CS205087B2 - Method of producing hydroxy-and oxoderivatives of aryloxy-and arylthio-perhydro-aza heterocycles - Google Patents

Method of producing hydroxy-and oxoderivatives of aryloxy-and arylthio-perhydro-aza heterocycles Download PDF

Info

Publication number
CS205087B2
CS205087B2 CS775690A CS673378A CS205087B2 CS 205087 B2 CS205087 B2 CS 205087B2 CS 775690 A CS775690 A CS 775690A CS 673378 A CS673378 A CS 673378A CS 205087 B2 CS205087 B2 CS 205087B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
optionally
formula
trans
cis
compound
Prior art date
Application number
CS775690A
Other languages
English (en)
Inventor
Romeo Paioni
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of CS205087B2 publication Critical patent/CS205087B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby hydroxy- a oxoderivátů aryloxy- a arylthioperhydroazaheterocyklů a jejich solí.
Sloučeniny vyráběné podle vynálezu odpovídají obecnému vzorci I
X (I) kde
X znamená oxoskupinu nebo vodík a zbytek ORi,
R. znamená vodík, alkylový nebo alkanoylový zbytek s nejvýše 4 atomy uhlíku,
R2 znamená alifatický uhlovodíkový zbytek s nejvýše 4 atomy uhlíku,
Y znamená kyslík nebo síru, ni a П2 mají hodnotu 1 až 3, přičemž .součet n.i --* ii2 je nejvýše 4, a
Ar znamená popřípadě alkylem nebo alkoxylem vždy -s nejvýše 4 atomy uhlíku, ' halogenem s atomovým číslem nejvýše 35 . nebo/a trifluormcthylovou skupinou substituovaný fenylový zbytek nebo naftylový nebo 5,6,7,8-tetrahydronaftylový zbytek.
Alifatickými uhlovodíkovými zbytky R2 jsou především nižší alkyl, avšak také nižší alkenyl nebo nižší alkinyl.
Ve fenylových zbytcích Ar mohou být uvedené zbytky přítomny jednou, dvakrát nebo - třikrát', a jsou buď stejné nebo vzájemně rozdílné.
V souvislosti s tímto vynálezem mají používané obecné pojmy například následující významy:
Alkyl s nejvýše 4 atomy uhlíku jako -Ri, R2 a jako substituent Ar může být nerozvětven nebo může být rozvětvený, zvláště na «-atomu uh'íku, a jde například o -methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, selk.butyl nebo -terc.butyl.
Alkenylem s nejvýše 4 atomy - uhlíku jako R2 je například allyl, 1- nebo 2-methylallyl, zatímco alkinylem jako- R2 je například propargyl.
Alkoxylem s nejvýše 4 atomy uhlíku jako substituentem Ar je například methoxyl, ethoxyl, n-propyloxyl, isopropyloxyl, n-butoxyl, isobutyloxyl, sek.butyloxyl nebo terc.butyloxyl.
Halogenem s atomovým číslem do 35 je chlor, brom nebo fluor.
Solemi sloučenin obecného vzorce I jsou adiční soli s kyselinou, zvláště farmaceuticky přijatelné netoxické adiční soli s vhodnými anorganickými kyselinami, například'· · ,s ' kyselinou chlorovodíkovou,; ·. kyselinou bromovodíkovou, s kyselinou sírovou nebo kyselinou fosforečnou, nebo s vhodnými organickými, jako· alifatickými, cykloalifatickými, aromatickými, aralifatickými nebo heterooyklickými karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami, například s kyselinou mravenčí, kyselinou · octovou, kyselinou propionovou, kyselinou jantarovou, kyselinou glykolovou· kyselinou . mléčnou, kyselinou jablečnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou askorbovou, kyselinou maleinovou, kyselinou fumarovou, kyselinou pyrohroznovou, kyselinou benzoovou, kyselinou anthranilovou, kyselinou 4-hydroxybenzoovou, kyselinou salicylovou, kyselinou fenyloctovou, kyselinou embonovou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou hydroxyethansulfonovou, kyselinou ethylensulfonovou, kyselinou 4-chlorbenzensulfonovou, kyselinou toluensulfonovou, kyselinou naftalensulfonovou, kyselinou sulfanilovou nebo kyselinou cyklohexylaminosulfonovou.
V důsledku úzkého vztahu mezi novými sloučeninami ve · volné formě a ve formě jejich solí se pod volnými sloučeninami a pod solemi podle smyslu a účelu popřípadě také rozumí . odpovídající soli, popřípadě volné sloučeniny.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být ve formě isomerních směsí, ' například směsí sloučenin s cis- a trans-konfigurací, nebo jednotných . isomerů, například o cis- nebo trans-konfigurací, dále ve formě racemátu nebo optických antipodů.
Nové sloučeniny · obecného vzorce I mají cenné farmakologické vlastnosti· a zvláště mají antidepresívní účinek, což lze dokázat pomocí odpovídajících farmakologických testů. Tak způsobují tyto látky potlačení příjmu noradrenalinu, jak lze například ukázat potlačením vylučování noradrenalinu způsobeného 3-hydroxy-4-me.thyl-α-methylfenethylaminu v krysím mozku [A. Carlss-on, H. Corrodi, K. Fuxe a T. Hoekfelt: Europ. J. Pharmacol· 5, 367 [19^Í3]] po perorálním podání v množství 100 mg/:kg. Dále zesil-ují serotoninový účinek, což lze dokázat potencováním účinnosti třesu hlavy indukovaného 5-hydroxytryptofanem na myši po intraperitonálním podání množství 3 až 100 mg/kg. Těmto látkám je vlastní zejména potlačení přijímání serotoninu, jak lze ukázat pomocí potlačení vylučování serotoninu způsobeného · 2-hydroxy-4-methyl-a-ethylfenethylaminem [A. Carl-sson a další: Europ. J. Pharmacol. 5, . 357 (19619)] na krysím mozku po perorálním podání dávky 3 až 100 mg/kg.
Tyto farmakologické vlastnosti charakterizují nové sloučeniny a jejich farmakologicky vhodné adiční soli s kyselinami jako antidepresiva, která se mohou používat ve formě farmaceutických přípravků pro léčení depresí různého druhu.
Vynález se týká zejména výroby · sloučenin obecného vzorce I v němž R2 znamená alkylovou skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, například skupinu methylovou, ethylovou nebo isopropylovou, dále propargylovou skupinu a Ar znamená zbytek fenylový, naftylový nebo 5,6,7,8-tetťahydronaftylový, přičemž fenylový zbytek je popřípadě nejvýše dvakrát substituován alkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou vždy s nejvýše 4 atomy uhlíku nebo halogenem s atomovým číslem až 35, nebo je substituován trifluormethylovou skupinou, přičemž uvedené substituenty mohou být stejné nebo vzájemně · rozdílné, a X, Y, ni, n2, jakož i ni ψ n2 mají shora · uvedený význam, Y však znamená výhodně kyslík a ni ψ n2 znamenají společně 3, jakož i jejich adičních solí s kyselinami, zejména farmaceuticky použitelných adičních solí s kyselinami.
Vynález .se týká zejména výroby sloučenin obecného vzorce I, v němž X znamená oxoskupinu nebo vodík a zbytek ORi, kde Rl znamená vodík nebo alkyl s nejvýše 4 atomy uhlíku, zejména ·methyl, R2 znamená alkyl s nejvýše 4 atomy uhlíku, zejména 'methyl, nebo propargyl, a Ar znamená fenyl, naftyl nebo S^y^-tterahydronaftyl, přičemž fenylový zbytek je výhodně nejvýše dvakrát popřípadě substituován alkylem nebo alkoxylem vždy s nejvýše 4 atomy uhlíku, zejména methylem popřípadě methoxyskupinou, nebo je substituován halogenem s atomovým číslem až 35, přičemž uvedené substituenty mohou být stejné nebo vzájemně rozdílné, a Y, ni, n2, jakož i ni + + n2 mají shora uvedený význam, Y však znamená výhodně kyslík, ni a n2 znamenají společně 3, a ni znamená především 1 a n2 znamená 2, jakož i jejich adičních solí s kyselinami, zejména farmaceuticky použitelných adičních solí s kyselinami.
Vynález se týká zejména výroby dále uvedených sloučenin vzorce I:
trant-3-hydroxy-4- (1-naftyloxy ] -1-me-thylpiperidin, trans-d-by dr oxy-4--ee ylthio-1-met:h^ylpiperidi^r^, transt3-hydroxy-4- (3,4-dimethylftnoxy) -1-methylpiperidiy,
2Ш87 trans-4-hydroxy-3- (3,4-dimetliylfenoxy) -1-methylpiperidin, trans-3-methoxy-4- [ 3,4-dimethylfenoxy) -^^^^^tlh^lpipe^idin, trans-3-acetyloxy-4- (3,4-dimethylfenoxy) -1-methylpiperidin, trans-3-hydroxy-4- (3,4-dimethylfenoxy } -1-pi’opargylpiperidin, trans-3-hydroxy-4- (2,3-dimethy lfenoxy) й-теЛу^репсИп, trans-3-methoxy-4- (2,3-dimeŤhy Henoxy ] -1-metllylpiperidi.n, trans-3-hydroxy-4- (5,6 .У.в^е^а-Ьу cd’o-1-naftyloxy)-1-methylpiperidin, trans-3-hydloxy-4- (p-f luorfenoxy) -1-lmθthylpipeгidin, trans-3-hydroxy-4- (2-brom-4-methoxyfenoxy) -1-methylpiperidin, trans-3-hydroxy-4- (p-trif luormethylfenoxy) -1-methylpiperidin, trans-4-hydroxy-5- (3,4-d:methylfenoxy) -hexahydro-l-methyl-lH-azepin, trans-4-hydroxy-5- ( p-trif luormethylfenoxy Jhexahydro-l-methyl-lH-azepin, cis-3-hydroxy-4- (3,-^-c^ii^m^ í'1^1^ ) -1-methylpiperidin, cis-3-methoxy-4- (3,4^ίπιθ ethy lfenoxy) -1-methyl-l-piperIdin, cis-3-hydroxy-4- (2,3-dimethylfenoxy) cis-3-methoxy-4- (2,3--илиеШу Henoxy) -1-methylpiperidin, cis-3-hydroxy-4- (m-chlorfenoxy) -1-methylpiperidin, cis-3-hydroxy-4- (1-naf tyloxy) -1-methylpiperidin, cis-3-hydroxyc4- (5,6,7,8--θ^3Ι^ι’ o-l-Ilaftyloxyí-1-nletllylpipeгiciin, cis-3-hydroxyc4- (p-f luorfenoxy) -1-methylpiperidin,
4- (3,4-dimethylfenoxy] l-methyl-3-piperidon,
4- ((,3-dimethylfenooχl -l-methyl-3cpipericion) jakož i jejich adiční soli s kyselinami, zejména farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami.
