HU217980B - Oxazolidinonszármazékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó adhéziós receptor antagonista hatású gyógyászati készítmények - Google Patents

Oxazolidinonszármazékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó adhéziós receptor antagonista hatású gyógyászati készítmények Download PDF

Info

Publication number
HU217980B
HU217980B HU9402724A HU9402724A HU217980B HU 217980 B HU217980 B HU 217980B HU 9402724 A HU9402724 A HU 9402724A HU 9402724 A HU9402724 A HU 9402724A HU 217980 B HU217980 B HU 217980B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
acid
group
compound
compounds
Prior art date
Application number
HU9402724A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9402724D0 (en
HUT71233A (en
Inventor
Sabine Bernotat-Danielowski
Joachim Gante
Horst Juraszyk
Guido Melzer
Peter Raddatz
Hanns Wurziger
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of HU9402724D0 publication Critical patent/HU9402724D0/hu
Publication of HUT71233A publication Critical patent/HUT71233A/hu
Publication of HU217980B publication Critical patent/HU217980B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/04—Amoebicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

A találmány (I) általános képletű oxazolidinonszármazékokra és sóikravonatkozik. Az (I) általános képletben R1 H2N–CH2-, H2N–C(=NH)- vagyH2N–C(=NH)–NH–CH2- vagy –CN-csoporttal egyszeresen szubsztituáltfenil- csoportot jelent, B jelentése (b) képletű csoport, amelyben mértéke 1, 2 vagy 3, R2 jelentése H, A, Li, Na, K vagy NH4-csoport, ésA jelentése 1–6 szénatomos alkilcsoport. A vegyületekadhéziósreceptor-antagonista hatással rendelkeznek. A találmánytárgyát képezi még az (I) általános képletű vegyületek előállításáraszolgáló eljárás, a vegyületek alkalmazása és a vegyületekettartalmazó gyógyszerkészítmények is. ŕ

Description

A találmány I általános képletű oxazolidinonszármazékokra és fiziológiailag elviselhető sóikra vonatkozik. Az I általános képletben
R> H2N-CH2-, H2N-C(=NH)- vagy
H2N-C(=NH)-NH-CH2- vagy -CN-csoporttal egyszeresen szubsztituált fenilcsoportot jelent,
B jelentése b képletű csoport, amelyben m értéke 1, 2 vagy 3,
R2 jelentése H, A, Li, Na, K vagy NH4-csoport és A jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.
A találmány a fenti vegyületek fiziológiailag elfogadható sóira is vonatkozik.
Hasonló vegyületek ismertek az EP-A1-0 381 033 számú közzétett európai szabadalmi bejelentésből.
A találmány feladata új, értékes tulajdonságokkal rendelkező, különösen gyógyhatású vegyületek megtalálása volt.
A fenti feladatot a jelen találmánnyal oldottuk meg. Azt találtuk, hogy az I általános képletű vegyületek és sóik jó elviselhetőség mellett értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Például gátolják a fibrinogén, fibronektin és a von-Willebrand-faktor kötődését a vérlemezkék fibrinogén-receptorjaihoz (glikoproteinlIb/IIIa), továbbá a felsoroltak és további adhezív proteinek, például vitronektin, kollagén és laminin kötődését különböző sejttípusok felületén lévő megfelelő receptorokhoz. Ezért a vegyületek sejt-sejt és sejt-mátrix kölcsönhatásokat befolyásolnak. Főleg a vérlemezkéktrombusok kialakulását gátolják, ezért trombózis, gutaütés, szívinfarktus, gyulladások, arterioszklerózis kezelésére alkalmazhatók. A vegyületek továbbá a tumorsejtekre is hatással vannak, az áttételek keletkezését gátolják, ezért az új vegyületek antitumor-gyógyszerhatóanyagként is alkalmazhatók.
A vegyületek tulajdonságait az EP-A1-0 462 960 számú közzétett európai szabadalmi bejelentésben leírt módszerekkel mutathatjuk ki. A fibrinnek a fibrinogénreceptorhoz való kötődését az EP-A1-0 381 033 számú közzétett európai szabadalmi bejelentésben foglalt módszenei mérhetjük, míg a trombociták aggregálódását gátló hatás Bőm módszere szerint (Natúré 4832, 927-929, 1962) mutatható ki.
A találmány az I általános képletű vegyületek és sóik előállítására is vonatkozik. A találmány értelmében egy II általános képletű vegyületet, amelyben R1 jelentése a fenti, és Z jelentése Cl-, Br- vagy jódatom, vagy -OH-csoport vagy reakcióképes észterezett -OH-csoport, egy III általános képletű vegyülettel - a III általános képletben B jelentése a fenti és Y jelentése -OH vagy -OH-ból levezethető sószerű maradék - reagáltatunk, és/vagy egy I általános képletű vegyületben egy észtercsoportot hidrolizálunk, cianocsoportot amino-metil-, illetve amidinocsoporttá vagy amino-metil-csoportot guanidinometil-csoporttá alakítunk és/vagy egy I általános képletű vegyületet savval vagy bázissal kezelve sóvá alakítjuk.
Az I általános képletű vegyületek legalább egy királis központot tartalmaznak, ezért több enantiomer formában lehetnek jelen. Ezek a formák (például D és
L formák), valamint elegyei (például DL formák) mind az I általános képlet körébe esnek.
