DK156301B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxy- eller oxosubstituerede phenoxy- eller phenylthio-azacycloalkaner eller deres syreadditionssalte - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxy- eller oxosubstituerede phenoxy- eller phenylthio-azacycloalkaner eller deres syreadditionssalte Download PDF

Info

Publication number
DK156301B
DK156301B DK387177AA DK387177A DK156301B DK 156301 B DK156301 B DK 156301B DK 387177A A DK387177A A DK 387177AA DK 387177 A DK387177 A DK 387177A DK 156301 B DK156301 B DK 156301B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
group
piperidine
trans
compound
Prior art date
Application number
DK387177AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK387177A (da
DK156301C (da
Inventor
Romeo Paioni
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of DK387177A publication Critical patent/DK387177A/da
Publication of DK156301B publication Critical patent/DK156301B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK156301C publication Critical patent/DK156301C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

1 DK 156301 B
Den foreliggende opfindelse angâr en analogifremgangsmâde til frem-stilling af oxy- eller oxosubstituerede phenoxy- eller phënylthio-azacycloalkanër med formlen
X
il γ | (I) (CH2)n2-» -,E2 hvori X betyder en oxogruppe eller hydrogen og gruppen OR^, hvori betyder hydrogen, en aliphatisk carbonhydridgruppe eller en acyl-gruppe med formlen -C(=0)-R, hvori R betyder en aliphatisk carbonhydridgruppe, R2 betyder hydrogen eller en aliphatisk carbonhydridgruppe, Y betyder oxygen eller svovl, ^ og n^ hver for sig er 1 eller 2, idet + n^ er 3 eller 4, og Ar er en eventuelt med lav-alkyl, lavalkoxy, halogen, trifluormethyl og/eller nitro substitue-ret phenyl-, naphthyl- eller 5,6,7,8-tetrahydronaphthylgruppe, eller deres syreadditionssalte.
Aliphatiske carbonhydridgrupper R^ og R2 er i f0rste række lavalkyl, men kan ogsâ være lavalkenyl eller lavalkynyl.
I sammenhæng med den foreliggende opfindelse indeholder med "lav" betegnede grupper og forbindelser h0jst 7, især h0jst 4, acylgrupper h0jst 5 carbonatomer.
De ved den foreliggende opfindelse anvendte almene begreber har f.eks. f01gende betydninger:
Lavalkyl kan være uforgrenet eller, især ved α-carbonatomet, forgre-net og er f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl eller tert.butyl.
Lavalkenyl indeholder en eller flere dobbeltbindinger og er f.eks. allyl, 1- eller 2-methylallyl eller 3,3-dimethylallyl, medens lavalkynyl f.eks. betyder propargyl.
2 DK 156301 B
Lavalkoxy er f.eks. methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sek.butoxy eller tert.butoxy, endvidere pentyloxy eller neopentyloxy.
ïïalogen er især chlor eller brom, men kan ogsâ være fluor og endvidere iod.
Acylgrupper med formlen -C(=0)-R indeholder som aliphatisk carbonhydridgruppe lavalkyl, endvidere lavalkenyl eller lavalkynyle
Salte af forbindelser med formlen Hier syreadditionssalte, især far-maceutisk acceptable, ikke-toksiske syreadditionssalte med egnede uor= ganiske syrer, f.eks. saltsyre, bydrogenbromid, svovlsyre eller phos= phorsyre, eller med egnede organiske, sâsom aliphatiske, cycloalipka-tiske, aromatiske, aralipbatiske eller beterocycliske carboxyl- eller sulfonsyrer, f.eks. myresyre, eddikesyre, propionsyre, ravsyre, glycolsyre, mælkesyre, æblesyre, vinsyre, citronsyre, ascorbinsyre maleinsyre, fumarsyre, pyrodruesyre, benzoesyre, anthranilsyre, 4= hydroxybenzoesyre, salicylsyre, pbenyleddikesyre, embonsyre, methan-sulfonsyre, ethansulfonsyre, hydroxyetbansulf onsyre, ethylensulfon-syre, 4-chlorbenzensulfonsyre, toluensulfonsyre, naphthalensulfonsyre, sulfanilsyre eller cycloh.exylaminsulfonsyre. Som folge af den snævre forbindelse mellem de nye forbindelser i fri form og i form af deres salte skal der ved de frie forbindelser og ved saltene med bensyn til betydning og hensigt eventuelt ogsâ forstâs de tilsvarende salte ben-boldsvis frie forbindelser.
De ombandlede forbindelser kan foreligge i form af isomerblandinger, f.eks. af blandinger af forbindelser med cis- og trans-konfiguration5 eller af enbedsbestemte isomere, f.eks. med cis- eller med trans-konfiguration, endvidere i form af racemater eller optiske antipodes
De nye forbindelser med den almene formel I har værdifulde farmakolo-giske egenskaber, de bar især antidepressive virkninger, bvilkat kan pâvises ved bjjælp af tilsvarende farmakologiske forsog. Sâledes be-virker disse stoffer en hæmning af noradrenalinoptagelsen, son det fc ekSo kan vises ved hæmning af den af 3-bydroxy-4-metbyl-a-meti^rl-phenylethylamin fremkaldte udtzmning af noradrenalin i rottehjerne
3 DK 156301 B
[A. Carlsson, H. Corrodi, E. Euxe og T. ïïoekfelt, Europ. J. Eharmacol. 3, 367 (1969)] efter pérorai indgivelse af 100 mg/kg. Yderligere frem-kalder de en potensering af serotoninergene virkninger, som det kan pâvises ved potensering af den af indncerede hovedtremor hos mus efter intraperitoneal indgivelse af 3 til 100 mg/ kg. Især er disse stoffer ejendommelige ved, at de haemmer serotonin-optagelsen, som det f.eks. kan vises ved bæmning af den af 2-hydroxy- 4-methyl-a-ethyl-phenethylamin fremkaldte udtomning af serotonin [A. Carlsson et al., Europ. J. Eharmacol. 5, 357 (1969)] i rottehjer-ne efter pérorai indgivelse af doser a 3 til 100 mg/kg.
Disse farmakologiske egenskaber karakteriserer de nye forbindelser og deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte som antidepressiva, der i form af farmaceutiske præparater kan anvendes til behandling af depressioner af forskellig art.
Opfindelsen angâr frem for ait fremstillingen af forbindelser med formlen I, hvori X betyder en oxogruppe eller hydrogen og gruppen OR^, hvori betyder hydrogen, lavalkyl, f.eks. methyl, eller acyl med formlen -C(=0)-R, hvori R betyder lavalkyl med h0jst 4 C-atomer, f.eks. methyl eller ethyl, R'2 betyder hydrogen eller lavalkyl med h0jst 4 C-atomer, f.eks. methyl, ethyl eller isopropyl, endvidere propargyl, og Ar er phenyl, naphthyl eller 5,6,7,8-tetrahydronaphthyl, som eventuelt er substitueret h0jst to gange med lavalkyl, lavalkoxy med hver h0jst 4 C-atomer, halogen, trifluormethyl eller nitro, idet disse substituenter er aromatisk bundne og kan være til stede en eller for lavalkyl, lavalkoxy og halogens vedkommende ogsâ to gange og være ens eller forskellige, og Y, n^, samt n^ + har den ovenfor angivne betydning, eller deres syreadditionssalte, især farmaceutisk acceptable syreadditionssalte.
Opfindelsen angâr i f0rste række fremstillingen af forbindelser med formlen I, hvori X betyder en oxogruppe eller hydrogen og gruppen OR^, hvori Rjl er hydrogen eller lavalkyl, især methyl, R2 er hydrogen eller lavalkyl, især methyl eller propargyl, og Ar er phenyl, naphthyl eller 5,6,7,8-tetrahydronaphthyl, idet phenyl kan være substitueret, fortrinsvis h0jst to gange med lavalkyl, især h0jst to gange med methyl, lavalkoxy, især methoxy, eller halogen, især chlor, fluor eller brom, eller med trifluormethyl, hvor de nævnte substituenter
4 DK 156301 B
kan være ens eller forskellige, og Y, n^, n2 samt + n2 har den ovenfor angivne betydning, Y betyder dog fortrinsvis oxygen, og n2 sammen 3, og frem for ait 1 og n2 2, eller deres syreadditions-salte, især farmaceutisk acceptable syreadditionssalte.
Opfindelsen angâr især fremstillingen af de i det f01gende nævnte forbindelser med formlen I: trans-3-hydroxy-4- (naphth-l-yloxy) -piperidin, trans-3-hydroxy-4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-1-methy1-piperidin, trans-3-hydroxy-4-(2,3-dimethyl-phenoxy)-piperidin, trans-3-hydroxy-4-(2,3-dimethyl-phenoxy)-1-methy1-piperidin, cis-3-hydroxy-4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-piperidin, cis-3-hydroxy-4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-1-methy1-piperidin, cis-3-hydroxy-4-(2,3-dimethyl-phenoxy)-piperidin, cis-3-hydroxy-4-(2,3-dimethyl-phenoxy)-1-methy1-piperidin, 4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-3-piperidon, 4-(2,3-dimethyl-phenoxy)-3-piperidon, eller deres syreadditionssalte, især farmaceutisk acceptable syreadditionssalte.
Fremgangsmâden if01ge opfindelsen er ejendommelig ved, at man a) omsætter en forbindelse med formlen X, X~ yc *L —j (0¾)¾ (XI) (ck^-N-R., hvori X^ og X2 sammen betyder epoxy og X^ er hydrogen, eller X^ betyder frit eller reaktionsdygtigt foresteret hydroxyl,X2 er . gruppen -0R^ eller reaktionsdygtigt foresteret hydroxyl?og Xj er hydrogen, eller X2 og X3 sammen betyder en oxogruppe, og R·^, R2, n1 f n2 samt nj_+n2 har de under formlen I angivne betydninger, med en forbindelse med formlen
Ar - Y - H (III)
5 DK 156301 B
hvori Ar og Y har de ovenfor angivne betydninger, eller et metalsalt deraf/ eller b) i en forbindelse med formlen iî4 .Ar -Y —f (CH \n (IV) | 2J 1 (CH2)n2 - N — Xg hvori Arf Y, n2 samt n1 + n2 har de ovenfor angivne betydninger, X4 betyder en eventuelt ketaliseret oxogruppe eller hydrogen og gruppen OX,., hvori X,. har den for R^ angivne betydning eller betyder en anden med hydrogen udskiftelig gruppe, og har den for angiv- 6 2 ne betydning eller betyder en med hydrogen udskiftelig gruppe, idet dog mindst én af grupperne X og X, er en med hydrogen udskiftelig gruppe eller oxogruppen X4 foreligger i ketaliseret form, eller i et syreadditionssalt af en forbindelse med formlen IV fjerner den eller de ikke til definitionen af formlen I svarende grupper samt eventuelt ogsâ en acylgruppe -C(=0)-R eller c) i en forbindelse med formlen
0 - R
'T (V)
(CH2)n2- N - CO - R2C
hvori R2 betyder hydrogen, lavalkoxy eller en aliphatisk carbonhydridgruppe, og R^, Ar, Y, n^, n2 samt n^ + n2 har den under formlen I angivne betydning, reducerer carbonylgruppen eller alkoxycarbonyl-gruppen og, om 0nsket, cl) i en opnâet forbindelse med formlen I, hvori OR^ er en hydroxyl-gruppe og/eller R2 er hydrogen, omdanner hydroxylgruppen til den til definitionen af R^ svarende ethergruppe og/eller udskifter hydrogen-atomet R^ med en aliphatisk carbonhydridgruppe, eller c2) omsætter en opnâet forbindelse med formlen I, hvori OR^ er en hydroxylgruppe:*- R'2 er en aliphatisk carbonhydridgruppe, og Ar, Y, n^, n2 samt n^ + n2 har den under formlen I angivne betydning, med en - - . . _______ 6
DK 156301 B
R - CO - OH (VIII) hvori R betyder en aliphatisk carbonhydridgruppe, eller med et reak-tionsdygtigt dérivât deraf, eller c3) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvori X betyder en oxogruppe, og R2, Ar, Y,'n^, n2 samt n^ + n2 har den ------------ under formlen I angivne betydning, oxiderer en tilsvarende forbindelse med formlen I, hvori X betyder hydrogen og hydroxylgruppen som gruppen OR^,eller c4) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvori X betyder hydrogen og hydroxylgruppen som gruppen OR^, og R2, Ar, Y, n^, n2 samt n^ + n2 har den under formlen I angivne betydning, reducerer en tilsvarende forbindelse med formlen I, hvori X betyder en oxogruppe, og/eller, om 0nsket, adskiller en opnâet isomerblanding i de rene isomere og/eller, om 0nsket, adskiller en opnâet blanding af cis- og trans-isomerene i forbindelserne med cis- og trans-konffiguration og/eller, om 0nsket, adskiller et opnâet racemat i de opti-ske antipoder og/eller, om 0nsket, overf0rer en opnâet fri forbindelse med formlen I til et farmaceutisk anvendeligt syreadditionssalt eller et opnâet syreadditionssalt til den frie forbindelse med formlen I.
Ved fremgangsmâde a) omsætter man som anf0rt ovenfor en forbindelse med formlen X, X,
, X
h —Γ (0¾)^ (ii) N— R2 hvori X^ og X2 sammen betyder epoxy og X^ er hydrogen, eller X^ betyder frit eller reaktionsdygtigt foresteret hydroxyl,X2 er gruppen -OR^ eller reaktionsdygtigt foresteret hydroxyl og X^ hydrogen, eller X2 og X3 sammen er en oxogruppe, og R^, R2, n2 samt η^+η2 har de under formlen I angivne betydninger, med en forbindelse med formlen
Ar - Y - H (III)
DK 156301 B
7 hvori Ar og Y har den ovenfor angivne betydning, eller et metalsalt deraf. Salte af udgangsmaterialet med formlen III er i f0rste række alkalimetalsalte, f.eks. natrium- eller kaliumsalte.
En reaktionsdygtig foresteret hydroxYlgruppe X^ samt eventuelt X2 er en med en stærk syre, især en stærk uorganisk syre, sâsom et hydrogenhalogenid, især hydrogenchlorid, hydrogenbromid eller hydrogeniodid, eller svovlsyre, eller en stærk organisk sulfonsyre, f.eks. methansulfonsyre, 4-inethylbenzensulfonsyre eller 4-brombenzen-sulfonsyre, foresteret hydroxylgruppe, . og er i f0rste række halogen, f.eks. chlor, brom eller iod, eller aliphatisk eller aromatisk substitueret sulfonyloxy, f.eks. methylsulfonyloxy eller 4-methyl-phenylsulfonyloxy.
Omsætningen under anvendelse af udgangsstoffer, hvori X^ og eventuelt X2 betyder reaktionsdygtigt foresteret hydroxyl eller og X2 sainmen epoxy, gennemf0res pâ kendt mâde, idet man med fordel arbejder under tilstedeværelse af et basisk middel, sâsom en uorganisk base, f.eks. et alkalimetal- eller jordalkalimetalcarbonat eller -hydroxid, eller en organisk base, sâsom et alkalimetallavalkanolat, og/eller et overskud af den basiske reaktionsdeltager, sædvanligvis under tilstedeværelse af et opl0sningsmiddel eller en opl0sningsmiddel-blanding, og om n0dvendigt under afk01ing eller opvarmning, f.eks. i et temperaturomrâde fra ca. -20 til ca. 150°C, fortrinsvis fra stuetemperatur til ca. 1Ô0°G, i en âben eller lukket beholder og/eller i en inertgasatmosfære, f.eks. i en nitrogenatmosfære.
Egnede inerte oplosningsmidler er eksempelvis carbonhydrider, sâsom benzen, etheragtige væsker, sâsom tetrahydrofuran, dioxan eller di-lavalkylethere af ethylenglycol eller af diethylenglycol, f.eks. diethylenglycoldimethylether, endvidere lavalkanoner, sâsom acetone eller methylethylketon, endvidere carboxylsyreamider, sâsom N,K-dimethylformamid, endvidere carboxylsyrenitriler, sâsom acetonitril, endvidere phosphorsyreamider, sâsom hexametbylphospborsyretriamid, endvidere tetramethylurindtof, sulfolan eller lavalkanoler, sâsom metbanol, etbanol, n- eller 2-propanol, n- eller sek. eller tert.buta-nol, eller blandinger af sâdanne oplosningsmidler. ÏSTâr en forbindelse med formlen III ikke anvendes som sait, anvender man ved omsætningen et egnet kondensationsmiddel, sâsom uorganiske eller organiske baser 8
DK 156301 B
eller blandinger deraf. ïïorganiske baser er f.eks. carbonater, hydroxider eller oxider af alkali- eller jordalkali- samt jordmetal-ler, f.eks. lithium-, natrium-, kalium- eller calciumcarbonat, • lithium- > natrium- eller kaliumhydroxid eller magnésium- eller calci-umoxid, endvidere aminer, fortrinsvis tertiære aminer, sâsom trilav-alkylaminer, f.eks. triethylamin, etbyldiisopropylamin eller tris-... (2-hydroxy-l-propyl)-amin, 1-lavalkylpiperidiner, f.eks. 1-ethyl-piperidin, endvidere alkalimetalalkanolater, sâsom alkalimetalalka-nolater, f.eks. natriummethylat- eller -etbylat eller -tert.bntanolat, kaliummethylat eller -etbylat eller kalium-tert.butanolat.
Hâr man omsætter en forbindelse med formlen II, hvori X^ betyder frit hydroxy, X2' gruppen 0R1 og X3 bydrogen og , n-^, n2 samt nl + n2 ^ar ^ei1 m^er formlen I angivne betydning, idet R2 dog fortrinsvis er forskellig fra bydrogen, med en forbindelse med formlen III, sâsom pbenol, p-cresol, m-cresol, 5»4-dime thylphenol, p-methoxy-pbenol, p-chlorpbenol, m-chlorplienol, p-fluorphenol, p-nitrophenol eller 2-naphthol, anvender man som kondensationsmiddel triphenyl-pbosphin under tilstedeværelse af en azodicarboxylsyreester, f.eks. en azodicarboxylsyrealkylester, f.eks. azodiearboxylsyrediethylester. Omsætningen foretages i et oplosningsmidde 1, f.eks. en lavalkanol, sâsom éthanol, under vandfrie betingelser og hensigtsmæssigt under en beskyttelsesgas, f.eks. nitrogen, hvorved reaktionstemperaturen hol-des i et omrâde fra -20 til +50°C.
De ved fremgangsmâde a) anvendte udgangsstoffer kan fremstilles pâ kendt mâde, sâdanne med formlen II f.eks. ved behandling af en forbindelse med formlen r<^^CCS2)n1 * 1 (Ha) (0H2)n2-M8 hvori Xg betyder en eventuelt substitueret aliphatisk carbohhydrid-gruppe eller en ved omsætning med et acylhalogenid, f.eks. cklormyre-syre-2,2,2-trichlor-ethylester eller -benzylester, opnâet fraspalte-lig gruppe, med et oxidationsmiddel, f.eks. et peroxid, f.eks. hydrogenperoxid. Derved arbejder man hensigtsmæssigt i et oplosnings-
9 DK 156301 B
middel, f.eks. i et sâdant med inert karakter, f.eks. et halogen-carbonhydrid, sâsom methylenchlorid. Man arbejder med fordel under tilstedeværelse af et oxidationsfremmende middel, f.eks. et egnet syreanhydrid, sâsom trifluoreddikesyr e anhydrid og i et temperaturom-râde fra ca. -10 til +50°C. Herved opnâr man et til formlen II sva-rende epoxid, hvori Xj_ og X2 sammen betyder epoxy, hvilket epoxid om onsket ved omsætning med en til betydningen af X^ svarende syre, f.eks. saltsyre, eller en sulfonsyre, sâsom p-toluensulf onsyre, eller en carboxylsyre, sâsom en alkancarboxylsyre, f.eks. eddikesyre, eller en arylcarboxylsyre, sâsom benzoesyre, eyentuelt i et oplosnings-middel, f.eks. dioxan, overfores til en forbindelse med formlen II, hvori X]_ pâ den ene si de betyder en syrerest af den angivne art og X> hydroxyl, eller pâ den anden side X^ hydroxyl og X2 gruppen -OR^, bvori R-^ stâr for acyl.
ïïâr man svarende til betydningen af X opnâr et ïï-acyldérivât af en forbindelse med foimlen II, omdannes denne ved deacylering, f.eks. ved solvolyse, f.eks. hydrolyse ved hjælp af sure eller alkaliske forbindelser, til en forbindelse med formlen II, bvori R2 er bydro-gen. Herved kan ndgangsstofferne med formlen II fortrinsvis opstâ i trans-konfigurati on.
ÏÏdgangsstoffer med formlen II, hvori og X2 betyder hydroxyl, kan opnâs pâ sædvanlig mâde, f.eks. ved oxidation af en forbindelse med formlen lia ved hgælp af et permanganat, f.eks. kaliumpermanganat i vandig pufferoplosning i et egnet temperaturomrâde, f.eks. ved nedsat temperatnr, f.eks. ved -40°C,og efterfolgende fraspaltning af gruppen X4, f.eks. ved hydrolyse i surt mil je. Herved kan udgangsstofferne fortrinsvis opstâ i cis-konfiguration. ÎTâr man gennemforer oxidatio-nen pâ kendt mâde med et peroxid i sur oplosning, f.eks. under tilste-deværelse af en carboxylsyre, f.eks. myresyre, idet man hensigtsmæs-sigt kan anvende carboxylsyren som peroxysyre, f.eks. permyresyre, kan man opnâ et udgangsmateriale med formlen II, hvori X^ og X2 betyder hydroxyl, fortrinsvis i trans-konfiguration.
ÏÏdgangsstoffer med formlen II, hvori Χχ stâr for reaktionsdygtigt foresteret hydroxyl og X'2 for gruppen -OR^, hvorved R’1 betyder acyl, opnâr man pâ sædvanlig mâde, f.eks. ved omsætning af en forbindelse med formlen II med en carboxylsyre, f.eks. en lavalkancarboxylsyre,
10 DK 156301 B
sâsom eddikesyre, propionsyre, n-sm0rsyre, chloreddikesyre, di-chloreddikesyre, eller en arylcarboxylsyre, f.eks. benzoesyre, eller et reaktionsdygtigt dérivât deraf under tilstedeværelse eller fraværelse af et opl0sningsmiddel, f.eks. et carbonhydrid, sâsom benzen.
Yderligere udgangsstoffer med formlen II, hvori betyder en aliphatisk carbonhydridgruppe, kan opnâs pâ sædvanlig mâde, £.eks. ved omsætning af en forbindelse med formlen II, hvori X2 sWrer til betydningen af O-Me^ og Me er.et metalatom, f.eks. et alkali-metal-, sâsom natrium- eller kaliumatom, eller en ammoniumgruppe, i et opl0sningsmiddel, sâsom éthanol, n-butanol, benzen eller toluen, med en reaktionsdygtigt foresteret hydroxylforbindelse, som er afledt af et eventuelt substitueret aliphatisk eller ara-liphatisk carbonhydrid.
For Nudgangsstofferne med formlen II, hvori er reaktionsdygtigt foresteret hydroxyl og X2 og X3 sammen betyder en oxogruppe, kendes enkelte stedfortrædere, sâsom l-methyl-3-brom-zl--piperidon (Chemical Abstracts j>8, 125440), 3-Î>i‘Oin-4-piperidon og l-ethyl-3-brom-4-piperidon (begge Chemical Abstracts £2, 100685g), og de isomere for-bindelser 1-methyl-, 1-ethyl- og l-propyl-4-brom-3-piperidon kan fremstilles ifolge DT-OS 2.205.065 ved bromering af de tilsvarende kendte l-alkyl-3-piperidoner [Helv. Chem. Acta 37, 181 (1954)] i is= eddike. Analogt kan yderligere stedf ortrædere for begge forbindelses-typer samt ringhomologe opnâs.
