CZ288819B6 - Derivát oxazolidinonu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents
Derivát oxazolidinonu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ288819B6 CZ288819B6 CZ19942247A CZ224794A CZ288819B6 CZ 288819 B6 CZ288819 B6 CZ 288819B6 CZ 19942247 A CZ19942247 A CZ 19942247A CZ 224794 A CZ224794 A CZ 224794A CZ 288819 B6 CZ288819 B6 CZ 288819B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- oxazolidin
- formula
- group
- bis
- compound
- Prior art date
Links
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 5
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 63
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- WYCFWYJWJACMMP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[3-(4-carbamimidoylphenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methoxy]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1N1C(=O)OC(COC=2C=CC(CC(O)=O)=CC=2)C1 WYCFWYJWJACMMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- BMOALWFKHPNNEY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[[3-(4-carbamimidoylphenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methoxy]phenyl]acetate Chemical compound C1=CC(CC(=O)OC)=CC=C1OCC1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C1 BMOALWFKHPNNEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- -1 1-methylpentyl Chemical group 0.000 description 71
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 6
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BVBSGGBDFJUSIH-UHFFFAOYSA-N Methyl (2-hydroxyphenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC=C1O BVBSGGBDFJUSIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 3
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 3
- 108010012088 Fibrinogen Receptors Proteins 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 102100025306 Integrin alpha-IIb Human genes 0.000 description 2
- 101710149643 Integrin alpha-IIb Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJJARNBMLSDETN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[[3-(4-cyanophenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methoxy]phenyl]acetate Chemical compound C1=CC(CC(=O)OC)=CC=C1OCC1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)C#N)C1 RJJARNBMLSDETN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- AYKYOOPFBCOXSL-UHFFFAOYSA-N (4-hydroxyphenyl)acetonitrile Chemical compound OC1=CC=C(CC#N)C=C1 AYKYOOPFBCOXSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- IFYJEYRSSURSNH-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazolidin-2-one;sodium Chemical compound [Na].O=C1NCCO1 IFYJEYRSSURSNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UZYQSNQJLWTICD-UHFFFAOYSA-N 2-(n-benzoylanilino)-2,2-dinitroacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(C(=O)O)([N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 UZYQSNQJLWTICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYLVYKSCILDJSG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(carboxymethyl)-4-[[3-(4-cyanophenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methoxy]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=C(CC(O)=O)C(CC(=O)O)=CC=C1OCC1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)C#N)C1 OYLVYKSCILDJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVYAVUWUHYTHNJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[3-(4-carbamimidoylphenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methoxy]-3-(carboxymethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1N1C(=O)OC(COC=2C(=CC=CC=2CC(O)=O)CC(O)=O)C1 FVYAVUWUHYTHNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZNCSTUKVMBRTF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[3-(4-carbamimidoylphenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methoxy]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1N1C(=O)OC(COC=2C(=CC=CC=2)CC(O)=O)C1 DZNCSTUKVMBRTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQCUGMDSLVHDTQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[3-(4-cyanophenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methoxy]phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1OCC1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)C#N)C1 GQCUGMDSLVHDTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPBYRRSSOYHUTB-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(carboxymethyl)-2-[[3-(4-cyanophenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methoxy]phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(CC(O)=O)=C1OCC1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)C#N)C1 NPBYRRSSOYHUTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABCANMQHJIJOJR-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(carboxymethyl)-4-[[3-(4-cyanophenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methoxy]phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC(CC(=O)O)=CC=C1OCC1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)C#N)C1 ABCANMQHJIJOJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXSQGRKPWWLRFG-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(carboxymethyl)-5-[[3-(4-cyanophenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methoxy]phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC(CC(O)=O)=CC(OCC2OC(=O)N(C2)C=2C=CC(=CC=2)C#N)=C1 DXSQGRKPWWLRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMDCDSVISMHCSD-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[3-(4-carbamimidoylphenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methoxy]-5-(carboxymethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1N1C(=O)OC(COC=2C=C(CC(O)=O)C=C(CC(O)=O)C=2)C1 OMDCDSVISMHCSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKXUGLVVTKEBLM-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[3-(4-carbamimidoylphenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methoxy]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1N1C(=O)OC(COC=2C=C(CC(O)=O)C=CC=2)C1 KKXUGLVVTKEBLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQSUWNRZZUONNL-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[3-(4-cyanophenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methoxy]phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(OCC2OC(=O)N(C2)C=2C=CC(=CC=2)C#N)=C1 SQSUWNRZZUONNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OECDOEDGWLIEIV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(carboxymethyl)-3-[[3-(4-cyanophenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methoxy]phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(CC(O)=O)C(OCC2OC(=O)N(C2)C=2C=CC(=CC=2)C#N)=C1 OECDOEDGWLIEIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZQJYEIIVBKKAO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[3-(4-carbamimidoylphenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methoxy]-2-(carboxymethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1N1C(=O)OC(COC=2C=C(CC(O)=O)C(CC(O)=O)=CC=2)C1 TZQJYEIIVBKKAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRFHYVDTEJNCMF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[3-(4-cyanophenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methoxy]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1OCC1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)C#N)C1 LRFHYVDTEJNCMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- UEIZUEWXLJOVLD-UHFFFAOYSA-N 3-(1-methylpyrrolidin-3-yl)pyridine Chemical compound C1N(C)CCC1C1=CC=CN=C1 UEIZUEWXLJOVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILUNSPHNHCBZFK-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(hydroxymethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]benzonitrile Chemical compound O=C1OC(CO)CN1C1=CC=C(C#N)C=C1 ILUNSPHNHCBZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C=C1 YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROMWUMVEMUCLGL-UHFFFAOYSA-N COC(=O)CC1=CC=C(OCN2C(OCC2)=O)C=C1 Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(OCN2C(OCC2)=O)C=C1 ROMWUMVEMUCLGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N Glycidol Chemical compound OCC1CO1 CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010085895 Laminin Proteins 0.000 description 1
- 102000007547 Laminin Human genes 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 description 1
- 102100035140 Vitronectin Human genes 0.000 description 1
- MIFKRQPGGUFOEY-UHFFFAOYSA-N [3-(4-cyanophenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl methanesulfonate Chemical compound O=C1OC(COS(=O)(=O)C)CN1C1=CC=C(C#N)C=C1 MIFKRQPGGUFOEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010013985 adhesion receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000019997 adhesion receptor Human genes 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005949 ethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- XGDZEDRBLVIUMX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-hydroxyphenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XGDZEDRBLVIUMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFDVVDMDQQMPEB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-[[3-(4-cyanophenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methoxy]phenyl]acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC=C1OCC1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)C#N)C1 IFDVVDMDQQMPEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUKJUJOKBDCJBK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3-[[3-(4-cyanophenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methoxy]-4-(2-methoxy-2-oxoethyl)phenyl]acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(CC(=O)OC)C(OCC2OC(=O)N(C2)C=2C=CC(=CC=2)C#N)=C1 DUKJUJOKBDCJBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJWQYEADVHQYDT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3-[[3-(4-cyanophenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methoxy]-5-(2-methoxy-2-oxoethyl)phenyl]acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC(CC(=O)OC)=CC(OCC2OC(=O)N(C2)C=2C=CC(=CC=2)C#N)=C1 GJWQYEADVHQYDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVTKZLVAOVPZSD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3-[[3-(4-cyanophenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methoxy]phenyl]acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC(OCC2OC(=O)N(C2)C=2C=CC(=CC=2)C#N)=C1 ZVTKZLVAOVPZSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADTNRHLYNUYRTB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[[3-(4-cyanophenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methoxy]-2-(2-methoxy-2-oxoethyl)phenyl]acetate Chemical compound C1=C(CC(=O)OC)C(CC(=O)OC)=CC=C1OCC1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)C#N)C1 ADTNRHLYNUYRTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCEFVKGGQIWXTG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[[3-(4-cyanophenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methoxy]-3-(2-methoxy-2-oxoethyl)phenyl]acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC(CC(=O)OC)=CC=C1OCC1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)C#N)C1 RCEFVKGGQIWXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M phenolate Chemical compound [O-]C1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940031826 phenolate Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- JGKIXQVVHVHVHG-UHFFFAOYSA-M sodium;4-(2-methoxy-2-oxoethyl)phenolate Chemical compound [Na+].COC(=O)CC1=CC=C([O-])C=C1 JGKIXQVVHVHVHG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- NBNBICNWNFQDDD-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dibromide Chemical compound BrS(Br)(=O)=O NBNBICNWNFQDDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/04—Amoebicides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
- C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Deriv t oxazolidinonu obecn ho vzorce I, kde znamen R.sup.1.n. fenyl substituovan² CN, H.sub.2.n.N-CH.sub.2.n.-, H.sub.2.n.N-C(=NH)- a H.sub.2.n.N-C(=NH)-NH-CH.sub.2.n., B skupinu a), A C.sub.1-6.n.alkyl, R.sup.2.n. atom H nebo skupinu A, R.sup.3.n. atom H nebo skupinu (CH.sub.2.n.).sub.n.n.-COOR.sup.2.n., E CH, n 0 nebo 1, a jeho enantiomery a fyziologicky p°ijateln soli jsou vhodn pro v²robu farmaceutick²ch prost°edk pro l en tromb z, srde n ch infarkt , apoplexie, osteopor zy, arterioskler zy, z n t a/nebo n dor .\
Description
Oblast techniky
Vynález se týká vývoje nových sloučenin, které mají hodnotné vlastnosti a zvláště sloučenin, kterých se může používat k výrobě léčiv. Především se vynález týká nových derivátů oxazolidinonu, způsobu jej ich přípravy a farmaceutických prostředků, které je obsahuj í.
