AT403375B - Verfahren zur fällung von alkalisalzen der clavulansäure - Google Patents

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Description

ΑΤ 403 375 Β
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Fällung von Alkalisalzen der Clavulansäure, ausgehend von Aminsalzen der Clavulansäure, unter Verwendung von i- oder n-Butanol.
Verfahren zur Herstellung von Clavulansäure der Formel
sind bekannt und werden beispielsweise in EP 077 008, AT 399 154 oder USP 4,454.069 beschrieben. Bei diesen Verfahren werden als Zwischenprodukte Aminsalze der Clavulansäure hergestellt, aus deren Lösung durch Zusatz eines Alkalikations, beispielsweise in Form eines Alkalisalzes einer organischen Säure, das Alkalisaiz der Clavulansäure ausgefällt wird. Diese Kristallisation erfolgt immer unter Zusatz von einigen Prozenten Wasser, der Wassergehalt muß reproduzierbar genau eingestellt werden. Bei der Herstellung der Fallösung (Alkalisalze einer organischen Säure) entsteht zusätzliches Wasser.
Da im Zuge der ökologisch und ökonomisch gestiegenen Anforderungen eine Rezyklisierung aller eingesetzten Lösungsmittel in Produktionsprozessen angestrebt werden muß und der Wassergehalt bei Lösemittelrezirkulation im Prozeß laufend zunimmt, ist für eine wirtschaftliche Rückgewinnung von wasserfreien Lösungsmitteln (insbesondere Ethanol und Isopropanol) die Verwendung von Schleppmitteln (Ausweisung von Wasser über Ternärazeotrope) notwendig. Diese Schleppmittel, z.B. Benzol, div. Benzine oder Cyclohexan, sind toxisch und können das wiedereinzusetzende, regenerierte Lösungsmittel kontaminieren.
Erfindungsgemäß wird nun als Lösungsmittel r-Butanol oder n-Butanol eingesetzt. Diese Lösungsmittel besitzen den Vorteil, daß erstens die Polarität noch hoch genug ist, um Aminsalze der Clavulansäure zu lösen, zweitens die Polarität niedrig genug ist, um die Alkalisalze nicht mehr zu lösen und drittens nur eine teilweise Mischbarkeit mit Wasser vorliegt, die es ermöglicht, bei Regenerierung die Absolutierung ohne Zusatz eines Schleppmittels durch einfache Rektifikation und Auskreisen des Wassers über das Heteroazeotrop zu ermöglichen.
Als Aminsalze können Salze der Clavulansäure mit Aminen der Formel
II worin a) Ri. R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils für eine gegebenenfalls substituierte cyclische Gruppe der Formel R(CHR*)m~ steht, wobei m eine ganze Zahl von 0 bis 5, R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Ring mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und R* Wasserstoff, gegebenenfalls durch Amino oder Hydroxy substituiertes Alkyl oder substituiertes durch Amino substituiertes Alkyl bedeutet, R2 und R3 zusätzlich auch für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy oder Amino substituiertes Alkyl oder Alkenyl oder substituiertes durch Amino substituiertes Alkyl stehen, oder b) Ri, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, gegebenenfalls durch Amino, Hydroxy oder Alkoxy substituiertes Alkyl oder Alkenyl oder substituiertes durch Amino substituiertes Alkyl oder Alkenyl bedeuten, oder c) Ri, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe der allgemeinen Formel 2 5
AT 403 375 B
CHR4^t wobei Ra und m obige Bedeutung besitzen, bedeuten, R2 und Ra zusätzlich auch für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Amino oder Hydroxy substituiertes Alkyl oder substituiertes durch Amino substitu-io iertes Alkyl stehen, oder d) Ri, R2 und gegebenenfalls R3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein oder mehrere zusätzliche Heteroatome enthalten kann, wobei R3 , falls R3 nicht Teil des Ringsystems ist, für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy oder Amino substituiertes Alkyl oder substituiertes durch Amino substituiertes Alkyl steht, oder 75 e) Ri für eine Gruppe der Formel \ n —Ροη2οη2νη^-CH2CH2— steht, wobei R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, gegebenenfalls durch 25 Amino substituiertes Alkyl oder substituiertes durch Amino substituiertes Alkyl stehen, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, gegebenenfalls durch Amino oder Hydroxy substituiertes Alkyl oder substituiertes durch Amino substituiertes Alkyl bedeuten und m obige Bedeutung besitzt, oder f) einer oder beide Substituierten Ri und R2 Wasserstoff bedeuten und 1¾ für den Rest einer Aminosäure steht, wobei die Carboxygruppe der Aminosäure verestert oder in Form des Amids vorliegen 30 kann, oder mit Aminen der Formel
R6 y^B
(CH2)n— CH—<CH2)p— III R7 x Rs 40 worin Re, R?, Re und Rg gleich oder verschieden sind und jeweils für gegebenenfalls substituiertes (Ci-g)Alkyl, (C3-8)Cycloalkyl oder (C3-8)Cycloalkyl(Ci-8)alkyl stehen oder Ringsysteme mit 4 bis 7 Ringatomen bilden, X Wasserstoff oder eine Wasserstoff brückenbildende Gruppe bedeutet und n und p gleich oder verschieden sind und jeweils für eine ganze Zahl von 0 bis 5 stehen, wie sie in WO 93/25557 und WO 94/22873 beschrieben sind, eingesetzt werden. Beispielsweise werden 45 als Amine tert.Butylamin, tert.Octylamin oder Ν,Ν’-Diisopropylethylendiamin verwendet.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern sollen, ohne jedoch ihren Umfang einzuschränken, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1: 50 4,5 g 2-Amino,2,4,4-trimethylpentan-(2R,5R,Z)-3-(2-hydroxyethyliden)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3,2,0]-heptan-2-carboxylat werden in 50 ml 2-Methyl-1-propanol, enthaltend 2,5% Wasser, gelöst, 0,22 g Aktivkohle Norit CG1 eingerührt (Rührzeit 30 Minuten) und über Cellulose-Filterschichten blankfiltriert. Bei 10" werden im Verlauf von 25 Minuten unter kräftigem Rühren 10 ml einer 2 molaren Lösung von 2-55 Ethylhexansäure-K-Salz in 2-MethyM-propanol zudosiert. Nach vollendeter Zugabe wird auf +4* abgekühlt und 2 Stunden nachkristallisiert. Die Fällsuspension wird abfiltriert, der Filterkuchen mit 50 ml Aceton gewaschen und das Produkt bei 20 · und 1 mbar 18 Stunden getrocknet. 3

Claims (5)

  1. AT 403 375 B Beispiel 2: 10 g 2-Amino,2,4,4-trimethylpentan-(2R,5R,Z)-3-(2-hydroxyethyliden)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3,2,0]-heptan-2-carboxylat werden in 100 g 2-Methyl-1-propanol, enthaltend 2,5% Wasser, gelöst und über Cellulose-Filterschichten blankfiltriert. Bei 20 * werden im Verlauf von 30 Minuten unter kräftigem Rühren 20 ml einer 2 molaren Lösung von 2-Ethylhexansäure-K-Salz in 2-Methyl-1-propanol zudosiert. Nach vollendeter Zugabe wird auf +4* abgekühlt und 2 Stunden nachkristallisiert. Die Fällsuspension wird abfiltriert, der Filterkuchen mit 100 ml Aceton gewaschen und das Produkt bei 20 * und 1 mbar 16 Stunden getrocknet. Beispiel 3: 10 g tert.Butylamin-(2R,5R,Z)-3-(2-hydroxyethyliden)-7-oxo*4-oxa-1-azabicyclo[3,2,0]-heptan-2-carbox-ylat werden in 40 ml 2-MethyM-propanol, enthaltend 2 % Wasser, gelöst und über Cellulose-Filterschichten blankfiltriert. Bei 20* werden im Verlauf von 15 Minuten unter kräftigem Rühren 5,2 ml einer 2 molaren Lösung von 2-Ethylhexansäure-K-Salz in 2-Methyl-l-propanol zudosiert. Nach vollendeter Zugabe wird auf + 4° abgekühlt und 2 Stunden nachkristallisiert. Die Fällsuspension wird abfiltriert, der Filterkuchen mit 50 ml Aceton gewaschen und das Produkt bei 20* und 1 mbar 15 Stunden getrocknet. Beispiel 4: 13,6 g tert.Octylaminsalz der Clavulansäure werden in 170 g n-Butanol, enthaltend 5,0 % Wasser, gelöst und 0,4 g Aktivkohle Norit CG-1 eingesiebt. Nach 30 Minuten wird über Cellulose-Filterschichten blankfiltriert. Bei 10* werden im Verlauf von 30 Minuten unter kräftigem Rühren 40 ml 2M K-Ethyl-Hexanoat-Lösung in n-Butanol zudosiert. Nach vollendeter Zugabe wird auf +4* abgekühlt und 2 Stunden nachkristallisiert. Die Fällsuspension wird abfiltriert, der Filterkuchen mit 50 ml Aceton gewaschen und das Produkt bei 22* und 1 mbar 18 Stunden getrocknet. Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von Alkalisalzen der Clavulansäure der Formel
    aus Aminsalzen der Clavulansäure durch Zusatz eines Alkalisalzes, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel i-Butanol oder n-Butanol verwendet wird.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Aminsalz der Clavulansäure ein Salz mit einem Amin der Formeln Ri N—R, II / 3 R2 worin 4 AT 403 375 B a) Ri, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils für eine gegebenenfalls substituierte cyclische Gruppe der Formel R<CHFU)m“ steht, wobei m eine ganze Zahl von 0 bis 5, R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Ring mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und FU Wasserstoff, gegebenenfalls durch Amino oder Hydroxy substituiertes Alkyl oder substituiertes durch Amino substituiertes Alkyl bedeutet, R2 und R3 zusätzlich auch für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy oder Amino substituiertes Alkyl oder Alkenyl oder substituiertes durch Amino substituiertes Alkyl stehen, oder b) Ri, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, gegebenenfalls durch Amino, Hydroxy oder Alkoxy substituiertes Alkyl oder Alkenyl oder substituiertes durch Amino substituiertes Alkyl oder Alkenyl bedeuten, oder c) Ri, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe der allgemeinen Formel
    wobei FU und m obige Bedeutung besitzen, bedeuten, R2 und R3 zusätzlich auch für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Amino oder Hydroxy substituiertes Alkyl oder substituiertes durch Amino substituiertes Alkyl stehen, oder. d) Ri, R2 und gegebenenfalls R3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein oder mehrere zusätzliche Heteroatome enthalten kann, wobei R3 , falls R3 nicht Teil des Ringsystems ist, für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Hydroxy oder Amino substituiertes Alkyl oder substituiertes durch Amino substituiertes Alkyl steht, oder e) Ri für eine Gruppe der Formel \ N -£cH2CH2Nt+]-CH2CH2— R4 m steht, wobei FU und Rs gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, gegebenenfalls durch Amino substituiertes Alkyl oder substituiertes durch Amino substituiertes Alkyl stehen, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, gegebenenfalls durch Amino oder Hydroxy substituiertes Alkyl oder substituiertes durch Amino substituiertes Alkyl bedeuten und m obige Bedeutung besitzt, oder f) einer oder beide Substituierten Ri und R2 Wasserstoff bedeuten und R3 für den Rest einer Aminosäure steht, wobei die Carboxygruppe der Aminosäure verestert oder in Form des Amids vorliegen kann, oder mit Aminen der Formel ‘6 \ / *7 ,N—(CH2)—?H-(CH2)~—N / III worin Rs, R7, Rs und R9 gleich oder verschieden sind und jeweils für gegebenenfalls substituiertes (Ci-8)Alkyl, (C3-8)Cycloalkyl oder (C3-8)Cycloalkyl(Ci-8)alkyl stehen oder Ringsysteme mit 4 bis 7 Ringatomen bilden, X Wasserstoff oder eine Wasserstoffbrückenbildende Gruppe bedeutet und n 5 AT 403 375 B und p gleich oder verschieden sind und jeweils für eine ganze Zahl von 0 bis 5 stehen, wie sie in WO 93/25557 und WO 94/22873 beschrieben sind, verwendet wird.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Aminsalz der Clavulansäure ein Salz mit tert.Butylamin oder tert.Octylamin verwendet wird.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Aminsalz der Clavulansäure ein Salz mit N.N'-Diisopropylethylendiamin verwendet wird.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkalisalz als Alkalisalz einer geradkettigen oder verzweigten Carbonsäure mit 2 bis 20 C-Atomen eingeführt wird. 6
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