A fenti képletekben A jelentése 1-6, előnyösen 1,2, 3 vagy 4 szénatomos csoport. A lehet előnyösen metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, továbbá pentil-, 1-, 2- vagy 3-metil-butil-, 1,1-, 1,2- vagy
2,2-dimetil-propil-, 1 -etil-propil-, hexil-, 1-, 2-, 3- vagy 4-metil-pentil-csoport.
R1 előnyösen 4-es helyzetben, de lehet 2- vagy 3-as helyzetben is szubsztituált fenilcsoport, mégpedig 2-, 3- vagy főleg 4-amidino-fenil-csoport, 2-, 3- vagy 4amino-metil-fenil-csoport vagy 2-, 3- vagy 4-guanidino-metil-fenil-csoport.
B jelentése szubsztituált fenilcsoport, amely -(CH2)m-COOR2 képletű szubsztituensben m értéke 1, 2 vagy 3, és R2 jelentése H, A, Li Na, K vagy NH4csoport lehet. Ennek megfelelően a -(CH2)m-COOR2 szubsztituens például alkilláncon keresztül kapcsolódó karboxilcsoport (szabad vagy észterezett) lehet, így az egész B jelentése például etoxi-karbonil-metil-fenilcsoport (m=l).
Az I általános képletű vegyületek előállítása önmagában ismert módszerekkel történik; ezek az ismert standard művekben találhatók (Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart; továbbá EP-A1-0381033, EP-A1-0462960), az ilyen reagáltatások szempontjából optimális reakciókörülmények úgyszintén. Ismert, itt közelebbről nem említett eljárási változatok is alkalmazhatók.
A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagait in situ is állíthatjuk elő oly módon, hogy a reakcióelegyből nem nyeljük ki, hanem az elegyet azonnal továbbreagáltatjuk I általános képletű vegyületté.
Az I általános képletű vegyületek egy II általános képletű oxazolidinon és egy III általános képletű vegyület reagáltatásával állíthatók elő. Ennek során célszerűen az aminok éterezésére vagy N-alkilezésére ismert módszereket alkalmazzuk.
A Z kilépőcsoport előnyösen Cl-, Br-, I-atom, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-csoport, például metán- vagy etán-szulfonil-oxi-csoport vagy (C6-C10)aril-szulfonil-csoport, mint amilyen a benzol-, p-toluolvagy 1- vagy 2-naftalin-szulfonil-oxi-csoport.
A reagáltatást előnyösen járulékos bázis jelenlétében végezzük. Bázisként például alkáli- vagy alkálifoldfém-hidroxid, vagy -karbonát, így nátrium-, káliumvagy kalcium-karbonát, közömbös oldószerként például halogénezett szénhidrogének, így diklór-metán, éterek, például tetrahidrofurán vagy dioxán, amidok, így dimetil-formamid vagy dimetil-acetamid, nitrilek, például acetonitril kerül alkalmazásra, mintegy -10 °C és 200 °C közötti, előnyösen 0 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten. Ha a kilépőcsoport nem jódatom, ajánlatos jodidot, például kálium-jodidot adagolni.
A II általános képletű kiindulási anyagok többnyire újak és például előállíthatok egy R'-NH2 képletű szubsztituált anilin, ahol R1 jelentése a fenti, és egy R5-CH2-CHR6-CH2-OH képletű vegyület reagáltatása útján (ahol R5 jelentése Z, R6 jelentése -OR7, R7 jelentése védőcsoport, de R5 és R6 együt2
HU 217 980 Β tesen oxigénatomot is jelenthet), minek során R1-NH-CH2-CHR8-CH2OH képletű vegyület keletkezik (amelyben R8 jelentése -OR7 vagy OH). Erről adott esetben az R7 védőcsoportot lehasíthatjuk, és a kapott Ri-NH-CH2-CH(OH)-CH2OH képletű vegyületet szénsavszármazékkal, például dietil-karbonáttal reagáltatjuk 3-R1-5-hidroxi-metil-2-oxazolidinonná, amelynek hidroxi-metil-csoportját például SOC12, SOBr2, metán-szulfonil-klorid vagy p-toluolszulfonil-klorid felhasználásával -CH2Z-csoporttá alakítjuk. A III általános képletű vegyületek (Y-B) általában ismertek vagy ismert vegyületekhez analóg eljárásokkal állíthatók elő.
Az I általános képletű vegyületekben R1-csoportot és/vagy B-csoportot más R1- vagy B-csoporttá alakíthatjuk.
így például cianocsoportot amino-metil-csoporttá redukálhatunk vagy amidinocsoporttá alakíthatunk, észtercsoportokat hasíthatunk, és amino-metil-csoportot guanidinocsoporttá alakíthatunk.
A cianocsoport amino-metil-csoporttá történő redukálását célszerűen katalitikus hidrogénezés útján végezzük, például Raney-nikkelkatalizátoron, 0 °C és 100 °C közötti, előnyösen 10 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten és l-2OOxlO5 Pa nyomáson, előnyösen légköri nyomáson, közömbös oldószerben, például rövid szénláncú alkoholban, így metanolban vagy etanolban, célszerűen ammónia jelenlétében. Ha a hidrogénezést például mintegy 20 °C-on és 105 Pa nyomáson végezzük, a kiindulási anyagban lévő benzil-észter- és N-benzilcsoportok megmaradnak. Ha ezeket hidrogenolitikusan hasítani kívánjuk, célszerűen nemesfém-katalizátor, előnyösen palládium-csontszén katalizátor jelenlétében végezzük a hidrogenolízist, és savat, például ecetsavat és vizet is adagolhatunk a reakcióelegyhez.
Az I általános képletű amidinek (R^amidino-fenil-csoport) előállítására egy I általános képletű nitrilhez (R'=ciano-fenil-csoport) ammóniát addicionáltathatunk. Az addicionáltatást előnyösen többlépcsősen kivitelezzük úgy, hogy ismert módon a) a nitrilt hidrogén-szulfiddal tioamiddá alakítjuk, ebből alkilezőszerrel, például metil-jodiddal a megfelelő S-alkil-imidotioésztert készítjük, amely ammóniával amidinné reagál, majd b) a nitrilt alkohollal, például etanollal, sósav jelenlétében a megfelelő imido-észterré alakítjuk, és ezt ammóniával kezeljük, vagy c) a nitrilt lítiumbisz-(trimetil-szilil)-amiddal reagáltatjuk, és a kapott terméket hidrolizáljuk.
Egy I általános képletű savat (R2=H) észterezhetjük R2-OH képletű, feleslegben alkalmazott alkohollal (R2=A), előnyösen erős sav, például sósav vagy kénsav jelenlétében 0 °C és 100 °C közötti, előnyösen 20 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten.
Megfordítva, egy I általános képletű észtert (R2=A) átalakíthatunk a megfelelő I általános képletű savvá (R2=H), célszerűen szolvolízis útján a fent megadott módszerek valamelyikével, például nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal vizes dioxánban 0 °C és 40 °C közötti, előnyösen 10 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten.
Egy kapott I általános képletű bázist savval savaddíciós sóvá alakíthatunk. E célra az olyan savak alkalmasak, amelyek fiziológiailag elfogadható savaddíciós sókat képeznek. Alkalmazhatók például szervetlen savak, így kénsav, hidrogén-halogenidsavak, például hidrogén-klorid és hidrogén-bromid, foszforsavak, így ortofoszforsav, továbbá salétromsav, szulfaminsav, valamint szerves savak, így alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos egy- vagy több-bázisú karbon-, szulfon- vagy kénsavak, így hangyasav, ecetsav, propionsav, pivalinsav, dietilacetsav, malonsav, borostyánkősav, pimelinsav, fúmársav, maleinsav, tejsav, borkősav, almasav, benzoesav, szalicilsav, 2-fenil-propionsav, citromsav, glukonsav, aszkorbinsav, nikotinsav, izonikolinsav, metán- vagy etánszulfonsav, etándiszulfonsav, 2-hidroxi-etánszulfonsav, benzolszulfonsav, ptoluolszulfonsav, naftalin-mono- és -diszulfonsav, laurilkénsav, Fiziológiailag el nem viselhető savaddíciós sók, például pikrátok a találmány szerinti vegyületek elkülönítése és tisztítása során alkalmazhatók.
Kívánt esetben a szabad I általános képletű bázist sóiból felszabadíthatjuk erős bázissal, például nátriumvagy kálium-hidroxiddal, nátrium- vagy kálium-karbonáttal végzett kezelés útján.
Az I általános képletű karbonsavakból (R2=H) a megfelelő bázissal végzett kezelés útján fém- és ammóniumsót, például nátrium-, kálium-, kalciumsót képezhetünk.
Az I általános képletű vegyületek egy vagy több királis központot tartalmaznak, ezért racém vagy optikailag aktív formában lehetnek jelen. Egy kapott racemátot önmagában ismert módon, fizikailag vagy kémiailag az enantiomerekre szétbonthatunk. Előnyösen úgy járunk el, hogy a racém elegyből optikailag aktív elválasztószerrel diasztereomereket képzünk. Elválasztószerként például optikailag aktív savak, így a borkősav, diacetil-borkősav, dibenzoil-borkősav, mandulasav, almasav, tejsav vagy a különböző optikailag aktív kámforszulfonsavak, például β-kámforszulfonsav D és L formája jöhet számításba.
Az enantiomereket előnyösen optikailag aktív elválasztószerrel (például dinitro-benzoil-fenil-glicinnel) töltött oszlopon és elválaszthatjuk egymástól, fúttatóelegyként például hexán, izopropanol és acetonitril elegyét alkalmazva.
Végül természetesen úgy is juthatunk optikailag aktív I általános képletű vegyületekhez a fenti szintézisutakon, ha olyan (például II általános képletű) kiindulási anyagot alkalmazunk, amely optikailag aktív.
Az I általános képletű vegyületek és fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóik gyógyszerkészítmények előállítására használhatók fel úgy, hogy legalább egy hordozó- vagy segédanyaggal és kívánt esetben egy vagy több további hatóanyaggal együtt alkalmas adagolási formává alakítjuk. Ezek a gyógyszerformák mind az emberi, mind az állatgyógyászatban gyógyszerként alkalmazhatók. Hordozóanyagként szerves vagy szervetlen anyagok jöhetnek számításba, amelyek alkalmasak az enterális (például orális vagy rektális) vagy parenterális, vagy sprayként alkalmazható készítmény for3
HU 217 980 Β májában történő adagolásra, ugyanakkor az új vegyületekkel nem lépnek reakcióba, például víz, növényi eredetű olaj, benzil-alkoholok, polietilénglikolok, glicerin-triacetát és egyéb zsírsav-gliceridek, zselatin, szójalecitin, szénhidrátok, így laktóz vagy keményítő, magnézium-sztearát, talkum, cellulóz. Orális alkalmazásra főleg tabletta, drazsé, kapszula, szörp, ivóié, csepp felel meg, különösen előnyös a lakkozott tabletta és a gyomorsavnak ellenálló bevonatú kapszula. A rektális alkalmazásra kúpok szolgálnak, a parenterális alkalmazáshoz oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók, implantátumok jöhetnek számításba.
