CS205084B2 - Method of producing hydroxy-and oxoderivatives of aryloxy-and arylthio-perhydro-aza-heterocycles - Google Patents

Method of producing hydroxy-and oxoderivatives of aryloxy-and arylthio-perhydro-aza-heterocycles Download PDF

Info

Publication number
CS205084B2
CS205084B2 CS775690A CS569077A CS205084B2 CS 205084 B2 CS205084 B2 CS 205084B2 CS 775690 A CS775690 A CS 775690A CS 569077 A CS569077 A CS 569077A CS 205084 B2 CS205084 B2 CS 205084B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
optionally
hydroxy
compound
trans
Prior art date
Application number
CS775690A
Other languages
English (en)
Inventor
Romeo Paioni
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Priority to CS786732A priority Critical patent/CS205086B2/cs
Publication of CS205084B2 publication Critical patent/CS205084B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

X znamená oxoskupinu nebo vodík a hydroxyskupinu,
R znamená vodík nebo · alifatický uhlovodíkový zbytek s nejvýše 4 atomy uhlíku,
Y značí kyslík nebo· síru, ni a Π2 mají vždy hodnotu 1 až 3, přičemž součet ni + na· je nejvýše 4, a
Ar znamená popřípadě alkylem nebo alkoxylem vždy s nejvýše 4 atomy uhlíku, halogenem· s atomovým číslem nejvýše 35, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou nebo/a karbamoylovou skupinou nebo methylendioxyskupinou substituovaný fenylový zbytek nebo naftylový nebo 5,6,7,8-tetra-hydronaftylový zbytek.
Alifatické uhlovodíkové zbytky R značí především· ·rmžší alkyl, může však jit také' o nižší alkenyl nebo nižší alkinyl.
Ve fenylových zbytcích Ar mohou být uvedené jednovazné zbytky vždy · přítomny jednou, dvakrát nebo třikrát a mohou být stejné nebo· navzájem odlišné.
Ve spojitosti s tímto vynálezem mají používané obecné pojmy například tyto významy:
^Definovaný alkyl jako R může být nerozvětven nebo · může být rozvětvený zvláště na α-atomu uhlíku a jde například o· methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl nebo terč, butyl.
Nižší alkenyl jako R obsahuje jeden nebo několik dvojných vazeb a jde například o alkyl nebo o· 1- nebo· Z-mettrylaHyl, zatímco nižší alkinyl jako R znamená například propargyl.
Definovaným alkoxylem je například methoxyl, ethoxyl, n-propyloxyl, isopropyloxyl, n-butyloxyl, isobutyloxyl, se-k.butyloxyl nebo terc.butyloxyl.
Halogenem je zvláště chlor nebo brom, může jím · však být také fluo-r.
Solemi sloučenin obecného· vzorce I jsou adiční soli s kyselinou, zvláště farmaceuťcky přijatelné netoxické adiční soli s vhodnými anorganickými kyselinami, například s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, s kyselinou sírovou nebo kyselinou fosforečnou, nebo s vhodnými organickými, jako alifatickými, cykloalifatickými, aromatickými, aralifatickými nebo heterocyklickými karboxylovými nebo· sulfonovými kyselinami, , například s kyselinou mravenčí, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou jantarovou, kyselinou glykolovou, kyselinou mléčnou, kyselinou jablečnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou askorbovou, kyselinou maleinovou, kyselinou fumarovou, kyselinou pyrchroznovou, kyselinou benzoovou, kyselinou anthranilovou, kyselinou 4-hydroxybenzoovou, kyselinou salicylovou, kyselinou fenyloctovou, kyselinou embonovou, ' kyselinou methansulfonovou, kyselinou hydroxyethansulfonovou kyselinou ethylensulfonovou, kyselinou 4-chlorbenzensulfonovou, kyselinou toluensulfonovou, kyselinou naftalensulfonovou, kyselinou sulfanilovou nebo kyselinou cyklohexylaminsulfonovou. V důsledku úzkého vztahu mezi novými sloučeninami ve volné formě a ve formě jejich solí se pod volnými sloučeninami a pod solemi podle smyslu a účelu popřípadě také rozumí odpovídající soli, popřípadě volné sloučeniny.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být ve formě isomerních směsí, například směsí sloučenin · s ciis- a trans-konfigurací, nebo jednotných isomerů, například o cis- nebo trans-konfiguraci, dále ve formě racemátu nebo optických antipódů.
Nové sloučeniny obecného vzorce I mají cenné farmakologické vlastnosti a zvláště mají antidepresívní účinek, což lze dokázat pomocí odpovídajících farmakologických testů. Tak způsobují tyto látky potlačení příjmu noradrenalinu, jak lze například ukázat potlačením vylučování noradrenalinu způsobeného . 3-hydroxy-4-methyl-a-methylfenethy laminu v krysím mozku [A. Carlsson, H. Corrodi. K. Fuxe a T. Hoekfelt: Europ. J. Pharmacol. 5, 367 (1969)] po perorálním podání v množství 100 . mg/kg. Dále zesilují serotoninový účinek, což lze dokázat potencováním účinnosti třesu hlavy indukovaného
5-y^yrdi^t^ytr^try^l^c^nei^mn na myši po .intraperitonálním podání množství 3 až 100 mg/kg. Těmto látkám je vlastní zejména potlačení přijímání se^otoninu, jak lze ukázat pomocí potlačení vylučování serotoninu způsobeného· 2-hydroxy-4->methyl-zc-ethylfenethylamlnem [A. Carlsison a další: Europ. J. Pharmacol. 5, 357, (1969)] na krysím mozku po peronálním podání dávky 3 až 100 mg/kg.
Tyto farmakologické vlastnosti charakterizují nové sloučeniny a jejich farmakologicky vhodné adiční soli s kyselinami jako antidepresiva, která se mohou používat ve formě farmaceutických přípravků pro léčení depresí různého druhu.
Vynález se týká zvláště výroby sloučenin obecného vzorce I, ve kterém X znamená oxoskupinu nebo vodík a hydróxyskurinu. R značí vodík nebo· nižší alkyl s nejvýše 4 atomy uhlíku, například. methyl, ethyl nebo iso]3ropyl, a Ar znamená fenyl, naftyl nebo· 5,6,7,8-te'trahydronaftyl, přičemž fenyl je· popřípadě nejvýše dvojnásobně substituován alkylem· nebo alkoxylem. vždy s nejvýše 4 atomy uhlíku, halogenem s atomovým číslem až 35, .karbamoylem nebo nitroskupinou, přičemž uvedené substituenty jsou přítomny výhodně jednou a v případě alkylu, alkoxylu a halogenu také dvakrát a mohou být stejné nebo navzájem rozdílné, Y, ni, n2, stejně jako. součet ni -- n2 mají shora uvedený význam, Y však s výhodou znamená kyslík a součet ni -|- n2 značí 3, jakož i jejich adičních solí s kyselinami, zvláště farmaceuticky použitelných adičních solí s kyselinami.
Vynález se v prvé řadě týká výroby sloučenin obecného. vzorce I, ve kterém X znamená oxo^lkupinu nebo vodík a hydroxyskuplnu,. R značí vodík nebo alkyl s nejvýše 4 atomy uhlíku, zvláště methyl, a Ar znamená fenyl, naftyl nebo 5,6,7,8-tetrahydronaftyl, přičemž fenyl může být s výhodou nejvýše dvojnásobně substituován alkylem nebo alkoxylem s nejvýše 4 atomy uhlíku, zejména methylem, popřípadě methó'xyskurinou nebo halogenem s atomovým číslem až do 35, přičemž uvedené substituenty mohou být stejné nebo navzájem různé, a Y, ni, n2, stejně jako součet m -j- .П2 mají shora uvedený význam, Y však s výhodou znamená kyslík, ni a n2 znamenají společně 3 a ni značí především 1 a n2 představuje 2, jakož i jejich adičních solí s kyselinami, zvláště farmaceuticky použitelných adičních solí s kyselinami.
Vynález se obzvláště týká výroby dále jmenovaných sloučenin obecného vzorce I:
rrians-3-hydroxy-4- (1-na fty loxy) ryrr'Olidi:n, tr ans-3-hyidróxyt4- (3,4-dimethylfenoxy) •pyrroli^di^n^, rrans-3-hydroxy-4-fenylthiopyrroiidin, rranst3-hydróxyt4t( 1-naftyloxy J piperidln, trans-3thydroxyt4t (1-na ít у lox у) -1-methylpipe·^^ rгans-3-hydroxy-4-fenytthiórirerídín, 1ΐ3ΐ^-3-1ΐ7άΓθΧ7-4-ίβη7Κ1ίο-1-πΐ0·11ΐ71ρίρβridin, rr3.ns-3-hydroxy-4-( 3,^-i^H^^^l^^lfenoxy )piporidín, trans-3-hydroxyt4- (3,4-dimethylfenoxy ] -1lrans-4-hydroxy-3- (3,4-dimethy tfenoxy) plpeiridin, .
trans-4-hy dr oxy-3- (3,4-diimethy tfenoxy)-1lr ans-3-hydr o.xy-4t (m-chlorf enoxy) piperidin, rrans-3thydróxy-4t ( 3,4-dimethy tfenoxy ) -1-propargyipiperidin, ti^ans-3-hydroxy-3- (2,3-dimethylf enoxy) piperldin, trcns-3-hydroxy-4-(2,3-tdmethytfenoxy)t1-.юеШуффегШп, trans-3-hydiroxy-4-( 5,6,7,8-tetrahydro-l-nafryloxy jrireIi'din, tians-3-hydrOzXy-4-(5^7,84etrahycliO-l-naftyloxy) -1чпс-Шу1р1рег111п, tra.ns-3-hy droxy-4 (p-f luorf enoxy) piperidin, tians-3-hy droxy-4-(p-ffuorfenoxy) -1-me thy 1piperidin, trans-3-hydr oxy-4- (2-brOni-4-inethoxyf enoxy)-1-methylpiperidin, trans-3-hydroxy-44p4rifluormtthyltenoxy) piperidin, trans-3-hydroxy-4- (p-trifluormethylfenoxy ) tr ans-^hydroxy-S- ( 3,,^--^1:^ (^t^hylfenoxy )hexahydro-lH-azepin, tr.ans-4-hydroxy-5- (3,4-dimethylfenoxy )hexahyidro-l-methyl-lH-azepin, trans^-hydroxy-B- (luormethylfenoxy) hexahydro-l-lH-azepin, trans^-hydroxy-B- [ p-trif luor methylí enoxy) he^Í^l^^^(^iO-^l-methyl-:^Ha^2^epin, c:s-3-hydroxy-4-( 3,4 jdimethylfenoxy] piperidin, cls-S-hydroxy^- (3,4-d ) -1-m^^^t^^yl-piperidin, cjs-3-hydroxy-4-· (2,3-dimethylfrnnxy )píperidin, ciSf3fhydroxy-4f (2,3-dimethy-frnnxy) -1fmetllylρiperidm, cis-3-hydr oxy-4- (m-chlorf enoxy ] piperidin, cis-3fhydrox.y-4- (m-chlorf enoxy j-l-methylpiperidm, cis-3fhydroxy-4- (1-naf tyloxy) piperidin, cís^-hydroxy----l-naftyloxy j -1-methylpiperidin, cis-3-hyd roxy-4-(5,6,7,8--0^11 ydro-l-naf ty loxy) piperidin, c:s-3-hydroxy-4- (5,6,7 ,,^^Ι^ιο-Ι-ιιιftyloxy) cis-3-hydroxy-4-(p-f luorfenoxy) piperidin, cis-3-hydroxy-4- (p-f luorf enoxy )-1-methyípiperidi^,
4- (3,4-dimпrhylУeenny-- 3-piperidon,
4- (3,4 -d řme my Henox у) -.l-mrthyl-3-piprridon,
4- (2,3-flimethy-írnnxy) -3-piperidon,
4- (2,,3 -dime Ihy yfenox у) -l-melhyl-3feierridon,
4- (m-chlorf enoxy) -3-piperidon,
4- (1-naf tyloxy) - 3-pieeridon,
4- (5,6,7,84etrrhyУrσ-f-na1tylnxy) -3-eieeridon,
4- (p-f luorf enoxy) -3-piperiron,
3-( 3,4-d i- methylfenoxy) -4-piper i don, jakož i jejich edičních soll s kyselinami a zvláště farmaceuticky vhodných adičních soll s kyselinami.
Nové sloučeniny obecného vzorce I se - podle vynálezu vyrábějí tím, že se sloučenina obecného vzorce II
v němž
Xi a X2 znamenají dohromady epoKyskupinu a
X3 představuje vodík, nebo
Xi znamená reaktivní rsterifikovannu hydroxyskupinu,
X2 značí hyrroxyskupinu a
X3 představuje vodík nebo
X2 a X3' . dohromady znamenají ox^kupinu a
R má význam uvedený pod obecným vzorcem- I, nechá reagovat - se sloučeninou obecného vzorce III
Ar-Y-H (III,, v němž
Ar - a Y mají shora uvedený - význam, nebo s její solí. Solemi vzorce III jsou především soli kovů a zvláště soli -alkalických kovů, například sůl sodná nebo draselná.
Reaktivní esterifikovanou skupinou Xi - je . hydroxylová skupina г^111^г^11kovaná silnou kyselinou, zvláště silnou anorganickou kyselinou, jako je kyselina halogenovodíková a obzvláště kyselina -chlorovodíková, brnmnvorlková nebo jodovodíková, nebo kyselina- sírová nebo silnou -organickou kyselinou -sulfonovou, například kyselinou methansulfonovou, 4-methylbenzensulfonovou nebo 4-brombenzrnsuIfnnnvnu a především představuje - halogen, například chlor, brom, nebo- jod, nebo alifatický nebo aromatický substituovaný sulfonyloxyl, například methylsulfonyloxyl nebo 4-methylsulínnyloxyl.
Reakce - za použití výchozích látek, ve kterých Xi - značí reaktivní -. e^i^t^or.fik^ovaný hydroxyl nebo Xi a X2 dohromady znamenají epox-skupinu, -se .provádí o sobě - známým způsobem, přičemž se s výhodou pracuje v přítomnosti bazického činiHa, jako anorganické -zásady, například uhličitanu - nebo hydroxidu alkalického -kovu - nebo- kovu alkalické zeminy, nebo - organické báze, jako nižšího alkoxidu alkalického kovu nebo/a nadbytku bazické reakční složky, -obvykle v přítomnosti rozpouštědla nebo - směsi rozpouštědel a -podle- potřeby za chlazení nebo zahřívání, například v teplotním rozmezí· asi —20 až asi +150- °C, -s - výhodou mezi teplotou místnosti a asi 100 °C v otevřené nebo uzavřené nádobě nebo/a v inertní atmosféře, například pod dusíkem.
Vhodnými inertními rozpouštědly jsou například uhlovodíky, jako benzen, etherické kapaliny, jako trtrahyrroluran, di^an nebo nižší dialkylethery - ethylenglykolu nebo diethylenglykolu, například diethylrnglyknldif methylether, dále nižší alkanony, jako aceton nebo mrthylrthylkrtnn, dále amidy karboxylových kyselin, jako N,N-dimethylformamid, dále nitrily karboxylových kyselin, jako нсв-ГопИиП, dále amidy kyselin fosforu, jako hrxamethy-triamir kyseliny fosforečné, dále- tetramethylmočovina, sulfolan nebo , nižší alkanoly, jako methanol, ethanol, nnebo isopropanol, n- nebo sek,- · nebo terc.butanol, nebo směsi takových rozpouštědel. Pokud se sloučenina obecného· vzorce III nepoužívá ve · formě soli, používá se při reakci vhodné kondenzační činidlo, jako anorganická nebo organická báze nebo jejich směs’. Anorganickými bázemi jsou například uhličitany, hydroxidy nebo kysličníky alkalických kovů nebo· kovů alkalických zemin, jakož i kovů zemin, například uhličitan lithný, sodný, •draselný nebo vápenatý, hydroxid lithný, sodný nebo draselný nebo kysličník hořečnatý nebo vápenatý, dále aminy, s výhodou terciární aminy, jako nižší triakylamíny, například · triethylamin, ·ethyldiisopropylamin nebo tri (2-hydroxy-l-propyl) amin, nižší 1-alkylpiperidiny, například 1-ř^tthylpiperidin, dále alkoxidy alkalických kovů, jako například methoxíd, ethoxid nebo terc.butoxid sodný nebo draselný.
Výchozí látky vzorce II potřebné pro postup podle vynálezu se mohou vyrobit o sobě známým způsobem, například tím, že se na sloučeniny obecného vzorce Ila
П1 (снЛЛх“ (IlaJ v němž
Xd představuje popřípadě substituovaný alifatický uhlovodíkový zbytek nebo odštěpitelnou skupinu získanou reakcí s acylhalogenidem, například s 2,2,2-trichlo’rethylesterem nebo s ·benzylesterem kyseliny chlormravenčí, působí oxidačním činidlem, jako peroxidem, například peroxidem vodíku. Přitom se účelně pracuje v rozpouštědle, například v · rozpouštědle inertního charakteru, například halogenovaného uhlovodíku, jako je například methylenchlorid. S výhodou se pracuje v přítomnosti dalšího · činidla podporujícího oxidaci, například vhodného anhydridu kyseliny, jako je anhydrid kyseliny trifluoroctové a v teplotním rozmezí asi —10 až + -j- 50 °C. Přitom se získá epoxid odpovídající vzorci II, kde Xi a X2 dohromady znamenají epoxyskupinu, · který se podle potřeby převede reakcí s kyselinou odpovídající významem Xi, jako je kyselina chlorovodíková nebo· kyselina •sulfonové, jako kyselina pttoluemsulfonová, popřípadě v rozpouštědle, jako je dioxan, na sloučeninu obecného vzorce II, v němž Xt znamená zbytek kyseliny uvedeného druhu a X2 značí hydroxyskupinu.