Yderligere udgangsstoffer med formlen II, hvori X2 betyder hydroxyl og X3 hydrogen og X^ har den ovenfor angivne betydning, som forelig-ger i cis- eller i trans-form, kan f.eks. opnâs ved hjælp af stéréo-specifik reduktion af de nedennæmte forbindelser med formlen II, hvori X2 og X3 sammen betyder en oxogruppe og X1, R'2, n·^, samt nl + n2 ^en oven^or angivne betydning.
Sâledes er det f.eks. muligt ved reduktion af en sâdan oxoforbindel-se med Raney-nikkel i vandige alkalier, f.eks. 1 N natriumhydroxid-oplosning i flere timer at opnâ et reduktionsprodukt med formlen II, hvori andelen af cis-isomeren er forhojet eller endda overvejende, medens reduktionen ved hjælp af et amalgam, f.eks. et alkalimetal-
il DK 156301 B
amalgam, sâsom 4%*s natriumamalgam, f.eks. i vandig opl0sning, f.eks. i flere timer under isafkeling og omrering med efterfolgende tilsæt-ning af en uorganisk "base, f.eks. natriumbydrogencarborat, og yder-ligere flere timers omrering giver et reduktionsprodukt med formlen II, îrvori andelen af den trans-isomere er forbojet eller endda over-vejende.
Ogsâ anvendelsen af organometalbydrider af overgangsmetallerne, f.eks. af tin, f.eks. dipbenyl t inhydr id, i et vandholdigt etherag-tigt opl0sningsmiddel, sâsom diethylether, âbner mulighed for en stereospecifikt forlobende reduktion i den ovenfor belyste betyd-ning.
Ogsâ de ovenfor beskrevne udgangsstoffer med formlen II, hvori X2 betyder gruppen -ORp, kan foreligge i cis- eller trans-konfiguration; til deres fremstilling gâr man ud fra udgangsmaterialer med formlen II,hvori X'2 er bydroxyl og med cis- eller trans-konfiguration.
Desuden kan udgangsstoffer med formlen II, hvori E1 betyder acyl, og med cis- eller trans-konfiguration, fâs ved sâdanne foresteringsmeto-der, hvorved der tillige indtræder en inversion af konfigurationen.
Sâledes kan man f.eks. forestere en forbindelse med formlen II, hvori X2 betyder hydroxyl, og med trans-konfiguration, med en carboxylsyre med formlen R-COOÏÏ, f.eks. en lavalkancarboxylsyre, sâsom myresyre eller eddikesyre, eller en arylcarboxylsyre, sâsom benzoesyre, under tilstedeværelse af triphenylphosphin og azodicarboxylsyrediethylester i tetrahydrofuran, hvorved der opnâs en forbindelse med formlen II med cis-konfiguration.
Ved fremgangsmâde b) fjerner man som anf0rt ovenfor i en forbinaelse med formlen IJ4 Ατ -ï —f (CH )n (IV) I2 1 (CH2)n2 -» — 3% 12
DK 156301 B
hvori Ar, Y, n-^, samt n1 + n^ har den ovenfor angivne betydning og hvori X4 betyder en eventuelt ketaliseret oxogruppe, eller hydro-gen og gruppen OX,., hvori har den for angivne betydning eller betyder en anden med hydrogen udskiftelig gruppe og Xg har den for E2 angivne betydning eller betyder en med hydrogen udskiftelig grup-pe, under fomdsæfamig af, at mindst én af gruppeme X5 og X6 er en med hydrogen udskiftelig gruppe eller at oxogruppen X4 foreligger i ketaliseret form eller i et syreadditionssalt af en forbindelse med formlen IV, den eller de til definitionen af formlen I ikke svarende grupper samt eventuelt ogsâ en acylgruppe -C(=0)-R.
Syreadditionssalte af udgangsstoffer med formlen IV er i f0rste række tilsvarende salte med uorganiske syrer, f.eks. mineralsyrer samt med organiske syrer.
Eraspaltelige grupper X5 og Xg er især til formlen -C(=0)-R svarende acylgrupper, fremfor ait lavalkanoyl, f.eks. formyl, acetyl, propio-nyl eller pivaloyl samt benzoyl eller i fcrste række acylgrupper frs halvderivater, især halvestere af kulsyre, sâsom eventuelt, f.eks. med foretheret eller foresteret hydroxyl, sâsom aryloxy, f.eks.eventuelt substitueret phenyloxy, halogen, f.eks. chlor, brom eller iod, eller arylcarbonyl, f.eks. eventuelt substitueret benzoyl, substitueret lavalkoxycarbonyl, som fortrinsvis er forgrenet i α-stilling og/ eller substitueret i a- eller β-stillingen, sâsom lavalkoxycarbonyl, f.eks. methoxycarbonyl eller ethoxycarbonyl, især tert.lavalkoxycarbonyl, sâsom tert.butoxycarbonyl eller tert.pentyloxycarbonyl, a-aryl-oxy-lavalkoxycarbonyl, f.eks. bis - ( me thoxyphenoxy ) -me thoxycarb onyl , eller 2-halogenlavalkoxycarbonyl, f.eks. 2,2,2-trichlorethoxycarbonyi5 2-iodethoxycarbonyl eller det til dette let omdannede 2-bromethoxy~ . carbonyl, eller α-arylcarbonyl-lavalkoxycarbonyl, f.eks. phenacyloxy» carbonyl, eller 4-bromphenacyloxycarbonyl, eller eventuelt, f.eks. med lavalkyl, eventuelt foretheret eller foresteret hydroxyl, sâsom hydroxyl eller lavalkoxy, og/eller nitro substitueret phenyl- eller biphenylyl-lavalkoxycarbonyl, hvorved de aromatiske grupper fortrinsvis star i α-stilling og en eller flere eventuelt substituerede phenyl-grupper kan være til stede, sâsom eventuelt med lavalkyl, f ceks. tert.butyl, hydroxyl, lavalkoxy, f.eks. methoxy, og/eller nitro substitueret benzyloxycarbonyl, f.eks. benzyloxycarbonyl, 4-hydroxy-555” di-tert.butyl-benzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxy-carbonyl eller
13 DK 156301 B
4-nitrobenzyloxycarbonyl, eventuelt f.eks. med lavalkoxy, substitue-ret diphenylmethoxycarbonyl, f.eks. diphenylmethoxy c arbonyl eller 4,4'-dimethoxy-diphenylmethoxycarbonyl, eller eventuelt substitueret biphenylyl-methoxycarbonyl, f.eks. 2- (4-biphenylyl)-2-propoxycarbo-nyl. Som fraspaltelig acylgruppe X5 og især Xg kan ogsâ cyangruppen komme i betragtning. Yderligere fraspaltelige grupper X5 og fremfor ait Xg er acylgrupper fra organiske sulfonsyrer, i forste række lav-alkylsulfonyl, f.eks. metbylsulfonyl, eller arylsulfonyl, f.eks. phenylsulfonyl eller p-tolylsulfonyl.
Yderligere egner sig som med bydrogen udskiftelige grupper X5 og Xg især α-aryl-lavalkylgrupper, hvori aryl i fors te række betyder eventuelt, f.eks. med lavalkyl, sâsom tert.butyl, eventuelt foretberet eller foresteret hydroxyl, sâsom lavalkoxy, f.eks. methoxy, eller balogen, f.eks. chlor eller brom, og/eller nitro substitueret pbenyl, hvorved en eller flere arylgrupper kan være til stede, sâsom eventuelt tilsvarende substitueret benzyl og endvidere trityl.
Yderligere fraspaltelige grupper X5 og Xg er endvidere letfraspalte-lige organiske stannylgrupper, der bærer eventuelt substituerede, især aliphatiske carbonhydridgrupper som substituenter. Sâdanne silyl- eller stannylgrupper er bl.a. trilavalkylsilyl, f.eks. tri-metbylsilyl eller tert.butyl-dimetbyl-silyl, lavalkoxy-lavalkyl-balogensilyl, f.eks. chlor-methoxy-methyl-silyl, eller trilavalkyl-stannyl, f.eks. tri-n-butyl-starmyl.
Eetaliserede oxogrupper X4 er fortrinsvis med metbanol, éthanol eller etbylenglycol ketaliserede oxogrupper.
De med bydrogen udskiftelige grupper Xg og Xg kan ait efter deres art fraspaltes pâ forskellig mâde, fortrinsvis solvolytisk eller re-duktivt, især hydrogenolytisk. Acylgrupper, endvidere tritylgrupper, samt de organiske silyl- eller stannylgrupper, kan aiment fjernes ved solvolyse, i forste række ved hydrolyse, endvidere ved alkoholyse eller acidolyse.
De organiske silyl- og stannylgrupper kan f.eks. fraspaltes ved be-handling med vand eller en alkohol, sâsom en lavalkanol, uden tilsæt-ning af en hydrolysekatalysator, sâsom en syre eller en base.
14
DK 156301 B
Acylgrupperne fra kulsyrehalvderivater, bl.a. ogsâ cyangruppen, samt fra organiske carboxylsyrer, og endvidere tritylgruppen, kan fra-spaltes ved hydrolyse, sædvanligvis under tilstedeværelse af en hydrolys ekatalysat or , sâsom en mineralsyre, f .eks. saltsyre, hydrogen-bromid eller svovlsyre, og erstattes med hydrogen. Eguede substitue-rede benzyloxycarbonylgrupper, sâsom ^hydroxy-3,5-bis-tert.butyl-- benzyloxycarbonyl, kan f.eks. ogsâ ved behandling med en eventuelt vandfri, svag base, sâsom et alkalimetaisait af en organisk carboxyl-syre, f.eks. natrium- eller kaliumsaltet af 2-ethyl-pentancarboxyl-syre, med et alkalimetalsalt af en thiophenol, f.eks. natriumsaltet af thiophenol, eller med en egnet amin, f.eks. ethylamin eller cyclo-hexylamin, og egnet substitueret lavalkanoyl, f.eks. trifluoracetyl, fraspaltes ved hydrolyse under svagt basiske betingelser. Et alkalimetalsalt af en thiophenol egner sig ogsâ til fraspaltning af en a-arylcarbonyl-lavalkoxyearbonylgruppe, f.eks. phenaeyloxycarbonyl.
Visse acylgrupper X5 og X6 af halvderivater, især halvestere, af kul-syre kan ogsâ fraspaltes ved acidolyse, f.eks. ved behandling med en stærk organisk carboxylsyre, sâsom myresyre eller trifluoreddikesyre, eventuelt under tilstedeværelse af en egnet nucleofil forbindelse, sâsom anisol. Disse er især tert.lavalkoxycarbonyl, f.eks. tert.but-oxycarbonyl, samt eventuelt substitueret diphenylmethoxycarbonyl eller diphenylylmethoxy-carbonyl, f.eks. diphenylmethoxycarbonyl eller 2- (4-biphenylyl ) -2-propoxycarbonyl.
Ved kemisk reduktion, d.v.s. ved behandling med et egnet métal eller en egnet metalforbindelse fraspaltelige grupper og 1¾ er i ferste række 2-halogenlavalkoxycarbonyl eller a-arylcarbonyl-lavalkoxycar= bonyl, f.eks. 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl, 2-iodethoxycarbonyl, eller phenacyloxycarbonyl. Egnede reduktionsmidler er i forste række zink og zinklegeringer, sâsom zinkkobber, fortrinsvis under tilstede-værelse af en egnet syre, f.eks. eventuelt med vand fortyadet eddike-syre, samt chrom-(II)-salte, f.eks. chrom-(II)-acetat eller chrom-(Il)-chlorid. Tderligere ved kemisk reduktion fraspaltelige grupper er acylgrupperne af organiske sulfonsyrer, f.eks. lavalkylsulfonyls sâsom methylsulfonyl, eller arylsulfonyl, sâsom phenylsulfonyl eller p-tolylsulfonyl. Fortrinsvis anvender man tilsvarende udgangsstoffer med formlen II, hvori X4 ikke betyder en fri oxogruppe, og gennemfo-rer fraspaltningen pâ sædvanlig mâde, f.eks. med natrium i en lav-alkanol, især butanol, eller fortrinsvis med et komplekst hydrid, 15
DK 156301 B
Hydrogenolytisk, d.v.s. ved behandling med hydrogen under tilstedeværelse af en katalysator, fraspaltelig er f.eks. a-phenyl-lavalkoxy-carbonyl, sâsom benzyloxycarbonyl, og i f0rste række α-aryllavalkyl, sâsom benzyl. Som katalysatorer anvendes nikkelkatalysatorer og i forste række ædelmetalkatalysatorer, sâsom platin- eller palladium-katalysatorer, hvorved man eventuelt gennemfcrer reaktionen nader forhojet tryk. Under mil de betingelser kan derme fremgangsmâdevari-ant ogsâ anvendes ved udgangsstoffer med formlen Γ7 med en fri oxo-grnppe X4.
En pâ R-atomet siddende acylgruppe Xg, som svarer til definitionen af R1, og som i slutproduktet skal foreligge som R^, kan man om ensket, som allerede omtalt, omlejre til 0-atomet, d.v.s. ved fjernelse af den ikke til formlen I svarende acylgruppe pâ N-atomet tillige acyle-re hydroxylgruppen med denne gruppe. Denne som Η,Ο-acylvandring kend-te reaktion gennemfores pâ i og for sig kendt mâde, f.eks. ved ind-virkning af sure reagenser, sâsom en vandfri uorganisk syre eller et dérivât deraf, f.eks. saltsyre eller thionylchlorid, i et vandfrit medium, f.eks. i vandfrit dioxan eller ved anvendelse af saltsyre ogsâ i en vandfri lavalkanol, f.eks. methanoï.
Rrigerelsen af oxogruppen X fra en ketaliseret oxogruppe X4 kan eventuelt ske pâ sædvanlig mâde, f.eks. ved sur hydrolyse, f.eks. med fortyndet saltsyre, eller ved solvolyse, f.eks. kogning i acetone under tilstedeværelse af en ringe mængde benzensulfonsyre eller p-toluensulfonsyre.
De ovennævnte reaktioner gennemferes pâ i og for sig kendt mâde, sædvanligvis under tilstedeværelse af et oplosningsmiddel eller en oplosningsmiddeIblanding, hvorved egnede reaktionsdeltagere ogsâ kan fungere som sâdanne, og om nedvendigt under afkoling eller opvarm-ning, f.eks. i et temperaturomrâde fra ca. -20 til ca. +150°0, i en âben eller lukket beholder og/eller i en atmosfære af en inert gas, f.eks. nitrogen.
For det tilfælde, at 25 er en til betydningen af Rj_ svarende acylgruppe, som skal bevares i den onskede forbindelse med formlen I, vælges fremgangsmâdebetingelserne til fjernelse af en til betydningen 16
DK 156301 B
af 2$ svarende fraspaltelig gruppe, sâledes at acylgruppen % ikke angribes.
Udgangsstofferne med den almene formel IV kan fremstilles ved forskel-lige kendte fremgangsmâder. Eksempelvis kan de opnâs analogt med den fçirnævnte fremgangsmâde a) , idet man i stedet for et udgangsstof med formlen II anvender et sâdant med formlen X,* y a ' J< (IVa) (CH2)n2_-H-Ij bvori n^, samt n1 + bar den under formlen I, Xj_ den under formlen II, Xq den under formlen IV og X2a °g 23a den under formlen II for X2 henholdsvis X3 angivne betydning eller sammen ogsâ kan betyde en ketaliseret oxogruppe.
Endvidere kan man ogsâ fremstille udgangsstof fer med den almene formel IV, hvori X4 betyder en oxogruppe, ved oxidation af tilsvarende forbindelser, bvori X4 betyder hydrogen og en hydroxylgruppe. Oxida-tionen kan eksempelvis gennemfores ved metoden ifolge Pfitzner og Moffat, gfr. J. Amer. Chem. Soc. 8£, 3027 (1963) og 8£, 5661-70 og 5670-78, især 5675 (1965) med dimetbylsulfoxid og dicyclobexylcarbo-diimid, f.eks. under tilstedeværelse af pyridin og trifluoreddikesyre, endvidere ved metoden ifolge Albright og Goldman, J. Amer. Chem. Soc. 89. 2416 (1967) med dimetbylsulfoxid og acetanhydrid, ved metoden ifolge Corey og Kim, J. Amer. Chem. Soc. 94, 7586 (1972) med N-chlor-succinimid og dimetbylsulfoxid, eller ved metoden ifolge Oppenauer ved omsætning med aluminium-tri-tert.butoxid under tilstedeværelse af et overskud af en keton, sâsom acetone eller cyclohexanono
Qmvendt kan man ogsâ fremstille udgangsstof fer med den almene formel IV, bvori X4 betyder hydrogen og en hydroxylgruppe, ved réduction af tilsvarende forbindelser, hvori X4 betyder en oxogruppe. I betragt-ning som reduktionsfremgangsmâde kommer de sædvanlige, f.eks. de i sammehhæng med fremstillingen af tilsvarende udgangsstoffer me.d form-
n DK 156301 B
len II nævnte. Af særlig intéresse er fremstillingen af udgangsstof-fer med formlen IV med cis-konfiguratio'n af den i X4 tilstedeværende hycLroxylgruppe og af gruppen Ar-ï ved stereoselektiv reduktion af under formlen IV faldende oxoforbihdelser, som eksempelvis forst er opnâet ved oxidation af tilsvarende trans-hydroxylforbinde1ser ved de ovenfor nævnte metoder. '
Reduktionen kan f. eks. ske med hydrogen under tilstedeværelse af en hydreringskatalysator, sâsom Raney-nikkel, platin, palladiumsort el-ler kobberchromit, hvorved man anvender et egnet opl0sningsmiddel, f.eks. en lavalkanol, sâsom éthanol eller 2-propanol, og hydrerer ved normalt, især dog trader forhojet hydrogentryk. Som reduktionsmiddel kan der envidere trader anvendelse af metoden ifelge Me e rwe in-Ponndo r f -Verley anvendes et metalalkanolat, f.eks. et jordmetalalkanolat, sâsom aluminiumisopropylat, trnder tilstedeværelse af den tilsvarende alkohol, hvorved denne ogsâ anvendes som oplosningsmiddel. Ogsâ alkalimetaller, f.eks. metallisk natrium i en lavalkanol, sâsom éthanol, eller et amalgam, f.eks. natritrmamalgam, i vand eller vandige lavalkanoler, egner sig som reduktionsmidler.
Reduktionen kan endvidere ske ved hjælp af Raney-nikkel i vandig eller vandig-alkalisk oplesning. Ved sâdanne fremgangsmâdebetingelser er en stereospecifik reduktion mulig, idet andelen af den ene eller den anden isomer er forhojet eller endda overvejende i det opnâede reduktionsslutprodukt, som er en blanding af cis- og trans-isomerene.
Sâledes er det f.eks. muligt ved reduktion af. en forbindelse med formlen IV med Raney-nikkel i vandige alkalier, f.eks. 1 R natrium-hydroxi doplosning, fortrinsvis i flere timer, at opnâ et reduktionsslutprodukt, hvori andelen af cis-isomere er forhejet eller endog overvejende, medens reduktionen med et amalgam, f.eks. et alkalimetal-amalgam, sâsom Ψ/ο' s natriumamalgam, f.eks. i vandig oplosning, f.eks. i flere timer trader isafkeling og omrering med efterfolgende tilsæt-ning af en uorganisk hase, f.eks. natriumhydrogencarbonat og yder-ligere flere timers omrering, giver et reduktionsslutprodukt, hvori andelen af trans-isomere er forhe^et eller endog overvejende.
Ogsâ anvendelsen af organometalhydrider af overgangsmetallerne, f. eks. af tin, f.eks. diphenyltinhydrid, i et vandholdigt etheragtigt oplosningsmiddel, sâsom diethylether, âbner mulighed for en stereo-specifikt forlobende reduktion i den ovenfor beskrevne betydaing.
18
DK 156301 B
Egnede som reduktionsmidler er dog fremfor ait komplekse hydrider, f.eks. alkalimetalborhydrider, sâsom natriumborhydrid, bromhydrogen-forbindelser, sâsom diboran, eller alkalimetalaluminiumhydrider, sà-som lithimaluminiumliydrid, og især alkalimetal-trilavalkylborhydri-der og beslægtede borforbindelser, sâsom kalium-tris-(sek.butyl)-bor-hydrid henholdsvis lithium-tris-(triamylsilyl )-borhydrid, som kan an-vendes i et inért oplosningsmiddel med etheragtig karakter, sâsom dioxan, diethylether eller især tetrahydrofuran, eller ved anvendelse af natriumborbydrid ogsâ i _en vandfri alkanol eller dens blanding med tetrahydrofuran, eller i vandig-lavalkanolisk oplosning. Me dens for-boldet mellem den opstâede cis-forbindelse og trans-forbindelsen er 2:1 allerede ved reduktionen med kaliumborhydrid, fâs der ved reduk-tion med kalium-tris-(sek.butyl)-borhydrid (K-selectrid) i tetrahydr-furan i et temperaturomrâde fra -78 til ca. +40°C praktisk taget ude-lukkende den tilsvarende cis-forbindelse.
Yderligere udgangsstoffer med formlen IV kan fâs ved, at man oxi-derer en N-acyl-tetrahydropyridin [J. Pharm. and Pharmacol. 14, 306 (1962)] med et oxidationsmiddel, f.eks. en peroxidforbindelse, f.eks. med hydrogenperoxid i methylenchlorid under tilstedevæ-relse af trifluoreddikesyreanhydrid, til den tilsvarende 3,4-epoxid-forbindelse og omsætter sidstnævnte med en forbindelse med formlen III.
Ved fremgangsmâde c) reducerer man carbonyl- eller alkoxycarbonyl-gruppen i en forbindelse med formlen 0 - El kr-T-s' ^^'(GH2)n1 J I -c (V) (ÇH2)n2-ÎT-C0-R2c hvori R2 betyder hydrogen, lavalkoxy eller en aliphatisk carbon-hydridgruppe, og R^, Ar, Y, n^, n2 samt n.^ + n2 har den under formlen I angivne betydning.
19 DK 156301 B
Som reduktionsmiddel anvendes eksempelvis metalhydrider, sâsom diisobutylaluminiumhydrid,eller komplekse metalhydrider, sâsom lithiumaluminiumhydridf eller borhydrogenforbindelser, speciélt diboran. Som reaktionsmedier anvendes inerte oplosningsmidler, f.eks. sâdanne med etlieragtig karakter, sâsom diethylether, di-n-butylether, tetrahydrofuran eller dioxan, idet man arbejder i et temperaturomrâde fra -20 til +100°C, i âben eller om n0dvendigt lukket beliolder, og under en beskyttelsesgas, sâsom nitrogen. Ved rediiktionen udskiftes en eventuelt tilstedeværende acylgruppe R"*· med hydrogen.
Udgangsstoffer med formlen Y kan fâs analogt med de for udgangsstof-ferne med formlen IY angivne metoder og er til dels identiske med disse. Eksempelvis kan man oxidere en forbindelse med formlen υ^>^'(0Εο)ώ.ί 2 1 (Va) (Cïï2)n2—E-CO-R2c med et oxidationsmiddel, f.eks. en peroxidforbindelse, f.eks. med hydrogenperoxid, i methylenchlorid under tilstedeværelse af trifluor-eddikesyreanhydrid til den tilsvarende 3,4~epoxidforbindelse og der-efter omsætte sidstnævnte analogt med fremgangsmâde a) med en forbindelse med formlen III.
Yderligere kan man ogsâ fremstille udgangsstoffer med formlen Y af slutprodukter,med formlen I, hvori E2 er hydrogen, ved sædvanlige acyleringsmetoder, bvorved man enten ved valg af acyleringsmidlet, dets msengde samt reaktionsbetingelserne kan serge for, at en eventuelt tilstedeværende bydroxylgruppe OR^ ikke acyleres, eller ogsâ tage acyleringen af denne med i kebet og derefter fjerne O-acylgrup-pen ved mild hydrolyse, eller som allerede omtalt, fraspalte den i lebet af rediiktionen. Til selektiv K-acylering egner'sig især de lavere alkylestere, sâsom methylesterne og ethylesterne af de til grupperne R2 svarende carboxylsyrer. Der kan dog ogsâ anvendes andre som acyleringsmidler sædvanligvis anvendte carboxylsyrederivater, sâsom anhydrider, halogenider og blandede anhydrider, f.eks. med kulsyremonolavalkylestere.
20
DK 156301 B
Endvidere kan udgangsstoffer med formlen V fâs ved isomerisering af forbindelser med formlen I, hvori Rp betyder acyl og R2 byclrogen.