Nové sloučeniny obecného vzorce I se podle tohoto vynálezu vyrábějí tím, že se ve sloučenině obecného vzorce II
X
Ar— Y~ťíC Hjn, <снл-г-»„, v němž
X, Y, Ar, ni a nz, jakož i ni 4- 112 - --malí - význam uvedený pod obecným vzorcem I, atom vodíku vázaný na atomu dusíku nahradí alifatickým uhlovodíkovým zbytkem R2.
Tak například se za účelem zavedení takového zbytku R2 nechá reagovat sloučenina vzorce II se sloučeninou vzorce - III
Rz—Xi (III), v - němž
R2 má význam uvedený pod vzorcem I, - a Xi znamená reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu.
Reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinou Xt je hydroxylové -skupina esterifikovaná silnou kyselinou, zejména silnou anorganickou kyselinou, jako - kyselinou halogenovodíkovou, zejména kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou nebo- kyselinou jodovodíkovou, nebo kyselinou sírovou, nebo silnou organickou -sulfonovou kyselinou, například methansulfonovou kyselinou, 4-methylbenzensulfonovou kyselinou nebo 4-brombenzensulfonovou kyselinou, a je představována především halogenem, například chlorem, bromem, nebo jodem, nebo alifatickou nebo aromatickou substituovanou sulfonyloxyskupinou, například -methylsulfonyloxyskupinou nebo 4-methylfenylsulfonyloxyskupinou.
Reakce podle vynálezu se může provádět v přítomnosti -nebo v nepřítomnosti inertního -organického rozpouštědla. Vhodnými inertními rozpouštědlyjsou například uhlovodíky, jako benzen, etherické kapaliny jako tetrahydrofuran, -nebo di [nižší jalkylethery ethylenglykolu nebo dlethylenglykolu, například diethylenglykoldimethylether, dále nižší alkanony, jako -aceton nebo methylethylketon, -dále - karboxamidy, jako N:N-(^im^í;lry]formamid, dále nitrily karbo205087 xylové kyseliny, jako acetonitril, dále amidy fosforečné kyseliny, jako hexamethyltriamid kyseliny, fosforečné, dále tetramethylmočovina, sulfolan nebo nižší alkanoly, jako methanol nebo ethanol nebo směsi těchto rozpouštědel.
Při reakci se používá zásaditých kondenzačních činidel, jako anorganických nebo organických bází nebo jejich směsí. Anorganickými bázemi jsou například uhličitany, hydroxidy nebo kysličníky alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jakož i kovů zemin, například uhličitan vápenatý, hydroxid sodný nebo kysličník hořečnatý nebo kysličník vápenatý, dá^e aminy, výhodně terciární aminy jako tri (nižší jalkylaminy, například triethylamin, ethyldiisopropylamin nebo tris- (2-hydroxy-l-propy 1) amin, l-(nižší Jalkylpiperidiny například 1-ethylpiperidin, dále amidy alkalických kovů, jako amid lithný, amid sodný nebo amid draselný, alkoxidy kovů, jako alkoxidy alkalických kovů, například methoxid sodný nebo ethoxid sodný nebo terc.butoxid sodný, methoxid draselný, ethoxid draselný nebo terc.butoxid draselný, dále hydridy kovů, jako hydridy alkalických kovů, hydridy kovů alkalických zemin nebo hydridy kovů zemin, například hydrid sodný, hydrid draselný, hydrid lithný, hydrid vápenatý nebo hydrid hlinitý, dále organokovové sloučeniny, jako alkyl- nebo aryllithiumderiváty, například methyl-, butyl- nebo fenyllithium. Při použití organokovové sloučeniny shora uvedeného typu se může in sítu tvořit odpovídající sloučenina obsahující na -atomu dusíku kov, přičemž se jako inertního rozpouštědla používá účelně některého ze shora Uvedených uhlovodíků.
Tyto reakce se provádějí v rozmezí teplot například od —20 do +180 °C, popřípadě pod atmosférou ochranného plynu, jako například dusíku.
jako sloučeniny vzorce III se mohou používat také dialkylestery kyseliny sírové, například dimethylsulfát nebo diethylsulfát, přičemž se pracuje například v roztocích vodných alkálií v rozmezí teplot od asi +10 do +100 °C. Popřípadě se reakce provádí také v nevodném prostředí, například v prostředí nižšího alkanonu nebo některého etheru shora uvedeného typu, přičemž může být výhodné přidávat kondenzační činidlo uvedeného druhu například uhličitan alkalického kovu, jako uhličitan draselný, nebo organokovovou sloučeninu, jako například methyllithium. V takovém případě se pracuje výhodně v rozmezí teplot od asi +10 do +90 °C.
Místo sloučeniny vzorce III. lze к náhradě atomu vodíku, který je vázán na atomu dusíku, alifatickým uhlovodíkovým zbytkem Rs používat к reakci také oxoderivát vzorce lila v němž
R4—C(x=J— Rs znamená geminální dvojvazný zbytek odpovídající jednovaznému zbytku R2, který se za redukčních podmínek uvádí v reakci se sloučeninou vzorce II, v němž X, Y, Ar, ni а П2 popřípadě ni + m mají význam uvedený pod vzorcem I.
Jako redukční činidlo slouží například kyselina mravenčí, nebo také vodík v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, jako například Raneyova niklu, kysličníku platičitého nebo paládia na uhlí, dále komplexní hydrid kovu, jako například lithiumaluminiumhydrid, dihydro-[bis-(2-methoxyethoxy) ] -natriumaluminát nebo tri-terc.butyloxyaluminiumhydrid nebo natriumborhydrid. Tato reduktivní alkylace se provádí ve vhodném rozpouštědle jako v nižším alkanolu, například methanolu nebo ethanolu, nebo v etheru, jako tetrahydrofuranu nebo diethyletheru. Používá-li se jako redukčního činidla kyseliny mravenčí, může tato kyselina sloužit současně jako rozpouštědlo. Tyto reakce se výhodně provádějí v rozmezí teplot od +10 do +100 °C.
Výchozí látky obecného vzorce II se mohou získávat o sobě známými metodami.
Tak například lze sloučeninu obecného vzorce Ha (CHjn-N-Xl (U*>
v němž
X? znamená snadno odštěpltelnou skupinu, jako benzyloxykarbonylovou skupinu nebo trichlorethoxykarbonylovou skupinu, oxidovat působením oxidačního činidla, jako peroxidické sloučeniny, například peroxidu vodíku, v methylenchloridu v přítomnosti anhydridu trifluoroctové kyseliny za vzniku 3,4-epoxidické sloučeniny, na kterou se potom působí sloučeninou obecného vzorce lib
Ar—Y—H (lib), v němž
Ar a Y mají význam uvedený pod vzorcem I, načež se popřípadě vzniklá hydroxyskupina oxiduje na oxoskupinu X a konečně se skupina X2 vázaná na atomu dusíku odštěpí například hydrogenolýzou nebo redukcí.
Shora uvedená oxidace hydroxyskupiny na oxoskupinu X se může provádět například podle metody, kterou popisují Pfitzner a Moffat, srov. J. Amer. Chem. Soc. 85, 3027 (1963) a 87, 5661 až 5670 a 5670 až 5678,
Rd—c(=--O)— Rs zvláště 5675 (1965) pomocí dimethylsulfoxidu a dicyklohexylkarbodiimidu, například v přítomnosti pyridinu a trifluoroctové kyseliny, dále podle metody, kterou popisují Albright a Goldman, J. Amer, Chem. Soc. 89, 2416 (1967) působením -dimethylsulfoxidu a -acetanhydridu, podle metody, kterou popisují Corey a Kim, J. Amer. Chem. Soc. 94, 7586 (1972) pomocí N-ch!orsukcinimidu a dimethylsulfoxidu nebo podle Oppenauerovy metody reakcí s tri-terc.butoxidem hlinitým v přítomnosti nadbytku ketonu, jako je aceton nebo cyklohexanon.
Vzniklá -oxoskupina se může také bezprostředně poté znovu redukovat. To má význam zvláště pro výrobu výchozích látek vzorce II s cis-konfigurací hydroxyskupiny nacházející ve zbytku X a zbytku Ar—Y stereoselektivní redukcí získaných oxosloučenin, které obsalhují na atomu dusíku odštěpitelnou skupinu X2.
Jako s-tereoselekti-vní činidla pro redukci jsou vhodné především komplexní hydridy, například hydridy boru a alkalických kovů, jako natriumborhydrid, sloučeniny borovodíku, jako diboran, nebo hydridy hliníku a alkalických kovů, jako lithiumaluminiumhydrid, a zejména tri (nižší Jalkylborhydridý alkalických kovů a příbuzné sloučeniny boru, jako kal.ium-tris-(sek.butyjborhydrid - popřípadě lithium-tris-(tria^m^ll^iil^íjborhydrid, které se mohou používat v inertních rozpouštědlech etherického charakteru, jako je dioxan, diethylether nebo zejména tetrahydrofuran, nebo v případě použití natriumborhydridu také v bezvodém alkanolu nebo jeho směsi s -tetrahydrofuranem nebo také v roztoku vody a - nižšího alkanolu.
Zatímco již při redukci pomocí -kaliumborhydridu činí poměr vzniklé cis-sloučeniny ku trans-sloučenině asi 2:1, při redukci kalium-tris- (sek.butyl )borhydridem v tetrahydrofuranu při teplotách od —78 - do asi -|-40 °C se získává prakticky výlučně příslušná cis-sloučenina.