Pokud se získá N-acylderivát sloučeniny obecného vzorce II odpovídající významu
Xd, pak se tato sloučenina deacyluje, jako solvolýzou, například hydrolýzou pomocí kysele nebo alkalicky reagujících sloučenin, na sloučeninu obecného vzorce II, kde R představuje vodík. Přitom mohou výchozí látky vzorce II výhodně vznikat v trans-konDguraci.
Z výchozích látek obecného vzorce II, v němž Xi představuje reaktivní . esterifikovanou hydroxylovou skupinu a X2 a X3 znamenají dohromady oxosk'uplmu, jsou · známí jednotliví zástupci, jako l-methyl-3-brom-4-piperldom (Chemical Abstracts 58, 12544c),
З-Ьгот^^регШоп a l-ethy--3-brom-4-piperidon [oba Chemical Abstracts 72, 100685· g], a isomer.ní sloučeniny 1-methyl, 1-ethyl- a 1tpropyl-4lbromt3-piperldon, které se mohou vyrobit podle DOS 2 205 065 bromací odpovídajícího· známého l-alky--3-piperidomu (Helv. Chem. Acta 37, 181 /1954/) v ledové kyselině octové. Analogicky se mohou získat další zástupci obou typů sloučenin, jakož i cyklické homology. ·
Další výchozí látky obecného vzorce II, v němž X2 znamená hydroxyl, X3 značí vodík a Xi má shora uvedený význam, a které jsou v cis-· nebo· trans-formě, se mohou získat například pomocí stereospecifické redukce dále uvedených známých sloučenin obecného vzorce II, kde X2 a X3 dohromady značí oxozbytek a Xi, R2, ni, m, stejně jako součet ni + 112 mají shora uvedený význam.
Ta.k je například možné redukcí takové oxosloučeniny pomocí Raneyova niklu · ve . vodném· roztoku alkálie, například v · 1 N roztoku · hydroxidu sodného, během několika hodin získat · redukční · produkt obecného vzorce II, ve kterém podíl cis-išomeru se zvýšil nebo dokonce převládá, zatímco redukcí pomocí amalgamu, jako amalgamu alkalického kovu, například 4 °/o amalgamu sodíku, jako například ve · vodném .· roztoku, například během několika hodin za chlazení ledem při · míchání s následným přidáváním anorganické báze, jako kyselého uhličitanu sodného, a dalším několikahodinovým mícháním se dostane redukční produkt obecného vzorce II, ve kterém podíl trans-isomeru vzrostl a dokonce převažuje.
Také použití organokovových ·hydridů přechodových kovů, jako cínu, například difenylcmhydridu, v etherickém roztoku se stopami. vody, jako v diethyletheru, umožňuje stereospecifický průběh redukce ve shora uvedeném smyslu.
Vždy podle podmínek postupu a podle výchozích látek se nové -sloučeniny získají ve volné formě nebo ve formě svých solí, které rovněž opadají pod rozsah vynálezu, · přičemž nové sloučeniny nebo jejich soli mohou být přítomny také ve formě . hemihydrátů, monohydrátů, seskvihydrátů nebo· polyhydrátů. Adiční soli s kyselinami nových sloučenin se mohou převádět o sobě známým způsobem, například působením bazických činidel, jako hydroxidů, uhličitanů nebo kyselých uhličitanů alkalických kovů .nebo iontoměničů, · na volné sloučeniny a ty se mohou znovu, pokud obsahují kyselé substituenty, jako· fenolické hydroxylové skupiny nebo karboxylové skupiny, převádět působením vhodných silných bazických látek na -soli s bázemi. Na druhé straně mohou získané volné báze tvořit s organickými nebo- anorganickými kyselinami, například se shora uvedenými kyselinami, adiční soli -s kyselinami. Pro přípravu adičních solí - s kyselinami, jakož - i -solí s bázemi se používá zejména takových kyselin a bází, které jsou vhodné pro přípravu farmaceuticky použitelných solí.
Tyto nebo jiné soli, zejména adiční -soli nových sloučenin s kyselinami, jako - například pikráty nebo chloristany, -se mohou používat také k čištění získaných volných bází, tím, že se převedou -volné báze na soli, ty se -oddělí a čistí, a ze solí se znovu uvolní báze.
Nové -sloučeniny se mohou vždy podle volby výchozích látek a pracovních - postupů vyskytovat jako optické antipody - nebo racemáty, nebo, pokud obsahují alespoň dva asymetrické atomy uhlíku, také jako směsi racemátů.
Získané směsi racemátů se mohou na základě fyzikálně-chemickýc-h rozdílů diastereoisomerů dělit známým -způsobem, například chromatografií nebo/a frakční krystalizací, na oba stereo/somerní (diastereomerní) racemáty.
Získané racemáty se dají o sobě známými metodami rozložit na antipody, například překrystalováním z opticky aktivního rozpouštědla, působením vhodných mikroorganismů nebo reakcí s opticky aktivní látkou, která tvoří -s racemickou sloučeninou -soli, zejména -s kyselinou, a -rozdělením tímto způsobem získané směsi solí, například na základě různých rozpustí, na diastereomerní soli, ze kterých se mohou působením vhodných činidel uvolnit volné - antipody. Zvláště vhodnými optický aktivními kyselinami jsou například D-a L-formy kyseliny vinné, kyseliny O,O‘-di-p-toluylvinné, kyseliny jablečné, kyseliny mandlové, kyseliny kafrsulfonové, kyseliny glutaminové, kyseliny asparagové nebo- kyseliny chininové. Výhodně se izoluje účinnější z obou antipodů.
V závislosti na- reakčních podmínkách a výchozích látkách se reakční produkty vzorce I získávají - jako čisté isomery -nebo- jako směsi isomerů. Takovéto -směsi mohou být představovány například směsmi -sloučenin cis- a trans-konfigurace.
Směsi isomerů -shora uvedeného -typu se dělí obvyklým způsobem,- například krystalizací nebo/a chromatografickými metodami, jako· pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu za použití obvyklých - směsí rozpouštědel jako elučních činidel na čisté isomery.
Vynález -se týká také těch forem provedení postupu, při nichž -se výchozí látka tvoří za reakčních podmínek, nebo- při -nichž jsou reakční složky popřípadě přítomny ve formě svých derivátů, jako· solí.
Účelně se pro provádění reakce podle vynálezu používá takových výchozích látek, které vedou ke skupinám konečných látek zvláště zmíněným na - začátku, a zejména ke zvláště -popsaným nebo zdůrazněným reakčním produktům. Tak mohou být výchozí látky přítomny například v cis- nebo trans-konfiguraci.
Nové -sloučeniny -se - mohou používat například ve formě farmaceutických přípravků, které jsou vhodné pro enterální, například ' orální nebo rektální, nebo k parenterální aplikaci a obsahují terapeuticky účinné množství účinné látky popřípadě -společně s farmaceuticky - použitelnými nosnými látkami, přičemž nosné látky -mohou být -anorganické nebo organické, pevné nebo kapalné. Tak se používá tablet nebo želatinových kapslí, které obsahují účinnou látku, tj. sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky použitelnou sůl, společně s ředidly,- například s laktózou, dextrózou, sacharózou, mannitem, -sorbitem, celulózou nebo/a glycinem, nebo/a kluznými látkami, jako je například silikagel, mastek, kyselina stearová nebo její soli, jako horečnatá nebo - vápenatá -sůl kyseliny stearové, nebo/a polyethylenglykol. Tablety mohou -obsahovat rovněž pojidla, například křemičitan -hlinitohořečnatý, škroby, jako kukuřičný, pšeničný, rýžový nebo marantový škrob, želatinu, tragant, methylcelulózu, natriumkarboxymethylcelulózu nebo/a polyvinylpyrrolidon, nebo/a popřípadě prostředky umožňující rozpad tablet, jakojsou škroby, agar, kyselina alginová nebo její sůl, jako alginát sodný, nebo/a šumidla, nebo adsorpční prostředky, barviva, chuťové přísady -a sladidla. Dále se mohou -nové farmakologické účinné sloučeniny používat ve formě parenterálně aplikovatelných prostředků nebo infusních roztoků. Takovými roztoky jsou výhodně isotonické vodné roztoky nebo suspenze, přičemž tyto prostředky se mohou připravovat před - upotřebením, například - v případě lyofilizovaných přípravků, které -obsahují účinnou látku samotnou nebo společně s nosným -materiálem, například -s mannitem.