Derme som O,ÏT-acylvandring kendte isomerisering gennemfores pâ i og for sig kendt mâde, f.eks. ved indvirkning af alkaliske reagenser, sâsom et alkalimetalhydroxid, alkalimetalcarbonat eller alkalimetalcarbonat, f.eks. natr iumhydr oxid, kaliumcarbonat eller natriimhydro-gencarbonat, eller en amin, f.eks. ammoniak eller benzylamin, i en lavalkanol, f.eks. methanol, eller i vand, idet man arbejder i et tem-peratnromrâde fra ca. 10 til 100°0, med fordel under omroring. Denne isomerisering kan ogsâ gennemfores i et vandfrit opl0sningsmidde 1, f.eks. benzen eller toluen, ved forhojet temperatur.
Fremstillede forbindelser med formlen I kan pâ i og for sig kendt mâde overf0res til andre forbindelser med formlen I.
Ved fremgangsmâde cl) kan man sâledes i en forbindelse med formlen 1f hvori OR^ er en hydroxylgruppe og/eller R2 hydrogen, omdanne hydroxyl” gruppen til en til definitionen af R^ svarende ethergruppe og/eller udskifte hydrogenatomet R2 med en aliphatisk carbonhydridgruppe.
F.eks. omsætter man til indf^relse af en sâdan gruppe R2 en forbin» delse med formlen I, hvori R2 betyder hydrogen/ med en forbindelse med formlen R2d " x7 (VI) hvori R2 betyder en aliphatisk carbonhydridgruppe- og X7 reaktionsdygtigt foresteret hydroxyl. I betragtning som reaktionsdygtige foresterede hydroxylgrupper X? kommer f.eks. de ovenfor for nævnte grupper.
Denne omsætning kan foretages under tilstedeværelse eller fraværelse af et inert organisk opl0sningsmiddel. Egnede inerte opl0snings-midler er eksempelvis carbonhydrider, sâsom benzen, etheragtige væsker, sâsom tetrahydrofuran, eller di-lavalkylethere af ethylen-glycol eller diethylenglycol, f.eks. diethylenglycoldimethylether, endvidere lavalkanoler, sâsom acetone eller methylethylketon, end-videre carboxylsyreanhydrider, sâsom Ν,Ν-dimethylformamid, endvidere carboxylsyrenitriler, sâsom acetonitril, phosphorsyreamider, sâsom hexamethylphosphorsyretriamid, te trame thylurinstof, sulfolan el- 21
DK 156301 B
1er lavalkanoler, sâsom methanol eller éthanol, eller hlandinger af sâdanne op 10sningsmidl e r. Yed omsætningen anvender man basiske konden-sationsmidler, sâsom uorganiske eller organiske baser eller hlandinger deraf. Uorganiske baser er f.eks. carbonateme, hydroxiderne eller oxiderne af alkali- eller jordalkali- samt jordmetaller, f.eks. cal-ciumcarbonat, natrinmhydroxid eller magnésium- eller calciumoxid, endvidere aminer, fortrinsvis tertiære aminer, sâsom tri-lavalkyl-aminer, f.eks. triethylamin, ethyldiisopropylamin eller tris-(2-hydroxy-l-propyl)-amin, 1-lavalkylpiperi dîner, f.eks. 1-ethylpiperi-din, endvidere alkalimetalamider, sâsom lithiumamid, natrium- eller kaliumamid, metalalkanolater,sâsom alkalimetalalkanolater, f.eks. natriummethylat eller -ethylat eller -tert.butanolat, kalinmmethylat eller -ethylat eller kalium-tert.butanolat, metalhydrider, sâsom alkali-, jordalkali- eller jordmetalhydrider, f.eks. natrinmhydrid, kaliumbydrid, 1 ithiumhydrid, calciumhydrid eller aluminiumhy dr id, metalorganiske forbindelser, sâsom alkyl- eller aryllithiumforbindel-ser, f.eks. methyl-, butyl- eller phenyllithinm. Yed anvendelse af en metalorganisk forbindelse af den nævnte art kan den tilsvarende Ή-metalforbindelse dames in situ, hvorved man som inert oplesningsmid-del hensigtsmæssigt anvender et af de nævnte carbonhydrider. Disse omsætninger gennemfores i et temperaturomrâde fra f.eks. -20 til +180°C, eventuelt under en beskyttelsesgas, sâsom nitrogen. Som forbindelser med formlen YI kan ogsâ anvendes svovlsyredialkylestere, f.eks. dimethylsulfat eller diethylsulfat, hvorved man f.eks. arbej-der i oplosninger af vandige alkalier i et temperaturomrâde fra ca.
10 til 100°G; eventuelt gennemfores omsætningen i ikke-vandige medi-er, f.eks. i en lavalkanon eller en ether af den angivne art, hvorved det kan vsere fordelagtigt at anvende et kondensationsmiddel af den angivne art, f.eks. et alkalimetalcarbonat, sâsom kaliumcarbonat, eller en metalorganisk forbindelse, sâsom methyllithium. Herved arbej-der man fortrinsvis i et temperaturomrâde fra ca. 10 til 90°C.
I stedet for en forbindelse med formlen YI kan der til udskiftning af et hydrogenatom R2 med en aliphatisk carbonhydridgruppe ogsâ anvendes en oxoforbindelse med formlen R.-CM-Rr (Via)
4 O
hvori r —c(=)-n_ betyder en til den monovalente gruppe R2 svarende divalente gruppe, under reducerende betingelser.
22 DK 156301 B
Som reduktionsmiddel tjener f.eks. myresyre eller ogsâ hydrogen un-| der tilstedeværelse af en hydreringskatalysator, sâsom Eaney-nikkel, platinoxid eller palladium-kul, endvidere et komplekst metalhydrid, sâsom lithinmaluminiimhydrid, dihydro-[bis- (2-me thoxy-e thoxy]-natrium-aluminat eller tri-tert.butoxyaluminiumhydrid eller natriumborhydrid. Denne reduktive alkylering gennemfores i et egnet oplesningsmidde 1, sâsom en lavalkanol, f.eks. methanol eller éthanol·, eller en ether, sâsom tetrahydrofuran eller diethylether. Sâfremt myresyre anvendes som reduktionsmiddel, kan dette tillige tjene som oplosningsmidde 1. Disse omsætninger foretages fortrinsvis i et temperaturomrâde fra 10 til 100°C.
Til omdannelse af hydroxylgruppen 0¾ til en til definitionen af E^ i formlen I svarende ethergruppe omsætter man en forbindelse med formlen I, hvori Βχ er hydrogen og E2 betyder en eventuelt substitue-ret aliphatisk carbonhydridgruppe, med en forbindelse med formlen
Eg - Χχ (VU) hvori Rg betyder en aliphatisk carbonhydridgruppe, og X1 har den ovenfor angivne betydning. Omsætningen med forbindelser med formlen VII, hvori er reaktionsdygtigt foresteret hydroxyl og Rg ikke en aromatisk carbonhydridgruppe, gennemf0res med fordel i et opl0sningsmiddel, f.eks. af den tidligere angivne art med undta-gelse af vand, under tilstedeværelse af et basisk kondensations-middel. Som et sâdant tjener f.eks. et af de ovennævnte; fore-trukket er dog et metalalkanolat, f.eks. af den angivne art, specielt natriummethylat eller -ethylat, eller kaliummethylat eller -ethylat og især natrium-tert.butanolat og kalium-tert.butanolat, endvidere et metalhydrid, især lithiumhydrid, eller en metalorganisk forbindelse, især methyllithium eller phenyllithium. Herved kan det være fordelagtigt fsrst at omdanne hydroxylgruppen 0E^ in situ til den tilsvarende metalforbindelse og derefter omsætte denne med forbindelsen med formlen VII, hvorved man arbejder i âben eller lukfcet beholder og eventuelt under en beskyttelsesgas, f.eks. nitrogen.
23
DK 156301 B
Eâr man til forethering af hydroxylgruppen OR-^ anvender en forbindel-se med formlen VII, hvori X1 er hydroxyl, arbegder man i et oplos-ningsmiddel, f.eks. et halogencarbonhydrid, sâsom methylenchlorid, eller en etlier, f.eks. diethylether, under tilstedeværelse af et vand-frit, stærkt surt reagerende stof, sâsom hydrogenchlorid, borfluorid eller dets addukter med ethere, eller stærke vandfrie syrer, f.eks» vandfri phosphorsyre eller fluorborsyre, eller en Lewis-syre, sâsom antimonpentafluorid eller tintetrachlorid, fortrinsvis i et tempera-turomrâde fra -20 til +50°C, i âben, specielt dog i lukket beholder^ Ogsâ blandinger af de fornævnte surt reagerende stoffer, eventuelt under tilsætning af yderligere syrer, f.eks. koncentreret svovlsyre og/eller trifluoreddikesyre kan anvendes.
De ovenfor beskrevne under deltagelse af den cycliske NH-gruppe og/ eller hydroxylgruppen OR^ forl0bende reaktioner kan ogsâ gennemf0res samtidig, sâfremt der i begge grupperinger indf0res de samme grupper.
Ved fremgangsmâde c2) omsætter man en forbindelse med formlen I, hvori OR^ er en hydroxylgruppe og R2 en aliphatisk carbonhydridgruppe og Ar, Y, n^, n2 samt n^ + n2 har den under formlen I angivne betydning, med en carboxylsyre.med formlen R - CO - OH (VIII) hvori R betyder en aliphatisk carbonhydridgruppe, eller med et reak-tionsdygtigt dérivât dèraf.
Reaktionen med en fri syre med formlen VIII kan f.eks. foretages ved opvarmning af reaktionskomponenterne under fjernelse af dannet vand, sâsom under dannelse af azeotrop vand-oplosningsmiddelblandinger. Egnede opl0sningsmidler er f.eks. butanol, benzen eller xylen, hvor-ved man eventuelt arbejder under tilstedeværelse af yderligere, for-trinsvis foresterende, sure stoffer, f.eks. koncentreret svovlsyre, thionylchlorid, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, chlorsulfonsyre, phosphorsyre eller perchlorsyre.
Endvidere kan acyleringen med en carboxylsyre med formlen VIII ske under tilstedeværelse af et kondensationsmiddel, sâsom et carbodiimid, f.eks. Π,Ν'-dicycloliexyl-carbodiimid, eller en egnet carbonylforbin- «i i O ^ -i «i · · · η -I i «1 0-1_____ i · r» i.
24
DK 156301 B
Eortrinsvis omsættes dog en ovenfor defineret forbindelse med formlen I med et reaktionsdygtigt dérivât af en syre med formlen VIII. Et sâ-dant er især et anbydrid, f.eks. et blandet eller indre anbydrid af en sâdan syre, endvidere en reaktionsdygtig ester samt en organisk silyl- eller stannylester, eller et reaktionsdygtigt amid af en sâdan syre.
Et blandet anhydrid er f.eks. et anbydrid, som er dannet med et dérivât, f.eks. en esterj af halogen-, f.eks. chlormyresyre, sâsom en chlormyresyre-lavalkylester, f.eks. -isobutylester, endvidere med et hydrogehhalogenid, f.eks. hydrogenchlorid eller -bromid, endvidere med azoimid; anbydrider med sidstnævnte er de tilsvarende syrehaloge-nider, f.eks. -chlorider eller -bromider, henholdsvis syreazider.
Indre anbydrider er f.eks. de til syren med formlen VIII svarende ketener eller til de egnede hydroxycarboxylsyrer svarende lactoner.
Eeaktionsdygtige estere af carboxylsyrer med formlen VIII er f.eks. estere med lavalkanoler, som i α-stilling indebolder en elektrontil-trækkende gruppe, sâsom en cyangruppe, f.eks. med cyanmetbanol, med eventuelt, f.eks. med nitro eller halogen, sâsom chlor, substituerede phenoler eller phenyllavalkanoler, sâsom benzylalkoholer, f.eks. phénol, 4-nitrophenol, 2,3,4-,5,6-pentachlorphenol eller 4-nitrobenzyl-alkohol, eller med egnede E-hydroxy-carboxylsyreamider eller -imider, f.eks. E-hydroxy-succin±mid eller E-hydroxyphthalimid. Egnede silyl-og stannylestere er i forste række tri-aliphatisk substituerede silyl- eller stannylestere, sâsom trilavalkyl-silyl- eller -stannylestere, f.eks. trimethylsilyl- eller tri-n-butyl-stannylestere.
Eeaktionsdygtige amider af syrer med formlen VIII er f.eks. de tilsvarende ïï-acylforbindelser af aza-heterocycliske forbindelser, sâsom 1-acyl-imidazolider eller i 1- og/eller 5-stilling eventuelt, f.eks. med lavalkyl, substituerede 3-acyl-hydantoiner, f.eks. 3-acyl-l, 5,5"trimethyl-hydantoin samt de tilsvarende Ν,Ε-di-acyl-amider af carboxylsyrer, især af lavalkancarboxylsyrer, f.eks. myresyre eller eddikesyre.
De ovennævnte reaktionsdygtige dérivât er af en carboxylsyre med formlen VIII kan anvendes som sâdanne eller dannes under reaktionsbetin-
25 DK 156301 B
gelserne, f.eks. af den frie carboxylsyre eller af et andet dérivât deraf under tilstedeværelse af et egnet reagens, som bevirker dannel-se af det reaktionsdygtige dérivât, f.eks. et anhydrid, eller en reaktionsdygtig ester eller et amid.
Qmsætningen af omhandlede forbindelser med formlen I med carboxyl-syrer med formlen YIII eller derivater deraf gennemfores pâ i og for sig kendt mâde, sædvanligvis under tilstedeværelse af et oplosnings-middel, bvorved et egnet foresteringsmiddel samtidig kan tjene som et sâdant, og om nodvendigt under tilstedeværelse f.eks. af syrebin-dende midler og/eller katalysatorer, under afkoling eller opvarmning, f.eks. i et temperaturomrâde fra ca. -20 til ca.+150°C, i en lukket beholder og/eller i en inertgas-, f.eks. nitrogenatmosfære.
Reaktionen med symmetriske og blandede anhydrider, sâsom syrehaloge-nider, kan foretages under tilstedeværelse af de pâ acyleringen in-fluerende midler, idet man f.eks. anvender syrebindende midler, sâsom uorganiske samt organiske baser, endvidere blandinger deraf, eller sure midler (f.eks. ved anvendelse af syrebalogenider, f.eks. cblorider), sâsom organiske syrer, der samtidig ogsâ kan tjene som oplesningsmidler. Uorganiske baser er f.eks, carbonaterne, hydroxider-ne eller oxiderne af alkali- eller jordalkali-, samt jordmetaller, f.eks. calciumcarbonat, natriumhydroxid eller metallisk magnésium, endvidere aminer, fortrinsvis tertiære aminer, sâsom trilavalkyl-aminer, f.eks. trietbylamin, etbyl-diisopropylamin eller tris-(2-liydroxy-1 -propyl)-amin, 1-lavalkyl-piperidiner, f.eks. 1-ethylpiper-idin, eller baser af pyridintypen, f.eks. pyridin eller picolin, eller 4-dimetbylamino-quinolin samt blandinger deraf. Egnede organiske syrer er f.eks. stærke organiske carboxylsyrer, sâsom stærke, even-tuelt substituerede carboxylsyrer, f.eks. trifluoreddikesyre.
Til forhojelse af reaktionsliastigîieden og/eller nedsættelse af reak-tionstemperaturen kan det være en fordel til reaktionsblandingen at sætte yderligere, fortrinsvis katalytisk virksomme og i forste række sure stoffer, sâsom uorganiske syrer eller derivater deraf, f.eks, saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre, tïiionylchlorid, percblorsyre, phosphoroxychlorid eller phosphorpentachlorid, endvidere stærke organiske suif on- samt carboxylsyrer, f.eks. metbansulf onsyre, benzen-sulfonsyre, p-toluensulfonsyre, 4-cblorsulfonsyre eller J-nitro- 26
DK 156301 B
benzensulfonsyre eller trifluoreddikesyre samt de til anhydriderne svarende syrer med formlen VIII, endvidere Lewis-syrer, f.eks. anti-monpentafluorid samt bortrifluorid eller dets addukter med ethere. Desuden kan tilsætnirLgen af til en syre med formlen VIII svarende carboxylsyresalte, sâsom af alkali-, jordalkali- eller jordmetaller, endvidere af tilsvarende overgangsmetal-, f.eks. zink-, tin- og anti-mon- eller blysalte samt af eventuelt ΪΓ-substituerede ammoniumsalte af syrer med formlen VIII pâvirke acyleringen gunstigt.
Eetener som indre anbydrider kan sædvanligvis anvendes uden yderligere reagenser, endvidere ogsâ under tilstedeværelse af et surt kondensa-tionsmiddel, og under tilstedeværelse af et egnet oplesningsmiddel c
Acyleringen ved hjælp af reaktionsdygtige amider af syrer med formlen VIII foretages bensigtsmæssigt under tilstedeværelse af et kondensa-tionsmiddel, sâsom et basisk middel, f.eks. et vandfrit alkalimetal-eller jordalkalimetalcarbonat, -hydroxid eller -oxid, eller især et alkalimetal-, jordalkalimetal- eller j ordalkalimetalamid eller -lav= alkanolat, f.eks. natrium- eller kaliumamid, eller lithium-, natrium-eller aluminiummethanolat, -ethanolat eller især tert.butanolat.
Reaktionsdygtige estere som acylerende midler kan anvendes under tilstedeværelse af basiske reagenser, f.eks. de ovemævnte, sâvel som af sure kondensationsmidler. Sidstnævnte er bl.a. organiske sulfon-syrer, f.eks. p-toluensulf onsyre, endvidere mineralsyrer, f.eksc phosphorsyre eller en deraf afledt, ved partiel hydrolyse af phosphor-oxychlorid med vand opnâet syre.
Acylforbindelser med formlen I, hvori R1 betyder acyl, og som fore-ligger i cis- eller trans-konfiguration kan desuden fâs ved sâdarme foresteringsmetoder, der er forbundet med en inversion af konfigura-tionen. Sâledes kan man f.eks. af en omhandlet forbindelse med formlen I med trans-konfiguration ved forestering med en lavalkansyre, sâsom myresyre, eddikesyre, propionsyre eller en arylcarboxylsyre, sâsom benzoesyre, under tilstedeværelse af triphenylphosphin og en amodie arboxylsyre , f.eks. azodicarboxylsyrediethylester, i et inert oplesningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, fâ en acylforbindelse med formlen I med cis-konfiguration. ïïerved arbejder man i et temperatur-' omrâde fra -20 til +60°C, fortrinsvis fra -10 til +30°0, eventuelt under en beskyttelsesgas, f.eks. nitrogen.
21 DK 156301 B
De tilsvarende forbindelser med formlen I kan fremstilles ved omsæt" ning af en tilsvarende forbindelse med formlen II, der ogsâ kan fo-religge med cis- eller trans-konfiguration, med en forbindelse med formlen III, som ovenfor beskrevet.
Ved fremgangsmâde c3) oxiderer man en tilsvarende forbindelse med formlen I, hvori X betyder hydrogen og en hydroxylgruppe og R2, Ar, Y, n^, n2 samt n^ + n2 har den under formlen I angivne betydning, idet R2 dog fortrinsvis er forskellig fra hydrogen. Oxidationen kan eksempelvis ske ved de for fremstilling af udgangsstoffer med formlen IV omtalte metoder, især ved metoden if01ge Oppenauer.
Ved fremgangsmâde c4) reducerer man en tilsvarende forbindelse med formlen I, hvori X betyder en oxogruppe. Til reduktionen kan ligeledes anvendes de til fremstillingen af tilsvarende udgangsstoffer med formlen IV omtalte metoder. Som ved udgangsstofferne med formlen IV byder ogsâ ved slutprodukterne med formlen I den af oxidation og efterf01gende stereospecifikke reduktion, f.eks. ved de ovenfor angivne metoder, bestâende reaktionsrækkef01ge pâ den mulighed, at om-danne trans-hydroxyforbindelser med formlen I med godt udbytte til cis-hydroxyforbindelser med formlen I.
Endvidere kan man i opnâede forbindelser med formlen I omdanne fore-liggende substituenter til andre omhandlede substituehter.
Sâledes kan man f.eks. i opnâede forbindelser reducere umættede substituenter, sâsom lavalkenyl, f.eks. ved behandling med katalytisk aktiveret hydrogen.
Som ved fremgangsmâderne a) til c) mâ det ogsâ ved gennemf0relsen af de yderligere trin, f.eks. fremgangsmâderne cl) til c4) pâses, at u0nskede bireaktioner, som kan hâve omdannelsen af tilstedeværende grupperinger, især fraspaltningen af en acylgruppe R^. til f0lge, undgâs.
De ovenfor beskrevne reaktioner kan eventuelt gennemfores samtidig eller efter hinanden, endvidere i vilkârlig r^skefolge. Qm nodven-digt gennemfores de under tilstedevœrelse af fortyndingsmidler, kon-densationsmidler og/eller katalytisk virkende midler, ved nedsat eller forhojet temperatur, i lukket beholder under tryk og/eller i en 28
DK 156301 B
Alt efter fremgangsmâdebetingelserne og udgangsstofferne fâr man de nye forbindelser i fri form eller i den ligeledes omhandlede saltform, hvorved de nye forbindelser eller salte deraf ogsâ kan foreligge som hemi-, mono-, ses qui- eller polyhydrater deraf. Syreadditionssalte af de nye forbindelser kan pâ i og for sig kendt mâde, f.eks. ved be-handling med basiske midler, sâsom alkalimetalbydroxider, -carbona-ter eller -bydrogencarbonater eller ionbyttere, overfores til de frie forbindelser og disse igen, sâfremt de indeholder sure substituenter, sâsom pbenoliske hydroxylgrupper eller carboxylgrupper, med egnede stærkt basiske stoffer til salte med baser. Pâ den anden side kan opnâede frie baser med organiske eller uorganiske syrer, f.eks. med de ovennævnte syrer, danne syreadditionssalte. Til fremstilling af syreadditionssalte samt salte med baser anvendes især sâdanne syrer og baser, som egner sig til dannelse af farmaceutisk acceptable salte.
Disse eller andre salte, især syreadditionssalte af de nye forbindelser, sâsom picrater eller perchlorater, kan ogsâ tjene til rensning af de opnâede frie baser, idet man overforer de frie baser til salte, skiller disse fra og renser dem, og af saltene atter frigor baserne.
De nye forbindelser kan ait efter valg af udgangsstoffer og arbejds-mâder foreligge som optiske antipoder eller racemater, eller sâfremt de indeholder mindst to asymmetriske carbonatomer, ogsâ som racemat-blandinger.
Opnâede racematblandinger kan pâ grundlag af de fysisk-kemiske for-skelle mellem de diastereoisomere pâ kendt mâde, f.eks. ved kromato-grafi og/eller fraktioneret krystallisation, adskilles i de to stereo-isomere (diastereomere) racemater.
Opnâede racemater kan ved. i og for sig kendte metoder spaltes i anti= podeme, f.eks. ved omkrystallisation fra et optisk aktivt oplosnings-middel, ved behandling med egnede mikroorganismer eller ved omsætning med et, med den racemiske forbindelse saltdannende optisk aktivt stof, især en syre, og adskillelse af den pâ denne mâde opnâede sait-blanding, f.eks. pâ grundlag af forskellige oploseligheder, i de diastereomere salte, hvoraf de frie antipoder ved indvirkning af egne- 29