Vždy podle podmínek postupu a - podle výchozích látek se nové sloučeniny získávají ve - volné formě nebo ve formě svých so'í, které rovněž spadají pod- rozsah vynálezu, přičemž nové sloučeniny nebo jejich - soli mohou být přítomny také ve formě henrhydrátů, monohydrátů, seskvihydrátů nebo polyhydrátů. Adiční soli -s kyselinami nových sloučenin se - mohou převádět o -sobě známým - způsobem, například působením bazických činidel jako hydroxidů, uhličitanů nebo kyselých -uhličitanů alkalických kovů nebo iontoměničů, na volné sloučeniny a ty se mohou znovu, pokud obsahují kyselé subsUtuenty, jako fenolické hydroxylové skupiny, nebo karboxylové skupiny, převádět působením- - vhodných silných bazických látek na soli s bázemi. Na druhé straně mohou získané volné báze tvořit s organickými nebo anorganickými kyselinami, -například se shora u vedenými - kyselinami, adiční - soli s kyselinami. Pro přípravu - - adionfch solí - s kyselinami, jakož i -solí s bázemi se používá zejména takových kyselin a bází, -které jsou vhodné pro přípravu farmaceuticky použitelných solí.
Tyto nebo - jiné soli, zejména adiční soli nových sloučenin s kyselinami, jako například pikráty nebo chloristany, se mohou používat také k čištění získaných volných bází, tím, že se převedou volné báze na soli, ty se oddělí a čistí, a ze solí se - znovu uvolní báze.
Nové -sloučeniny se mohou vždy - podle volby výchozích látek a pracovních postupů vyskytovat jako optické antipody nebo racemáty nebo pokud -obsahují alespoň dva asymetrické atomy uhlíku, také jako směsi racemátů.
Získané směsi racemátů se mohou na základě fyzikálně-chemických rozdílů diastereoisomerů dělit známým způsobem, například chromatografií nebo/a frakční krystalizací, na oba stertoisomerní - (diastereoisomerní) racemáty.
Získané racemáty se dají o sobě známými metodami rozložit na antipody, například - překrystalováním z opticky aktivního rozpouštědla, působením vhodných mikroorganismů nebo reakci s opticky aktivní látkou, která tvoří s racemickou sloučeninou soli, zejména s kyselinou, a rozdělením tímto způsobem získané -směsi solí, například na základě různých rozpustností, na diastereoi^i^rní -soli, ze kterých se mohou působením vhodných činidel uvolnit volné antipody. - Zvláště vhodnými opticky -aktivními kyselinami jsou například D- -a L-formy kyseliny vinné, kyseliny O,O‘-di-p-toluylvinné, kyseliny jablečné, kyseliny - mandlové, kyseliny kafrsulfonové, kyseliny glutaminové, -kyseliny asparagové nebo kyseliny chininové. Výhodně -se izoluje účinnější z obou antipodů.
V závislosti na reakčních podmínkách a výchozích látkách se reakční produkty vzorce I získávají jako čisté isomery nebo jakosměsi isomerů. Takovéto směsi mohou být představovány například směsmi sloučenin cis- a trans-konfiguract.
Směsi isomerů shora uvedeného typu se dělí obvyklým -způsobem, například křystalizací nebo/a chromatografickými metodami, jako pomocí sloupcové chromatografie na - silik^agelu za použití obvyklých směsí rozpouštědel jako elučních činidel na čisté isomery.
Vynález se týká také těch forem provedení postupu, při nichž se výchozí látka tvoří za reakčních podmínek nebo při - nichž jsou reakční -složky - popřípadě přítomny ve formě svých derivátů, jako solí.
Účelně se pro provádění reakce podle vynálezu používá takových výchozích látek, které vedou ke -skupinám konečných látek zvláště zmíněným na začátku, - a zejména ke zvláště popsaným · nebo zdůrazněným reakčním produktům. Tak mohou být , výchozí látky · přítomny · ' například v cis- nebo trans-konfiguraci.
Nové sloučeniny · se mohou používat například ve formě farmaceutických přípravků, které jsou vhodné pro enterální, například orální nebo rektální, nebo k parenterální aplikaci a obsahují terapeuticky účinné množství účinné 'látky, popřípadě společně s· farmaceuticky použitelnými nosnými látkami, přičemž nosné látky mohou být anorganické nebo organické, pevné nebo kapalné. Tak se používá tablet nebo želatinových kapslí, které obsahují účinnou látku, tj. sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky použitelnou sůl, společně s ředidly, například s laktózou, dextrózou, sacharózou, mannitem, sorbitem, celulózou nebo/a . glycineim, nebo/a kluznými látkami, jako je například silikagel, mastek, kyselina stearová nebo její soli, jako hořečnatá nebo vápenatá · sůl · kyseliny stearové, nebo/a polyethylenglykol. Tablety mohou obsahovat rovněž pojidla, například křemičitan hlinitohořečnatý, škroby, jako kukuřičný, pšeničný, rýžový nebo marantový škrob, želatinu, tragant, methylcelulózu, natriumkarboxymethylcelulózu nebo/a polyvinylpyrrolidon, nebo/a popřípadě prostředky umožňující rozpad tablet, jako jsou škroby, agar, kyselina alginová nebo její .sůl, jako alginát sodný, nebo/a šumidla, nebo adsorpční prostředky, barviva, chuťové přísady a sladidla. Dále se mohou nové farmakologicky .účinné sloučeniny používat ve formě parenterálně aplikovatelných prostředků nebo infusních roztoků. Takovými roztoky jsou výhodně isotonické vodné roztoky nebo suspenze, přičemž tyto prostředky se mohou připravovat před upotřebením, například v případě lyofilizovaných přípravků, které obsahují účinnou látku samotnou nebo společně s nosným materiálem, například s mannitem.
Farmaceutické přípravky se mohou sterilovat nebo/a mohou obsahovat pomocné látky jako například látky konzervační, stabilizační, smáčedla nebo/a emulgátory, pomocná rozpouštědla, soli k regulaci osmotického · tlaku nebo/a pufry..
Uvedené farmaceutické prostředky, které mohou popřípadě obsahovat další farmakologicky účinné látky, se vyrábí o sobě známým způsobem, například pomocí běžných mísících, granulačních, dražovacích, rozpouštěcích a lyofilžzačních postupů, a obsahují asi 0,1 až 100 %, zejména asi 1 až asi 50 % účinné látky, lyofilizáty až 100 % účinné látky.
Dávkování může být závislé na různých faktorech, jako je způsob aplikace, druh, stáří nebo/a individuální stav. Denně aplikované dávky se při orální aplikaci pohybují mezi asi 0,5 mg/kg a asi 50. · mg/kg, pro teplokrevné s hmotností asi 70 kg, zejména mezi asi 0,05 a asi 3,0 g.
Následující příklady slouží k ilustraci vynálezu. Teploty jsou udávány ve stupních Celsia.
Příklad 1
8,85 g (0,04 mol) trans-3-hydroxy-4-(3,4-dirnethylfenoxy Jpiperidinu se rozpustí ve 20 ml kyseliny mravenčí a k tomuto roztoku se přidá 10 ml 35% vodného roztoku formaldehydu. Tato směs se zahřívá po dobu 4 hodin na teplotu 80 °C a potom po ochlazení se odpaří ve vysokém vakuu. Zbytek se rozpustí · ve 100 ml methanolu a tento roztok se okyselí 6 N roztokem ethanolického chlorovodíku. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu vodní vývěvy, olejovitý zbytek se rozpustí ve 300 ml vody a dvakrát se extrahuje vždy 50 ml methylenchloridu.
Vodná fáze se silně zalkalizuje koncentrovaným roztokem hydroxidu sodného a potom se extrahuje třikrát vždy 100 ml methylenchloridu. Organická fáze se promyje jedenlkrát vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu vodní vývěvy k suchu. Zbylý olej se rozpustí v nadbytku ethanolického chlorovodíku a hydrochlorid se vysráží etherem, přičemž se získá ami^i^fní trans-3-hydroxy-4- (3,4-dimettiylfenoxy) -1-methylpiperidinhydrochlorid.
Trans-3-hydroxy-4- (3,4-dimeth ylfenoxy) piperidin, který se používá jako výchozí látka, se může vyrobit následujícím způsobem:
a) 83,1 g (1 mol) 1,2,5,6-16^81^^7^dinu se rozpustí ve 300 ml benzenu. Do· tohoto roztoku se přidá 83 g kyselého uhličitanu sodného, směs se ochladí pod atmosférou dusíku na 0°C a během 1 hodiny se při této teplotě přikape 332 ml 50% roztoku benzylesteru chlormravenčí kyseliny v toluenu (1 mol). · Reakční směs se míchá ještě 2,5 hodiny při 0 °C a potom se vylije na 1,5 litru ledové vody. Benzenová fáze se oddělí, vodná fáze se třikrát extrahuje 250 ml methylenchloridu a potom se spojené organické fáze · promyjí 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, potom nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu vodní vývěvy. Olejovitý zbytek se destiluje ve vysokém vakuu a skýtá· 1-benzyloxykarbonyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin o teplotě varu 102 až 113 °C/1,3 Pa.
b) 108,5 g (0,5 mol) 1-benzyloxykarbonyl-l,2,5,6-tetrahydropyridinu se rozpustí v· 1000 ml dichlormethanu a po částech se k tomuto roztoku přidá 182 g (0,9 mol] 85% m-chlorperbenzoové kyseliny. Slabě exotermní reakce se udržuje chlazením · na vodní lázni na teplotě místnosti. Po ukončení přídavku se reakční směs, ve které se tvoří bílá suspenze, míchá ještě 48 hodin při teplotě místnosti, vyloučená m-chlorbenzoová kyselina se .odfiltruje, filtrát se postupně promyje nasyceným roztokem uhličitanu sodného, potom roztokem síranu želez205087 natého, potom 0,1 N roztokem hydroxidu sodného a konečně vodou, organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu vodní vývěvy.
