DE3781783T2

DE3781783T2 - N-alkyl-derivate von 2-amino-6,7-dimethoxytetralin, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen mit antihypertensiver wirkung.

Info

Publication number: DE3781783T2
Application number: DE8787830449T
Authority: DE
Inventors: Fabio Romano Di; Mauro Marzi; Domenico Misiti; Maria Ornella Tinti
Original assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Current assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Priority date: 1986-12-23
Filing date: 1987-12-21
Publication date: 1993-02-25
Anticipated expiration: 2007-12-22
Also published as: IT8648779A0; GR3006342T3; IT1199339B; ES2035105T3; ATE80608T1; EP0273017B1; DE3781783D1; EP0273017A3; US5047433A; JP2545105B2; EP0273017A2; JPS63190858A

Description

Diese Erfindung betrifft N-Alkylderivate von 2-Amino-6,7-dimethoxytetralin mit der allgemeinen Formel (I)
worin R ausgewählt ist aus Wasserstoff, Ethyl, Methylcycloppropyl;
worin R&sub1; ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy und -OR&sub3;, worin R&sub3; aus Methyl, Ethyl und n-Propyl ausgewählt ausgewählt ist, und
worin R&sub2; ausgewählt ist aus Wasserstoff, Methyl, Hydroxyl, Tifluormethyl, Fluoro und Methoxy, mit dem Vorbehalt, daß, wenn R Wasserstoff ist, R&sub1; nicht Wasserstoff ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen eine starke antihypertonische Wirkung auf.
Diese Erfindung betrifft ebenfalls die Verfahren zur Herstellung der Verbindung mit der allgemeinen Formel (I) sowie pharmazeutische Zusammensetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) als einen aktiven Bestandteil.
Tetralinderivate, die in struktureller Hinsicht grob mit Verbindungen dieser Erfindung verwandt sind, sind in dem UK Patent 1.377.356 und in der europ. Patentanmeldung 64964 offenbart. Jedoch zusätzlich dazu, daß sie verschieden im Hinblick auf die Struktur verschieden sind, weisen diese bekannten Tetralinderivate pharmakologische Wirkungen auf, die von der antihypertonischen Wirksamkeit vollständig verschieden und damit nicht in Beziehung stehen, die durch die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gezeigt wird.
Tatsächlich haben die Verbindungen des britischen Patents eine analgetische Wirksamkeit, während die Verbindungen, die in der europ. Patentanmeldung offenbart und beansprucht werden, auf das zentrale Nervensystem wirken und für die therapeutische Behandlung von Psychopathien wie Schizophrenie verwendet werden können.
EP-A-0 033 789 offenbart andere Derivate von 2-Amino-6,7-dihydroxytetrahydronaphtalin als die der vorliegenden Erfindung, die als inotrope Substanzen nützlich sind, d. h. die in der Lage sind, die Myocardzusammenziehkraft zu verstärken (positive Inotrope) oder zu schwächen (negative Inotrope).
Es ist bekannt, daß es keine Beziehung zwischen der inotropen Aktivität, egal ob positiv oder negativ, und der Fähigkeit einer Verbindung besteht, als ein Hypotonikum (oder Antihypertonikum) zu agieren.
US-A-3 629 463 offenbart antihypertonische Verbindungen (obwohl keine pharmakologischen Daten offenbart sind, um die vermutete antihypertonische Aktivität zu stützen). Die bekannten Verbindungen unterscheiden sich beachtlich von den erfindungsgemäßen, da sie an Stelle der Arylalkylgruppe der Verbindungen dieser Erfindung an dem Stickstoffatom zumindest eine Zyklopropylgruppe gebunden aufweisen.
Darüber hinaus sind die bekannten Verbindungen 1-Aminotetraline, während die erfindungsgemäßen Verbindungen 2-Aminotetraline sind.
Schließlich offenbart EP-A-0 168 505 ebenfalls antihypertonische Verbindungen, obwohl keine pharmakologischen Daten für die Stützung der behaupteten anithypertonischen Aktivität angegeben sind.
Diese bekannten Verbindungen sind strukturell von den erfindungsgemäßen Verbindungen ziemlich verschieden, da sie tertiäre Amine darstellen, bei denen ein N-Substituent bei den ganzen Verbindungen gleich ist, nämlich n-Propyl und bei denen die Substituenten an den Positionen 6,7 des Tetralinringes niemals Methoxy sind.
Im allgemeinen werden die Verbindungen der Formel (I) durch Kondensation von 2-Amino-6,7-dimethoxytetralin (worin die Aminogruppe wahlweise durch Ethyl, n-Propyl oder Methylcyclopropyl substituiert ist, im Hinblick auf die spezifische Verbindung (I), die man erhalten möchte) mit einer aktivierten Form von Phenylessigsäure oder Mandelsäure der Formel
worin R&sub1; und R&sub2; die zuvor angegebenen Bedeutungen aufweisen, und worin X entweder Cl oder
Rest ist,
worin R&sub3; und R&sub4; entweder Alkylradikale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Cyclopropylradikale mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Die Kondensation wird in einem inerten, wasserfreien, organischen Lösungsmittel wie Ethylacetat oder Methylenchlorid durchgeführt.
Vorzugsweise ist das Aminotetralin/Säureverhältnis etwa 2:1. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen etwa 0ºC und 25ºC.
Das somit erhaltene Amid wird mit Borohydrid in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, in einer Inertgasatmosphäre bei einer Temperatur zwischen etwa 0ºC und 10ºC reduziert.
Das Amid/Borhydridverhältnis liegt zwischen etwa 1:3,5 und 1:2,5. Die Verbindung wird als Hydrochlorid isoliert.