Inhalációs sprayként olyan spraykészítmények jöhetnek számításba, amelyek a hatóanyagot oldott vagy szuszpendált formában hajtógázkeverékben tartalmazzák. A hatóanyagot előnyösen mikronizált formában használjuk, és a spray egy vagy több, fiziológiailag elviselhető oldószert, például etanolt is tartalmazhat. Az inhalációs oldatot a szokásos inhalátorok segítségével adagolhatjuk. Az új vegyületek liofilizálhatók is, és a liofilizátum például injekciós készítmények előállítására használható fel.
A készítmények sterilezettek lehetnek és/vagy segédanyagokat, így csúsztatószert, konzerváló-, stabilizáló- és/vagy nedvesítőanyagot, emulgeátorokat, az ozmotikus nyomás beállításához szolgáló sókat, pufferanyagokat, színezéket, íz- és/vagy aromaanyagot, valamint kívánt esetben egy vagy több további hatóanyagot, például egy vagy több vitamint tartalmazhatnak.
Az új vegyületek általában a kereskedelmi forgalomban lévő hatóanyagokhoz, különösen az EP-A-459256 számú leírásban ismertetett vegyületekhez analóg módon kerülnek alkalmazásra, előnyösen 5 mg és 1 g közötti, különösen előnyösen 50 mg és 500 mg közötti egyszeri dózisban adagolhatok. A napi dózis előnyösen mintegy 0,1 mg/kg és 20 mg/kg, különösen előnyösen mintegy 0,1 és 20 mg/kg között van. Az adott beteg konkrét dózisa azonban sok tényezőtől függ, például az alkalmazott vegyület hatékonyságától, a beteg korától, testtömegétől, általános egészségi állapotától, nemétől, továbbá a táplálkozástól, az adagolás időpontjától és módjától, a kiválasztás sebességétől, hatóanyagok kombinációjától, a megbetegedés súlyosságától. Az orális adagolást előnyben részesítjük.
Az alábbi példákban a hőmérsékletet °C-ban adjuk meg. A „szokásos feldolgozás” az alábbi műveleteket jelenti: szükség esetén vizet adagolunk, a végtermék milyenségétől függően a pH-értéket 2 és 8 közötti értékre állítjuk, az elegyet diklór-metánnal vagy etil-acetáttal extraháljuk, a fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szüljük, bepároljuk, és a kapott terméket kovasavgélen végzett kromatográfiával és/vagy kristályosítással tisztítjuk.
1. példa
1,7 g Na-(p-metoxi-karbonil-metil)-fenolát [kapható az alábbiak szerint: p-hidroxi-benzil-cianidból állítjuk elő a megfelelő karbonsavat, ezt a metanollal észterezzük p-(metoxi-karbonil-metil)-fenollá, és ebből készítjük a fenolátot] 20 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 1 egyenértéknyi nátrium-hidridet adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Utána 3,0 g 3-(p-ciano-fenil)-5-(metán-szulfonil-oxi-metil)-oxazolidin-2-on („AB”) [kapható p-amino-benzonitril és 2,3-epoxi-propán-l-ol reagáltatása, a kapott p-(N2,3-dihidroxi-propil-amino)-benzonitril dietil-karbonáttal kálium-terc-butilát jelenlétében végzett reagáltatása és a kapott 3-(p-ciano-fenil)-5-hidroxi-metil-oxazolidin-2-on metán-szulfonil-kloriddal történő észterezése útján] 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adagoljuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük. Az oldószer eltávolítása és a szokásos feldolgozás után 3-(p-ciano-fenil)-5-[(p-metoxi-karbonil-metil)-fenoxi-metil]-oxazolidin-2-ont kapunk, olvadáspont: 114-115 °C.
Analóg módon „AB”-t reagáltatva Na-(o-metoxikarbonil-metil)-fenoláttal 3-(p-ciano-fenil)-5-[(o-metoxi-karbonil-metil)-fenoxi-metil]-oxazolidin-2-ont M + +l=366;
Na-(m-metoxi-karbonil-metil)-fenoláttal 3-(p-ciano-fenil)-5-[(m-metoxi-karbonil-metil)-fenoxi-metil]oxazolidin-2-ont, olvadáspont: 129-130 °C, kapunk.
2. példa
0,9 g 3-(p-ciano-fenil)-5-[(p-metoxi-karbonilmetil)-fenoxi-metil]-oxazolidin-2-on (olvadáspont: 114-115 °C) 40 ml 10%-os metanolos NH3-oldattal készített oldatát 0,6 g Raney-nikkel jelenlétében szobahőmérsékleten és 105 Pa nyomáson a H2-felvétel megszűntéig hidrogénezzük. Szűrés és bepárlás után a szokásos feldolgozással kapjuk a 3-(p-amino-metil-fenil)-5-[(pmetoxi-karbonil-metil)-fenoxi-metil]-oxazolidin-2-ont.
