TW381086B - Novel oxazolidinone derivatives, their preparation and use as adhesion receptor antagonists III - Google Patents

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經 濟 部 中 央 標 準 員 工 消 費 合 作 社 印 製 箝件^ * 事83108683 號專利申請案中3 A7 民禺 B7 :説明書修正货 85平7月县 五、發明説明（2 ) pV? Ji： j L 丨 η 是 0，1，2 或 3， 及其生理無害之鹽類。 Ε Ρ - A 1 - 0 3 8 1 033 發表 類似的化合物 本發明之目的是找出具有重要性質的化 合物，尤其是 可用於製備藥物的化合物β ; 此目的已透過本發明而達成。現已發現 式I之化合物 及其溶劑化物和鹽類在可被充份耐受的情況 下具有重要的 藥理性質。更具體而言，其會抑制纖維蛋白 素原、纖維網 蛋白（fibronectin)及凡維勒布蘭德因子糸 t合到血小板 (醣蛋白H b/m a )之纖維蛋白素原受體 ，並抑制這些 化合物及其他黏附蛋白質如微唑聶克汀（Vi tronect in)* 膠原質及昆布氨酸等結合至各種細胞類型表 面上的對應受 體。因此該化合物會影響細胞一細胞交互作 用及細胞一間 質交互作用。特別地，其抑制血小板血栓的 形成，因此其 可用於治療血栓症、中風、心肌梗塞、發炎 及動脈硬化* 除此之外，此化合物對於該腫瘤細胞也有效 用而此爲預防 此些細胞的轉移。因此*其可運用做爲抗腫 瘤試劑。 此化合物的性質可使用描述於Ε Ρ - A 1 - 0 462 960中之方法來做實物說明 。此纖維素對 於纖維蛋白素原之結合的抑制可藉由於Ε P —A — 0 381 033中之方法來做實物說明 。此抑制血小 板凝塊的效用可於體外使用Born之方法（Na tur e 4832，927-929，1962)來 做實物說明。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -5 - 請 kj 閱 3- 面 之 注 意 事 項 再 填 •寫 本 頁 訂 A7 B7 五、發明説明（） 本發明是有關於分子式 之曙唑啶酮衍生物

CH2-X-B

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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 是 具有 1 至 6 碳原 子 的 烷 基 ， R 2 是 Η , A 9 L * 1 » Ν a ， K 9 Ν Η 4或 苯 甲 基， R 3 是 Η或 ( C Η 2 ) π — C 0 〇 R 2 > E 是 在每 —- 例 子 中皆 是 彼 此 互 fm*- m Μ 關 係 之c Η 或 Ν , Q 是 0， S 或 Ν Η m 是 1 ， 2 或 3 ，及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經 濟 部 中 央 標 準 員 工 消 費 合 作 社 印 製 箝件^ * 事83108683 號專利申請案中3 A7 民禺 B7 :説明書修正货 85平7月县 五、發明説明（2 ) pV? Ji： j L 丨 η 是 0，1，2 或 3， 及其生理無害之鹽類。 Ε Ρ - A 1 - 0 3 8 1 033 發表 類似的化合物 本發明之目的是找出具有重要性質的化 合物，尤其是 可用於製備藥物的化合物β ; 此目的已透過本發明而達成。現已發現 式I之化合物 及其溶劑化物和鹽類在可被充份耐受的情況 下具有重要的 藥理性質。更具體而言，其會抑制纖維蛋白 素原、纖維網 蛋白（fibronectin)及凡維勒布蘭德因子糸 t合到血小板 (醣蛋白H b/m a )之纖維蛋白素原受體 ，並抑制這些 化合物及其他黏附蛋白質如微唑聶克汀（Vi tronect in)* 膠原質及昆布氨酸等結合至各種細胞類型表 面上的對應受 體。因此該化合物會影響細胞一細胞交互作 用及細胞一間 質交互作用。特別地，其抑制血小板血栓的 形成，因此其 可用於治療血栓症、中風、心肌梗塞、發炎 及動脈硬化* 除此之外，此化合物對於該腫瘤細胞也有效 用而此爲預防 此些細胞的轉移。因此*其可運用做爲抗腫 瘤試劑。 此化合物的性質可使用描述於Ε Ρ - A 1 - 0 462 960中之方法來做實物說明 。此纖維素對 於纖維蛋白素原之結合的抑制可藉由於Ε P —A — 0 381 033中之方法來做實物說明 。此抑制血小 板凝塊的效用可於體外使用Born之方法（Na tur e 4832，927-929，1962)來 做實物說明。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -5 - 請 kj 閱 3- 面 之 注 意 事 項 再 填 •寫 本 頁 訂 經 濟 部 中 央 梯 準 員 工 消 費 合 作 社 印 製 Α7 Β7 ' 五、發明説明（3 ) 本發明更進一步是有關製備式I化合物 法，其中該製法之特徵爲分子式Ε之化合物 與其鹽類的方 ^-CH2-Z 1 \ 1 \ Ri-N .〇 0 Π, 其中 R1 如申請專利範圍第1項之定義， 及 Z 是<：5、81：、1、01^或反應性酯 來與分子式m之化合物反應 化0 Η基， Y - B 其中 B 具有上述定義， 及 Y 是oh，sh，nh2 ，NAH或類 由0H或SΗ衍生出， 或其特徵爲分子式IV之化合物 鹽類基且其可 R^NH - CH2 - CH(0H)- CH2- -X - B IV , 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -6 - 二線 請 先 鬩 讀 背 ιέ 之 注 意 事 項 再 填 .寫 本 頁

經 A7 B7 五、發明説明（4 ) 其中 R 1 、：8及乂是如前述定義一般，或其反應晳 衍生物之一 ，來與一碳酸之反應性衍生物反應， 或其特徴爲，爲了製備分子式I (R1 = —萍 基且其用 H2N_C (=NH) —NH — 來做單取代）， 之化合物， 一相關於分子式I之胺基化合物，其爲化合物 含有一胺苯 基以代替R1基，使用一醢胺化試劑來做處理 7 或其特徵爲，一分子式I之化合物藉由使用一 溶劑分解或 氫化分解試劑來處理而從其官能性衍生物中釋 放出， 及/或其特徵爲，在分子式I之化合物中，此 R 1及/或 B之一或全部來轉換成其他的R1及/或B基 ，及/或分 子式I之化合物藉由使用一酸或鹼來做處理以 轉變成其某 一鹽類。 分子式I之化合物擁有至少一個對掌中心 ，因此其可 以許多種的對掌性形式呈現。所有的這些形式 (例如，D 及L形式）及其混合物（例如，此DL形式） 都包括於此 分子式I中。 再則於其前或其後，此些基群及/或參數 B、X、 R1 至 R3 、八、£、（3、丫、2、111及11皆 具有於分子 式I 、II或III中之相同定義，除非另有其他表 示指定。 在上述分子式中，此基群A是具有1 一 6 ，較佳是1 ，2，3或4個碳原子。特別地，A較佳是甲 基、乙基、 丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基或第 三丁基，及 另外那戊基，1 ，2或3 —甲基丁基、1 ，1 —、1 ，2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） _ 7 _ 請 先 閲 讀 背 面 意 事 項 再 裝 訂 線 中 標 準 員 工 消 f 合 作 社 印 製 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明 (5 ； — 或 2 9 2 -二 甲 基 丙 基 1 — 乙 基 丙基 、 己 基 或1 - 9 2 — 9 3 — 或4 — 甲 基 戊 基 〇 X 較佳 是0 9 但也 可 是 S 9 Ν Η 或Ν A 9 例 如 N — C Η 3 或甚 至 是 S 0 及 S 0 2 Ο R 1 較佳是 — 苯 基 而 其 如 上 述定 義一 般在 第 四位置 或 另 外 之第 二 或第 三 位 置 上 有取 代 者 特別較佳 是 爲2 — 9 3 — 或特 別 是4 — 脒 基 苯 基 2 — 9 3 - 或 4 — 胺甲基 苯 基 2 一 9 3 — 或 4 — 胍 基 甲 基 苯 基 ；2 — 9 3 —或4 — 氰 苯 基 或 另 外之 2 — 9 3 — 或 4 — Ν —焼 基 胺 甲 基苯基 9 於 此 些 例 子 中， 烷基較佳 是 甲 基 或 乙 基。 B 較佳 是單 取代或 雙 取代 之 苯 基 或吡咯 基 9 或另外 之 單 取睡 吩 基 ，或 另 外 之 未取代或 具 取代之吡陡 基 、呋晡 基 或嘧 啶 基 9 其中 有 該 取代 者 是 可 能的 0就 B 而 言 特別較佳 的 是 2 — 3 - 或 4 — 羧 甲 基 Λ 2 — ' 3 — 或 4 —甲氧 基 基 — 、 或 乙氧 基 細 fR 基 苯 基 9 與 較佳 的是 2 一 羧 甲基睡 吩 — 4 — 基 、 2 - 羧 甲 基 吡咯 — 4 — 基 > 3 — m 甲 基吡咯 — 4 — 基 2 » 5 — 二 羧 甲 基 — 或 2 9 3 - 二 m 甲 基吡咯 — 4 — 基 、 2 -羧 甲 基 — 3 — 羧 — 或 2 -羧 甲 基 5 -羧 一 吡咯 — 4 — 基， 或 2 > 3 — 、 2 > 4 — 、 2 9 5 -、2 6 — 、 3 4 - 或 3 J 5 — 二 羧 甲 基苯 基 9 而 且較佳 是 此 前 述 較隹 基群 之 甲 基 或 乙 基 酯 類 9 及可 由 其 間 衍生而 得 之 L i 9 Ν a ， K 或銨 鹽 基 群 的 甲 基 或乙 基酷 類 Ο R 2 較佳是 氫 9 A 或 Ν a 9 然 而 R 3 特 別 較佳是Η 或 羧 甲 基 〇 Ε 較佳是 C Η 及 Q 較佳 是 S 或Ν Η 0 I. 裝 I 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐} A7 B7 五、發明説明（6 ) 此參數m及η較佳是1，但也可是2或 。除此之外 ，此變數η也可是0。 那些較佳之分子式I化合物，其中至少鱗一給予之基 ，基群及/或參數是具有所給定之較佳意義 合物之群類是那些分子式I a至I j者而此鵁 I但其中， 於I a中，X是0 ; 某些較佳化 符合分子式 於I b中，X是0，及B是2—，3 —或4 於Ic中，X是0，及 R1是2 —，3 -或4 —胖基苯基 於Id中，X是NH或NA，及 羧甲基苯基 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R1是2_，3_，或4一胖基苯 於I e中，X是S，及 R1是2 —，3 —，或4 一胖基苯 於I f中，X是0，及6是2，3_、2，4 —、2， 一、3，4 一或3，5 -二羧甲基 於I g中，X是0，及 B是2 —羧甲基一或3 —羧甲基— 基，或吡咯—4-基： 於I h中，X是〇，及 B是2，3 —或2，5 —二羧甲基 甲基一3 —竣一或2 _竣甲基一5 基 基 苯基； 瞎吩一 4 一或2 -羧 一羧—吡咯 IL---r-----—^------ΐτ------ii (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（7 ) -4 —基 於I i中，X是0， B是2 - R 1是2 於I j中，X是0， 3 —、或4 _羧苯基， 、3 -、或4 一胖基苹 及 基 B 是 2 ，3 - 4 - —、3，4 —或3，5 —二羧甲基 R1是2 -、3 -或4 一胖基苯基 除此之外，化合物較佳是本身符合此分子 i ，但其中此基B之羧基用一甲氧羰基或乙 苯基，及 Ο 式I a至 氧羰基來代 替。 此分子式I之化合物，及就其製備的起始 可有另外方法來製備，而其本身是已知的，如 中者（例如於檫準作用如Houben-Weyl，Methuen der 〇 rganischen Chemie (Methods of Organic Cljemistr George-Thieme-Verlag, Stuttgart :與E P Ί- A 1 — 化合物，是 描述於文獻 IL---^-----^------ΐτ------i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0381033 及 EP — A1- 046296 特定使用之反應狀況是爲已知可逋合所述之反 此點，其也可由另外的方法來製備，而此本身 於此並無描述詳盡。 若希望的話，此起始化合物也可於原位置 此其不蕎要從反應混合物中分離出，但代替的 反應以形成分子式I之化合物。 此分子式I之化合物可藉由從其官能性衍 0 )，而其 應者。關於 爲已知者但 上形成，如 是更可立即 生物中利用 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） -10 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（8 ) 溶劑分離，特別是水解，或氫化分解來釋放$以獲得。 那些較隹於溶劑分解或氫化分解之起始化合物者是爲 另外符合分子式I但含有相關保護胺基及/或羥基以代替 一或更多自由胺基及/或羥基者，較佳的是那些帶有一胺 基保護基以代替鍵結於N原子的Η原子，特別是那些帶有 R1— Ν基者，其中R1是一胺保護基，以代替一 ΗΝ基 ，及/或那些帶有一羥保護基以代替一羥基之 例如那些符合分子式I者但其帶有一COOR 是一羥保護基，以代替一COOH基。 許多 於該起始 存在的話 此表 護（阻礙 他位置上 類基群的 基（例如 基（例如 苯甲基， 是在其希 本質及大 -20, 法，此表 於脂肪族 謨胺基及/或 保護基是以彼 選擇地來減去 热知及有關於 ，但其一旦在 取代或具取代 D Ν Ρ )) Μ))或芳烷 甲基）。因爲 反應後）來移 重要：但是， 者是較佳的。 意義來解釋。 雜環化羧酸或 後是可輕易地來移離。此 各種相同或 化合物的分 ，在許多例 示t胺基保 )一胺基免 已進行希望 特定型態是 ，2 ，4 -，苯甲氧基 4 一硝苯甲 望之反應後 小是可爲其 特別是1 一 示·"醯基" 、芳脂肪族 不同的具保 子中。若此 子上，其可 護基'是爲 於化學反應 的化學反應 爲此些未具 二硝苯基（ 甲基（Β 0 基或三苯基 (或一系列 他而非十分 8個C原子 是以其最廣 、芳香族或 Η原子者， '基，其中 羥基可存在 此不同形式 Ο 適合用以保 此分子的其 之醯基、芳 芳烷氧基甲 基（例如， 此胺保護基 去，所以其 那些具有1 有關於本製 其包括衍生 磺酸，及， I 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -π - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經 中 央 標 局 員 消 費 合 作 社 印 製 A7 B7 , ， 五、發明説明（9 ) 特別是，烷氧羰基、芳基氧羰基及特別是芳棟 氧基羰基者 的醢基。此類醢基的範例是爲烷繭基如乙繭基 、丙醣基或 丁醯基；芳烷醣基如苯基乙醢基；芳醢基如萍 甲醢基或甲 苯甲醢基：芳基氧烷醯基如苯氣基乙醯基；d 氧羰基如甲 氧羰基、乙氧羰基、2，2，2 —三氯乙氧羰 基、異丙氧 羰基、第三丁氧羰基（BOC)或2 —碘一乙 氧羰基；芳 烷基氧羰基，如苯甲基氧羰基（CBZ) 、4 一甲氧苯甲 基氧羰基或9 一蒹基甲氧羰基（FMOC )。 此胺保護基 較佳者是BOC、DNP及BOM，及另外之 C B Z，苯 甲基及乙醯基。 此表示羥保護基'相同地是爲热知及有 關於逋合用 以保護一羥基免於化學反應，但其一旦在此分 子之另外位 置上已進行希望的化學反應後是可輕易地來移 離。此類基 的典型是爲上述之未取代或具取代之芳基、芳 烷基或醣基 ，而此是如烷基一般。此羥保護基的本質及大 小並不是十 分重要，因爲其一旦在希望之反應或系列反應 後會被移去 :但其具有1 — 2 0，特別是1 — 1 0個C原 子是較佳的 。此羥保護基的實例，特別是第三丁基、苯甲 基、P —硝 苯甲醢基、p —甲苯磺醯基及乙醯基，而其中 苯甲基及乙 醯基是特別較佳者。 此分子式I之化合物的官能性衍生物其運 用做爲起始 化合物者，是可藉由一般方法如前所述者例如 在該標準技 術及專利運用中，譬如藉由反應此符合於分子 式II及III之 化合物，然而其中至少某一化合物是含有一保 護基以代替 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -12 - 請 閲 背 面 之 注 意 事 項 再 訂 線

