SK282134B6 - Derivát oxazolidinónu, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a použitie - Google Patents

Derivát oxazolidinónu, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a použitie Download PDF

Info

Publication number
SK282134B6
SK282134B6 SK1121-94A SK112194A SK282134B6 SK 282134 B6 SK282134 B6 SK 282134B6 SK 112194 A SK112194 A SK 112194A SK 282134 B6 SK282134 B6 SK 282134B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
oxazolidin
group
bis
compound
Prior art date
Application number
SK1121-94A
Other languages
English (en)
Other versions
SK112194A3 (en
Inventor
Joachim Gante
Horst Juraszyk
Peter Raddatz
Hanns Wurziger
Guido Melzer
Sabine Bernotat-Danielowski
Original Assignee
Merck Patent Gesellschaft Mit Beschr�Nkter Haftung
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gesellschaft Mit Beschr�Nkter Haftung filed Critical Merck Patent Gesellschaft Mit Beschr�Nkter Haftung
Publication of SK112194A3 publication Critical patent/SK112194A3/sk
Publication of SK282134B6 publication Critical patent/SK282134B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/04—Amoebicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)

Abstract

Je opísaný derivát oxazolidinónu všeobecného vzorca (I), kde R1 znamená fenylovú skupinu substituovanú jednou skupinou zo súboru zahrnujúceho skupinu CN, H2NCH2, H2N-C(=NH)-, H2N-C(=NH)-NH-CH2, B skupinu vzorca a A2 znamená C1-6alkyl, R2 znamená H, A, R3 znamená H alebo (CH2)n-COOR2, E znamená skupinu CH, n znamená 0 alebo 1 a jeho enantioméry a fyziologicky prijateľné soli. Ďalej je opísaný spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a jeho použitie ako GPIIb/IIIa-antagonistu na výrobu farmaceutických prostriedkov na liečenie trombóz, apoplexie, srdcových infarktov, artériosklerózy, osteoporózy, zápalov a/alebo nádorov.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka vývoja nových zlúčenín, ktoré majú hodnotné vlastnosti a najmä zlúčenín, ktoré sa môžu používať na výrobu liečiv. Predovšetkým sa vynález týka nových derivátov oxazolidinónu, spôsobu ich prípravy a farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú.
Doterajší stav techniky
Deriváty oxazolidinónu sú známe napríklad z európskeho patentového spisu číslo EP-A1-0 381033.
Podstata vynálezu
Podstatou tohto vynálezu je derivát oxazolidinónu všeobecného vzorca (I)
kde znamená
R1 fenylovú skupinu substituovanú jednou skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu CN, H2N-CH2-, H2N-C (=NH)a H2N-C (=NH) -NH-CH2,
B skupinu
A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
R2 atóm vodíka alebo skupinu A,
R3 atóm vodíka alebo skupinu (CH2) n-,-COOR2, E skupinu CH, n 0 alebo 1, a jeho fyziologicky prijateľných solí.
Teraz sa totiž zistilo, že deriváty oxazolidinónu všeobecného vzorca (I), tak isto ako aj ich solváty a soli pri dobrej znášanlivosti majú hodnotné farmakologické vlastnosti. Výrazne brzdia väzbu flbrinogénu, fibronektínu a Willebrandovho faktoru na receptor flbrinogénu krvných doštičiek (glykoproteín Ilb/IIIa) a ďalších adhezívnych proteínov, ako vitronektínu, kolagénu a laminínu na zodpovedajúce receptory na povrchu rôznych typov buniek. Deriváty oxazolidinónu všeobecného vzorca (I) tak ovplyvňujú vzájomné pôsobenie bunky na bunku a bunky na medzibunkovú hmotu. Bránia najmä vzniku trombusov krvných doštičiek a môžu sa preto používať na ošetrovanie trombóz, apoplexie, srdcového infarktu, zápalov, artériosklerózy a osteoporózy. Okrem toho tieto deriváty oxazolidinónu všeobecného vzorca (I) pôsobia na nádory tým, že bránia vzniku metastáz. Preto je možné ich používať aj ako protinádorové látky.
Vlastnosti derivátov oxazolidinónu všeobecného vzorca (I) sa môžu dokladať spôsobmi opísanými v európskom patentovom spise číslo EP-A1-0 462960. Bránenie väzby fibrínu na receptor flbrinogénu sa môže dokladať spôsobom opísaným v európskom patentovom spise číslo EP-A1-0 381033. Brzdenie agregácic trombocytov sa môže doložiť in vitro spôsobom, ktorý opísal Bom (Náture 4832, str. 927 až 929, 1962).
Spôsob prípravy derivátov oxazolidinónu všeobecného vzorca (I) a jeho solí spočíva podľa vynálezu v tom, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (11)
kde R1 má uvedený význam a kde znamená Z atóm chlóru, brómu alebo jódu alebo hydroxylovú skupinu alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)
Y-B (Hl), kde B má uvedený význam a kde znamená
Y hydroxylovú skupinu, skupinu SH, NH2, NAH alebo od hydroxylovej skupiny alebo od skupiny SH odvoditeľný, soľ vytvárajúci zvyšok, alebo sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV)
R'-NH-CH2-CH(OH)-CH2-O-B (IV), kde R1 a B majú uvedený význam, alebo jej reaktívny derivát s reaktívnym derivátom kyseliny uhličitej, alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) uvoľňuje zo svojho funkčného derivátu spracovaním solvolyzačným alcbo hydrogenolyzačným činidlom, a/alebo sa v zlúčenine všeobecného vzorca (I) prevádza zvyšok symbolu R1, a/alebo B na iný zvyšok symbolu R1, a/alebo B, a/alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) prevádza kyselinou alebo zásadou na svoju soľ.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú aspoň jedno chirálne centrum a môžu byť preto vo forme niekoľkých enantiomérov. Všetky tieto formy (napríklad D-formy a L-formy) patria do rozsahu vynálezu.
Jednotlivé symboly R1, R2, R3, A, B, E, Z, Y a n majú v prípade všeobecných vzorcov (I), (II) alebo (III) uvedený význam, pokiaľ nie je uvedené inak.
Symbol „A“ znamená alkylovú skupinu 1 až 6 atómami uhlíka, výhodne skupinu s 1,2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, a predovšetkým skupinu metylovú, etylovú, propylovú, izopropylovú, butylovú, izobutylovú, sek-butylovú, terebutylovú, ďalej tiež skupinu pentylovú, 1-metylbutylovú, 2-metylbutylovú alebo 3-metylbutylovú, 1,1-dimetylpropylovú, 1,2-dimetylpropylovú alebo 2,2-dimetylpropylovú, 1-etylbutylovú, hexylovú, 1-metylpentylovú, 2-metylpentylovú, 3-metylpentylovú alebo 4-metylpentylovú skupinu.
Symbol „R1“ výhodne znamená v polohe 4, ale takisto v polohe 2 alebo 3, uvedenú substituovanú fenylovú skupinu, predovšetkým skupinu 2-amidinofenylovú, 3-amidinofenylovú, 4-amidinofenylovú; skupinu 2-aminometylfenylovú, 3-aminometylfenylovú alebo 4-aminometylfenylovú; skupinu 2-kyanfenylovú, 3-kyanfenylovú alebo 4-kyanfcnylovú; alebo skupinu 2-N-alkylaminomefylfenylovú, 3-N-alkylaminometylfenylovú alebo 4-N-alkylaminometylfenylovú, pričom je v týchto prípadoch alkylovým podielom výhodne metylová alebo etylová skupina.
Symbol „B“ výhodne znamená jedným alebo aj dvoma substituentmi substituovanú fenylovú alebo pyrrolylovú skupinu, alebo jedným substituentom substituovanú tienylovú skupinu, ďalej tiež skupinu pyridinylovú, furanylovú alebo pyrimidinylovú substituovanú alebo nesubstituovanú, pričom sú možné uvedené substituenty. Výhodne znamená B skupinu 2-, 3- alebo 4-karboxymetylfenylovú, alebo 2-, 3- alebo 4-metoxykarbonylfenylovú, alebo 2-, 3- alebo 4-etoxykarbonylfenylovú, ďalej tiež výhodne skupinu 2-karboxymetyltien-4-ylovú, 2-karboxymetylpyrrol-4-ylovú, 3-karboxymetylpyrrol-4-ylovú, 2,5-dikarboxymetylpyrrol-4-ylovú alebo 2,3-dikarboxymetylpyrrol-4-ylovú alebo 2-karboxymetyl-5-karboxypyrrol-4-ylovú skupinu, skupinu 2, 3-,2, 4-, 2, 5-, 2, 6-, 3, 4-, alebo 3, 5-dikarboxymetylfenylovú. Výhodne tiež metylester alebo etylester uvedených zvyškov a takisto od nich odvoditeľné zvyšky lítne, sodné, draselné a amóniové.