Farmaceutické přípravky -se mohou -sterilovat - -nebo/a mohou -obsahovat pomocné látky, jako například látky konzervační, stabilizační, -smáčedla nebo/a emulgátory, pomocná rozpouštědla, - soli k regulaci osmotického tlaků nebo/a pufry.
Uvedené farmaceutické prostředky, které mohou popřípadě -obsahovat další farmakologicky účinné látky, -se vyrábí o sobě známým -způsobem, například pomocí běžných mísících, granulačních, dražovacích, rozpouštěcích a lyofilizačních postupů, a obsahují asi 0,1 až 100 - %, zejména asi 1 až asi 50 % účinné látky, lyofilizáty až 100% účinné látky.
Dávkování může být závislé na různých faktorech, jako je -způsob aplikace, druh, stáří nebo/a individuální stav. Denně aplikované dávky -se při -orální aplikaci pohybují mezi asi. 0,5 mg/kg a asi 50 mg/kg, pro teplokrevné s hmotností asi 70 kg, - zejména mezi 0,05 a asi 3,0 g.
Následující příklady slouží k ,ilustraci vynálezu. Teploty jsou udávány ve stupních Celsia.
Příklad 1
4,5 g (0,015 mol) 3-hydrOxy-4-chlor-l-(/l,|3,/í-trtchloretihoxykkrbooyl)pyrrolidlnu se rozpustí ve 45, ml , 90% kyseliny octové a k tomuto roztoku se za chlazení lázní s ledovou vodou po částech přidá 4,5 g zinkového prachu. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, potom se filtruje pomocí pomocného filtračního prostředku na , bázi diatomitu a filtrát se odpaří ve vysokém vakuu k suchu. Získá se surový 3-OkdroУk-4-hhlrrpyrrΏlidiy ve formě bílého zbytku.
Získaný surový produkt se vyjme 200 ml acetonitrilu a společně se zahřívá s 2,85 g (0,03 mol) fenolu a 60 ml 2 N roztoku hydroxidu sodného po dobu 15 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs zahustí ve vakuu vodní vývěvy na asi polovinu původního objemu, ten se zředí vodou a 3krát se vytřepává vždy 100 mililitrů methylenchloridu. Organická fáze se 3krát promyje 1 N roztokem hydroxidu sodného a 3krát vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí ,se ve vakuu vodní vývěvy. Olejovitý zbytek se rozpustí v malém množství chloroformu a čistí se přes malý sloupec silikagelu. Vymývání se provádí směsí chloroformu a metanolu (1 : 1), přičemž s izoluje trans-3-hydroУk-4-fenoxypyrirolidin, který s roztokem fumarové kyseliny ve směsi metanolu a etheru skýtá , neutrální fumarát o teplotě tání 145 až 146 °C.
Použije-Π ,se při shora popsané reakci místo 0,03 mol fenolu 0,03 mol příslušně substituovaného fenolu popřípadě 1-naftolu nebo thiofenolu, pak se analogickým způsobem získají dále uvedené sloučeniny:
trans-3-hy drey^- (p-kar bamoy lfenoxy) pyrrolidin, teplota tání 182 až 184 °C, neutrální fumarát, teplota tání 202 až
203 QC., tr ans-3-Oydeoyy-4-Д p-me thoxyf enoxy) pyrrolldin, teplota tání 126 až 128 °C, neutrální fumarát, teplota tání 168 až
169 °C, trans-3-hydroУk-4- (1-naf tyloxy) pyrrolid^n, teplota tání 116 až 118 °C, neutrální fumarát, teplota tání 120 až
122 °C, traysr3rhydeoyy-4r (o-mety lf enoxy) pyr-roUdin, teplota tání 100 až 103 °C, neutrální fumarát, teplota tání 100 až
103 °C, neutrální fumarát, teplota tání 82 až °C, , traysr3-hydroyyr4r [ 3,4-(dmettlylf enoxy) Pkrrr)idiy, teplota tání 97 až 99 °C, neutrální fumarát teplota tání 158 až
159 °G, trans^-hydray y-4--en у1)111оруггоНШп, neutrální fumarát, teplota tání 140 až
141 °C, trans-3-hydeoyyr4r (m-chlorf enoxy) pyrrolidin, kyselý fumarát, teplota tání 128 až
129 QC, traysr3rhydeoykr4-(3,5-dimetylfenoxy)pyrrolidin, kyselý fumarát, teplota tání 178 až 179 °C.
3-hy(rroxy-4-ohrorrl- [ 3,3,3-trtcClorethoxyl^t-tonyl] p^oUdin, který se používá jako výchozí látka, se může připravit následujícím způsobem:
a) 40,0 g (0,25 mol) N-benzynS-pyrrolinu se rozpustí ve 400 ml benzenu. K tomuto roztoku se při 0 °C a pod atmosférou dusíku během 30 minut přidá 53,0 g (0,25 , mol) 2,2,2rtrtcOl·oretOkltsteeu chlormi^avenčí kyseliny. Reakční směs se míchá ještě jednu hodinu při 0 °C, potom se promyje při teplotě místnosti 2krát vždy 100 ml směsi vody, a 2, N roztoku kyseliny chlorovodíkové (3:1), potom 2kirát vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu vodní vývěvy. Olejovitý zbytek se destiluje ve vysokém vakuu, přičemž se po, oddělení 24 g benzylchlorl· du získá N- (3,3,3-trirhlhrethoxykarbonyl )-3-pyrrolin o teplotě varu 84 až 85 °C/16 Pa.
b) 12 ml 90% peroxidu vodíku (0,48 mol) se rozpustí ve 40 ml methylenchloridu a při 0 °C se přidá 63,5 ml (0,45 mol) anhydridu trifuttoroctové kyseliny. Po 15 minutách míchání při 0 °C se tento roztok přikape k suspenzi 196 g bezvodého kyselého fosforečnanu sodného v 800 ml methylenchloridu, v němž je rozpuštěno 41,8 g , (0,17 mol) N-
- (i|3,/J,3-tг-chlorethorykareonyl)-3-pyrrolinu, přičemž je suspenze udržována při teplotě 0 ,°C. Reakční směs se potom míchá, 2 hodiny při teplotě místnosti, načež se vmíchá do 900 ml vody a míchá se další hodinu. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se vytřepává 3krát do 200 ml methklenchloridu. Spojené organické fáze se postupně promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vodným roztokem síranu železnatého a potom vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu vodní vývěvy, přičemž se, ve formě bílých krystalů získá 3,4-epoxy-l-
- (β,β, ,č3-ritch Ιοιό ^гохук an bon у i ) pyrrolidin o teplotě tání 52 až 55 °C.
c) 4,0 g 3,4-epoxy-l-(13,3,tί-tгichloгetOoyykae0onyl)pyrro)idtyu se rozpustí v 15 ml dioxanu a na tento- roztok se působí 50 ml 6 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Slabě exothermní reakce se pomocí vodní lázně udržuje na teplotě místnosti, reakční smés se míchá po dobu 15 hodin, potom se zředí vodou a 3krát se extrahuje 100 ml methylenchloridu. Organická fáze se promyje 0,1 N, roztokem hydroxidu sodného, potom vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, potom se ,odpaří ve , vakuu vodní vývěvy a nakonec se odpaří k suchu ve vysokém vakuu, přičemž se získá O^d20 5 0 8 4 roxy-4-chlor-l- (β,β,β-trichlorethoxykarbonylípyrrolidin ve formě slabě žlutého oleje.
Příklad 2
5,7 g (0,018 mol) trans-3-hydroxy-4-chlor-l.-(3,/^S3*trir:hklrĚ}tltooykaaronnl)i^i]^f^«.’idinu se rozpustí v 60 ml 90% kyseliny octové a za chlazení na lázni s ledovou vodou se po částech přidá 4,7 g práškového zinku a reakční směs se potom· míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, pak se zfiltruje přes vrstvu křemeliny a filtrát se odpaří ve vysokém vakuu k suchu, přičemž se získá ve formě bílého zbytku surový trans-3-hkdroУk-4-chlorpiperidin.