I >W<· 經 濟 部 中 央 樣 準 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 A7 B7 五、發明説明（1〇 ) Η原子。 此分子式I之化合物由其官能性衍生物4 釋放，是可 依所用之保護基而定來使用强酸，最好是三_ 乙酸或過氯 酸，及也可用其他的强無機酸和氫氣酸或硫酵 、强有機羧 酸如三氣乙酸或磺酸如苯磺酸或Ρ —甲苯磺酵 ，而獲得的 。然其可能但並不是都是需要就存在一惰性溶 劑於加成時 逋合的惰性溶劑較佳是如羧酸像乙酸、醚 類如四氫呋 喃或二噚烷、醯胺類如二甲基甲醣胺（DMF )、鹵化的 碳水化合物如二氯甲烷，及另外之醇類如甲酵 、乙醇或異 丙醇且也可是水。另外，上述之溶劑的混合物 也是適合的 。三氟乙酸較佳是使用過置而不需其他任何^ 劑的添加， 過氯酸是爲乙酸及7 0 %過氯酸以9 : 1之比 率的混合物 形式。用於分裂的反應溫度最好是在〇及5 0 °C之間，較 佳是在1 5及3 0°C之間（室溫）。 此B OC基可來減去，例如較佳是使用4 0 %於二氣 甲烷中之三氟乙酸或使用約爲於二噚烷中3至 5 N的 HCJ2在1 5 — 6 0°C下，及此FMOC基是 使用近似於 DMF中之5 — 2 0%的二甲胺、二乙胺或六 氫吡啶溶液 在1 5 — 5 0°C下。此DNP的減去也可達成 ，例如使用 近似於DMF/水中之3 — 1 〇%2 —硫醇乙 酵溶液，在 1 5 — 3 0 °C下完成。 此可藉由氫化分解而移去的保護基（例如 B 0 Μ、 CBZ或苯甲基）是可利用以下方式例如藉由 氫於觸媒存 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -13 _ 裝 訂 線 請 先 閲 背 之 注 意 事 項 再 填 經 濟 部 中 央 隼 局 員 工 合 作 社 印 製 A7 B7 五、發明説明（11 ) 在下（例如貴金屬觸媒如鈀，最好是在一支載 物上如碳上 )來處理消去。在道例子中較佳的溶劑是爲i 述指定者， 特別是如醇類像甲醇或乙醇，或醯胺類如DM F。通常， 一氫化分解是在0及1 0 o°c之間的溫度下及 在約爲1及 2 0 0 b a r之間的壓力下來完成的，較佳是 在2 0 - 3 〇°C及在1 — 1 Obar下。此CBZ基之 氫化分解是 容易達成，例如在5—10%Pd-C上於甲 酵中於2 0 一 3 0 °下完成的。 較佳地，此分子式I之化合物也可藉由一 分子式Π之 噚唑啶酮與分子式III之化合物的反應而獏得。 就此部分， 所用的最好方法本質是已知者，即此胺類的N 一燒基化或 酯化作用。 此分子式II之離去基Z較佳是Ci2、B r ' I - C 1 —C6 —烷基磺醯基氧如甲磺醯基氧或乙磺醯 基氧、或 C6 — Cl。一芳礎醯基氧如苯破酿基氧、p — tT3 τ-W» ·Λ±Β -fcf- 甲苯磺醣基 氧或1 —或2 _某磺醯基氧。 此反應較佳是在一另外的鹸如鹸金觸或驗 土金屬之氫 氧化物或碳酸鹽像（氫氧化鈉、鉀或鈣，或碳 酸鈉、鉀或 鈣存在下，於一惰性溶劑中如鹵化的碳氫化物 像二氯甲烷 、一醚類如THF或二噁烷，一醯胺類如DM F或二甲基 乙醯胺或一睛化物如乙睛中，於一1 〇及2 0 〇 °C之間的 溫度下較佳是0及1 2 0°C之間，等此些狀況 下來完成的 。若此離去基Z是不同於I，則建議可加入一 碘化物如碘 化鉀。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ U _ 請 先 閱 裝 訂 線 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 經 濟 部 中 標 準 員 工 消 費 合 作 社 印 製 A7 B7 五、發明説明（12 ) 通常，此分子式II之起始化合物是新穎的 。例如，其 可藉由反應一分子式R 1— N H2之具取代的萍 胺其中R 1 具有已定的意義，與一分子式R5CH2— CH Re — CH2〇H (其中 R5 是 Z，R6 是 OR7 ， R 7是一保 護基及R5和R6也可是爲0)之化合物以產 製此分子式 I^-NH-CHz-CHRS-CHsOH (其 中R 8是 0R7或0H)之化合物，而此適當地消去此 保護基R 7 以製得分子式R1— NH_CH2—CH (0H )- C H2〇H之化合物，再與碳酸之衍生物如碳I 庚二乙癩反 應以產製3 — R1— 5 -羥甲基一 2 — P等唑啶| 同，及轉變 此羥甲基成（：1122基，例如使用S0C)^2、 S 0 B r 2 、甲磺醯基氯或P_甲苯磺醢基氣來完成。結 果，可得已 知之分子式Y-B (III)的化合物或可製得該 相似的已知 化合物。 此分子式I之化合物也可藉由反應一分子 式IV (或其 反應性的衍生物）與一碳酸之反應性衍生物而 獲得。 此合適的碳酸衍生物特別是爲碳酸二烷醋 如碳酸二乙 酯，及氯甲酸烷酯如氣甲酸乙酯。此碳酸衍生 物較佳是也 可做爲溶劑或懸浮試劑，而其最好是運用過量 。然而，其 中某一既定的溶劑也可存在只要其在這反應中 是惰性的即 可。而此更建議添加某鹸類，特別是一鹼金厲 烷氧化物如 第三丁氧鉀。此反應溫度在0及1 5 0°C之間 ，較佳是 7 0及1 2 0 °C之間。 通常，此分子式IV之起始化合物是新穎的 。例如，其 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -15 - 訂 線 請 先 閲 讀 背 ij 之 注 意 事 項 再 裝 經 濟 部 中 標 準 局 員 X. 消 費 人 h 社 印 製 A7 B7 五、發明説明（13 ) 可藉由官能基化此上述之分子式R 1- N Η — C Η 2- C Η (OH) — CH2〇H的化合物以產製分子式 R 1 - Ν Η - CH2_CH (OH) - CH2-Z 之化合物， 及與分子式 B — Y ( III )反應如此而獏得。 爲了製備分子式I之化合物其中R1是删 基苯基，一 相關的胺基苯基化合物可用一醯胺化試劑來麂 理。1 一醯 胺基一3，5 —二甲基吡唑是做爲一醢胺化的 較佳試劑， 特別地當其以硝酸鹽形式來運用時。此反應最 好是添加一 鹼類如三乙胺或乙基二異丙胺，於一惰性溶劑 或溶劑混合 物如水/二哨烷中，在溫度爲0及1 2 0°C之 間，較佳爲 6 0及1 2 0°C之間等狀況下來進行。 於分子式I之化合物中，其更可能去轉變 此R 1基及 /或B之一或兩者成爲其他的R1基及/或B 0 特別的，氰基可還原成胺基甲基或轉變成 醣胺基，羧 基可被酯化，酯基可被分裂，苯甲基可被氫化 分解地移離 ，及胺基甲基可被轉變成胍基甲基。 氰基最好是藉由催化性氫化反應如在雷氏 鎳（Raney nickel)上於溫度爲0及1 0 0°C之間，較佳 .爲1 0及 3 0°C之間，及於壓力爲1及2 0 Obar之 .間，較佳是 在標準壓力下，於一惰性溶劑中，如於低醇類 ‘中像甲酵或 乙醇且最好是在氨存在下，來還原成胺基甲基 ;。若此反應 的進行是如在約2 0°C及1 b a r下，則存在 :於起始物質 中之苯甲基酯或N_苯甲基便可保留下來。若 :希望氫化分 解地去分裂此些基的話，其最好是用貴金屬觸 媒，較佳爲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 1Θ _ 裝 訂 線 —V 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項 再 經 濟 部 中 央 標 準 局 員 工 消 費 合 作 杜 印 製 A7 B7 五、發明説明（14 ) P d —碳，且可能也添加一酸如乙酸及也可笮 水於溶液中 來進行。 爲製備分子式I(R1=胖基苯基）之胼 類，氨可加 成至一分子式I(R1=氨苯基）之睛類中。 此加成較佳 是分成幾個步驟，已知方式爲，a )用1123: 长轉變此睛 類成硫醯胺類，而此再用烷基化試劑如ch3 I來轉欒成 此相關的S -烷基亞胺基硫酯類，而其部分用 N Η 3來反 應以產製脒類，b )用一醇類如乙酵，於HC 芡存在下來 轉變此睛類成爲相關的亞胺酯類且後者用氨來 處理，或C )用雙（三甲基矽烷基）醯胺鋰來反應此睛類 而隨後水解 此產物。 此相關的分子式I(R1 =苯基用H0- Ν Η - C ( = NH) _來取代）之N —羥胖類可以用相同 方式來獏得 ，即只要依循製程a)或b)即可但使用羥胺 來代替氨。 就此酯化反應，此分子式I之酸類（R2: =Η )可用 分子式R2— 0H之多餘的醇類來處理，且最< ?是存在有 一强酸如氫氯酸或硫酸，及在溫度爲〇及1〇 〇之間，較 佳是2 0及5 0°C之間來進行。 相反地，此分子式I之酯類（R2=A或: 隹甲基）可 轉變成相關的分子式I之酸類（R2=H)，. i最好是藉 由與前述方法相符之水解方法，例如使用N a Ο Η或 KOH於水/二噂烷中在溫度爲〇及4 0°C之 間，較佳是 1 0及3 0 °C之間來完成。 分子式I之鹸類可用一酸來轉變成酸結合 加成的鹽類 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -17 - 請 先 閲 面 意 事 項 再 填 寫 本 頁 訂 線 裝 經 A7 B7 五、發明説明（15 ) 。而那些特別適用於此反應的酸類是爲可產襄 生理無害的 鹽類。因此，可使用無機酸如硫酸、硝酸、i 鹵酸如氫氯 酸或氫溴酸，磷酸類如正磷酸，或胺磺酸，及 另外之有機 酸，特別是脂肪酸、脂環族酸、芳脂肪族酸、 芳族酸或雜 環化一元酸或多元羧酸、磺酸或硫酸類，例如 甲酸、乙酸 、三氟乙酸、丙酸、三甲基乙酸、二乙基乙_ 、丙二酸、 琥珀酸、庚二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、 乳酸、酒石 酸、蘋果酸、檸様酸、葡萄糖酸、抗壤血酸、 菸狻酸、異 菸驗酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、2_羥 乙磺酸、苯 磺酸、p —甲苯磺酸、某單磺酸、某二磺酸及 月桂基硫酸 。鹽類具有生理上不可接受之酸類者，例如苦 味酸鹽，可 用於分離及/或純化此分子式I的化合物。 若希望的話，此分子式I之自由鹸可藉由 用强鹸如氫 氧化鈉或鉀，或碳酸鈉或鉀來處理而從其鹽類 中釋放出來 而其也可能藉由與相關的鹸來反應以轉變 此分子式I 之羧酸（R2=H)成爲其金靥或銨鹽類，例; η其鈉、鉀 或鈣鹽。 此分子式I之化合物含有一或多個對掌性 中心，因此 可以消旋性或以光學活性形式存在。消旋體， 其可藉由機 械性或化學性分離成對掌性異構物而獏得，然 而其所用之 方法本質上是已知的。非鏡像異構物較佳是由 此消旋體混 合物用一光學活性分離劑來反應所形成的。合 逋的分離試 劑是爲光學活性酸類例如像D及L形式的酒石 酸、二乙醯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 18 _ 裝 訂 線 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 中 央 標 準 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（16 ) 基酒石酸、二苯甲醢基酒石酸、苯乙酵酸、辨果酸或乳酸 ，或不同光學活性槔腦磷酸如；5 —槔腦磺酸 然而分離此對掌性異構物較佳是使用一1柱而其中用 一光學活性分離試劑（例如二硝苯甲醯基苯基甘胺酸）來 塡充；且一己烷/異丙酵/乙睛之混合物是4合逋展開液 的範例。 然而自然地，此亦可能按照上述方法使$起始化合物 (例如爲分子式II者）爲已經具光學活性者4獲得分子式 I之光學活性化合物。 此分子式I之新穎化合物及其生理無害1鹽類可運用 於產製醫學上製備物，而此是與至少一種輔藥或辅助物質 及若希望的話可與一或多種的另外活性化合物 成適合的劑藥。