Symbol „R2“ znamená výhodne atóm vodíka, skupinu A alebo atóm sodíka, symbol „R3“ najmä výhodne znamená atóm vodíka alebo karboxymetylovú skupinu.
Index n výhodne znamená číslo 1.
Vynález sa teda týka najmä zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorých aspoň jeden zo symbolov má uvedený výhodný význam. Niektorými výhodnými skupinami zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú nasledujúce zlúčeniny čiastkových vzorcov (la) až (Ih), kde zvlášť neuvedené symboly majú význam vedený pri všeobecnom vzorci (I), pričom znamená vo všeobecnom vzorci:
la) B 2-, 3- alebo 4-karboxymetylfenylovú skupinu, lb) B 2-, 3- alebo 4-amidinofenylovú skupinu, lc) R1 2-, 3- alebo 4-amidinofenylovú skupinu, ld) B 2, 3-, 2, 4-, 2, 5-, 2, 6-, 3, 4-, alebo 3,5-dikarboxymetylfenylovú skupinu, le) B 2-karboxymetylfenylovú, 3-karboxymetyltien-4-ylovú alebo 3-karboxymetylpyrrol-4-ylovú skupinu lf) B 2, 3- alebo 3, 5-dikarboxymetylfenylovú, 2-karboxymetyl-3-karboxypyrrol-4-ylovú alebo 2-karboxymetyl-5-karboxypyrrol-4-ylovú skupinu lg) B 2-, 3- alebo 4-karboxyfenylovú skupinu a R1 2-, 3alebo 4-amidinofenylovú skupinu, lh) B 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, alebo 3,5-dikarboxymetylfenylovú skupinu a
R1 2-, 3- alebo 4-amidinofenylovú skupinu.
Ďalej sú výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (la) až (Ih), pričom je však ich karboxyskupina vo zvyšku B nahradená metoxykarbonylovou alebo etoxykarbonylovou skupinou.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a východiskové látky na ich prípravu sa pripravujú všeobecne známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart a v európskych patentových spisoch číslo EP-A1-0 38 1033 a EP-Al-0 462960), a to pri reakčných podmienkach, ktoré sú pre uvedené reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu tiež používať všeobecne známe, tu bližšie neopisované varianty·
Východiskové látky sa môžu prípadne vytvárať in situ, to znamená, že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale sa reakčná zmes hneď používa na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu pripravovať tak, že sa uvoľňujú zo svojich funkčných derivátov solvolýzou, najmä hydrolyzačnými alebo hydrogénolyzačnými činidlami.
Východiskovými látkami na solvolýzu, prípadne na hydrogenolýzu sú zlúčeniny, ktoré inak zodpovedajú uve deným všeobecným vzorcom, majú ale namiesto voľných aminoskupín alebo hydroxylových skupín zodpovedajúce chránené aminoskupiny alebo hydroxyskupiny, výhodne zlúčeniny, ktoré namiesto atómu vodíka, ktorý je viazaný s atómom dusíka, majú skupinu chrániacu aminoskupinu, najmä zlúčeniny, ktoré namiesto skupiny HN majú skupinu R“-N, pričom R“ znamená skupinu chrániacu aminoskupinu a/alebo zlúčeniny, ktoré namiesto atómu vodíka v hydroxylovej skupine majú skupinu chrániacu hydroxylovú skupinu, napríklad zlúčeniny zodpovedajúce všeobecnému vzorcu (I), ktoré namiesto skupiny -COOH majú skupinu -COOR“, kde R“ znamená skupinu chrániacu hydroxylovú skupinu.
V molekule východiskovej látky môže byť obsiahnuté niekoľko rovnakých alebo rôznych skupín chrániacich aminoskupinu a/alebo hydroxylovú skupinu. Pokiaľ sú chrániace skupiny navzájom odlišné, môžu byť v mnohých prípadoch selektívne odštepované.
Výraz „skupina chrániaca aminoskupinu“ je všeobecne známy a ide o skupiny, ktoré sú vhodné na ochranu (na blokovanie) aminoskupiny pred chemickými reakciami, ktoré sú ale ľahko odstrániteľné, keď je žiaduca reakcia na inom mieste molekuly uskutočnená. Typické pre také skupiny sú najmä nesubstituované alebo substituované skupiny acylové, arylové (napríklad skupina 2,4-dinitrofenylová (DNP)), aralkoxymetylové (napríklad benzyloxymetylová (BOM)) alebo aralkylové (napríklad benzylová, 4-nitrobenzylová alebo trifenylmetylová). Pretože skupiny chrániace aminoskupinu sa po žiaducej reakcii (alebo reakčnom slede) odstraňujú, nemá ich druh a veľkosť rozhodujúci význam. Vhodné sú ale skupiny s 1 až 20 a najmä s 1 až 8 atómami uhlíka. Výraz „acylová skupina“ je tu vždy mienený v najširšom slova zmysle. Zahŕňa acylové skupiny odvodené od alifatických, aralifatických, aromatických alebo heterocyklických karboxylových alebo sulfónových kyselín, ako najmä skupiny alkoxykarbonylové, aryloxykarbonylové a predovšetkým aralkoxykarbonylové. Ako príklady takých acylových skupin sa uvádzajú skupiny alkanoylové ako acetylová, propionylová, butyrylová skupina; aralkanoylové ako fenylacetylová skupina; aroylové ako benzylová alebo toluylová skupina; aryloxyalkanoylové ako fenoxyacetylová skupina; alkoxykarbonylové, ako skupina metoxykarbonylová, etoxykarbonylová, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylová; izopropoxykarbonylová; terc-butoxykarbonylová (BOC), 2-jódetoxy karbonylová; aralkoxykarbonylové ako skupina bemzyloxykarbonylová (CBZ), 4-metoxybezyloxykarbonylová a 9-fluórenylmetoxykarbonylová (FMOC) skupina. Výhodné skupiny, chrániace aminoskupinu, sú skupiny BOC, DNP a BOM, ďalej CBZ, benzylová a acetylová skupina.
Výraz „skupina chrániaca hydroxyskupinu“ je tiež všeobecne známy a ide o skupiny, ktoré sú vhodné na ochranu (na blokovanie) hydroxyskupiny pred chemickými reakciami, ktoré sú ale ľahko odstrániteľné, keď je žiaduca reakcia na inom mieste molekuly uskutočnená. Typické pre také skupiny sú uvedené nesubstituované alebo substituované skupiny, arylové, aralkylové alebo acylové, ďalej tiež skupiny alkylové. Pretože skupiny chrániace hydroxyskupinu sa po žiaducej reakcii (alebo reakčnom slede) odstraňujú, nemá ich druh a veľkosť rozhodujúci význam. Výhodné sú ale skupiny s 1 až 20 a najmä s 1 až 10 atómami uhlíka. Ako príklady skupín chrániacich hydroxylovú skupinu sa uvádzajú skupina terc-butylová, benzylová, p-nitrobenzylová, p-toluénsulfonylová a acetylová, pričom sú najmä výhodné skupina benzylová a acetylová.
Ako východiskové látky používané zlúčeniny na prípravu funkčných derivátov zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa pripravujú všeobecne známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v štandardných publikáciách a v patentových spisoch, napríklad sa môžu pripravovať reakciou zlúčenín zodpovedajúcich všeobecnému vzorcu (II) a (III), pričom ale aspoň jedna z týchto zlúčenín má chrániacu skupinu namiesto atómu vodíka.