Získaný surový produkt se vyjme 300 ml acetonitrilu a zahřívá se společně s 3,4 g (0,036 mol) fenolu a 100· ml 2 N roztoku hydroxidu ' sodného po dobu 15 hodin k varu pod zpětným chladičem. Ochlazená reakční směs se odpaří ve vakuu vodní vývěvy asi na 1/3 původního objemu, potom se zředí vodou a 3krát se vytřepává vždy s 200 ml methylenchloridu. Organická fáze se 3krát promyje 1 N roztokem hydroxidu sodného a 2krát nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem .sodným a odpaří se ve vakuu vodní vývěvy. Olejovitý zbytek se rozpustí v malém množství chloroformu a chromatografuje se na malém sloupci silikagelu. Vymýváním směsí chloroformu a methanolu (1:1) se po odpaření rozpouštědla izoluje t'ransr3-!hkdroyy-4-fenoyypiperidin, který s fumarovou kyselinou tvoří neutrální fumarát o teplotě tání 180 až 183 °C.
Analogickým způsobem se za použití vždy 0,036 mol příslušně substituovaných fenolů popřípadě analogů místo ^substituovaného fenolu získají dále uvedené 'sloučeniny: trans-3rhydroyy-4- (1-naatyloxy) piperidin, kyselý fumarát, teplota tání 242 až 244 °C, ii’ans-3-hydroxy-4-renyltOl·opiperidirl, teplota tání 135 až 136 °C, neutrální fumarát, teplota tání 171 až 173 °C, trans-3-hydroyy-4- (2-methyl-4-karbamoylfenoxy) piperidin, · teplota tání 210 až
212 °C,
1^118-34^1^7-4-1( p-me Hoxylenoxy) -piperidin, teplota tání 154 až 156 °C, neutrální fumarát, teplota tání 171 až
173 C, trans-3-Okdroxk-4-(o-metOoУkfenoУk) piperidin,
Ο^ιόοΟΙό^, teplota tání 213 až 215 °C, irans-3-0kdi’OУk-4- (34--^ii^(^t:ho:^y) piperidin, neutrální fumarát, teplota tání 173 až
175 °C, ti'ans-3-llk’£lrC'Уy-4r( B^-dimej^hylfenoxy) piperidin, teplota tání 125 .až 127 °C, kyselý fumarát, teplota tání 175 až 177 °C, tr ans-B-hy d'roxk-4- (m-chlorfenoxy) piperidin, teplota tání 109 až 111 °C, kyselý fumarát, teplota tání 138 až 140 °C, tra.ns-3-hydroxk-4-(3,4-dichloгfenoxy) piperidin, teplota tání 196 až 198 °C, kyselý fumarát, teplota tání 180 až 182 °C. iians-3-hkdroxk-4-(5,6,7,8-tetrahkdro-2-naftyloxy^iperidin, teplota tání 125 až 127 °C, neutrální fumarát, teplota tání 202 až
203 °C, trans-3-oydroУk-4- (p-nitrofenoxy) piperidin, hydrobromid, teplota tání 248 až 250 °C, kyselý fumarát, teplota tání 179 až 180 °C, irans-3-hydroxkr4r (p-fluorfenoxy) piperidin, teplota tání 121 až 123 °C, kyselý fumarát, teplota tání 159 až 161 °C, iransr3rhydroxk-4- (5,6,7,8-ΐθ^3ηγύΓ0-1rnaftkloyk)piperidm, teplota tání 168 až
169 °C, neutrální fumarát, teplota tání 208 až
210 °C, ii’ansr3rOkdroxk-4-( 2,3-<ϋΐΏθ-1:ΗγΗ enoxy) piperidin, teplota 'tání 127 až 129 °C, neutrální fumarát, teplota tání 176 až 178 °C, trans-3-Oydιroxy-4- (2,6-dim е№у lfenoxy) piperidin, kyselý fumarát, teplota tání 178 až 180 °C, tranlSr3rhydroxy-4-(( p-terc.butylf enoxy) piperidin, teplota tání 138 až 140 °C, kyselý fumarát, teplota tání 192 až 194 °C, tr ans-3-hydroxy-4- (2-brom-4-methoxkf enoxy) piperidin, teplota tání 132 .až 135 °C, kyselý fumarát, teplota tání 200 až 202 °C, trans-3rhydroxy-4r (3,4-methylendioxyfenOr xy) piperidin, teplota tání 124 až 126 °C, neutrální fumarát, teplota tání 162 až 164 °C.
T·гaI1Sr3-hycdгo.yy-4-r:llloΓil- (β,β,β-tric0loret0oxykar0onyl) piperidin, který se používá jako výchozí látka, se může vyrobit následujícím způsobem:
a) 124,5 g . (1,5 mol) 1,2,5,6-retrahydiΌpyr ridinu se rozpustí · v 1200 ml benzenu. Do tohoto roztoku se přidá 124 g kyselého uhličitanu sodného· směs se potom ochladí pod atmosférou dusíku na 0 °C a během. 3,5 hodiny se· při této teplotě k němu přidá roztok 316 g (1,5 mol) 2,2,2-ri^ichloreiOyle·steru cíhorinravenčí kyseliny ve 250 ml benzenu (pomalu po kapkách). Vzniklá bílá suspenze se potom míchá ještě podobu 15 hodin při 0 °C a potom· se vylije na 2000 1· ledové vody. Benzenová fáze se oddělí a vodná fáze se 2krát vystřepává vždy 1000 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se pronkjí 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, potom nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší .se síranem sodným' a odpaří se ve vakuu vodní vývěvy, přičemž se ve formě slabě načervenalého oleje získá 1-(/3,,6,,6-^1-tetrahydropyridin.
b) 100 g (0,38 mol) 1-(,6, xykarOonyl)-l,2,5,6-tetraOkdropyridinu se · rozpustí v 1200 ml met:hylen^hloridu a k 'tomuto roztoku se po částech přidá 157 g (0,77 mol) 85% m-chlorperbenzoové kyseliny. Slabě exothermní reakce se udržuje pomocí vodní lázně na teplotě místnosti. Po ukončení přídavku (asi za 2 hodiny) se reakční směs, ve které se tvoří bílá suspenze, dále míchá po dobu 15 hodin při teplotě místnosti. Vyloučená m-chlorbenzoová kyselina se odfiltruje, filtrát se promyje nasyceným vodným roztokem - uhličitanu, , sodného, potom vodným roztokem železnatého, potom 0,1 N roztokem hydroxidu sodného a konečně vodou, vysuší se síranem sodným - a odpaří se ve vakuu vodní vývěvy. Zbylý olej se rozpustí ve 100 ml benzenu a tento roztok se zfiltruje přes vrstvu silikagelu. Vymýváním směsí benzenu a ethylacetátu (1:1) a odpařením rozpouštědla se získá čistý 3,4-epoxy-l-'(fS,,y-trichlorethoxykarboiiyl)piperidin ve formě slabě oranžově zbarveného oleje.
c) 5,0 g -(0,018 mol) 3-4-e,poxy-l-í/8,3-/--tril chlorethoxykarbonnllpiperidinu se v 50 ml dioxanu rozpustí a k tomuto- roztoku se přidá 60 ml 6 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. -Slabě exotermní reakce se pomocí vodní lázně udržuje na teplotě místnosti a reakční směs se míchá 15 hodin hodin, potom se zředí vodou, a 3krát se extrahuje vždy 100 ml methylenchloridu. Organická fáze se- promyje -0,1 N roztokem hydroxidu sodného, potom nasyceným vodným rozto kem chloridu sodného, vysuší «se síranem sodným, potom se odpaří nejdříve ve vakuu vodní vývěvy a potom se vysokém vakuu k suchu, přičemž . se získá trans-3-hydroxy-4-chlor-1- (jS:/3,.íStгiιchll>гettм:^xyka.гЬ!onyl )piperidin ve formě slabě žlutého oleje.
Příklad 3
Analogickým postupem jako je popsán ve druhém odstavci v -příkladu 1 - se reakcí 3,05 gramu (0,015 mol) l-methyl-4-brom-3-piperidonu s 3,66 g (0,03 mol) 2,3-dimethylfenolu, působením etherického roztoku chlorovodíku na získanou surovou bázi a překrystalováním surového- hydrochlorldu z malého množství vody za vysrážením acetonem 1-methyl-4- (2,3 -dime t hy lf enoxy) -3-piparidon-hydrát-hydrochlorid -o teplotě tání 138 až 140 °C (rozklad) a s 3,66 g (0,03 mo-1) 3,4-dimethnlfenolu a přípravu soli jako shora -se získá- l-mhthyl-4-(3,4ldimethylfhnoxy)l -3-pipendon'hydrát-hyclrochIorid o teplotě-. tání 123 až 125 °C.
l-methyl-4-brom-3-piphridon, který se používá jako výchozí látka, se může vyrobit postupem ' popsaným v -DAS 2 205- 065 bromací l-mhthyl-3-ρiphridone ekvimolárním množstvím -bromu v ledové kyselině octové a získaný surový produkt se -může jako takový používat přímo pro- další reakci.
PŘEDMĚT VYNALEZU

Claims (7)

PŘEDMĚT VYNALEZU
1. Způsob výroby hydroxy- a oxoderivátů aryloxy- a arylthOp)hrhydroazahhthrocyklů obecného vzorce I
X ích^-n-R
ÍD v- němž
X - znamená oxeslkupinu nebo vodík a hydrDxyskupinu,
R znamená vodík nebo alifatický uhlovodíkový - zbytek s nejvýše 4 atomy uhlíku,
Y značí kyslík nebo- síru, nn a n2 znamenají vždy hodnot-u 1 až 3, přičemž ni~-n2 činí nejvýše 4, a
Ar znamená popřípadě alkylovou skupinou s 1 -až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem s atomovým -číslem až 35, -trifluormhthylovoe skupinou, nitroskupinou - nebo/a karbamoylovou skupinou nebo - m·hthylhn^dioxyskupmou substituovaný fenylový -zbytek nebo naftylový zbytek, nebo
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se na sloučeninu vzorce II, v němž Xi а X2 znamenají společně epoxyskupinu a Хз znamená vodík, nebd Xi znamená reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, X2 znamená hydroxylovou skupinu а Хз znamená vodík, a R, ni а пг jakož i ni + 112 mají význam uvedený v bodě 1, působí sloučeninou vzorce III, v němž Ar a Y mají v bodě 1 uvedený význam, načež se popřípadě získaná směs isomerů rozdělí na čisté isomeiry, nebo/a získaná směs cis- a trans-isomerů se popřípadě rozdělí na sloučeniny s cis- a trans-konfigurací nebo/a získaný racemát se popřípadě rozštěpí na optické antipody, nebo/a získaná volná sloučenina vzorce I se popřípadě převede na sůl nebo se získaná sůl popřípadě převede na volnou sloučeninu vzorce I.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se na sloučeninu vzorce II, v němž Xi а X2 znamenají společně epoxyskupinu а Хз znamená vodík, nebo Xi znamená reaktivní esterifikovanou hydroxyskupinu, X2 znamená hydroxyskupinu а Хз znamená vodík, R znamená vodík nebo alkylovou skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku a ni а ш jakož i ni 4- П2 mají význam uvedený v bodě 1, působí sloučeninou vzorce III, v němž Ar znamená popřípadě alkylovou nebo alkoxylovou skupinou vždy s nejvýše 4 atomy uhlíku, halogenem s atomovým číslem až 35, karbamoylovou skupinou nebo nitroskupinou nejvýše 2krát substituovaný fenylový zbytek, nebo naftylový zbytek nebo 5,6,7,8-tetrahydronaftylový zbytek a Y má význam uvedený v bodě 1, načež se popřípadě získaná směs isomerů rozdělí na čisté isomery, nebo/a získaná směs cis- a trans-isomerů se popřípadě rozdělí na sloučeniny s cis- a trans-konfigurací, nebo/a získaný racemát se popřípadě rozdělí na optické antipody, nebo/a získaná volná sloučenina vzorce I se popřípadě převede na sůl nebo se získaná sůl převede na volnou sloučeninu vzorce I.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se na sloučeninu vzorce II, v němž Xi, X2 а Хз а ш а пг jakož i ni П2 mají význam uvedený v bodě 1 a R znamená alkylovou skupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, působí sloučeninou vzorce III, v němž Ar znamená popřípadě nejvýše 2krát alkylovou nebo alkoxylovou skupinou vždy s nejvýše 4 atomy uhlíku nebo halogenem s atomovým číslem až 35 substituovaný fenyl, nebo naftyl nebo 5,6,7,8-tetrahydronaftyl a Y má význam uvedený v bodě 1, načež se popřípadě získaná směs isomerů rozdělí na čisté isomery nebo/a získaná směs cis- a trans-isomerů se popřípadě rozdělí na sloučeniny s cis- a trans-konfigurací, nebo/a získaný racemát se popřípadě rozdělí na optické antipody, nebo/a získaná volná sloučenina vzorce I se popřípadě převede na sůl nebo/a se získaná sůl převede na volnou sloučeninu vzorce I.
5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se na sloučeninu vzorce II, v němž Xi а X2 znamenají společně epoxyskupinu a Хз znamená vodík, nebo Xi znamená reaktivní esterifikovanou hydroxyskupinu, X2 znamená hydroxyskupinu а Хз znamená vodík, R znamená vodík, ni а П2 mají shora uvedený význam, působí 2,3-dimethylfenolem nebo 3,4-dimethylfenolem jako sloučeninou vzorce III, načež se popřípadě získaná volná sloučenina převede na sůl nebo se získaná sůl převede na volnou sloučeninu.
5,6,7,8-ttetahydronaatylový zbytek, a jejich adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II
ÍCH^-R (II) v němž
Xi a X2 - znamenají epoxyskupinu a X3- znamená vodík, nebo
Xt znamená reaktivní este^ikovanou hydro-xy-skupinu,
X2 hydroxyskupinu a X3 znamená vodík nebo X2 - a X3 znamenají - společně ox-oskupinu a
R má - význam uvedený pod vzorcem I, působí s^učenino-u obecného vzorce III
Ar—Y—Η (II),.
v němž
Ar a Y mají shora uvedený význam, nebo solí této sloučeniny, načež -se popřípadě získaná směs isomerů rozdělí na čisté isomery, nebo/a získaná směs cis- a trans-isomerů se popřípadě rozdělí na -sloučeniny s cis- a trans-konfigurací, nebo/a získaný racemát se popř. rozštěpí na optické antipody, nebo/a získaná volná sloučenina vzorce I se popřípadě převede na sůl nebo se získaná sůl převede na volnou sloučeninu vzorce I.
6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se na sloučeninu vzorce II, v němž R znamená methyl, Xi znamená reaktivní esterifikovanou hydroxyskupinu а X2 а Хз znamenají společně oxoskuplnu, ni znamená 1 а пг znamená 2, působí 2,3-dimethylfenolem nebo 3,4-dimethylfenolem jako sloučeninou vzorce III, načež se popřípadě získaná volná sloučenina převede na sůl popřípadě na její hydrát nebo se získaná sůl převede na volnou sloučeninu.
Severografia, n. p., závod
7, Most
CS775690A 1976-09-01 1977-08-31 Method of producing hydroxy-and oxoderivatives of aryloxy-and arylthio-perhydro-aza-heterocycles CS205084B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS786732A CS205086B2 (cs) 1976-09-01 1978-10-16 Způsob výroby hydroxyderivátů aryloxy- a arylthioperhydroazaheterocyklů