Beispiel 1

Herstellung von 2-((N-Methylcyclopropyl, N-p-methoxyphenyl-2-ethanol)amino)-6,7-dimethoxytetralinhydrochlorid (ST 565)
(a) Herstellung von 2-(N-Methylcyclopropyl)amino-6,7-dimethoxytetralinhydrochlorid (ST 544).
2-Amino-6,7-dimethoxytetralin (11 g; 0,053 Mol) wurde in 100 ml Aceton aufgelöst und in einen Zweihalsrundkolben, der mit einem Zuführtrichter mit 2,4 ml des Säurechlorides von Cyclopropancarbonsäure (0,0265 Mol) ausgerüstet war, angeordnet. Das Säurechlorid wurde zu der Lösung sehr langsam bei Raumtemperatur dazugegeben. Nach 30 Minuten wurde die Lösung filtriert. Das Filtrat wurde mit AcOEt zur erneuten Verwendung gewaschen. Die organische Phase wurde zur Trockene gebracht und mit Methylenchlorid aufgenommen, gewaschen und zwar zunächst mit einer 1N NaOH Lösung, dann mit einer 1N HCl Und anschließend mit H&sub2;O bis zur Neutralität, getrocknet über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; und zur Trockene gebracht. Der somit erhaltene weiße Feststoff (7.2 g; Ausbeute 98%) wurde in einem Dreihalsrundkolben, der mit einem Kühler ausgerüstet war, getrocknet und unter einem Stickstoffstrom dehydratisiert.
Die Temperatur wurde auf 0ºC gebracht, und 91,6 ml (0,0916 Mol) einer 1M BH&sub3;-Lösung in Tetrahydrofuran (THF) wurden zugegeben (Substrat: BH&sub3;&sub1; molares Verhältnis 1:3,5).
Die Lösung wurde bei ihrer Rückflußtemperatur für drei Stunden gehalten, dann wurde die Temperatur erneut auf 0ºC gebracht. 80 ml 6N HCl wurden zugegeben.
Die Lösung wurde erneut 30 Minuten lang bei Rückflußtemperatur gehalten, dann wurde THF unter Vakuum entfernt.
Die resultierende saure wässrige Lösung wurde mit AcOEt gewaschen, mit 4N NaOH auf einen deutlich basischen pH Wert alkalinisiert und mit Methylenchlorid extrahiert.
Die organische Phase wurde mit H&sub2;O bis zur Neutralität gewaschen und über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Der Rest wurde mit AcOEt aufgelöst und gasförmiges HCl wurde in die resultierende Lösung eingeblubbert, während die Temperatur bei 0ºC gehalten wurde.
Kristallines ST 544 fiel aus, das abfiltriert wurde. 6,28g der Verbindung (Ausbeute 92%) wurden erhalten. Elementaranalyse: entsprechend C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub4;ClNO&sub2; Schmelzpunkt: 245-246ºC.

(b) Kondensation und Reduktion

2-(N-Methylcyclopropyl)amino-6,7-dimethoxytetralin (3,5g; 0,013 Mol) wurde in 10 ml Aceton aufgelöst. Zu der resultierenden Lösung, die auf 0ºC gekühlt war, wurde das Säurechlorid von O-Acetylpara-methoxymandelsäure (1,9 g; 0,008 Mol) zugegeben. Die Lösung wurde 30 Minuten lang unter Rühren gehalten und dann zur Trockene gebracht. Der Rest wurde in AcOEt aufgelöst, die Lösung wurde filtriert und mit 1N HCl, 1N NaOH und H&sub2;O zur Neutralität gewaschen. Die Lösung wurde unter Vakuum konzentriert, und 3 Gramm eines Rohproduktes wurden erhalten (Ausbeute: 95%).
Zu dem somit erhaltenen Amid wurden 40 ml 1M BH&sub3; in THF zugegeben, und die resultierende Lösung wurde 3 Stunden lang bei der Rückflußtemperatur gehalten. Anschließend wurden 50 ml 6N HCl bei 0ºC zugegeben. Die Lösung wurde 15 Minuten lang bei der Rückflußtemperatur gehalten und dann unter Vakuum zur Entfernung des THF konzentriert. Die saure Lösung wurde mit AcOEt gewaschen, auf einen basischen pH mit 4N NaOH gebracht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit H&sub2;O zur Neutralität gewaschen und zur Trockene gebracht. Der Rest wurde über Silicagel mit AcOEt/MeOH 9:1 als Eluent chromatographiert. 280 mg des Produktes wurden erhalten.
Elementaranalyse: Entsprechend C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub4; ClNO&sub4;