Uvoľňovanie zlúčenín všeobecného vzorca (I) z ich funkčných derivátov sa darí - podľa použitej chrániacej skupiny - napríklad silnými kyselinami, účelne kyselinou trifluórocovou alebo chloristou, ale tiež inými silnými anorganickými kyselinami, ako kyselinou chlorovodíkovou alebo sírovou, silnými organickými karboxylovými kyselinami ako kyselinou trichlóroctovou alebo sulfónovými kyselinami ako kyselinou benzénsulfónovou alebo toluénsulfónovou. Prítomnosť prídavného inertného rozpúšťadla je možná, ale nie však vždy nutná.
Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné organické, napríklad karboxylové kyseliny, ako je kyselina octová, étery, ako je tetrahydrofurán alebo dioxán, amidy, ako je dimetylformamid (DMF), halogenované uhľovodíky, ako je dichlórmetán, ďalej tiež alkoholy, ako je metanol, etanol alebo izopropanol, ako tiež voda. Do úvahy môžu prichádzať tiež zmesi týchto rozpúšťadiel. Kyselina trifluóroctová sa výhodne používa v prebytku bez prísady ďalších rozpúšťadiel, kyselina chloristá vo forme zmesi kyseliny octovej a 70 % kyseliny chloristej v pomere 9:1. Reakčná teplota na odštiepenie je účelne približne 0 až približne 50 °C, výhodne 15 až 30 °C (izbová teplota).
Skupina BOC sa môže napríklad výhodne odštepovať 40 % kyselinou trifluóroctovou v dichlórmetáne alebo približne 3 až 5n kyselinou chlorovodíkovou v dioxáne pri teplote 15 až 60 °C, skupina FMOC 5 až 20 % roztokom dimetylamínu, dietylamínu alebo piperidinu v dimetylformamide pri teplote 15 až 50 °C. Skupina DNP sa môže odštepovať napríklad 3 až 10 % roztokom 2-merkaptoetanolu v systéme dimetylformamid/voda pri teplote 15 až 30 °C.
Hydrogenolyticky odstrániteľné chrániace skupiny (napríklad skupina BOM, CBZ alebo benzylová skupina) sa môžu odštepovať napríklad spracovaním vodíkom v prítomnosti katalyzátora (napríklad katalyzátora na báze ušľachtilého kovu ako paládium, účelne na nosiči, ako je uhlie). Ako rozpúšťadlo sú vhodné uvedené rozpúšťadlá, najmä napríklad alkoholy, ako metanol alebo etanol alebo amidy ako dimetylformamid. Hydrogenolýza sa spravidla uskutočňuje pri teplote približne 0 až 100 °C, pri tlaku približne 0,1 až 20 MPa, výhodne pri teplote 20 až 30 °C, pri tlaku približne 0,1 až 1 MPa. Hydrogenolýza CBZ skupiny sa darí napríklad dobre na 5 až 10 % paládiu na uhli v metanole pri teplote 20 až 30 °C.
Výhodne sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu pripravovať tak, že sa necháva reagovať oxazolidín všeobecného vzorca (II) so zlúčeninou všeobecného vzorca (III). Pritom sa účelne používajú všeobecne známe spôsoby esterifikácie alebo N-alkylácie amínov.
Uvoľňovanou skupinou symbolu L vo všeobecnom vzorci (II) je výhodne atóm chlóru, brómu, jódu, alkylsulfonyloxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, ako je metánsulfonyloxyskupina alebo etánsulfonyloxyskupina alebo arylsulfonyloxyskupina so 6 až 10 atómami uhlíka, ako je benzénsulfonyloxyskupina, p-toluénsulfonyloxyskupina alebo 1-naftalénsulfonyloxyskupina alebo 2-naftalénsulfonyloxyskupina.
Reakcia sa darí výhodne v prítomnosti prídavnej zásady, ako je napríklad hydroxid alebo uhličitan alkalického kovu alebo kov alkalickej zeminy, ako sú napríklad hydroxid sodný, draselný alebo vápenatý a uhličitan sodný, draselný alebo vápenatý, v inertnom rozpúšťadle napríklad v halogenovanom uhľovodíku, ako je dichlórmetán, v éteri, ako je tetrahydrofurán alebo dioxán, v amide, ako je dimetylformamid alebo dimetylacetamid, v nitrile, ako je acetonitril, pri teplote približne -10 až 200 °C, výhodne približne 0 až približne 120 °C. Pokiaľ je uvoľňovanou skupinou iná skupina ako atóm jódu, doporučuje sa prísada jodidu, napríklad jodidu draselného.
Východiskové látky všeobecného vzorca (II) sú zvyčajne nové. Môžu sa pripravovať napríklad reakciou substituovaného anilínu všeobecného vzorca
R'-NH2, kde R1 má uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca
R3CH2-CHR6-CH2OH, kde znamená R5 skupinu Z, R6 skupinu OR7, R7 chrániacu skupinu, R5 a R6 tiež spolu atóm kyslíka, pri získaní zlúčeniny všeobecného vzorca
R'-NH-CH2-CHR8-CH2OH, kde znamená R8 skupinu OR7 alebo hydroxylovú skupinu, prípadne odštiepením chrániacej skupiny R7 pri získaní zlúčeniny všeobecného vzorca
R‘-NH-CH2-CHOH-CH2OH alebo reakciou s derivátom kyseliny uhličitej, napríklad s dietylkarbonátom pri získaní 3-R’-5-hydroxymetyl-2-oxazolidinónov a prevedením hydroxymetylovej skupiny na skupinu CH2Z, napríklad použitím sufonylchloridu, sulfonylbromidu, metánsulfonylchloridu alebo p-toluénsulfonylchloridu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) (Y-B) sú obyčajne známe alebo sa môžu pripravovať podobne ako známe zlúčeniny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu ďalej pripravovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) (alebo jej reaktívneho derivátu) s reaktívnym derivátom kyseliny uhličitej.
Ako deriváty kyseliny uhličitej sú vhodné najmä dialkylkarbonát ako dietylkarbonát a ďalej alkylester kyseliny chlórmravčej ako etylchlórformiát. Výhodne slúži derivát kyseliny uhličitej, použitý v prebytku, tiež ako rozpúšťadlo alebo suspendačné činidlo. Môžu sa tiež použiť uvedené rozpúšťadlá, pokiaľ sú k prebiehajúcej reakcii inertné. Ďalej sa odporúča prísada zásady, najmä alkoholátu alkalického kovu, napríklad tere.-butylátu draselného. Účelne je reakčná teplota 0 až 150 °C, výhodne 70 až 120 °C.
Východiskové látky všeobecného vzorca (IV) sú zvyčajne nové. Môžu sa pripravovať napríklad fúnkcionalizáciou uvedených zlúčenín všeobecného vzorca
R‘-NH-CH2-CHOH-CH2OH pri získaní zlúčenín všeobecného vzorca
R'-NH-CH2-CHOH-CH2Z a reakciou so zlúčeninami všeobecného vzorca (III) (B-Y).
Ďalej je možné v zlúčenine všeobecného vzorca (I) prevádzať jeden alebo obidva zvyšky R1 a/alebo B na iný zvyšok alebo na iné zvyšky R1 a/alebo B.
Najmä sa môže napríklad redukovať kyanoskupina na aminometylovú skupinu alebo sa môže prevádzať na ami dinoskupinu, karboxylová skupina sa môže esterifikovať, esterová skupina sa môže štiepiť a benzylová skupina sa môže hydrogenolyticky odstraňovať.
Redukcia kyanoskupiny na aminometylovú skupinu sa uskutočňuje účelne katalytickou hydrogenáciou napríklad na Raneyovom nikli pri teplote 0 až 100 °C, výhodne pri teplote 10 až 30 °C a pod tlakom 0, 1 až 20 MPa, výhodne pod tlakom okolia, v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad nižší alkohol ako metanol alebo etanol, účelne v prítomnosti amoniaku. Ak sa pracuje napríklad pri teplote približne 120 °C pod tlakom 0,1 MPa, zostávajú zachované vo východiskovej látke obsiahnuté benzylesterové alebo N-benzylové skupiny. Pokiaľ je zámerom tieto skupiny hydrogenolyticky odštiepiť, používa sa účelne katalyzátor na báze ušľachtilého kovu, výhodne paládium na uhlí, pričom sa do roztoku môže pridávať kyselina, napríklad kyselina octová, ale tiež voda.