3. példa
2,4 g 3-(p-amino-metil-fenil)-5-[(p-metoxi-karbonil-metil)-fenoxi-metil]-oxazolidin-2-on 20 ml diklórmetánnal készített oldatához 12 ml trifluor-ecetsavat adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 20 percen át keverjük. Bepárlás és a szokásos feldolgozás után 3-(pamino-metil-fenil)-5-[(p-karboxi-metil)-fenoxi-metil]oxazolidin-2-ont kapunk.
4. példa
0,6 g 3-(p-amino-metil-fenil)-5-[(p-karboxi-metil)fenoxi-metil]-oxazolidin-2-on 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 20 ml 20%-os nátrium-hidroxidoldatot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. 3-(p-amino-metil-fenil)-5-[(p-karboxi-metil)-fenoxi-metil]-oxazolidin-2-on-Na-sót kapunk, olvadáspont: 286-287 °C.
5. példa
0,2 g l-amidino-3,5-dimetil-pirazol-nitrát 17 ml dioxán és 5 ml víz elegyével készített oldatához 0,17 ml etil-diizopropil-amint adunk, és az elegyet 15 percen át keverjük. Utána 0,4 g 3-(p-amino-metilfenil)-5-[(p-metoxi-karbonil-metil)-fenoxi-metil]-oxazolidin-2-ont adagolunk, az elegyet 30 órán át forraljuk, majd bepároljuk, és a szokásos módon feldolgoz4
HU 217 980 Β zuk. 3-(p-guanidino-metil-fenil)-5-[(p-metoxi-karbonil-metil)-fenoxi-metil]-oxazolidin-2-ont kapunk.
6. példa
1,2 g 3-(p-ciano-fenil)-5-[(p-metoxi-karbonil-metil)-fenoxi-metil]-oxazolidin-2-on (előállítható az 1. példa szerint), 50 ml piridin és 7 ml trietil-amin elegy ével készített oldatába -19 °C-on H2S-gázt vezetünk be, majd az elegyet szobahőmérsékleten 14 órán át keverjük, utána bepároljuk. A maradékot 50 ml acetonban oldjuk, és 9 ml metil-jodid adagolása után az elegyet 6 órán át keverjük. Szűrés után a maradékot 5 ml acetonnal mossuk, 30 ml metanolban feloldjuk, és 4,6 g ammónium-acetát adagolása után az elegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keveijük. A szokásos feldolgozás után 3-(p-amidino-fenil)-5-[(p-metoxi-karbonil-metil)-fenoxi-metil]-oxazolidin-2-ont kapunk szemihidrojodid alakjában. Olvadáspont: 151 -152 °C.
Analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 3-(p-ciano-fenil)- 5 - [(o-metoxi-karbonil-metil)-fenoximetil]-oxazolidin-2-onból:
3-(p-amidino-fenil)-5-[(o-metoxi-karbonil-metil)-fenoxi-metil]-oxazolidin-2-on (hidrojodid) M+ +1=384; 3-(p-ciano-fenil)-5-[(m-metoxi-karbonil-metil)-fenoximetil]-oxazolidin-2-onból:
3-(p-amidino-fenil)-5-[(m-metoxi-karbonil-metil)-fenoxi-metil]-oxazolidin-2-on (hidrojodid) M+ +1=384.
7. példa
A 3. példa szerinti módon, a 6. példában szereplő megfelelő észterek elszappanosításával az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
3-(p-amidino-fenil)-5-[(p-karboxi-metil)-fenoxi-metil]oxazolidin-2-on, olvadáspont: 281 °C; 3-(p-amidino-fenil)-5-[(o-karboxi-metil)-fenoxi-metil]oxazolidin-2-on, olvadáspont: 274 °C; 3-(p-amidino-fenil)-5-[(m-karboxi-metil)-fenoxi-metil]oxazolidin-2-on, olvadáspont: 271 °C.
8. példa
A 3. példa szerinti módon az 5. példában szereplő megfelelő észter elszappanosításával az alábbi vegyületet állítjuk elő:
3-(p-guanidino-metil-fenil)-5-[(p-karboxi-metil)-fenoximetil]-oxazolidin-2-on, olvadáspont: >300 °C.
Az alábbi példák gyógyászati készítményekre vonatkoznak.
A példa: injekciós oldat
100 g I általános képletű hatóanyag és 5 g dinátriumhidrogén-foszfát 3 liter kétszer desztillált vízzel készített oldatának pH-értékét 2 n sósavval 6,5-re állítjuk. Az oldatot sterilre szüljük, ampullákba töltjük, steril körülmények között liofilizáljuk, és az ampullákat lezárjuk. Mindegyik ampulla 5 mg hatóanyagot tartalmaz.
Bpélda: végbélkúp g I általános képletű hatóanyag, 100 g szójalecitin és 1400 g kakaóvaj elegyét olvasztjuk, formákba öntjük, majd hagyjuk kihűlni. Mindegyik kúp 20 mg hatóanyagot tartalmaz.
Cpélda: oldat g I általános képletű hatóanyag, 9,38 g NaH2PO4x2H2O, 28,48 g Na2HPO4 és 0,1 g benzalkónium-klorid 940 ml kétszer desztillált vízzel készített oldatának pH-értékét 6,8-ra állítjuk, az oldatot 1 liter térfogatra feltöltjük, és besugárzással sterilizáljuk. Az oldat szemcsepp formájában használható fel.