Dosavadní stav techniky
Deriváty oxazolidinonu jsou známy například z evropského patentového spisu číslo EP-AΙΟ 381033.
Podstata vynálezu
Podstatou tohoto vynálezu je derivát oxazolidinonu obecného vzorce I
(I) kde znamená
R1 fenylovou skupinu substituovanou jednou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu CN, H2N-CH2-, H2N-C(=NH)- a H2N-C(=NH)-NH-CH2,
B skupinu V=V(CH2> ’C°°r2 'e—^r3
A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R2 atom vodíku nebo skupinu A,
R3 atom vodíku nebo skupinu (CH2)n-COOR2,
E skupinu CH, n 0 nebo 1, a jeho enantiomerů a fyziologicky přijatelných solí.
-1 CZ 288819 B6
Nyní se totiž zjistilo, že deriváty oxazolidinonu obecného vzorce I, jakož také jejich solváty a soli při dobrém snášení mají hodnotné farmakologické vlastnosti. Obzvláště brzdí vázání fibrinogenu, fibronectinu a Willebrandova faktoru na receptor fibrinogenu krevních destiček (glykoprotein Ilb/IIIa) a dalších adhezivních proteinů, jako vitronektinu, kolagenu a lamininu na odpovídající receptory na povrchu různých typů buněk. Deriváty oxazolidinonu obecného vzorce I tak ovlivňují vzájemné působení buňky na buňku a buňky na matrici. Brání obzvláště vzniku trombů krevních destiček a mohou se proto používat k ošetřování trombóz, apoplexie, srdečního infarktu, zánětů, arteriosklerózy a osteoporózy. Kromě toho tyto deriváty oxazolidinonu obecného vzorce I působí na nádoiy tím, že brání vzniku metastáz. Proto se jich může používat také jakožto protinádorových látek.
Vlastnosti derivátů oxazolidinonu obecného vzorce I se mohou dokládat způsoby popsanými v evropském patentovém spise číslo EP-A1-0 462960. Bránění vázání fibrinu na receptor fibrinogenu se může dokládat způsobem popsaným v evropském patentovém spise číslo EP-AΙΟ 381033. Brzdění agregace trombocytů se může doložit in vitro způsobem, kteiý popsal Bom (Nátuře 4832, str. 927 až 929, 1962).
Způsob přípravy derivátů oxazolidinonu obecného vzorce I a jeho solí spočívá podle vynálezu v tom, že se sloučenina obecného vzorce II
(H)( kde R1 má shora uvedený význam a kde znamená
Z atom chloru, bromu nebo jodu nebo hydroxylovou skupinu nebo reaktivní esterifíkovanou hydroxylovou skupinu, reaguje se sloučeninou obecného vzorce III
Y-B (III), kde B má shora uvedený význam a kde znamená
Y hydroxylovou skupinu, nebo reaguje sloučenina obecného vzorce IV
R’-NH-CH2-CH(OH)-CH2-O-B (IV), kde R1 a B mají shora uvedený význam, nebo její reaktivní derivát s reaktivním derivátem kyseliny uhličité, a/nebo se ve sloučenině obecného vzorce I převádí zbytek ve významu symbolu Rl a/nebo B na jiný zbytek ve významu symbolu R1 a/nebo B.
a/nebo se sloučenina obecného vzorce I převádí reakcí s kyselinou nebo zásadou na svoji sůl.
-2CZ 288819 B6
Sloučeniny obecného vzorce I mají alespoň jedno chirální centrum a mohou být proto ve formě několika enantiomerů. Všechny tyto formy (například D-formy a L-formy) spadají do rozsahu vynálezu.
Jednotlivé symboly R1, R2, R3, A, B, E, Z, Y a n mají u obecných vzorců I, II, nebo III uvedený význam pokud není uvedeno jinak.
Symbol „A“ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou skupinu s 1, 2, až 3 nebo 4 atomy uhlíku a především skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, izopropylovou, butylovou, izobutylovou, sek.-butylovou, 2-methylbutylovou, 3-methylbutylovou, 1,1—dimethylpropylovou, 1,2-dimethylpropylovou, 2,2-dimethylpropylovou, 1-ethylbutylovou, hexylovou, 1-methylpentylovou, 2-methylpentylovou, 3-methylpentylovou nebo 4-methylpentylovou skupinu.
Symbol „R1“ s výhodou znamená v poloze 4 avšak rovněž v poloze 2 nebo 3 shora uvedenou substituovanou fenylovou skupinu, především skupinu 2-amidinofenylovou, 3-amidinofenylovou a zvláště 4-amidinofenylovou; skupinu 2-aminomethylfenylovou, 3-aminomethylfenylovou nebo 4-aminomethylfenylovou; skupinu 2-kyanfenylovou, 3-kyanfenylovou nebo 4-kyanfenylovou; nebo skupinu 2-N-alkylaminomethylfenylovou, 3-N-alkylaminomethylfenylovou nebo 4-N-alkylaminomethylfenylovou, přičemž je v těchto případech alkylovým podílem s výhodou methylová nebo ethylová skupina.
Symbol „B“ s výhodou znamená jedním nebo i dvěma substituenty substituovanou fenylovou nebo pyrrolylovou skupinu, nebo jedním substituentem substituovanou thienylovou skupinu, dále také skupinu pyridinylovou, furanylovou nebo pyrimidinylovou substituovanou nebo nesubstituovanou, přičemž jsou možné shora uvedené substituenty. S výhodou znamená B skupinu 2-, 3- nebo 4-karboxymethylfenylovou, nebo 2-, 3- nebo 4-methoxykarbonylfenylovou, nebo 2-, 3- nebo 4-ethoxykarbonylfenylovou, dále také s výhodou skupinu 2-karboxymethylthien-4-ylovou, 2-karboxymethylpyrrol-4-ylovou, 3-karboxymethylpyrrol-4ylovou, 2,5-dikarboxymethylpyrrol-4-ylovou nebo 2,3-dikarboxymethylpyrrol-4-ylovou nebo 2-karboxymethyl-5-karboxypyrrol-4-ylovou skupinu, skupinu 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-dikarboxymethylfenylovou. Jakož také s výhodou methylester nebo ethylester shora uvedených zbytků a rovněž od nich odvoditelné zbytky lithné, sodné, draselné a amoniové.
Symbol „R2“ s výhodou znamená atom vodíku, skupinu A nebo atom sodíku, symbol „R3“ obzvláště s výhodou znamená atom vodíku nebo karboxymethylovou skupinu.
Index n s výhodou znamená číslo 1.
Vynález se tedy týká zvláště sloučenin obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupina sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců Ia až Ih, kde zvlášť neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž znamená v obecném vzorci:
la) B 2-, 3- nebo 4-karboxymethylfenylovou skupinu, lb) B 2-, 3- nebo 4-amidinofenylovou skupinu,
c) R1 2-, 3- nebo 4-amidinofenylovou skupinu, ld) B 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-dikarboxymethylfenylovou skupinu, le) B 2-karboxymethylfenylovou, 3-karboxymethylthien-4-ylovou nebo 3-karboxymethylpyrrol-4-ylovou skupinu, lf) B 2,3- nebo 3,5-dikarboxymethylfenylovou, 2-karboxymethyl-3-karboxypyrrol-4ylovou nebo 2-karboxymethyl-5-karboxypyrrol-4-ylovou skupinu, lg) B 2-, 3- nebo 4-karboxyfenylovou skupinu a
Rl 2-, 3- nebo 4-amidinofenylovou skupinu lh) B 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-dikarboxymethylfenylovou skupinu a
R1 2-, 3- nebo 4-amidinofenylovou skupinu.
Dále jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce Ia až Ih, přičemž je však jejich karboxyskupina ve zbytku B nahrazena methoxykarbonylovou nebo ethoxykarbonylovou skupinou.
Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako je HoubenWeyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart a v evropských patentových spisech číslo EP-A1-0 38 1033 a EP-A1-0 462960), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet in šitu, to znamená že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravovat tak, že se uvolňují ze svých funkčních derivátů solvolýzou, zvláště hydrolyzačními nebo hydrogenolyzačními činidly.