因此該所得的製備物可運用做 藥及家畜獣類的藥物。合適的輔藥物質是爲此 腸類（例如口服或坐劑）或針劑用藥或於吸入 不與新穎化合物作用的有機或無機物質，而此 物油、苯甲基醇類、聚乙二醇、三乙酸甘油酯 肪酸甘油酯、明膠、大豆的卵磷酯、碳水合物 粉、硬脂酸鎂、滑石及纖維素。藥片、塗裝薬 糖蜜、液汁或滴劑是特別用於口服藥者：薄膜 襄爲具有腸塗裝物或膠囊外殻者是特別有興趣 腸用藥的坐藥及溶液其較佳是油狀或水溶液及 液、乳化液或注入液是可運用於針劑用藥。 就用於吸入噴薄用藥者，其所用之喷霧物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ，一起來形 爲人類之醫 些適合用於 喷籌形式而 可如水、植 及其他的脂 如乳糖或澱 片、膠囊、 藥片及膠襄 者。用於直 另外之懸浮 是含有此活 -19 — I 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 中k 標 隼% 員 工 消 費 合 作 社 印 製 經 A7 B7 五、發明説明（17 ) 性化合物爲溶於或懸浮於推進氣體混合物者。 此活性化合 物較佳是使用籌化形式且其可能亦含有一或多 種另外之生 理耐藥性的溶劑如乙醇。吸入劑溶液可藉由一 般的吸入器 之輔助來用藥。此新穎的化合物也可來親液化 及所得之親 液化物可用於產製注射用的製備物。此些所指 明的製備物 是可加以滅菌及/或可含有輔助物質如防腐劑 、安定劑及 /或濕潤劑、乳化劑，用於改變滲透壓的Μ類 、緩衝物質 、著色劑及/或調味劑。若需要的話，其亦可 含有一或多 種另外之活性化合物，例如一或多種維他命。 通常，如本發明之物質是可和其他已知商 業可用之藥 物的相同方式來用藥，然而特別是與描述於Ε P - A - 4 5 9 2 5 6之化合物相同，而較佳的是每單 位劑藥中約 有5mg及1 g之間的劑置，特別是5 0及5 0 0 mg之間0 此每日劑置依懺重而言較佳是約爲0.1及2 〇 g / kg 之 間，特別是1及1 Og/mg之間。然而，特定 劑量就每特 別病患而言是依廣泛不同的因素而定，例如依 所用之特定 化合物的活性、年齡、體重、一般健康情形及 性別、食物 、用薬時間及途徑、排泄速度、所運用薬物之 結合性，及 特定疾病之嚴重性所需的治療等而定。口服用 藥是較佳的 於其前及其後文中，所有的溫度指定爲°C 。於下列實 施例中，t一般作用過程意謂：若於需要時可 加入水，此 p Η値是調整於2及8之間爲依最後產物組成 而定，此混 合物是用乙酸乙酯或二氯甲烷來萃取，該相屠 分開，有機 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐） -20 _ 訂 線 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 裝 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明 (18 ) 1 I 層 在硫 酸鈉 上 烘 乾 及 蒸 發 澳縮 > 及 此 產 物 是 薄 由 在矽 膠 上 1 1 層 析及 /或 結 晶 來純化 0 1 1. 請 1 寅 施例 1 先 SB 1 基 讀 1 ·—* 當量 之 N a Η 來加 至於 2 0 0 m 之 二 甲 甲 醯 胺 背 面 I 的 1 . 7 g P 一 甲 氧 羰 基甲 基 酚鈉 鹽 C 可 藉 由 轉 變 此 P 之 注 1 | 意 I — 羥苯 甲基 氰 成 爲 相 關 的 羧酸 9 再 用 甲 酵 來酯 化 以 產 製 P 事 項 1 I 再 1 1 — 甲氧 基羰 基 甲 基 酚 及 隨 後轉 變 此 後 者 成爲 酚 鹽 而 獲得 ) 填 寫 本 1 裝 溶 液中 ，及 此 混 合物在 室 溫下 攪 拌 3 0 分 鐘 0 而後 9 頁 S«/ I I 3 .0 g之 3 — P — 瓿 苯 基— 5 — 甲 磺醯 基 氧 甲 基 P署 唑 陡 1 I 一 2 - 酮（ % A ) 可 藉由 此 P — 胺 苯 氰 與 2 > 3 — 環 1 1 1 氧 丙一 1 - 醇 反應 以 產 得 Ρ - ( N — 2 y 3 一 二 羥丙 基 胺 1 訂 ) 苯氰 ，再 用 碳 酸 二 乙 酯 來反 應後 者 於 第 -- 丁 氧鉀存在下 1 1 以 產得 3 - P — 氰 苯 基 — 5 - 羥 甲 基 — 鸣 唑 啶 — 2 — 酮 及 1 | 隨 後用 甲磺醯 基 氯 來 酯 化 該後 者 而獏得 來 溶 於 1 0 m 1 1 之 DM F中 9 並 加 至 前 混 合物 中 及 此 混合 物 在 室 溫 下 再 攪 1 線 I 拌 15 分鐘 0 接 著 移 去 此 溶劑 及 一 般 作用 過程 9 如 此 可得 1 3 -P -氰 苯 基 一 5 — ( Ρ - 甲 氧 羰 基 甲基 — 苯氧 基 甲 基 ) P導唑 陡一 2 — ιιϋ η 酮 Μ Ρ · 1 1 4 — 1 1 5 °C 0 I 下 列化 合 物 也 可 藉 由 相同 方 法 來 反 ahs 應 % A 而 獲 得 9 1 I 用 Ο — 甲氣 羰 基 甲 基 酚 鈉 鹽： 1 1 | 3 -P 一 氰 苯 基 — 5 —( 0 — 甲 氧 徽 基 甲 基 苯 氧 甲 基 1 1 ) _唑 啶 — 2 — 酮 9 Μ + + 1 — 3 6 6 _ » 1 1 用 m — 甲氧 羰 基 甲 基 酚鈉 m · 1 1 1 紙 不 通 罕 0 豕 釐 公 7 9 2 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明 (19 1 I 3 — P — 氰 苯 基 — 5 — ( m — 甲 氧 羰基甲 基 苯 氧 基 甲 1 1 基 ) 唑 啶 — 2 — 酮 9 Μ P 1 2 9- 1 3 0 〇 9 1 1 用 2 9 4 — 雙 ( 甲 氧 羰 基 甲 基 ) 酚 鈉 鹽 ； I 請 1 3 一 P — 氰 苯 基 — 5 — ( 2 9 4 — 雙 (甲 氧 羰 基 甲 基 先 閱 I ) 苯 氧 基 甲 基 ) m 唑 啶 一 2 一 *ι!Ι .1 酮 讀 背 1 I 用 2 9 5 —— 雙 ( 甲 氧 ναι 基 甲 基 ) 酚 鈉 鹽 | 意 I 3 — P — 氧 苯 基 — 5 — ( 2 9 5 — 雙 (甲 氧 羰 基 甲 基 事 項 1 I 再 1 I ) 苯 氧 甲 基 m 唑 啶 _ 2 — 酮 填 寫 本 1 裝 I 用 2 9 6 — 雙 ( 甲 氧 羰 基 甲 基 ) 酚 鈉 鹽 ·. 頁 •>W^ 1 | 3 — P — 氣 苯 基 — 5 — ( 2 5 6 — 雙 (甲 氧 羰 基 甲 基 1 I ) 苯 氧 甲 基 m 唑 啶 — 2 — 酮 1 1 | 用 3 9 4 — 雙 ( 甲 氧 m 基 甲 基 ) 酚 鈉 鹽 • 1 訂 3 — P — 氰 苯 基 一 5 — C 3 9 4 — 雙 (甲 氧 羰 基 甲 基 1 1 ) 苯 氧 甲 基 喟 唑 啶 — 2 — 酮 1 I 用 3 9 5 — 雙 ( 甲 氧 羰 基 甲 基 ) 酚 鈉 鹽 ； 1 1 3 — P — 氣 苯 基 一 5 — 3 9 5 — U.U, 雙 (甲 氧 羰 基 甲 基 線 I ) 苯 氧 基 甲 基 m 哩 啶 — 2 — 酮 1 1 用 2 — 甲 氧 羰 基 甲 基 — 4 — 羥 睡 吩 鈉 鹽 ： 3 — P — 氣 苯 基 — 5 — ( 2 — 甲 氧 羰基甲 基 m 吩 — 4 I — 基 氧 甲 基 ) π咢 唑 啶 — 2 — 酮 1 | 用 3 — 甲 氧 羰 基 甲 基 一 4 — 羥 睡 吩 鈉 鹽 ： 1 I 3 — P — 齦 苯 基 — 5 — ( 3 — 甲 氧 羰基甲 基 睡 吩 一 4 I 1 1 — 基 氧 甲 基 ) m 唑 啶 — 2 — ，.·1ϋ 1 酮 1 1 用 2 — 甲 氧 羰 基 甲 基 — 3 — 羥 睡 吩 鈉 鹽 ： 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 B7 五、發明説明（2〇 ) 3 — p —氰苯基一 -基氧甲基）噚唑 用2 —甲氧羰基甲基一 3 - ρ _ 氰 一基氧甲基 用3 —甲氧羰基 3 - p -氰 一基氧甲基 用2 —甲氧羰基 3 — p — 吡咯—4 —基氧 用2 —竣一3 — 3 - ρ —氰 基妣咯_ 3賨施例2 苯基— )噚唑 甲基一 苯基— )噚唑 甲基一 苯基一 甲基） 5 _( 2 —甲氧羰基甲 陡_ 2 —酮；4 —羥吡咯鈉鹽：5 — (2 —甲氧羰基申 啶—2 —酮； 4 —羥吡咯鈉Μ : 5_(3—甲氧羰基甲 陡_ 2 —酮； 3 _竣—4 _經耻略納 5—（2 —甲氧羰基甲 0等唑啶-2 —酮： 基皤吩一 3 基吡咯一 羥一 5 —甲氧羰基甲基吡咯鈉 苯基一5 — (2~~竣一5 —甲 —基氧甲基）Ρ筹唑啶一2 —酮 基吡咯一 4 鹽： 基—3 —羧 鹽· 氧羰基一甲 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於 4 0 m 又之 1 0 % Ν Η 3 丨的 甲 醇 溶液 中 之 0 9 g 之3 — P — 氰 苯基 — 5 — (Ρ — 甲 氧 厥 基甲 基 苯 氧 甲 基 ) 噚唑 啶 — 2 — 酮（ Μ • Ρ .1 1 4 一 1 15 〇 ) 的 溶 液 > 來於 0 6 8 之雷 氏 鎳 ( Ran e y Ni ) 上 在室 溫及 1 b a r 下 做 氣 化 反應 直 到 Η 2吸 收 完 全 爲 止。 接 著 過 濾 及 蒸 發澳 縮 9 再 做 -般 作 用 過 程以 產 製 3 — P 一 胺 甲 基 苯 基 5-(ρ-甲氧羰基甲基苯氧甲基）皞唑啶 以下化合物是依相同方法，即氫化此相關 -2 -酮。 睛化物而獏 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） -23 五、發明説明（21 ) 得： A7 B7 3 — p —胺甲基苯基一 5 — (〇 —甲氧羰 基甲基一苯 氧甲基）噚唑啶一 2 —酮； 3 — p —胺甲基苯基一5 — (m —甲氧薄 基甲基一苯 氧甲基）0辱唑啶一2 -酮 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 — p —胺 甲基）苯氧甲基 3 - p -胺 甲基）苯氧甲基 3 — p —胺 甲基）苯氧甲基 3 — p —胺 甲基）苯氧甲基 3 — p —胺 甲基）苯氧甲基 3 - p -胺 吩一 4 一基氧甲 3 - p -胺 吩一 4 —基氧甲 3 — ρ -胺 吩一 3 —基氧甲 3 — ρ - 胺 咯一 4 一基氧甲 3 — ρ —胺 甲基苯基一 )曙唑啶-甲基苯基一 )噚唑啶— 甲基苯基一 )噚唑啶_ 甲基苯基一 )嚀唑啶— 甲基苯基一 )喟唑啶_ 甲基苯基一 基）啃唑啶 甲基苯基一 基）腭唑啶 甲基苯基一 基）噚唑 甲基苯基 基）曙唑 甲基苯基 5 —〔 2 2 -酮； 5 -〔 2 2 -酮； 5 -〔 2 2 —酮； 雙 雙 -雙 啶 啶 5 -〔 3，4 —雙 2 -酮； 5 -〔 3，5 —雙 2 -酮； 5 - ( 2 -甲氧羰 —2 -酮； 5 — ( 3 -甲氧羰 —2 —酮； 5 — ( 2 —甲氧羰 —2 -酮： 5 — ( 2 —甲氧羰 _ 2 —酮； 5 - ( 3 —甲氧羰 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -24 甲氧羰基 (甲氧羰基 (甲氧羰基 (甲氧羰基 (甲氧羰基 基甲基一睡 基甲基一睡 基甲基一睡 基甲基一吡 基甲基一吡 抑泰 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