Zbylý 3,4-epoxy-l-benzyloxykarbonylpiperidin ve formě nažloutlého oleje je spektroskopicky a podle chromatografie na tenké vrstvě jednotnou látkou a může se používat bez dalšího čištění pro další re akce. Při destilaci této sloučeniny ve vysokém vakuu při teplotě varu 145 až 146 °C/ /53 Pa dochází částečně к rozkladu.
c) 116,5 g (0,5 mol) 3,4-epoxy-l-benzyloxykarbonylpiperidinu se rozpustí společně s 122 g (1 mol) 3,4-dimethylfenolu a 500 ml 2 N roztoku hydroxidu sodného (1 mol) v 2000 ml acetonitrilu. Reakční směs se zahřívá po dobu 7 hodin к varu pod zpětným chladičem, potom se ochladí na teplotu místnosti a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy asi na 1/3 původního objemu. Potom se roztok zředí 2000 ml vody, třikrát se extrahuje vždy 300 ml methylenchloridu, organická fáze se promyje 2 N roztokem hydroxidu sodného, potom vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu vodní vývěvy. Přitom se získá směs trans-3-hydroxy-4- (3,4-dimethylfenoxy) -1-benzyloxykarbonylpiperidinu a trans-4-hydroxy-3-
- (3,4-dimethylfenoxy) -1-benzyloxykarbonylpiperidinu ve formě nažloutlého oleje. Oba isomery se rozdělí sloupcovou chromatografií na sílikagelu za použití benzenu s pozvolna stoupajícím přídavkem ethylacetátu jako elučního činidla, přičemž se jako první hlavní frakce a hlavní produkt izoluje trans-3-hydroxy-4- (3,4-dimethylfenoxy )-l-benzyloxykarbonylpiperidin a konečně po směsných frakcích se izoluje čistý trans-4-hydroxy-3- (3,4-dimethylfenoxy) -1-benzyloxykarbonylpiperidin. Oba isomery se získávají ve formě světle žlutých olejů.
d) 71,8 g (0,2 mol) trans-3-hydroxy-4(3,4-dimethylfenoxy) -1-benzyloxykarbonylpiperidinu se rozpustí v 1000 ml methanolu a provádí se hydrogenace v přítomnosti 6,0 g 5% paládia na uhlí jako katalyzátoru při atmosférickém tlaku a teplotě místnosti. Po ukončení spotřeby vodíku se katalyzátor odfiltruje přes křemelinu a filtrát se zahustí ve vakuu vodní vývěvy. Surová báze se krystaluje ze směsi methanolu a etheru a skýtá trans-3-hydroxy-4-(3,4-dimethylfenoxy)piperidin o teplotě tání 125 až 127 °C. Kyselý fumarát připravený z této sloučeniny působením fumarové kyseliny krystaluje ze směsi methanolu á etheru. Teplota tání 175 až 177 °C.
Analogicky prováděná hydrogenace 7,5 g (0,022 mol) trans-4-hydroxy-3-(3,4-dimethylfenoxy )-l-benzyloxykarbonylpiperidinu skýtá po krystalizaci ze směsi methanolu a etheru trans-4-hydroxy-3-(3,4-dimethylfenoxyjpiperidin o teplotě tání 93 až, 95 °C. Hydrochlorid připravený z této sloučeniny reakcí s etherickým chlorovodí kem krystaluje ze směsi methanolu a etheru. Teplota tání 160 až 163 °C.
Příklad 2
Analogickým pracovním postupem jako je popsán v příkladu 1 se z 5,2 g (0,025 mol) trans-3-hydroxy-4-fenylthiopiperidinu reakcí s formaldehydem a kyselinou mravenčí získá trans-3-hydroxy-4-fenylthio-l-methylpiperidin ve formě žlutého oleje. Kyselý fumarát připravený z této báze působením fumarové kyseliny krystaluje ze směsi methanolu a etheru. Teplota tání 150 až 152 °C.
Výchozí látka se může připravit následujícím způsobem:
a) 124,5 g (1,5 mol) 1,2,5,6-tetrahydropyridinu se rozpustí v 1200 ml benzenu. Do tohoto roztoku se přidá 124 g kyselého uhličitanu sodného, směs se potom ochladí pod atmosférou dusíku na 0 °C a během 3,5 hodiny se při této teplotě přidá pomalu po kapkách roztok 316 g (1,5 mol) 2,2,2-trichlorethylesteru chlormravenčí kyseliny v 250 ml benzenu. Vzniklá bílá suspenze se potom míchá ještě po dobu 15 hodin při 0 °C a potom se vylije na 2000 ml ledové vody. Benzenová fáze se oddělí a vodná fáze se dvakrát extrahuje vždy 1000 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se promyjí 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, potom nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu vodní vývěvy, přičemž se ve formě slabě načervenalého oleje získá 1- (β,β, /Mrichlorethoxykarbonyl) -1,2,5,6-tetrahydropyridin.
b) 100 g (0,38 mol) l-($,/3,a6-trichlorethoxykarbonyl) -1,2,5,6-tetrahydropyridinu se rozpustí v 1200 ml methylenchloridu а к tomuto roztoku se po částech přidá 157 g (0,77 mol) 85% m-chlorperbenzoové kyseliny. Slabě isotermní reakce se vodní lázní udržuje na teplotě místnosti. Po ukončeném přídavku (asi za 2 hodiny) se reakční směs, ve které se tvoří bílá suspenze, dále míchá po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Vyloučená m-chlorbenzoová kyselina se odfiltruje, filtrát se promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného, potom vodným roztokem síranu železnatého, potom 0,1 N roztokem hydroxidu sodného a konečně vodou vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu vodní vývěvy. Zbylý olej se rozpustí v benzenu a tento roztok se filtrruje přes vrstvu sílikagelu. Vymýváním směsí benzenu a ethylacetátu (1:1) a odpařením rozpouštědla se získá čistý 3,4-epoxy-1- (^,/3,^-trichlorethoxykarbonyl Jpiperidin ve formě slabě oranžově zbarveného oleje.
c) 40 g (0,146 mol) 3,4-epoxy-l-(β,β,β-trichlorethoxykarbonyljpiperidinu se společně s 32 g (0,29 mol) thiofenolu a 146 ml (0,29 mol) 2 N roztoku hydroxidu sodného rozpustí ve 300 ml acetonitrilu. Reakční směs se zahřívá po dobu 4 hodin к varu pod zpětným chladičem, potom se ochladí na teplotu místnosti a ve vakuu vodní vývěvy se zahustí asi na 1/3 původního objemu. Roztok se potom zředí 900 ml vody a třikrát se extrahuje vždy 1000 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se dvakrát promyjí 0,1 N roztokem hydroxidu sodného, potom vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu vodní vývěvy. Zbylý olej se rozpustí v 50 ml benzenu a tento roztok se filtruje přes vrstvu silikagelu. Vymýváním směsí benzenu a ethylacetátu (4:1) se ve formě světle oranžově zbarveného izoluje trans-3-hydroxy-4-fenylthio-1- (β,β, (Ždrichlorethoxykarbonyl)piperidin.
d) 14,0 g (0,036 mol trans-3-hydroxy-4-feny lthio-1- (^/J.jčJ-trichlorethoxykarbonyl)plperidinu se rozpustí ve 140 ml 90% kyseliny octové a po částech se přidá 9,5 gramu (0,14 mol) práškového zinku. Reakční směs se potom míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a potom se filtruje přes vrstvu křemeliny. Filtrát se odpaří ve vysokém vakuu, odparek se vyjme 500 ml vody, roztok se ochladí na lázni s ledovou vodou na 0°C a při této teplotě se silně zalkalizuje koncentrovaným roztokem hydroxidu sodného a potom se reakční Směs třikrát extrahuje vždy 200 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se jedenkrát promyjí vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu vodní vývěvy, přičemž se ve formě krystalické surové báze získá trans-3-hydroxy-4-fenylthiopiperidin, který se překrystaluje ze směsi methanolu a etheru. Teplota tání 135 až 136 °C. Neutrální fumarát vyrobený z této báze působením fumarové kyseliny krystaluje ze směsi methanolu a etheru. Teplota tání 171 až 173 °C.
P ř í к 1 a d 3
Analogickým pracovním postupem jako je popsán v příkladu 1 se z 4,7 g (0,02 mol) trans-3-methoxy-4- (3,4-dimethylfenoxy) piperidinu reakcí s formaldehydem a kyselinou mravenčí získá ve formě světle žlutého oleje trans-3-methoxy-4-(3,4-dimethylfenoxy )-l-methylpiperidin. Kyselý fumarát získaný z této báze působením fumarové kyseliny krystaluje ze směsi methanolu a etheru. Teplota tání 151 až 153 °C.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
a) Do suspenze 8,15 g (0,18 mol) 55% olejové disperze hydridu sodného ve 100 ml dimethylformamidu se během 30 minut při teplotě 30 až 35 °C přidá roztok 45 g (0,12 mol) v příkladu lc) popsaného trans-3-hydroxy-4-( 3,4-dimethylfenoxy )-l-benzyloxykarbonylpiperidinu ve 100 ml dimethyl18 formamídu. Tato směs se potom zahřívá na 50 °C a přikape se к ní 22,5 g (0,15 mol) methyljodidu. Reakční směs se potom míchá 3 hodiny při teplotě 60 až 70 °C a 15 hodin při teplotě místnosti načež se vylije do 600 ml ledové vody a třikrát se extrahuje vždy 150 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se jedenkrát promyjí vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se nejdříve ve vakuu vodní vývěvy a potom ve vysokém vakuu к suchu. Získá se trans-3-methoxy-4- (3,4-dimethylfenoxy) -1-benzyloxykarbonylpiperidin ve formě světle žlutého oleje.
36,9 g (0,1 mol) trans-3-methoxy-4-(3,4-dimethylfenoxý)-l-benzyloxykarbonylpiperidinu se rozpustí v 800 ml methanolu a v přítomnosti 6 g 5% paládia na uhlí jako katalyzátoru se provádí hydrogenace při atmosférickém tlaku a teplotě místnosti. Po ukončení spotřeby vodíku se katalyzátor odfiltruje přes vrstvu křemeliny a filtrát se odpaří ve vakuu vodní vývěvy. Ve formě nažloutlého oleje se získá trans-3-methoxy-4- (3,4-dimethylfenoxy) piperidin. Kyselý fumarát připravený z této sloučeniny působením fumarové kyseliny krystaluje ze směsi methanolu a etheru. Teplota tání 137 až 139 °C.