Výchozími látkami pro solvolýzu popřípadě pro hydrogenolýzu jsou sloučeniny, které jinak odpovídají shora uvedeným obecným vzorcům, mají však místo volných aminoskupinu nebo hydroxylových skupin odpovídající chráněné aminoskupiny nebo hydroxyskupiny, s výhodou sloučeniny, které místo atomu vodíku, který je vázán s atomem dusíku mají skupinu chránící aminoskupinu, zvláště sloučeniny, které místo skupiny HN mají skupinu R'-N, přičemž R' znamená skupinu chránící aminoskupinu a/nebo sloučeniny, které místo atomu vodíku vhydroxylové skupině mají skupinu chránící hydroxylovou skupinu, například sloučeniny odpovídající obecnému vzorci I, které místo skupiny -COOH mají skupinu -COOR, kde R znamená skupinu chránící hydroxylovou skupinu.
V molekule výchozí látky může být obsaženo několik stejných nebo různých skupin chránících aminoskupinu a/nebo hydroxylovou skupinu. Pokud jsou chránící skupiny navzájem odlišné, mohou být v mnoha případech selektivně odštěpovány.
Výraz „skupina chránící aminoskupinu“ je obecně znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) aminoskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou zvláště nesubstituované nebo substituované skupiny acylové, arylové (například skupina 2,4-dinitrofenylová (DNP)), aralkoxymethylové (například benzyloxymethylová (BOM) nebo aralkylové (například benzylová, 4-nitrobenzylová nebo trifenylmethylová). Jelikož se skupiny, chránící aminoskupinu po žádoucí reakci (nebo reakčním sledu) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 8 atomy uhlíku. Výraz „acylová skupina“ je zde vždy míněn v nejširším slova smyslu. Zahrnuje acylové skupiny odvozené od alifatických, aralifatických, aromatických nebo heterocyklických, karboxylových nebo sulfonových kyselin, jakož zvláště skupiny alkoxykarbonylové, aryloxykarbonylové a především aralkoxykarbonylové. Jakožto příklady takových acylových skupin se uvádějí skupiny alkanoylové jako acetylová, propionylová, butyrylová skupina;
-4CZ 288819 B6 aralkanoylové jako fenylacetylová skupina; aroylové jako benzylová nebo toluylová skupina; aryloxyalkanoylové jako fenoxyacetylová skupina; alkoxykarbonylové, jako skupina methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová; izopropoxykarbonylová; terc.-butoxykarbonylová (BOC), 2-jodethoxykarbonylová; aralkoxykarbonylové jako skupina benzyloxykarbonyíová (CBZ), 4-methoxybenzyloxykarbonylová a 9-fluorenylmethoxykarbonylová (FMOC) skupina. Výhodnými skupinami, chránícími aminoskupinu, jsou skupiny BOC, DNP a BOM, dále CBZ, benzylová a acetylová skupina.
Výraz „skupina chránící hydroxyskupinu“ je obecně rovněž znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) hydroxyskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou shora uvedené nesubstituované nebo substituované skupiny arylové, aralkylové nebo acylové, dále také skupiny alkylové. Jelikož se skupiny, chránící hydroxyskupinu, po žádoucí reakci (nebo reakčním sledu) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 10 atomy uhlíku. Jakožto příklady skupin chránících hydroxylovou skupinu, se uvádějí skupina terc.-butylová, benzylová, p-nitrobenzylová, p-toluensulfonylová a acetylová, přičemž jsou obzvláště výhodnými skupina benzylová a acetylová.
Jakožto výchozí látky používané sloučeniny pro přípravu funkčních derivátů sloučenin obecného vzorce I se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány ve standardních publikacích a v patentových spisech, například se mohou připravovat reakcí sloučenin odpovídajících obecnému vzorci II a III, přičemž však alespoň jedna z těchto sloučenin má chránící skupinu místo atomu vodíku.
Uvolňování sloučenin obecného vzorce I z jejich funkčních derivátů se daří - podle použité chránící skupiny - například silnými kyselinami, účelně kyselinou trifluoroctovou nebo chloristou, avšak také jinými silnými anorganickými kyselinami, jako kyselinou chlorovodíkovou nebo sírovou, silnými organickými karboxylovými kyselinami jako kyselinou trichloroctovou nebo sulfonovými kyselinami jako kyselinou benzensulfonovou nebo toluensulfonovou. Přítomnost přídavného inertního rozpouštědla je možná, nikoliv však vždy nutná.
Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné organické například karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová, ethery, jako je tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy, jako je dimethylformamid (DMF), halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, dále také alkoholy, jako je methanol, ethanol nebo izopropanol jakož také voda. V úvahu mohou přicházet také směsi těchto rozpouštědel. Kyseliny trifluoroctové se s výhodou používá v nadbytku bez přísady dalších rozpouštědel, kyseliny chloristé ve formě směsi kyseliny octové a 70% kyseliny chloristé v poměru 9:1. Reakční teplota pro odštěpení je účelně přibližně 0 až přibližně 50 °C, s výhodou 15 až 30 °C (teplota místnosti).
Skupina BOC se může například s výhodou odštěpovat 40% kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu nebo přibližně 3 až 5n kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu při teplotě 15 až 60 °C, skupinu FMOC 5 až 20% roztokem dimethylaminu, diethylaminu nebo piperidinu v dimethylformamidu při teplotě 15 až 50 °C. Skupina DNP se může odštěpovat například 3 až 10% roztokem 2-merkaptoethanolu v systému dimethylformamid/voda při teplotě 15 až 30 °C.
Hydrogenolyticky odstranitelné chránící skupiny (například skupina BOM, CBZ nebo skupina benzylová) se mohou odštěpovat například zpracováním vodíkem v přítomnosti katalyzátoru (například katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako palladium, účelně na nosiči, jako na uhlí). Jakožto rozpouštědlo se hodí shora uvedená rozpouštědla, zvláště například alkoholy, jako methanol nebo ethanol nebo amidy jako dimethylformamid. Hydrogenolýza se zpravidla provádí při teplotě přibližně 0 až 100 °C, za tlaku přibližně 0,1 až 20 MPa, s výhodou při teplotě 20 až 30 °C, za tlaku přibližně 0,1 až 1 MPa. Hydrogenolýza CBZ skupiny se daří například dobře na 5 až 10% palladiu na uhlí v methanolu při teplotě 20 až 30 °C.
-5CZ 288819 B6
S výhodou se sloučeniny obecného vzorce I mohou připravovat tak, že se nechává reagovat oxazolidin obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III. Přitom se účelně používá o sobě známých způsobů esterifikace nebo N-alkylace aminů.
Uvolňovanou skupinou symbolu L v obecném vzorci II je s výhodou atom chloru, bromu, jodu, alkylsulfonyloxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je methansulfonyloxyskupina nebo ethansulfonyloxyskupina nebo arylsulfonyloxyskupina se 6 až 10 atomy uhlíku, jako je benzensulfonyloxyskupina, p-toluensulfonyloxyskupina nebo 1-naftalensulfonyloxyskupina nebo 2-naftalensulfonyloxyskupina.
Reakce se daří s výhodou v přítomnosti přídavné zásady jako například hydroxidu nebo uhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, jako jsou například hydroxid sodný, draselný nebo vápenatý a uhličitan sodný, draselný nebo vápenatý, v inertním rozpouštědle například v halogenovaném uhlovodíku, jako je dichlormethan, v etheru, jako je tetrahydrofuran nebo dioxan, v amidu, jako je dimethylformamid nebo dimethylacetamid, v nitrilu, jako je acetonitril, při teplotě přibližně -10 až 200 °C, s výhodou přibližně 0 až přibližně 120 °C. Pokud je uvolňovanou skupinou jiná skupina než atom jodu, doporučuje se přísada jodidu, například jodidu draselného.
Výchozí látky obecného vzorce II jsou zpravidla nové. Mohou se připravovat například reakcí substituovaného anilinu obecného vzorce r'-nh2 kde R1 má shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce
R5CH2-CHR6-CH2OH kde znamená R5 skupinu Z, R6 skupinu OR7, R7 chránící skupinu, R5 a R6 také dohromady atom kyslíku, za získání sloučeniny obecného vzorce
R'-NH-CH2-CHR8-CH2OH kde znamená R8 skupinu OR7 nebo hydroxylovou skupinu, popřípadě odštěpením chránící skupiny R7 za získání sloučeniny obecného vzorce
R*-NH-CH2-CHOH-CH2OH nebo reakcí sderivátem kyseliny uhličité, například sdiethylkarbonátem za získání 3-R-5hydroxymethyl-2-oxazolidinonů a převedením hydroxymethylové skupiny na skupinu CH2Z, například použitím sulfonylchloridu, sulfonylbromidu, methansulfonylchloridu nebo p-toluensulfonylchloridu.
Sloučeniny obecného vzorce III (Y-B) jsou zpravidla známy nebo se mohou připravovat podobně jako známé sloučeniny.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou dále připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce IV (nebo jejího reaktivního derivátu) s reaktivním derivátem kyseliny uhličité.
Jakožto deriváty kyseliny uhličité jsou vhodné zvláště dialkylkarbonát jako diethylkarbonát a dále alkylester kyseliny chlormravenčí jako ethylchlorformiát. S výhodou slouží derivát kyseliny uhličité, použitý v nadbytku, také jako rozpouštědlo nebo suspenzační činidlo. Může být také použito shora uvedených rozpouštědel, pokud jsou k probíhající reakci inertní. Dále se
-6CZ 288819 B6 doporučuje přísada zásady, zvláště alkoholátu alkalického kovu, například terc.-butylátu draselného. Účelně je reakční teplota 0 až 150 °C, s výhodou 70 až 120 °C.
Výchozí látky obecného vzorce IV jsou zpravidla nové. Mohou se připravovat například funkcionalizací shora uvedených sloučenin obecného vzorce
R’-NH-CH2-CHOH-CH2OH za získání sloučenin obecného vzorce
R*-NH-CH2-CHOH-CH2Z a reakcí se sloučeninami obecného vzorce III (B-Y).
Dále je možno ve sloučenině obecného vzorce I převádět jeden nebo oba zbytky R1 a/nebo B na jiný zbytek nebo na jiné zbytky R1 a/nebo B.
Obzvláště se může například redukovat kyanoskupina na aminomethylovou skupinu nebo se může převádět na amidinoskupinu, karboxylová skupina se může esterifikovat, esterová skupina se může štěpit a benzylová skupina se může hydrogenolyticky odstraňovat.
Redukce kyanoskupiny na aminomethylovou skupinu se provádí účelně katalytickou hydrogenací například na Raneyově niklu při teplotě 0 až 100 °C, s výhodou při teplotě 10 až 30 °C a za tlaku 0,1 až 20 MPa, s výhodou za tlaku okolí, v inertním rozpouštědle, jako je například nižší alkohol jako methanol nebo ethanol, účelně v přítomnosti amoniaku. Jestliže se pracuje například při teplotě přibližně 120 °C a za tlaku 0,1 MPa, zůstávají zachovány ve výchozí látce obsažené benzylesterové nebo N-benzylové skupiny. Pokud je záměrem tyto skupiny hydrogenolyticky odštěpit, používá se účelně katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, s výhodou palladia na uhlí, přičemž se do roztoku může přidávat kyselina, například kyselina octová, jakož také voda.
Pro přípravu amidinu obecného vzorce I (kde znamená R1 amidinofenylovou skupinu) se může na nitril obecného vzorce I (kde znamená R1 kyanfenylovou skupinu) adovat amoniak. Adice se s výhodou provádí několikastupňové, přičemž se nechává o sobě známým způsobem a) reagovat nitril se sirovodíkem za získání thioamidu, který se působením alkylačního činidla například methyljodidem převádí na odpovídající S-alkylimidothioester, který se pak reakcí s amoniakem (NH3) převádí na amidin, b) nechává se reagovat nitril s alkoholem například s ethanolem, v přítomnosti chlorovodíku za získání odpovídajícího imidoesteru, který se pak zpracovává amoniakem nebo c) nechává se reagovat nitril s lithium-bis-(trimethylsilyl)amidem a produkt se posléze hydrolyzuje.
Za účelem esterifikace se může kyselina obecného vzorce I (kde znamená R2 atom vodíku) zpracovávat nadbytkem alkoholu obecného vzorce R2OH (kde znamená R2 skupinu symbolu A nebo benzylovou skupinu) účelně v přítomnosti silné kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové nebo sírové při teplotě 0 až 100 °C, s výhodou při teplotě 20 až 50 °C.
Naopak se ester obecného vzorce I (kde znamená R2 skupinu symbolu A nebo benzylovou skupinu) může převádět na odpovídající kyselinu obecného vzorce I (kde znamená R2 atom vodíku) účelně solvolýzou některým o sobě známým způsobem, například reakcí s hydroxidem sodným nebo s hydroxidem draselným v systému voda/dioxan při teplotě 0 až 40 °C, s výhodou při teplotě 10 až 30 °C.
Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických
-7CZ 288819 B6 kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a organické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, trifluoroctová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, izonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolaci a/nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.
Volné zásady sloučenin obecného vzorce I se popřípadě mohou uvolňovat ze svých solí zpracováním silnými zásadami, jako jsou například hydroxid sodný nebo draselný, uhličitan sodný nebo draselný.
Je také možno karboxylové kyseliny obecného vzorce I (kde znamená R2 atom vodíku) převádět reakcí s odpovídajícími zásadami na jejich kovové nebo amoniové soli, například na sodné, draselné nebo vápenaté soli.
Sloučeniny obecného vzorce I mají jedno nebo několik chirálních center a mohou být proto v racemické nebo v opticky aktivní formě. Popřípadě se získané racemáty mohou o sobě známými způsoby mechanicky nebo chemicky dělit na své enantiomery. S výhodou se vytvářejí diastereomery z racemátu reakcí s opticky aktivním dělicím činidlem. Jakožto příklady takových dělicích činidel se uvádějí opticky aktivní kyseliny, jako jsou D a L formy kyseliny vinné, diacetylvinné, dibenzoylvinné, kyseliny mandlové, jablečné nebo mléčné nebo různé opticky aktivní kafrsulfonové kyseliny, jako je kyselina β-kafrsulfonová.
Výhodné je také dělení enantiomerů pomocí sloupců plněných opticky aktivními dělicími činidly (například dinitrobenzoylfenylglycinem); jako eluční činidlo je vhodná například směs hexan/izopropanol/acetonitril.
Je také samozřejmě možné opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I získat některým ze shora uvedených způsobů, přičemž se vychází z opticky aktivních látek.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli se mohou používat pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami. Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální nebo rektální) nebo pro parenterální podávání nebo pro podávání ve formě inhalačních sprejů a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyethylenglykoly, glycerintriacetát a další glyceridy mastných kyselin, želatina, sojová lecithin, sacharidy, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a celulóza. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, dražé, kapsle, sirupy, šťávy nebo kapky; zvláště se připomínají lakované tablety a kapsle s povlaky odolnými působení žaludeční kyselině, popřípadě kapslové obaly. Pro rektální podání jsou vhodné čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty.
Pro podání ve formě inhalačních sprejů se používá sprejů, které obsahují účinnou látku rozpuštěnou nebo suspendovanou ve směsi hnacího prostředku. Účelně se používá účinné látky v mikronizované formě, přičemž se může přidávat jedno nebo několik fyziologicky přijatelných rozpouštědel, jako je například ethanol. Inhalační roztoky se mohou aplikovat pomocí o sobě známých inhalátorů.
-8CZ 288819 B6
Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikovatelných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou činidla konzervační, stabilizační a/nebo smáčedla, emulgátoiy, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo aroma. Popřípadě mohou obsahovat ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách podobných jako obchodně známá farmaka, zvláště obdobně jako sloučeniny podle evropského patentového spisu číslo EP-A- 495256, s výhodou v dávce přibližně 5 mg až 1 g, zvláště 50 až 500 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,1 až 20mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je orální podávání.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz „zpracování obvyklým způsobem“ v následujících příkladech praktického provedení znamená:
Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělní, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografíí na silikagelu a/nebo krystalizací.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Do roztoku 1,7 g p-methoxykarbonylmethylfenolátu sodného [získatelného převedením p-hydroxybenzylkyanidu na odpovídající karboxylovou kyselinu, esterifikací methanolem za získání p-methoxykarbonylmethylfenolu a následným převedením na fenolát] ve 20 ml dimethylformamidu se přidá 1 ekvivalent hydridu sodného a míchá se po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Přidají se 3,0 g 3-p-kyanfenyl-5-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-onu („A“) [získatelného reakcí p-aminobenzonitrilu se 2,3-epoxypropan-l-olem za získání p-(N-2,3dihydroxypropylamino)benzonitrilu, jeho reakcí s diethylkarboxylátem v přítomnosti tercbutylátu draselného za získání 3-p-kyanfenyl-5-hydroxymethyloxazolidin-2-onu a následnou esterifikací methansulfonylchloridem], rozpuštěného v 10 ml dimethylformamidu, a míchá se po dobu 15 minut při teplotě místnosti. Po odstranění rozpouštědla se obvyklým zpracováním získá
3-p-kyanfenyl-5-(p-methoxykarbonylmethylfenoxymethyl)oxazolidin-2-on o teplotě tání 114ažll5°C.
Podobně se získá reakcí „A“ sNa-o-methoxykarbonylmethylfenolátem 3-p-kyanfenyl-5-(o-methoxykarbonylmethylfenoxymethyi)-oxazolidin-2-on, M+ + 1 = 366, sNa-m-methoxykarbonylmethylfenolátem 3-p-kyanfenyl-5-(m-methoxykarbonylmethylfenoxymethyl)-oxazolidin-2-on, teplota tání 129 až 130 °C,
-9CZ 288819 B6 sNa-2,4-bis(methoxykarbonylmethyl)fenolátem
3-p-kyanfenyl-5-(2,4-bis(methoxykarbonylmethyl)fenoxymethyl)-oxazolidin-2-on, sNa-2,5-bis(methoxykarbonylmethyl)fenolátem
3-p-kyanfenyl-5-[2,5-bis(methoxykarbony!methyl)fenoxymethyl]-oxazolidin-2-on, s Na-2,6-bis(methoxykarbonylmethyl)fenolátem 3-p-kyanfenyl-5-[2,6-bis(methoxykarbonylmethyl)fenoxymethyl]-oxazolidin-2-on, sNa-3,4-bis(methoxykarbonylmethyl)fenolátem
3-p-kyanfenyl-5-[3,4-bis(methoxykarbonylmethyl)fenoxymethyl]-oxazolidin-2-on, sNa-3,5-bis(methoxykarbonylmethyl)fenolátem
3-p-kyanfenyl-5-[3,5-bis(methoxykarbonylmethyl)fenoxymethyl]-oxazolidin-2-on.
Příklad 2
Roztok 0,9 g 3-p-kyanfenyl-5-(p-methoxykarbonylmethyl)-fenoxymethyl)oxazolidin-2-onu (o teplotě tání 114 až 115 °C) ve 40 ml 10% methanolového roztoku amoniaku se hydrogenuje v přítomnosti 0,6 g Raneyova niklu při teplotě místnosti za tlaku 0,1 MPa až do ukončení přijímání vodíku. Po filtraci a odpaření filtrátu se získá obvyklým zpracováním 3-p-aminomethylfenyl-5-(p-methoxykarbonylmethylfenoxymethyl)oxazolidin-2-on.
Obdobně se získá hydrogenací odpovídajících nitrilů 3-p-aminomethylfenyl-5-(o-methoxykarbonylmethylfenoxymethyl)-oxazolidin-2-on, 3-p-aminomethylfenyl-5-(m-methoxykarbonylmethylfenoxymethyl)-oxazolidin-2-on, 3-p-aminomethylfenyl-5-[2,4-bis(methoxykarbonylmethyl)-fenoxymethyl]oxazolidin-2-on, 3-p-aminomethylfenyl-5-[2,5-bis(methoxykarbonylmethyl)-fenoxymethyl]oxazolidin-2-on, 3-p-aminomethylfenyl-5-[2,6-bis(methoxykarbonylmethyl)-fenoxymethyl]oxazolidin-2-on, 3-p-aminomethylfenyl-5-[3,4-bis(methoxykarbonylmethyl)-fenoxymethyl]oxazolidin-2-on, 3-p-aminomethylfenyl-5-[3,5-bis(methoxykarbonylmethyl)-fenoxymethyl]oxazolidin-2-on.
Příklad 3
Rozpustí se 2,4 g 3-p-amínomethylfenyl-5-(p-methoxykarbonylmethylfenoxymethyl)oxazolidÍn-2-onu ve 20 ml dichlormethanu, přidá se 12 ml trifluoroctové kyseliny a míchá se po dobu 20 minut při teplotě místnosti. Po odpaření se obvyklým zpracováním získá 3-p-aminomethylfenyl-5-(p-karboxymethylfenoxymethyl)oxazolidin-2-on.
Obdobně se získá zmýdelněním odpovídajících esterů
3-p-kyanfenyl-5-(p-karboxymethylfenoxymethyl)oxazolidin-2-on,
3-p-kyanfenyl-5-(o-karboxymethylfenoxymethyl)oxazolidin-2-on,
-10CZ 288819 B6
3-p-kyanfenyl-5-(m-karboxymethylfenoxymethyl)oxazolidin-2-on,
3-p-kyanfenyl-5-[2,4-bis-(karboxymethyl)fenoxymethyl]-oxazolidin-2-on,
3-p-kyanfenyl-5-[2,5-bis-(karboxymethyI)fenoxymethyl]-oxazolidin-2-on,
3-p-kyanfenyl-5-[2,6-bis-(karboxymethyl)fenoxymethyl]-oxazolidin-2-on,
3-p-kyanfenyl-5-[3,4-bis-(karboxymethyl)fenoxymethyl]-oxazolidin-2-on,
3-p-kyanfenyl-5-[3,5-bis-(karboxymethyl)fenoxymethyl]-oxazolidin-2-on,
3-p-aminomethylfenyl-5-(p-karboxymethylfenoxymethyl)-oxazolidin-2-on,
3-p-aminomethylfenyl-5-(o-karboxymethylfenoxymethyl)-oxazolidin-2-on,
3-p-aminomethylfenyl-5-(m-karboxymethylfenoxymethyl)-oxazolidin-2-on,
3-p-aminomethylfenyl-5-[2,4-bis-(karboxymethyl)fenoxymethyl]-oxazolidin-2-on,
3-p-aminomethylfenyl-5-[2,5-bis-(karboxymethyl)fenoxymethyl]-oxazolidin-2-on,
3-p-aminomethylfenyl-5-[2,6-bis-(karboxymethyl)fenoxymethyl]-oxazolidin-2-on,
3-p-aminomethylfenyl-5-[3,4-bis-(karboxymethyl)fenoxymethyl]-oxazolidin-2-on,
3-p-aminomethylfenyl-5-[3,5-bis-(karboxymethyl)fenoxymethyl]-oxazolidin-2-on.
Příklad 4
Do roztoku 0,6 g 3-p-aminomethylfenyl-5-(p-karboxymethylfenoxymethyl)oxazolidin-2-onu ve 20 ml tetrahydrofuranu se přidá 20 ml 20% roztoku hydroxidu sodného a reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Získá se sodná sůl 3-p-aminomethylfenyl-5-(pkarboxymethylfenoxymethyl)oxazolidin-2-onu o teplotě tání 286 až 287 °C.
Příklad 5
Roztok 0,2 g l-amidino-3,5-dimethylpyrazolnitrátu v 17 ml dioxanu a 5 ml vody se smíchá s 0,17 ml ethyldiizopropylaminu a míchá se 15 minut. Přidá se 0,4 g 3-p-aminomethylfenyl-5(p-methoxykarbonylmethylfenoxymethyl)oxazolidin-2-onu, reakční směs se vaří po dobu 30 minut, odpaří se a zpracuje se obvyklým způsobem. Získá se 3-p-guanidinomethylfenyl-5(p-methoxy-karbonylmethylfenoxymethyl)oxazolidin-2-on. Obdobně se získá reakcí:
3-p-aminomethylfenyl-5-(o-methoxykarbonylmethylfenoxymethyl)oxazolidin-2-onu 3-p-guanidinomethylfenyl-5-(o-methoxykarbonylmethylfenoxymethyl)oxazolidin-2-on,
3-p-aminomethylfenyl-5-(m-methoxykarbonylmethylfenoxymethyl)oxazolidin-2-onu 3-p-guanidinomethylfenyl-5-(m-methoxykarbonylmethylfenoxymethyl)oxazolidin-2-on,
3-p-aminomethylfenyl-5-[2,4-bis-(methoxykarbonylmethyl)fenoxymethyl]oxazolidin-2-onu, 3-p-guanidinomethylfenyl-5-[2,4-bis-(methoxykarbonylmethyl)fenoxymethyl]oxazolidin-2on,
-11CZ 288819 B6
3-p-aminomethylfenyl-5-[2,5-bis-(methoxykarbonylmethyl)fenoxymethyI]oxazolidin-2-onu
3-p-guanidinomethylfenyl-5-[2,5-bis-(methoxykarbonylmethyl)fenoxyniethyl]oxazolidin-2on,
3-p-aminomethylfenyl-5-[2,6-bis-(methoxykarbonylmethyl)fenoxymethyI]oxazolidin-2-onu
3-p-guanidinomethylfenyl-5-[2,6-bis-(methoxykarbonylmethyl)fenoxymethyl]oxazolidin-2on,
3-p-aminomethylfenyl-5-[3,4-bis-(methoxykarbonylmethyl)fenoxymethyl]oxazolidin-2-onu
3-p-guanidinomethylfenyl-5-[3,4-bis-(methoxykarbonylmethyl)fenoxymethyl]oxazolidin-2on,
3-p-aminomethylfenyl-5-[3,5-bis-(methoxykarbonylmethyl)fenoxymethyl]oxazolidin-2-onu
3-p-guanidinomethylfenyl-5-[3,5-bis-(methoxykarbonylmethyl)fenoxymethyl]oxazolidin-2on.