五、 發明説明 (22 1 I 咯 — 4 一 基 氧 甲 基 ) 唑 陡- -2 — 酮 1 1 3 — P — 胺 甲 基 苯 基 -5 - ( 2 — 甲 氧 欺 基 甲 基 — 3 1 1 — 羧 吡咯 — 4 — 基 氧 甲 基 )腭唑 啶 — 2 — 酮 9 Γ I 請 1 3 一 P — 胺 甲 基 苯 基 -5 - ( 2 一 羧 — 5 一 甲 氧 羰 基 先 閱 1 I 甲 基 吡 咯 _ 3 _ 基 氧 甲 基 )曙唑 啶 _ 2 _ τηΜ·.ι 酮 Ο 讀 背 \ 1 之 1 注 I 意 I 复 施 例 3 事 項 1 I 再 1 I 2 4 g 的 3 一 P — 胺甲基 苯 基 — 5 一 ( P 一 甲 氧 細 撤 4 寫 本 1 裝 基 甲 基 苯 氧 甲 基 ) 唑 啶 _ 1 1 - 酮 來 溶 於 2 0 ΤΏ 的 二 氯 頁 1 I 甲 烷 中 9 再 加 入 1 2 m 的三氟 乙 酸 5 及 此 浪 合 物 在 室 溫 1 1 I 下 搅 拌 2 0 分 鐘 Ο 在 藉 由 蒸發澳 縮 後 9 及 於 — 般 作 用 過 程 1 1 1 後 9 可 得 3 — P 一 胺 甲 基 苯基_ 5 — ( P — 羧 甲 基 苯 氧 甲 1 訂 基 ) m 唑 啶 — 2 — 酮 〇 1 1 以 下 羧 酸 類 是 可 依 相 同的方 法 來 獲 得 即 水 解 此 相 關 1 I 的 酯 1 I 3 — P — 氰 苯 基 — 5 — (P — 羧 甲 基 苯 氧 甲 基 ) m 唑 線 | 啶 — 2 — 酮 1 3 — P — 氣 苯 基 — 5 — (〇 — 羧 甲 基 苯 氧 甲 基 ) 噚 唑 啶 一 2 — ««-a 酮 1 3 — P — 氣 苯 基 — 5 — (m — 羧 甲 基 苯 氧 甲 基 ) m 唑 1 | 啶 — 2 — -.11¾ 酮 I I 3 — P — 氣 苯 基 — 5 — 〔2 9 4 — 雙 ( m 甲 基 ) 苯 氧 1 1 甲 基 ) m 唑 啶 — 2 一 酮 1 1 3 — P — 氰 苯 基 — 5 — 〔2 ， 5 — ( 翔 甲 基 ) 苯 氧 1 1 I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -25 Μ Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明 (23 1 I 甲 基 m 唑 啶 — 2 — 酮 » 1 1 3 — P — 氰 苯 基 — 5 — [ 2 9 6 — 雙 ( 羧 甲 基 ) 苯 氧 1 1 甲 基 ] 噂 唑 啶 — 2 — 酮 » 1 請 1 3 一 P — 氣 苯 基 — 5 一 C 3 9 4 一 雙 ( η 甲 基 ) 苯 氧 先 閱 I 甲 基 ] m 唑 啶 一 2 一 酮 » 讀 背 1 面 I 3 — P — 氰 苯 基 — 5 一 ( 3 J 5 — 雙 ( m 甲 基 ) 苯 氧 之 注 意 1 甲 基 ) m 唑 啶 — 2 — 酮 t 事 項 1 I 再 1 | 3 一 P 一 氰 苯 基 一 5 一 ( 2 _ 羧 甲 基 m 吩 一 4 一 基 氧 填 寫 本 1 裝 » 甲 基 ) m 唑 啶 一 2 — 酮 » 頁 'W 1 I 3 — P — 氰 苯 基 — 5 — ( 3 — 羧 甲 基 睡 吩 — 4 — 基 氧 1 I 甲 基 ) 噚 唑 啶 — 2 — 酮 » 1 1 | 3 — P — 氰 苯 基 — 5 一 ( 2 — 羧 甲 基 睡 吩 — 3 — 基 氧 1 訂 甲 基 ) m 唑 啶 — 2 — 酮 y 1 1 3 — P — 氰 苯 基 — 5 — ( 2 — 羧 甲 基 吡略 — 4 — 基 氧 1 I 甲 基 ) 噶 唑 啶 — 2 — m » 1 1 3 一 P — 氰 苯 基 — 5 — ( 3 — 羧 甲 基 吡略 4 — 基 氧 線 1 甲 基 ) m 唑 啶 — 2 — 酮 • 1 1 3 — P — 氰 苯 基 — 5 一 ( 2 — 羧 甲 基 一 3 — 羧 吡咯 一 4 — 基 氧 甲 基 ) 唑 啶 — 2 — 酮 » 1 1 3 — P — 氯 苯 基 — 5 — ( 2 — 羧 — 5 — 翔 甲 基 — 吡咯 1 I — 3 — 基 氧 甲 基 ) m 唑 啶 — 2 — 酮 1 I 3 — P — 胺 甲 基 苯 基 — 5 — ( P — 羧 甲 基 苯 氧 甲 基 ) 1 1 I m 唑 啶 一 2 — 酮 1 1 3 — P — 胺 甲 基 苯 基 — 5 — ( 0 — 羧 甲 基 苯 氧 甲 基 ) 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 五、發明説明（24 ) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 啃唑啶—2 3 — p 噂唑啶_ 2 3 - p 苯氧甲基〕 3 - p 苯氧甲基〕 3 — p 苯氧甲基〕 3 - p 苯氧甲基〕 3 - ρ 苯氧甲基〕 3 - ρ 基氧甲基） 3 - ρ 基氧甲基） 3 - ρ 基氧甲基） 3 - ρ 基氧甲基） 3 — ρ 基氧甲基） 3 - ρ -酮： 一胺甲基苯基一 5 一酮； 一胺甲基苯基一 5 噂唑啶一 2 —酮； —胺甲基苯基一 5 噚唑啶-2 —酮； —胺甲基苯基一5 噚唑啶一2 —酮： 一胺甲基苯基一5 嚀唑啶一 2 —酮； 一胺甲基苯基一5 0等唑啶一 2 —酮； 一胺甲基苯基一5 鸣唑啶一 2 —酮； 一胺甲基苯基一 5 噚唑啶-2 -酮； —胺甲基苯基一5 曙唑啶—2 —酮； _胺甲基苯基一 5 曙唑啶一 2 —酮； 一胺甲基苯基一5 鸣唑啶—2 —酮： —胺甲基苯基一5 一（m —羧甲基苯氧甲基） —〔2，4 —雙（羧甲基） 〔2 ，5 —雙（羧甲基） 〔2，6 —雙（羧甲基） 〔3，4 -雙（羧甲基） —雙 (羧甲基） _ ( 2 _羧甲基 睡吩—4 — -( 羧甲基 睡吩—4 ------------择衣------’玎------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (2 _羧甲基 睡吩一 3 - —(2 _竣甲基 (3 —羧甲基 —(2 —羧甲基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 27 - 吡咯—4 — 耻略—4 _ —3 -羧吡 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（25 ) 4 ~基氧甲基）嗶唑啶一 2 —酮； 3 — p —胺甲基苯基一 5 —（ 2 —竣一5 略~ 3 -基氧甲基）噚唑啶-2 —酮。 一羧甲基吡 寅施例4 2 Om文之2 0%NaOH溶液來加至於 2 0 0 m ί THF中之〇 . 6g的3_ρ —胺甲基苯基一 5 - ( ρ - 羧一甲基苹氧甲基）噚唑啶一2 —酮溶液裏， 及此混合物 在室溫下搅拌2 4小時。可得3_p —胺甲基 苯基—5 _ (!> —羧甲基苯氧甲基）噚唑啶一 2 —酮鈉鹽 M.p . 286-287 °C° 〇 實施例5 0 . 1 7m)?的乙基二異丙胺來加至於1 7 m i?之二 嘴烷及5mj?水中的0 . 2g 1—脒基一 3 ，5 —二甲 基吡咯硝酸鹽溶液裏，及此混合物攪拌1 5分 鐘。隨後加 入0 . 4g的3 — p-胺甲基苯基一5 — (p 一甲氧羰基 甲基苯氧甲基）噚唑啶一 2 —酮，及此混合物 加以沸騰 3 〇小時，蒸發澳縮，及做一般作用過程。可 得 3 - ρ - 胍基甲基苯基_5 — (p —甲氧羰基甲基苯氧 陡一2 —铜。 以下是依相同方法所得， 甲基）噂唑 用3 — p —胺甲基苯基一5 ——甲氧羰基 基）噂唑啶一2 —酮： 甲基苯氧甲 ! I I I I I I I 訂— I I n 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明 (26 1 | 3 — P — 胍 基 甲 基 苯 基 — 5 — ( 0 — 甲 氧 WU 鞭 基 甲 基 苯 1 1 氧 甲 基 ) 0筹 唑 啶 — 2 — 酮 1 1 用 3 — P — 胺 甲 基 苯 基 — 5 — ( m — 甲 氧 羰 基 甲 基 苯 氧 甲 1 | 請 I . 基 ) 噚 唑 啶 — 2 — 酮 • 先 閱 I 3 _ P _ 胍 基 甲 基 苯 基 _ 5 一 ( m _ 甲 拳 羰 基 甲 基 苯 讀 背 1 | 氧 基 甲 基 ) m 哇 陡 — 2 — 酮 9 之 注 I 意 I 用 3 — P — 胺 甲 基 苯 基 — 5 — 2 9 4 — 雙 ( 甲 氧 羰 基 甲 事 項 1 I 再 1 I 基 ) 苯 氧 甲 基 曙唑 啶 一 2 一 酮 • 寫 本 1 I 3 — P — 胍 基 甲 基 苯 基 — 5 — ( 2 9 4 — 雙 ( 甲 氧 羰 頁 1 | 基 甲 基 ) 苯 氧 基 甲 基 ) 嚀 唑 啶 一 2 — 酮 • 1 I 用 3 — P — 胺 甲 基 苯 基 — 5 — ( 2 9 5 — 雙 ( 甲 氧 羰 基 甲 1 1 I 基 ) 苯 氧 甲 基 ) m 唑 啶 — 2 — 酮 * 1 訂 3 — P — 胍 基 甲 基 苯 基 — 5 一 [ 2 9 5 — 雙 ( 甲 氧 羰 1 1 基 甲 基 ) 苯 氧 甲 基 m 唑 陡 — 2 — 酮 1 I 用 3 — P — 胺 甲 基 苯 基 — 5 — C 2 9 6 — 雙 ( 甲 氧 羰 基 甲 1 | 基 ) 苯 氧 甲 基 m 唑 啶 — 2 — 酮 線 I 3 一 P — 胍 基 甲 基 苯 基 — 5 — { 2 9 6 一 雙 ( 甲 氧 羰 1 基 甲 基 ) 苯 氧 甲 基 ) m 唑 啶 — 2 — 酮 1 用 3 — P — 胺 甲 基 苯 基 — 5 一 C 3 9 4 — 雙 ( 甲 氧 mu m 基 甲 1 1 基 ) 苯 氧 甲 基 噚 唑 啶 — 2 — Mil « 酮 1 | 3 — P — 胍 基 甲 基 苯 基 — 5 — C 3 9 4 — 雙 ( 甲 氧 羰 1 I 基 甲 基 ) 苯 氧 甲 基 ) 0等 唑 啶 — 2 — 11*1 1 酮 1 1 I 用 3 — P — 胺 甲 基 苯 基 — 5 — 3 9 5 — 雙 ( 甲 氧 羰 基 甲 1 1 基 ) 苯 氧 甲 基 ) m 唑 啶 — 2 一 酮 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央樣隼局員工消費合作社印製