Na prípravu amidínu všeobecného vzorca (I) (kde R1 znamená amidinofenylovú skupinu) sa môže na nitril všeobecného vzorca (I) (kde R1 znamená kyanfenylovú skupinu) adovať amoniak. Adícia sa výhodne uskutočňuje v niekoľkých stupňoch, pričom sa necháva všeobecne známym spôsobom a) reagovať nitril so sírovodíkom pri získaní tioamidu, ktorý sa pôsobením alkylačného činidla, napríklad metyljodidu, prevádza na zodpovedajúci S-alkylimidotioester, ktorý sa potom reakciou s amoniakom (NH3) prevádza na amidín, b) necháva sa reagovať nitril s alkoholom, napríklad s etanolom, v prítomnosti chlorovodíka proti získaní zodpovedajúceho imidoesteru, ktorý sa potom spracováva amoniakom alebo c) necháva sa reagovať nitril s 11tium-bis-(trimetylsilyl)amidom a produkt sa potom hydrolyzuje.
S cieľom esterifikácie sa môže kyselina všeobecného vzorca (I) (kde R2 znamená atóm vodíka) spracovávať prebytkom alkoholu všeobecného vzorca R2OH (kde R2 znamená skupinu symbolu A alebo benzylovú skupinu) účelne v prítomnosti silnej kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková alebo sírová, pri teplote 0 až 100 °C, výhodne pri teplote 20 až 50 °C.
Naopak sa ester všeobecného vzorca (I) (kde R2 znamená skupinu symbolu A alebo benzylovú skupinu) môže prevádzať na zodpovedajúcu kyselinu všeobecného vzorca (I) (kde R2 znamená atóm vodíka) účelne solvolýzou niektoiým všeobecne známym spôsobom, napríklad reakciou s hydroxidom sodným alebo s hydroxidom draselným v systéme voda/dioxán pri teplote 0 až 40 °C, výhodne pri teplote 10 až 30 °C.
Zásada všeobecného vzorca (I) sa môže kyselinou prevádzať na príslušnú adičnú soľ s kyselinou, napríklad reakciou ekvivalentného množstva zásady a kyseliny v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol a nasledovným odparením rozpúšťadla. Na túto reakciu prichádzajú do úvahy najmä kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky prijateľné soli. Môžu sa používať anorganické kyseliny, ako sú kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, ako sú kyselina chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, sulfamínová kyselina a organické kyseliny, najmä alifatiacké, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo niekoľkosýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, trifluórooctová, propiónová, pivalová, dietyloctová, malónová, jantárová, pimelová, fiimárová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová, 2-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, naftalénmonosulfónová a naftaléndisulfónová a laurylsíro vá kyselina. Soli s fyziologicky nevhodnými kyselinami, napríklad pikráfy, sa môžu používať na izoláciu a/alebo čistenie zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Voľné zásady zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa prípadne môžu uvoľňovať zo svojich solí spracovaním silnými zásadami, ako sú napríklad hydroxid sodný alebo draselný, uhličitan sodný alebo draselný.
Je tiež možné karboxylové kyseliny všeobecného vzorca (I) (kde R2 znamená atóm vodíka) prevádzať reakciou so zodpovedajúcimi zásadami na ich kovové alebo amóniové soli, napríklad na sodné, draselné alebo vápenaté soli.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú jedno alebo niekoľko chirálnych centier a môžu byť preto v racemickej alebo v opticky aktívnej forme. Prípadne sa získané racemáty môžu všeobecne známymi spôsobmi mechanicky alebo chemicky deliť na svoje enantioméry. Výhodne sa vytvárajú diastereoméry z racemátu reakciou s opticky aktívnym deliacim činidlom. Ako príklady takýchto deliacich činidiel sa uvádzajú opticky aktívne kyseliny, ako sú D a L formy kyseliny vínnej, diacetylvínnej, dibenzoylvínnej, kyseliny mandľovej, jablčnej alebo mliečnej, alebo rôzne opticky aktívne gáforsulfónové kyseliny, ako je kyselina β-gáforsulfónová.
Výhodné je tiež delenie enantiomérov pomocou stĺpcov plnených opticky aktívnymi deliacimi činidlami (napríklad dinitrobenzoylfenylglycínom); ako elučné činidlo je vhodná napríklad zmes hexán/izopropanol/acetonitril.
Je tiež samozrejme možné opticky aktívne zlúčeniny všeobecného vzorca (I) získať niektorým z uvedených spôsobov, pričom sa vychádza z opticky aktívnych látok.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky neškodné soli sa môžu používať na výrobu farmaceutických prostriedkov, najmä inou ako chemickou cestou. Na tieto účely sa môžu prevádzať na vhodnú dávkovaciu formu s aspoň jedným pevným alebo kvapalným a/alebo polokvapalným nosičom alebo pomocnou látkou a prípadne v zmesi s jednou alebo s niekoľkými inými účinnými látkami. Tieto prostriedky podľa vynálezu sa môžu používať ako liečivá v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné na enterálne (napríklad orálne alebo rektálne) alebo na parenterálne podávanie alebo na podávanie vo forme inhalačných sprejov, a ktoré nereagujú so zlúčeninami všeobecného vzorca (I), ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, polyetylénglykoly, glyceríntriacetát a ďalšie glyceridy mastných kyselín, želatína, sójový lecitín, sacharidy, ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec a celulóza. Na orálne použitie sa hodia najmä tablety, pilulky, dražé, kapsuly, sirupy, šťavy alebo kvapky; najmä sa pripomínajú lakované tablety a kapsuly s povlakmi odolnými proti pôsobeniu žalúdočnej kyseliny, prípadne kapsulové obaly. Na rektálne podanie sú vhodné čapíky, na parenterálne použitie roztoky, najmä olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty.
Na podanie vo forme inhalačných sprejov sa používajú spreje, ktoré obsahujú účinnú látku rozpustenú alebo suspendovanú v zmesi hnacieho prostriedku. Účelne sa požíva účinná látka v mikronizovanej forme, pričom sa môže pridávať jedno alebo niekoľko fyziologicky prijateľných rozpúšťadiel, ako je napríklad etanol. Inhalačné roztoky sa môžu aplikovať pomocou všeobecne známych inhalátorov.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež môžu lyofilizovať a získané lyofilizáty sa môžu napríklad používať na prípravu vstrekovateľných prostriedkov. Prostriedky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú činidlá konzervačné, stabilizačné a/alebo zmáčadlá, emulgá tory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, pufre, farbivá, chuťové prísady a/alebo aromatické látky. Prípadne môžu obsahovať ešte jednu ďalšiu alebo ešte niekoľko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu sa zvyčajne používajú v dávkach podobných ako obchodne známe liečivá, najmä obdobne ako zlúčeniny podľa európskeho patentového spisu číslo EP-A-495256, výhodne v dávke približne 5 mg až 1 g, najmä 50 až 500 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je výhodne približne 0,1 až 20 mg/kg telesnej hmotnosti. Určitá dávky pre každého jednotlivého jedinca je závislá od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti určitej použitej zlúčeniny, od veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, stravy, od okamihu a cesty podania, od rýchlosti vylučovania, od kombinácie liečiv a od závažnosti určitého ochorenia. Výhodné je orálne podávanie.
Vynález objasňujú, ale nijako ho neobmedzujú nasledujúce príklady praktického vyhotovenia. Teploty sú uvedené vždy v Celziových stupňoch. Výraz „spracovanie zvyčajným spôsobom“ v nasledujúcich príkladoch praktického vyhotovenia znamená.
Prípadne sa pridáva voda, prípadne podľa konštitúcie koncového produktu sa hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom alebo dichlórmetánom, uskutočňuje sa oddelenie, vysušenie organickej fázy síranom sodným, odparenie a čistenie chromatografiou na silikagéli a/alebo kryštalizáciou.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Do roztoku 1,7 g p-metoxykarbonylmetylfenolátu sodného (ktorý sa môže získať prevedením p-hydroxybenzylkyanidu na zodpovedajúcu karboxylovú kyselinu, esterifikáciou metanolom pri získaní p-metoxykarbonylmetylfenolu a nasledovným prevedením na fenolát) v 20 ml dimetylformamidu sa pridá 1 ekvivalent hydridu sodného a mieša sa 30 minút pri izbovej teplote. Pridajú sa 3,0 g 3-p-kyanfenyl-5-metánsulfonyloxymetyloxazolidin-2-ónu („A“) (ktorý možno získať reakciou p-aminobenzonitrilu s 2,3-epoxypropan-l-ólom pri získaní p-(N-2,3-dihydroxypropylaminojbenzonitrilu, jeho reakciou s dietylkarboxylátom v prítomnosti tec.-butylátu draselného pri získaní 3-p-kyanfenyl-5-hydroxymetyloxazolidin-2-ónu a nasledovnou esterifikáciou metánsulfonylchloridom), rozpusteného v 10 ml dimetalformamidu, a mieša sa 15 minút pri izbovej teplote. Po odstránení rozpúšťadla sa zvyčajným spracovaním získa 3-p-kyanfenyl-5-(p-metoxykarbonylmetylfenoxymetyl)oxazolidin-2-ón s teplotou topenia 114 až 115°C.
Podobne sa získa reakciou „A“ s Na-o-metoxykarbonylmetylfenolátom 3-p-kyanfenyl-5-(o-metoxykarbonylmetylfenoxymetyl)oxazolidin-2-ón, NT + 1 = 366, s Na-m-metoxykarbonylmetylfenolátom 3-p-kyanfenyl-5-(m-metoxykarbonylmetylfenoxymetyl)oxazolidin-2-ón, teplota topenia 129 až 130 °C, s Na-2,4-bis(metoxykarbonylmetyl)fenolátom 3-p-kyanfenyl-5-(2,4-bis(metoxykarbonylmetyl)fenoxymetyl)oxazolidin-2-ón, s Na-2,5-bis(metoxykarbonylmetyl)fenolátom 3-p-kyanfenyl-5-[2,5-bis(metoxykarbonylmetyl)fenoxymetyl]oxazolidin-2-ón, s Na-2,6-bis(metoxykarbonylmetyl)fenolátom 3-p-kyanfenyl-5-[2,6-bis(metoxykarbonylmetyl)fenoxymetyl]oxazolidin-2-ón, s Na-3,4-bis(metoxykarbonylmetyl)fenolátom 3-p-kyanfenyl-5-[3,4-bís(metoxykarbonylmetyl)fenoxymetyl]oxazolidin-2-ón, s Na-3,5-bis(metoxykarbonylmetyl)fenolátom 3-p-kyanfenyl-5-[3,5-bis(metoxykarbonylmetyl)fenoxymetyl]oxazolidin-2-ón.
Príklad 2
Roztok 0,9 g 3-p-kyanfenyl-5-(p-metoxykarbonylmetylfenoxymetyl)oxazolidin-2-ónu (s teplotou topenia 114 až 115 °C) v 40 ml 10 % metanolového roztoku amoniaku sa hydrogenuje v prítomnosti 0,6 g Raneyovho niklu pri izbovej teplote pri tlaku 0,1 MPa až do ukončenia prijímania vodíka. Po filtrácii a odparení filtrátu sa získa zvyčajným spracovaním 3-p-aminometylfenyl-5-(p-metoxykarbonylmetylfenoxymetyl)oxazolidin-2-ón.
Obdobne sa získa hydrogenáciou zodpovedajúcich nitrilov 3-p-aminometylfenyl-5-(o-metoxykarbonylmetylfenoxymetyl)oxazolidin-2-ón, 3-p-aminometylfenyl-5-(m-metoxykarbonylmetylfenoxymetyl)oxazolidin-2-ón, 3-p-aminometylfenyl-5-[2,4-bis(metoxykarbonylmetyl)fenoxymetyl] oxazolidin-2-ón, 3-p-aminometylfenyl-5-[2,5-bís(metoxykarbonylmetyl)fenoxymetyl]oxazolidin-2-ón, 3-p-aminometylfenyl-5-[2,6-bis(metoxykarbonylmetyl)fenoxymetyl]oxazolidin-2-ón, 3-p-aminometylfenyl-5-[3,4-bis(metoxykarbonylmetyl)fenoxymetyl]oxazolidin-2-ón, 3-p-aminometylfenyl-5-[3,5-bis(metoxykarbonylmetyl)fenoxymetyl]oxazolidin-2-ón.
Príklad 3
Rozpustí sa 2,4 g 3-p-aminometylfenyl-5-(p-metoxykarbonylmetylfenoxymetyl)oxazolidin-2-ónu v 20 ml dichlórmetánu, pridá sa 12 ml trifluóroctovej kyseliny a mieša sa 20 minút pri izbovej teplote. Po odparení sa zvyčajným spracovaním získa 3-p-aminometylfenyl-5-(p-karboxylmetylfenoxymetyl)oxazolidin-2-ón.
Obdobne sa získa zmydelnením zodpovedajúcich esterov 3-p-kyanfenyl-5-(p-karboxymetylfenoxymetyl)oxazolidin-2-ón, 3 -p-kyanfenyl-5 -(o-karboxymetylfenoxymetyl)oxazolidm-2-ón, 3-p-kyanfenyl-5-(m-karboxymetylfenoxymetyl)oxazolidin-2-ón, 3-p-kyanfenyl-5-[2,4-bis(karboxymetyl)fenoxymetyl]oxazolidin-2-ón, 3-p-kyanfenyl-5-[2,5-bis(karboxymetyl)fenoxymetyl]oxazolidin-2-ón, 3-p-kyanfenyl-5-[2,6-bis(karboxymetyl)fenoxymetyl]oxazolidin-2-ón, 3-p-kyanfenyl-5-[3,4-bis(karboxymetyl)fenoxymetyl]oxazolidin-2-ón, 3-p-kyanfenyl-5-[3,5-bis(karboxymetyl)fenoxymetyl]oxazolidin-2-ón, 3-p-aminometylfenyl-5-(p-karboxymetylfenoxymetyl)oxazolidin-2-ón, 3-p-aminometylfenyl-5-(o-karboxymetylfenoxymetyl)oxazolidin-2-ón,
3-p-aminometylfenyl-5-(m-karboxymetylfenoxymetyl)oxazolidin-2-ón, 3-p-aminometylfenyl-5-[2,4-bis(karboxymetyl)fenoxymetyl]oxazolidin-2-ón, 3-p-aminometylfenyl-5-[2,5-bis(karboxymetyl)fenoxymetyl]oxazolidin-2-ón, 3-p-amínometylfenyl-5-[2,6-bis(karboxymetyl)fenoxymetyl]oxazolidin-2-ón, 3-p-aminometylfenyl-5-[3,4-bis(karboxymetyl)fenoxymetyl]oxazolidin-2-ón,
-p-aminometylfenyl-5-[3,5 -bis(karboxymetyl)fenoxymetyl]oxazolidin-2-ón.
Príklad 4
Do roztoku 0,6 g 3-p-aminometylfenyl-5-(p-karboxymetylfenoxymetyl)oxazolidin-2-ónu v 20 ml tetrahydrofuránu sa pridá 20 ml 20 % roztoku hydroxidu sodného a reakčná zmes sa mieša 24 hodín pri izbovej teplote. Získa sa sodná soľ 3-p-aminometylfenyl-5-(p-karboxymetylfenoxymetyl)oxazolidin-2-ónu s teplotou topenia 285 až 287 °C.
