JPS59199689A - 新結晶性セフタジジン、その製造方法および医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ＜６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（ｚ）−２−（２−アミノチア
ノ゛−ルー４−イル）−：１）−（２−カルボキシゾロ
、−Ｉ旨２−オキシイミノ）−アセトアミド〕−ろ−（
１−ビリンニウムメチル）−６−セフェム−４−カルボ
キンレート（セフタジジン）はダラム陰性病原体シュー
ドモナス１、〈に不］効ブエ第３世代セファロスホリン
系抗ｌｉ物ＩＰｊである。本化合物の５水利物（西独’
ｌ”４’　ｓ’ｌ−公１）；１公報第３．０６７．１０
２号参照）の場合、今ｎ　＝て納品形のみが非経口投与
に適切であるとされて（・ろ。

セファロスポリン類の安定性は限定されており保存中に
容易に分カイする。この分カイ（・ま；：’ｌ；　？□
１ｕＩ言−くは室温て長期に保存した場合に結晶・洛子
に結合した水と徐々に反応しβ−ラククノ、ｊｉ）７７
の加水分解かフ巽択的に１１−己ろことによ７：、）と
いえろ。しへ二が−ってセファロス；＋ｒ　ＩＩン系抗
１生物Ｊ質を医・４２≦とじて用い４〕坊１合、最とも
安定な結晶形を（（１・用１゛ることが；１．ｊ：　？
’ｌ’＋　ｋこ重要である。

セフクジジンは熱に対する安定性の増加および弁杆［１
投与製剤に特に適しているという特徴をもち５水和物と
区別できる新語晶形へ転換できる。

従って本発明は結晶性セフクジジン１５水和物、その医
薬製剤および結晶性セフクジジン無水和物を湿性気流下
で表記した水和量を吸収するまて再水和さぜることより
なるその製造方法に関する・不発明に基く結晶化は一新
された物理化学的性状を有する新語晶の存在を例証ずろ
ような特徴的Ｄｅｂｙｅ−８ｃｈｅｒｒｅｒ図表（表１
）を呈示ずろ。

表　　１ 結晶１、件セフタジジン１５水和物の特徴的納品回折角
回折角　　　　　Ｃ１［：Ａ〕　　　　　相対強１ν°
２功（ｃｏ−Ｋｏ）〔係〕 ６．７５　　　　　１．３．１．　　　　　　　］、　
０８．８０　　　　　１０．４．　　　　　　＋００１
１．７　　　　　　　７．５６　　　　　１０＋３０　
　　　　　　６．８０　　　　　２５１４．２５　　　
　　　６．２１　　　　　１５１６．２５　　　　　　
５．４５　　　　　２０１６．６０　　　　　　５．３
４　　　　　２５１８．５０　　　　　　　　　　　４
．．７９　　　　　　　　　２５１８９０　　　　　　
　　　　　４．６９　　　　　　　　　２０１、９．／
Ｉ　Ｏ４，，５７５５ ２０，８０４，，２７２０ ２１１５４，２０３０ ２１，９０４，０５３０ ２３２５３，８２１０ ２４，７０３，６０＋５ ２５．２０　　　　　　　　　　　３５３　　　　　　
　　　２０２６．３０　　　　　　３．３８　　　　　
　］０２６．５０　　　　　　　　　　　３．３６　　
　　　　　　　１０２７．１０　　　　　　３．２９　
　　　　１０２８．２５　　　　　　３．１６　　　　
　１０不発明に基いたセフタジジン結品化の際の水利量
は、標品を取扱うことができかつ調査可能な大気湿度の
条件下で観察されたような結晶の特Ｗを１０５ことなし
に０２から０４モルまで変更できろ。

出発原料として使用できる結晶無水物は結晶性セフクジ
ジン水和物、好ましくは５水和物を一定重隈になるまで
脱水し調製できる。

水の吸収は、大気をそのまま用いろかまたは、例えば５
０〜８０％の相対湿度になるよう湿度を増加させて用い
ろことで実施できる。また大気の水分含酸は公知の方法
、例えば前もって水蒸気と混合することで人工的に増加
できる。

結晶中の所望水量は、重量測定で観察し、該結晶が１５
モル水和物に完全に転換した後に吸収工程を終了する。

一般に、再水利工程は、室７品で実施されるが、？ｌ：
ｉ：　Ｌｌｊを上げて（例えば４０Ｃ）も、また下げて
（例えば１０Ｃ）も実施できて）。

内水和二［稈の所要時間は、肋には出発原石の粒子（：
ｉ’、該物質の層の１５２さじらに外部要因例えば大気
の湿度および温度に依存する。したがって例えば数時間
から数詞間で出来ろ。

本発明に基き調製した新語晶化は、：”：’−＋：　？
ＩＩｉ’ｌにき１−）される保存においてセフタレジン
５水第１」物に比較し高い安定性を有しており医薬とし
て用いるのに適している。

本発明に基く化合物（・土、グラム−陽性さらに特には
グラム−陰性感染症を治療するのに適した有用な抗生物
質である（西独特ｇ’ｌ公開公報第２．９２１．６１６
−弓参照）。

したがって本発明は、また本発明に基き調！ｆ＋、　、
！！　した化合物を含有した医薬製剤、例えば油性また
は水性の液剤、懸濁剤もしくは、エマルジョンに閏ずろ
。

本発明に基いた化合物はそのまま用いイ）か、もしくは
治療−に通常使用される補助剤、例えばＦ！　＋’ｔ’
１用剤類、溶剤、懸濁剤および／庄たは分子ｆ’（？４
ｉ１とともに併用される。また不活骨化合物は粉末とし
て製剤し使用曲に例えば滅菌および；Ｊｉｌｊパイロ２
〉エン水に溶解し使用ずろことも可能である。水浴液の
調製に際しては例え（・ボ炭酸すｈ　ＩＪウノ１、炭酸
水素すｌ・リウム、炭酸カリウｌ４、炭酸水素カリウム
、炭Ｒリヂウム、炭酸）Ｊルシウム、炭酸マグネ７ウム
、トリヒト ンジアミン、リジン、アルギニン、グルコサミン、Ｎ−
メチルグルコザミン、トリヒト５０キシメチルエチルア
ミン、ンエタノールアミン、ジエチルアミン、ビにラジ
ンまたはプロカインのような塩基性補助剤を添加ずろこ
とで本活性化合物は好都合に溶角了される。

本製剤は、本質的には医薬補助剤とともに、もしくはそ
の中で、公知の方法例えば混合、攪拌による均質混合、
溶解などの方法で調製てきる。

投与１回分の活性薬物量は例えば約５０−１．５００ｍ
９に、さらに１日分は約０．５−６ｇ、好ましくは１〜
６１に設定できる。

実施例 結晶性セフクジジン無水和物８２ｇ・を大気中２日間放
置した。実施時の相対湿度は５Ｃ］−７０％であった。

表記期間後では約４００ｍ９の水が吸収された。１Ｊｉ
＋′色結晶性セフタジジン１５モル水和物か定（ｉｒ的
（Ｃ調製さ１また、さらにこのものはセフタシ・ジン無
水オｌ］物および５水和物とはＤｅいｙｅ−ＳＣｂｅｒ
ｒｅｒ図表に示ずように性状が非常に異っている（表１
参照）。水分含量の少々の変動は、結晶構造もしくは性
状に何ら影響を与えなかった。

Ｃ２□Ｈ２２Ｎ６０７Ｓ２×１５Ｈ２０（５７ろ６２）
の元素分析値： ＨＮＳＨ 理論値（係）：　４６．０７　　４．３９　　１４．６
５　　１］．１８　　４．７０実測値（伺：　４６．１
　　４，３　　１４．６　　］　１．７　　４．４Ｃ　
Ｆ　：３Ｃ○２Ｄ中でのＮＭＦＩス深クトルり、（、−
Ｈゾロトンシフト ”ｒ’ｋ　Ｌ　ブこ。

特許出原頁人　　ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト
一□□］ 代　理　人　弁理士　　湯　浅　恭　三１１（−、−） （夕）　４名　） −６７′

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 Ｉ　　結晶性（６Ｒ，７Ｒ＋−７−（（Ｚｌ−２−（２
   −アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−カルボキ
   シゾロボー２−オキシイミノ）アセトアミ＋−”　〕−
   ろ−（１−ヒ０リジニウムメチル）−ろ−セフエムー４
   −カルボ矛シレート・１５水和物。 ２　結晶性（６Ｂ、７Ｒ）−７−Ｃ（Ｚ）−２−（−ｙ
   −アミｙチつ′ソール−４−イル）〜２−（２−カルボ
   キンプロボー２−オキシイミノ）アセトアミド］−３−
   （１−ぼりジニウムメチル）−６−セフェム−４−カル
   ；１゛キシレ−ト１５水′ｙｌ［ｊ物の製造方法であっ
   て、結晶性（６Ｆ、７Ｒ）−７−［：（Ｚ）−２−（２
   −７ミ／チアｊ−ルー４−イル）−２−（２−カルボキ
   シプ゛ロボー２−オキシイミノ）アセトアミド］−ろ〜
   （１−ビリンニウムメチル）−３−セフェム−４−カル
   ボキシレ−）　ｆｉＭ　水ｆｉｌ　物ヲ湿性気流下で表
   記した水利量を吸収するまで再水和さぜろことを判徴ど
   する前記力去。 ３　臂１晶柑（６Ｅ（，７Ｒ）−７−（（２，）−２−
   （２〜了ミノチ了）゛−ルー４−イル）−２−（２−カ
   ルボキン−）「コア珪゛−２−オギシイミノ）−了セト
   了ミド”］−３−（１−ぎリノニウムメチル）−３−セ
   フェム−４−カルホギシレ−１・・１５水オ［Ｊ物を含
   有し１４１１１閑感染症に４１効な医薬製剤。