五、 發明説明 (27 1 I 3 — P — 胍 基 甲 基 苯 基- -5 — ( 3 9 5 — 雙 ( 甲 氧 tfUl m. 1 1 基 甲 基 ) 苯 氧 甲 基 噚唑啶 — 2 — _ ? 1 1 用 3 — P — 胺 甲 基 苯 基 — 5 - -( 2 — 甲 氧 羰 基 甲 基 睡 吩 — 1 I 請 1 4 一 基 氧 甲 基 ) 0咢 唑 啶 一 2 - -酬 • kj 閱 1 I 3 _ P _ 胍 基 甲 基 苯 基一 -5 一 ( 2 一 甲 拳 羰 基 甲 基 讀 背 f 1 吩 — 4 — 基 氧 甲 基 ) 腭唑啶 — 2 — 酮 » 之 注 1 I 用 3 一 P — 胺 甲 基 苯 基 — 5 - -( 3 — 甲 氧 欺 基 甲 基 睡 吩 — 事 項 1 I 再 1 I 4 — 基 氧 甲 基 ) m 唑 啶 _ 2 - -酮 填 寫 本 1 裝 1 3 — P — 胍 基 甲 基 苯 基- -5 一 ( 3 —— 甲 氧 羰 基 甲 基 睡 頁 1 | 吩 — 4 一 基 氧 甲 基 ) 噚唑啶 — 2 — 酮 1 I 用 3 — P — 胺 甲 基 苯 基 — 5 - -( 2 — 甲 氧 羰 基 甲 基 睡 吩 一 1 1 | 3 — 基 氧 甲 基 ) m 唑 啶 — 2 - -酮 1 訂 3 — P — 胍 基 甲 基 苯 基- -5 — ( 2 — 甲 氧 m 基 甲 基 睡 1 1 吩 — 3 一 基 氧 甲 基 ) Pi唑啶 — 2 — 酮 1 1 用 3 — P — 胺 甲 基 苯 基 — 5 - -( 2 — 甲 氧 基 甲 基 吡咯 — 1 1 4 — 基 氧 甲 基 ) D咢 唑 啶 — 2 - -酮 線 I 3 — P — 胍 基 甲 基 苯 基_ -5 — ( 2 — 甲 氧 羰 基 甲 基 吡 1 咯 — 4 — 基 氧 甲 基 ) H萼唑啶 一 2 — 酮 1 用 3 — P — 胺 甲 基 苯 基 — 5 - -（ 3 — 甲 氧 厥 基 甲 基 吡 咯 — 1 1 4 — 基 氧 甲 基 ) P等 唑 啶 — 2 - -酮 1 | 3 — P — 胍 基 甲 基 苯 基- -5 — ( 3 — 甲 氧 羰 基 甲 基 吡 I I 咯 — 4 一 基 氧 甲 基 ) 0弯唑聢 — 2 — ^11¾1 .< 酮 ♦ 1 1 I 用 3 — P — 胺 甲 基 苯 基 — 5 - -( 2 — 甲 氧 W. 基 甲 基 — 3 — 1 1 羧 吡 咯 — 4 — 基 氧 甲 基 ) 唑啶 — 2 — 酮 1 1 I -30 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經 央 標 局 員 消 費 合 作 社 印 製 A7 B7 i « 五、發明説明（此） 3-p —胍基甲基苯基一5 —（2 —甲幸 羰基甲基一 3 —羧吡咯一4 一基氧甲基）鸣唑啶一2 —酮， 用3 — p —胺甲基苯基一5 — (2 —羧一5- 甲氧羰基甲 基吡咯一 3 —基氧甲基）噂唑啶一2 —酮： 3— p —胍基甲基苯基一 5 —（2 —羧一 5 —甲氧羰 基甲基吡咯一 3 —基氧甲基）0署唑啶一2 -酮。 窗施例6 於一 1 0°C下，把H2S氣髅通入於5 Οι Ώ爻吡啶及 7m艾三乙胺之1 . 2g 3 — p —氰苯基一 5 — ( p — 甲氧羰基甲基苯氧甲基）曙唑啶一2 —酮〔可 如實施例1 而獲得〕的溶液中。此混合物隨後在室溫下攢 拌1 4小時 及藉由蒸發加以澳縮；此殘餘物溶於5 Omi 的丙酮中及 用9 m又的碘化甲基來處理。在此混合物再携 拌6小時後 ，其加以過濾及殘餘物用5mi的丙酮來清洗 及溶於3 0 mi?的甲醇中：再加入4 . 6 g之乙酸銨至此 溶液中，而 其在室溫下撹拌2 4小時。接著按一般作用過 程，可獲得 3 — p—胖基苯基一 5 —（甲氧羰基甲基苯氧 甲基）一腭 唑啶一2 —酮（半硫化氫），M.p.i51 — 15 2。。 以下可依相同方法由3 — p —氰苯基—5 一（〇 —甲 氧羰基甲基苯氧甲基）噚唑啶一 2 —酮而得： 3 — P —脒基苯基一 5 -—甲氧羰基 甲基苯氧甲 基）聘嗤陡—2 —銅（職化氣） 3 8 4； 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 31 _ 請 先 閲 fL 訂 線 3 裝 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明 (29 1 | 由 3 — Ρ — 氰 苯 基 — 5 — ( m — 甲 氧 羰 基 甲 苯 氧 甲 基 ) 1 I 0弯 唑 啶 — 2 — m • 1 1 3 — Ρ — 脒 基 苯 基 — 5 — ( m — 甲 氧 羰 基 甲 基 苯 氧 甲 | 請 1 基 ) m 唑 啶 — 2 — 酮 ( 碘化 氫 ) ， 先 I 1 Μ + 1 — 3 8 4 背 | 由 3 一 Ρ —— 氰 苯 基 — 5 — ( 2 4 — 雙 ( 甲 氧 VUI 基 甲 基 ) 之 I 意 I 苯 氧 甲 基 唑 啶 — 2 — 酮 事 項 I I 再 \ I 3 — P — 胖 基 苯 基 — 5 一 C 2 4 一 雙 ( 甲 氧 羰 基 甲 填 寫 本 1 裝 基 ) 苯 氧 基 甲 基 ) m 唑 聢 一 2 —— 酮 : 頁 1 I 由 3 — Ρ 一 氣 苯 基 — 5 — C 2 ， 5 一 雙 ( 甲 氧 羰 基 甲 基 ) 1 I 苯 氧 甲 基 m 唑 啶 — 2 — 酮 • • 1 1 I 3 — P — 眯 基 苯 基 — 5 — { 2 5 — 雙 ( 甲 氧 羰 基 甲 1 訂 基 ) 苯 氧 甲 基 腭 唑 啶 — 2 — 酮 1 1 1 由 3 — Ρ 一 氰 苯 基 — 5 — C 2 9 6 — 雙 ( 甲 氧 羰 基 甲 基 ) 1 1 苯 氧 甲 基 ) m 唑 啶 — 2 — 酮 • 1 I 3 — P — 胖 基 苯 基 — 5 — ( 2 9 6 — 雙 ( 甲 氧 羰 基 甲 線 | 基 ) 苯 氧 甲 基 ) 腭 唑 啶 — 2 — »l!l -» 酮 1 由 3 — Ρ — 氣 苯 基 — 5 — C 3 ， 4 — 雙 ( 甲 氧 羰 基 甲 基 ) 1 苯 氧 甲 基 ) 噚 唑 啶 — 2 — 酮 1 1 3 — P — 胖 基 苯 基 一 5 — ί 3 4 — 雙 ( 甲 氧 mu 療 基 甲 1 I 基 ) 苯 氧 甲 基 m 唑 陡 — 2 — 酮 1 I 由 3 — Ρ — 氬 苯 基 — 5 — ( 3 9 5 — tutu 雙 ( 甲 氧 羰 基 甲 基 ) 1 1 I 苯氧 甲 基 ) D咢 唑 聢 — 2 — 酮 1 1 3 — P — 脒 基 苯 基 — 5 — ί 3 9 5 — 雙 ( 甲 氧 mu m. 基 甲 1 1 1 -32 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、 發明説明 (30 1 I 基 ) 苯 氧 甲 基 噚唑啶 — 2 — 酮 » 1 1 由 3 — P 一 氣 苯 基 — 5 - -( 2 — 甲 氧 羰 基 甲 基 m 吩- -4 — 1 1 基 氧 甲 基 ) P等 唑 啶 — 2 - ! 1 請 ! 3 一 P 一 脒 基 苯 基- -5 一 ( 2 一 甲 氧 羰 基 甲 基皤吩- 先 閲 1 I 4 — 基 氧 甲 基 ) 曙唑啶 — 2 — 酮 9 讀 背 I 由 3 一 P 一 紙 苯 基 — 5 - -( 3 一 甲 氧 Aflii 欺 基 甲 基 m 吩- -4 - 之 注 意 1 1 I 基 氧 甲 基 ) 唑 啶 一 2 - -酮 • 事 項 1 I 再 1 I 3 一 P 一 胖 基 苯 基- -5 — ( 3 — 甲 氧 羰 基 甲 基睡吩- 填 寫 本 1 裝 1 4 —— 基 氧 甲 基 ) P署唑啶 — 2 — 銅 頁 1 | 由 3 — P — 氰 苯 基 — 5 - -( 2 — 甲 氧 徽 基 甲 基 睡 粉_ • 3 — 1 I 基 氧 甲 基 ) m 唑 啶 — 2 - -酮 ·· 1 1 | 3 — P — 脒 基 苯 基- -5 — ( 2 一 甲 氧 Μ 基 甲 基瞜吩一 1 訂 3 — 基 氧 甲 基 ) 腭唑啶 — 2 — 酮 1 1 由 3 — P — 氰 苯 基 — 5 - -( 2 — 甲 氧 9m 基 甲 基 吡 咯- -4 - 1 1 基 氧 甲 基 ) m 唑 啶 — 2 - -m I 1 3 — P — 脒 基 苯 基- -5 — ( 2 一 甲 氧 羰 基 甲 基吡咯- 線 I 4 — 基 氧 甲 基 ) 噚唑啶 一 2 — 酮 1 由 3 — P 一 氰 苯 基 — 5 - -( 3 — 甲 氧 m 基 甲 基 吡咯- -4 一 1 基 氧 甲 基 ) 噚 唑 啶 — 2 - -酮 : 1 1 3 — P — 脒 基 苯 基- -5 一 ( 3 一 甲 氧 羰 基 甲 基吡咯- 1 I 4 — 基 氧 甲 基 ) 噚唑啶 — 2 — 酮 1 I 由 3 — P L- 氰 苯 基 — 5 - -( 2 — 甲 氧 mt fm 基 甲 基 3 - -羧吡 1 1 I 咯 — 4 — 基 氧 甲 基 ) P筹唑啶 一 2 — 酮 1 1 3 — P — 脒 基 苯 基- -5 — ( 2 — 甲 氧 羰 基 甲 基- -3 — 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明 (31 1 I 羧吡咯 — 4 — 基 氧 甲 基 ) D咢 唑 啶 — 2 — 酮 » 1 1 由 3 —P —— 氰 苯 基 — 5 — ( 2 — 羧 — 5 — 甲 氧 羰 基 甲 基 吡 1 1 咯 — 3 — 基 氧 甲 基 ) m 唑 啶 — 2 — 酮 1 I 請 1 3 - P 一 脒 基 苯 基 — 5 — ( 2 一 羧 — 5 — 甲 氧 7W. 基 甲 先 閲 1 I 基吡咯 _ 3 — 基 氧 甲 基 ) 噚唑 啶 一 2 一 酮 〇 讀 背 1 1 . 面 I 之 1 注 I 意- I 复 施 例7 事 項 1 I 再 1 I 以下 羧 酯 類 之獲得依 實 施 例 3 之 方 法 9 藉 由 水解 此 由 填 寫 本 1 1 實 施 例6 所 得 之 酯 類 來 進 行 的 頁 '—^ I | 3 — P — 脒 基 苯 基 — 5 — ( Ρ — 羧 甲 基 苯 氧 甲 基 ) 噚 1 I 唑 啶 -2 — 酮 Μ P 2 8 1 °C 1 3 — P 一 脒 基 苯 基 — 5 — ( 0 — 羧 甲 基 氧 甲 基 ) 0咢 1 訂 唑 啶 -2 — 酮 Μ P • 2 7 4 °c 1 1 3 - P — 脒 基 苯 基 — 5 — ( m — 羧 甲 基 苯 氧 甲 基 ) m ! 1 唑 啶 —2 — 酮 ( 氯 化 氣 ) ； Μ P • 2 7 1 °C » 1 | 3 - P — 脒 基 苯 基 一 5 — ( 2 9 4 — 雙 ( 羧 甲 基 ) 苯 線 I 氧 甲 基〕 D咢 唑 啶 — 2 — 酮 1 1 3 — P 一 脒 基 苯 基 一 5 — C 2 ， 5 一 雙 ( 羧 甲 基 ) 苯 1 氧 甲 基〕 腭唑 啶 — 2 — 酮 1 1 3 - P — 胖 基 苯 基 — 5 — ( 2 J 6 — 雙 ( 羧 甲 基 ) 苯 1 I 氧 甲 基〕 m 唑 啶 — 2 — 酮 1 I 3 — P — 胖 基 苯 基 — 5 — ( 3 ， 4 — 雙 ( 羧 甲 基 ) 苯 1 1 I 氧 甲 基〕 P咢 唑 啶 一 2 一 酮 1 1 3 - P — 脒 基 苯 基 — 5 — ( 3 9 5 — 雙 ( 羧 甲 基 ) 苯 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明 (32 ) 1 I 氧 甲 基 ) m 唑啶一 2 — 酮 9 1 1 I 3 一 V -胖基苯 基 — 5 — ( 2 — 羧 甲 基 吩- -4 - -基 1 1 氧 甲 基 ) m 唑啶一 2 — 酮 9 /—^ 1 3 — P -胖基苯基 一 5 — ( 3 — 羧 甲 基_ 吩- -4 - -基 請 先 閱 1 氧 甲 基 ) m 唑啶一 2 _ 酮 9 讀 背 1 Sr I 3 — P —胖基 苯 基 一 5 — ( 2 — 狻 甲 基（4 吩- -3 - -基 之 注 I 意 1 氧 甲 基 ) 噂唑啶一 2 — 酮 » 事 項 1 I 再 1 3 — P -脒基 苯 基 —— 5 一 ( 2 一 羧 甲 基 DU 咯- -4 - -基 窝 本 1 裝 氧 甲 基 ) m 唑啶一 2 — 酮 9 頁 1 | 3 一 P 一胖基 苯 基 一 5 — ( 3 — 羧 甲 基 毗 略- 4 -基 1 I 氧 甲 基 ) 鸣 唑啶一 2 — 酮 ♦ 1 1 3 — P —脒基 苯 基 一 5 — ( 2 — 羧 甲 基 — 3 - -羧吡咯 1 訂 — 4 — 基 氧 甲基） 噶 唑 陡 — 2 — 酮 1 1 3 — P -胖基 苯 基 — 5 — ( 2 — 羧 — 5 一 羧甲基吡咯 1 | — 3 一 基 氧 甲基） m 嗖 啶 — 2 — m » 1 I 1 線 I 寅 施例 8 1 以 下 羧酸類是 依 實 施 例 3 之 方 法 9 藉 由 水 解由實施例 1 5 所 得 之 酯 類而獲 得 的 1 | 3 一 P 一胍基 甲 基 苯 基 — 5 — ( P 一 羧 甲 基苯氧甲基 1 I ) m 唑 啶 — 2 -酮 Μ P * > 3 0 0 °c t 1 1 I 3 — P 一胍基 甲 基 苯 基 — 5 — ( 0 — 羧 甲 基苯氧甲基 1 1 ) 噚 唑 啶 — 2 -酮 1 1 3 — P 一胍基 甲 基 苯 基 — 5 一 ( m — 羧 甲 基苯氧甲基 1 1 1 張 紙 本 適 準 標 家 Μ 公 7 9 2 35 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（33 ) )噚唑啶一2 —酮； 3 — p—脈基甲基苯基一5 —〔2，4 — )苯氧甲基〕嚀唑啶一2 —酮： 3 —P-胍基甲基苯基一5-〔2，5-)苯氧甲基〕P等唑啶一2 —酮； 3 — p —胍基甲基苯基一5 —〔2，6-)苯氧甲基〕曙唑啶_2—酮； 3 — p—狐基甲基苯基一5 —〔3，4一 )苯氧甲基〕啃哇啶一2 —酮； 3 — p—胍基甲基苯基一5 —〔3，5 — )苯氧甲基〕曙唑啶_2—酮； 3 — p—胍基甲基苯基一5 — (2 —羧甲 一基氧甲基）曙唑啶一2 —酮； 3 — p —胍基甲基苯基_ 5 — ( 3 —羧甲 一基氧甲基）噚唑啶一2 —酮； 3— p —胍基甲基苯基—5_ (2 —羧甲 一基氧甲基）鸣唑啶一2 —酮； 3 — p—胍基甲基苯基一5_ (2 —羧甲 一基氧甲基）噚唑啶一2 —酮； 3 — p—胤基甲基苯基一5 — (3—竣甲 一基氧甲基）噚唑啶一2 —酮； 3 — p —胍基甲基苯基一5 —（2 —羧甲 吡咯一4 —基氧甲基）0号哩啶一2 —酮； 3 — p —胍基甲基苯基一5 —（2 —羧一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 基基 基基基 3 3 ΓΠ 3, 3— ΠΓ ΙΠ~ ΠΓ ιττ* Π3* 竣 羧羧 羧竣 /V /f\ /IV /—Λ /V 雙雙 雙雙雙 基睡吩—4 基睡吩—4 基瞎吩—3 基Dlt略—4 基耻略_ 4 基—3 —羧 5 —羧甲基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明说明（34 1 I 吡咯 — 3 基 氧 甲 基 ) 噂 唑 啶 2 酮 〇 1 1 1 寅 施 例 9 1 1 氧 請 1 3 一 P 一 氰 苯 基 — 5 一 ( P 一 甲 羰 基年 基 苯 基 硫 甲 先 閱 | * I 基 ) m 唑 啶 — 2 — 酮 是 依 實 施 例 1 之 相 同 方祛 由 Ρ — 甲 氧 讀 背 面 1 I 羰 基 甲 基 硫 酚 鈉 鹽 C 可 由 轉 變 P — 硫 醇 苯 甲基 氰 化物 成 爲 之 注 意 1 1 I 相 關 的 羧 酸 類 9 再 用 甲 醇 來 酯 化 以 產 製 Ρ -甲 氧 羰 基 甲 基 事 項 1 1 再 1 硫 酚及 隨 後 轉 變 此 後 成 硫 酚 鹽 類 而 得 ) 來製僱 9 而 這 是 藉 填 本 1 裝 I 由 與 3 一 P — 氰 苯 基 一 5 — 甲 磺醢 基 氧 甲 基呜 唑 啶 —— 2 — 寅 1 1 ，丨a -· 酮 ( A 0 ) C 可 如 實 施例 1 而獲得 ) 來反應 而得 的 〇 1 I 以 下 可 依 相 同 方 法藉 由 與 % A Μ 反應 而得 5 1 I 用 0 一 甲 氧 羰 基 甲 基 硫 酚 鈉 鹽 1 訂 | 3 — P — 氰 苯 基 — 5 — ( 0 — 甲 氧 羰 基甲 基 苯 基 硫 甲 1 1 基 ) 唑 啶 — 2 — 酮 1 1 用 m — 甲 氧 羰 基 甲 基 硫 酚 鈉 鹽 1 | 3 一 P — 氰 苯 基 — 5 — ( m — 甲 氧 羰 基甲 基 苯 基 硫 甲 線 I 基 ) 腭唑 啶 — 2 — «11» .1 酮 1 | 用 2 > 4 一 雙 ( 甲 氧 羰 基 甲 基 ) 硫酚鈉 鹽 1 3 — P — 氰 苯 基 一 5 — ( 2 9 4 — 雙 (甲 氧 羰 基 甲 基 1 1 ) 苯 基 硫 甲 基 ) 皞 唑 啶 一 2 — 酮 1 1 用 2 5 一 雙 ( 甲 氣 羰 基 甲 基 ) 硫 酚 鈉 鹽 • 1 | 3 — P 一 氰 苯 基 一 5 — ( 2 9 5 一 雙 (甲 氧 4flll m. 基 甲 基 1 I ) 苯 基 硫 甲 基 ) m 唑 啶 — 2 — 酮 1 1 | 用 2 ， 6 — 雙 ( 甲 氧 羰 基 甲 基 ) 硫 酚 鈉 鹽 • • 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（ 210X297公釐） _ 37 - 經 濟 部 中 央 標 準 h 員 工 消 k 合 作 社 印 製 A7 B7 五、發明説明（35 ) 3 — P —氰苯基一5 —〔2，6 —雙（甲 氧羰基甲基 )苯基硫甲基〕0寧唑啶一 2 —酮； 用3，4_雙（甲氧羰基甲基）硫酚鈉鹽： 3 — p —氰苯基一5 —〔3，4 —雙（甲 氧羰基甲基 )苯基硫甲基〕聘唑啶一 2 —酮； 用3，5 —雙（甲氧羰基甲基）硫酚鈉鹽： 3 — p —氰苯基一5 —〔3，5-雙（甲 氧羰基甲基 )苯基硫甲基〕鸣唑啶一 2 -酮； 用2 —甲氧羰基甲基一4 _羥硫酚鈉鹽： 3 — p —氰苯基一5 — ( 2 —甲氧鑛基甲 基睡吩—4 -基氧甲基）腭唑啶一2 —酮； 用3 —甲氧羰基甲基一 4 —羥硫酚鈉鹽： 3 — p —氰苯基一 5 — (3_甲氧羰基甲 基睡吩—4 —基氧甲基）噚唑啶-2 —酮： 用2 —甲氧羰基甲基一3 —羥硫酚鈉鹽： 3 — p —氰苯基“ 5 — ( 2 _甲氧戴基甲 基噻吩—3 —基氧甲基）曜唑啶一 2 _酮； 用2 —甲氧羰基甲基一4 —羥吡咯鈉鹽： 3 — p —氰苯基一5 — ( 2 —甲氧幾基甲 基吡咯-4 —基氧甲基）曜唑啶一2-酮； 用3 —甲氧羰基甲基一 4 —羥吡咯鈉鹽： 3— p—氰苯基一5 —（3 —甲氧羰基甲 基吡咯—4 —基氧甲基）噚唑啶一2 —酮； 用2 —甲氧鑛基甲基一 3 —竣一 4 —羥妣略銷 鹽： 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -38 _ ^\ 請 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 裝 訂 線 甲基一 3 —羧 嫌： 氧羰基甲基 A7 __B7 五、發明説明（36 ) 3— p —氰苯基一5 —（2 —甲氧羰基 吡咯一4 —基氧甲基）噂唑啶一2 _酮； 用2 —羧一 3 —羥一5 —甲氣羰基甲基吡咯$ 3 — p—氰苯基一5 — (2 —羧一 5 —亏1 吡咯一 3 —基氧甲基）0等唑啶一 2 _酮。 實施例1 0 IJ---------—^------ir------i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 以下脒基苯基鸣唑啶_ 2 —酮衍生物可依 賁施例6之 方法從該由實施例9所得之睛化物來製備： 3 — p —脒基苯基一5_ (p —甲氧羰基 甲基苯基硫 甲基）B萼唑啶一2 —酮； 3 — P—胖基苯基一5 — (〇 —甲氧羰基 pa -Μ- difc Χϋ 甲基笨S硫 甲基）喝唑啶一 2 —酮； 3 — p—胖基苯基一5 — (m —甲氧羰基 甲基苯基硫 甲基）噚唑啶一 2 —酮： 3-p-脒基苯基—5 —〔2，4 —雙（ 甲氧羰基甲 基）苯基硫甲基〕曙唑啶一2—酮； 3 — P—胖基苯基—5 —〔2 ’ 5 —雙（ 甲氧羰基甲 基〉苯基硫甲基〕鳄唑啶_2 —酮； 3 — P —胖基苯基_5 —〔2 ’ 6 —雙（ 甲氧羰基甲 基）苯基硫甲基〕喟唑啶一2 —酮； 3 - P—胖基苯基一 5 —〔 3，4_雙（ 甲氧羰基甲 基）苯基硫甲基〕嘴唑啶一 2 —酮； 3 - P —勝基苯基—5 —〔3 ’ 5—雙（ 甲氧羰基甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4规格（ 210X297公釐） -_ 五、發明説明（37 ) A7 B7 基〉苯基硫甲基〕P琴唑啶—2 — 3-p -脒基苯基一 5 —( 甲基）嚀唑啶一2—酮 酮 甲氧羰基甲基睡吩 4 一基氧 3 — p —胖基苯基一 5 — ( 3 —甲氧幾基甲基睡吩一 4 一基氧甲基）噂唑啶一 2 —酮 3 — p -勝基苯基—5 —( 3 —基氧甲基）曙唑啶一 一甲氧羰基甲基睡吩一 2 - m 5 -( 4 —基氧甲基）噚唑啶一 2 —酮 3 — p —胖基苯基一 5 —（3 —甲氧羰_甲基吡咯一 4一基氧甲基）噂唑啶一2—酮 5 —( 3 — p —脒基苯基一 一甲氧羰基甲基吡咯一 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 - p —脒基苯基 羧吡咯一 4 一基氧甲基）噚唑啶_ 2 3 — P —胖基苯基一5 — ( 2 -基吡咯一 3 —基氧甲基）噂唑啶一2 窗施例1 1 以下羧酸類是依實施例3之方法藉由水解 10所得之酯類而得的： 3 _p —脒基苯基一 5 — (p —羧甲基苯 暍哩啶_ 2 —酮； 3 — p —胖基苯基一 5 — (〇 —羧甲基苯 曙唑啶_ 2 —酮； 3 — p —胖基苯基_5 — (m —羧甲基苯 甲氧羰_甲基一3 — —酮； 羧一5 —甲氧羰基甲 —酮0 此由實施例 基硫甲基） 基硫甲基） 基硫甲基） I 1 n I I I I— I 訂 I I 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本貰) 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -40 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（38 ) 噚唑啶—2 —酮； 3 — p —胖基苯基—5 基硫甲基〕噚唑啶一2 —酮 3 — p —脒基苯基—5 基硫甲基〕噚唑啶一2 _酮 3 — p -脾基苯基—5 基硫甲基〕噚唑啶一 2 —酮 3 — p —胖基苯基一5 基硫甲基〕噚唑啶_ 2 —酮 3 - p —胖基苯基—5 基硫甲基〕噚唑啶一 2 —酮 3 _p —胖基苯基一 5 — ( 2 —竣甲基睡: 氧甲基）啃唑啶一2 —酮； 3— p —脒基苯基一 5 — (2 —羧甲基_ 氧甲基）嘴唑啶一2 —酮； 3 — ρ —胖基苯基—5 —（ 2 —竣甲基Bit 氧甲基）噚唑啶一2 —酮； 3 — p —胖基苯基—5 — (3 —羧甲基吡 氧甲基）0署唑啶—2 —酮； 3 — ρ -胖基苯基一 5 —4 一基氧甲基）喟唑啶— 3 — ρ —胖基苯基一 5 —3 —基氧甲基）噚唑啶“ -〔 雙 -雙 -〔2 ， 6 -雙（ 一〔 雙（ 〔3 ，5 -雙（ 一（2 —竣甲基一 2 -酮： —(2- 錢—5 — 2 _酮。 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 41 - 羧甲基）苯 羧甲基）苯 羧甲基）苯 羧甲基）苯 羧甲基）苯 略一4 —基 略_ 4 一基 3 —羧吡咯 羧甲基吡咯 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本I) A7 五、發明説明（39 )ΆΜΜ 3 — P —氰苯基一 5 —（p—甲氧幾基 基〉鸣唑啶一2 —酮是依實施例1之相同方 氧羰基甲基苯胺〔可藉由轉變p —胺苯甲基 胺苯基乙酸及用甲酵來酯化此後者而得的〕 苯基~ 5 —甲磺醯基氧甲基噚唑啶一 2 —酮（ 可如實施例1之方法而得〕來反應而製備。 以下是可依相同方法藉由* A#之反應來獏得 用〇~甲氧羰基甲基苯胺： 甲基苯基胺甲 法，由p —甲 會，化物成P — 與；3 — p —氮 3 P —氰苯基一5 —（ 〇 —甲氧戴基甲 基苯基胺甲 基）噚唑啶—2 _酮： 用m—甲氧羰基甲基苯胺： 3 P —氰苯基一 5 — (m —甲氧羰基甲 基苯基胺甲 基）噚唑啶_ 2 —酮； 用2，4 —雙（甲氧羰基甲基）苯胺： 3 — p —氰苯基一 5 —〔 一雙（甲 氧羰基甲基 n 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 )苯基胺甲基〕0等唑啶一 2 —酮； 用2，5 —雙（甲氧羰基甲基）苯胺： 3—p—氰苯基一5 一雙（甲 氧羰基甲基 )苯基胺甲基〕啤唑啶一2 —酮； 用3，4 一雙（甲氧羰基甲基）苯胺： 3—？—氰苯基一5—〔3，4— )苯基胺甲基〕曙唑啶一2—酮。 雙（甲 氧羰基甲基 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -42 A7 B7 五、發明说明（40 )jg_JLBL·. ^ 3 以下眯基苯基噚唑啶- 2 -酮衍生物是妹實施例6之 $法，由實施例9而得之睛化物來製備 3 — P—脒基苯基一5_ (p —甲氧羰#甲基苯基胺 甲基）鸣唑啶_2_酮； 3 — P—脒基苯基一 5 —（〇_甲氧羰基甲基苯基胺 甲基）噂唑啶一2 —酮 3 — P-胖基苯基一5_ (m_甲氧羰寒甲基苯基胺 甲基）噂唑啶一2 —酮； 3_p —胖基苯基_5 —〔2 ’ 基）苯基胺甲基〕噚唑啶一 2 —酮； 雙 甲氧羰基甲 3 — P-胖基苯基一5 —〔 » η — 雙（ 甲氧羰基甲 基）苯基胺甲基〕噚唑啶—2 —酮； 3 — Ρ —胖基苯基—5 —〔3， 基）苯基胺甲基〕噂唑啶_ 2 —酮。 -雙（ 甲氧羰基甲

Ik---^-----^------ίτ------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 啻施例1 4 以下羧酸類是依實施例3之相同方法藉由 施例13所得之酯類來製備的： 3 — ρ —脒基苯基一 5 —（ρ -羧甲基苯 啤唑啶一 2 —酮： 3 — ρ —脒基苯基一5 -—羧甲基苯 曙唑啶—2 —酮： 3 — ρ —胖基苯基一 5 —（m —羧甲基苯 水解此由實 基胺甲基） 基胺甲基） 基胺甲基） 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -43 經 央 標 準 員 消 費 合 作 社 印 製 A7 Γ - Β7 五、發明説明（41 ) 鸣唑啶—2 —酮； 3 — Ρ—脒基苯基一5-〔2，4-雙< 基胺甲基〕嘮唑啶一 2 —酮： 羧甲基）苯 3 — Ρ —脒基苯基一5-〔2，5-雙（ 基胺甲基〕噚唑啶一 2 —酮； 羧甲基）苯 3— ρ-脒基苯基一 5-〔3，4-雙（ 基胺甲基〕嘴唑啶一2 —酮。 羧甲基）苯 實施例1 5 3 — ρ —氰苯基一5 — (ρ —甲氧羰基甲 基苯基一 N 一甲基胺甲基）曙唑啶一2 _酮是依實施例1 ，由ρ —甲 氧羰基甲基一Ν —甲基苯胺〔藉由轉變ρ—Ν 一甲基胺苯 甲基氰化物成爲ρ —甲基胺苯基乙酸及用甲酵 來酯化後者 而得〕，與3 — ρ —氰苯基—5 —甲磺醯基氧 甲基噚唑啶 —2 —酮（)〔可依實施例1而得〕來 反應而得。 實施例1 fi 3 — ρ-胖基苯基一 5 - (ρ —甲氧羰基 甲基苯基一 N —甲基胺甲基）噚唑啶一2 —酮是依實施例 法，由得於實施例1 5之腈化物來製得。 6之相同方 實施例1 7 3 —p —胖基苯基一 5 — (ρ —竣甲基苯 基一 N _甲 基胺甲基）噚唑啶一 2 —酮是依實施例3之相 同方法，藉 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210 X 297公釐） -44 - 請 先 閲 讀 背 面 之 注 項 再 填 裝 訂 線 t 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（42 ) 由水解該得自於實施例16之酯類而得的。 以下實施例是有關於醫學製備物： 實施例A :注射藥水瓶 —1 0 0 g之分子式I活性化合物及5 g 鈉於3又複蒸餾水中的溶液用2 N氫氯酸來調整至P Η 6 . 5，過濂滅菌，塡入注射藥水瓶中及親液化，及此藥 水液以無菌方式密封。毎一注射槊水瓶含有5 合物。 資施例Β :坐藥 —2 Omg之分子式I活性化合物與1 〇 〇 之磷酸氫 mg的活性化 g之大豆卵 磷酯及1 4 0 0 g的可可奶油一起熔合的混合物，及此混 合物倒入塑模中及令其冷卻。每一坐藥含有 化合物。 mg的活性 實施例C :溶液 lg的分子式I活性化合物，9 · 38g N a 2H2P 〇4* 2 Η 2 Ο > 2 8 . 4 8g 之 Na2HP〇4· 1 2Η2〇及0 . lg之氯化苯烷氧化物 的溶液，是於9 4 Omi的複蒸餾水中來製備 調整至PH6 . 8，且補足至及藉由輻射 這溶液可以用眼滴藥形式來使用。 之 的。此溶液 加以滅菌。 ---------1------IT------i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } Α4規格（210Χ297公釐） -45 經 濟 部 中 央 標 準 局 員 工 消 費 合 杜 印 製 A7 B7 _ « 五、發明説明（43 ) 實施例D :軟育 5 0 Omg之分子式I的活性化合物與9 9 .5 g之石 油滕狀物於無菌狀況下來混合。 實施例E :藥片 一 kg之分子式I活性化合物，4kg之乳相 » 1 . 2 kg 之馬鈴薯澱粉，0 . 2kg之滑石粉及0 . 1¾ 之硬脂酸鎂 的混合物，依慣例方法來壓製成槊片，如此毎 一薬片含有 1 〇 mg之活性化合物。 實施例F:塗裝的藥片 藥片如實施例E之方法來壓製好，然後依 慣例方法用 —蔴糖、馬鈴薯澱粉、滑石粉、黃瞢及著色_ 之塗裝物來 加以塗裝。 實施例G :膠囊 硬明膠囊依慣例方法來塡充3 kg的分子式 I活性化合 物，如此每一膠嚢含有2 Omg的活性化合物。 實施例Η :玻璃藥水水瓶 1 kg之分子式I活性化合物於6 0 之複 :蒸餾水溶液 中的溶液在無菌狀況下裝入玻璃藥水瓶中及親 ，液化，且此 藥水瓶依無菌方法來密封。每一藥水瓶含有1 0 mg的活性 化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ka • 4〇 - 請 先 閱 面 之 注 訂 線