Příklad 6
Do roztoku 1,2 g 3-p-kyanfenyl-5-(p-methoxykarbonylmethylfenoxymethyl)oxazolidin-2-onu [získatelného způsobem podle příkladu 1], v 50 ml pyridinu a v 7 ml triethylaminu se zavádí při teplotě -10 °C plynný sirovodík. Reakční směs se míchá po dobu 14 hodin při teplotě místnosti, odpaří se, zbytek se promyje 50 ml acetonu a smíchá se s 9 ml methyljodidu. Opět se míchá po dobu šesti hodin, zfiltruje se, zbytek se promyje 5 ml acetonu, rozpustí se v 50 ml methanolu, přidá se 4,6 g octanu amonného a míchá se při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Zpracuje se obvyklým způsobem. Získá se 3-p-amidinofenyl-5-(p-methoxykarbonylmethylfenoxymethyl)oxazolidín-2-on (semihydrojodid) o teplotě tání 151 až 152 °C. Obdobně se získá reakcí:
3-p-kyanfenyl-5-(o-methoxykarboylmethylfenoxymethyl)oxazolidin-2-onu 3-p-amidinofenyl-5-(o-methoxykarbonylmethylfenoxymethyl)oxazolidin-2-on (hydrojodid), M+ + 1 = 384,
3-p-kyanfenyl-5-(m-methoxykarboylmethylfenoxymethyl)oxazolidin-2-onu 3-p-amidinofenyl-5-(m-methoxykarbonylmethylfenoxymethyl)oxazolidin-2-on (hydrojodid), M+ + 1 = 384,
3-p-kyanfenyl-5-[2,4-bis-(methoxykarboylmethyl)fenoxymethyl]oxazolidin-2-onu 3-p-amidinofenyl-5-[2,4-bis-(methoxykarbonylmethyl)fenoxymethyl]oxazolidin-2-on,
3-p-kyanfenyl-5-[2,5-bis-(methoxykarboylmethyl)fenoxymethyl]oxazolidin-2-onu 3-p-amidinofenyl-5-[2,5-bis-(methoxykarbonylmethyl)fenoxymethyl]oxazolidin-2-on,
3-p-kyanfenyl-5-[2,6-bis-(methoxykarboylmethyl)fenoxymethyl]oxazolidin-2-onu 3-p-amidinofenyl-5-[2,6-bis-(methoxykarbonylmethyl)fenoxymethyl]oxazolidin-2-on,
3-p-kyanfenyl-5-[3,4-bis-(methoxykarboylmethyl)fenoxymethyl]oxazolidin-2-onu 3-p-amidinofenyl-5-[3,5-bis-(methoxykarbonylmethyl)fenoxymethyl]oxazolidin-2-on,
3-p-kyanfenyl-5-[3,5-bis-(methoxykarboylmethyl)fenoxymethyl]oxazolidin-2-onu 3-p-amidinofenyl-5-[3,5-bis-(methoxykarbonylmethyl)fenoxymethyl]oxazolidin-2-on.
-12CZ 288819 B6
Příklad 7
Podobně jako podle příkladu 3 se zmýdelněním odpovídajících esterů podle příkladu 6 získají následující karboxylové kyseliny:
3-p-amidinofenyl-5-(p-karboxymethylfenoxymethyl)oxazolidin-2-on, teplota tání 281 °C, 3-p-amidinofenyl-5-(o-karboxymethylfenoxymethyl)oxazolidin-2-on, teplota tání 274 °C, 3-p-amidinofenyl-5-(m-karboxymethylfenoxymethyl)oxazolidin-2-on, teplota tání 271 °C, 3-p-amidinofenyl-5-[2,4-bis-(karboxymethyl)fenoxymethyl]oxazolidin-2-on, 3-p-amidinofenyl-5-[2,5-bis-(karboxymethyl)fenoxymethyl]oxazolidin-2-on, 3-p-amidinofenyl-5-[2,6-bis-(karboxymethyl)fenoxymethyl]oxazolidin-2-on, 3-p-amidinofenyl-5-[3,4-bis-(karboxymethyl)fenoxymethyl]oxazolidin-2-on, 3-p-amidinofenyl-5-[3,5-bis-(karboxymethyl)fenoxymethyl]oxazolidin-2-on.
Příklad 8
Podobně jako podle příkladu 3 se zmýdelněním odpovídajících esterů podle příkladu 5 získají následující karboxylové kyseliny:
3-p-guanidinomethylfenyl-5-(p-karboxymethylfenoxymethyl)oxazolidin-2-on, teplota tání vyšší než 300 °C,
3-p-guanidinomethylfenyl-5-(o-karboxymethylfenoxymethyl)oxazolidin-2-on, 3-p-guanidinomethylfenyl-5-(m-karboxymethylfenoxymethyl)oxazolidin-2-on, 3-p-guanidinomethylfenyl-5-[2,4-bis-(karboxymethyl)fenoxymethyl]oxazolidin-2-on, 3-p-guanidinomethylfenyl-5-[2,5-bis-(karboxymethyl)fenoxymethyl]oxazolidin-2-on, 3-p-guanidinomethylfenyl-5-[2,6-bis-(karboxymethyl)fenoxymethyl]oxazolidin-2-on, 3-p-guanidinomethylfenyl-5-[3,4-bis-(karboxymethyl)fenoxymethyl]oxazolidin-2-on, 3-p-guanidinomethylfenyl-5-[3,5-bis-(karboxymethyl)fenoxymethyl]oxazolidin-2-on.
Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky:
Příklad A. Injekční ampulky
Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu ve 3 1 dvakrát destilované vody se nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních ampulek, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampulky uzavřou. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.
-13CZ 288819 B6
Příklad B. Čípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do formiček a nechá se vychladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad C. Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné sloučeniny obecného vzorce I, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu se 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkonium-chloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku je možno používat jakožto očních kapek.
Příklad D. Mast
500 mg účinné látky obecného vzorce I se smísí s 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.
Příklad E. Tablety
Ze směsi 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se obvyklým způsobem vylisují tablety tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad F. Dražé
Obdobně jako podle příkladu E se vylisují tablety, které se pak obvyklým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G. Kapsle
O sobě známým způsobem se plní do kapslí z tvrdé želatiny 2 kg účinné látky obecného vzorce I tak, že každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad H. Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 1 dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje a plní se do ampulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampule uzavřou. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Výsledky farmakologických zkoušek
Hodnota sloučenin obecného vzorce I se posuzuje podle jejich schopnosti inhibovat vázání fibrinogenu GPIIb/IIIa (=allbpill, GP = glykoprotein) způsobem, který popsal J. S. Smith a kol. (J. Biol. Chem. 265, str. 12267 až 12271, 1990) a která je vyjádřena hodnotami IC 50 v prvním sloupci farmakologických hodnot v následující tabulce; a podle schopnosti inhibovat agonistem navozené agregace destiček způsobem, který popsal G. Bom a kol. (Nátuře 4832, str. 927 až 929, 1962) a která je vyjádřena hodnotami IC 50 ve druhém sloupci farmakologických hodnot
-14CZ 288819 B6 v následující tabulce. Výsledky, uvedené v následující tabulce jasně dokládají sloučeniny podle vynálezu jakožto antagonisty receptoru adheze. Inhibují vázání fibrinogenu na fibrinogenový receptor GPIIb/IIIa a předcházejí agregaci destiček. Tyto výsledky dokládají aktivitu sloučenin podle vynálezu při ošetřování například trombózy a nádorových onemocnění.
| příklad | T.t. [°C]/ ΝΓ+1 | R2 | R1 | Sůl | Farmakologické IC 50 [μΜ]” | hodnoty IC 50 fpMlb) |
| 6 | 151-152° | -CHj-COOMe (para) | H2N-C(=NH)- | 'ΛΗΙ | 1.1 | 10,0 |
| - | 286-287° | -CHj-COONa (para) | H.N-CHj- | — | 1,3 | > 10,0 |
| 7 | 281° | -CHr-COOH (para) | H2N-C(=NH)- | — | 0,03 | 1,0 |
| 8 | >300° | -CHr-COOH (para) | H,N-C(=NH)-NH-CH^ | — | 1,5 | >10,0 |
| 6 | NT+1 = 384 | -CH2COOMe (meta) | H2N-C(=NH)- | H1 | 112,4 | 10,0 |
| 6 | \T+1 = 384 | -CHr-COOMe(ortho) | H2N-C(=NH)- | HI | 4,0 | _ |
| 7 | 271° | -CHr-COOH (meta) | H,N-C(=NH)- | — | 183,0 | > 10,0 |
| 7 | 274° | -CHr-COOH (ortho) | H2N-C(=NH)- | — | 0,04 | 10,0 |
T.t. = teplota tání Me = methyl
Průmyslová využitelnost
Derivát oxazolidinonu a jeho farmaceuticky přijatelné soli jsou jako GPIIblIIa antagonisty vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování trombóz, srdečních infarktů, apoplexie, osteoporózy, arteriosklerózy, zánětů a/nebo nádorů.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (7)
1. Derivát oxazolidinonu obecného vzorce I kde znamená
R1 fenylovou skupinu substituovanou jednou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu CN, H2N-CH2, H2N-C(=NH)- a H2N-C(=NH)-NH-CH2-,
-15CZ 288819 B6
B skupinu vzorce xz=xz.(CH2). -COOR2
A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R2 atom vodíku nebo skupinu A,
R3 atom vodíku nebo skupinu -(CH2)n-COOR2,
E skupinu CH, n 0 nebol, a jeho enantiomery a fyziologicky přijatelné soli.
2. Derivát oxazolidinonů podle nároku 1, vybraný ze souboru zahrnuj ícího
a) 3-p-amidinofenyl-5-(p-karboxymethylfenoxymethyl)oxazolidin-2-on,
b) 3-p-amidinofenyl-5-(p-methoxykarbonylmethylfenoxymethyl)oxazolidin-2-on,
c) sodnou sůl 3-p-aminomethylfenyl-5-(p-karboxymethylfenoxymethyl)oxazolidin-2-onu,
d) 3-p-guanidinómethylfenyl-5-(p-karboxymethylfenoxymethyl)oxazolidin-2-on.
3. Enantiomery derivátu oxazolidinonů podle nároku 1 obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelné soli.
4. Způsob přípravy derivátů oxazolidinonů obecného vzorce I a jeho solí podle nároku 1, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce II cm kde R1 má shora uvedený význam a kde znamená
Z atom chloru, bromu nebo jodu nebo hydroxylovou skupinu nebo reaktivní esterifíkovanou hydroxylovou skupinu, reaguje se sloučeninou obecného vzorce ΠΙ
Y-B (ΙΠ), kde B má shora uvedený význam a kde znamená
-16CZ 288819 B6
Y hydroxylovou skupinu, nebo reaguje sloučenina obecného vzorce IV
R’-NH-CH2-CH(OH)-CH2-O-B (IV), kde R1 a B mají shora uvedený význam, nebo její reaktivní derivát s reaktivním derivátem kyseliny uhličité, a/nebo se ve sloučenině obecného vzorce I převádí zbytek ve významu symbolu R1 a/nebo B na jiný zbytek ve významu symbolu R1 a/nebo B, a/nebo se sloučenina obecného vzorce I převádí reakcí s kyselinou nebo zásadou na svoji sůl.
5. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku derivát oxazolidinonu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, nebo jeho fyziologicky vhodnou sůl.
6. Použití derivátu oxazolidinonu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, nebo jeho fyziologicky vhodné soli pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení trombóz, srdečních infarktů, apoplexie, osteoporózy, arteriosklerózy, zánětů a/nebo nádorů.
7. Derivát oxazolidinonu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, nebo jeho fyziologicky vhodné soli pro ošetřování trombóz, srdečních infarktů, apoplexie, osteoporózy, arteriosklerózy, zánětů a/nebo nádorů.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4332384A DE4332384A1 (de) | 1993-09-23 | 1993-09-23 | Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ224794A3 CZ224794A3 (en) | 1995-07-12 |
| CZ288819B6 true CZ288819B6 (cs) | 2001-09-12 |
Family
ID=6498425
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19942247A CZ288819B6 (cs) | 1993-09-23 | 1994-09-14 | Derivát oxazolidinonu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5561148A (cs) |
| EP (1) | EP0645376B1 (cs) |
| JP (1) | JPH07179441A (cs) |
| KR (1) | KR100347849B1 (cs) |
| CN (1) | CN1052227C (cs) |
| AT (1) | ATE178599T1 (cs) |
| AU (1) | AU682050B2 (cs) |
| CA (1) | CA2132579A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ288819B6 (cs) |
| DE (2) | DE4332384A1 (cs) |
| DK (1) | DK0645376T3 (cs) |
| ES (1) | ES2132295T3 (cs) |
| GR (1) | GR3030512T3 (cs) |
| HU (1) | HU217980B (cs) |
| NO (1) | NO305203B1 (cs) |
| PL (1) | PL180462B1 (cs) |
| RU (1) | RU2125560C1 (cs) |
| SK (1) | SK282134B6 (cs) |
| TW (1) | TW381086B (cs) |
| UA (1) | UA40590C2 (cs) |
| ZA (1) | ZA947405B (cs) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4313411A1 (de) * | 1993-04-23 | 1994-10-27 | Basf Ag | 3-Halogen-3-hetarylcarbonsäurederivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung |
| DE4332384A1 (de) * | 1993-09-23 | 1995-03-30 | Merck Patent Gmbh | Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III |
| DE4429461A1 (de) * | 1994-08-19 | 1996-02-22 | Merck Patent Gmbh | Adhäsionsrezeptor-Antagonisten |
| ES2123889T3 (es) * | 1994-11-02 | 1999-01-16 | Merck Patent Gmbh | Antagonistas de receptores de adhesion. |
| DE4439846A1 (de) * | 1994-11-08 | 1996-05-09 | Merck Patent Gmbh | Adhäsionsrezeptor-Antagonisten |
| CZ231497A3 (cs) * | 1995-02-03 | 1998-08-12 | Pharmacia & Upjohn Company | Antimikrobiální fenyloxazolidinony substituované heteroaromatickým kruhem |
| DE19516483A1 (de) * | 1995-05-05 | 1996-11-07 | Merck Patent Gmbh | Adhäsionsrezeptor-Antagonisten |
| DE19524765A1 (de) * | 1995-07-07 | 1997-01-09 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue Oxazolidinonderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE19601265A1 (de) * | 1996-01-16 | 1997-07-17 | Bayer Ag | 2-Oxo- und 2-Thio-1,2-dihydrochinolinyl-oxazolidinone |
| DE19601264A1 (de) * | 1996-01-16 | 1997-07-17 | Bayer Ag | Pyrido-annellierte Thienyl- und Furanyl-Oxazolidinone |
| DE19601627A1 (de) * | 1996-01-18 | 1997-07-24 | Bayer Ag | Heteroatomhaltige Cyclopentanopyridyl-Oxazolidinone |
| HRP970049A2 (en) | 1996-02-06 | 1998-04-30 | Bayer Ag | New heteroaryl oxazolidinones |
| DE19604223A1 (de) | 1996-02-06 | 1997-08-07 | Bayer Ag | Neue substituierte Oxazolidinone |
| SK8199A3 (en) * | 1996-07-25 | 2000-04-10 | Biogen Inc | Cell adhesion inhibitors, preparation method thereof and pharmaceutical composition with their content |
| AU729488B2 (en) * | 1996-08-29 | 2001-02-01 | Merck & Co., Inc. | Compositions and methods for administering integrin receptor antagonists |
| GB9812019D0 (en) * | 1998-06-05 | 1998-07-29 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| NZ508174A (en) * | 1998-06-05 | 2003-10-31 | Astrazeneca Ab | Oxazolidinone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| JP2002533422A (ja) | 1998-12-23 | 2002-10-08 | ジー・ディー・サール・アンド・カンパニー | 新形成の治療における併用療法としてシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤とインテグリン拮抗剤を使用する方法 |
| GB9928568D0 (en) | 1999-12-03 | 2000-02-02 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| DE19962924A1 (de) | 1999-12-24 | 2001-07-05 | Bayer Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
| GB0009803D0 (en) * | 2000-04-25 | 2000-06-07 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| DE10129725A1 (de) | 2001-06-20 | 2003-01-02 | Bayer Ag | Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone |
| DE10159453A1 (de) * | 2001-12-04 | 2003-06-18 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von 1-Phenyl-oxazolidin-2-on-Verbindungen als Protease |
| US7141588B2 (en) * | 2002-02-25 | 2006-11-28 | Pfizer, Inc. | N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives |
| WO2003072576A2 (en) * | 2002-02-28 | 2003-09-04 | Astrazeneca Ab | Oxazolidinone derivatives, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them |
| DE10300111A1 (de) | 2003-01-07 | 2004-07-15 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid |
| DE10355461A1 (de) | 2003-11-27 | 2005-06-23 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung |
| UA87854C2 (en) | 2004-06-07 | 2009-08-25 | Мерк Энд Ко., Инк. | N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators |
| SG156618A1 (en) | 2004-09-07 | 2009-11-26 | Archemix Corp | Aptamers to von willebrand factor and their use as thrombotic disease therapeutics |
| US7566701B2 (en) * | 2004-09-07 | 2009-07-28 | Archemix Corp. | Aptamers to von Willebrand Factor and their use as thrombotic disease therapeutics |
| EP1791557A4 (en) * | 2004-09-07 | 2009-09-23 | Archemix Corp | MEDICAL CHEMISTRY USING APTAMERS |
| DE102004062475A1 (de) * | 2004-12-24 | 2006-07-06 | Bayer Healthcare Ag | Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung |
| EP1685841A1 (en) | 2005-01-31 | 2006-08-02 | Bayer Health Care Aktiengesellschaft | Prevention and treatment of thromboembolic disorders |
| DE102005045518A1 (de) | 2005-09-23 | 2007-03-29 | Bayer Healthcare Ag | 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung |
| DE102005047558A1 (de) * | 2005-10-04 | 2008-02-07 | Bayer Healthcare Ag | Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone zur Prophylaxe und Behandlung von cerebralen Durchblutungsstörungen |
| US8188270B2 (en) | 2005-10-04 | 2012-05-29 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Polymorphous form of 5-chloro-N-({(5S)-2-oxo-3[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidine-5-yl}-methyl)-2-thiophene carboxamide |
| DE102005047561A1 (de) | 2005-10-04 | 2007-04-05 | Bayer Healthcare Ag | Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung |
| DE102006051625A1 (de) * | 2006-11-02 | 2008-05-08 | Bayer Materialscience Ag | Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone |
| US20090203766A1 (en) * | 2007-06-01 | 2009-08-13 | Archemix Corp. | vWF aptamer formulations and methods for use |
| PL2222636T3 (pl) | 2007-12-21 | 2014-04-30 | Ligand Pharm Inc | Selektywne modulatory receptorów androgenowych (SARM) i ich zastosowania |
| EP2244576A4 (en) * | 2008-01-24 | 2011-06-08 | Merck Sharp & Dohme | 3,5-substituted-1,3-oxazolidine-2-one derivatives |
| CN106572997A (zh) | 2014-05-30 | 2017-04-19 | 辉瑞公司 | 作为选择性雄激素受体调节剂的腈衍生物 |
| MX2021012690A (es) | 2019-04-19 | 2022-01-31 | Ligand Pharm Inc | Formas cristalinas y metodos para producir formas cristalinas de un compuesto. |
| WO2023275715A1 (en) | 2021-06-30 | 2023-01-05 | Pfizer Inc. | Metabolites of selective androgen receptor modulators |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE791501A (fr) * | 1971-11-19 | 1973-05-17 | Albert Ag Chem Werke | Diamines cycliques n,n'-disubstituees et leur procede de preparation |
| US4062862A (en) * | 1975-07-04 | 1977-12-13 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | 5-Benzyl-2-oxazolidone derivatives and a process for producing the same |
| US4602093A (en) * | 1984-02-08 | 1986-07-22 | Merck & Co., Inc. | Novel substituted imidazoles, their preparation and use |
| DE3723797A1 (de) * | 1987-07-18 | 1989-01-26 | Merck Patent Gmbh | Oxazolidinone |
| CA1320730C (en) * | 1987-10-16 | 1993-07-27 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl aroylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| US5053393A (en) * | 1988-07-20 | 1991-10-01 | Monsanto Company | Novel platelet-aggregation inhibitor |
| US5084466A (en) * | 1989-01-31 | 1992-01-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility |
| DE4005371A1 (de) * | 1990-02-21 | 1991-08-22 | Merck Patent Gmbh | Oxazolidinone |
| DE4017211A1 (de) * | 1990-05-29 | 1991-12-05 | Merck Patent Gmbh | Oxazolidinone |
| WO1993022298A1 (fr) * | 1992-04-30 | 1993-11-11 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive d'oxazolidine et son sel pharmaceutiquement acceptable |
| US5532225A (en) * | 1992-07-31 | 1996-07-02 | Sri International | Acyclic purine phosphonate nucleotide analogs as antiviral agents, and related synthetic methods |
| ES2134870T3 (es) * | 1993-05-01 | 1999-10-16 | Merck Patent Gmbh | Antagonistas del receptor de adhesion. |
| IL109570A0 (en) * | 1993-05-17 | 1994-08-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof |
| DE4324393A1 (de) * | 1993-07-21 | 1995-01-26 | Merck Patent Gmbh | 4-Aryloxy- und 4-Arylthiopiperidinderivate |
| DE4332384A1 (de) * | 1993-09-23 | 1995-03-30 | Merck Patent Gmbh | Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III |
| TW286317B (cs) * | 1993-12-13 | 1996-09-21 | Hoffmann La Roche | |
| DE4439846A1 (de) * | 1994-11-08 | 1996-05-09 | Merck Patent Gmbh | Adhäsionsrezeptor-Antagonisten |
| TW363051B (en) * | 1995-08-31 | 1999-07-01 | Mitsui Toatsu Chemicals | Substituted amidine derivatives and platelet aggregation inhibitor containing the same |
-
1993
- 1993-09-23 DE DE4332384A patent/DE4332384A1/de not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-08-01 UA UA94085682A patent/UA40590C2/uk unknown
- 1994-09-14 CZ CZ19942247A patent/CZ288819B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-09-15 AT AT94114519T patent/ATE178599T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-09-15 ES ES94114519T patent/ES2132295T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-15 EP EP94114519A patent/EP0645376B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-15 DE DE59408068T patent/DE59408068D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-15 DK DK94114519T patent/DK0645376T3/da active
- 1994-09-16 AU AU73050/94A patent/AU682050B2/en not_active Ceased
- 1994-09-19 SK SK1121-94A patent/SK282134B6/sk unknown
- 1994-09-20 CN CN94115356A patent/CN1052227C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-20 JP JP6224941A patent/JPH07179441A/ja not_active Withdrawn
- 1994-09-21 TW TW083108683A patent/TW381086B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-09-21 CA CA002132579A patent/CA2132579A1/en not_active Abandoned
- 1994-09-22 US US08/310,085 patent/US5561148A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-22 ZA ZA947405A patent/ZA947405B/xx unknown
- 1994-09-22 HU HU9402724A patent/HU217980B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-09-22 PL PL94305144A patent/PL180462B1/pl unknown
- 1994-09-22 KR KR1019940023840A patent/KR100347849B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-22 NO NO943523A patent/NO305203B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-09-23 RU RU94034124A patent/RU2125560C1/ru not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-05-29 US US08/654,690 patent/US5723480A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-11-06 US US08/964,131 patent/US6028090A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-06-15 GR GR990401587T patent/GR3030512T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0645376B1 (de) | 1999-04-07 |
| AU682050B2 (en) | 1997-09-18 |
| TW381086B (en) | 2000-02-01 |
| NO943523L (no) | 1995-03-24 |
| US5723480A (en) | 1998-03-03 |
| SK112194A3 (en) | 1995-05-10 |
| SK282134B6 (sk) | 2001-11-06 |
| UA40590C2 (uk) | 2001-08-15 |
| HU217980B (hu) | 2000-05-28 |
| GR3030512T3 (en) | 1999-10-29 |
| PL180462B1 (pl) | 2001-02-28 |
| ZA947405B (en) | 1995-05-15 |
| EP0645376A1 (de) | 1995-03-29 |
| US5561148A (en) | 1996-10-01 |
| DK0645376T3 (da) | 1999-10-18 |
| HUT71233A (en) | 1995-11-28 |
| DE4332384A1 (de) | 1995-03-30 |
| RU2125560C1 (ru) | 1999-01-27 |
| CZ224794A3 (en) | 1995-07-12 |
| CN1052227C (zh) | 2000-05-10 |
| CN1106806A (zh) | 1995-08-16 |
| US6028090A (en) | 2000-02-22 |
| RU94034124A (ru) | 1996-07-10 |
| PL305144A1 (en) | 1995-04-03 |
| NO943523D0 (no) | 1994-09-22 |
| AU7305094A (en) | 1995-04-06 |
| ATE178599T1 (de) | 1999-04-15 |
| KR100347849B1 (ko) | 2002-11-16 |
| HU9402724D0 (en) | 1994-12-28 |
| JPH07179441A (ja) | 1995-07-18 |
| CA2132579A1 (en) | 1995-03-24 |
| DE59408068D1 (de) | 1999-05-12 |
| NO305203B1 (no) | 1999-04-19 |
| ES2132295T3 (es) | 1999-08-16 |
| KR950008493A (ko) | 1995-04-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ288819B6 (cs) | Derivát oxazolidinonu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| JP3810837B2 (ja) | 接着受容体拮抗物質 | |
| AU675698B2 (en) | Adhesion receptor antagonists | |
| CZ291621B6 (cs) | Derivát oxazolidinonu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| RU2155762C2 (ru) | Производные оксазолидина, способ их получения, фармацевтическая композиция | |
| CZ290984B6 (cs) | Deriváty oxazolidinonkarboxylové kyseliny, způsob jejich výroby a pouľití a farmaceutické přípravky na jejich bázi | |
| SK18596A3 (en) | Oxazolidinone derivative, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing them | |
| CZ231898A3 (cs) | Derivát 1-(pyrazol-3-ylethyl)-4-(indol-3-yl)piperidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| KR100379996B1 (ko) | 점착성수용체길항제 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20040914 |