Príklad 5
Roztok 0,2 g l-amidino-3,5-dimetylpyrazolnitrátu v 17 ml dioxánu a 5 ml vody sa zmieša s 0,17 ml etyldiizopropylamínu a mieša sa 15 minút. Pridá sa 0,4 g 3-p-aminometylfenyl-5-(p-metoxykarbonylmetylfenoxymetyl)oxazolidin-2-ónu, reakčná zmes sa varí 30 minút, odparí sa a spracuje sa zvyčajným spôsobom. Získa sa 3-p-guanidinometylfenyl-5-(p-metoxykarbonylmetylfenoxymetyl)oxazolidin-2-ón. Obdobne sa získa reakciou: 3-p-aminometylfenyl-5-(o-metoxykarbonylmetylfenoxymetyl)oxazolidin-2-ónu, 3-p-guanidinometylfenyl-5-(o-metoxykarbonylmetylfenoxymetyl)oxazolidin-2-ón, 3-p-aminometylfenyl-5-(m-metoxykarbonylmetylfenoxymetyl)oxazolidin-2-ónu, 3-p-guanidinometylfenyl-5-(m-metoxykarbonylmetylfenoxymetyl)oxazolidin-2-ón, 3-p-aminometylfenyl-5-[2,4-bis(metoxykarbonylmetyl)fenoxymetyl]oxazolidin-2-ónu, 3-p-guanidinometylfenyl-5-[2,4-bis(metoxykarbonylmetyl)fenoxymetyl]oxazolidin-2-ón, 3-p-aminometylfenyl-5-[2,5-bis(metoxykarbonylmetyl)fenoxymetyl]oxazolidin-2-ónu, 3-p-guanidinometylfenyl-5-[2,5-bis(metoxykarbonylmetyl)fenoxymetyl]oxazolidin-2-ón, 3-p-aminometylfenyl-5-[2,6-bis(metoxykarbonylmetyl)fenoxymetyl]oxazolidin-2-ónu, 3-p-guamdinometylfenyl-5-[2,6-bis(metoxykarbonylmetyl)fenoxymetyljoxazolidin-2-ón, 3-p-aminometylfenyl-5-[3,4-bis(metoxykarbonylmetyl)fenoxymetyl]oxazolidin-2-ónu, 3-p-guanidinometylfenyl-5-[3,4-bis(metoxykarbonylmetyl)fenoxymetyl]oxazolidin-2-ón, 3-p-aminometylfenyl-5-[3,5-bis(metoxykarbonylmetyl)fenoxymetyl]oxazolidin-2-ónu, 3-p-guanidinometylfenyl-5-[3,5-bis(metoxykarbonylmetyl)fenoxymetyl]oxazolidin-2-ôn.
Príklad 6
Do roztoku 1,2 g 3-p-kyanfenyl-5-(p-metoxykarbonylmetylfenoxymetyl)oxazolidin-2-ónu (ktorý môžeme získať spôsobom podľa príkladu 1), v 50 ml pyridínu a v 7 ml trietylamínu sa zavádza pri teplote -10 °C plynný sírovodík.
Reakčná zmes sa mieša 14 hodín pri izbovej teplote, odparí sa, zvyšok sa premyje 50 ml acetónu a zmieša sa s 9 ml metyljodidu. Znovu sa mieša šesť hodín, odfiltruje sa, zvyšok sa premyje 5 ml acetónu, rozpustí sa v 50 ml metanolu, pridá sa 4,6 g octanu amónneho a mieša sa pri izbovej teplote 24 hodín. Spracuje sa zvyčajným spôsobom. Získa sa 3-p-amidinofenyl-5-(p-metoxykarbonylmetylfenoxymetyl)oxazolidin-2-ón (semihydrojodid) s teplotou topenia 151 až 152 °C. Obdobne sa získa reakciou: 3-p-kyanfenyl-5-(o-metoxykarbonylmetylfenoxymetyl)oxazolidin-2-ónu, 3-p-amidinofenyl-5-(o-metoxykarbonylmetylfenoxymetyl)oxazolidín-2-ón (hydrojodid), M+ + 1 = 384,
-p-kyanfenyl-5 -(m-metoxykarbonylmetylfenoxymetyl)oxazolidin-2-ónu,
3-p-amidinofenyl-5-(m-metoxykarbonylmetylfenoxymetyl)oxazolidin-2-ón (hydrojodid), M+ + 1 = 384, 3-p-kyanfenyl-5-[2,4-bis(metoxykarbonylmetyl)fenoxymety 1] oxazolídin-2-ónu,
3-p-amidinofenyi-5-[2,4-bis(metoxykarbonylmetyl)fenoxymetyl]oxazolidin-2-ón,
3-p-kyanfenyl-5-[2,5-bis(metoxykarbonylmetyl)fenoxymetyl]oxazolidin-2-ónu,
3-p-amidinofenyl-5-[2,5-bis(metoxykarbonylmetyl)fenoxymetyl] oxazolidin-2-ón,
3-p-kyanfenyl-5-[2,6-bis(metoxykarbonylmetyl)fenoxymetyl]oxazolidin-2-ónu,
3-p-amidinofenyl-5-[2,6-bis(metoxykarbonylmetyl)fenoxymetyljoxazolidin-2-ón,
3-p-kyanfenyl-5-[3,4-bis(metoxykarbonylmetyl)fenoxymetyl] oxazolidin-2-ónu,
3-p-amidinofenyl-5-[3,4-bis(metoxykarbonylmetyl)fenoxymetyl] oxazolidin-2-ón,
3-p-kyanfenyl-5-[3,5-bis(metoxykarbonylmetyl)fenoxymetyl]oxazolidin-2-ónu,
3-p-amidinofenyl-5-[3,5-bis(metoxykarbonylmetyl)fenoxymetyl]oxazolidin-2-ón.
Príklad 7
Podobne ako podľa príkladu 3 sa zmydelnením zodpovedajúcich esterov podľa príkladu 6 získajú nasledovné karboxylové kyseliny: 3-p-amidinofenyl-5-(p-karboxymetylfenoxymetyl)oxazolidin-2-ón, teplota topenia 281 °C, 3-p-amidinofenyl-5-(o-karboxymetylfenoxymetyl)oxazolidin-2-ón, teplota topenia 274 °C, 3-p-amidinofenyl-5-(m-karboxymetylfenoxymetyl)oxazolidin-2-ón, teplota topenia 271 °C, 3-p-amidinofenyl-5-[2,4-bis(karboxymetyl)fenoxymetyl]oxazolidin-2-ón, 3-p-amidinofenyl-5-[2,5-bis(karboxymetyl)fenoxymetyl]oxazolidin-2-ón, 3-p-airúdinofenyl-5-[2,6-bis(karboxymetyl)fenoxymetyl]oxazolidin-2-ón,
-p-amidinofenyl-5 -[3,4-bis(karboxymetyl)fenoxymetyl] oxazolidin-2-ón,
-p-amidinofenyl-5-[3,5 -bis(karboxymetyl)fenoxymetyl] oxazolidin-2-ón.
Príklad8
Podobne ako podľa príkladu 3 sa zmydelnením zodpovedajúcich esterov podľa príkladu 5 získajú nasledovné karboxylové kyseliny: 3-p-guanidinometylfenyl-5-(p-karboxymetylfenoxymetyl)oxazolidin-2-ón, teplota topenia vyššia ako 300 °C,
3-p-guanidinometylfenyl-5-(o-karboxymetylfenoxymetyl)oxazolidin-2-ón, 3-p-guanidinometylfenyl-5-(m-karboxymetylfenoxymetyl)oxazolidin-2-ón,
3-p-guanidinometylfenyl-5-[2,4-bis(karboxymetyl)fenoxymetyl]oxazolidin-2-ón;
3-p-guanidinometylfenyl-5-[2,5-bis(karboxymetyl)fenoxymetyl]oxazolidin-2-ón, 3-p-guanidinometylfenyl-5-[2,6-bis(karboxymetyl)fenoxymety 1] oxazolidin-2-ón,
3-p-guanidinometylfenyl-5-[3,4-bis(karboxymetyl)fenoxymetyl]oxazolidin-2-ón,
3-p-guanidinometylfenyl-5-[3,5-bis(karboxymetyl)fenoxymetyl]oxazolidin-2-ón.
Nasledujúce príklady objasňujú farmaceutické prostriedky:
Príklad A
Injekčné ampulky
Roztok 100 g účinnej látky všeobecného vzorca (I) a 5 g dinátriumhydrogenfosfátu v 3 1 dvakrát destilovanej vody sa nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilné sa odfiltruje a plní sa do injekčných ampuliek, lyofilizuje sa v sterilných podmienkach a ampulky sa sterilné uzatvoria. Každá injekčná ampulka obsahuje 5 mg účinnej látky.
Príklad B
Čapíky
Roztaví sa zmes 20 g účinnej látky všeobecného vzorca (I) so 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla, naleje sa do formičiek a nechá sa vychladnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad C
Roztok
Pripraví sa roztok 1 g účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), 9,38 g dihydrátu nátriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinátriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH roztoku sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a sterilizuje sa ožiarením. Tento roztok je možné používať ako očné kvapky.
Príklad D
Masť
500 mg účinnej látky všeobecného vzorca (I) sa zmiesi s 99,5 g vazelíny v aseptických podmienkach.
Príklad E
Tablety
Zo zmesi 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca (I), 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa obvyklým spôsobom vylisujú tablety tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky.
Príklad F
Dražé
Obdobne ako podľa príkladu E sa vylisujú tablety, ktoré sa potom obvyklým spôsobom pokryjú povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.
Príklad G
Kapsuly
Všeobecne známym spôsobom sa plnia do kapsúl z tvrdej želatíny 2 kg účinnej látky všeobecného vzorca (I) tak, že každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad H
Ampuly
Roztok 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca (I) v 601 dvakrát destilovanej vody sa sterilné odfiltruje a plní sa do ampuliek, lyofilizuje sa v sterilných podmienkach a ampulky sa sterilné uzatvoria. Každá ampulka obsahuje 10 mg účinnej látky.
Výsledky farmakologických skúšok
Hodnota zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa posudzuje podľa ich schopnosti inhibovať väzbu fibrinogénu GPIIb/IIIa (=allbpill, GP = glykoproteín) spôsobom, ktorý opísal J. S. Smith a kol. (J. Biol. Chem. 265, str. 12267 až 12271, 1990), a ktorá je vyjadrená hodnotami IC 50 v prvom stĺpci farmakologických hodnôt v nasledujúcej tabuľke; a podľa schopnosti inhibovať agonistom navodenú agregáciu krvných doštičiek spôsobom, ktorý opísal G. Bom a kol. (Náture 4832, str. 927 až 929, 1962), a ktorá je vyjadrená hodnotami IC 50 v druhom stĺpci farmakologických hodnôt v nasledujúcej tabuľke. Výsledky uvedené v nasledujúcej tabuľke presvedčivo dokazujú, že zlúčeniny podľa vynálezu sú antagonistami receptoru adhézie. Inhibujú väzbu fibrinogénu na fibrinogénový receptor GPIIb/IIIa a predchádzajú agregácii krvných doštičiek. Tieto výsledky dokladajú aktivitu zlúčenín podľa vynálezu pri ošetrovaní napríklad trombózy a nádorových ochorení:
o
Príklad T.t.í'CJ R2 R1 sal íuMtelofieté MMoty
IC 50 ((«]*’ IC 50 (»«]·!
6 151-152 -CHrCO»te (para) H/i’-C (Nfíl - 1.1 10.0
i 286-287 -CHj-COOfca (para) H.N-CHj- 1.3 >10,0
Ί 281 -CHj-COOH (paža) - C,03 1,0
« >300 -CH--COOH (paža) H4Í-Č (NH) -MH-CHj- 1,5 >10,0
i K'fl-38í -CNrCOOHe (mtal ΗΛ-Cj-MB)- £1 112.4 10.0
β N**l>384 -CK.-COC»»* (orte) R-N~C(NM)* Hl 4.0
7 271 -Clb-COOH (MWl HjN-C · 183,0 >10,0
7 274 -CHrCOOä |0£to) H:M-C(«*H)- 0,04 10,0
T.t. teplota topenia Me · «etyl
SK 282134 Β6
Priemyselná využiteľnosť
Derivát oxazolidinónu a jeho farmaceutický vhodné soli využiteľné na výrobu farmaceutických prostriedkov na ošetrovanie trombóz, srdcových infarktov, apoplexie, osteoporózy, artériosklerózy, zápalov a/alebo nádorov.

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát oxazolidinónu všeobecného vzorca (I) kde znamená
    R1 fenylovú skupinu substituovanú jednou skupinou zo súboru zahŕňajúceho skupinu CN, H2N-CH2-, H2N-C(=NH)a H2N-C(=NH)-NH-CH2,
    B skupinu
    Y-B (III), kde B má uvedený význam a kde znamená
    Y hydroxylovú skupinu, skupinu SH, NH2, NAH alebo od hydroxylovej skupiny alebo od skupiny SH odvoditeľný, soľ vytvárajúci zvyšok alebo reaguje zlúčenina všeobecného vzorca (IV)
    R'-NH-CH2-CH(OH)-CH2-O-B (IV) kde R1 a B majú uvedený význam, alebo jej reaktívny derivát s reaktívnym derivátom kyseliny uhličitej, alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) uvoľňuje zo svojho funkčného derivátu spracovaním solvolyzačným alebo hydrogenolyzačným činidlom, a/alebo sa v zlúčenine všeobecného vzorca (I) prevádza zvyšok symbolu R1 a/alebo B na iný zvyšok symbolu R1 a/alebo B, a/alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) prevádza kyselinou alebo zásadou na svoju soľ.
    5. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje ako účinnú látku derivát oxazolidinónu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam, alebo jeho fyziologicky vhodnú soľ.
    6. Použitie derivátu oxazolidinónu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (1), kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam, alebo jeho fyziologicky vhodnej soli, ako GPIIb/IIIa-antagonistu na výrobu farmaceutických prostriedkov na liečenie trombóz, apoplexie, srdcových infarktov, artériosklerózy, G osteoporózy, zápalov a/alebo nádorov.
    A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
    R2 atóm vodíka alebo skupinu A,
    R3 atóm vodíka alebo skupinu (CH2)n-COOR2,
    E skupinu CH, n 0 alebo 1, ajeho enantioméry a fyziologicky prijateľné soli.
  2. 2. Derivát oxazoldinónu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I) vybratý zo súboru zahŕňajúceho
    a) 3-p-amidnofenyl-5-(p-karboxymetylfenoxymetyl)oxazolidin-2-ón,
    b) 3-p-amidinofenyl-5-(p-metoxykarbonylmetylfenoxymetyl)oxazolidin-2-ón,
    c) sodnú soľ 3-p-aminometylfenyl-5-(p-karboxymetylfenoxymetyl)oxazolidin-2-ónu,
    d) 3-p-guanidinometylfenyl-5-(p-karboxymetylfenoxymetyl)oxazolidin-2-ón.
  3. 3. Enantioméry derivátu oxazolidinónu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I) alebo ich soli.