Dpélda: kenőcs
Aszeptikus körülmények között 500 g I általános képletű hatóanyagot összekeverünk 99,5 g vazelinnel.
E példa: tabletták kg I általános képletű hatóanyag, 4 kg laktóz, 1,2 kg burgonyakeményítő, 0,2 kg talkum és 0,1 g magnézium-sztearát keverékét szokásos módon tablettává préseljük úgy, hogy mindegyik tablettába 10 mg hatóanyag jusson.
Fpélda: drazsék
Az E példában leírtak szerint tablettákat préselünk, majd a tablettákat a szokásos módon, szacharóz, kukoricakeményítő, talkum, tragant és színezék felhasználásával bevonattal látjuk el.
Gpélda: kapszulák
Kemény zselatinkapszulákat 2 kg I általános képletű hatóanyaggal töltünk úgy, hogy mindegyik kapszulába 20 mg hatóanyag jusson.
Hpélda: ampullák kg I általános képletű hatóanyagot 60 liter kétszer desztillált vízben feloldunk, az oldatot ampullákba töltjük, aszeptikus körülmények között liofilizáljuk, és sterilen lezárjuk. Mindegyik ampulla 10 mg hatóanyagot tartalmaz.
Farmakológiai kísérletek
A fibrinogénnek a vérlemezkék fibrinogénreceptoraihoz való kötődésének gátlását, illetve a vérlemezkék összetapadásának gátlását két, az irodalomból ismert módszer segítségével mértük.
Irodalom:
(a) Inhibition of GPIIb/IIIa (=allbpill; GP=glycoprotein) fibrinogen binding, J. W. Smith et al., J. Bioi. Chem., 265, 12 267-12 271 (1990);
(b) Inhibition of agonist-induced piatelet aggregation, G. Bőm et al., Natúré 4832, 927-929 (1962).
Az eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze.
HU 217 980 Β
Táblázat
I általános képletű vegyületeknek a vérlemezkék fibrinogénreceptoraihoz való fibrinogénkötődésre, illetve a vérlemezék összetapadására kifejtett gátló hatása
R2 (CH2)mCOOR2 helyzete és (m) R1 Só IC50 (a) [μΜ] IC50(b) [μΜ]
ch3 para (1) H2N-C(=NH)- λ Hl Li 10,0
Na para (1) h2n-ch2- - 1,3 >100
H para (1) H2N-C(=NH)- - 0,03 1,0
H para (1) H2N-C(=NH)-NH-CH2- - 1,5 >10,0
ch3 méta (1) H2N-C(=NH)- Hl 112,4 10,0
ch3 orto(l) H2N-C(=NH)- Hl 4,0 -
H méta (1) H2N-C(=NH)- - 183,0 >10,0
H orto (1) H2N-C(=NH)- - 0,04 10,0
A kísérleti eredmények azt mutatják, hogy az I általános képletű vegyületek adhéziósreceptor-antagonista hatással rendelkeznek. Gátolják a fibrinogén kötődését a fibrinogénreceptor glikoproteinjeihez és akadályozzák a vérlemezkék összetapadását. Ennek alapján a vegyületek a trombózis- és tumoros megbetegedések kezelésére alkalmazható.

Claims (5)

1. (I) általános képletű oxazolidinonszármazékok, amelyek képletében
R> H2N-CH2-, H2N-C(=NH)- vagy
H2N-C(=NH)-NH-CH2- vagy -CN-csoporttal egyszeresen szubsztituált fenilcsoportot jelent,
B jelentése (b) képletű csoport, amelyben m értéke 1, 2 vagy 3,
R2 jelentése H, A, Li, Na, K vagy NH4-csoport és A jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, és fiziológiailag elviselhető sóik.
2.
a) 3-(p-amidino-fenil)-5-[(p-karboxi-metil)-fenoximetil]-oxazolidin-2-on;
b) 3-(p-amidino-fenil)-5-[(p-metoxi-karbonil-metil)fenoxi-metil]-oxazolidin-2-on;
c) 3-(p-amino-metil-fenil)-5-[(p-karboxi-metil)-fenoxi-metil]-oxazolidin-2-on-Na-só;
d) 3-(p-guanidino-metil-fenil)-5-[(p-karboxi-metil)-fenoxi-metil]-oxazolidin-2-on.
3. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, amelyben R1 jelentése az 1. igénypontban megadott és
Z jelentése Cl-, Br- vagy jódatom vagy -OH-csoport vagy reakcióképes észterezett -OH-csoport, egy (III) általános képletű vegyülettel
- a (III) általános képletben B jelentése az 1. igénypontban megadott, és Y jelentése -OH vagy -OH-ból levezethető sószerű maradék reagáltatunk, és/vagy egy (I) általános képletű vegyületben egy észtercsoportot hidrolizálunk, cianocsoportot amino-metil-, illetve amidinocsoporttá vagy amino-metil-csoportot guanidino-metil-csoporttá alakítunk és/vagy egy (I) általános képletű vegyületet savval vagy bázissal kezelve sóvá alakítunk.
4. Gyógyászati készítmény, amely legalább egy
1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet és/vagy fiziológiailag elviselhető sóját tartalmazza.
5. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy fiziológiailag elviselhető sóik alkalmazása gyógyászati készítmény előállítására.