P ř í к 1 a d 4
7,8 g (0,035 mol) trans-3-hyídroxy-4-(3,4-dimethylfenoxy) piperidinu, který je popsán v příkladu ld), 1. odstavec, se rozpustí v suspenzi 8 g uhličitanu draselného ve 150 ml methanolu а к tomuto roztoku se po kapkách přidá 6,3 g (0,053 mol) propargylbromidu při teplotě místnosti. Reakční směs se dále míchá po dobu 20 hodin při této teplotě, potom se zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu vodní vývěvy. Olejovitý zbytek se rozpustí ve 200 ml toluenu, tento roztok se třikrát extrahuje vždy 150 ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, spojené vodné fáze se za chlazení ledem zalkalizují koncentrovaným roztokem hydroxidu sodného a poté se provede dvakrát extrakce vždy 200 ml chloroformu. Organická fáze se promyje ještě jednou vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu vodní vývěvy к suchu. Získaný olej se rozpustí v 50 ml chloroformu a zfiltruje se přes vrstvu silikagelu. Vymýváním chloroformem se získá z filtrátu po odpaření rozpouštědla ve vakuu vodní vývěvy krystalický trans-3-hydroxy-4-(3,4-dimethylf enoxy) -1-propargylpiperidin o teplotě tání 105 až 107 °C.
Hydrochlorid připravený z této báze působením 6 N roztoku etherického chlorovodíku krystaluje ze směsi methanolu a etheru. Teplota tání 140 až 142 °C.
P ř í к 1 a d 5
Analogickým pracovním postupem jako je popsán v příkladu 1 se z 4,9 g (0,02 mol) trans-4-hydroxy-3- (3,4-d íme thylfenoxy) piperidinu, který byl získán podle příkladu ld), odstavec 2, reakcí s · formaldehydem a · kyselinou mravenčí získá trans-4-hydroxy-3- ( 3,4-dirne thy lf enoxy) -1-methy 1piperidin, teplota tání 98 až 99 °C. Reakcí této báze s 6 N roztokem etherického· chlorovodíku se získá amorfní hydrochlorid.
P říklad 6
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu · 1 se z 5,6 · g (0,025 mol) trans-3-hydroxy-4- (2,3-dimeeiiy lf enoxy) piperidinu reakcí s formaldehydem a kyselinou mravenčí získá trans-3-hydroxy-4-(2,3-dimethyltenoxy l-l-methχlpiperidin ve formě amorfní pěny. Působením 6 N roztoku · étherického · chlorovodíku na tuto bázi se získá amorfní hydrochlorid.
Výchozí látka se vyrobí následujícím způsobem:
a) Analogickým pracovním postupem · jako je popsán v příkladu lc) se z 50 g (0,21 mol) 3,4-epoox-l-benzyloxykarbonxlpiperidinu a 53,8 g (0,42 mol) 2,3-dimethylfenolu získá ve formě nahnědlého oleje trans-3-hydroxy-4- (2,3-dimethylfenoxy) -1-benzy 1o хук a rbo ny lpiperidi n.
b) Analogicky jako v příkladu ld) se hydrogenací prováděnou s 50,8 g . (0,143 mol) tohoto produktu získá trans-3-hydroxy-4- (2,3-dimethylfenoxy) piperidin. Tato báze krystaluje ze směsi methanolu a etheru, teplota tání 127 až 129 °C, a reakcí s fumarovou kyselinou skýtá neutrální fumarát krystalující ze směsi methanolu a etheru, teplota tání 176 až 178 °C.
Příklad 7
Analogickým pracovním postupem jako je popsán v příkladu 1 se z 3,63 g (0,012 mol ) trans^-hydroxy^- (2-brom-4-methoxχtenoxyjpiptridmu reakcí s formaldehydem a kyselinou mravenčí získá trans-3-hydroxy-4- (2-brom-4-methoxyf enoxy) -1-me^t^^lpiperidin^.
Reakcí této báze se s asi 6 N roztokem etherického chlorovodíku se získá hydrochlorid.
Výchozí látka se může připravit následujícím způsobem:
a) Analogickým postupem· jako je popsán v příkladu lc) se získá z 16,2 g (0,07 mol) e,4-eρoxy-l-bxnzχloaykorXonplpidi^гidmu a 28,4 g (0,14 mol) 2-brom-4-methoxyfenolu trans-3-hydroxy-4- (2-brom-4-methoxχfenoxy) -1-benzy loxykarbonylpiperidinu ve formě olejovitého produktu.
b) Hydrogenací 17,6 g (0,04 · mol) tohoto produktu prováděnou analogicky jako v příkladu ld) se .získá trans-3-hydroxy-4-(2-brom-4-methoxyfenoxy) piperidin ve formě krystalické báze o teplotě tání 132 až 135 st. Celsia (z methylenchloridu). Kyselý fumarát vzniklý z této báze působením fu marové kyseliny krystaluje ze .. směsi methanolu a etheru. Teplota tání 200 až 2D2 °C.
Příklad 8
Analogickým postupem jako v příkladu 1 se za použití 9,12 g (0,04 mol) trans-3-hydroxy-4- (m-chlorfenoxy) piperidinu získá trans-3-hydroxy-4- (m-chlorfenoxy) -1-m^t^l^j^l^l^i^^peiridin a jeho hydrochlorid.
Výchozí látka · se vyrobí dále popsaným způsobem:
a) · Analogickým pracovním postupem·· . jako je popsán v příkladu lc) se z · 15,0 · g (0,064 mol) 3,4-epoxy-l-benzyloxykarbonylpiperidinu a 16,5 g (0,12 · mol) m-chlorfenolu získá olejovitý surový produkt, který se rozpustí v benzenu, roztok se filtruje přes silikagel a po odpaření rozpouštědla se získá trans-3-hydroxy-4-( m-chlorfenoxy ) -1-benzyloxykarbonylpiperidin. Hydrogenací 0,039 mol této sloučeniny prováděnou analogicky jako v příkladu ld) se získá krystalický trans-3-hydroxy-4-( nr-í^lhoirfenoxy) piperidin o teplotě tání · 109 až 111 °C. Kyselý fumarát vyrobený z této báze působením fumarové kyseliny krystaluje ze směsi methanolu a acetonu. Teplota tání 138 až 140 °C.
příklad 9
Analogickým postupem jako v příkladu 1 se za použití 9,88 g (0,04 mol) trans-3-hydr oxy-4- (^^^^-^^^^---^[у^ху) piperidinu získá trans-3-hydroxχ-4-(5,6,-
7,8-tetrahydro-l-nattχloxy) 1-methylpiperidin a jeho hydrochlorid.
Výchozí látka se vyrobí následujícím způsobem:
a) Analogickým pracovním postupem · jako . je popsán v příkladu 1c) se získá z 23,3 gramu (0,1 mol) 3,4-epoxy-l-benyχloxy-karboin^lpiperidinu a 28,9 g (0,195 mol) b^^B-tetrahydro-l-naftolu trans-3-hydroxy-4- (5,6,7,8-tetrrhyXdrol-naatyloxy) -1benzyloxykarbonylpiperidm ve formě olejovitého produktu. Hydrogenace 26,6 g (0,07 mol) tohoto produktu prováděná analogicky jako v příkladu ld) skýtá trans-3-hydroxy-4- (5,67,846^ ayydr-1-naatyloxy) piperidin, který se překrystaluje ze směsi methanolu a etheru. Teplota tání 168 až 169 st. Celsia. Reakcí této sloučeniny s fumarovou kyselinou se získá neutrální fumarát krystalující ze směsi methanolu · a etheru o teplotě tání 208 až 210 °C.
příklad 10
Analogickým postupem jako v příkladu 1 se za použití 9,72 g (0,04 mol') trans-3-hydroxχ-4-(l-naftχloxχ) piperidinu získá trans-3-hydroxy-4- (1naat у loxy) -1-1^^^peridin a jeho hydrochlorid.
Výchozí látka se vyrobí následujícím způsobem:
»
Analogickým pracovním postupem jako je popsán v příkladu lc) se z 17,5 g (0,075 mol) 3,4-epoxy-l-benzyloxykarbonylpiperidinu a 21,6 g (0,15 mol) 1-naftolu získá trans-3-hydroxy-4- (1-naftyloxy) -1-benzyloxykarbonylpiperidin ve formě načervenalého oleje. Hydrogenací 0,05 mol této sloučeniny prováděnou analogicky jako v příkladu ld) se získá trans-3-hydroxy-4-(1-naftyloxy)piperidin ve formě surové báze. Kyselý fumarát připravený z této báze působením fumarové kyseliny krystaluje ze siměsi methanolu a etheru. Teplota tání 242 až 244 °C.
Příklad 11
Analogickým pracovním postupem jako je popsán v příkladu 1 se za použití 9.40 g tr ans-4-hydroxy-5- (3,4-dimethy'f enoxy) hexahydro-lH-azepinu vyrobí trans-4-hydroxy-5- (3,4-dimethylfenoxy) -1-methylhexahydro-lH-azepin a jeho hydrochlorid.