Beispiel 2

Herstellung von 2-((N-Propyl, N-phenyl-2-ethanol)amino)- 6,7-dimethoxytetralinhydrochlorid (ST 566) (a) Herstellung von 2-(NPropyl)amino-6,7-dimethoxytetralinhydrochlorid
2-Amino-6,7-dimethoxytetralin (3,3g; 0,016 Mol) wurde in 59 ml Ethylacetat aufgelöst und Propionylchlorid (0,7 ml; 0,008 Mol) wurde bei 0ºC zu der Lösung zugegeben. Die Lösung wurde unter Rühren für eine Stunde bei Raumtemperatur gehalten.
Anschließend wurde die Lösung filtriert und mit 5% HCl, dann mit 5% NaHCO&sub3; und schließlich mit H&sub2;O zur Neutralität gewaschen. Die Lösung wurde dann über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter Vakuum konzentriert. 1,2g 2-N-Propionylamno-6,7-dimethoxytetralin wurden als ein festes Produkt erhalten. Dieses Produkt wurde in 15 ml wasserfreiem THF aufgelöst und die Lösung wurde zu der Lösung aus BH&sub3; in THF (19 ml, 0,019 Mol) bei 0ºC zugegeben. Nachdem die Lösung 3 Stunden lang bei der Rückflußtemperatur gehalten und dann auf 0ºC gekühlt war, wurden 10 ml 6N HCl zugegeben. Die resultierende Lösung wurde erneut 30 Minuten lang bei der Rückflußtemperatur gehalten und dann unter Vakuum zur Entfernung von THF konzentriert. Die wässrige saure Lösung wurde mit 4N NaOH auf einen deutlich alkalischen pH-Wert alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Lösung von Methylenchlorid wurde mit H&sub2;O bis zur Neutralität gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und bis zur Trockne konzentriert. Der resultierende ölige Rest wurde in 6N HCl aufgelöst und im Vakuum konzentriert, unter Erhalt von 1g eines festen Produktes

(b) Kondensation und Reduktion

2-(N-Propyl)amino-6,7-dimethoxytetralin (4,5g; 0,0178Mol) wurde in 50 ml Aceton aufgelöst. Die Lösung wurde bei 0ºC fixiert und das Säurechlorid von O-Acetylmandelsäure (2,0 ml; 0,0089 Mol) wurde tropfenweise zugegeben. Die resultierende Lösung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gehalten. Die filtrierte Lösung wurde unter Vakuum konzentriert, der Rest wurde mit Ethylenchlorid aufgenommen und mit 1N HCl, 1N NaOH und H&sub2;O zur Neutralität gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und zur Trockene gebracht. 2,5g (Ausbeute 72%) 2-((N-Propyl, N-mandelyl-O-acetyl)amino)-6,7-dimethoxytetralin wurden erhalten. Zu dem somit erhaltenen Amid wurden 33 Mol einer Lösung aus BH&sub3; in THF bei 0ºC zugegeben und die resultierende Mischung wurde bei der Rückflußtemperatur unter einem Stickstoffstrom drei Stunden lang gehalten. Anschließend wurden 33 ml 6N HCl bei 0ºC zugegeben und die resultierende Lösung wurde 30 Minuten lang bei der Rückflußtemperatur gehalten und dann unter Vakuum zur Entfernung von THF konzentriert. Die verbleibende saure Lösung wurde mit AcOEt gewaschen und dann mit 4N NaOH alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Phase, die das Methylenchlorid enthielt, wurde mit H&sub2;O zur Neutralität gewaschen und unter Vakuum konzentriert. Der Feststoff, der erhalten wurde, wurde mit AcOEt aufgenommen, gasförmiges HCl wurde in die Lösung eingeblubbert, unter Erhalt eines weißen festen Produktes (1,7g; Ausbeute 74%).
TLC (AcOEt MeOH NH&sub4;OH 9:9:0,5) RF 0.7 Elementananalyse entsprechend C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub2; ClNO&sub3;
NMR CDCl&sub3;α/.3 (5H, m; arom.); 6.5 (2H, m; arom. tetralin).

Beispiel 3

Herstellung von 2-((N-Methylcyclopropyl, N-phenyl-2-ethanol)amino)-6,7-dimethoxytetralinhydrochlorid (ST 567)
2-(N-Methylcyclopropyl)amino-6,7-dimethoxyaminotetralin (2g; 0,0089 Mol) (hergestellt wie im Schritt (a) von Beispiel 1 angegeben) wurde in Ethylacetat aufgelöst und zu der resultierenden Lösung wurde das Säurechlorid von O-Acetylmandelsäure (1 ml; 0,0044 Mol) bei 0ºC zugegeben. Ein gebildetes Präzipitat wurde abfiltriert und das Filtrat wurde zunächst mit IN NaOH, dann mit 1N HCl und schließlich mit H&sub2;O gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und konzentriert.
1.5 g 2-(N-Methylcyclopropyl, N-mandelyl O-acetyl)amino)-6,7-dimethoxytetralin wurden erhalten.
Zu diesem Feststoff, angeordnet in einem Rundkolben, der mit einem Kühler ausgerüstet war, wurden 17 ml einer 1M BH&sub3; Lösung in THF unter einem Stickstoffstrom zugegeben und die resultierende Lösung wurde für 3 Stunden bei der Rückflußtemperatur gehalten. Anschließend wurden 30 ml 6N HCl bei 0ºC zugegeben und die Lösung wurde erneut 30 Minuten lang bei der Rückflußtemperatur gehalten. Dann wurde THF unter Vakuum entfernt. Die verbleibende saure Lösung wurde mit Methylenchlorid geschüttelt. Die resultierende organische Phase wurde mit H&sub2;O zur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und zur Trockene gebracht. Der somit erhaltene Feststoff wurde in Acetylacetat aufgelöst, und gasförmiges HCl wurde eingeblubbert. Der Feststoff, der sich gebildet hat, wurde abfiltriert: 1,03 g des Zielproduktes wurden erhalten (Ausbeute: 70%).
Elementarnalyse: entsprechend C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub2; ClNO&sub3;
NMR CDCl&sub3;α7.3 (5H, m, arom.); 6.5 (2H, m, arom. Tetralin);

Beispiel 4

Herstellung von 2-((N-Propyl,N-2-p-methylphenyl-2-ethanol) amino)-6,7-dimethoxytetralinhydrochlorid (ST 571).
2-(N-Propyl)amino-6,7-dimethoxytetralin (3,69 g; 0,0147 Mol) (hergestellt wie in Schritt (a) von Beispiel 2 angegeben) wurde in 43 ml Aceton aufgelöst. Zur resultierenden Lösung wurde das Säurechlorid von p-Methyl-O-acetylmandelsäure (1,45 g; 0,007 Mol) zugegeben. Die Lösung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gehalten und anschließend filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der Rest wurde mit Methylenchlorid aufgenommen und mit 5% HCl, 5% NaHCO&sub3; und H&sub2;O zur Neutralität gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und zur Trockene gebracht. 2,4 g 2-((N-Propyl,N-pmethyl-O-acetylmandelyl)amino)-6,7-dimethoxytetralin wurden erhalten. Zu dem somit erhalten Amid (2,4 g; 0,0058 Mol) wurde BH&sub3; im THF (17,4 ml; 0,017 Mol) bei 0ºC zugegeben. Die Lösung wurde drei Stunden lang bei der Rückflußtemperatur gehalten. Anschließend wurden 16 ml 6N HCl bei 0ºC zugegeben, die Lösung wurde 30 Minuten lang bei der Rückflußtemperatur gehalten und dann unter Vakuum zur Entfernung des THF konzentriert. Die saure Lösung wurde mit 4N NaOH alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde mit H&sub2;O bis zur Neutralität gewaschen und unter Vakuum konzentriert. Der Feststoff, der sich gebildet hatte, wurde mit Ethylacetat aufgenommen und nach der Zugabe von gasförmigen HCl wurden 1,4 g eines weißen festen Produktes erhalten (Ausbeute: 74%).
Elementaranalyse entsprechend C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub3; ClNO&sub3;.

Beispiel 5

Herstellung von 2-((N-2-Phenyl-2-ethanol)amino)-6,7-dimethoxytetralinhydrochlorid (ST 579)
Die Verbindung wurde hergestellt wie in Beispiel 2 beschrieben, wobei als Ausgangsmaterial 2-Amino-6,7-dimethoxytetralin verwendet wurde; Ausbeute: 76%.
Elementaranalyse entsprechend C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub5; ClNO&sub3;
Schmelzpunkt: 212&sup0;-215ºC

Beispiel 6

Herstellung von 2-((N-Ethyl, N-2-Phenylethyl)amino)-6,7dimethoxytetralinhydrochlorid (ST 577).
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt, wobei als Ausgangsmaterialien das Säurechlorid von Phenylessigsäure und 2-(N-Ethyl)amino-6,7-dimethoxytetralin verwendet wurden, das wie nachfolgend beschrieben hergestellt worden ist.
In einem Dreihalsrundkolben, der mit einem Kühler ausgerüstet war und unter Stückstoffstrom gehalten wurde, wurden 3g (0,012 Mol) N-Acetylamino-6,7-dimethoxytetralin angeordnet; 30 ml einer IM Lösung von BH&sub3; in THF (0,030 Mol) wurden bei einer Temperatur zwischen 0ºC und 4ºC zugegeben. Die resultierende Lösung wurde drei Stunden lang bei der Rückflußtemperatur gehalten, dann wurde die Temperatur erneut zwischen 0 bis 4ºC gebracht. 32 ml 6N HCl wurden dann tropfenweise zugegeben. Die Lösung wurde erneut 30 Minuten lang bei der Rückflußtemperatur gehalten, dann wurde das THF unter Vakuum entfernt. Die saure wässrige Lösung wurde mit Ethylacetat gewaschen, mit NaOH auf einen deutlich basischen pH gebracht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit H&sub2;O zur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Der Rest wurde in Ethylacetat aufgelöst, gasförmiges HCl wurde in die Lösung eingeblubbert, während die Temperatur bei 0ºC gehalten wurde. 2-(N-Ethyl)amino-6,7-dimethoxytetralinhydrochlorid fiel als ein festes Produkt aus, was abfiltriert wurde. 2.9 g (Ausbeute 90%) wurden erhalten.
Schmelzpunkt: 230ºC
Elementaranalyse: entsprechend C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub3;ClNO&sub2;
NMR D&sub2;Oδ 6.7 (2H, m, arom.); 3.8 (6H, s, (OCH&sub3;)&sub2;);
Die Zielverbindung (ST 577) wurde erhalten (Ausbeute: 55%).
Elementarnalyse: entsprechend c&sub2;&sub2;H&sub4;&sub0; ClNO&sub2;
NMR CDCL&sub3;δ 7.5 (5H, S, aromatisch); 6.5 (2H, S

Beispiel 7

Herstellung von 2-((N-Methylcyclopropyl, N-p-methylphenyl-2-ethanol) amino)-6,7-dimethoxytetralinhydrochlorid (ST 574).
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 3 beschrieben hergestellt, wobei das Säurechlorid von p-Methyl-O-acetylmandelsäure als Ausgangsmaterial anstelle des Säurechlorides von O-Acetylmandelsäure verwendet wurde. Elementaranalyse: entsprechend C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub4;ClNO&sub3;
Schmelzpunkt: 130-135ºC
NMR CDCl&sub3;δ
7.2 (4H, m, aromtisch); 6.5 (2H, m

Beispiel 8

Herstellung von 2-( (N-Ethyl, N-2-methylphenyl-2-ethanol) amino)-6,7dimethoxytetralinhydrochlorid (ST 587).
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 4 beschrieben hergestellt, wobei als Ausgangsmaterial 2-(N-Ethyl)amino-6,7-dimethoxytetralin verwendet wurde, das wie in Beispiel 6 angegeben, hergestellt wurde.
Ausbeute: 25%
Elementaranalyse entsprechend C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub2;ClNO&sub3;
Schmelzpunkt: 125º-130ºC
NMR CDCl&sub3;δ 7.2 (4H, m; aromatisch); 6.5 (2H, m,

Beispiel 9

Herstellung von 2-((N2-p-Methylphenyl-2-ethanol)amino)-6,7-dimethoxytetrain (ST 563)
Die Verbindung wurde, wie in Beispiel 4 beschrieben, hergestellt, wobei als Ausgangsmaterial 2-Amino-6,7-dimethoxytetralin verwendet wurde.
Ausbeute: 63%
Elementaranalyse: Entsprechend C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub8;ClNO&sub3;
Schmelzpunkt: 195º-200ºC
NMR COCl&sub3;δ 7.0 (4H, m, aromatisch); 6.2 (2H, m

Beispiel 10

Herstellung von 2-((N-Ethyl, N-2phenyl-2-ethanol) amino)-6,7-dimethoxytetralinhydrochlorid (ST 570) Die Verbindung wurde, wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt, wobei als Ausgangsmaterial 2-(N-Ethyl)amino-6,7-dimethoxytetralin verwendet wurde.
Ausbeute: 76%
Elementaranalyse entsprechend C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub0;ClNO&sub3;
NMR COCl&sub3;δ 7.3(5H, m; aromatisch); 6.5 (2H, m,

Beipsiel 11

Herstellung von 2((N-2-p-Methoxyphenyl-2-ethanol)amino)6,7-dimethoxytetralinhydrochlorid (ST 578)
Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, wobei als Ausgangsmaterial 2-Amino-6,7-dimethoxytetralin verwendet wurde.
Elementaranalyse entsprechend C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub8;ClNO&sub4;
NMR CDCl&sub3;δ 7.2-7.0 (4H, m; aromatisch); 6.5 (2H, m,

Beispiel 12

Herstellung von 2-((N-2-Phenyl-2-methoxyethyl)amino)6,7-dimethoxytetralinhydrochlorid (ST 600).
Zu einer Lösung aus Methoxymandelsäure (2,04 g; 0,012 Mol) in Acetonitril (10 ml) wurde Dicyclohexylcarbodiimid (2,88 g; 0,014 Mol) bei 0ºC zugegeben. Die Lösung wurde unter Rühren 40 Minuten lang gehalten, und anschließend wurde eine Lösung aus 2-Amino-6,7-dimethoxytetralin (2,55 g; 0,12 Mol) in 10 ml Acetonitril tropfenweise zugegeben. Die resultierende Mischung wurde 1 Stunde lang unter Rühren bei Raumtemperatur gehalten. Bei Feststoff, der sich gebildet hat, wurde entfernt, die Lösung wurde mit Methylenchlorid verdünnt, und mit 50% HCl, einer gesättigten Lösung aus NaHCO&sub3; und schließlich mit H&sub2;O zur Neutralität gewaschen. Die organische Phase, die sich absonderte, wurde über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und konzentriert, wodurch sich ein gelatinartiger Rest in einer Menge von 4,8 g ergab, zu dem 45,4 ml (0,046 Mol) BH&sub3; in THF zugegeben wurden. Die Lösung wurde 2 Stunden lang bei der Rückflußtemperatur gehalten und auf 0ºC abgekühlt. 40 ml 4N HCl wurden zu der Lösung zugegeben, die dann bei der Rückflußtemperatur für I Stunde gehalten wurde. Die Lösung wurde dann unter Vakuum zur Entfernung von THF konzentriert, deren pH Wert wurde auf einen basischen pH Wert mit 4N NaOH eingestellt und sie wurde wiederholt mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit H&sub2;O gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und zur Trockene konzentriert. Der Rest wurde mit Ethylacetat aufgenommen und gasförmiges HCl wurde in die so erhaltene Lösung eingeblubbert. 3,3 g eines weißen Feststoffes wurden erhalten. Ausbeute 69%.
Elementaranalyse: Entsprechend C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub8;ClNO&sub3;
Schmelzpunkt: 198º bis 201ºC
NMR CDCl&sub3;δ 7.3 (5H, m, aromatisch); 6.5 (2H, m,

Beispiel 13

Herstellung von 2-((N-2-p-Trifluoromethylphenyl-2-ethanol)-amino)6,7-dimethoxytetralinhydrochlorid (ST 590)
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 12 beschrieben hergestellt, wobei als Ausgangsmaterial p-Trifluormethylmandelsäure verwendet wurde. Ausbeute: 30%. Elementarnalyse: entsprechend C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub5;ClF&sub3;NO&sub3;
Schmelzpunkt: 201-203ºC
NMR CDCl&sub3;δ 7.7 (4H, m, aromatisch); 6.4 (2H, m,

Beispiel 14

Herstellung von 2-((N-Ethyl, N-2-p-trifluoromethylphenyl-2-ethanol)-amino)-6,7-dimethoxytetralinhydrochlorid (ST 592)
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 13 beschrieben hergestellt, wobei als Ausgangsmaterial 2-(N-Ethyl)amino-6,7-dimethoxytetralin verwendet wurde.
Ausbeute: 30%, Elementaranalyse entsprechend C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub9;ClF&sub3;NO&sub3;
Schmelzpunkt: 178-180ºC
NMR CDCl&sub3;δ 8.1-7.5 (4H, m, aromatisch); 6.5 (2H, m,

Beispiel 15

Herstellung von 2-((N-2-p-Fluorophenyl-2-ethanol)amino)6,7-dimethoxytetralinhydrochlorid (ST 593)
Die Verbindung wurde wie in Beispiel 12 beschrieben hergestellt, wobei als Ausgangsmaterial p-Fluoromandelsäure verwendet wurde. Ausbeute: 30%.
Elementaranalye: entsprechend C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub5;ClFNO&sub3;
Schmelzpunkt: 93º-95º
NMR CDCl&sub3;& 7.5-6.8 (4H, m, aromatisch); 6.5 (2H, m,

Beispiel 16

Herstellung von 2-((N-2-p-Hydroxyphenyl-2-ethanol)amino)6,7-dimethoxytetralinhydrochlorid (ST 558)

(a) Herstellung von p-Benzyloxymandelsäure

4-Benzyloxybenzaldehyd (21,2 g; 0,1 Mol) wurde in 16 ml CHCl&sub3; aufgelöst. Zu der Lösung wurden 1,14 g Triethylbenzylammoniumchlorid und 25 ml 50% NaOH zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang bei 60ºC gehalten. Die Phasen wurden abgetrennt.
Die wässrige Phase wurde mit Ethylether gewaschen, mit 50%iger H&sub2;SO&sub4; angesäuert und wiederholt mit Ethylether extrahiert. Die organische Phase wurde, nachdem sie mit H&sub2;O gewaschen worden war, unter Vakuum konzentriert, 11,6 g des Zielproduktes wurden erhalten, das aus Toluol kristallisiert wurde.

(b) Herstellung von 2-((N-2-p-Benzyloxyphenyl-2-ethanol) amino)-6,7-dimethoxytetralin

p-Benzyloxymandelsäure wurde entsprechend bekannten Verfahren acetyliert, und das Acetylierungsprodukt wurde mit 6,7-Dimethoxyaminotetralin entsprechend dem Säurechloridverfahren wie in Beispiel 2 beschrieben, kondensiert. Die Gesamtausbeute des Zielproduktes lag bei 22%.

(c) Herstelung von ST 558

2,5 g der Verbindungen des Schrittes (b) wurden in 30 ml absolutem Ethanol und 6 ml Ethylacetat aufgelöst. Die resultierende Lösung wurde 1 Stunde lang bei 3 Atmosphären bei Raumtemperatur unter Verwendung von 10% Pd/C als Katalysator hydriert. Die Lösung wurde filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der Rest wurde in Ethylacetat aufgelöst und gasförmiges HCl wurde in die Lösung eingeblubbert. 1,54g eines weißen Präzipitates wurden erhalten (Ausbeute: 71%).
Elementarnalayse : entsprechend C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub5;ClNO&sub4;
NMR CDCl&sub3;-DMSO
δ 7.3-6.6(4H, q. aromatisch); 6.5(2H, s
Die niedrige Toxizität und die starke antihypertonische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden durch verschiedene Versuche untersucht. Angewandte Verfahren und die Ergebnisse einiger dieser Versuche sind nachfolgend angegeben.

Toxikologische Versuche

(a) Tolerabilität

Männliche Albino Swiss Mäuse mit einem Gewicht von 22 bis 24 g wurden für diesen Versuch verwendet.
Einer Gruppe von Tieren (4/Dosis), die 18 Stunden lang gefastet hatten, wurde die Verbindungen oral verabreicht, die in zweimal destilliertem Wasser aufgelöst waren. Die gleichen Verbindungen, aufgelöst in Kochsalzlösungen bei pH=7, wurden intravenös einer weiteren Gruppe von Tieren injiziert, die freien Zugang zu Nahrung und Wasser hatten. Alle Tieren wurden sieben Tage lang aufgezeichnet.
Die Testergebnisse sind in der ersten Spalte von Tabelle I gezeigt. Tabelle Tabelle Tabelle

Zeiten der Wirkungsdauer

B = kurz < 5 Minuten
M = mittel 30 Minuten
L = lang > 30 Minuten

(b) LD50

LD 50 wurde entsprechend dem Carrol S. Weil Verfahren (Biometrics, Seiten 249-263 (1952)) bei männlichen Albino Swiss Mäusen mit einem Gewicht von 22-24g untersucht. Die Verbindungen, aufgelöst in 9% Kochsalzlösung wurden über die intravenöse Route verabreicht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 veranschaulicht. Tabelle 2

Pharmakologische Untersuchungen

(a) Messung des Arteriendruckes in Katzen

Normotensive Katzen jeden Geschlechtes mit einem Gewicht von 2,5 bis 3,5 kg wurden bei diesem Versuch verwendet.
Die Tieren fasteten 18 Stunden lang und wurden mit Na Nembutal (30 mg/kg) und Ethylurethan (300 mg/kg i.p.) anästhetisiert. In die Schenkelvene und die Arterie der Tiere wurden Kanülen eingeführt, die erste für die Verabreichung der Verbindungen, die letzte für die Aufzeichnung des arteriellen Druckes. Der Arteriendruck wurde über ein Quecksilbermaß, das mit einem rotierenden Kymographen verbunden war, gemessen.
Die Verbindungen wurden in steriler 0,9%iger Kochsalzlösung aufgelöst, und bei einem physiologischen pH-Wert in einem 0,5 ml/kg Volumen verabreicht.
Die Ergebnisse sind in der zweiten Spalte von Tabelle 1 angegeben.

(b) Nicht-invasive Messung des Arteriendruckes bei genetisch hypertonischen Ratten

Männliche SHR-Ratten (Charles River) mit einem Alter von 4 bis 6 Monaten wurden bei diesem Versuch verwendet. Die angegebenen Verbindungen wurden entweder in 0,9%iger Kochsalzlösung oder in zweimal destilliertem Wasser aufgelöst und über die orale Route verabreicht (10-40 mg/5ml/kg).
Die Tiere, die bei 23ºC und 60% Feuchtigkeit in einzelnen Käfigen gehalten wurden, hatten freien Zugang zu Nahrung und Wasser. Ein BP-Recorder (Letica), ausgerüstet mit einem Zwei-Wege-Polygraph, wurde verwendet. Der systolische und diastolische Druck und die Herzrate wurden aufgezeichnet. Die Tiere wurden einige Tage vor dem Beginn des Versuches daran gewöhnt, auf einer Wärmeplatte (bei 38ºC ±21ºC für 20 Minuten) zwangsweise gehalten zu werden.
Während der Vorversuche wurden die Untersuchungen bei der Zeit 0 (8.30 Uhr bis 9.30 Uhr) und nach 2 und 4 Stunden durchgeführt.
Jede Untersuchung war der Durchschnitt von 3 bis 5 Messungen, und die maximale Verweilzeit des Tieres in der thermostatisierten Kammer (für die gesamte Testdauer) lag bei 40 Minuten; der Zeitintervall zwischen den Verabreichungen von verschiedenen Dosen der gleichen Verbindung war 3 Tage.
Der Student's "t" Test wurde angewandt, um die Unterschiede im Hinblick auf die Kontrollgruppe und seine eigene Null-Zeit zu untersuchen.
Die Ergebnisse sind in der dritten Spalte von Tabelle 1 gezeigt.

(c) Nicht-invasive Messung des Arteriendruckes in Ratten, die hypertonisch gemacht waren

Männliche Wistar-Ratten (Charles River) mit einem Alter von 4 Monaten wurden bei diesem Versuch verwendet.
Die angegebenen Verbindungen wurden in zweimal destilliertem Wasser aufgelöst und über die orale Route verabreicht (40 mg/5ml/kg).
Die Tiere, die bei 23ºC und 60% Feuchtigkeit in einzelnen Käfigen gehalten wurden, hatten freien Zugang zur Nahrung und waren veranlaßt, 1%ige Kochsalzlösung zu trinken. Den Tieren wurden 20 mg/kg s.c. Desoxycorticosteronacetat (DOCA) 14 Tage lang am Ende verabreicht.
Ein BP Recorder (Letica), ausgerüstet mit einem 2-Wege-Polygraph wurde verwendet. Der systolische und diastolische Druck sowie die Herzrate wurden aufgezeichnet. Die Tiere wurden einige Tage vor dem Beginn des Versuches daran gewöhnt, auf einer Wärmeplatte (bei 38ºC ±1ºC für 20 Minuten) zwangsweise gehalten zu werden.
Während des Vorversuches wurden Untersuchungen zum Zeitpunkt Null (8.30 Uhr-9.30 Uhr) und nach 2 und 4 Stunden durchgeführt.
Jede Untersuchung war der Durchschnitt von 3 bis 5 Messungen und die maximale Verweilzeit des Tieres in der thermostatisierten Kammer (für die gesamte Testdauer) lag bei 40 Minuten; der Zeitintervall zwischen den Verabreichungen der verschiedenen Dosen der gleichen Verbindung lag bei 3 Tagen.
Der Student's "t" Test wurde für die Untersuchung der unterschiedlichen Differenzen im Hinblick auf die Kontrollgruppe und der eigenen Null-Zeit verwendet.
Die Ergebnisse sind in der dritten Spalte von Tabelle 1 gezeigt.
Die Dosis der Verbindungen der Formel (I), die verabreicht werden sollen, wird im Hinblick auf das Alter, das Gewicht und den allgemeinen Zustand des Patienten bestimmt.
Effektive Ergebnisse können mit einer Dosis von etwa 0,5 bis 5 mg/Körpergewicht/Tag erhalten werden. Wegen der niedrigen Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindung können größere Dosen verabreicht werden, beispielsweise 8 bis 12 mg/kg Körpergewicht/Tag.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch den Fachmann der pharmazeutischen Technologie durch bekannte Verfahren in die üblichen Verabreichungsformen formuliert werden, die oral oder parenteral verabreichbare fest und flüssige Einheitsdosierungsformen umfassen. Diese Einheitsdosierungsformen umfassen etwa 20 bis etwa 100 mg des aktiven Bestandteils, zusätzlich zu den üblichen Exzipienten.

Claims

1. Verbindung mit der allgemeinen Formel (Z)

worin

R ausgewählt ist aus Wasserstoff, Ethyl, Methylcyclopropyl;

R&sub1; ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy und -OR&sub3;, worin R&sub3; aus Methyl, Ethyl und n-Propyl ausgewählt ist, und

R&sub2; ausgewählt ist aus Wasserstoff, Methyl, Hydroxy, Trifluoromethyl, Fluoro und Methoxy, mit dem Vorbehalt, daß, wenn R Wasserstoff ist, R&sub1; nicht Wasserstoff ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 2-((N-Methylcyclopropyl, N-p-methoxy-phenylethanol)amino)-6,7-dimethoxytetlalinhydrochlorid ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 2-((N-Methylcyclopropyl, N-phenyl-2-ethanol) amino)-6,7-dimethoxytetralinhydrochlorid ist.

4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 2-((N-2-Phenyl-2-ethanol)amino)-6,7dimethoxytetralinhydrochlorid ist.

5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 2-((N-Ethyl, N-2-phenylethyl)amino)-6,7dimethoxytetralinhydrochlorid ist.

6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 2-((N-Methylcyclopropyl, N-p-methylphenyl-2ethanol)amino)-6,7-dimethoxytetralinhydrochlorid ist.

7. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 2-((N-Ethyl, N-2-p-methylphenyl-2-ethanol)amino)6,7-dimethoxytetralinhydrochlorid ist.

8. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 2-((N-2-p-Methylphenyl-2-ethanol)amino)6,7-dimethoxytetralinhydrochlorid ist.

9. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 2-((N-Ethyl, N-2-phenyl-2-erhanel)amino)-6,7dimethoxytetralinhydrochlorid ist.

10. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 2-((N-2-p-Methoxyphenyl-2-ethanol)amino)-6,7dimethoxytetralinhydrochlorid ist.

11. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 2-((N-2-Phenyl-2-methoxyethyl)amino)-6,7dimethoxytetralinhydrochlorid ist.

12. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 2-((N2-p-Trifluormethylphenyl-2-ethanol) amino)-6,7-dimethoxytetralinhydrochlorid ist.

13. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 2-((N-Ethyl, N-2-p-trifluoromethylphenyl-2-ethanol)amino)-6,7-dimethoxytetralinhydrochlorid ist.

14. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 2-((N-2-p-Fluorophenyl-2-ethanol)amino)6,7-dimethoxytetralinhydrochlorid ist.

15. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 2-((N-2-pHydroxyphenyl-2-ethanol)amino)6,7-dimethoxytetralinhydrochlorid ist.

16. Oral oder parenteral verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Menge einer Verbindung nach Anspruch 1, die für die Reduktion des Druckes bei einem hypertonischen Patienten wirksam ist, und einen pharmakologisch akzeptablen Exzipienten dafür.

17. Oral oder parenteral verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Menge einer Verbindung nach den Ansprüchen 2 bis 15, die für die Reduktion des Druckes bei einem hypertonischen Patienten wirksam ist und einen pharmakologisch akzeptablen Exzipienten dafür.

18. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 16 oder 17, in Einheitsdosierungsform, umfassend 20 bis 100 mg von einer der Verbindungen.