HU9402724A 1993-09-23 1994-09-22 Oxazolidinonszármazékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó adhéziós receptor antagonista hatású gyógyászati készítmények HU217980B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4332384A DE4332384A1 (de) 1993-09-23 1993-09-23 Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9402724D0 HU9402724D0 (en) 1994-12-28
HUT71233A HUT71233A (en) 1995-11-28
HU217980B true HU217980B (hu) 2000-05-28

Family

ID=6498425

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9402724A HU217980B (hu) 1993-09-23 1994-09-22 Oxazolidinonszármazékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó adhéziós receptor antagonista hatású gyógyászati készítmények

Country Status (21)

Country Link
US (3) US5561148A (hu)
EP (1) EP0645376B1 (hu)
JP (1) JPH07179441A (hu)
KR (1) KR100347849B1 (hu)
CN (1) CN1052227C (hu)
AT (1) ATE178599T1 (hu)
AU (1) AU682050B2 (hu)
CA (1) CA2132579A1 (hu)
CZ (1) CZ288819B6 (hu)
DE (2) DE4332384A1 (hu)
DK (1) DK0645376T3 (hu)
ES (1) ES2132295T3 (hu)
GR (1) GR3030512T3 (hu)
HU (1) HU217980B (hu)
NO (1) NO305203B1 (hu)
PL (1) PL180462B1 (hu)
RU (1) RU2125560C1 (hu)
SK (1) SK282134B6 (hu)
TW (1) TW381086B (hu)
UA (1) UA40590C2 (hu)
ZA (1) ZA947405B (hu)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4313411A1 (de) * 1993-04-23 1994-10-27 Basf Ag 3-Halogen-3-hetarylcarbonsäurederivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung
DE4332384A1 (de) * 1993-09-23 1995-03-30 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III
DE4429461A1 (de) * 1994-08-19 1996-02-22 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
DK0710657T3 (da) * 1994-11-02 1999-05-25 Merck Patent Gmbh Adhæsionsreceptor-antagonister
DE4439846A1 (de) * 1994-11-08 1996-05-09 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
DK0807112T3 (da) * 1995-02-03 2001-12-17 Upjohn Co Antimikrobiel heteroaromatisk ringsubstitueret phenyloxazolidinon
DE19516483A1 (de) 1995-05-05 1996-11-07 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
DE19524765A1 (de) * 1995-07-07 1997-01-09 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Oxazolidinonderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE19601265A1 (de) * 1996-01-16 1997-07-17 Bayer Ag 2-Oxo- und 2-Thio-1,2-dihydrochinolinyl-oxazolidinone
DE19601264A1 (de) * 1996-01-16 1997-07-17 Bayer Ag Pyrido-annellierte Thienyl- und Furanyl-Oxazolidinone
DE19601627A1 (de) 1996-01-18 1997-07-24 Bayer Ag Heteroatomhaltige Cyclopentanopyridyl-Oxazolidinone
DE19604223A1 (de) 1996-02-06 1997-08-07 Bayer Ag Neue substituierte Oxazolidinone
HRP970049A2 (en) * 1996-02-06 1998-04-30 Bayer Ag New heteroaryl oxazolidinones
SK8199A3 (en) * 1996-07-25 2000-04-10 Biogen Inc Cell adhesion inhibitors, preparation method thereof and pharmaceutical composition with their content
JP2001501597A (ja) * 1996-08-29 2001-02-06 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド インテグリンレセプターアンタゴニストを投与するための組成物と方法
GB9812019D0 (en) * 1998-06-05 1998-07-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
CN1311787A (zh) * 1998-06-05 2001-09-05 阿斯特拉曾尼卡有限公司 噁唑烷酮衍生物、其制备方法以及含有它们的药物组合物
IL143901A0 (en) 1998-12-23 2002-04-21 Searle & Co Use of cyclooxygenase-2- inhibitor, a matrix metallaproteinase inhibitor, an antineoplastic agent and optionally radiation as a combination treatment of neoplasia
GB9928568D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
GB0009803D0 (en) * 2000-04-25 2000-06-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE10129725A1 (de) 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
DE10159453A1 (de) * 2001-12-04 2003-06-18 Merck Patent Gmbh Verwendung von 1-Phenyl-oxazolidin-2-on-Verbindungen als Protease
US7141588B2 (en) * 2002-02-25 2006-11-28 Pfizer, Inc. N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives
CA2477379A1 (en) * 2002-02-28 2003-09-04 Astrazeneca Ab Oxazolidinone derivatives, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
DE10300111A1 (de) 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
DE10355461A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
CA2579374A1 (en) 2004-09-07 2006-03-30 Archemix Corp. Aptamers to von willebrand factor and their use as thrombotic disease therapeutics
WO2006029258A2 (en) * 2004-09-07 2006-03-16 Archemix Corp. Aptamer medicinal chemistry
US7566701B2 (en) * 2004-09-07 2009-07-28 Archemix Corp. Aptamers to von Willebrand Factor and their use as thrombotic disease therapeutics
DE102004062475A1 (de) * 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung
EP1685841A1 (en) 2005-01-31 2006-08-02 Bayer Health Care Aktiengesellschaft Prevention and treatment of thromboembolic disorders