Výchozí látku lze připravit dále popsaným způsobem:
a) 15,9 g (0,05 mol) endo-4-(p-toluensulfonyloxy ] -1-azabicyklo [ 3,2,1 ] oktanhydrochloridu o teplotě tání 146 až 148 °C, který byl připraven postupem, který popsal W. Kunz, Dissertation der Universitát Basel 1973, 6349, str. 92, reakcí tam a v J. Org. Chem. 33, 4376 až 4380 (1968) popsaného endo-l-azabicyklo[ 3,2,1 ]oktan-4-olu s asi l,2násobnýiri molárním množstvím p-toluensulfonylchloridu v absolutním chloroformu při teplotě místnosti a při trvání reakce asi 48 hodin, vyloučením surového produktu pentanem a překrystalováním z chloroformu, a 23,0 g (0,2 mol) methansulfonylchloridu v 1400 ml 0,75 N roztoku hydroxidu sodného se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti a potom se reakcí směs zahřívá 20 minut za míchání na 90 °C. Po ochlazení se reakční směs čtyřikrát extrahuje methylenchloridem. Spojené extrakty se promyjí 0,1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, vysuší se uhličitanem draselným a odpaří se, přičemž se získá 1-methylsulfonyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-azepin. Teplota tání 95 až 96 °C (ze směsi ethylacetátu a benzenu).
b) 11,7 g (0,067 mol) 1-methansulfonyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-azepinu se rozpustí ve 230 ml methylenchloridu а к tomuto roztoku se po částech přidá 23 g (0,13 mol) m-chlorperbenzoové kyseliny. Brzo se tvoří bílá suspenze, která se dále míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Vyloučená m-chlorbenzoová kyselina se odfiltruje, filtrát se promyje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného, potom vodným roztokem síranu železnatého, potom 0,1 N roztokem hydroxidu sodného a konečně vodou a vysuší se síranem sodným. Zahuštěním roztoku ve vakuu vodní vývěvy se vyloučí bílé krystaly 1-methansulfonylhexa hydro-3,4-epoxy-l H-azepinu, které se izolují filtrací. Teplota tání 133 až 134 °C.
c) 7,0 g (0,036 mol) 1-methylsulfonylhexahydro-3,4-epoxy-lH-azepinu se spolu s 8,9 gramu (0,073 mol) 2,3-dimethylfenolu a 36,6 ml 2 N roztoku hydroxidu sodného (0,013 mol) rozpustí ve 200 ml acetonitrilu. Reakční směs se zahřívá po dobu 5 dnů к varu pod zpětným chladičem, potom se ochladí a zahustí se ve vakuu vodní vývěvy. Poté se zbytek rozpustí ve 200 ml methylenchloridu, organická fáze se třikrát promývá vždy 100 ml 2 N roztoku hydroxidu sodného, potom vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu vodní vývěvy. Získaný surový produkt se čistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě (silikagelové destičky 100 X 20 cm, síla vrstvy 1,5 mm). Vymýváním směsí ethylacetátu a toluenu (3:1) se získá trans-4-hydroxy-5-(2,3-dimethylf enoxy) -1-methansulfonylhexahydro-lH-azepin, který má teplotu tání 112 až 115 °C.
d) 3,45g (0,011 mol) trans-4-hydroxy-5-
- (2,3-dimethylfenoxy) -1-methy lsulf onyltetrahydro-H-azepinu se rozpustí v 75 ml absolutního benzenu a v atmosféře dusíku se к tomuto roztoku přidá 15 ml 70% roztoku natrium-bis-2-methoxyethoxyaluminiumhydridu v benzenu. Reakční směs se zahřívá po dobu 15 hodin к varu pod zpětným chladičem, potom se ochladí na lázni ledu a vody na 0°C a příkape se 15 ml vody. Vyloučená hlinitá sůl se odfiltruje a promyje se benzenem. Filtrát se odpaří ve vakuu vodní vývěvy к suchu. Získaný surový trans-4-hydroxy-5- (2,3-dimethylfenoxy )hexahydro-lH-azepin se převede působením 6 N roztoku etherického chlorovodíku na hydrochlorid, který krystaluje ze směsi etheru a ethylacetátu. Teplota tání 113 až 115 °C.
Příklad 12
Analogickým postupem jako v příkladu 1 se za použití 10,60 g trans-3-acetoxy-4-(3,4-dimethylfenoxyjpiperidinu získá trans-3-acetoxy-4-( 3,4-dimethylfenoxy )-l-methylpiperiidin a jeho hydrochlorid.
Výchozí látka se vyrobí následujícím způsobem:
21,4 g (0,06 molj v příkladu lc) popsaného trans-3-hydroxy-4- (3,4-dimethylf enoxy)-1-benzy loxykarbonylpiperidinu se rozpustí v 4,8 g (0,06 mol) pyridinu a při teplotě místnosti se к tomuto roztoku příkape 18,4 g (0,18 mol) acetanhydridu. Po ukončení přídavku se směs míchá po dobu 20 hodin při teplotě místnosti a potom se vylije na ledovou vodu. Vyloučený bílý produkt se odfiltruje, promyje se vodou, potom methanolem a konečně etherem a vysuší se ve vysokém vakuu při 40 °C, načež se ve formě bílých krystalů získá trans-3-acetoxy-4-
- (3,4-dimethylfenoxy) -1-benzy loxykarbonylpiperidin o teplotě tání 109 až 112 °C.
16,0 g(0,04 mol) trans-3-acetoxy-4-(3,4-dimethylfenoxy) -1-Ьопгу loxykarbonylpiperidinu se rozpustí ve 400 ml methanolu a provádí se hydrogenace v přítomnosti 1,5 gramu 5% paládia na uhlí jako katalyzátoru . při atmosférickém tlaku. Po ukončení reakce se katalyzátor odfiltruje přes vrstvu křemeliny a filtrát se odpaří ve vakuu vodní vývěvy, načež se získá ve formě žlutého oleje trans-3-acetoxy-4- ( 3,4-dimethylfenoxy) piperidin. Reakcí této báze s filmařovou kyselinou ve směsi ethanolu a etheru se získá krystalický kyselý fumarát o· teplotě tání 170 až 172 °C.
Příklad 13
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu . 1 se za použití 8,92 g cis-3-hydroxy-4-(2,3--enoxy^poridinu získá cis-3-hydroxy-4- () -1-methylpiperidin ve formě bezbarvého oleje, který krystaluje z methylenchloridu. Teplota tání 80 až 82 °C.
Neutrální fumarát připravený z této báze působením fumarové kyseliny krystaluje ze směsi methanolu a etheru. Teplota tání 159 až 161 °C.
Výchozí látku lze připravit následujícím způsobem:
a) 13,8 g (0,038 mol) v příkladu 6a) popsaného trans-3-hydroxy-4- (2,3-dimethylfenoxy) -1-benzyloxykarbonylpiperidinu se rozpustí spolu s 27,4 g dicyklohexylkarbodiimidu a 3,5 ml pyridinu v 90 ml absolutního dimethylsulfoxidu. Směs se ochladí na lázni ledu a vody na 0 °C a přidá se 1,9 ml trifluoroctové kyseliny. Chladicí lázeň se opět odstraní a reakční směs se dále · míchá při teplotě místnosti po dobu 4 hodin v atmosféře dusíku. Bílá suspenze se zředí 250 ml ethylacetátu a prikape se roztok 12,3 g (0,13 mol) šťavelové kyseliny ve 200 ml methanolu. Po ukončení vývoje plynu se reakční směs ochladí na lázni ledu a vody na 0°C, zředí se 400 ml vody a vyloučená dicyklohexylmočovina se oddělí. Vodná fáze filtrátu se extrahuje 250 ml ethylacetátu, spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu vodní vývěvy k suchu. Získaný surový produkt se rozpustí v benzenu a tento· roztok se filtruje přes vrstvu silikagelu. Vymýváním směsí benzenu a ethylacetátu (95:5) se získá 4-(2,3-dimethylf enoxy ) -l-benzyloxykarbonyl-3-piperidon ve formě bezbarvého oleje, který se může · nechat krystalovat z ethylacetátu. Teplota tání 108 až 111 °C.
b) Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 14b) se získá z 8,0 g (0,022 mol] 4- (2,3-dimeehy!fenoxy) -1-benzy loxykarbonyl-3-piperidonu selektivní redukcí kalium-tri-^sek.butyl-borhydridem cis-3-hydroxy-4- (2,3-dimeetiy Henoxy) -1-benzyloxykarbonyl ve formě nažloutlého oleje,
c) Апа^юку jako v přkkladu 14c · se hydrogenací prováděnou s 3,7 g (0,01 mol) tohoto produktu získá cis-3-hydroxy-4-(2,3-dimethy lfenoxy) piperidin ve formě bezbarvého· oleje. Neutrální fumarát připravený z. této báze působením fumarové kyseliny krystaluje ze směsi methanolu a etheru. Teplota · tání 188 až 189 °C.
Příklad 14
Analogickým postupem jako v příkladu 1 se za použití 8,92 g cis-3-hydroxy-4-(3,4-dimethylfenoxy jpiepridinu . získá 4-(3,4-dimeehylfenoxyl-l-methylpiperidm o · teplotě tání 127 až 129 °C (z met:hylchloridu) a jeho fumarát o teplotě tání 157 až 159 °C. (ze směsi ethanolu a etheru).
Výchozí látka se může připravit následujícím postupem:
a) Analogickým pracovním postupem jako je popsán v příkladu 13a] se z 20,0 g (0,056 moll] v příkladu l^c) popsaného · trans-3-hydroxy-4- (3,4-dimuehylf enoxy)-1-benzyloxykarbonylpiperidmu, · 40,0 g (0,19 mol) dicyklohexylkarbodiimidu, 5,2 ml pyridinu a 4,2 ··g tEfnu-oroctové kyseliny ve 130 ml absolutního · dimethylsulfoxidu získá 4- (3,4-dimeehylf enoxy ] -1-benzy!oxykarbonyl-3-piperidon ve formě · žlutého oleje.
b) 10,0 g (0,028 mol) 4-(3,4-dimethylfenoxy) -l-benуyloxykarbonyl-3-piperido- nu se rozpustí · v 60 ml absotutního tetrahydrofuranu a při teplotě místnosti se v atmosféře dusíku přikape 112 ml 0,5 M roztoku kalium-tri-sek.butylborhydridu (0,056 mol) v tetrahydrofuranu. Po . ukončení přídavku se reakční směs dále míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin a konečně se zahustí ve vakuu vodní vývěvy asi na 1/3 původního objemu. Tento roztok se ochladí na lázni tvořené směsí ledu a vody na 0 °C, poté se k němu přikape 130 ml vody a dvakrát se provede extrakce 150 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se promyjí 0,1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, potom 0,1 N roztokem hydroxidu sodného a nakonec vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu vodní vývěvy k suchu. Olejovitý surový produkt se rozpustí v toluenu a tento roztok se filtruje přes vrstvu silikagelu. Vymýváním směsí toluenu a ethylacetátu (5:1) se ve formě světle . žlutého . oleje získá cis-3-hydroxy-4- {3,^^-^^i^ii^e^ei^^ílfenoxy ] -1-benzyloxykarbonylpiperidin.
c) 6,0 g (0,0168 mol) tohoto produktu se rozpustí ve 120 ml ' methanolu a tento roztok se . -hydrogenuje v přítomnosti 0,6 g 5%l paládia na uhlí jako katalyzátoru při atmosférickém tlaku a teplotě místnosti. Po ukončení spotřeby vodíku se katalyzátor odfiltruje přes křemelinu a filtrát se odpaří ve vakuu vodní vývěvy. Získaná surová báze, tj. cis-3-hydroxy-4-(3<4-dimethylfenoxy] piperidin krystaluje ze směsi metha- nolu a etheru o teplotě tání 140 až 143 °C. Neutrální fumarát připravený z této báze působením fumarové kyseliny krystaluje ze směsi methanolu a etheru. Teplota tání 186 až 190 °C.

Claims (8)

  1. PŘEDMĚT VYNALEZU
    1. Způsob výroby hydroxy- a oxoderivátů aryloxy- a aTylthio-perhydroazaheterocyklů obecného vzorce I
    X (ch^-ú-Rl íl) kde
    X znamená oxoskupinu nebo vodík a zbytek ORi,
    Ri znamená vodík, alkylový nebo alkanoylový zbytek s nejvýše 4 atomy uhlíku,
    Ř2 znamená alifatický uhlovodíkový zbytek s nejvýše 4 atomy uhlíku,
    Y znamená kyslík nebo síru, ni а П2 mají hodnotu 1 až 3, přičemž součet ni 4- П2 je nejvýše 4, a
    Ar znamená popřípadě alkylem nebo alkoxylem vždy s nejvýše 4 atomy uhlíku, halogenem s atomovým číslem nejvýše 35 nebo/a trifluormethylovou skupinou substituovaný fenylový zbytek nebo naftylový nebo 5,6,7,8-tetrahydronaftylový zbytek, a jejich adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se ve sloučenině obecného vzorce II
    X
    At*—— Y Ηλ) n í v němž
    X, Y, Ar, m a 112, jakož i ni 4~ 02 mají význam uvedený pod obecným vzorcem I, atom vodíku vázaný na atomu dusíku nahradí alifatickým uhlovodíkovým zbytkem R2 načež se popřípadě získaná směs Isomerů rozdělí na čisté isomery, nebo/a získaná směs cis- a trans-isomerů se popřípadě rozdělí na sloučeniny s cis- a trans-konfigurací, nebo/a získaný racemát se popřípadě rozštěpí na optické antipody, nebo/a získaná volná sloučenina vzorce I se popřípadě převede na sůl nebo se získaná sůl popřípadě převede na volnou sloučeninu vzorce
    I.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se ve sloučenině obecného vzorce
    II, v němž X znamená vodík a zbytek ORi, ve kterém Ri má význam uvedený v bodě 1 a Y, Ar, ni а П2, jakož i ni 4~ n2 mají význam uvedený v bodě 1, nahradí atom vodíku vázaný na atomu dusíku uhlovodíkovým zbytkem R2 definovaným v bodě 1, načež se popřípadě získaná směs isomerů rozdělí na čisté isomery, nebo/a získaná směs císa trans-isomerů se popřípadě rozdělí na sloučeniny s cis- a trans-konfigurací, nebo/a získaný racemát se popřípadě rozdělí na optické antipody, nebo/a získaná volná sloučenina vzorce I se popřípadě převede na sůl nebo se získaná sůl popřípadě převede na volnou sloučeninu vzorce I.
  3. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II, v němž X, Y, Ar, ni а пг, jakož i ni 4-112 mají význam uvedený v bodě 1, působí sloučeninou obecného vzorce III
    R2—Xi (ΠΙ), v němž
    R2 má význam uvedený v bodě 1, a
    Xi znamená reaktivní esterifikovanou hydroxyskupinu, načež se popřípadě získaná směs isomerů rozdělí na čisté isomery, nebo/a získaná směs cis- a trans-isomerů se popřípadě rozdělí na sloučeniny s cis- a trans-konfigurací, nebo/a získaný racemát se popřípadě rozdělí na optické antipody, nebo/a získaná volná sloučenina vzorce I se popřípadě převede na sůl nebo získaná sůl popřípadě převede na volnou sloučeninu vzorce I.
  4. 4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II, v němž X, Y, Ar, ni a m, jakož i ni + ш mají význam uvedený v bodě 1, působí sloučeninou obecného vzorce lila r4_ C(=O)— Rs (lila), v němž
    Ri—C( —)—Rs znamená geminální dvojvazný zbytek odpovídající jednovaznému zbytku R2, za redukčních podmínek, načež se popřípadě získaná směs isomerů rozdělí na čisté isomery, nebo/a získaná směs cis- a trans-isomerů se popřípadě rozdělí na sloučeniny s cis- a trans-konfigurací, nebo/a získaný racemát se popřípadě rozdělí na optické antipody, nebo/a získaná volná sloučenina vzorce I se popři205087 pádě převede na sůl nebo se získaná sůl popřípadě převede na volnou sloučeninu vzorce I.
  5. 5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se ve sloučenině obecného vzorce II, v němž Ar znamená popřípadě alkylovou skupinou nebo alkoxyskupinou vždy s nejvýše 4 atomy uhlíku nebo halogenem s atomovým číslem až do 35 nejvýše dvakrát, nebo trifluormethylovou skupinou substituovaný fenylový zbytek, nebo naftylový zbytek nebo 5,6,7,8-tetrahydronaftylový zbytek а X, Y, ni а пг, jakož i ni 4- пг mají význam uvedený v bodě 1, nahradí atom vodíku vázaný na atomu dusíku alkylovou skupinou s nejvýše 4 atomy uhlíku nebo propargylovou skupinou, načež se popřípadě získaná směs isomerů rozdělí na čisté isomery, nebo/a získaná směs cis- a trans-isomerů se popřípadě rozdělí na sloučeniny s cis- a trans-konfigurací, nebo/a získaný racemát se popřípadě rozdělí na optické antipody, nebo/a získaná volná sloučenina vzorce I se popřípadě převede na sůl nebo se získaná sůl popřípadě převede na volnou sloučeninu vzorce I.
  6. 6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se ve sloučenině obecného vzorce II, v němž X znamená oxoskupinu nebo vodík a skupinu ORi, kde Ri znamená vodík nebo alkylovou skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, a Ar znamená popřípadě nejvýše dvakrát alkylovou skupinou nebo alikoxyskupinou vždy s nejvýše 4 atomy uhlíku, nebo halogenem s atomovým číslem až 35 substituovaný fenylový zbytek, nebo naftylový zbytek nebo 5,6,7,8-tetrahydro naftylový zbytek, a Y, ni а пг, jakož i ш 4 4~ пг mají význam uvedený v bodě 1, nahradí atom vodíku vázaný na atomu dusíku alkylovou skupinou s nejvýše 4 atomy uhlíku nebo propargylovou skupinou, načež se popřípadě získaná směs isomerů rozdělí na čisté isomery nebo/a získaná směs cis- a trans-isomerů se popřípadě rozdělí na sloučeniny s cis- a trans-konfigurací, nebo/a získaný racemát se popřípadě rozdělí na optické antipody, nebo/a získaná volná sloučenina vzorce I se popřípadě převede na sůl nebo se získaná sůl popřípadě převede na volnou sloučeninu vzorce I.
  7. 7. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se ve sloučenině vzorce II, v němž X znamená vodík a hydroxyskupinu, Ar znamená 2,3-dimethylfenylovou skupinu nebo 3,4-dimethylfenylovou skupinu, Y znamená kyslík, ni znamená 1 а П2 znamená 2, nahradí atom vodíku vázaný na atomu dusíku methylovou skupinou nebo propargylovou skupinou, načež se popřípadě získaná volná 'sloučenina převede na sůl nebo se získaná sůl převede na volnou sloučeninu.
  8. 8. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se ve sloučenině obecného vzorce II, v němž X znamená oxoskupinu, Ar znamená 2,3-dimethylfenylovou skupinu nebo 3,4-dimethylfenylovou skupinu, Y znamená kyslík, ш znamená 1 а пг znamená 2, nahradí atom vodíku vázaný na atomu dusíku methylovou skupinou, načež se popřípadě získaná volná sloučenina převede na sůl nebo se získaná sůl popřípadě převede na volnou sloučeninu.
CS775690A 1976-09-01 1977-08-31 Method of producing hydroxy-and oxoderivatives of aryloxy-and arylthio-perhydro-aza heterocycles CS205087B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LU75701 1976-09-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS205087B2 true CS205087B2 (en) 1981-04-30

Family

ID=19728341

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS775690A CS205085B2 (en) 1976-09-01 1977-08-31 Method of producing hydroxy-and oxoderivatives of arylthio-perhydro-aza-heterocycles
CS775690A CS205084B2 (en) 1976-09-01 1977-08-31 Method of producing hydroxy-and oxoderivatives of aryloxy-and arylthio-perhydro-aza-heterocycles
CS775690A CS205087B2 (en) 1976-09-01 1977-08-31 Method of producing hydroxy-and oxoderivatives of aryloxy-and arylthio-perhydro-aza heterocycles

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS775690A CS205085B2 (en) 1976-09-01 1977-08-31 Method of producing hydroxy-and oxoderivatives of arylthio-perhydro-aza-heterocycles
CS775690A CS205084B2 (en) 1976-09-01 1977-08-31 Method of producing hydroxy-and oxoderivatives of aryloxy-and arylthio-perhydro-aza-heterocycles

Country Status (29)

Country Link
US (3) US4160837A (cs)
JP (1) JPS5331659A (cs)
AT (1) AT361464B (cs)
AU (1) AU514675B2 (cs)
BE (1) BE858283A (cs)
CA (1) CA1112242A (cs)
CH (5) CH633776A5 (cs)
CS (3) CS205085B2 (cs)
CY (1) CY1212A (cs)
DD (1) DD132584A5 (cs)
DE (1) DE2738477A1 (cs)
DK (1) DK156301C (cs)
ES (6) ES462040A1 (cs)
FI (1) FI68229C (cs)
FR (1) FR2363559A1 (cs)
GB (1) GB1585133A (cs)
GR (1) GR72965B (cs)
HK (1) HK8884A (cs)
HU (1) HU179440B (cs)
IE (1) IE45511B1 (cs)
IL (1) IL52858A0 (cs)
MY (1) MY8500100A (cs)
NL (1) NL7709604A (cs)
NO (1) NO150081C (cs)
NZ (1) NZ185062A (cs)
PT (1) PT66955B (cs)
SE (1) SE437155B (cs)
SG (1) SG63783G (cs)
ZA (1) ZA775267B (cs)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE45511B1 (en) * 1976-09-01 1982-09-08 Ciba Geigy Ag New derivatives of perhydro-aza-heterocycles and processesfor the production thereof
US4251541A (en) * 1979-01-09 1981-02-17 A. H. Robins Company, Inc. 1-Substituted-3-arylthio-4-hydroxypyrrolidines
US4230718A (en) * 1979-01-09 1980-10-28 A. H. Robins Company, Inc. 1-Substituted-3,4-epoxypyrrolidines
MX6634E (es) * 1979-01-09 1985-09-12 Robins Co Inc A H Procedimiento para preparar el isomero trans de 3-ariloxi-4-hidroxipirrolidinas
US4585785A (en) * 1979-01-09 1986-04-29 A. H. Robins Company, Inc. Cis and trans-3-aryloxy-4-hydroxypyrrolidines used as anti-arrhythmics
US4443462A (en) * 1979-08-06 1984-04-17 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Antipsychotic 4-(naphthalenyloxy)piperidine derivatives
US4452809A (en) * 1980-03-10 1984-06-05 A. H. Robins Company, Inc. Trans-4-(2-chlorophenoxy)-1-ethyl-3-pyrrolidinol and anti-depressant use thereof
IL74140A (en) * 1984-04-10 1988-05-31 Robins Co Inc A H Substituted n-((amino)alkyl)-1-pyrrolidine,-1-piperidine and-1-homopiperidine-carboxamides and pharmaceutical compositions containing them
US4639528A (en) * 1985-02-21 1987-01-27 Bristol-Myers Company Crystalline form of 7-(dimethylaminomethylene-amino-9a-methoxymitosane
US4797397A (en) * 1987-07-31 1989-01-10 Warner-Lambert Company 2-nitroimidazole derivatives useful as radiosensitizers for hypoxic tumor cells
DE68903425T2 (de) * 1988-05-20 1993-03-25 Zambon Spa Verbindungen mit zentraler analgetischer verwendung, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel die sie enthalten.
FR2696445B1 (fr) * 1992-10-01 1994-12-16 Rennes Inst Nal Sciences Appli Composition pour l'obtention de produits à base de chaux pure, application de cette composition et procédé pour sa mise en Óoeuvre.
NZ315677A (en) * 1995-09-07 2000-02-28 F 4-(oxyalkoxyphenyl)-3-oxy-piperidines for treating heart and kidney insufficiency
DE69631058T2 (de) * 1995-09-15 2004-06-03 Neurosearch A/S Piperindinverbindungen als calcium-kanal-blocker
WO2005023767A2 (en) * 2003-09-10 2005-03-17 Brentwood Equities Ltd. Diastereomers of 4-aryloxy-3-hydroxypiperidines
US20070142389A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-21 Pfizer Inc. Piperidine derivatives

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL202935A (cs) * 1954-12-23
US3117975A (en) * 1960-04-22 1964-01-14 Rohm & Haas Substituted pyrrolidinones and piperidinones
US3260723A (en) * 1963-08-27 1966-07-12 Parke Davis & Co 4-phenoxy piperidines; alpha4-phenoxy piperideines
US3381013A (en) * 1964-01-15 1968-04-30 Bristol Myers Co Heterocyclicamino ethers of benzylphenols
US3446897A (en) * 1966-09-30 1969-05-27 Robins Co Inc A H Compositions and methods for the control of cardiac arrhythmia with o-substituted pyrrolidinols and s-substituted thiopyrrolidinols
DE1937459A1 (de) * 1968-08-02 1970-02-05 Ciba Geigy Neue Pyrimidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH511874A (de) 1968-08-02 1971-08-31 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von neuen 4,5,6,7-Tetrahydro-thieno(2,3-c)pyridinen
US3823151A (en) * 1968-08-02 1974-07-09 Ciba Geigy Corp 4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-d)pyridines
US3577432A (en) * 1968-12-23 1971-05-04 Robins Co Inc A H 1-substituted-3-phenoxypyrrolidines
GB1280699A (en) * 1968-12-23 1972-07-05 Robins Co Inc A H 0-substituted-4-phenoxypiperidines
US3542794A (en) * 1969-11-07 1970-11-24 Grover Cleveland Helsley 1-carbamoyl-4-phenoxypiperidines
US3686169A (en) * 1970-07-20 1972-08-22 Monsanto Co Thiocycloamides
US3743645A (en) * 1970-10-19 1973-07-03 Robins Co Inc A H 1-substituted-4-phenoxypiperidines
JPS5119987B2 (cs) * 1973-02-05 1976-06-22
US4065290A (en) * 1975-07-03 1977-12-27 Eli Lilly And Company Herbicidal β-phenyl-4-piperidinones
IE45511B1 (en) * 1976-09-01 1982-09-08 Ciba Geigy Ag New derivatives of perhydro-aza-heterocycles and processesfor the production thereof
US4251541A (en) * 1979-01-09 1981-02-17 A. H. Robins Company, Inc. 1-Substituted-3-arylthio-4-hydroxypyrrolidines
US4230718A (en) 1979-01-09 1980-10-28 A. H. Robins Company, Inc. 1-Substituted-3,4-epoxypyrrolidines
MX6634E (es) 1979-01-09 1985-09-12 Robins Co Inc A H Procedimiento para preparar el isomero trans de 3-ariloxi-4-hidroxipirrolidinas

Also Published As

Publication number Publication date
CH637932A5 (de) 1983-08-31
GB1585133A (en) 1981-02-25
CS205085B2 (en) 1981-04-30
NO150081C (no) 1984-08-15
JPS6340785B2 (cs) 1988-08-12
AT361464B (de) 1981-03-10
FI68229C (fi) 1985-08-12
SG63783G (en) 1984-07-27
NZ185062A (en) 1980-10-08
CS205084B2 (en) 1981-04-30
DK387177A (da) 1978-03-02
NL7709604A (nl) 1978-03-03
ES471738A1 (es) 1979-10-16
FR2363559B1 (cs) 1982-03-26
AU2838577A (en) 1979-03-08
ES471739A1 (es) 1979-10-16
AU514675B2 (en) 1981-02-19
GR72965B (cs) 1984-01-19
BE858283A (fr) 1978-02-28
IL52858A0 (en) 1977-10-31
US4320137A (en) 1982-03-16
PT66955A (en) 1977-09-01
FR2363559A1 (fr) 1978-03-31
CH637935A5 (de) 1983-08-31
CH637933A5 (de) 1983-08-31
PT66955B (en) 1979-02-07
CH637934A5 (de) 1983-08-31
FI68229B (fi) 1985-04-30
DE2738477A1 (de) 1978-03-02
DE2738477C2 (cs) 1989-11-09
IE45511L (en) 1978-03-01
ATA627977A (de) 1980-08-15
US4160837A (en) 1979-07-10
HK8884A (en) 1984-02-10
DK156301C (da) 1989-12-11
NO150081B (no) 1984-05-07
ES471740A1 (es) 1979-10-16
FI772566A (fi) 1978-03-02
ES479190A1 (es) 1979-07-01
ES479112A1 (es) 1979-07-01
DK156301B (da) 1989-07-31
DD132584A5 (de) 1978-10-11
IE45511B1 (en) 1982-09-08
SE7709784L (sv) 1978-03-02
CH633776A5 (de) 1982-12-31
CY1212A (en) 1984-04-06
HU179440B (en) 1982-10-28
ZA775267B (en) 1978-07-26
ES462040A1 (es) 1978-12-01
MY8500100A (en) 1985-12-31
US4246269A (en) 1981-01-20
SE437155B (sv) 1985-02-11
CA1112242A (en) 1981-11-10
JPS5331659A (en) 1978-03-25
NO773009L (no) 1978-03-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS205087B2 (en) Method of producing hydroxy-and oxoderivatives of aryloxy-and arylthio-perhydro-aza heterocycles
AU621559B2 (en) Piperidine-tetra hydrofurane or tetra hydrothiophene spiro derivatives and methods for their preparation
CS258149B2 (en) Method of arylcyclobutylalkylamines production
US5665884A (en) Preparation of cisapride
GB2068373A (en) Cyclohexene derivatives
US3903164A (en) Pharmacodynamically active amino alkyloxim ethers
US4588746A (en) Propylamine derivatives
IE61631B1 (en) Compounds with central analgesic activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6043371A (en) Organic compound synthesis
US3211792A (en) 1-(phenyl)-or 1-(alkyl-substitutedphenyl)-5-(substituted-phenyl)-3-aza penta-(1)-ols and salts thereof
US4833169A (en) Hydropyridine derivatives
US2681931A (en) Basic amides of bicyclo [2. 2.1]-5-heptene-2-carboxylic acid and 2-norcamphanecarboxylic acid and derivatives thereof
US4313955A (en) 1,5-Bis(1,4-benzodioxin-2-yl)-3-azapentane-1,5-diols
CS205086B2 (cs) Způsob výroby hydroxyderivátů aryloxy- a arylthioperhydroazaheterocyklů
CS249503B2 (en) Method of new 1-(3-/3,4,5-trimethoxyphenoxy/-2-hydroxypropyl-4-aryl-piperazine derivatives production
EP0002792A1 (en) 3-Aminopropoxyaryl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US3741974A (en) Substituted terphenyls
US4380653A (en) 1,5-Bis-(1,4-benzodioxin-2-yl)-3-azapentane-1,5-diols
KR100350507B1 (ko) 시사프라이드 및 그 중간체의 제조방법
US4122180A (en) Isoquinolines and anti-depressants containing them
US4471127A (en) 1-5-Bis-(1,4-benzodioxin-2-yl)-3-azapentane-1,5-diols
JPS638373A (ja) 水素化１−フェノキシアルキルピリジン−３−カルボン酸化合物
NO157975B (no) Analogifremgangsm te til fremstilling av nye terapeutisk aktive propylaminderivater.
US4471128A (en) 1,5-Bis-(1,4-benzodioxin-2-yl)-3-azapentane-1,5-diols
NO753493L (cs)