  4. 4. Spôsob prípravy deriváte oxazolidinónu všeobecného vzorca (I) ajeho solí podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca (II)
    Koniec dokumentu kde R1 má uvedený význam a kde znamená
    Z atóm chlóru, brómu alebo jódu alebo hydroxylovú skupinu alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu, reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)
SK1121-94A 1993-09-23 1994-09-19 Derivát oxazolidinónu, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a použitie SK282134B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4332384A DE4332384A1 (de) 1993-09-23 1993-09-23 Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK112194A3 SK112194A3 (en) 1995-05-10
SK282134B6 true SK282134B6 (sk) 2001-11-06

Family

ID=6498425

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1121-94A SK282134B6 (sk) 1993-09-23 1994-09-19 Derivát oxazolidinónu, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a použitie

Country Status (21)

Country Link
US (3) US5561148A (sk)
EP (1) EP0645376B1 (sk)
JP (1) JPH07179441A (sk)
KR (1) KR100347849B1 (sk)
CN (1) CN1052227C (sk)
AT (1) ATE178599T1 (sk)
AU (1) AU682050B2 (sk)
CA (1) CA2132579A1 (sk)
CZ (1) CZ288819B6 (sk)
DE (2) DE4332384A1 (sk)
DK (1) DK0645376T3 (sk)
ES (1) ES2132295T3 (sk)
GR (1) GR3030512T3 (sk)
HU (1) HU217980B (sk)
NO (1) NO305203B1 (sk)
PL (1) PL180462B1 (sk)
RU (1) RU2125560C1 (sk)
SK (1) SK282134B6 (sk)
TW (1) TW381086B (sk)
UA (1) UA40590C2 (sk)
ZA (1) ZA947405B (sk)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4313411A1 (de) * 1993-04-23 1994-10-27 Basf Ag 3-Halogen-3-hetarylcarbonsäurederivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung
DE4332384A1 (de) * 1993-09-23 1995-03-30 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III
DE4429461A1 (de) * 1994-08-19 1996-02-22 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
ATE170179T1 (de) * 1994-11-02 1998-09-15 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-antagonisten
DE4439846A1 (de) * 1994-11-08 1996-05-09 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
BR9607017A (pt) * 1995-02-03 1997-10-28 Upjohn Co Composto e uso do mesmo
DE19516483A1 (de) 1995-05-05 1996-11-07 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
DE19524765A1 (de) * 1995-07-07 1997-01-09 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Oxazolidinonderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE19601264A1 (de) * 1996-01-16 1997-07-17 Bayer Ag Pyrido-annellierte Thienyl- und Furanyl-Oxazolidinone
DE19601265A1 (de) 1996-01-16 1997-07-17 Bayer Ag 2-Oxo- und 2-Thio-1,2-dihydrochinolinyl-oxazolidinone
DE19601627A1 (de) 1996-01-18 1997-07-24 Bayer Ag Heteroatomhaltige Cyclopentanopyridyl-Oxazolidinone
HRP970049A2 (en) * 1996-02-06 1998-04-30 Bayer Ag New heteroaryl oxazolidinones
DE19604223A1 (de) 1996-02-06 1997-08-07 Bayer Ag Neue substituierte Oxazolidinone
CZ298089B6 (cs) * 1996-07-25 2007-06-20 Biogen Idec Ma Inc. Inhibitory bunecné adheze, zpusob jejich prípravya farmaceutické prostredky s jejich obsahem
CA2263998A1 (en) * 1996-08-29 1998-03-05 Michael F. Sugrue Compositions and methods for administering integrin receptor antagonists
CN1311787A (zh) * 1998-06-05 2001-09-05 阿斯特拉曾尼卡有限公司 噁唑烷酮衍生物、其制备方法以及含有它们的药物组合物
GB9812019D0 (en) * 1998-06-05 1998-07-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
PL349216A1 (en) 1998-12-23 2002-07-01 Searle & Co Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and a matrix metalloproteinase inhibitor as a combination therapy in the treatment of neoplasia
GB9928568D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19962924A1 (de) * 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
GB0009803D0 (en) * 2000-04-25 2000-06-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE10129725A1 (de) 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
DE10159453A1 (de) * 2001-12-04 2003-06-18 Merck Patent Gmbh Verwendung von 1-Phenyl-oxazolidin-2-on-Verbindungen als Protease
US7141588B2 (en) * 2002-02-25 2006-11-28 Pfizer, Inc. N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives
IL163643A0 (en) * 2002-02-28 2005-12-18 Astrazeneca Ab Oxazolidinone derivatives, processes for their forpreparation, and pharmaceutical compositions containing them
DE10300111A1 (de) 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
DE10355461A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
CA2579374A1 (en) 2004-09-07 2006-03-30 Archemix Corp. Aptamers to von willebrand factor and their use as thrombotic disease therapeutics
US7566701B2 (en) * 2004-09-07 2009-07-28 Archemix Corp. Aptamers to von Willebrand Factor and their use as thrombotic disease therapeutics
US20070066551A1 (en) * 2004-09-07 2007-03-22 Keefe Anthony D Aptamer medicinal chemistry
DE102004062475A1 (de) * 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung
EP1685841A1 (en) 2005-01-31 2006-08-02 Bayer Health Care Aktiengesellschaft Prevention and treatment of thromboembolic disorders
DE102005045518A1 (de) 2005-09-23 2007-03-29 Bayer Healthcare Ag 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102005047558A1 (de) * 2005-10-04 2008-02-07 Bayer Healthcare Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone zur Prophylaxe und Behandlung von cerebralen Durchblutungsstörungen
CA2624310C (en) 2005-10-04 2014-01-07 Bayer Healthcare Ag Polymorphic form of 5-chloro-n-({5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophenecarboxamide
DE102005047561A1 (de) 2005-10-04 2007-04-05 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
DE102006051625A1 (de) * 2006-11-02 2008-05-08 Bayer Materialscience Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
US20090203766A1 (en) * 2007-06-01 2009-08-13 Archemix Corp. vWF aptamer formulations and methods for use
PT2222636E (pt) 2007-12-21 2013-07-16 Ligand Pharm Inc Moduladores seletivos de recetores de andrógeno (sarms) e suas utilizações
JP2011510083A (ja) * 2008-01-24 2011-03-31 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ３，５−二置換−１，３−オキサゾリジン−２−オン誘導体
EP3148587B1 (en) 2014-05-30 2021-02-24 Pfizer Inc Carbonitrile derivatives as selective androgen receptor modulators
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE791501A (fr) * 1971-11-19 1973-05-17 Albert Ag Chem Werke Diamines cycliques n,n'-disubstituees et leur procede de preparation
US4602093A (en) * 1984-02-08 1986-07-22 Merck & Co., Inc. Novel substituted imidazoles, their preparation and use
DE3723797A1 (de) * 1987-07-18 1989-01-26 Merck Patent Gmbh Oxazolidinone
US5053393A (en) * 1988-07-20 1991-10-01 Monsanto Company Novel platelet-aggregation inhibitor
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
DE4005371A1 (de) * 1990-02-21 1991-08-22 Merck Patent Gmbh Oxazolidinone
DE4017211A1 (de) * 1990-05-29 1991-12-05 Merck Patent Gmbh Oxazolidinone
WO1993022298A1 (en) * 1992-04-30 1993-11-11 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Oxazolidine derivative and pharmaceutically acceptable salt thereof
US5532225A (en) * 1992-07-31 1996-07-02 Sri International Acyclic purine phosphonate nucleotide analogs as antiviral agents, and related synthetic methods
ES2134870T3 (es) * 1993-05-01 1999-10-16 Merck Patent Gmbh Antagonistas del receptor de adhesion.
IL109570A0 (en) * 1993-05-17 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
DE4324393A1 (de) * 1993-07-21 1995-01-26 Merck Patent Gmbh 4-Aryloxy- und 4-Arylthiopiperidinderivate
DE4332384A1 (de) * 1993-09-23 1995-03-30 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III
TW286317B (sk) * 1993-12-13 1996-09-21 Hoffmann La Roche
TW363051B (en) * 1995-08-31 1999-07-01 Mitsui Toatsu Chemicals Substituted amidine derivatives and platelet aggregation inhibitor containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
ES2132295T3 (es) 1999-08-16
EP0645376A1 (de) 1995-03-29
HU9402724D0 (en) 1994-12-28
AU7305094A (en) 1995-04-06
JPH07179441A (ja) 1995-07-18
RU2125560C1 (ru) 1999-01-27
TW381086B (en) 2000-02-01
ATE178599T1 (de) 1999-04-15
DE59408068D1 (de) 1999-05-12
CN1106806A (zh) 1995-08-16
KR950008493A (ko) 1995-04-17
GR3030512T3 (en) 1999-10-29
DE4332384A1 (de) 1995-03-30
AU682050B2 (en) 1997-09-18
US6028090A (en) 2000-02-22
RU94034124A (ru) 1996-07-10
CZ224794A3 (en) 1995-07-12
EP0645376B1 (de) 1999-04-07
US5723480A (en) 1998-03-03
SK112194A3 (en) 1995-05-10
KR100347849B1 (ko) 2002-11-16
HUT71233A (en) 1995-11-28
PL305144A1 (en) 1995-04-03
UA40590C2 (uk) 2001-08-15
US5561148A (en) 1996-10-01
NO305203B1 (no) 1999-04-19
CZ288819B6 (cs) 2001-09-12
DK0645376T3 (da) 1999-10-18
ZA947405B (en) 1995-05-15
CA2132579A1 (en) 1995-03-24
HU217980B (hu) 2000-05-28
NO943523L (no) 1995-03-24
CN1052227C (zh) 2000-05-10
NO943523D0 (no) 1994-09-22
PL180462B1 (pl) 2001-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK282134B6 (sk) Derivát oxazolidinónu, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a použitie
JP3810837B2 (ja) 接着受容体拮抗物質
AU675698B2 (en) Adhesion receptor antagonists
RU2162086C2 (ru) Соединения, способы их получения, фармацевтическая композиция
CZ288122B6 (cs) Deriváty piperazinu, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi
CZ290984B6 (cs) Deriváty oxazolidinonkarboxylové kyseliny, způsob jejich výroby a pouľití a farmaceutické přípravky na jejich bázi
AU704184B2 (en) Adhesion receptor antagonists
RU2163602C2 (ru) Производные оксазолидин-2-она, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
KR19990081970A (ko) 중추신경계에 작용하는 약물로서 사용되는 1-피라졸-3-일-에틸-4-인돌-3-일-피페리딘
KR20010087399A (ko) 치환된 벤조[데]이소퀴놀린-1,3-디온
KR100379996B1 (ko) 점착성수용체길항제