DK 156301 B
de midler kan frigores. Særligt almindelige optisk aktive syrer er f.eks. D- og L-formerne af vinsyre, di-o-toluyl vinsyre, æblesyre, mandelsyre, camphersulf onsyre, glutaminsyre, asparaginsyre eller chinasyre. Med fordel isolerer man den mest virksomme af de to antipode!·.
Alt efter fremgangsmâde'betingelserne og udgangsstofferne opnâr man slutprodukterne med formlen I som rene isomere eller isomerblandin-ger. Sâdarme kan f.eks. være blandinger af forbindelser med cis- og trans-konfiguration.
Isomerblandinger af ovenstâende art adskilles pâ sædvanlig mâde, f. eks. ved krystallisation og/eller kromatografi-metoder, f.eks. med en silicagels0jle under anvendelse af sædvanlige oplesningsmiddelblan-dinger som elueringsmiddel, i de rene isomere. Opnâede cis-isomere kan pâ sædvanlig mâde omdannes til trans-isomere, f.eks. ved behand-ling af oplosningen af en cis-isomer, f.eks. i eddikesyre eller methanol under tilstedeværelse af katalytiske mængder tungmetalsalte, f.eks. kviks0lvacetat, eller ved behandling af en oplosning af cis-isomerene i et carbonhydrid, f.eks. benzen, med azoforbindelser, f.eks. azodiisobutyronitril og efterf0lgende behandling med en oplos-ning af iod i et op 10sningsmidde 1, f.eks. et carbonhydrid, sâsom benzen eller nitrobenzen. Eadvidere kan omdannelsen fremkaldes ved behandling af en oplosning af cis-forbindelsen i en syre, f.eks. eddikesyre, som indeholder en ringe mængde af en stærk syre, f.eks» perchlorsyre.
Opnâede trans-isomere kan pâ sædvanlig mâde omdannes til cis-isomere, f.eks. ved bestrâling af en oplosning af trans-isomere i et carbonhydrid, sâsom benzen, som kan indeholde en aktivator, f.eks. di-phenylsulfid, med kortb0lget lys, f.eks» fra en kviks0Ivdamp-hoj-trykslampe. Eadvidere kan man omdanne en i trans-konf iguration fore-liggende forbindelse med formlen I, hvori har den ovenfor angivne betydning, f.eks. betyder acyl, ved indvirkning af en lavalkanol, f.eks. éthanol, under tilstedeværelse af et alkalimetalsalt, f.eks. kaliumacetat, eller et jordalkalimetalsalt, f.eks. calciumcarbonat, til den tilsvarende forbindelse med cis-konfiguration.
30 DK 156301 B
Hensigtsmæssigt anvender man til gennemforelsen af de omhandlede reaktioner sâdanne udgangsstoffer, som forer til de i indledningen særligt omtalte grappe r af slutprodukter og især til de specielt be-skrerae eller fremhævede slutprodukter, f.eks. kan udgangsstofferne foreligge i cis- eller trans-konfiguration.
De nye forbindelser kan f.eks. finde anvendelse i form af farmaceuti-ske præparater, som egner sig til enterai, f.eks. oral eller rektal eller til parentéral indgift og indebolder en terapeutisk virksom mængde af det virksomme stof eventuelt sammen med farmaceutisk acceptable bærestoffer, idet bærestofferne kan være uorganiske eller orga-niske, faste eller f lydende. Sâledes anvender man tabletter eller gelatinekapsler, som indebolder det virksomme stof, d.v.s. en forbin-delse med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt sait deraf, sammen med fortyndingsmidler, f.eks. lactose, dextrose, sucrose, man-nitol, sorbitol, cellulose og/eller glycin, og/eller smoremidler, f. eks. kiseljord, talk, stearinsyre eller salte deraf, sâsom magnesinm-eller calciumstearat og/eller polyetbylenglycol. Tabletter kan lige-ledes indebolde bindemidler, f.eks. magnesiumalumininmsilicat, sti-velser, sâsom majs-, bvede-, ris- eller pileurtstivelse, gélatine, tragantb, metbylcellulose, natriumcarboxymetbylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, og om onsket sprængmidler, f.eks. stivelser, agar, alginsyre eller et sait deraf, sâsom natriumalginat, og/eller bruseblandinger, eller adsorptionsmidler, farvestoffer, smagsstoffer og sodemidler. Endvidere kan man anvende de nye farmakologisk virksomme forbindelser i form af parenteralt indgivelige præparater eller af inf us i ons oplo sninger. Sâdanne oplosninger er fortrinsvis isotoni-ske vandige oplosninger eller suspensioner, idet disse, f.eks. ved lyofiliserede præparater, som indebolder det virksomme stof alene eller sammen med et bæremateriale, f.eks. mannitol, kan f rems tilles for brug. De farmaceutiske præparater kan være steriliserede og/eller indeholde hjælpestoffer, f.eks. konserverings-, stabiliserings-, befugtnings- og/eller emulgeringsmidler, oploseligbedsformidlere, salte til regulering af det osmotiske tryk og/eller pufferec De fore-liggende farmaceutiske præparater, der om onsket kan indebolde yder-ligere farmakologisk virksomme stoffer, fremstilles pâ i og for sig kendt mâde, f.eks. ved konventionelle blandings-, granulerings-, dragerings-, oplosnings- eller lyofiliseringsfrerngangsmâder og inde- bolder fra ca. 0,1 til 100ÿ£, især fra ca. 1 til ca. lyofilisater indtil 100% af det aktive stof.
DK 156301 B
31
Doseringen kan afhænge af forskellige faktorer, sâsom applikations-mâde, art, aider og/eller individuell tilstand. De daglige doser ligger ved oral indgift mellem ca. 0,5 mg/kg og ca. 50 mg/kg for varmblodede dyr eller mennesker med en vægt pâ ca. 70 kg, især mel-lem ca. 0,05 °g ca. 3>0 g.
De omhandlede forbindelsers nyttige farmakologiske virkninger illu-streres nærmere i nedenstâende fors0gsrapport.
Fors0gsrapport 1. Fors0gsforl?indelser trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethylphenoxy)-piperidin (I) trans-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethylphenoxy)-1-methyl-piperidin (II) trans-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethylphenoxy)-piperidin (III) trans-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethylphenoxy)-1-methyl-piperidin (IV) cis-3-Hydroxy-4-(3,4-dimethylphenoxy)-piperidin (V) cis-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethylphenoxy)-piperidin (VI) ci.s-3-Hydroxy-4- ( 3,4-dimethylphenoxy) -1-methyl-piperidin (VII) cis-3-hydroxy-4-(2,3-dimethylphenoxy)-1-methyl-piperidin (VIII) 4-(3,4-Dimethylphenoxy)-3-piperidon (IX) 4-(2,3-Dimethylphenoxy)-3-piperidon · (X) trans-3-Methoxy-4-(3/4-dimethylphenoxy)-piperidin (XI) trans-3-Acetoxy-4-(3,4-dimethylphenoxy)-piperidin (XII) trans-4-Hydroxy-3-(3,4-dimethylphenoxy)-piperidin (XIII) trans-4-Methoxy-3-(3,4-dimethylphenoxy)-piperidin (XIV) trans-4-Hydroxy-5-· (2,3-dimethylphenoxy) -hexahydro-ΙΗ- azepin (XV) trans-3-Hydroxy-4-(phenylthio)-piperidin (XVI) trans-3-Hydroxy-4-(naphth-l-yloxy)-1-methyl-piperidin (XVII) trans-3-Hydroxy-4-(5,6,7,8-tetrahydronaphth-l-yloxy)-piperidin (XVIII) trans-3-hydroxy-4-(p-fluorphenoxy)-piperidin (XIX) trans-3-Hydroxy-4-(2-brom-4-methoxy-phenoxy)-piperidin (XX) trans-3-Hydroxy-4-(p-nitrophenoxy)-piperidin (XXI) 2. Der foretages unders0gelse af fors0gsforbindelsernes hæmmende virk-ning pâ den af 2-hydroxy-4-methyl-a-ethyl-phenethylamin fremkaldte udt0mning af serotonin-(5-HT)-depotet i rottehjernen.
32 DK 156301 B
3. Metode
If0lge A. Carlsson et al., Europ. J. Pharmacol. _5, 537 (1969) modificeret if0lge P.C. Waldmeier et al., Europ. J. Pharmacol.
130, 1-10 (1986).
Bestemmelse af ED^q i mg/kg p.o.
4. Fors0gsrésultater
Fors0gsforbindelser ED50 p.o.) '_I_55_ _II_10_ _III_10_ _IV_7_ _V_ 6_ _VI_5_ _VII_10_ _VIII_10_ _IX__8_ _X_3_ _XI_30_ _XII_60_ _XIII_30_ _XIV_23_ _ XV_40_ _XVI_31_ _XVII_10_ _XVIII_26_ _XIX_40_ _XX _25___ _XXI_25_
33 DK 156301 B
5. Konklusion
Samtlige fars0gsforbindelser hæmmer udt0mningen af serotonin-(5-HT)-depotet i rottehjernen, og de orale ED^Q-værdier ligger mellem 3 og 60 mg/kg.
De f0lgende eksempler tjener til belysning af fremgangsmâden if0lge opfindelsen.
Eksempel 1 5,7 g (0,018 mol) trans-3-hydroxy-4-chlor-l-(3,3,3-trichlorethoxy-carbonyl)-piperidin opl0ses i 60 ml 90%'s eddikesyre, og der tilsæt-tes under afk0ling med et isvandbad portionsvis 4,7 g zinkst0v. Reak-tionsblandingen omr0res derefter i 3 timer ved stuetemperatur og filtreres derefter gennem et lag diatomëjord, og filtratet inddampes i h0jvakuum til t0rhed, hvorved man opnâr det râ trans-3-hydroxy-4-chlor-piperidin som en hvid remanens.
Det opnâede râprodukt optages i JOO ml acetonitril og opvarmes sam-men med. 3,4 g (0,056 mol) phénol og 100 ml 2 ÏT natriinnhydroxidoples-ning i 15 timer under tilbagesvaling. Den opnâede reaktionsblanding inddampes i vandstrâlevakuum til ca. 1/3 af det oprindelige vo lumen, fortyndes derefter med vand og udrystes tre gange, hver gang med 200 ml methylenchlorid. Den organiske fase vaskes tre gange med 1 Έ natriumhydroxidoplosning og to gange med mættet vandig natriumchlorid-oplosning, terres over natriumsulfat og inddampes i vandstraievakuum. Den olieagtige remanens opleses i lidt chloroform og kommes pâ en lille silicagelse jle. Yed eluering med en chloroform-methanol-blan-ding (1:1) isoleres efter afdampning af oplesningsmidlet trans-3-hydroxy-4-phenoxy-piperidin, som med fumarsyre danner et neutralt fumarat med smp. 180-183°C.
Det som udgangsmateriale anvendte trans-5~hydroxy-4—ohlor-l-(p,β,β-trichlorethoxycarbonyl)~piperidin kan fremstilles som felger: 124,5 g (1,5 mol) 1,2,5,6-tetrahydropyridin opleses i 1200 ml benzen. Til derme oplesning sættes 124 g natriumhydrogencarbonat; blandingen afkeles derefter under en nitrogenatmosfære til 0°C, og der tilsættes i lobet af 3 1/2 time ved denne temperatur langsomt drâbevis en op-
DK 156301 B
l0sning af 316 g (1,5 mol) chlormyresyre-2,2,2-tricbloretliylester i 250 ml benzen. Den opstâede livide suspension omreres derefter i endnu 15 timer ved 0°C og hældes derefter pâ 2000 ml isvand. Benzenfasen skilles fra, og den vandige fase udrystes to gange, îiver gang med 1000 ml methylenclilorid; de samlede organiske faser vaskes med 1 F saltsyre og derefter med mættet natriumchloridople sning, terres over natriumsulfat og inddampes i vandstrâlevakuum, livorefter man opnâr l-^^^-trichlorettoxycarbonyl^l^^ô-tetrabydropyridin som en let redlig olie.
100 g (0,38 mol) 1-(β,β,β-trichlorethoxycarbonyl)-1,2,5,6-tetra-hydropyridin opleses i 1200 ml methylenclilorid, og der tilsættes portionsvis 157 g (0,77 mol) 85%'s m-chlorperbenzoesyre. Den let eksoterme reaktion lioldes med et vandbad pâ stuetemperatur. Efter endt tilsætning (varighed ca. 2 timer) omreres reaktionsblandingen, hvori der dannes en hvid suspension, i endnu 15 timer ved stuetemperatur. Den udfældede m-chlorbenzoesyre frafiltreres, filtratet vaskes med mættet vandig natriumcarbonatoplosning, derefter med vandig gern-(II)-suif atopiesning, sâ med 0,1 F natriumbydroxidoplosning og til sidst med vand, terres over natriumsulfat og inddampes i vandstrâlevakuum. Den tilbageblivende olie opleses i 100 ml benzen og filtreres gennem et lag silicagel. Ved eluering med en benzen-etbyl-acetat-blanding (1:1) og afdampning af oplosningsmidlet opnâs rent 3,4-epoxy-l-( β, β, β-tr icblore tb.o:xy carbonyl )-piperidin som en let oran-. gefarvet olie.
5,0 g (0,018 mol) 3,4-epoxy—1—(β,β,β—tricliloreth.oxycarbonyl)-piper— idin oploses i 50 ml dioxan, og der tilsættes 60 ml 6 F saltsyre. Ben let eksoterme reaktion holdes med et vandbad pâ stuetemperatur og reaktionsblandingen omreres i 15 timer, fortyndes derefter med vand og ekstraberes tre gange, hver gang med 100 ml methylenclilorid. Den organiske fase vaskes med 0,1 F natriumbydroxidople sning, derefter med mættet vandig natriumchloridople sning, terres over natriumsulfat og inddampes derefter ferst i vandstrâlevakuum og derpâ i hejvakuum til terhed, hvorved man opnâr trans-3-hydro:xy-4-clilor-l-^, β, β-trichlQr-ethoxycarbonyl)-piperidin som et let gui olie.
35 DK 156301 B
Eksempel2 40 g (0,146 mol) af det ifolge eksempel ] opnâede 3>4-epoxy-l-(β ,β ^-trichloretbo:Kycarbonyl)-piperidin oploses sammen med 32 g (0,29 mol) thioplienol og 146 ml (0,29 mol) 2 H natriumbydroxidoplos-ning i 300 ml acetonitril. Reaktionsblandingen opvarmes i 4 timer un-der tilbagesvaling, afkoles derefter til stuetemperatur og inddampes i vandstrâlevakuum til ca.1/3 af det oprindelige volumen. Oplosningen f0rt5m.des derefter med 900 ml vand og udrystes tre gange, hver gang med 1000 ml methylenchlorid. De samlede organiske faser vaskes to gange med 0,1 U natriumiydroxidoplosning og derefter med vand, terres over natriumsulfat og inddampes i vandstrâlevakuum. Den tilbagebli-vende olie opleses i 50 ml benzen og filtreres gennem et lag silicagel. Ved eluering med en benzen-etbylacetat-blanding (4:1) isoleres trans- 3.bydr oxy-4-pbenyl th±o-l-( β, β, β-tricbloretboxycarbonyl)-piperidin som en let orangefarvet olie.
14,0 g (0,036 mol) trans-3~hydroxy-4-pîienyltîiio-l-(p,β,β-triciilor-ethoxycarbonyl)-piperidin opleses i 140 ml 90%'s eddikesyre, og der tilsættes portionsvis 9?5 g (0,14 mol) zinkst0v. Reaktionsblandingen omrores derefter i en time ved stuetemperatur og filtreres derefter gennem et lag diatoméjord. Eiltratet inddampes i hejvakuum, og den opnâede remanens optages i 500 ml vand, afkeles med et isvandbad til 0°C og gores ved denne temperatur stærkt alkalisk med koncentreret natriumhydroxidoplosning, og reaktionsblandingen udrystes tre gange, iiver gang med 200 ml methylencblorid. De samlede organiske faser vaskes en gang med vand, terres over natriumsulfat og inddampes i vandstrâlevakuum, bvorefter man fâr t r ans - 3-by dr oxy-4-ph.eny 1 tbi o-p ipe r i din som en krystallinsk râ base, som omkrystalliseres fra metbanol-ether, smp„ 135“136°C. Det af basen med fumarsyre fremstillede neutrale fumar-at krystalliserer fra metbanol-etber, smp. 171-173°0.
Eksempel 3 8,2 g (0,025 mol) t r ans - 3-by droxy-4-plienoxy-1 - c arbob enzy 1 oxy-p ip e ri din oploses i 140 ml metbanol og bydreres under tilstedevserelse af 0,8 g af en 5%' s palladium-kul-katalysator ved normaltryk og stuetemperatur. Efter endt bydrogenoptagelse frafiltreres katalysatoren ved hjælp af diatomé^ord og filtratet inddampes i vandstrâlevakuum. Den râ base
36 DK 156301 B
krystalliserer fra methanol-ether og giver trans-3-bydro:ny-4-pheno:xy-piperidin med smp. 134-136°C. Det deraf med fumarsyre f rems tille de neutrale fumarat krystalliserer fra methanol-ether, smp. 180-183°C.
Det som udgangsmateriale anvendte trans-3-hydroxy-4-pheno:xy-l-carbo-benzyloxy-piperidin kan fremstilles som fpiger: a) 83,1 g (1 mol) 1,2,5,6-tetrahydropyridin oplpses i 300 ml benzen.
I demie oplesning kommes 83 g natriumhydrogencarbonat, blandingen af-k0les under en nitrogenatmosfære til 0°0, og der tilsættes drâbevis i l0bet af en time ved denne temperatnr 332 ml af en 50%'s oplpsning af chlormyrësyre-benzylester i tolnen (1 mol). Reaktionsblandingen omrp-res i endnu 2 1/2 time ved 0°C og hældes derefter pâ 1,5 liter isvand. Benzenfasen skilles fra, og den vandige fase udrystes tre gange med 250 ml methylenehlorid, derefter vaskes de samlede organiske faser med 1 N saltsyre og derefter med mættet natriumchloridoplosning, terres over natriumsnlfat og inddampes i vandstrâlevakuum. Den olieagtige remanens destilleres i hpjvakuum. og giver l-carbobenzyloxy-l,2,5,6-tetrahydropyridin med kogepunkt 102-113°C/0,01 mm Hg.
b) 108,5 g (0,5 mol) l-carbobenzyloxy-l,2,5,6-tetrahydropyridin ople-ses i 1000 ml dichlorethan, og der tilsættes portionsvis 182 g (0,9 mol) 85%'s m-chlor-perbenzoesyre. Den let eksoterme reaktion holdes med et vandbad pâ stuetemperatur. Efter endt tilsætning omreres reak-tionsblandingen, hvori der dannes en hvid suspension, i endnu 48 ti-mer ved stuetemperatur, den udfældede m-chlor-benzoesyre frafiltreres, filtratet vaskes med mættet natriumcarbonatop 10sning, derefter med jern-(II)-sulfatopl0sning, sâ med 0,1 H natriumhydroxidoplosning og til sidst med vand, og den organiske fase terres over natriumsulfat og inddampes i vandstrâlevakuum. Det som en gullig olie tilbagebliven-de 3,4-epoxy-l-carbobenzyloxy-piperidin er spektroskopisk og tyndt-lagskromatografisk ensartet og kan uden yderligere rensning anvendes til yderligere omsætninger. Ved destination af denne forbindelse i h.03vakuum ved kogepuhktet 145-146°C/0,4 mm Hg indtræder delvis dekom-position.
c) 23,3 g (0,1 mol) 3,4-epoxy-l-carbobenzyloxy-piperidin oploses sam-men med 18,8 g (0,2 mol) phénol og 100 ml 2 H natriumhydroxidoples-ning (0,2 mol) i 400 ml acetonitril. Reaktionsblandingen opvarmes i 7 timer under tilbagesvaling, derpâ til stuetemperatur og inddampes . 37
DK 156301 B
i vandstrâlevakuum. til ca. 1/3 yolumen» Derefter fortyndes oplosningen med 500 ml vand og udrystes tre gange, bver gang med 100 ml methylen-chlorid; den organiske fase vaskes med 2 Ή natriumbydroxidoplosning, derefter med Yand, t0rres oyer natriumsulfat og inddampes i Yand-strâleYakuum. Man opnâr som remanens en olie, der ved siden af hoved-produktet trans-3-bydroxy-4-pbenoxy--l-carbobenzyloxy-piperidim inde-holder ca. 3% af det isomere trans-3-pbenoxy-4-hydroxy-l-carbObenzyl-oxy-piperidin.
Til identificering kan de to isomere adskilles fra hinanden ved sojle-kromatografi pâ silicagel under anvendelse af benzen-ethylacetat som elueringsmiddel.
Eksempel 4
Analogt med den i eksempel 3 beskreYne fremgangsmâde opnâr man af 17.5 g (0,073 mol) 3,4-epoxy-l-carbobenzyloxy-piperidin og 21,6 g (0,15 mol) l-naphthol trans-3-bydroxy-4-(l-naphthyloxy)-l-carbobenzyl-oxy-piperidin som en rodlig olie. En analogt med eksempel 14 gennem-fort bydrering af 0,05 mol af denne forbindelse giver trans-3- hydroxy-4-(1-naphthyloxy)-piperidin som râ base. Det deraf med fumar-syre îremstillede sure fumarat krystalliserer fra methanol-ether, smp. 242-244° C.
Eksempel 5
Analogt med den i eksempel 3 beskreYne fremgangsmâde opnâr man af 11.6 g (0,05 mol) 3,4-epoxy-l-carbobenzyloxy-piperidin og 15,1 g (0,1 mol) 3-metbyl-4-hy dr oxy-b enzamid det krystallinske trans-3-bydroxy-4-(2-metbyl-4-carbamoyl-pbenoxy)-l-carbobénzÿloxy-piperidin med smp. 175-177°C· Efter en analogt med eksempel 3 gennemfort bydrering af 0,018 mol af dette produkt opnâr trans-3-bydroxy-4-(2-metbyl~4-carbamoyl-phenoxy)-piperidin, som omkrystalliseres fra methanol-etber, smp. 210-212°C. Med fumarsyre kan der af basen fâs et amorft neutralt fumarat.
38
DK 156301 B
Eksempel 6
Analogt med den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmâde opnâr man a£ 23? 3 S (0,1 mol) 3?4-eporxy-l-carbobenzyloxy-piperidin og 24,8 g (0,2 mol) hydro quinonmonome thylether tr ans - J-hydr oxy-4- (p-me thoxy-phenoxy)-l-carbobenzyloxy-piperidin som en rodlig olie. En analogt med eksempel 14 gennemfort hydrering af 0,075 mol si dette produkt giver efter krystallisation fra metïLanol-ether tr ans - 3-hy dr oxy-4-(p-methoxy-phenoxy)-piperidin med smp. 154-156°C. Det deraf med fumarsyre fremstillede nentrale fumarat krystalliserer fra methanol-ether, smp. 171-173°0.
Eksempel 7
Analogt med den i eksempel 3 "beskre-vne fremgangsmâde opnêr man af 15,0 g (0,064 mol) 354-epo:xy-l-carbobenzyloxy-piperidin og 19,9 g (0,16 mol) guajachol trans-341^0^0:^-4-(o-meth.oxy-ph.enoxy)-l-carbo-benzylosy-piperidin som en gullig olie. En analogt med eksempel 14 gennemfort hydrering af 0,049 mol af dette produkt giver det kry-stallinske tr ans - 3-h.ydr oxy-4- ( o-me thoxy-phenoxy ) -piperidin. Ved be-handling med etherisk hydrogenchloridoplosning omdannes basen til det tilsvarende krystallinske hydro chl or id, som efter omkrystallisa-tion fra meth.anol-eth.er smelter ved 213-215°C.
Eksempel 8
Analogt med den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmâde opnâr man af 9,3 g (0,04 mol) 3,4-epoxy-l-carbobenzyloxy-piperidin og 12,3 g (0,08 mol) 3,4-dimethoxy-phenol et olieagtigt râprodukt, der, oplost i lidt benzen, renses pâ en kiselgelsojle ved eluering med en benzen-ethylaeetat-blanding (4:1) og giver rent trans- 3-h.ydroxy-4-(3,4-dimethoxy-phenoxy) -1-carbobenzyloxy-piperidin. En analogt med eksempel 3 med 0,014 mol af denne forbindelse gennemfort hydrering giver trans-3-hydroxy-4-(3?4-dimethoxy-phenoxy)-piperidin. Det deraf med fumarsyre fremstillede nentrale fumarat krystalliserer fra methanol-ether, smp. 173-"175°C«
Eksempel 9
39 DK 156301 B
Analogt med den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmâde opnâs af 116,5 g (0,5 mol) 3,4-epoxy-l-carbobenzyloxy-piperidin og 122 g (1 mol) 3,4-dimethylphenol en blanding af trans- 3-hydroxy-4- (3,4-dimethylphenoxy) -1 -- c arb ob en zy 1oxy-piperidin og t rans-4-hydroxy-3-( 3,4-dimethylphenoxy )-l-carbobenzyloxy-piperidin som en gullig olie. De to isomere adskilles ved sejlekromatografi pâ kiselgel under an-vendelse af benzen med efterhânden stigende tilsætning af ethylace-tat som elueringsmiddel, hvorved man som ferste hovedfraktion og hovedprodukt isolerer trans-3-hydroxy-4-( 3,4-dime thylphenoxy )-1-carbobenzyloxy-piperidin og til sidst efter blandingsfraktioner rent t r ans -4-hy dr oxy- 3- ( 3 ? 4- dîme thy lphenoxy )-1-carbobenzy1 oxy-p ip e r i din. Begge isomere resulterer som bleggule olier.
En analogt med eksempel 3 gennemfort hydrering af 71,8 g (0,2 mol) trans-3-hy<lro:xy-4- ( 3,4-dimethylphenoxy )-1-carbobenzyloxy-piperidin giver trans-3-bydroxy-4-( 3,4-dimethylphenoxy ) -piper idin, som krystalliserer fra methanol-ether, smp. 125-127°C. Det med fumarsyre frem-stillede fumarat krystalliserer fra eth.anol-eth.er, smp. 175-177°C.
En analogt med eksempel 3 gennemfort hydrering af 7,5 g (0,022 mol) trans-4-hy dr oxy-3- ( 3,4-dimethylphenoxy)-1-carbobenzyloxy-piperidin giver efter krystallisation fra meth.anol-eth.er trans-4-hydroxy-3-(3,4-dimethylphenoxy)-piper idin med smp. 93-95°C. Det deraf ved om-sætning med etherisk hydrogenchloridoplosning fremstillede hydro-chlorid krystalliserer fra methanol-ether, smp. 160-163°C.
Eksempel 10 8,85 g (0,04 mol) af det i eksempel 9 beskrevne trans-3-hydroxy-4-(3,4-dimethylphenoxy)-piperidin oploses i 20 ml myresyre og behandles med 10 ml af en 35%'s vandig formaldehydoplesning. Blandingen opvar-mes i 4 timer til 80°G og inddampes efter afkeling i ho^vakunm. Re-manensen oploses i 100 ml methanol og gores sur med en ca. 6 N oplos-ning af hydrogenchlorid i éthanol. Oplosningsmidlet afdampes i vand-strâlevakuum; den olieagtige remanens oploses i 300 ml vand og ud-rystes to gange, hver gang med 50 ml methylenchlorid. Den vandige
40 DK 156301 B
fase gores stærkt alkalisk med koncentreret natriimliy droxidopl0sning og ekstr aller es derefter tre gange med 100 ml methylencblorid. Den organiske fase vaskes en gang med vand, terres over natriumsulfat og inddampes i vandstrâle vakuum til torhed. Den tilbageblivende olie oploses i et overskud af etlLanolisk hydrogenchloridoplosning og bydrochloridet udfældes med etlier, hvorved man fâr amorft trans-3-b,ydroxy-4- ( 3,4- dime thyl-phenoxy ) -1-me tbyl-p ipe r i din-hy dr o ch.1 or i d.
Eksempel H
Analogt med den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmâde fâr man af 15.0 g (0,064 mol) 35zt~epoxy-l-car'bo'benzyloxy-piperidin og 16,3 g (0,12 mol) m-chlor-phénol, et olieagtigt râprodukt, der oplest i benzen, filtreres gennem silicagel og efter afdampning af oplesnings-midlet giver t r ans - 3-bydroxy-4- (m- clil or-pbenoxy ) -1- cari ob enzy1 oxy-piperidin. En analogt med eksempel 14 med 0,039 mol af denne forbin-delse gennemfert hydrering giver krystallinsk trans-3-bydroxy-4-(m-cbl orpbenoxy ) -p ip e r i din med smp. 109-111°0. Det deraf med fumarsyre fremstillede sure fumarat krystalliserer fra metbanol-acetone, smp. 138-140°C.
Eksempel 12
Analogt med den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmâde fâr man af 13.0 g (0,064 mol) 354—epoxy-l-carbobenzyloxy-piperidin og 21,0 g (0,12 mol) 3>4-dicblorplienol et olieagtigt râprodukt, der oplost i benzen filtreres gennem silicagel og giver trans-3-hydroxy-4-(3,4-dicblorpbenoxy)-1-carbobenzyloxy-piperidin. En analogt med eksempel 14 med 0,036 mol af dette produkt gennemfort bydrering giver krystallinsk trans-3-bydroxy-4-(3,4-dichlorphenoxy)-piperidin med smp. 196-198°C. Det deraf med fumarsyre fremstillede sure fumarat krystalliserer fra metbanol-etber, smp. 180-182°C.
Eksempel 13 41
DK 156301 B
Analogt med den i eksempel 10 beskrevne fremgangsmâde fâs af 552 g (0,025 aol) af det i eksempel 2 beskrevne trans-3-bydroxy-4-pbenyl-thio-piperidin ved omsætning med formaldehyd og myresyre trans-3-hydroxy-4~plieiiyltliio-l-metliyl-piperidin som en gui olie. Det deraf med fumarsyre fremstillede sure fumarat krystalliserer fra metbanol-ether, smp. 150-152°C.
Eksempel I en suspension af 8,15 g (0,18 mol) af en 55%'s olieagtig dispersion af natriumbydrid i 100 ml dimethylformamid kommes i lobet af 50 minutter ved 30-35°C en oplosning af 45 g (0,12 mol) af det i eksempel 9 beskrevne trans-3-bydroxy-4-(3,4- dimethyl-pbenoxy)-!-carbobenzyloxy-piperidin i 100 ml dimethylformamid. Blandingen opvar mes derefter til 50°C, og der tilsættes drâbevis 22,5 g (0,15 mol) methyliodid. Keaktionsblandingen omrores derefter i 3 timer ved 60-70°C og i 15 timer ved stuetemperatur, hældes derefter pâ 600 ml is-vand og udrystes tre gange, bver gang med 150 ml ethylacetat. De samlede organiske faser vaskes en gang med vand, terres over natrium sulfat og inddampes, ferst i vandstrâlevakuum, derefter i hegvakuum til torhed. Man opnâr trans-3-iaetbo:xy-4-( 3,4-dimetbyl-pb.enoxy)-l-carbobenzyloxy-piperidin som en bleggul olie.
36,9 g (0,1 mol) trans-3-HLe thoxy-4- (3,4-dime thylphenoxy )-l-carbo-benzyloxy-piperidin opleses i 800 ml methanol og hydreres under til-stedeværelse af 6 g af en 5%'s palladium-kul-katalysator ved normal tryk og stuetemperatur. Katalysatoren frafiltreres efter endt bydro-genoptagelse pâ et lag diatoméjord og filtratet inddampes i vandstrâlevakuum. Man opnâr trans-3-me th.oxy-4- ( 3, 4-dime thyl-phenoxy) -piperidin som en gullig olie. Det deraf med fumarsyre fremstillede sure fumarat krystalliserer fra metbanol-ether, smp. 137-139°C.
Eksempel 15
Analogt med den i eksempel 10 beskrevne fremgangsmâde fâs af 4,7 g (0,02 mol) af det ifolge eksempel 14 opnâede tr ans - 3-me tb.oxy-4-(3,4-dime thylpbenoxy)-piper idin ved omsætning med formaldebyd og
42 DK 156301 B
myresyre tr ans- 3-methoxy-4- ( 3,4-dimethylpheno:xy) -1-methyl-piperidin som en bleggul olie. Det deraf med fumarsyre opnâede sure fumarat krystalliserer fra methanol-ether, smp. 151-153°C.
Eksempel 16 7,8 g (0,035 mol) af det i eksempel 9 beskrevne trans-3-hydroxy-4-(3,4-dimetbylpheno:xy)-piperidin oploses i en suspension af 8 g kaliumcarbonat i 150 ml methanol, og der tilsættes drâbevis 6,3 g (0,053 mol) propargylbromid ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen omr0res i endnu 20 timer ved denne temperatur og filtreres derefter, og filtratet inddampes i vandstrâlevakuum. Den olieagtige remanens oploses i 200 ml toluen og ekstraheres tre gange, hver gang med 150 ml 1 N saltsyre, de samlede vandige faser g0res under isafk0ling alkaliske med koncentreret natriumhydroxidoplosning og ekstraheres to gange, Irver gang med 200 ml chloroform. Den organiske fase vaskes endnu en gang med vand, terres over natriumsulfat og inddampes i vandstrâlevakuum til torhed. Den opnâede olie oploses i 50 ml chloro-form og filtreres gennem et lag silicagel. Ved eluering med chloro-form fâr man af filtratet efter fjernelse af oplesningsmidlet i vandstrâlevakuum krystallinsk trans-3-hycLr oxy-4- ( 3,4-dime thylphen-oxy)-l-propargyl-piperidin med smp. 105-107°C.
Det af basen ved behandling med en ca. 6 Ή oplesning af hydrogen-chlorid i ether fremstillede bydrochlorid krystalliserer fra methanol-ether, smp. 140-142°C.
Eksempel 17
Analogt med den i eksempel 10 beskrevne fremgangsmâde fâs af 4,9 g (0,02 mol) af det ifolge eksempel 9 opnâede tr ans-4-hy dr oxy-3-(354-dime thylphenoxy ) -piperidin ved omsætning med formaldebyd og myresyre trans-4-hydroxy-3-( 3,4-dimethyl-phenoxy )-1-methyl-piperidin, smp. 98-99°C. Ved behandling af basen med en ca. 6 E oplesning af hydro-genchlorid i ether opnâs et amorft bydrochlorid.
Analogt med. den i eksempel 3c) beskrevne fremgangsmâde fâr man af
43 DK 156301 B
30,0 g (0,12 mol) 3,^epoxy-l-carbobenzylo:Ky-piperidin og 51,4 g (0,25 mol) hydro quinon-monobenzylether t r ans - 3-hydroxy-4- ( 4-b enzy 1-oxy-pîienoxy)-l-car'bo'benzyloxy-piperidin som et olieagtigt produkt.
Éa analogt med eksempel 3 med 0,06 mol af dette produit gennemfort hydrering giver trans-3-hydroxy-4-(4-hydroxy-pheno:xy)-piper idin, som krystalliseres fra metb.anol-eth.er, smp. 176-178°C. Yed omsætning med fumarsyre fis et fra methanol-ether krystalliserende neutralt fumara med smp. 231-232°C.
Eksempel 19
Analogt med den i eksempel 3c) beskrevne fremgangsmâde fâr man af 23s3 g (0,1 mol) 3,4-epoxy-l-carbobenzyloxy-piperidin og 28,9 g (0,195 mol) 5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol trans-3-hydroxy-4-(5,6,7,8 tetrahydro-2-naphthyloxy)-l-carbobenzylo:xy-pipericLin.
En analogt med eksempel 3 med 0,08 mol af dette produkt gennemfort hydrering giver t r ans - 3-hy dr oxy-4- (5,6,7,8 -1 e t r ahy dr 0 - 2-naphthy 1 oxy ) piperidin. Basen krystalliseres fra methanol-ether, smp. 125-127°C og giver ved omsætning med fumarsyre et fra methanol-ether krystalli· serende neutralt fumarat med smp. 202-203°C.
Eksempel 20
Analogt med den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmâde fâr man af 17,5 g (0,075 mol) 3,4-epoxy-l-carbobenzyloxy-piperidin og 20,8 g (0,15 mol) p-nitrophenol et olieagtigt râprodukt, som oploses i benzen og filtreres gennem et lag silicagel. Yed eluering med en benzen-ethylacetat-blanding (1:1) og afdampning af opI0sningsmidiet opnâr man rent trans-3-hydroxy-4-(.p-nitro-phenoxy)-l-earbobenzyl-oxy-piperidin. 4,1 g (0,01 mol) af denne forbindelse oploses i 15 ml iseddike og sættes drâbevis til 15 ml af en 40^‘s oplesning af hydro genbromid i iseddike. Yed en let eksoterm reaktion dannes et hvidt bundfald, som efter 3 timers omroring ved stuetemperatur frafil-treres, og som er tr ans - 3-hy dr oxy-4- (p-nit r o-phenoxy ) -pipe r i din-hydrobromidet med smp. 248-250°C. Yed behandling med en vandig ammo-niakoplosning frigores basen fra hydrobromidet, og denne danner med fumarsyre et fra methanol-ether krystalliserende surt fumarat, smp.
Eksempel 21
44 DK 156301 B
179-I80°c„
Analogt med den i eksempel 3c) beskrevne fremgangsmâde far man af 17,5 g (0,075 mol) 354~epo:iqy'-l-carbobenzyloxy-piperidin og 16,8 g (0,15 mol) p-fluorphenol t r ans - 3-171x0X7-4- ( p-f luor-phenoxy ) -1-c arb o-benzylo^-piperidin som en gullig olie.
En analogt med eksempel 3 med 0,05 mol af denne forbindelse gennem-fert hydre ring giver trans-3-hydroxy-4—(p-fluor-phenoxy)-piperidin som en râ base, der krystalliserer fra methanol-ether, smp. 121-125°C. Det deraf med fnmarsyre fremstillede sure fumarat krystallise-rer fra methanol-ether, smp. 159-161°G.
Eksempel 22 I en suspension af 356 g (0,08 mol) af en 55%'s olieagtig dispersion af natriumhydrid i 50 ml dimethylformamid kommes i l0bet af 30 mi-nutter ved 30-35°0 en oplosning af 21,3 g (0,05 mol) af det i eksempel 19 beskrevne t r ans -4~hy dr oxy- 3- ( 3 , 4-dime tbyl-phenoxy ) -1-carbo-benzyloxy-piperidin i 50 ml dimethylformamid. Blandingen opvarmes derefter til 50°G, og der tilsættes drâbevis 9,94· g (0,07 mol) methyl-iodid. Reaktionsblandingen omrores derefter i 3 timer ved 60-70°C og i 15 timer ved stuetemperatur, hældes derefter pâ 600 ml isvand .og udrystes tre gange, hver gang med 150 ml etbylacetat. De samlede or-ganiske faser vaskes en gang med vand, terres over natriumsulfat og inddampes, forst i vandstrâlevakuum og derefter i ho jvakuum til ter-hed. Han fâr trans-4-methoxy-3-(3?4~dimethyl-phenoxy)-l-carbobenzyl-oxy-piperidin som en bleggul olie.
15,0 g (0,04· mol) trans-4~metho3y-3-(3j4— dimethyl-phenoxy)-l-carbo-benzyloxy-piperidin oploses i 180 ml methanol og hydreres under til-stedeværelse af 1,0 g af en 5%'s palladium-kul-katalysator ved nor-maltryk og stuetemperatur. Eatalysatoren frafiltreres efter endt hydrogenoptagelse pâ et lag diatomé^ord og filtratet inddampes i vandstrâlevakuum. Man fâr trans=4--methoxy=3“(3,4--dimethyl-phenoxy)~ piperidin som en gullig olie. Ved behandling af basen med en ca. 6 1T oplesning af hydrogenchlorid i etker £âs et amorft hydrochlorid.
DK 156301 B
Eksempel 23.
45
Analogt med den i eksempel 3c) beskrevne fremgangsmâde fâr man af 23,3 g (0,1 mol) 3,zt-epoxy-l-carbobenzyloxy-piperidin og 28,9 g (0,195 mol) 5,6,7,8-tetrahydro-l-napbtbol trans-3-bydroxy-4-(5,6,7,8-tetrahydro-l-napbthyloxy)-l-carbobenzyloxy-piperidin som et olieag-tigt produkt. En analogt med eksempel 3 med 26,6 g (0,07 mol) af dette produkt gennemfort hydre ring giver tr ans- 3-by dr oxy-4- (5,6,7,8-tetrahydro-l-napbtbyloxy)-piperidin, som omkrystalliseres fra methanol-etber, smp. 168-169°C. Ved omsætning med fumarsyre fâs et fra metbanol-etber krystalliserende neutralt fumarat med smp. 208-210°C.
Eksempel j4
Analogt med den i eksempel 3c) beskrevne fremgangsmâde fâr man af 50 g (0,21 mol) 3,4-epoxy-l-carbobenzyloxy-piperidin og 53,8 g (0,42 mol) 2,3-dimethylpbenol trans-3-hydroxy-4-(2,3-dimetbylpbenoxy )-l-carbobenzyloxy-piperidin som en brunlig olie.
En analogt med eksempel 3 med 50,8 g (0,143 mol) af dette produkt gennemfort bydrering giver tr ans - 3-by dr oxy-4- (2,3- dime thy lphenoxy ) -piperidin. Basen krystalliseres fra metbanol-etber, smp. 127-129°C og giver ved omsætning med fumarsyre et fra metb.anol-etb.er krystalliserende neutralt fumarat, smp. 176-178°C.
Eksempel 25
Analogt med den i eksempel 3c) beskrevne fremgangsmâde opnâr man af 15,0 g (0,064 mol) 3,4-epoxy-l-carbobenzyloxy-piperidin og 15,5 g (0,12 mol) 2,6-dimetbylpbenol t r ans-3-by dr oxy-4- ( 2,6-dime tbylpbenoxy )- 1-carbobenzyloxy-piperidin som en gui olie.
En analogt med eksempel 3 med 8,3 g (0,023 mol) af dette produkt gennemfort bydrering giver krystallinsk trans-3-hydroxy-4-(2,6-di-metbylpbenoxy)-piperidin. Basen krystalliseres fra metbanol-etber, smp. 131-133°0 og giver ved omsætning med fumarsyre et fra metbanol-etber krystalliserende surt fumarat, smp. 178-180°C.
46 DK 156301 B .
Eksempel 26
Analogt med den i eksempel 3c): beskrevne fremgangsmâde fâr man af 20,0 g (0,085 mol) 3,4-epoxy-l-carbobenzylo:xy-piperidin og 25,8 g (0,17 mol) 4-tert.butylphenol trans-3-hydroxy-4- (p-1 ert.butylpheno 1 )-1- carbolenzyloxy-piperidin som en gullig olie.
En analogt med eksempel 3 med 20,0 g (0,052 mol) af dette produkt gennemfort hydrering giver trans-3-hydroxy-4-(p-1ert.butylphenoxy)-piperidin som en gullig olie. Basen kan krystalliseres fra methanol-etlier, smp. 138-140°C og giver ved behandling med fumarsyre et fra methanoï krystalliserende surt fumarat, smp. 192-194°C.
Eksempel 27
Analogt med den i eksempel 3c) beskrevne fremgangsmâde fâr man af 16,2 g (0,07 mol) 3,4-epoxy-l-carbobenzyloxy-piperidin og 28,4 g (0,14 mol) 2-brom-4-methoxypheno 1 trans^-ky^03^-^(2-brom-4-methoxy-phenoxy)-l-carbobenzyloxy~piperidin som et olieagtigt produkt.
En analogt med eksempel 3 med 17,6 g (0,04 mol) af dette produkt gennemfort hydrering giver trans - 3-hydroxy-4- ( 2-br om-4-me thoxy-phen-oxy)-piperidin som en krystallinsk base med smp. 132-135°C (fra methylenchlorid). Det deraf ved behandling med fumarsyre dannede sure fumarat krystalliserer fra methanol-ether, smp. 200-202°0.
Eksempel 28 3,45 g (0,011 mol) trans-4-hydroxy-5-(2,3-dimethyl-phenoxy )-1-me thyl-sulfonyl-tetrahydro-lH-azepin oploses i 75 ml tort benzen og behand-les i en nitrogenatmosfære med 15 ml af en 70%'s oplosning af natrium-b i s -2-me thoxye thoxy a luminium-hy dr i d i benzen. Eeaktionsblandingen opvarmes i 15 timer til tilbagesvaling, afkoles derefter i et is-vand-bad til 0°0 og behandles drâbevis med 15 ml vand. Det udfældede alumi-niumsalt frafiltreres og vaskes med benzen. Eiltratet inddampes i vandstrâlevakuum til torhed. Det opnâede râ trans-4-hydroxy-5-(2,3-dimethylphenoxy)-hexahydro-lïï-azepin overfores ved behandling med en 6 N oplosning af hydrogenchlorid i ebher til hydrochloridet, som krystalliseres fra ether/ethylacetat, smpa 113-115°C.
47 DK 156301 B
Analogt fâr man af 3,14 g (0,011 mol) trara-^hydroxy^-pbenoxy-l-methylsulfonyl-hexahydro-lH-azepin trans-4-hydro2qy--5-pbenoxy-hexahydro-lH-azepin og dets hydrochlorid, af 34,5 g (0,011 mol) trans-4-hydro:xy-5-(3,4-dimethyl-pheno:xy)-l-me thylsulf onyl-hexahydro-lïï-azepin trans-4-hydroxy-5- ( 3,4-dimethyl-phenoxy)-hexahydro-lH-azepin og dets hydrochlorid, af 3,9 g (0,011 mol) trans-4-hydroxy-5-(3,4-dichlor-phenoxy)-l-methylsulf onyl-hexahydro-lH-azepin trans-4-hydroxy-5- ( 3,4-dichlor-phenoxy)-hexahydro-lH-azepin og dets hydrochlorid og af 3,9 g (0,011 mol) trans-4-l^droxy-5-(p~trifluormet:hyl-phenoxy)- 1-methylsulf onyl-hexahydro-lH-azepin trans-4-hydroxy-5-(p-trifluor-met hy 1 -phenoxy)-hexahy dro-lH-azepin. og dets hydrochlorid.
ïïdgangsstoffeme kan. fremstilles som felger: a) 15,9 g (0,05 mol) endo-4-(p-toluensulfonyloxy-l-azabicyclo[ 3,2,1] octan-hydrochlorid med smp. 146-148°C, som ifelge W. Kunz, Dissertatioü der Universitat Basel 1973, 0349, side 92, kan fâs ved omsætning af det deri og i J. Org. Chem. j>2, 4376-4380 (1968) beskrevne endo-l-aza-hicyclo[ 3,2,1] octan-4-ol med den ca. 1,2 gange molære mængde p-toluen-sulfonylchlorid i absolut chloroform ved stuetemperatur med ca. 48 timers reaktionsvarighed, udfældning af râproduktet med pentan og om-krystallisation fra chloroform og 23,0 g (0,2 mol) methansulfonyl-chlorid omreres i 1400 ml 0,75 K” natriirnhydroxidoplasning i 4 timer ved stuetemperatur og opvarmes herpâ i 20 minutter under omrering til 90°C. Efter afkzling ekstraheres reaktionsblandingen fire gange med methylenchlorid. De samlede ekstrakter vaskes med 0,1 N saltsyre, terres over kaliumcarbonat og inddampes, hvorved man far 1-methylsulfo-nyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-azepin, smp. 95-96°C (fra ethylacetat-ben-zen).
48 DK 156301 B
ΐ>) 11,7 g (0,067 mol) 1-methansulf onyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-azepin oploses i 230 ml methylenclilorid og Dehandles portionsvis med 23 g (0,13 mol) m-cblor-perbenzoesyre. Der dannes snart en Irvid suspension, som omrores i endnu 24 timer ved stuetemperatur. Den udfældede m-dhlorbenzoesyre filtreres fra og filtratet vastes med mættet vandig natriumcarbamatoplosning, derefter med vandig jern-(II)-sulfatopl0S-ning, derefter med 0,1 H natriumtydroxidoplosning og til sidst med vand og torres over natriumsulfat. Ved inddampning af oplosningen i vandstrâlevakuum udfældes livide krystaller af 1-metliansulfonyl-hexahydro-3,4-epoxy-lH-azepin, som isoleres ved filtrering, smp. 133-134°C.
c) 7,0 g (0,036 mol) l~meth.ylsulfonyl-liexah.ydro-3,4-epoxy-lH-azepin oploses sarnmen med 8,9 g (0,073 mol) 2,3-dimet:hyl-phénol og med 36,6 ml 2 ï natriurnDyclroxidoplosning (0,013 mol) i 200 ml acetoni-tril. Reaktionstlandingen opvarmes i 5 dage under tirbagesvaling, afkoles derefter til stuetemperatur og inddampes i vandstrâlevakuum. Derefter oploses remanensen i 200 ml methylenchlorid, og den organiste fase vastes tre gange, hver gang med 100 ml 2 U natriumhydroxid-oplosning og derefter med vand, terres over natriumsulfat og inddampes i vandstrâlevakuum. Det opnâede râprodukt renses ved præparativ tyndtlagstromatografi (silicagelplader 100 x 20 cm, lagtykkelse 1,5 mm). Ved eluering med en 3:1 toluen/etiylacetat-Dlanding fâs krystal-linsk trans-4-liydroxy-5- ( 2,3- dime thylphenoxy ) - 1-me thansulf onyl-hexa-hydro-lH-azepin, smp. 112-115°0.
Analogt far man ved anvendelse af 6,9 g (0,073 mol) 3,4-dime thyl-phe-nol trans-4-hydroxy-5-(3,4-dînetDyl-plienoxy)-l-methylsulfonyl-hexahydro-lH-azepin, ved anvendelse af 11,9 g (0,073 mol) 3,4-dicklorplienol trans-4-liydroxy-5-(3,4-dichlor-p3ienoxy)“l-metîiylsulf onyl-hexahydro-lïï-azepin, og ved anvendelse af 12,0 g (0,073 mol) p-trifluormetkyl-plienol trans-4-hydroxy-5-(p-trifluormetliyl-p]ienoxy)-l-»metîiylsulfonyl-]iexahydro-lH- azepin.
4S DK 156301 B
Eksempel 29
Analogt med den i eksempel 10 beskrevne fremgangsmâde f âr man af 5,6 g (0,025 mol) af det i eksempel 24 beskrevne trans-3-hydro:xy-4-(2,3-dimethylpheno:Ky)-piperidin ved omsætning med formaldehyd og myre-syre trans-3-t‘7droxy-4-(2,3-<3-imethylplierLOxy)-l-methyl-piperidin som amorft skum. Ved behandling af basen med en ca. 6 N opl0sning af hydrogenchlorid i ether fâr man et amorft bydrocblorid.
Eksempel 30
Analogt med den i eksempel 10 beskrevne fremgangsmâde fremstilles af 3,63 g (0,012 mol) af det i eksempel 27 beskrevne trans-3-hydroxy-4-(2-brom-4-me tboxy-phenoxy)-piperidin ved omsætning med formaldebyd og myresyre trans-3-bydroxy-4-( 2-brom-4-metboxy-plienoxy)-1-methyl-piper-idin. Ved behandling af basen med en ca. 6 N opl0sning af bydrogen-chlorid i ether opnâs dens bydrochlorid.
Eksempel 31 15,0 g (0,045 mol) af det i eksempel 3 beskrevne trans-3-bydroxy-4-phenosy-l-carbobenzyloxy-piperidin oploses sammen med 28,34 g (0,13 mol) dicyclohexylcarbodiimid og 3,7 ml (0,045 mol) pyridin i 80 ml tert dimetbylsulfoxid. Blandingen afk0les med et is-vand-bad til 0°C og der tilsættes 2,6 g (0,023 mol) trifluoreddikesyre. Kelebadet f jer-nes atter og reaktionsblandingen omreres ved stuetemperatur i endnu 4 timer i en nitrogenatmosfære. Den livide suspension fortyndes med 250 ml ethylacetat, og der tilsættes drâbevis en oplesning af 12,3 g (0,13 mol) oxalsyre i 200 ml methanol. Efter endt gasudvikling afke-les reaktionsblandingen i et is-vand-bad til 0°C og fortyndes med 400 ml vand, og det udfældede dicyclobexylurinstof skilles fra. Den vandige fase af filtratet ekstraberes med 250 ml etbylacetat, og de samlede organiske faser terres over natriumsulfat og inddampes i vand-strâlevakuum til terhed. Det opnâede râprodukt opleses i benzen, og oplpsningen filtreres gennem et lag silicagel. Ved eluering med en benzen-ethylacetat-blanding (95:5) fâr man 4-pb.enoxy-l-carbobenzyloxy- 3-pip@ridon som en bleggul olie.
50 DK 156301 B
14.0 g af demie forbindelse opleses i 150 ml methanol, der tilsættes 16.8 ml af en 2,5 H opl0sning af hydrogenchlorid i methanol og hydrogéné-res under tilstedeværelse af 2,0 g af en 3%'s palladium-kul-katalysa-tor ved normaltryk og stuetemperatur. Efter endt hydrogenoptagelse frafiltreres katalysatoren ved hjælp af diatoméjord og filtratet ind-dampes i vandstralevakuum. Det amorfe râprodukt kan krystalliseres i en acetone-ether-blanding og giver 4-pheno2qy-3-piperidon-hydrochlorid-monohydrat som livide krystaller, smp. 112-115°C.
Eksempel 32
Analogt med den i eksempel 31 beskrevne fremgangsmâde far man af 20.0 g (0,056 mol) af det i eksempel 9 beskrevne trans-3-hydro:xy-4-(3,4- dime thylphenoxy ) -1-c art ob enzy1oxy-p ip e r i din, 40,0 g (0,19 mol) dicyclohexylcarbodiimid,5,2 ml pyridin og 4,2 g trifluoreddikesyre i 130 ml tort dimethylsulfoxid 4-(3,4-dime thyl-phenoxy )-1-carbobenzyl-oxy-3-piperidon som en gui olie.
En analogt med eksempel 31 med 9,3 S (0,026 mol) af dette prodùkt gennemf0rt hydrogenering giver krystallinsk 4-(3-dimethylphenoxy)-3-piperidon-hydrochlorid-monohydrat, smp. 119-120°C (fra methanol-acetone-ether).
Eksempel 33
Analogt med den i eksempel 31 beskrevne fremgangsmâde fâr man af 13.8 g (0,038 mol) af det i eksempel 24 beskrevne trans-3-hydroxy-4-(2,3-dimethyl-ph.enoxy)-l-carbobenzyloxy-piperidin, 27,4 g (0,13 mol) dicyclohexylcarbodiimid, 3,5 ml pyridin og 1,9 ml trifluoreddikesyre i 90 ml tort dimethy 1 suifoxid, 4- (2,3-dime thylphenoxy ) -1-carbobenzyl-osy-3-piperidon som en farvelos olie, der kan krystalliseres fra ethylacetat, smp. 108-111°0.
En analogt med eksempel 31 med 4,75 S (0,013 mol) af dette produkt gennemfert hydrering giver efter omkrystallisation af râproduktet fra meth.anol-eth.er krystallinsk 4-(2,3-dimethylphenoxy)-3-piperidon-hydrochlorid-monohydrat, smp0 110-112°0.
51 DK 156301 B
Eksempel 34
Analogt med den i eksempel 31 beskrevae fremgangsmâde fâr man af 28,5 g (0,08 mol) af det i eksempel 9 beskrevne trans-4-hydro:xy-3-(3,4-dimethylph.enoxy)-l-carbobenzyloxy-piperidin, 7,0 ml pyridin, 4,2 ml trifluoreddikesyre og 56,2 g (0,27 mol) dicyclobexylcarbodi-imid i 180 ml tort dimethylsulfoxid 3-(3i4-dimethyl-plieno2y)-l-carbo-benzyloxy-4-piperidon som en gui olie. Til karakterisering krystal-liseredes en prove fra ethylacetat. Smp. 89-90°0.
En analogt med eksempel 31 med 7,0 g (0,0198 mol) af dette produkt gennemfort hydre ring giver krystallinsk 3- ( 314-dimethyl-phenoxy )-4-piperidon-hydrochlorid-monohydrat med smp, 127-132°C (fra ethylacetat-petroleumsether).
Eksempel_35 10,0 g (0,028 mol) af det i eksempel 32 beskrevne 4-(3,4-dimethyl-phenoxy )-l-carbobenzylo:xy-3-piperi&on oploses i 60 ml tort tetra-hydrofuran, og der tilsættes ved stuetemperatur i en nitrogenatmosfære drâbevis 112 ml af en 0,5 H oplosning af kalium-tri-sek.butylbor-hydrid (K-selectrid) (0,056 mol) i tetrahydrofuran. Efter endt tilsæt-ning omrores reaktionsblandingen i endnu 3 timer ved stuetemperatur og inddampes derefter i vendstrâlevakuum til ca. 1/3 af det oprindeli-ge volumen. Oplosningen afkoles i et is-vand-bad til 0°0, behandles drâbevis med 130 ml vand og udrystes to gange med 150 ml methylen-chlorid. De samlede organiske faser vaskes med 0,1 N saltsyre, derefter med 0,1 N natriumhydroxidoplosning og til sidst med vand, torres over natriumsulfat og inddampes i vandstrâlevakuum til torlied. Det olieagtige râprodukt oploses i toluen og oplosningen filtreres gennem et lag silicagel. Yed eluering med en toluen-ethylacetat-blanding (5:1) far man cis-3-hydroxy-4-(3,4-dimethylph.enoxy)-l-carbobenzyloxy-piperidin som en bleggul olie.
6,0 g (0,0168 mol) af dette produkt oploses i 120 ml methanol og hydro-generes under tilstedeværelse af 0,6 g af em 5%'s palladium-carbon-katalysator ved normaltryk og stuetemperatur. Efter endt hydrogenopta-gelse frafiltreres katalysatoren med diatôméjord og filtratet inddam-
52 DK 156301 B
pes i vandstrâle-vakuum. Den opnâede râ base cis-3-bydroxy-4-(3,4-dimetbylphenoxy)-piperidin krystalliserer fra metbanol-etber, smp.
140-143°C. Det deraf med fumarsyre fremstillede neutrale fumarat kry-stalliserer fra methanol-ether, smp. 186-190°C.
Eksempel 36
Analogt med den i eksempel 35 beskrevne fremgangsmâde fâr ma-n af 8,0 g (0,022 mol) af det i eksempel 35 beskrevne 4-(2,3-dimetbylphen-oxy)-l-carbobenzyloxy-3-piperidon ved selektiv reduktion med kalium-tri-sek.butyl-borhydrid cis-3-bydroxy-4-(2,3-dimetbylphenoxy)-l-carbobenzyloxy-piperidin som en gullig olie.
En analogt med eksempel 35 med 3,7 g (0,01 mol) af dette produkt gennemfert hydrogenerlng giver cis-3-hydroxy-4-(2,3-dimethylphenoxy)-piperidin som en farveles olie. Det deraf med fumarsyre fremstillede neutrale fumarat krystalliserer fra methanol-etber, smp. 188-189°0.
Eksempel 37 6,64 g (0,03 mol) af det i eksempel 29 beskrevne trans-3-bydroxy-4-(2,3-dimetbyl-plienoxy)-piperidin opleses i 100 ml myresyre-etbylester og koges i 1 1/2 time under tilbagesvaling. Den afkelede oplesning inddampes i vandstr âlevakuum til terbed, den opnâede livide, faste re-.manens opleses i 100 ml methylchlorid; denne oplesning vaskes med 30 ml 1 U saltsyre og den organiske fase terres over natriumsulfat og inddampes i vandstrâlevakuum til terbed, hvorved man fâr trans-3-bydroxy-4-(2,3-dimetbylpbenoxy)-l~formyl-piperidin som krystaller med smp. 140-141°C.
Pâ. analog mâde fâr man under anvendelse af 7,06 g (0,03 mol) af det i eksempel 28 beskrevne 4-trans-bydroxy-5-(2,3-dime thyl-pbenoxy )-hexa-hydro-lH-azepin 4-trans-hydroxy-5-(2,3-dimethyl-pbenoxy)-l-formyl-bexahydro-lH-azepin.
7,5.g (0,03 mol) af den ovennævnte 1-formylforbindelse opleses i 100 ml tert tetrabydrofuran og dryppes i en inert nitrogenatmosfære ved 0°Ç til en suspension af 2,0 g litbiumaluminiumbydrid i 150 ml tert tetrabydrofuran. Reaktionsblandingen omreres i 5 timer ved stuetempe-
53 DK 156301 B
ratur, afk0les derefter i isbad atter til 0°G og behandles med 2 ml vand, med 2 ml 2 R natriumbydroxidoplasning og med 6 ml vand, De ud-fældede salte frafiltreres og filtratet inddampes i vandstraie vakuum til torbed. Den farvelese, olieagtige remanens oploses i 20 ml cbloroform og filtreres gennem et lag silicagel, som vaskes efter med yderligere cbloroform (elueres). De samlede filtrater inddampes i vands traie vakuum, hvorved man fâr krystallinsk trans- J-hydroxy-^-(2,3-dimethyl-phenoxy)-l-methyl-piperidin med smp. 105-107°C«. Det af basen ved bebandling med fumarsyre fremstillede sure fumarat krystal-liseres fra methanol-etber, smp. 150-152°C.
Pâ analog mâde fâr man af 7»9 g (0,03 mol) trans-4-hydroxy-5-(2,3-dimetbyl-pbenoxy)-l-formyl-bexahydro-lH-azepin trans-4-by dr oxy-5-( 2,3=-dime tbyl-pbenoxy )-1-me tbyl-bexahydr o-lH-azepin.
Eksempel 38
Analogt med den i eksempel 37 beskrevne fremgangsmâde fâr man af 5,5 g (0,25 mol) af det i eksempel 34 beskrevne cis-3-bydroxy-4-(2,3-dimetbyl-phenoxy)-piperidin ved omsætning i 100 ml myresyreetbylester cis-3-bydroxy-4-(2,3-dime thylphenoxy ) -1-formyl-piperidin som en bleg-gul olie.
Eb analogt med eksempel 37 gennemfert reduktion med 3 g lithiumalumi-niumbydrid i 100 ml tetrahydrofuran giver cis-3-bydroxy-4-(2,3-di-metbyl-pbenoxy)-l-methyl-piperidin som en farvelos olie, som krystal-liseres fra methylencblorid, smp. 80-82°C. Det af basen ved bebandling med fumarsyre fremstillede neutrale fumarat krystalliserer fra metbanol-etber, smp. 159-161°C.
Eksempel 39
Analogt med den i eksempel 37 beskrevne fremgangsmâde fâr man af 5,2 g (0,023 mol) af det i eksempel 35 beskrevne cis-3-hydroxy-4-(3,4-=dimetbylphenoxy)-piperidin ved omsætning i 100 ml myresyreethyl-ester c is - 3-hy dr oxy-^- (3,4- dime thylpbenoxy ) -1-f o rmy 1 -p ipe r i din som en gullig olie.
.54 DK 156301 B
En analogt med eksempel 37 gènnemfort reduktion af dette produit (0,023 mol) med 3 g 1 i tbiuma liminiuoihy dr id i 150 ml tetrabydrofuran giver c i s - 3-bydroxy-4- (3,4- dime thylpbenoxy ) -1 -me tby1-p ip er i din, som krystalliserer fra methylenchlorid, smp. 127-129°C. Det af basen ved bebandling med fumarsyre fremstillede fumarat krystalliserer fra ethanol-ether, smp. 157-159°0.
Ligeledes analogt med eksempel 34 fâr man under anvendelse af 6,1 g (0,025 mol) af det i eksempel 4 beskrevne trans-3-hydroxy-4-(l-napbtbyloxy)-piperidin og 100 ml myresyreetbylester trans-3-bydroxy- 4- ( naphthyl oxy ) - 1-f ormy1-p ip e ri din, o g ved reduktion af dette prodükt (0,025 mol) med 3 g litbiumaluminiumhydrid i 150 ml tetrabydrofuran trans-3-hydro:Ky-4-(l-napbthylo:xy)-l-metbyl-piperidin som en bleggul olie. Det af basen med hydrogencblorid i etber fremstillede hydro-chlorid er amorft.
Eksempel ,40 21.4 g (0,06 mol) af det i eksempel 9 beskrevne trans-3-bydroxy-4-(3,4-dimethylpbenoxy)-l~carbobenzylo:xy-piperidin oploses i 4,8 g (0,06 mol) pyridin, og der tilsættes ved s tue tempera tnr drâbevis 18.4 g (0,18 mol) acetanhydrid. Efter endt tilsætning omrores blan-dingen i 20 timer ved stuetemperatur og bældes derefter pâ 200 ml isvand. Det udfældede livide produkt frafiltreres, vaskes med vand, derefter med metbanol og til sidst med etber og tzrres i bojvakuum ved 40°C, bvorefter man fâr trans-3-acetoxy-4-(3,4-dimetbyl-phenoxy)- 1-carbobenzyloxy-piperidin som bvide krystaller med smp. 109-112°0.
16,0 g (0,04 mol) trans-3-acetoxy-4-(3,4-dimethyl-pbenoxy)-l-carbo-benzyloxy-piperidin oploses i 400 ml metbanol og bycLreres under til-stedeværelse af 1,5 S af en 5%'s palladium-kul-katalysator ved nor-maltryk. Katalysatoren frafiltreres efter endt reaktion ved bjælp af et lag diatoméjord og filtratet inddampes i vandstrâlevakuum, bvorefter man fâr trans~3”acetoxy-4~( 3,4-dimethylpbenoxy)-piperidin som en gui olie. Ved omsætning af basen med fumarsyre i etbanol-ether opnâr man det krystallinske sure fumarat med smp. 170-172°C.
55 DK 156301 B
Eksempel 41
Analogt med eksempel 10 fâr man under anvendelse af 0,04- mol af hver af de folgende forhindelser de tilsvarende 1-methylderivater, nemlig af 9,12 g trans-3-hydroxy-4-(m-chlor-ph.enoxy)-piperidin (eksempel 11. trans-3-hydroxy-4--(m-chlor-pheno:xy)-l-methyl-piperidin, af 8,36 g trans-3-hydroxy-4—phenylthio-piperidin (eksempel 2) trans- 3-hydroxy-4-phenyl thio-l-me thyl-piperidin, af 9,88 g trans-3-hydroxy-4-(5,6,7,8-tetrahydro-l-naphthyloxy ) -piper-idin (eksempel 23) trans-3-hydroxy-4-(5,6,7,8-tetrahydro-l-naphthyl-oxy)-l-me thyl-piperidin, af 8,44 g tr ans - 3-hydr oxy-4- ( p-f luor-phenoxy ) -p ipe ri din (eksempel 21) trans-3-hydro:xy-4--(p-fluorpheno:xy)-l-methyl-piperidin, af 10,60 g trans-3-acetoxy-4--( 3,4-dimethyl-pheno:xy)-piperidin (eksempel 40) trans-3-aceto2y-4-(3,4-dmethyl-phenoxy)-l-met:byl-pipericLin, af 10,44 g trans-3-liyâroxy-4-(p-trif luorme thyl-phenoxy)-piperidin (eksempel 26) trans-3-hydroxy-4~(p-trifluormethyl-plienoxy)-l-methyl-piperidin, af 9,40 g trans-4-hydroxy-5-(3,4-dime thyl-phenoxy)-hexahydro-lH-aze-pin (eksempel 28) trans-4--hydroxy-5-( 3,4--dimethyl-phenoxy)-l-methyl-hexahydro-lH-azepin og dets hydrochlorid, af 11,04- g trans-4-hydroxy-3-( 3> 4--dichlor-phenoxy)-hexahydro-lH-azepin (eksempel 28) trans-4--hydroxy-5-( 3> 4—dichlor-phenoxy)-l-methyl-hexahydro-lH-azepin og dets hydrochlorid, og af 11,0 g trans-4-hydroxy-(p-trifluormethyl-phenoxy)-hexahydro-lH- azepin (eksempel 28 ) trans-4—hydroxy-5-(p-trifluormethyl-phenoxy)- 1-methyl-hexahydro-lïï-azepin og dets hydrochlorid.
56 DK 156301 B
Eksempel 42
Analogt med eksempel 31 far man af 16,3 S (0,045 mol) trans-3-hydroxy-4-(m-chlor-pheno:xy)-l-carbo-benzyloxy-piperidin (eksempel 11) 4-(m-chlor-pheno:xy)-l-carbobenzyl-oxy-3-piperidon, og af 14,4 g (0,04 mol) af sidstnævnte 4-(m-chlor-phenoxy-3-piperidon og dets hydrochlorid-monohydrat, af 17,0 g (0,045 mol) tr ans - 3-hydroxy-4- ( 1-naphthyl oxy ) -1-c arb o -benzyloxy-piperidin (eksempel 4) 4-( 1-naphthyl oxy-l-carbobenzyloxy- 3-piperidon, og af 15,0 g (0,04 mol) af sidstnævnte 4-(l-naphthyloxy)- 3-piperidon og dets hydrochlorid-monohydrat, af 17,15 g (0,045 mol) trans-3-hydroxy-4-(5,6,7,8-tetrahydro-l-naphthyloxy)-l-carbobenzylo:xy-piperidin (eksempel 23) 4-(5,6,7,8-tetrahydro-l-naphthyloxy)-l-carbobenzyloxy-3-piperidon og af 15,16 g (0,04 mol) af sidstnævnte 4-(5,6,7,8-tetrahydro-l-naphthyloxy)-3-piperidon og dets hydrochlorid-monohydrat, af 15,5 g trans-3-hydroxy-4-(p-flTior-phenoxy-l-carbobenzyloxy-piper-idin (eksempel 21) 4-(p-fluor-pheno:xy)-l-carbobenzyloxy-3-piperidon, og af 13,72 g (0,04 mol) af sidstnævnte 4-(p-fluor-phenoxy)-3-piper-idon og dets hydrochlorid-monohydrat, og af 16,0 g tr ans -4-hydr oxy- 3-(3,4- dime thyl-phenoxy ) -1-c arb ohenzyl oxy-piperidin (eksempel 9) 3-(3,4-dimethyl-phenoxy)-l-carbobenzyloxy-4-piperidon, og af 14,12 g (0,04 mol) af sidstnævnte 3-(3,4-dimethyl-phenoxy)-4-piperidon og dets hydrochlorid-monohydrat.
Eksempel 43
Analogt med eksempel 35 fâr man ved selektiv reduktion og efterfclgen-de hydrogenolyse af 10,2 g (0,028 mol) 4-(m-chl or-phenoxy)-1-carbobenzy 1 oxy-3-piper-idon (eksempel 42 ) cis-3-hydroxy-4-(m-chlor-phenoxy)-piperidin, af 10,5 g (0,028 mol) 4-( 1-naphthy 1 oxy ) -1- c arb obenzy 1 oxy-3-piperidon
57 DK 156301 B
af 10,6 g (0,028 mol) 4-(5,6,7,8-tetrahydro-l-naph.thylo:xy)-l-carbo-benzyloxy-3-piperidon (eksempel 42 ) cis-3-hydro:xy-4-(5,6,7,8-tetra-hydro-1-naph.thyloxy) -piperidin, og af 9,6 g (0,028 mol) 4-(p-fluor-plieno:xy)-l-carbo'benzyloxy-3-piper-idon (eksempel 42) cis-3-hydroxy-4-(p-fluorpb.enoxy)-piperidin.
Eksempel 44
Analogt med eksempel 10 fâr man under anvendelse af 0,02 mol af hver af de folgende forbindelser, 10 ml myresyre og 5 ml af en 35%'s vandig forma 1 dehydop 10sning de tilsvarende l-methylderivater, nemlig af 4-,56 g cis-3-liydroxy-4—(m-clilor-p]ienoxy)-piperidin (eksempel 43) cis-3“hydroxy-4- (m-chlor-pbenoxy) -1-methyl-piperidin, af 4-,86 g cis- 3-hydroxy-4— (1-naphthyloxy) -piperidin (eksempel 43 ) cis-3-hydroxy-4—(l-naphthyloxy)-l-methyl-piperidin, af 4-,94- g cis-3-byârosy-4—(5,6,7,8-tetraliydro-l-naphthyloxy)-piperidin (eksempel 4¾ cis-3-hydroxy-4— (5,6,7,8-tetrahydro-l-naph.thyl-oxy ) -1-me thyl-p iperidin, og af 4-,22 g cis-3-hydroxy-4—(p-fluor-ph.enoxy)-piperidin (eksempel 43) cis-3-hydroxy-4— (p-fluor-phenoxy) -1-methyl-piperidin.
Eksempel 45 .
Analogt med eksempel 14 fâr man ved forethering og efterfolgende hy-drogenolyse under anvendelse af 1,35 S (0,03 mol) af en 55%* s olie-agtig dispersion af natriumTiydrid i 20 ml dimethylformamid, 0,02 mol af de felgende udgangsstoffer i 20 ml dimethylformamid og 3,55 g (0,025 mol) methyliodid de tilsvarende slutprodukter, nemlig af 7,1 g trans-3-hydroxy-4— (2,3-dimethyl-phenoxy )-1-carbobenzyloxy- piperidin (eksempel 24 ) trans-3-me thoxy-4— ( 2,3-dime thyl-phenoxy ) - piperidin,
58 DK 156301 B
af 7,1 g cis-3-liydrosy-(3,4-dime tliyl-plienoxy )-l-carlso'benzyloxy-piperidin (eksempel 35) cis-3-met]io3y-4-(3»—<ümet3Dyl-plieno3y)-piper-idin, og af 7,1 g cis-3-]iydroxy-4-(2,3-dimethyl-p:iieno:xy)-l-carbo'benzylo:xy-piperidin (eksempel 36.) c i s - 3-me tîioxy-4- (2,3- dime tbyl-pïienoxy ) -p ip er-idin.
Eksempel 46
Analogt med eksempel 10 fâr man under anvendelse af 4,70 g (0,02 mol) af laver af de folgende forbindelser fra eksempel 45) 10 ml myresyre og 3 ml af en 33$' s vandig f ormaldehy dop le sning de tilsvarende 1-metliylderivater, nemlig af trans-3-metîio3y-4-(2,3-dimetl3yl-pL·.e3αo3y)-piperidin trans-3-me thoxy-4- (2,3-dîme thy l-pfrenoxy ) -l-metiiyl-piperidin, af cis-3-metlL03y-4-(3,4-dimetliyl-pheno3y)-piperidirL cis-3-metho:xy-4-( 3,4-dimetl]yl-pheno2y)-l-methyl-piperidin, og af cis-3-metlioxy-4-(2,3-dimetliyl-ph.eiio3y)-piperidin cis-3-metlioxy-4-( 2,3-dime thyl-plienoxy ) -1-me thyl-piperidin.
Eksempel 47 I en suspension af 2,8 g (0,062 mol) af en 35%’s olieagtig dispersion af natriumhydrid i 50 ml dimethylformamid kommes i lobet af 30 minut-ter ved 30-33°C en oplosning af 15,0 g (0,04 mol) af det i eksempel 9 "beskrevae trans-3-liydroxy-4-(3,4-dimeth.yl-p]2eno:Ky)-l-carbo'benzyl-oxy-piperidin i 100 ml dimethy 1 f0rmamid. Blandingen opvarm.es derefter til 50°G, og der tilsættes drâbevis 7,16 g (0,055 mol) l-chlor-3-fluorbenzene Eeakti onsblandingen omrores derefter i 4 1/2 time ved 60“70°C og derpâ i 15 timer ved stuetemperatur, afk0les i is-vand-bad, hvorefter der tilsættes 250 ml vand« Blandingen udrystes tre gan-ge, hver gang med 250 ml etbylacetat? de samlede organiske faser vaskes to gange med vand, torres over magnesiumsulfat og inddampes i vandstrâlevakuum og derefter i hojvakuum til torîied. Den tilbagebli-
59 DK 156301 B
vende olie opleses i 100 ml toluen og filtreres gennem et lag silica-gel. Ved eluering med en toluen-ethylacetat-blanding (4:1) fâr man trans-3-(3-cbdorpheno3qp)-4-(3,4-dimethylphenoxy)--l-carbobenzylo:xy-piperidin som en bleggul olie.
5*4- S (0,011 mol) af demie forbindelse opleses i 120 ml methanol, og der tilsættes 3,3 ml af en 2,5 N methanolisk bydrogenchloridoplesning og hydreres under tilstedeværelse af 1,8 g af en Jfox s palladium-kul-katalysator ved normaltryk og stuetemperatur. Efter endt hydrogenop-tagelse frafiltreres katalysatoren med diatoméjord og filtratet ind-dampes i vandstrâlevakuum. Af det râ bydrocblorid frigeres basen ved behandling med vandig ammoniakoplosning, og den ekstraheres med metbylencblorid. Efter inddampning af den over natriumsulfat terrede methylenchloridoplesning fâr man trans-3-(3-chlor-p]ieno:xy)-4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-piperidin som en bleggul olie. Det med fumarsyre fremstillede sure fumarat krystalliserer fra methanol-ether, smp. 148-150°0.
Eksempel 48 Œabletter a 100 mg indeholdende 20 mg aktivt stof fremstilles med folgende sammensætning pâ sædvanlig mâde:
Sammensætning trans-3-Hydroxy-4- (2,3-dime thyl-phenoxy ) - piperidin-fumarat (2:1) (neutralt) 27 mg
Hvedestivelse 50 mg Mælkesukker 43 mg
Kolloid kiselsyre 5 mg
Talk 9 mg
Magnesiumstearat 1 mg 135 mg
Eremstilling trans-3-Hydroxy-4-(2,3-dimethyl-plieno2Îy)-piperidin-fumaratet (2:1) blandes med en del af hvedestivelsen, med mælkesukkeret og den kollo-ide kiselsyre, og blandingen drives gennem en sigte. En yderligeie ' del af hvedestivelsen forklistres med den femdobbelte msengde vand pâ vandbad, og pulverblandingen æltes med dette klister, indtil der er
80 DK 156301 B
Den plastiske masse trykkes gennem en sigte med ca. 3 mm's maskevidde og tomes, og det opnâede torre granulat drives endnu en gang gennem en sigte. Derpâ îblandes den resterende kvedestivelse, talk og magne sioniste arat , og blandingen presses til tabletter a 135 mg med dele-kærv.
Eksempel 49
Analogt med den i eksempel 48 beskrevne arbejdsmâde fremstiller man tabletter a 100 mg med et indhold pâ 20 mg trans-3-li7droxy-4-(35Zt'-dime thy 1-ph.enoxy ) - 1-me tiy 1-p ip e ri din-bydr o chl or i d som aktivt stof.

Claims (28)

1. Analogifremgangsmâde til fremstilling af oxy- eller oxosub- «tituerede phenoxy- eller phenylthio-azacycloalkaner med formlen . ~Y i X(^)ni (CH2)n2-N - R2 hvori X betyder en oxogruppe eller hydrogen og gruppen OR^, hvori R^ betyder hydrogen, en aliphatisk carbonhydridgruppe eller en acyl-gruppe med formlen —C(=0)-R, hvori R betyder en aliphatisk carbonhydridgruppe, R2 betyder hydrogen eller en aliphatisk carbonhydridgruppe, Y betyder oxygen eller svovl, n^ og n2 hver for sig er 1 eller 2, idet n^ + n2 er 3 eller 4, og Ar er en eventuelt med lav-alkyl, lavalkoxy, halogen, trifluormethyl og/eller nitro substitue-ret phenyl-, naphthyl- eller 5,6,7,8-tetrahydronaphthylgruppe, eller deres syreadditionssalte, kendetegnet ved, at man a) omsætter en forbindelse med formlen J2/ 3 *1 —j (II) N—r2 hvori X-j^ og X2 sammen betyder epoxy, og X3 er hydrogen, eller X1 betyder frit eller reaktionsdygtigt forestret hydroxyl, X2 er gruppen -OR^ eller reaktionsdygtigt forestret hydroxyl, og X3 er hydro-gen, eller X2 og X3 sammen betyder en oxogruppe, og R1, R2, n^, n2 samt n-^+n2 har de under formlen I angivne betydninger, med en forbindelse med formlen Ar - Y - H (XII) hvori Ar og Y har de ovenfor angivne betydninger, eller et metal-salt deraf, eller
62 DK 156301 B b) i en forbindelse med formlen j|4 Ar -Y —\ (CH )n (IV) | 1} 1 (CH2)n2 -N — Xg hvori Ar, Y, n^, n2 samt + n2 har de ovenfor angivne betydninger, X^ betyder en eventuelt ketaliseret oxogruppe eller hydrogen og grup-pen OX^, hvori X^ har den for angivne betydning eller betyder en anden med hydrogen udskiftelig gruppe, og Xg har den for R2 angivne betydning eller betyder en med hydrogen udskiftelig gruppe, idet dog mindst en af grupperne X,. og Xg er en med hydrogen udskiftelig gruppe,eller oxogruppen X^ foreligger i ketaliseret form, eller i et syreadditionssalt af en forbindelse med formlen IV fjerner den eller de ikke til definitionen af formlen I svarende grupper samt eventuelt ogsâ en acylgruppe -C(=0)-R, eller c) i en forbindelse med formlen Γ 1 ^ ' Y ~~ (|Η2)ηχ (V) (CH2)n2-N - CO - R c hvori R2° betyder hydrogen, lavalkoxy eller en aliphatisk carbon-hydridgruppe, og R^ Ar, Y, ηχ, n2 samt ηχ + n2 har den under formlen I angivne betydning, reducerer· carbonylgruppen eller alkoxy-carbonylgruppen og, om 0nsket, οχ) i en opnâet forbindelse med formlen I, hvori 0R1 er en hydroxyl-gruppe og/eller R2 hydrogen, omdanner hydroxylgruppen til den til definitionen af R^ svarende ethergruppe og/eller udskifter hydro-
63 DK 156301 B genatomet 1*2 nied en aliphatisk carbonhydridgruppe, eller c2) omsætter en opnâet forbindelse med formlen I, hvori OR^ er en hydroxylgruppe, og R2 er en aliphatisk carbonhydridgruppe, og Ar, Y, n-^, ^2 samt ^ har den under formlen I angivne betydning, med en carboxylsyre med formlen R - CO - OH (VIII) hvori R betyder en aliphatisk carbonhydridgruppe, eller med et reak-tionsdygtigt dérivât deraf, eller c3) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvori X betyder en oxogruppe, og R2, Ar, Y, n^, n2 samt n1 + n2 har den under formlen I angivne betydning, oxiderer en tilsvarende forbindelse med formlen I, hvori X betyder hydrogen og hydroxylgruppen som gruppen OR^f eller c4) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvori X betyder hydrogen og hydroxylgruppen som gruppen OR^, og R2, Ar, Y, n^, n2 samt n^ + ^ har den under formlen I angivne betydning, reduce-rer en tilsvarende forbindelse med formlen I, hvori X betyder en oxogruppe, og/eller, om 0nsket, adskiller en opnâet isomerblanding i de rene isomerer og/eller, om 0nsket, adskiller en opnâet blanding af cis- og trans-isomererne i :'forbindelserne ined cis- og trans-kon-figuration og/eller, om 0nsket, adskiller et opnâet racemat i de optiske antipoder og/eller, om 0nsket, overf0rer en opnâet fri forbindelse med formlen I til et farmaceutisk anvendeligt syreadditionssalt eller et opnâet syreadditionssalt til den frie forbindelse med formlen I.
2. Fremgangsmâde if0lge krav 1, kendetegnet ved, at man frem- stiller forbindelser med den i krav 1 angivne formel I, hvori X betyder en oxogruppe eller hydrogen og gruppen OR^, hvori R^ betyder hydrogen, lavalkyl eller acyl med formlen -C(=0)-R, hvori R betyder C(1=4)-alkyl, R2 er hydrogen, C(l-4)-alkyl eller propargyl, og Ar er phenyl, naphthyl eller 5,6,7,8-tetrahydronaphthyl, som eventuelt kan være substitueret h0jst 2 gange med C(1-4)-alkyl, C(1-4)-alkoxy, halogen, trifluormethyl eller nitro, idet disse substituenter er aromatisk bundet, og hver kan forekomme én gang, i tilfælde af alkyl, alkoxy og halogen dog ogsâ to gange, og er ens eller forskellige, og
64 DK 156301 B Y, n^, n2 samt har de i krav 1 angivne betydninger, eller deres farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte.
3. Fremgangsmâde if01ge krav 1, kendetegnet ved, at man frem-stiller forbindelser med den i krav 1 angivne formel I, hvori X be-tyder en oxogruppe eller hydrogen og en gruppe OR^, hvori R1 bety-der hydrogen eller lavalkyl, R2 betyder hydrogen, lavalkyl eller propargyl, og Ar er phenyl, naphthyl eller 5,6,7,8-tetrahydronaphthyl, idet phenyl fortrinsvis kan være substitueret h0jst to gange med lavalkyl, lavalkoxy eller halogen eller ên gang med trifluormethyl, idet disse substituenter kan være ens eller forskellige, og Y, n^f n2 samt n^ + har de ovenfor i krav 1 angivne betydninger, eller deres syreadditionssalte.
4. Fremgangsmâde if0lge krav 1, kendetegnet ved, at man frem-stiller trans-3-hydroxy-4-(naphth-l-yloxy)-piperidin eller dets farmaceutisk acceptable syreadditionssalte.
5. Fremgangsmâde if01ge krav 1, kendetegnet ved, at man frem-stiller trans-3-hydroxy-4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-l-methyl~piperidin eller dets farmaceutisk acceptable syreadditionssalte.
6. Fremgangsmâde if0lge krav 1, kendetegnet ved, at man frem-stiller trans-3-hydroxy-4-(2,3-dimethyl-phenoxy)-piperidin eller dets farmaceutisk acceptable syreadditionssalte.
7. Fremgangsmâde if01ge krav 1, kendetegnet ved, at man frem-stiller trans-3-hydroxy-4-(2,3-dimethyl-phenoxy)-1-methyl-piperidin eller dets farmaceutisk acceptable syreadditionssalte.
8. Fremgangsmâde if01ge krav 1, kendetegnet ved, at man frem-stiller cis-3-hydroxy-4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-piperidin eller dets farmaceutisk acceptable syreadditionssalte.
9. Fremgangsmâde if0lge krav 1, kendetegnet ved, at man frem-stiller cis-3-hydroxy-4-(2,3-dimethyl-phenoxy)-piperidin eller dets farmaceutisk acceptable syreadditionssalte.
10. Fremgangsmâde if01ge krav 1, kendetegnet ved, at man frem-
65 DK 156301 B Stiller cis-3-hydroxy-4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-1-methyl-piperidin eller dets farmaceutisk acceptable syreadditionssalte.
11. Fremgangsmâde if0lge krav 1, kendetegnet ved, at man frem-stiller cis-3-hydroxy-4-(2,3-dimethyl-phenoxy)-1-methyl-piperidin eller dets farmaceutisk acceptable syreadditionssalte.
12. Fremgangsmâde if0lge krav 1, kendetegnet ved, at man frem-stiller 4-(3,4-dimethyl-phenoxy)-3-piperidon eller dets farmaceutisk acceptable syreadditionssalte.
13. Fremgangsmâde if0lge krav 1, kendetegnet ved/ at man frem-stiller 4-(2,3-dimethyl-phenoxy)-3-piperidon eller dets farmaceutisk acceptable syreadditionssalte.
14. Fremgangsmâde if01ge krav 1, kendetegnet ved, at man fréinstaller forbindelser med formlen I, hvori X betyder en oxogruppe, og R2, Ar, Y, n^r n2 samt n·^ + n2 har den i krav 1 angivne betydning, eller deres syreadditionssalte if0lge a), b), cl) eller c3).
15. Fremgangsmâde if0lge krav 1, kendetegnet vedf at man if0lge b) fjerner en fraspaltelig gruppe Xg ved solvolyse eller reduktion, især hydrogenolyse, og erstatter den med hydrogen.
16. Fremgangsmâde if0lge krav 1, kendetegnet ved, at man if0lge cl) omsætter en forbindelse med formlen I, hvori betyder hydrogen, og X, Ar, Y, n^, n2 samt n^ + n2 har den i krav 1 angivne betydning, med en forbindelse med formlen R2d - X? (VI) cl hvori R^ betyder en aliphatisk carbonhydridgruppe og Χη reaktionsdygtigt forestret hydroxyl, eller under reduce-rende betingelser med en oxoforbindelse med formlen R4 - C(=0)-R5 (Via) hvori R^-(C=)-R,. betyder den til den monovalente gruppe R2 svarende divalente gruppe.
17. Fremgangsmâde if0lge krav 1, kendetegnet ved, at man if0lge cl) omsætter en forbindelse med formlen I, hvori X betyder hydrogen
66 DK 156301 B og en hydroxylgruppe, og R2, Ar, Y, n2 samt n1+n2 har den i krav 1 angivne betydning, med en forbindelse med formlen r6 - χι (VII) hvori Rg betyder en aliphatisk carbonhydridgruppe, og er reaktionsdygtigt forestret eller frit hydroxyl.
19. Fremgangsmâde if0lge et af kravene 1-3, kendetegnet ved, at man fremstiller en forbindelse med formlen I med cis-konfiguration.
19. Fremgangsmâde if0lge et af kravene 1-3, kendetegnet ved, at man fremstiller en forbindelse med formlen I med trans-konfiguration.
20. Fremgangsmâde if0lge et af kravene 1-3, kendetegnet ved, at man gâr ud fra et udgangsmateriale med cis-konfiguration.
21. Fremgangsmâde if0lge et af kravene 1-3, kendetegnet ved, at man gâr ud fra et udgangsmateriale med trans-konfiguration.
22. Fremgangsmâde if0lge et af kravene 1-3, kendetegnet ved, at man omdanner en opnâet forbindelse med cis-konfiguration til en forbindelse med trans-konfiguration.
23. Fremgangsmâde if0lge et af kravene 1-3, kendetegnet ved, at man omdanner en opnâet forbindelse med trans-konfiguration til en forbindelse med cis-konfiguration.
DK387177A 1976-09-01 1977-08-31 Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxy- eller oxosubstituerede phenoxy- eller phenylthio-azacycloalkaner eller deres syreadditionssalte DK156301C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LU75701 1976-09-01
LU75701 1976-09-01

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK387177A DK387177A (da) 1978-03-02
DK156301B true DK156301B (da) 1989-07-31
DK156301C DK156301C (da) 1989-12-11

Family

ID=19728341

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK387177A DK156301C (da) 1976-09-01 1977-08-31 Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxy- eller oxosubstituerede phenoxy- eller phenylthio-azacycloalkaner eller deres syreadditionssalte

Country Status (29)

Country Link
US (3) US4160837A (da)
JP (1) JPS5331659A (da)
AT (1) AT361464B (da)
AU (1) AU514675B2 (da)
BE (1) BE858283A (da)
CA (1) CA1112242A (da)
CH (5) CH633776A5 (da)
CS (3) CS205087B2 (da)
CY (1) CY1212A (da)
DD (1) DD132584A5 (da)
DE (1) DE2738477A1 (da)
DK (1) DK156301C (da)
ES (6) ES462040A1 (da)
FI (1) FI68229C (da)
FR (1) FR2363559A1 (da)
GB (1) GB1585133A (da)
GR (1) GR72965B (da)
HK (1) HK8884A (da)
HU (1) HU179440B (da)
IE (1) IE45511B1 (da)
IL (1) IL52858A0 (da)
MY (1) MY8500100A (da)
NL (1) NL7709604A (da)
NO (1) NO150081C (da)
NZ (1) NZ185062A (da)
PT (1) PT66955B (da)
SE (1) SE437155B (da)
SG (1) SG63783G (da)
ZA (1) ZA775267B (da)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE45511B1 (en) * 1976-09-01 1982-09-08 Ciba Geigy Ag New derivatives of perhydro-aza-heterocycles and processesfor the production thereof
US4230718A (en) * 1979-01-09 1980-10-28 A. H. Robins Company, Inc. 1-Substituted-3,4-epoxypyrrolidines
MX6634E (es) * 1979-01-09 1985-09-12 Robins Co Inc A H Procedimiento para preparar el isomero trans de 3-ariloxi-4-hidroxipirrolidinas
US4585785A (en) * 1979-01-09 1986-04-29 A. H. Robins Company, Inc. Cis and trans-3-aryloxy-4-hydroxypyrrolidines used as anti-arrhythmics
US4251541A (en) * 1979-01-09 1981-02-17 A. H. Robins Company, Inc. 1-Substituted-3-arylthio-4-hydroxypyrrolidines
US4443462A (en) * 1979-08-06 1984-04-17 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Antipsychotic 4-(naphthalenyloxy)piperidine derivatives
US4452809A (en) * 1980-03-10 1984-06-05 A. H. Robins Company, Inc. Trans-4-(2-chlorophenoxy)-1-ethyl-3-pyrrolidinol and anti-depressant use thereof
IL74140A (en) * 1984-04-10 1988-05-31 Robins Co Inc A H Substituted n-((amino)alkyl)-1-pyrrolidine,-1-piperidine and-1-homopiperidine-carboxamides and pharmaceutical compositions containing them
US4639528A (en) * 1985-02-21 1987-01-27 Bristol-Myers Company Crystalline form of 7-(dimethylaminomethylene-amino-9a-methoxymitosane
US4797397A (en) * 1987-07-31 1989-01-10 Warner-Lambert Company 2-nitroimidazole derivatives useful as radiosensitizers for hypoxic tumor cells
IE61631B1 (en) * 1988-05-20 1994-11-16 Zambon Spa Compounds with central analgesic activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2696445B1 (fr) * 1992-10-01 1994-12-16 Rennes Inst Nal Sciences Appli Composition pour l'obtention de produits à base de chaux pure, application de cette composition et procédé pour sa mise en Óoeuvre.
CN1256326C (zh) * 1995-09-07 2006-05-17 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 治疗心脏和肾功能不全的新型4－(氧烷氧基苯基)－3－氧哌啶化合物
ATE256110T1 (de) * 1995-09-15 2003-12-15 Neurosearch As Piperindinverbindungen als calcium-kanal-blocker
EP1667972B1 (en) * 2003-09-10 2013-06-19 Brentwood Equities Ltd. Diastereomers of 4-aryloxy-3-hydroxypiperidines
US20070142389A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-21 Pfizer Inc. Piperidine derivatives

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3961959A (en) * 1973-02-05 1976-06-08 Konishiroku Photo Industry Co., Ltd. Process for developing a light-sensitive silver halide photographic material

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL92955C (da) * 1954-12-23
US3117975A (en) * 1960-04-22 1964-01-14 Rohm & Haas Substituted pyrrolidinones and piperidinones
US3260723A (en) * 1963-08-27 1966-07-12 Parke Davis & Co 4-phenoxy piperidines; alpha4-phenoxy piperideines
US3360526A (en) * 1964-01-15 1967-12-26 Bristol Myers Co Heterocyclicamino methylene ethers of benzylphenols
US3446897A (en) * 1966-09-30 1969-05-27 Robins Co Inc A H Compositions and methods for the control of cardiac arrhythmia with o-substituted pyrrolidinols and s-substituted thiopyrrolidinols
DE1937459A1 (de) * 1968-08-02 1970-02-05 Ciba Geigy Neue Pyrimidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH500226A (de) 1968-08-02 1970-12-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung neuer Pyrimidinderivate
US3823151A (en) * 1968-08-02 1974-07-09 Ciba Geigy Corp 4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-d)pyridines
GB1280699A (en) * 1968-12-23 1972-07-05 Robins Co Inc A H 0-substituted-4-phenoxypiperidines
US3577432A (en) * 1968-12-23 1971-05-04 Robins Co Inc A H 1-substituted-3-phenoxypyrrolidines
US3542794A (en) * 1969-11-07 1970-11-24 Grover Cleveland Helsley 1-carbamoyl-4-phenoxypiperidines
US3686169A (en) * 1970-07-20 1972-08-22 Monsanto Co Thiocycloamides
US3743645A (en) * 1970-10-19 1973-07-03 Robins Co Inc A H 1-substituted-4-phenoxypiperidines
US4065290A (en) * 1975-07-03 1977-12-27 Eli Lilly And Company Herbicidal β-phenyl-4-piperidinones
IE45511B1 (en) * 1976-09-01 1982-09-08 Ciba Geigy Ag New derivatives of perhydro-aza-heterocycles and processesfor the production thereof
US4251541A (en) * 1979-01-09 1981-02-17 A. H. Robins Company, Inc. 1-Substituted-3-arylthio-4-hydroxypyrrolidines
MX6634E (es) 1979-01-09 1985-09-12 Robins Co Inc A H Procedimiento para preparar el isomero trans de 3-ariloxi-4-hidroxipirrolidinas
US4230718A (en) 1979-01-09 1980-10-28 A. H. Robins Company, Inc. 1-Substituted-3,4-epoxypyrrolidines

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3961959A (en) * 1973-02-05 1976-06-08 Konishiroku Photo Industry Co., Ltd. Process for developing a light-sensitive silver halide photographic material

Also Published As

Publication number Publication date
HK8884A (en) 1984-02-10
DD132584A5 (de) 1978-10-11
CH633776A5 (de) 1982-12-31
CH637934A5 (de) 1983-08-31
BE858283A (fr) 1978-02-28
PT66955A (en) 1977-09-01
FR2363559A1 (fr) 1978-03-31
NZ185062A (en) 1980-10-08
ATA627977A (de) 1980-08-15
NL7709604A (nl) 1978-03-03
CY1212A (en) 1984-04-06
IL52858A0 (en) 1977-10-31
CH637935A5 (de) 1983-08-31
MY8500100A (en) 1985-12-31
ES479112A1 (es) 1979-07-01
NO150081B (no) 1984-05-07
DK387177A (da) 1978-03-02
ES471738A1 (es) 1979-10-16
CS205084B2 (en) 1981-04-30
ZA775267B (en) 1978-07-26
US4246269A (en) 1981-01-20
GB1585133A (en) 1981-02-25
FI68229B (fi) 1985-04-30
IE45511B1 (en) 1982-09-08
DE2738477C2 (da) 1989-11-09
CH637932A5 (de) 1983-08-31
ES471739A1 (es) 1979-10-16
AU514675B2 (en) 1981-02-19
HU179440B (en) 1982-10-28
IE45511L (en) 1978-03-01
FI68229C (fi) 1985-08-12
FR2363559B1 (da) 1982-03-26
PT66955B (en) 1979-02-07
AT361464B (de) 1981-03-10
NO150081C (no) 1984-08-15
CS205085B2 (en) 1981-04-30
SG63783G (en) 1984-07-27
JPS5331659A (en) 1978-03-25
CS205087B2 (en) 1981-04-30
SE437155B (sv) 1985-02-11
FI772566A (fi) 1978-03-02
GR72965B (da) 1984-01-19
DK156301C (da) 1989-12-11
ES462040A1 (es) 1978-12-01
US4160837A (en) 1979-07-10
SE7709784L (sv) 1978-03-02
DE2738477A1 (de) 1978-03-02
AU2838577A (en) 1979-03-08
CH637933A5 (de) 1983-08-31
ES471740A1 (es) 1979-10-16
CA1112242A (en) 1981-11-10
US4320137A (en) 1982-03-16
ES479190A1 (es) 1979-07-01
NO773009L (no) 1978-03-02
JPS6340785B2 (da) 1988-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK156301B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxy- eller oxosubstituerede phenoxy- eller phenylthio-azacycloalkaner eller deres syreadditionssalte
IE51733B1 (en) Basic ethers,their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
EP0014997B1 (en) 4-aryloxy- and 4-arylthio-3-phenylpiperidine derivatives, a process for the preparation of such compounds and pharmaceutical compositions containing them
GB2114565A (en) Amino carboxylic acids and derivatives thereof
HU208005B (en) Process for producing optically active 8-methoxy-quinolone-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPH06500076A (ja) ピペリジン化合物、その合成およびその使用方法
US5462945A (en) N-substituted trifluoromethylphenyltetrahydropyridines, process for the preparation thereof, intermediates in said process and pharmaceutical compositions containing them
DK165741B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-phenoxy-1-azetidincarboxamider
US3211792A (en) 1-(phenyl)-or 1-(alkyl-substitutedphenyl)-5-(substituted-phenyl)-3-aza penta-(1)-ols and salts thereof
HUT70522A (en) Ornithine decarboxylase inhibiting cyclic aminooxy compounds, process to prepare them and pharmaceutical compns. contg them
AU600149B2 (en) A thiophene derivative and process for preparing the same
US4833169A (en) Hydropyridine derivatives
NO174669B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzotiopyranylaminer
IE58121B1 (en) 1,3-Disubstituted piperdine compounds as neuroleptic agents
EP0034647A2 (en) 4-Aryloxy-3-phenylpiperidine derivatives, intermediates, a process for the preparation of such compounds and their use as medicaments
DE2740678A1 (de) 1-amino-2-hydroxy-3-heterocycloxypropane
CS249503B2 (en) Method of new 1-(3-/3,4,5-trimethoxyphenoxy/-2-hydroxypropyl-4-aryl-piperazine derivatives production
US4507306A (en) cis-4a-Aryl-1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-benzofuro[3,2-c]pyridines and their anti-convulsant and analgesic activity
CA2089533A1 (en) Derivatives of saturated nitrogen heterocycles
JPS638373A (ja) 水素化１−フェノキシアルキルピリジン−３−カルボン酸化合物
EP0102929B1 (de) Propylamin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen, sowie ihre therapeutische Verwendung
US4544745A (en) Cis-4a-aryl, 1, 2, 3, 4, 4A, 9B-hexahydro-benzofuro-[3,2-C]- pyridines useful as analgesics
CS205086B2 (cs) Způsob výroby hydroxyderivátů aryloxy- a arylthioperhydroazaheterocyklů
US4585779A (en) cis-4a-Aryl-1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-benzofuro[3,2-c]pyridines and intermediates thereof
IL31191A (en) History of N-) hallucinamoil (- piperidine and morpholine and their preparation

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed