DE69102762T2 - Beta-phenylisoserinderivate, ihre herstellung und ihre anwendung. - Google Patents
Beta-phenylisoserinderivate, ihre herstellung und ihre anwendung.Info
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Description
- Die Erfindung betrifft ein neues β-Phenylisoserinderivat der Formel:
- gegebenenfalls in Form eines Salzes oder Esters, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung.
- Nach E. Kamandi und Mitarbeiter, Arch. Pharmaz., 307, 871- 873 (1974), ist es bekannt, threo-β-Phenylisoserin durch Wirkung von Ammoniak auf einen cis-β-Phenylglycidinsäureester und anschließende Wirkung von Bariumhydroxid auf das als Zwischenprodukt erhaltene β-Phenylisoserinamid zur Vermeidung der Racemisierung herzustellen.
- Gemäß E. Kamandi und Mitarbeiter, Arch. Pharmaz., 308, 135-141 (1975), führt die Wirkung von Benzylamin auf einen trans-β-Phenylglycidinsäureester zur Bildung von Erythro- N,N'-dibenzyl-β-phenylisoserinamid, das durch Hydrieren in Gegenwart von Palladium auf Kohle zu erythro-β-Phenylisoserin-N-benzylamid führt.
- Erfindungsgemäß kann das Produkt der Formel (I) durch Wirkung von Benzylamin auf die (2R,3R)-cis-β-Phenylglycidinsäure bevorzugt in Form eines Alkalimetallsalzes, wie des Kaliumsalzes, oder eines Salzes mit einer Stickstoffbase, wie Benzylamin, unter Arbeiten in Wasser bei einer Temperatur im allgemeinen zwischen 40 und 100ºC erhalten werden.
- Im allgemeinen werden 1 bis 40 mol Benzylamin pro mol cis- β-Phenylglycidinsäure erhalten.
- Das Produkt der Formel (I), bevorzugt in Form des Alkalimetallsalzes, wie des Kaliumsalzes, oder in Form des Salzes mit einer Stickstoffbase, wie Benzylamin, wird nach Einengen der erhaltenen Lösung zur Trockene, erhalten.
- Das so erhaltene Produkt der Formel (I) kann in dem (2R,3S)-β-Phenylisoserinester durch Wirkung eines Alkohols in saurem Medium und anschließende katalytische Hydrierung, bevorzugt in Gegenwart von Palladium auf Kohle, umgewandelt werden. Der (2R,3S)-β-phenylisoserinester ist besonders zur Herstellung der Taxanderivate der allgemeinen Formel:
- worin R für ein Wasserstoffatom oder einen Acetylrest steht, und R&sub1; für einen Phenylrest oder t.-Butoxyrest steht, gemäß dem Verfahren, das in den europäischen Patentanmeldungen EP 0 336 840 oder EP 0 336 841 beschrieben ist, nützlich.
- Die (2R,3R)-cis-β-Phenylglycidinsäure kann unter den von J-N. Denis und Mitarbeiter, J. Org. Chem., 51, 46-50 (1986), beschriebenen Bedingungen hergestellt werden.
- Die Erfindung betrifft ebenso das Produkt der allgemeinen Formel (II), wenn es durch ein Verfahren, bei dem das Produkt der Formel (I) verwendet wird, erhalten wird.
- Die Erfindung betrifft ebenso pharmazeutische Präparate, die ein Produkt der allgemeinen Formel (II) - sofern es durch ein Verfahren, bei dem das Produkt der Formel (I) verwendet wird, erhalten wurde - zusammen mit jeder anderen pharmazeutisch verträglichen Verbindung, unabhängig davon, ob sie inert oder physiologisch aktiv ist, enthalten.
- Diese Präparate können in jeder für die vorgesehene Verabreichungsform geeigneten Form vorliegen. Der parenterale Weg ist der bevorzugte Verabreichungsweg und insbesondere der intravenöse Weg.
- Die Präparate zur parenteralen Verabreichung können sterile, wäßrige oder nicht-wäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Träger kann man Propylenglykol, pflanzliche Öle, insbesondere Olivenöl, und injizierbare organische Ester, beispielsweise Ethyloleat, verwenden. Diese Präparate können ebenso Adjuvantien, insbesondere Netzmittel, Emulgatoren oder Dispergiermittel, enthalten. Die Sterilisation kann auf mehrere Arten durchgeführt werden, beispielsweise mit Hilfe eines bakteriologischen Filters, durch Einarbeiten von sterilisierenden Mitteln in das Präparat, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können ebenso in Form von sterilen Präparaten vorliegen, die in sterilem Wasser oder jedem anderen sterilen injizierbaren Medium aufgelöst oder dispergiert sein können.
- Diese Präparate sind besonders zur Behandlung von akuten Leukämien und festen Tumoren nützlich.
- Die nachstehenden nicht-beschränkenden Beispiele zeigen, wie die Erfindung durchgeführt werden kann.
- In ein Reaktionsgefäß werden 18,2 g (2R,3R)-cis-β-Phenylglycidinsäure, Kaliumsalz (0,09 mol), 65 cm³ Wasser und 180 cm³ Benzylamin gegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden 30 Minuten lang auf 50ºC erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 2 mal 300 cm³ Dichlormethan extrahiert. Die wäßrige Phase wird zur Trockene eingeengt. So werden 24,2 g (2R,3S)-N-Benzyl-β-phenylisoserin, Kaliumsalz, dessen Drehkraft [α]D²&sup0; = +38,4º (c = 3,6; Wasser), beträgt.
- Die Struktur des Produkts wird durch die IR-, MS- und NMR- Spektren bestätigt.
- In ein Reaktionsgefäß werden 23,2 g des in Beispiel 1 erhaltenen Salzes (0,075 mol) und 260 cm³ Methanol gegeben. Die Lösung wird mit gasförmiger trockener Chlorwasserstoffsäure gesättigt. Nach 3-stündigem Rühren bei einer Temperatur bei 20ºC wird das Kaliumchlorid, das ausgefallen ist, durch Filtration abgetrennt. Die Lösung wird zur Trockene eingeengt, und der Rückstand wird mit Aceton gewaschen und anschließend filtriert. Das so erhaltene Produkt (23,84 g) wird in 80 cm³ Methanol aufgelöst. Es werden 7 g Palladium auf Kohle zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Wasserstoffatmosphäre gesetzt. Nach einigen Stunden Rühren bei einer Temperatur bei 20ºC ist die Wasserstoffaufnahme beendet. Nach Filtration und Einengen des Filtrats werden 13,5 g (2R,3S)-β-Phenylisoserinme thylester, Chlorhydrat, erhalten, dessen Drehkraft [α]D²&sup0; = -18,5º (c = 1,2; Wasser) beträgt.
- In ein Reaktionsgefäß, das 1 l Dichlormethan enthält, werden 143 g des Salzes aus (2R,3R)-cis-β-Phenylglycidinsäure mit α-Methylbenzylamin (0,5 mol) gegeben. Die Suspension wird auf 15ºC abgekühlt, dann im Verlauf von 10 Minuten mit einer 85%igen Lösung aus 33 g Kalium (0,5 mol) in 100 cm³ Wasser versetzt.
- Die wäßrige Phase wird durch Dekantieren abgetrennt, und dann wird die organische Phase mit 50 cm³ Wasser extrahiert.
- Die vereinigten wäßrigen Phasen werden mit 100 cm³ Methylenchlorid gewaschen.
- Die wäßrige Lösung des Kaliumsalzes wird in ein Reaktionsgefäß mit 54 g Benzylamin (0,5 mol) gegeben. Es wird 2 Stunden lang auf 80ºC erhitzt. Nach Abkühlen in 2 Stunden auf eine Temperatur bei 20ºC wird das Reaktionsgemisch in 3 l Eiswasser gegossen. Es werden 170 cm³ einer 1,5M Schwefelsäurelösung zugesetzt: der PH-Wert beträgt dann 7,7. Das Produkt, das ausfällt, wird durch Filtration abgetrennt, mit 3 mal 600 cm³ Wasser und 300 cm³ Aceton gewaschen. Nach Trocknen werden 100,6 g (2R,3S)-N-Benzyl-β- phenylisoserin erhalten.
Claims (5)
1) Neues β-Phenylisoserinderivat der Formel:
gegebenenfalls in Form eines Salzes oder Esters.
2) Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch
1, dadurch gekennzeichnet, daß man Benzylamin mit
(2R,3R)-cis-β-Phenylglycidinsäure, bevorzugt in der Form
des Alkalimetallsalzes oder des Salzes mit einer
Stickstoffbase, in Wasser umsetzt und die erhaltene Verbindung
isoliert, die man gegebenenfalls in ein Salz oder einen
Ester überführt.
3) Verwendung der Verbindung nach Anspruch 1 zur
Herstellung von (2R,3S)-β-Phenylisoserin, bevorzugt in der Form
des Esters, dadurch gekennzeichnet, daß man die
Verbindung nach Anspruch 1, bevorzugt in der Form des Esters,
katalytisch hydriert.
4) Verwendung von (2R,3S)-β-Phenylisoserin, erhalten nach
dem Verfahren nach Anspruch 3, zur Herstellung von
Taxanderivaten der allgemeinen Formel
worin R für ein Wasserstoffatom oder einen Acetylrest
steht, und R&sub1; für eine Phenyl- oder tert.-Butoxygruppe
steht, nach bekannten Verfahren.
5) Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß
es ein Derivat, erhalten nach Anspruch 4, zusammen mit
einer oder mehreren pharmazeutisch verträglichen
Verbindungen, die inert oder physiologisch aktiv sein können,
enthält.
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