DE102005045518A1 (de) 2005-09-23 2007-03-29 Bayer Healthcare Ag 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102005047561A1 (de) 2005-10-04 2007-04-05 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
PL1934208T3 (pl) 2005-10-04 2011-09-30 Bayer Ip Gmbh Nowa polimorficzna postać 5-chloro-N-({ (5S)-2-okso-3-[4-( 3-okso-4-morfolinylo)-fenylo]-1,3-oksazolidyn-5-ylo}-metylo)-2-tiofenokarboksamidu
DE102005047558A1 (de) * 2005-10-04 2008-02-07 Bayer Healthcare Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone zur Prophylaxe und Behandlung von cerebralen Durchblutungsstörungen
DE102006051625A1 (de) * 2006-11-02 2008-05-08 Bayer Materialscience Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
WO2008150495A2 (en) * 2007-06-01 2008-12-11 Archemix Corp. Vwf aptamer formulations and methods for use
CA2709677C (en) * 2007-12-21 2017-03-14 Lin Zhi Selective androgen receptor modulators (sarms) and uses thereof
EP2244576A4 (en) * 2008-01-24 2011-06-08 Merck Sharp & Dohme 1,3-OXAZOLIDIN-2-ONE 3,5-SUBSTITUTED DERIVATIVES
KR20160147007A (ko) 2014-05-30 2016-12-21 화이자 인코포레이티드 선택적인 안드로겐 수용체 조절제로서의 카보니트릴 유도체
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE791501A (fr) * 1971-11-19 1973-05-17 Albert Ag Chem Werke Diamines cycliques n,n'-disubstituees et leur procede de preparation
US4602093A (en) * 1984-02-08 1986-07-22 Merck & Co., Inc. Novel substituted imidazoles, their preparation and use
DE3723797A1 (de) * 1987-07-18 1989-01-26 Merck Patent Gmbh Oxazolidinone
US5053393A (en) * 1988-07-20 1991-10-01 Monsanto Company Novel platelet-aggregation inhibitor
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
DE4005371A1 (de) * 1990-02-21 1991-08-22 Merck Patent Gmbh Oxazolidinone
DE4017211A1 (de) * 1990-05-29 1991-12-05 Merck Patent Gmbh Oxazolidinone
ATE194981T1 (de) * 1992-04-30 2000-08-15 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Oxazolidinderivat und sein pharmazeutisch verträgliches salz
US5532225A (en) * 1992-07-31 1996-07-02 Sri International Acyclic purine phosphonate nucleotide analogs as antiviral agents, and related synthetic methods
EP0623615B1 (de) * 1993-05-01 1999-06-30 MERCK PATENT GmbH Substituierte 1-Phenyl-oxazolidin-2-on Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
IL109570A0 (en) * 1993-05-17 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
DE4324393A1 (de) * 1993-07-21 1995-01-26 Merck Patent Gmbh 4-Aryloxy- und 4-Arylthiopiperidinderivate
DE4332384A1 (de) * 1993-09-23 1995-03-30 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III
TW286317B (hu) * 1993-12-13 1996-09-21 Hoffmann La Roche
TW363051B (en) * 1995-08-31 1999-07-01 Mitsui Toatsu Chemicals Substituted amidine derivatives and platelet aggregation inhibitor containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
NO305203B1 (no) 1999-04-19
NO943523D0 (no) 1994-09-22
UA40590C2 (uk) 2001-08-15
RU2125560C1 (ru) 1999-01-27
KR100347849B1 (ko) 2002-11-16
KR950008493A (ko) 1995-04-17
SK282134B6 (sk) 2001-11-06
TW381086B (en) 2000-02-01
CN1106806A (zh) 1995-08-16
AU682050B2 (en) 1997-09-18
DK0645376T3 (da) 1999-10-18
DE4332384A1 (de) 1995-03-30
HU9402724D0 (en) 1994-12-28
US6028090A (en) 2000-02-22
RU94034124A (ru) 1996-07-10
GR3030512T3 (en) 1999-10-29
SK112194A3 (en) 1995-05-10
PL180462B1 (pl) 2001-02-28
CZ288819B6 (cs) 2001-09-12
HUT71233A (en) 1995-11-28
ZA947405B (en) 1995-05-15
DE59408068D1 (de) 1999-05-12
US5723480A (en) 1998-03-03
JPH07179441A (ja) 1995-07-18
ES2132295T3 (es) 1999-08-16
NO943523L (no) 1995-03-24
EP0645376B1 (de) 1999-04-07
CZ224794A3 (en) 1995-07-12
CA2132579A1 (en) 1995-03-24
CN1052227C (zh) 2000-05-10
ATE178599T1 (de) 1999-04-15
US5561148A (en) 1996-10-01
EP0645376A1 (de) 1995-03-29
AU7305094A (en) 1995-04-06
PL305144A1 (en) 1995-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU217980B (hu) Oxazolidinonszármazékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó adhéziós receptor antagonista hatású gyógyászati készítmények
JP3810837B2 (ja) 接着受容体拮抗物質
CA2122571C (en) Adhesion receptor antagonists
JP4202438B2 (ja) 接着性レセプター拮抗化合物
HU223844B1 (hu) 2-Oxazolidinon-származékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US5776937A (en) Adhesion receptor antagonists
RU2163602C2 (ru) Производные оксазолидин-2-она, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
PT92588A (pt) Processo para a preparacao de poli-hidroxibenziloxipropanolaminas com accao beta-bloqueadora e de composicoes farmaceuticas que as contem
KR100379996B1 (ko) 점착성수용체길항제

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee