CH637933A5 - Verfahren zur herstellung neuer derivate von perhydro-aza-heterocyclen. - Google Patents

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CH637933A5
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Derivate von Perhydro-aza-heterocyclen und deren Säureadditionssalzen.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen entsprechen der Formel
Y -f ^(cfVni ,(I)
(cH2)n2-N -,R2
worin
Ri für Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest steht,
R2 einen gegebenenfalls substituierten, primären aliphatischen
Kohlenwasserstoffrest bedeutet,
Y für Sauerstoff oder Schwefel steht,
ni und n2 jeweils für die Werte 1 bis 3 stehen, wobei nj + n2
höchstens vier ist, und Ar einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt.
Aliphatische Kohlenwasserstoffreste R[ und R2 sind in erster Linie Niederalkyl, können aber auch Niederalkenyl oder Nieder-alkinyl sein.
Araliphatische Kohlenwasserstoffreste sind insbesondere Phenylniederalkyl, ferner Phenylniederalkenyl oderPhenylniederal-kinyl.
Aromatische Kohlenwasserstoffreste sind insbesondere Phenyl, fernerNaphthyl, wie 1-oder 2-Naphthyl, hydriertes Naphthyl wie 5,6,7,8-Tetrahydro-l-naphthyl, 5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl, Anthryl wie 1-, 2- oder 9-Anthryl, 9,10-Dihydro-9,10-äthanoanthracenyl wie 9,10-Dihydro-9,10-äthanoanthracen-l-yl oder 9,10-Dihy dro-9,10-äthenoanthracenyl wie 9,10-Dihydro-9,10-äthenoanthracen-l-yl, -2-yloder-9-yl. Substituenten im Phenylteilvon Phenylniederalkyl, Phenylniederalkenyl und Phe-nylniederalkinyl, oder in einem aromatischen Ring von Naphthyl der angegebenen Art oder in einem oder zwei aromatischen Ringen von Anthryl, 9,10-Dihydro-9,10-äthanoanthracenyIoder 9,10-Dihydro-9,10-äthenoanthracenyl jeweils der oben angegebenen Art sind z.B. gegebenenfalls, wie durch Halogen, substituiertes Niederalkyl, wie Niederalkyl oder Trifluormethyl, gegebenenfalls veräthertes Hydroxy, wie Hydroxy, Niederalkoxy, Methylendioxy oder Halogen, wobei die angegebenen Reste jeweils 1-, 2- oder 3-fach vorhanden und entweder gleich oder verschieden voneinander sein können und substituierte Reste einen oder mehrere Substituenten in irgendwelchen der zur Substition geeigneten Stellungen aufweisen können.
Substituenten vonNiederalkyl, sowie Niederalkenyl oderNie-deralkinyl sind z.B. gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy, wie Hydroxy, Niederalkoxy, Phenyloxy und/oder Halogen.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung enthalten mit «nieder» bezeichnete Reste und Verbindungen vorzugsweise bis zu 7, insbesondere bis zu 4, Acylreste bis zu 5 Kohlenstoffatome.
Die im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung verwendeten Allgemeinbegriffe haben z.B. folgende Bedeutungen:
Niederalkyl kann unverzweigt oder, insbesondere am a-Koh-lenstoffatom, verzweigt sein und ist z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl.
Niederalkenyl enthält eine oder mehrere Doppelbindungen und ist z. B. Allyl, 1- oder 2-Methylallyl oder 3,3-Dimethylallyl, während Niederalkinyl z. B. Propargyl bedeutet.
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Phenylniederalkyl istz. B. Benzyl, 1- oder2-Phenyläthyl, während Phenylniederalkenyl z.B. Cinnamyl, und Phenylnie-deralkinyl, z. B. 3-Phenylpropargylist, wobei der Rest R| z. B. auch Styryl oder Phenyläthinyl sein kann.
Niederalkoxy istz. B. Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy, Isopro-pyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, sek.-Butyloxy odertert.-Butyl-oxy, ferner n-Pentyloxy oder Neopentyloxy.
Halogen ist insbesondere Chlor oder Brom, kann aber auch Fluor, ferner Jod sein.
Niederalkoxy-niederalkylistz. B. Methoxymethyl, Äthoxy-methyl, 2-Methoxyäthyl, 2-Äthoxyäthyl, l-Methoxy-2-propyl, 1-Äthoxy-2-propyl oder l-Äthoxy-2-butyl, wobei Niederalkoxy vom Verknüpfungskohlenstoffatom des Niederalkylteils vorzugsweise durch mindestens 2, üblicherweise 2—3 Kohlenstoff- • atome getrennt ist.
Phenyloxyniederalkyl ist z. B. Phenyloxymethyl oder insbesondere 2-Phenyloxyäthyl, wobei Phenyl in solchen Resten z. B. wie ein aromatischer Rest in einer aliphatischen Gruppe Rt substituiert sein kann.
Halogenniederalkyl ist z. B. Fluormethyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, 2-Chloräthyl oder 2-Bromäthyl.
MonocyclischesCycloalkylistz. B. Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, während polycyclisches Cycloalkyl z. B. Bicy-clo[2,2, ljheptyl (Norbornyl), Bicyclo[2,2,2]octyl oder Adaman-tyl wie 1-Adamantyl ist. .. .
Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I sind insbesondere pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Säureadditionssalze mit geeigneten anorganischen Säuren, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen, wie aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, aliphatischen oder heterocyclischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäu-re, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascor-binsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Brenztraubensäure, Benzoesäure, Anthranilsäure, 4-Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Äthansul-fonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Äthylensulfonsäure, 4-Chlorbenzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfon-säure, SulfanilsäureoderCyclohexylaminsulfonsäure. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind unter den freien Verbindungen und unter den Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können in Form von Isomerengemischen, z. B. von Gemischen von Verbindungen der eis- und trans-Konfiguration, oder von einheitlichen Isomeren, z.B. der eis- oder trans-Konfiguration, ferner in Form von Racematen oder optischen Antipoden vorliegen.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften; insbesondere besitzen sie antidepressive Wirksamkeiten, was anhand von entsprechenden pharmakologischen Versuchen nachgewiesen werden kann. So bewirken diese Substanzen eine Hemmung derNora-drenalinaufnahme, wie z.B. mittels der Hemmung der durch 3-Hydroxy-4-methyl-a-methyl-phenäthylamin bewirkten Entleerung von Noradrenalin im Rattenhirn [A. Carlsson, H. Corrodi, K. Fuxe undT. Hoekfelt: Europ. J. Pharmacol. 5,367 (1969)] nach peroraler Verabreichung von 100 mg/kg gezeigt werden kann. Weiter bewirken sie eine Potenzierung von serotoninergen Effekten, die sich mittels Potenzierung des durch 5-Hydroxytryp-tophan induzierten Kopftremors an der Maus nach intraperitonealer Verabreichung von 3 bis 100 mg/kg nachweisen lässt. Insbesondere ist diesen Substanzen eine Hemmung der Seroto-ninaufnahme zu eigen, wie sich mittels der Hemmung der durch 2-Hydroxy-4-methyl-a-äthyl-phenäthyIamin bewirkten Entlee3
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rung von Serotonin |A. Carlssonet al.: Europ. J. Pharmacol. 5. 357 ( 1969) ] im Rattenhirn nach peroraler Verabreichung von Dosen von 3 bis 100 mg/kg zeigen lässt.
Diese pharmakologischen Eigenschaften charakterisieren die neuen Verbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze als Antidepressiva, die in Form von pharmazeutischen Präparaten zur Behandlung von Depressionen verschiedener Art verwendet werden können.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen R| Wasserstoff. Niederalkyl. ferner Phenyl oder gegebenenfalls am a-Kohlenstoffatom verzweigtes Phenylniederalkyl oder Phenyloxyniederalkyl bedeutet. wobei jeweils Phenyl gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy. Halogen oder Trifluormethyl. substituiert sein kann. R2 primäres Niederalkyl oder Propargyl ist. Y die obige Bedeutung hat und Ar Phenyl. Naphthyl, Tetrahydronaphthyl oder Anthryl der angegebenen Art ist. worin jeweils Phenyl oder ein aromatischer Ring von Naphthyl oder Anthryl gegebenenfalls durch Niederalkyl, Hydroxy. Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl, substituiert ist. wobei diese Substituenten gegebenenfalls jeweils 1-, 2- oder 3-fach vorhanden und entweder gleich oder verschieden voneinander sein können, und n|, n2 sowie n | + n2 obige Bedeutung haben sowie ihren Säureadditionssalzen, insbesondere pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen.
Die Erfindung betrifft besonders die Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen R| Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, ferner im Niederalkylteil, vorzugsweise verzweigtes Phenylniederalkyl, z. B. l-Methyl-2-phenyl-äthyl oder l-Methyl-3-phenyl-propyl, R2 primäres Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen oder Propargyl bedeutet, und worin Y obige Bedeutung hat und Ar Phenyl, Naphthyl oder Tetrahydronaphthyl ist, wobei Phenyl, Naphthyl oder der aromatische Ring von Tetrahydronaphthyl gegebenenfalls durch Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen oderTrifluormethyl substituiert ist, wobei diese Substituenten gegebenenfalls jeweils 1- oder 2-fach vorhanden und entweder gleich oder verschieden sein können, und n,. n2 sowie n | + n2 obige Bedeutung haben sowie ihren Säureadditionssalzen, insbesondere pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalzen. Die Erfindung betrifft vor allem die Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen R| Wasserstoff. Niederalkyl. z. B. Methyl oder Phenyl. das gegebenenfalls in der unten für Ar angegebenen Weise substituiert ist, bedeutet, R2 primäres Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, z. B. Methyl oder Äthyl, ferner Propargyl. und Ar Phenyl, Naphthyl oder 5,6,7,8-Tetrahydronaphthyl bedeutet, welche gegebenenfalls durch Niederalkyl. Niederalkoxy mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, Halogen oderTrifluormethyl höchstens zweifach substituiert sind, wobei die genannten Substituenten aromatisch gebunden sind und gegebenenfalls jeweils einmal oder im Falle von Niederalkyl, Niederalkoxy und Halogen auch zweimal vorhanden und gleich oder voneinander verschieden sein können, Y. ni. n2 sowie n, + n2 obige Bedeutung haben. Y jedoch vorzugsweise Sauerstoff und + n2 zusammen 3 bedeuten sowie ihren Säureadditionssalzen, insbesondere pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalzen.
Die Erfindung betrifft in erster Linie die Herstellung von Verbindungen der Formel I. in denen R: Wasserstoff oder Niederalkyl. insbesondere Methyl ist. R2 primäres Niederalkyl. insbesondere Methyl, oder Propargyl. und Ar Phenyl. Naphthyl oder5.6.7.8-Tetrahvdro-naphthyl ist. wobei Phenyl vorzugsweise höchstens zweifach durch Niederalkyl. insbesondere Methyl. Niederalkoxy. insbesondere Methoxv. oder Halogen, insbesondere Chlor. Fluor oder Brom höchsten zweifach, oder durch Trifluormethyl substituiert sein kann, wobei die genannten Substituenten gleich oder voneinander verschieden sein können, und Y. n|. n2 sowie n, :+~ n2 die obige Bedeutung haben. Y jedoch vorzugsweise Sauerstoff. n| und n2 zusammen 3. und n, vor allem
1 und n22 bedeutet sovvie ihren Säureadditionssalzen, insbesondere pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung der .nachstehend genannten Verbindungen der Formel I: trans-3-Hvdroxy-4-( l-naphthyloxy)-l-methyl-piperidin. trans-3-Hydroxv-4-pheny Ithio-1 -methvl-piperidin. trans-3-Hydroxv-4-(3.4-dimethvl-phenoxy)-1-methyl-piperidin. trans-4-Hydroxy-3-(3.4-dimethyl-phenoxy)-l-methyl-piperidin. trans-3-Methoxy-4-(3.4-dimethyl-phenoxy)-l-methvl-piperidin. trans-3-Hvdroxv-4-(3.4-dimethyI-phenoxv )-1-propargvl-pipe-ridin,
trans-3-Hydroxy-4-(2.3-dimethyl-phenoxv)- 1-methyl-piperidin, trans-3-Methoxy-4-(2.3-dimethyl-phenoxy)-1-methyl-piperidin, trans-3-Hydroxy-4-(5.6.7.8-tetrahvdro-l-naphthyloxy)-1-methyl-piperidin.
trans-3-Hydroxy-4-(p-fluor-phenoxy)-l-methyI-piperidin.
trans-3-Hydroxy-4-(2-brom-4-methoxy-phenoxy)-l-methyl-pi-
peridin,
trans-3-Hydroxy-4-(p-trifluormethyl-phenoxy)-l-methyl-pipe-ridin.
trans-4-Hydroxy-5-(3,4-dimethyl-phenoxy)-hexahydro-l-me-thyl-lH-azepin,
trans-4-Hydroxy-5-(p-trifIuormethyI-phenoxy)-hexahydro-l-methyl-IH-azepin.
cis-3-Hydroxy-4-(3.4-dimethyl-phenoxy)-l-methyl-piperidin, cis-3-Methoxy-4-(3,4-dimethvl-phenoxy )-1 -methyl- 1-piperidin. cis-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethyl-phenoxy)-l-methyi-piperidin. cis-3-Methoxy-4-(2.3-dimethyl-phenoxy)- 1-methyl-piperidin, cis-3-Hydroxy-4-(m-chlor-phenoxy)-l-methyl-piperidin, cis-3-Hydroxy-4-(l-naphthyloxy)-l-methvl-piperidin. cis-3-Hydroxy-4-(5.6,7,8-tetrahydro-l-naphthyloxy)-l-methyl-piperidin,
cis-3-Hydroxy-4-(p-fluor-phenoxy)-l-methyl-piperidin.
sowie deren Säureadditionssalze, insbesondere pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen.
Die neuen Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man in einer Verbindung der Formel II
0 - R
(CH
N
worin R2 Wasserstoff. Niederalkoxy oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet und R|. Ar. Y, n h n2 sowie n, + n2die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, die Gruppe -CO-RV zur Gruppe R2 reduziert.
Als Reduktionsmittel kommen beispielsweise Metallhydride wie Diisobutylaluminiumhvdrid. oder komplexe Metallhydride wie Lithiumaluminiumhydrid, oder Borwasserstoffverbindungen. speziell Diboran in Betracht. Als Reaktionsmedien werden inerte Lösungsmittel, z. B. solche ätherartigen Charakters, wie Diäthvläther. Di-n-butyläther. Tetrahydrot'uran oder Dioxan eingesetzt, wobei man in einem Temperaturbereich von —20 bis +100° C. im offenen oder nötigenfalls geschlossenen Gefäss und unter einem Schutzgas, wie etwa Stickstoff arbeitet.
Ausgangsstoffe der Formel II- können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
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Beispielsweise kann man eine Verbindung der Formel
(na)
(CH2)n2 N - CO - R2C
mit einem Oxidationsmittel, etwa einer Peroxidverbindung, z.B. mit Wasserstoffperoxid, in Methylenchlorid in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid zur entsprechenden 3,4-Epoxid-Ver-bindung oxidieren und letztere anschliessend mit einer Verbindung der Formel IIb Ar-Y-H (IIb), in welcher Ar und Y die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzen.
Im weiteren kann man Ausgangsstoffe der Formel II auch aus Analogen zu den Endstoffen der Formel I, in denen anstelle von R2 Wasserstoff vorliegt, mittels üblicher Acylierungsmethoden herstellen, wobei man entweder durch Wahl des Acylierungsmit-tels, dessen Menge sowie der Reaktionsbedingungen dafür sorgen kann, dass eine gegebenenfalls vorhandene Hydroxylgruppe OR| nicht acyliert wird, oder aber deren Acylierung in Kauf nehmen und die O-Acylgruppe anschliessend durch milde Hydrolyse entfernen, oder auch in situ, d. h. im Laufe der Reduktion abspalten. Zur selektiven N-Acylierung eignen sich besonders die niederen Alkylester, wie die Methylester und Äthylester der den Resten R2 entsprechenden Carbonsäuren, es kommen aber auch andere als Acylierungsmittel übliche Carbonsäurederivate, wie Anhydride, Halogenide und gemischte Anhydride, z. B. mit Kohlensäuremononiederalkylestern, in Betracht.
Die Analogen zu Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Wasserstoff anstelle von R2 erhält man beispielsweise, indem man in der vorgenannten Reaktionsfolge anstelle von Verbindungen der Formel IIa Analoge mit einer leicht abspaltbaren Gruppe, wie z. B. der Benzyloxycarbonylgruppe verwendet und diese Gruppe anschliessend an die Umsetzung mit der Verbindung der Formel IIb, z. B. durch Hydrogenolyse oder Solvolyse abspaltet.
Ferner können Ausgangsstoffe der Formel V durch Isomerisie-rung von Verbindungen der Formel I, worin R] Acyl und R2 Wasserstoff bedeutet, erhalten werden. Diese als 0,N-Acylwan-derung bekannte Isomerisierung wird in an sich bekannter Weise, z. B. durch Einwirkung von alkalischen Reagentien, wie einem Alkalihydroxid, Alkalicarbonat oder Alkalibicarbonat, etwa Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat oder Natriumbicarbo-nat, oder einem Amin, etwa Ammoniak oder Benzylamin, in einem Niederalkanol, etwa Methanol, oder in Wasser durchgeführt, wobei man in einem Temperaturbereich von etwa +10 bis + 100°C, vorteilhafterweise unter Rühren, arbeitet. Diese Isomerisierung kann auch in einem wasserfreien Lösungsmittel,
etwa Benzol oder Toluol, bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die neuen Verbindungen in freier Form oder in der ebenfalls von der Erfindung umfassten Form ihrer Salze, wobei die neuen Verbindungen oder Salze davon auch als Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon vorliegen können. Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannterWeise, z. B. durch Behandeln mit basischen Mitteln, wie Alkalimetallhydroxiden, -carbonaten oder-hydrogencarbo-naten oder Ionenaustauschern, in die freien Verbindungen und diese wiederum, sofern sie saure Substituenten, wie phenolische Hydroxylgruppen oder Carboxylgruppen enthalten, mit geeigneten starken basischen Stoffen in Salze mit Basen übergeführt werden. Andererseits können erhaltene freie Basen mit organischen oder anorganischen Säuren, z. B. mit den obengenannten Säuren, Säureadditionssalze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen sowie Salözen mit Basen werden insbesondere solche Säuren und Basen verwendet, die sich zur Bildung von pharmazeutisch annehmbaren Salzen eignen.
Diese oder andere Salze, insbesondere Säureadditionssalze der neuen Verbindungen, wie z. B. Pikrate oder Perchlorate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und reinigt, und aus den Salzen wiederum die Basen freisetzt.
Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden oder Racemate, oder sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Racematgemische vorliegen.
Erhaltene Racematgemische können aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Diastereoisomeren in bekannter Weise, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in die beiden stereoisomeren (diastereo-meren) Racemate aufgetrennt werden.
Erhaltene Racemate lassen sich nach an sich bekannten Methoden in die Antipoden zerlegen, z. B. durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, durch Behandeln mit geeigneten Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säure, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen Salzgemisches, z. B. aufgrund von verschiedenen Löslichkeiten, in die diastereomeren Salze, aus denen die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, 0,0'-Di-p-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäu-re, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endprodukte der Formel I als reine Isomeren oder Isomerengemische. Solche können z. B. Gemische von Verbindungen der eis- und trans-Konfiguration sein.
Isomerengemische der vorstehenden Art werden auf übliche Weise, z. B. mittels Kristallisation und/oder Chromatographie-Methoden , etwa mittels einer Silica-Gel-Säule unter Verwen-dung üblicher Lösungsmittelgemische als Eluiermittel in die reinen Isomeren getrennt.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Derivate, wie Salze vorliegt.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfin-dungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen, z. B. können Ausgangsstoffe in der eis-oder der trans-Konfiguration vorligen.
Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, die sich zur enteralen, z. B. oralen oder rektalen, oder zur parenteralen Verabreichung eignen und eine therapeutische wirksame Menge des Wirkstoffes gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffen, enthalten, wobei die Trägerstoffe anorganisch oder organisch, fest oder flüssig sein können. So verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff, d. h. eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben, zusammen mit Verdünnungsmitteln, z. B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und/oder Schmiermittel, z. B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat. und/oder Polyäthylenglykol, enthalten. Tabletten können eben5
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falls Bindemittel, z. B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-. Reis- oder Pfeilwurzstärke. Gelatine. Trag-anth. Methvlcellulose. Natriumcarboxymethylcellulose und/
oder Polyvinylpvrrolidon, und. wenn erwünscht. Sprengmittel. z.B. Stärken. Agar, Alginsäure oder ein Salz davon,.wie 5
Natriumalginat und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel enthalten. Ferner kann man die neuen pharmakologisch wirksamen Verbindungen in Form von parenteral verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslösungen verwenden. Solche Lösungen sind vor- 10 zugsweise .isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen ,
wobei diese z. B. bei lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, z. B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein 15 und/oder Hilfsstoffe, z, B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/
oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wirksame Stoffe enthalten können, 20 werden in an sich bekannter Weise, z. B . mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oderLyopholisierungs-verfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1 % bis 100 %, insbesondere von etwa 1 % bis etwa 50 %, Lyophilisate bis zu 100% des Aktivstoffes.
Die Dosierung kann von verschiedenen Faktoren, wie Applikationsweise, Spezies, Alter und/oder individuellem Zustand abhängen. Die täglich zu verabreichenden Dosen liegen bei oraler Applikation zwischen etwa 0,5 mg/kg und etwa 50 mg/kg, für Warmblüter mit einem Gewicht von etwa 70 kg insbesondere zwischen etwa 0,05 und etwa 3,0 g. .
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung-Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
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Beispiel 1
6,64g (0,03 Mol) des im nachstehenden Abschnitt d) beschriebenen trans-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethyl-phenoxy)-piperidin werden in 100 ml Ameisensäure-äthylester gelöst und während 1 '/: h unter Rückfluss gekocht, Die erkaltete Lösung wird im 4C Wasserstrahlvakuum zurTrockene eingedampft, der erhaltene weisse, feste Rückstand wird in 100 ml Methylchlorid gelöst,
diese und die organische Phase Lösung mit 50 ml In Salzsäure gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum zur Trockene eingedampft, wobei man trans-3-Hydro- 45 xy-4-(2,3-dimethylphenoxy )-l-formyl-piperidin als Kristalle vom Smp. 140—141° erhält.
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 7 <06 g (0,03 Mol) des im nachstehenden Abschnitt h) beschriebenen 4-trans-Hydroxy-5-(2,3-dimethvl-phenoxy)-hexahydro-lH-azepin 50 des4-trans-Hydroxy-5-(2.3-dimethyl-phenoxy)-l-formyl-hexa-hydro-lH-azepin.
7,5 g (0,03 Mol) der erstgenannten obigen 1-Formyl-Verbin-dung werden in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und in einer inerten Stickstoffatmosphäre bei 0°zu einer Suspension von 55 2,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird während 5 h bei Raumtemperatur gerührt, dann im Eisbad wieder auf 0° gekühlt und nacheinander mit 2 ml Wasser, 2 ml 2n Natronlauge und 6 ml Wasser behandelt. Dei ausgefallenen Salze werden abfiltriert 60 und das Filtrat wird im Wasserstrahlvakuum zurTrockene eingedampft. Derfarblose. ölige Rückstand wird in 20 ml Chloroform gelöst und über eine Schicht Silica-Gel filtriert und die Schicht von weiterem Chloroform nachgewaschen (eluiert). Die vereinigten Filtrate werden im Wasserstrahlvakuum einge- 65 dampft, wobei man kristallines trans-3-Hydroxy-4-(2,3-dime-thyl-phenoxy)-l-methyl-piperidin vom Smp. 105 —107°erhält. Das aus der Base durch Behandlung mit Fumarsäure bereitete saure Fumarat kristallisiert aus Methanol-Ather. Smp.
150-152°.
In analoger Weise erhält man aus 7.9 g (0.03 Mol ) trans-4-Hydroxy-5-(2.3-dimethyl~phenoxy)-l-formyl-hexahydro-l H-azepin das tran.s-4-Hydroxy-5-(2.3-dimethyi-phenoxy )- l-methyl-hexahvdro-1 H-azepin.
Das als erstes Ausgangsmaterial verwendete trans Ji-Hvdroxy-4-(2.3-dimethyI-phenoxy)-piperidin kann wie folgt hergestellt werden:
a) 83,1 g (1 Mol)T.2.5.6-Tetrahydropyridin werden in 300 ml Benzol gelöst. In diese Lösung werden 83 gNatriumhydrogen-carbonat eingetragen. das Gemisch unter einer Stickstoffatmosphäre auf 0° gekühlt und innerhalb einer Stunde bei dieser Temperatur mit 332 ml einer 50%igen Lösung von Chloramei-sensäure-benzylesterinToIuol(l Mol) tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird noch 2'A h bei 0° gerührt und anschliessend auf 1.51 Eiswasser gegossen. Die Benzolphase wird abgetrennt, die wässrige Phase 3 mal mit 250 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt; anschliessend werden die vereinigten organischen Phasen mit In Salzsäure, dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfät getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert und liefert das 1-Carbobenzylö-xy-l,2,5,6-tetrahydropyridin vom Siedepunkt 102—11370.01 mm Hg.
b) 108,5g(0,5Mol) l-Carbobenzyloxy-l,2,5,6-tetrahydröpyri-din werden in 1000 ml Dichloräthan gelöst und portionenweise mit 182 g (0,9 Mol) 85%iger m-Chlor-perbenzoesäure versetzt. Die leicht exotherme Reaktion wird mit einem Wasserbad auf Raumtemperatur gehalten. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktiönsgemisch, in dem sich eine weisse Suspension bildet , noch 48 h bei Raumtemperatur gerührt, diè ausgefallene m-Chlor-benzoesäure abfiltriert, das Filtrat nacheinander mit gesättigter Natriumcarbonatlösung, dann mit Eisen-(II)-sulfatIö-sung, dann mit O.ln Natronlauge und schliesslich mit Wasser gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfatgetrocknet und im Wässerstrahlvakuum eingedampft. Das als gelbliches Öl zurückbleibende 3,4-Epoxy-l-carbobenzyloxy- piperidin ist spektroskopisch und dünnschicht-chromatographisch einheitlich und kann ohne weitere Reinigungfür weitere Umsetzungen verwendet werden. Bei derDestillation dieser Verbindung im Hochvakuum beim Siedepunkt 145—14670.4 mm Hg, tritt zum Teil Zersetzung ein.
c) 50,0 g (0,21 Mol) 3,4-Epoxv-l-carbobenzyloxy-piperidin werden zusammen mit 53,8 g (0.42 Mol) 2,3-Dimethylphenol und 210 ml 2n Natronlauge (0.42 Mol) in 800 ml Acetonitril gelöst. Das Reaktionsgemisch wird während 7 h unter Rückfluss erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und im Wasserstrahlvakuum auf ca, 'A des Volumens eingeengt. Anschliessend wird die -Lösung mit 100ml Wasser verdünnt. 3 mal mit je 200 ml. Methylenchlorid ausgeschüttelt, die organische Phase mit2n • Natronlauge, dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man erhält als Rückstand ein Öl. das neben dem Hauptprodukt trans-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethylphenoxy)-l-carbobenzyloxy-piperidin als bräunliches Öl.
d) 50,8 g (0.143 Mol) trans-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethylpheno-xy)-l-carbobenzyloxy-piperidin werden in 1000 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 5.0 g eines 5'Zc igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator mittels Diatomeenerde abfiltriert und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Die rohe Base kristallisiert aus Methanol-Äther und liefert das trans-3-Hydroxy-4-(2.3-dimethylpe-noxy )-piperidin vom Smp: 127— 129°. Das daraus mit Fumarsäure bereitete neutrale Fumarat kristallisiert aus Methanol-Äther; Smp. 176-178°.
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Der zweite Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden:
e) 15.9 g (0,(J5 Mol ) endo-4-(p-Toluolsulfonyloxy-1 -azabicy-clo[3.2.1]octan-hvdrochlorid vom Smp. 146—148°, das gemäss W. Kunz, Dissertation der Universität Basel 1973,6349. Seite 92, durch Umsetzung des dort und im J. Org. Chem. 33.4376—4380 (1968) beschriebenen endo-l-Azabicyclo[3.2. l]octan-4-ol mit der ca-1,2-fach molaren Menge p-Toluolsulfonylchlorid in abs. Chloroform bei Raumtemperatur mit ca. 48 h Reaktionsdauer, Ausfällen des Rohproduktes mit Pentan und Umkristallisation aus Chloroform erhalten werden kann, und 23,0 g (0,2 Mol) Methansulfonylchlorid werden in 1400 ml 0,75n Natronlauge 4 h bei Raumtemperatur gerührt und hierauf 20 min unter Rühren auf 90° erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch viermal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit O.ln Salzsäure gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft, wobei das 1-Methylsulfonyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-azepin erhalten wird. Smp. 95—96° (aus Essigsäureäthylester-Benzol).
f) 11.7 g(0,067 Mol) l-Methansulfonyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-azepin werden in 230 ml Methylenchlorid gelöst und portionenweise mit 23 g (0,13 Mol) m-Chlor-perbenzoesäure behandelt. Es bildet sich bald eine weisse Suspension, die während 24 h bei Raumtemperatur weitergerührt wird. Die ausgefallene m-Chlor-benzoesäure wird abfiltriert, das Filtrat wird mit gesättigter wässeriger Natriumcarbamatlösung, dann mit wässriger Eisen-(II)-sulfat-Lösung, dann mit 0, In Natronlauge und schliesslich mit Wasser gewaschen, und über Natriumsulfat getrocknet.
Beim Einengen der Lösung im Wasserstrahlvakuum fallen weisse Kristalle von l-Methansulfonyl-hexahydro-3,4-epoxy-lH-azepin an, die durch Filtration isoliert werden, Smp. 133—134°.
g) 7,0 g (0,036 Mol) l-Methylsulfonyl-hexahydro-3,4-epoxy-lH-azepin werden zusammen mit 8,9 g (0,073 Mol) 2,3-Dime-thyl-phenol mit 36,6 ml 2n Natronlauge (0,013 Mol) in 200 ml Acetonitril gelöst. Das Reaktionsgemisch wird während 5 Tagen unter Rückfluss erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Anschliessend wird der Rückstand in 200 ml Methylenchlorid gelöst, die organische Phase wird dreimal mit je 100 ml 2n Natronlauge, dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird durch präparative Dickschichtchromatographie gereinigt (Silica-gel-Platten 100x20cm, Schichtdicke 1,5 mm). DurchEluieren mit einem 3:1 Toluol/Essigsäureäthylester-Gemisch wird kristalliner trans-4-Hydroxy-5-(2,3-dimethyIphenoxy)-l-methansuIfo-nyl-hexahydro-lH-azepin erhalten, Smp. 112-115°.
h) 3,45 g (0,011 Mol) trans-4-Hydroxy-5-(2,3-dimethylpheno-xy)-l-methylsulfonyl-tetrahydro-lH-azepin werden in 75 ml trockenem Benzol gelöst und in einer Stickstoffatmosphäre mit 15 ml einer 70%igen Lösung von Natrium-bis-2-methoxyätho-xyaluminium-hydrid in Benzol behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während 15 h am Rückfluss erhitzt, dann in einem Eis-Wasser-Bad auf 0° gekühlt und tropfenweise mit 15 ml Wasser behandelt. Die ausgefallenen Aluminiumsalze werden abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Das Filtrat wird im Wasserstrahlvakuum zur Trockene eingedampft. Das erhaltene rohe trans-4-Hydroxy-5-(2,3-dimethylphenoxy)-hexahydro-lH-azepin wird durch Behandlung mit einer 6n Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Äther in das Hydrochlorid übergeführt, aus Äther/Essigsäureäthylester kristallisiert, Smp. 113—115°.
Beispiel 2
Analog zu der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise wird aus 5.5 g (0.25 Mol) des nachstehend beschriebenen cis-3-Hydroxy-4-(2.3-dimethyl-phenoxy)-piperidin durch Umsetzung in 100 ml Ameisensäure-äthylester das cis-3-Hydroxy-4-(2.3-dimethyIphenoxy)-l-formyI-piperidin als blassgelbes Öl erhalten.
Die in analoger Weise wie im Beispiel 1 durchgeführte Reduktion mit3 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 mlTetrahydrofuran ergibt das cis-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethyl-phenoxy)-l-methyl-pi-peridin als farbloses Öl, das aus Methylenchlorid kristallisiert, Smp. 80—82°. Das aus der Base durch Behandlung mit Fumarsäure bereitete neutrale Fumarat kristallisiert aus Methanol/ Äther, Smp. 159—161°.
Der Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden:
a) 13,8 g (0,038 Mol) des im Beispiel lc) beschriebenen trans-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethylphenoxy)-l-carbobenzyloxy-piperidin werden zusammen mit 27,4 g Dicyclohexylcarbodiimid und 3,5 ml Pyridin in 90 ml trockenem Dimethylsulfoxid gelöst. Das Gemisch wird mit einem Eis-Wasser-B ad auf 0° gekühlt und mit 1,9 ml Trifluoressigsäure versetzt. Das Kühlbad wird wieder entfernt und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur während 4 h in einer Stickstoffatmosphäre weiter gerührt. Die weisse Suspension wird mit 250 ml Essigsäureäthylester verdünnt und tropfenweise mit einer Lösung von 12,3 g (0,13 Mol) Oxalsäure in 200 ml Methanol versetzt. Nach beendeter Gasentwicklung wird das Reaktionsgemisch im Eis-Wasser-Bad auf 0° gekühlt, mit 400 ml Wasser verdünnt und der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff abgetrennt. Die wässrige Phase des Filtrâtes wird mit 250 ml Essigsäureäthylester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum zurTrockene eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird in Benzol gelöst und die Lösung über eine Schicht Silica-Gel filtriert. Durch Eluieren mitBenzol-Essigsäureäthylester-Ge-misch (95:5) wird 4-(2,3-Dimethylphenoxy)-l-carbobenzyloxy-3-piperidon als farbloses Öl erhalten. Aus Essigsäureäthylester kristallisiert die Substanz, Smp. 108—111°.
b) Analog zu der im Beispiel 3c) beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 8,0 g (0,022 Mol) 4-(2,3-Dimethylphenoxy)-l-carbobenzyIoxy-3-piperidon durch selektive Reduktion mit Kalium-tri-sec.-butyl-borhydrid das cis-3-Hydroxy-4-(2,3-dime-thylphenoxy)-l-carbobenzyloxy-piperidin als gelbliches Öl.
c) Die analog zu Beispiel 3d) mit 3,7 g (0,01 Mol) dieses Produktes durchgeführte Hydrierung liefert cis-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethylphenoxy)-piperidin als farbloses Öl. Das daraus mit Fumarsäure bereitete neutrale Fumarat kristallisiert aus Methanol-Äther; Smp. 188—189°.
Beispiel 3
Analog zu der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise wird aus 5,2 g (0,023 Mol) cis-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethylpheno-xy-piperidin durch Umsetzung in 100 mi Ameisensäureäthylester das cis-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethylphenoxy)-l-formyl-piperidin als gelbliches Öl erhalten.
Die in Analogie zu Beispiel 1 durchgeführte Reduktion dieses Produktes (0,023 Mol) mit 3 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml Tetrahydrofuran ergibt das cis-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethylphe-noxy)- 1-methyl-piperidin, das aus Methylenchlorid kristallisiert, Smp. 127—129°. Das aus der Base durch Behandlung.mit Fumarsäure bereitete Fumarat kristallisiert aus Äthanol/Äther, Smp. 157-159°.
Der Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden:
a) Analog zu der im Beispiel lc) beschriebenen Verfahrensweise wird aus 116,5 g (0,5 Mol) 3,4-Epoxy-l-carbobenzyloxy-piperidinund 122 g (1 Mol) 3,4-Dimethylphenol ein Gemisch von trans-3-Hydroxy-4-(3.4-dimethylphenoxy)-l-carbobenzyIoxv-piperidin und trans-4-Hydroxy-3-(3,4-dimethylphenoxy)-l-car-bobenzyloxy-piperidin als gelbliches Öl erhalten. Die beiden isomeren werden durch Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von Benzol mit allmählich steigendem Zusatz von Essigsäureäthylester als Eluiermittel getrennt, wobei man als erste Hauptfraktion und Hauptprodukt das trans-3-Hvdroxy-4-(3,4-dimethylphenoxy)-l-carbobenzyloxv-piperidin und schliesslich nach Mischfraktionen reines trans-4-Hydroxy-3-(3.4-
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dimethylphenoxy)-l-carbobenzyloxy-piperidin isoliert. Beide Isomere fallen als blassgelbe Öle an.
b) Analog zu der im Beispiel 2a) beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 20.0 g (0.056 Mol) trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethylphenoxyH-carbobenzyloxy-piperidin, 40,0 g (0,19 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid, 5.2 ml Pyridin und 4,2 gTrifluor-essigsäure in 130 ml trockenen Dimethylsulfoxid. das 4-(3,4-Dimethylphenoxy)-l-carbobenzyloxy-3-piperidon als gelbes Öl.
c) 10,0 g (0,028 Mol) 4-(3,4-Dimethylphenoxy)-l-carbobenzyl-oxy-3-piperidon werden in 60 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und bei Raumtemperatur in einer Stickstoff-Atmosphäre tropfenweise mit 112 ml einer0,5n Lösungvon Kalium-tri-sec.-butylborhydrid (K-Selectride) (0,056 Mol) in Tetrahydrofuran versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur während 3 h weitergerührt und anschliessend im Wasserstrahlvakuum auf ca. 'A des ursprünglichen Volumens eingeengt. Die Lösung wird in einem Eis-Wasser-Bad auf 0° gekühlt, tropfenweise mit 130 ml Wasser behandelt und 2 mal mit 150 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 0,In Salzsäure, dann mit 0,In Natronlauge und schiesslich mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum zurTrockne eingedampft. Das ölige Rohprodukt wird in Toluol gelöst und die Lösung über eine Schicht Silica-Gel filtriert. Durch Eluieren mit Toluol-Essigsäureäthylester-Gemisch (5:1) wird cis-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethylphenoxy)-l-carbobenzyloxy-piperidin als blassgelbes Öl erhalten.
d) 6,0 g (0,0168 Mol) dieses Produktes werden in 120 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 0,6 g eines 5%igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator mittels Diatomeenerde abfiltriert und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Die erhaltene rohe Base, das cis-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethylphenoxy)-piperidin kristallisiert aus Methanol-Äther, Smp. 140—143°. Das daraus mit Fumarsäure bereitete neutrale Fumarat kristallisiert aus Methanol-Äther, Smp. 186—190°.
Analog zu Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von 6,1g (0,025 Mol) trans-3-Hydroxy-4-(l-naphthyloxy)-piperidin und 100 ml Ameisensäureäthylester das trans-3-Hydroxy-4-(naph-thyloxy)-l-formyl-piperidin, und durch Reduktion dieses Produktes (0,025 Mol) mit 3 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml Tetrahydrofuran das trans-3-Hydroxy-4-(l-naphthyloxy)-l-me-thyl-piperidin als blassgelbes Öl. Das aus der Base mit Chlorwasserstoff in Äther bereitete Hydrochlorid ist amorph.
Der Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden:
a) Analog zu der im Beispiel lc) beschriebenen Verfahrensweise erhält man aus 17.5 g (0,075 Mol) 3,4-Epoxy-l-carbo-benzyloxy-piperidin und 21,6 g (0,15 Mol) 1-Naphthol das trans-3-Hydroxy-4-(l-naphthyloxy)-l-carbobenzyloxy-piperidin als rötliches Öl. Die analogzu Beispiel ld) durchgeführte Hydrierung von 0,05 Mol dieser Verbindung liefert das trans-3-Hydro-xy-4-(l-naphthyloxy )-piperidin als rohe Base. Das daraus mit Fumarsäure hergestellte saure Fumarat kristallisiert aus Methanol-Äther; Smp. 242—244°.
Beispiel 5
Analog zu Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von 5,53 g (0,025 Mol) trans-4-Hydroxy-3-(3,4-dimethyIphenoxy)-piper-idin und 100 ml Ameisensäureäthylester das trans-4-Hydroxy-3-(3,4-dimethylphenoxy)-I-formyl-piperidin. und durch Reduktion dieses Produktes (0.025 Mol) mit 3 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml Tetrahydrofuran das trans-4-Hydroxy-3-(3,4-dimethylphenoxy)-l-methyl-piperidin, Smp. 98—99°. Das aus der Base mit Chlorwässerstoff in Äther bereitete Hydrochlorid ist amorph.
Den Ausgangsstoff erhält man durch die analog zu Beispiel 1 d) durchgeführte Hydrierung von 7,5 g (0.022 Mol) trans-4-Hvdro-
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xv-3-(3.4-dimethylphenoxv )- 1-carbobenzv loxy-piperidin [ vgl. Beispiel 3a)]. die nach Kristallisation aus Methanol-Äther das trans-4-Hydroxy-3-(3.4-dimethylphenoxv)-piperidin vom Smp. 93—95° liefert.
5
Beispiel 6
Analog Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von 5,88 g (0,025 Mol) trans-3-Methoxy-4-(3.4-dimethylphenoxy)-piperi-din und 100 ml Ameisensäureäthylester die entsprechende 1-Formyl-Verbindung, und durch Reduktion dieses Produktes (0,025 Mol) mit 3 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml Tetrahydrofuran das trans-3-Methoxy-4-(3,4-dimethylphenoxy)-l-me-thyl-piperidin als blassgelbes Öl. Das aus der Base mit Fumarsäure erhaltene saure Fumarat kristallisiert aus Methanol-Äther, Smp. 151-153°.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:-a) In eine Suspension von 8,15 g (0,18 Mol) einer 55%igen öligen Dispersion von Natriumhydrid in 100 ml Dimethylformamid wird innerhalb von 30 min bei 30—35° eine Lösung von 45 g (0,12 Mol) trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-l-carbobenzyloxy-piperidin [vgl. Beispiel 3a)] in 100 ml Dimethylformamid eingetragen. Das Gemisch wird anschliessend auf 50° erwärmt und tropfenweise mit 22,5 g (0.15 Mol Methyljodid versetzt. Das 25 Reaktionsgemisch wird anschliessend während 3 h bei 60—70° und während 15 h bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 600 ml Eiswasser gegossen und 3 mal mit jeweils 150 mlEssigsäureäthyl-ester ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden 1 mal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zuerst im Wasserstrahlvakuum, dann im HochvakuumzurTrok-kene eingedampft. Man erhält trans-3-Methoxy-4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-l-carbobenzyloxy-piperidin als blassgelbes Öl.
b) 36,9 g (0,1 Mol) trans-3-Methoxy-4-(3,4-dimethylphenoxy)-1-carbobenzyloxy-piperidin werden in 800 ml Methanol gelöst 35 und in Gegenwart von 6 g eines 5 %igen Palladium-auf-Kohle-Katalysator bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird nach beendeter Wasserstoffaufnahme über einer Schicht Diatomeenerde abfiltriert und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man erhält trans-3-Methoxy-4-40 (3,4-dimethyl-phenoxy)-piperidin als gelbliches Öl. Das daraus mit Fumarsäure bereitete saure Fumarat kristallisiert aus Methanol-Äther; Smp. 137—139°.
Beispiel 7
45 Analog zu Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von 5,53 g (0,025 Mol) trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethylphenoxy)-piperi-din und 100 ml Ameisensäureäthylester das trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethylphenoxy)-l-formyl-piperidin, und durch Reduktion dieses Produktes (0,025 Mol) mit 3 g Lithiumaluminiumhy-50 drid in 150 ml Tetrahydrofuran das trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethylphenoxy)-l-methyl-piperidin als blassgelbes Öl. Das aus der Base mit Chlorwasserstoff in Äthanol und Ausfällen mit Äther bereitete Hydrochlorid ist amorph.
Den Ausgangsstoff erhält man durch die analog zu Beispiel lc) 55 durchgeführte Hydrierung von 71,8 g (0.2 Mol) trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethylphenoxy)-l-carbobenzyloxy-piperidin [vgl. Beispiel 3a)], die trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethylphenoxy)-piperi-din liefert, welches aus Methanol-Äther kristallisiert; Smp. 125—127°. Das mit Fumarsäure bereitete saure Fumarat kristalli-60 siert aus Äthanol-Äther: Smp. 175—177°.