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LU75701 1976-09-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS205084B2 true CS205084B2 (en) 1981-04-30

Family

ID=19728341

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS775690A CS205085B2 (en) 1976-09-01 1977-08-31 Method of producing hydroxy-and oxoderivatives of arylthio-perhydro-aza-heterocycles
CS775690A CS205084B2 (en) 1976-09-01 1977-08-31 Method of producing hydroxy-and oxoderivatives of aryloxy-and arylthio-perhydro-aza-heterocycles
CS775690A CS205087B2 (en) 1976-09-01 1977-08-31 Method of producing hydroxy-and oxoderivatives of aryloxy-and arylthio-perhydro-aza heterocycles

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS775690A CS205085B2 (en) 1976-09-01 1977-08-31 Method of producing hydroxy-and oxoderivatives of arylthio-perhydro-aza-heterocycles

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS775690A CS205087B2 (en) 1976-09-01 1977-08-31 Method of producing hydroxy-and oxoderivatives of aryloxy-and arylthio-perhydro-aza heterocycles

Country Status (29)

Country Link
US (3) US4160837A (cs)
JP (1) JPS5331659A (cs)
AT (1) AT361464B (cs)
AU (1) AU514675B2 (cs)
BE (1) BE858283A (cs)
CA (1) CA1112242A (cs)
CH (5) CH633776A5 (cs)
CS (3) CS205085B2 (cs)
CY (1) CY1212A (cs)
DD (1) DD132584A5 (cs)
DE (1) DE2738477A1 (cs)
DK (1) DK156301C (cs)
ES (6) ES462040A1 (cs)
FI (1) FI68229C (cs)
FR (1) FR2363559A1 (cs)
GB (1) GB1585133A (cs)
GR (1) GR72965B (cs)
HK (1) HK8884A (cs)
HU (1) HU179440B (cs)
IE (1) IE45511B1 (cs)
IL (1) IL52858A0 (cs)
MY (1) MY8500100A (cs)
NL (1) NL7709604A (cs)
NO (1) NO150081C (cs)
NZ (1) NZ185062A (cs)
PT (1) PT66955B (cs)
SE (1) SE437155B (cs)
SG (1) SG63783G (cs)
ZA (1) ZA775267B (cs)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE45511B1 (en) * 1976-09-01 1982-09-08 Ciba Geigy Ag New derivatives of perhydro-aza-heterocycles and processesfor the production thereof
US4251541A (en) * 1979-01-09 1981-02-17 A. H. Robins Company, Inc. 1-Substituted-3-arylthio-4-hydroxypyrrolidines
US4230718A (en) * 1979-01-09 1980-10-28 A. H. Robins Company, Inc. 1-Substituted-3,4-epoxypyrrolidines
MX6634E (es) * 1979-01-09 1985-09-12 Robins Co Inc A H Procedimiento para preparar el isomero trans de 3-ariloxi-4-hidroxipirrolidinas
US4585785A (en) * 1979-01-09 1986-04-29 A. H. Robins Company, Inc. Cis and trans-3-aryloxy-4-hydroxypyrrolidines used as anti-arrhythmics
US4443462A (en) * 1979-08-06 1984-04-17 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Antipsychotic 4-(naphthalenyloxy)piperidine derivatives
US4452809A (en) * 1980-03-10 1984-06-05 A. H. Robins Company, Inc. Trans-4-(2-chlorophenoxy)-1-ethyl-3-pyrrolidinol and anti-depressant use thereof
IL74140A (en) * 1984-04-10 1988-05-31 Robins Co Inc A H Substituted n-((amino)alkyl)-1-pyrrolidine,-1-piperidine and-1-homopiperidine-carboxamides and pharmaceutical compositions containing them
US4639528A (en) * 1985-02-21 1987-01-27 Bristol-Myers Company Crystalline form of 7-(dimethylaminomethylene-amino-9a-methoxymitosane
US4797397A (en) * 1987-07-31 1989-01-10 Warner-Lambert Company 2-nitroimidazole derivatives useful as radiosensitizers for hypoxic tumor cells
DE68903425T2 (de) * 1988-05-20 1993-03-25 Zambon Spa Verbindungen mit zentraler analgetischer verwendung, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel die sie enthalten.
FR2696445B1 (fr) * 1992-10-01 1994-12-16 Rennes Inst Nal Sciences Appli Composition pour l'obtention de produits à base de chaux pure, application de cette composition et procédé pour sa mise en Óoeuvre.
NZ315677A (en) * 1995-09-07 2000-02-28 F 4-(oxyalkoxyphenyl)-3-oxy-piperidines for treating heart and kidney insufficiency
DE69631058T2 (de) * 1995-09-15 2004-06-03 Neurosearch A/S Piperindinverbindungen als calcium-kanal-blocker
WO2005023767A2 (en) * 2003-09-10 2005-03-17 Brentwood Equities Ltd. Diastereomers of 4-aryloxy-3-hydroxypiperidines
US20070142389A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-21 Pfizer Inc. Piperidine derivatives

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL202935A (cs) * 1954-12-23
US3117975A (en) * 1960-04-22 1964-01-14 Rohm & Haas Substituted pyrrolidinones and piperidinones
US3260723A (en) * 1963-08-27 1966-07-12 Parke Davis & Co 4-phenoxy piperidines; alpha4-phenoxy piperideines
US3381013A (en) * 1964-01-15 1968-04-30 Bristol Myers Co Heterocyclicamino ethers of benzylphenols
US3446897A (en) * 1966-09-30 1969-05-27 Robins Co Inc A H Compositions and methods for the control of cardiac arrhythmia with o-substituted pyrrolidinols and s-substituted thiopyrrolidinols
DE1937459A1 (de) * 1968-08-02 1970-02-05 Ciba Geigy Neue Pyrimidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH511874A (de) 1968-08-02 1971-08-31 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von neuen 4,5,6,7-Tetrahydro-thieno(2,3-c)pyridinen
US3823151A (en) * 1968-08-02 1974-07-09 Ciba Geigy Corp 4,5,6,7-tetrahydrothieno(2,3-d)pyridines
US3577432A (en) * 1968-12-23 1971-05-04 Robins Co Inc A H 1-substituted-3-phenoxypyrrolidines
GB1280699A (en) * 1968-12-23 1972-07-05 Robins Co Inc A H 0-substituted-4-phenoxypiperidines
US3542794A (en) * 1969-11-07 1970-11-24 Grover Cleveland Helsley 1-carbamoyl-4-phenoxypiperidines
US3686169A (en) * 1970-07-20 1972-08-22 Monsanto Co Thiocycloamides
US3743645A (en) * 1970-10-19 1973-07-03 Robins Co Inc A H 1-substituted-4-phenoxypiperidines
JPS5119987B2 (cs) * 1973-02-05 1976-06-22
US4065290A (en) * 1975-07-03 1977-12-27 Eli Lilly And Company Herbicidal β-phenyl-4-piperidinones
IE45511B1 (en) * 1976-09-01 1982-09-08 Ciba Geigy Ag New derivatives of perhydro-aza-heterocycles and processesfor the production thereof
US4251541A (en) * 1979-01-09 1981-02-17 A. H. Robins Company, Inc. 1-Substituted-3-arylthio-4-hydroxypyrrolidines
US4230718A (en) 1979-01-09 1980-10-28 A. H. Robins Company, Inc. 1-Substituted-3,4-epoxypyrrolidines
MX6634E (es) 1979-01-09 1985-09-12 Robins Co Inc A H Procedimiento para preparar el isomero trans de 3-ariloxi-4-hidroxipirrolidinas

Also Published As

Publication number Publication date
CH637932A5 (de) 1983-08-31
GB1585133A (en) 1981-02-25
CS205085B2 (en) 1981-04-30
NO150081C (no) 1984-08-15
JPS6340785B2 (cs) 1988-08-12
AT361464B (de) 1981-03-10
FI68229C (fi) 1985-08-12
SG63783G (en) 1984-07-27
NZ185062A (en) 1980-10-08
DK387177A (da) 1978-03-02
NL7709604A (nl) 1978-03-03
ES471738A1 (es) 1979-10-16
FR2363559B1 (cs) 1982-03-26
AU2838577A (en) 1979-03-08
ES471739A1 (es) 1979-10-16
AU514675B2 (en) 1981-02-19
GR72965B (cs) 1984-01-19
BE858283A (fr) 1978-02-28
IL52858A0 (en) 1977-10-31
US4320137A (en) 1982-03-16
PT66955A (en) 1977-09-01
FR2363559A1 (fr) 1978-03-31
CH637935A5 (de) 1983-08-31
CH637933A5 (de) 1983-08-31
PT66955B (en) 1979-02-07
CH637934A5 (de) 1983-08-31
FI68229B (fi) 1985-04-30
DE2738477A1 (de) 1978-03-02
DE2738477C2 (cs) 1989-11-09
IE45511L (en) 1978-03-01
ATA627977A (de) 1980-08-15
US4160837A (en) 1979-07-10
HK8884A (en) 1984-02-10
DK156301C (da) 1989-12-11
NO150081B (no) 1984-05-07
ES471740A1 (es) 1979-10-16
FI772566A (fi) 1978-03-02
ES479190A1 (es) 1979-07-01
ES479112A1 (es) 1979-07-01
DK156301B (da) 1989-07-31
DD132584A5 (de) 1978-10-11
IE45511B1 (en) 1982-09-08
SE7709784L (sv) 1978-03-02
CH633776A5 (de) 1982-12-31
CY1212A (en) 1984-04-06
HU179440B (en) 1982-10-28
ZA775267B (en) 1978-07-26
CS205087B2 (en) 1981-04-30
ES462040A1 (es) 1978-12-01
MY8500100A (en) 1985-12-31
US4246269A (en) 1981-01-20
SE437155B (sv) 1985-02-11
CA1112242A (en) 1981-11-10
JPS5331659A (en) 1978-03-25
NO773009L (no) 1978-03-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS205084B2 (en) Method of producing hydroxy-and oxoderivatives of aryloxy-and arylthio-perhydro-aza-heterocycles
SK282134B6 (sk) Derivát oxazolidinónu, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a použitie
PL127036B1 (en) Method of obtaining new basic etheris
HU208005B (en) Process for producing optically active 8-methoxy-quinolone-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US3531489A (en) Bis-basic esters and thioesters of fluoranthene
US4210660A (en) Benzamide derivatives
US3972994A (en) Disubstituted azabicycloalkanes
SK15572000A3 (sk) Spôsob prípravy enantiomérne čistého n-metyl-n-[(1s)-1-fenyl-2- -((3s)-s-hydroxypyrolidin-1-yl)etyl]-2,2-difenylacetamidu
NO174669B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzotiopyranylaminer
US4010280A (en) Phenoxyalkylamine derivatives and preparation thereof
US2980693A (en) Methods for producing same
US4833169A (en) Hydropyridine derivatives
MXPA05004793A (es) Nuevos derivados de 2,3-dihidro-4(1h)-piridinonas, su metodo de preparacion y las composiciones farmaceuticas que lo contienen.
US4048321A (en) Disubstituted azabicycloalkanes
US4029786A (en) Morpholine derivatives for treating depression
CS205086B2 (cs) Způsob výroby hydroxyderivátů aryloxy- a arylthioperhydroazaheterocyklů
US4066662A (en) N-substituted-2-aminomethyl-3-azabicyclo(3,3,0)octane compounds
US4042598A (en) Disubstituted azabicycloalkanes
US4395416A (en) 1-Spiro isobenzofuranic and 1-spiro isobenzothiophenic derivatives the process for preparing the same and their use in therapeutics
US3882130A (en) 4-Phenylethynyl benzylamines
JPS638373A (ja) 水素化１−フェノキシアルキルピリジン−３−カルボン酸化合物
US3808217A (en) 1-cyclopropyl-3-mono-(and 2,3-di)substituted-1-propanones
JPH04211077A (ja) 光学活性な８−メトキシキノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法並びにその中間体
Key et al. Unusual Transacetylation in 3, 4-Difunctionalized Pyrrolidine
CS205088B2 (cs) Způsob výroby oxoderlvátů aryloxyperhydroazaheterocyklů