Beispiel 8
Analog zu Beispiel I erhält man unter Verwendung von 5.23 g (0,025 Mol) trans-3-Hydroxy-4-(phenvlthio)-piperidin und 100 65 ml Ameisensäureäthylester das trans-3-Hydroxy-4-phenylthio-1-formyl-piperidin. und durch Reduktion dieses Produktes (0.025 Mol) mit 3 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml Tetrahydrofuran dastrans-3-Hydroxy-4-(phenyIthio)-l-methylpiperidin als gelbes
9 637 933
Öl. Das aus der Base mit Fumarsäure hergestellte saure Fumarat Beispiel 9
kristallisiert aus Methanol-Äther, Smp. 150-152°. Analog zu Beispiel 1 erhät man unter Verwendung von 5.7 g
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: (0,025 Mol) trans-3-Hydroxy-4-(m-chlorphenoxy)-piperidin und a) 124,5 g ( 1,5 Mol) 1,2.5,6-Tetrahydropyridin werden in 1200 100 ml Ameisensäureäthylester des trans-3-Hydroxy-4-(m-chlor-ml Benzol gelöst. In diese Lösung werden 124gNatriumhydro- 5 phenoxy)-l-formyl-piperidin. und durch Reduktion dieses Pro-gencarbonat eingetragen, das Gemisch dann unter einer Stick- duktes (0,025 Mol) mit 3 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml stoffatmosphäre auf 0° gekühlt und innerhalb 3'A h bei dieser Tetrahydrofuran das trans-3-Hydroxy-4-(m-chlorphenoxy)-l-Temperatur mit einer Lösung von 316 g (1,5 Mol) Chlorameisen- methyl-piperidin als blassgelbes Öl, und daraus dessen Hydro-säure-2,2.2-trichloräthylester in 250 ml Benzol langsam tropfen- chlorid mit Chlorwasserstoff in Äther.
weise versetzt. Die entstehende weisse Suspension wird an- 10 Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:
schliessend noch während 15 h bei 0° gerührt und dann auf2000 a) Analog zu der im Beispiel lc) beschriebenen Verfahrens-
ml Eiswasser gegossen. Die Benzolphase wird abgetrennt und die weise erhält man aus 15,0 g (0,064 Mol) 3,4-Epoxy-l-carbo-
wässrige Phase 2 mal mit je 1000 ml Methylenchlorid ausgeschüt- benzyloxy-piperidin und 16,5 g (0,12 Mol) m-Chlor-phenol, ein telt: die vereinigten organischen Phasen werden mit In Salzsäu- öliges Rohprodukt, welches, in Benzol gelöst, über Silica-Gel re, dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Na- 15 filtriert wird und nach dem Abdampfen des Lösungsmittels das triumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum einge- trans-3-Hydroxy-4-(m-chlor-phenoxy)-l-carbobenzyloxy-piperi-
dampft. wonach man l-(ß,ß,ß-Trichloräthoxycarbonyl)-l,2,5,6- din ergibt. Die analog zu Beispiel ld) mit 0,039 Mol dieser tetrahydropyridin als leicht rötliches Öl erhält. Verbindung durchgeführte Hydrierung liefert kristallines trans-
b) 100 g (0,38 Mol) l-(ß,ß,ß-Trichloräthoxycarbonyl)-l,2,5,6- 3-Hydroxy-4-(m-chlorphenoxy)-piperidin vom Smp. 109-111°. tetrahydropyridin werden in 1200 ml Methylenchlorid gelöst und 20 Das daraus mit Fumarsäure hergestellte saure Fumarat kristalli-portionenweismitl57g(0,77Mol)85%igerm-Chlorperbenzoe- siert aus Methanol-Aceton; Smp. 138—140°.
säure versetzt. Die leicht exotherme Reaktion wird mit einem
Wasserbad auf Raumtemperatur gehalten. Nach beendeter Zu- Beispiel 10
gäbe (Dauer ca. 2 h) wird das Reaktionsgemisch, in dem sich eine Anal zu Bdiel ! erhält man unter Verwendung von 6,2 g weisse Suspension bildet, wahrend 15 h bei Raumtemperatur {Q Q25 Mo[) trans_3.Hydroxy-4-(5,6,7,8-tetrahydro-(l-naphthyl-
weitergeruhrt. D.e ausgefallene m-Chlorbenzoesäure wird abfil- v) i idin und 100 mi Ameisensäureäthylester das trans-3-
triert das Filtrat m.t gesättigter wassrigerNatnumcarbonatlö- Hydroxy-4-(5,6.7,8-tetrahydro-l-(naphthyloxy)-l-formyl-pipe-
sung, dann mit wassriger Eisen(II)-sulfatlösung, dann mit 0,In ridin, und durch Reduktion dieses Produktes (0,025 Mol) mit 3 g
Natronlauge und schliesslich mit Wasser gewaschen, über Na- Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml Tetrahydrofuran das trans-3-
triumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum einge- Hydroxy-4-(5,6,7,8-tetrahydro-l-naphthyIoxy)-l-methyl-piperi-
dampft. Das zurückbleibende Ol wird in 100 ml Benzol gelöst din ^ b, lbes öl, und daraus mit Chlorwasserstoff in Äther und über eine Schicht Silica-Gel filtriert. Durch Eluieren mit ^ Hvdrochlorid
Benzol-Essigsäureäthylester-Gemisch (1:1) und Abdampfen des Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:
Losungsmittels wird reines 3,4-Epoxy-l-(ß,ß,ß-tnchIoräthoxy- a) Analog zu der im Beispiel lc) beschriebenen Verfahrens-
'^.rbonyl -pipend'n als le.cht orange gefärbtes Ol erhalten. Weiseerhältmanaus23,3g(0,lMol)3,4-Epoxy-l-carbobenzylo-
c)40g (0,146Mol) 3,4-Epoxy-(ß,ß ß-tnchlorathoxycarbonyl)- l idin und28,9g (0,195 Mol) 5,6,7,8-Tetrahydro-l-naph-
P'fri,d;" gir,r} Th!°P,heno1 und thol das trans-3-Hydroxy-4-(5,6,7,8-tetrahydro-l-naphthyloxy)-
146 ml (0,29 Mol) 2n Natronlauge m 300 ml Acetomtr.l gelöst. i-carbobenzyloxy-piperidin als öliges Produkt. Die analog zu
Das Reaktionsgemisch wird wahrend 4 h unter Ruckfluss erhitzt, ßei ie] ld) mit 26 6 (Q Q7 Mol) dieses Produktes durchgeführ-
dann auf Raumtemperatur abgekühlt und im Wasserstrahlvaku- te H drie liefert trans-3-Hydroxy-4-(5,6,7,8-tetrahydro-l-
um auf ca. /.des ursprünglichen Volumens eingeengt. Die naphthyloxy)-piperidin, welches aus Methanol-Äther umkristal-
Losung wird anschliessend mil.900 ml Wasser verdünnt und 3 mal ^ wjrd> s 168_ 169o. durch Umsetzung mit Fumarsäure mit je 1000 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt; die vereinigten wird ein aus Methanol-Äther kristallisierendes neutrales Fuma-
orgamschen Phasen werden 2 mal m.tO In Natron auge, dann rat vom Sm 208_2io° erhalten.
mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im 4D Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird in 50 ml Benzol gelöst und über eine Schicht Silica-Gel filtriert. Beispiel 11
Durch Eluieren mit Benzol-Essigsäureäthylester-Gemisch (4:1) Analog zu Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von 6,33 g wird das trans-3-Hydroxy-4-phenylthio-l-(ß,ß.ß-trichloräthoxy- (0,025 Mol) trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethoxyphenoxy)-piperi-
carbonyI)-piperidin als leicht orangefarbenes Öl isoliert. 50 din und 100 ml Ameisensäureäthylester das trans-3-Hydroxy-4-
d) 14,0 g (0,036 Mol) trans-3-Hydroxy-4-phenylthio-l-(ß,ß,ß- (3,4-dimethoxyphenoxy)-l-formyl-piperidin, und durch Reduk-trichloräthoxycarbonyl)-piperidin werden in 140 ml 90%iger tion dieses Produktes (0,025 Mol) mit 3 g Lithiumaluminiumhy-Essigsäure gelöst und portionenweise mit 9,5 g (0,14 Mol) drid in 150 ml Tetrahydrofuran das trans-3-Hydroxy-3-(3,4-Zinkstaub versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend dimethoxyphenoxy)-l-methyl-piperidin als blassgelbes Öl, und während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann 55 daraus mit Chlorwasserstoff in Äther dessen Hydrochlorid. über eine Schicht Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wird im Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:
Hochvakuum eingedampft, der erhaltene Rückstand in 500 ml a) Analog zu der im Beispiel lc) beschriebenen Verfahrens-
Wasser aufgenommen, mit einem Eiswasser-Bad auf 0° gekühlt weise erhält man aus 9.3 g (0,04 Mol) 3,4-Epoxy-l-carbobenzyl-
undbei dieserTemperaturmitkonz. Natronlauge stark alkalisch oxy-piperidinund 12,3 g (0,08 Mol) 3,4-Dimethoxy-phenol ein eingestellt und das Reaktionsgemisch 3 mal mit je 200 ml 60 öliges Rohprodukt, welches, in wenig Benzol gelöst, über eine
Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Kieselgel-Säule und nachfolgendes Eluieren mit einem Benzol-
Phasen werden 1 mal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat Essigsäureäthyiester-Gemisch (4:1) gereinigt wird und reines getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft, wonach trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethoxy-phenoxy)-l-carbobenzyloxv-
man das trans-3-Hvdroxy-4-phenylthio-piperidin als kristalline piperidin liefert. Die analog zu Beispiel ld) mit 0,014 Mol dieser rohe Base erhält, die aus Methanol-Äther umkristallisiert wird: Verbindung durchgeführte Hydrierung ergibt das trans-3-Hvdro-
Smp. 135—136°. Das aus der Base mit Fumarsäure hergestellte xy-4-(3,4-dimethoxy-phenoxy)-piperidin. Das daraus mit Fu-
neutrale Fumarat kristallisiert aus Methanol-Äther; Smp. marsäure bereitete neutrale Fumarat kristallisiert aus Methanol-
171-173°. Äther; Smp. 173-175°.
M

Claims (15)

637 933 PATENTANSPRÜCHE
1 angegebene Bedeutung haben, sowie deren Säureadditionssalze herstellt.
1
Ar - Y
(CH2)n2-
(CH2)n'1 ( II )
N — CO — R,
25
30
35
40
45
worin Rf Wasserstoff, Niederalkoxy oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet und Ri, Ar, Y, n|, n2 sowie n, + n2die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, die Gruppe -CO-R2° zur Gruppe R2 reduziert, und gegebenenfalls eine erhaltene freie Verbindung der Formel 1 in ein Säureadditionssalz oder ein erhaltenes Säureadditionssalz in die freie Verbindung der Formel I überführt.
1. Verfahren zur Herstellung neuer Derivate von Perhydro-aza-heterocyclen der Formel
O-Rn
Ar
(çH2)ni
(I)
io
(CII^n^N
R,
wonn
Ri für Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, einen gegebenenfalls substituierten aralipha- 15 tischen oder einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest steht,
R2 einen gegebenenfalls substituierten, primären aliphatischen
Kohlenwasserstoffrest bedeutet,
Y für Sauerstoff oder Schwefel steht,
n] und n2 jeweils für die Werte 1 bis 3 stehen, wobei n; + n2
höchstens vier ist, und Ar einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt,
und deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel II
0 rR
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen Formel I, in denen R, Wasserstoff, Niederalkyl oder Phenyl oder gegebenenfalls am cc-Kohlenstoffatom verzweigtes Phenylniederalkyl oder Phenyloxyniederalkyl bedeutet, wobei jeweils Phenyl durch Nie- 50 deralkyl, Niederalkoxy, Halogen oderTrifluormethyl substituiert sein kann, R2 primäres Niederalkyl oder Propargyl ist, Y die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hatund Ar Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl oder Anthryl ist, worin jeweils Phenyl oder ein aromatischer Ring von Naphthyl oder Anthryl gegebenenfalls durchNiederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen oderTrifluormethyl substituiert ist, wobei diese Substitu-enten jeweils 1-, 2- oder 3-fach vorhanden und entweder gleich oder verschieden sein können, undnr,n2 sowie n| + n2dieim Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, sowie deren Säureadditionssalze herstellt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen Formel I, in denen R, Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen , R2 primäres Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen oder Propargyl bedeutet, und worin Y die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Ar Phenyl, Naphthyl oder Tetrahydronaphthyl ist, wobei Phenyl, Naphthyl oder der aromatische Ring von
55
60
65
Tetrahydronaphthyl gegebenenfalls durch Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen oderTrifluormethyl substituiert ist, wobei diese Substituenten jeweils 1- oder 2-fach vorhanden und entweder gleich oder verschieden sein können, und n|, n2 sowie nj + n2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutunghaben, sowie ' deren Säureadditionssalze herstellt.
4. Verfahrennach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen Formel I, in " denen R] Wasserstoff , Niederalkyl oder Phenyl, das gegebenenfalls in der unten für Ar angegebenen Weise substituiert ist, bedeutet, R2 primäres Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen oder Propargyl, und Ar Phenyl, Naphthyl oder 5,6,7,8-Tetrahydro- . naphthyl bedeutet, welche gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, Halogen oder Trifluormethyl, höchstens zweifach, substituiert sind, wobei die genannten Substituenten aromatisch gebunden sind und jeweils einmal oderimFalle vonNiederalkyl, Niederalkoxy und Halogen auch zweimal vorhanden und gleich oder voneinander verschieden sein können und Y, ni, n2 sowie n, + n2 die im Anspruch
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen Formell, in denen R] Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R2 primäres Niederalkyl oder Propargyl, und Ar Phenyl, Naphthyl oder 5,6,7,8-Tetrahydro-naphthyl ist, wobei Phenyl, vorzugsweise höchstens zweifach, durchNiederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen, oder durch Trifluormethyl substituiert sein kann, wobei die genannten Substituenten gleich oder voneinander verschieden sein können, und Y, n|, n2 sowie ni + n2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, sowie deren Säureadditiönssalze herstellt.
6. Verfahrennach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-l-methyl-piperidin und seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze herstellt.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das trans-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethyl-phenoxy)-l-methyl-piperidin und seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze herstellt.
8. Verfahrennach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das cis-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-l-methyl-pi-peridinund seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze herstellt.
9. Verfahrennach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das cis-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethyl-phenoxy)-l-methyl-pi-peridin und seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditiönssalze herstellt.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 —5, dadurch gekennzeichnet, dassman eine Verbindung der Formel Iin der cis-Konfiguration herstellt.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1—5, dadurchge-kennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I in der trans-Konfiguration herstellt.
12. Verfahrennach einem der Ansprüche 1—5, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem Ausgangsmaterial der cis-Konfiguration ausgeht. -
13 . Verfahren nach einem der Ansprüche 1—5, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem Ausgangsmaterial der transKonfiguration ausgeht.
14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Racematgemisch der eis- und trans-Isomeren in die racemischen Verbindungen der eis- und der trans-Konfigu-ration auftrennt.
15. Verfahrennach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Racematin die optischen Antipoden auftrennt.
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