I

1

Claims (1)

1. S8i〇S6 附件：ιλ 第83108683號專利再審査案中文補充藥理試驗數據 tnj 補乞 通式：

   實施例 熔點[°C]/ R1

   m R1· 藥理數據 IC 50 ΙμΜ]^ IC 50 6 151-152° -CH2-COOMe (para) H2N-C(=NH)- % HI 1.1 10.0 4 286-287° -CHj-COONa (para) h2n-ch2- ~ 1.3 >10.0 7 281° -CHj-COOH (para) H2N-C(=NH>- - 0.03 1.0 8 >300° -CHj-COOH (para) CH2* — 1.5 >10.0 6 ivr+i = 384 -CH2-COOMe (meta) H2N-C(=NH>- HI 112.4 10.0 6 ινΓ+ι^ 384 -CH2-COOMe (ortho) H2N-C(=NH)- HI 4.0 — 7 271° -CH2-COOH (meta) H2N-C(=NH)- — 183.0 > 10.0 7 274° -CH2-COOH (ortho) H2N-C(=NH)- — 0.04 10.0 縮寫：Me=甲基 方法： a) 依J.W. Smith等人在J.Biol. Che®. 265 , 12267- 12271 (1990)中 所述之方法進行GPIIlVnia(= allb/? Ill; GP=醣蛋白）纖維蛋白素 原結合的抑制試驗。 b) 依G. Born等人在Nature 4832, 927-929 (1962)中所述之方法進 行激動劑引發血小板凝集的抑制試驗。 上述結果明顯顯示本案所請化合物作為黏附作用受體@抗劑之效 果，這些化合物抑制纖維蛋白素原結合到纖維蛋白素原^體GPIIb/ Ilia並防止血小板凝集。以上結果顯示這些化合物對尚治療如血 栓症及腫瘤疾病具有活性 S8i〇S6 附件：ιλ 第83108683號專利再審査案中文補充藥理試驗數據 tnj 補乞 通式：

   實施例 熔點[°C]/ R1

   m R1· 藥理數據 IC 50 ΙμΜ]^ IC 50 6 151-152° -CH2-COOMe (para) H2N-C(=NH)- % HI 1.1 10.0 4 286-287° -CHj-COONa (para) h2n-ch2- ~ 1.3 >10.0 7 281° -CHj-COOH (para) H2N-C(=NH>- - 0.03 1.0 8 >300° -CHj-COOH (para) CH2* — 1.5 >10.0 6 ivr+i = 384 -CH2-COOMe (meta) H2N-C(=NH>- HI 112.4 10.0 6 ινΓ+ι^ 384 -CH2-COOMe (ortho) H2N-C(=NH)- HI 4.0 — 7 271° -CH2-COOH (meta) H2N-C(=NH)- — 183.0 > 10.0 7 274° -CH2-COOH (ortho) H2N-C(=NH)- — 0.04 10.0 縮寫：Me=甲基 方法： a) 依J.W. Smith等人在J.Biol. Che®. 265 , 12267- 12271 (1990)中 所述之方法進行GPIIlVnia(= allb/? Ill; GP=醣蛋白）纖維蛋白素 原結合的抑制試驗。 b) 依G. Born等人在Nature 4832, 927-929 (1962)中所述之方法進 行激動劑引發血小板凝集的抑制試驗。 上述結果明顯顯示本案所請化合物作為黏附作用受體@抗劑之效 果，這些化合物抑制纖維蛋白素原結合到纖維蛋白素原^體GPIIb/ Ilia並防止血小板凝集。以上結果顯示這些化合物對尚治療如血 栓症及腫瘤疾病具有活性 ,ι： ΎΓ； ;r;t] -1··· Α8 Β8 C8 D8 申請專利範圍δ8ί036 附件1 a : 第8 3 1 0 8 6 83號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 種如式I之噚唑啶酮衍生物

   CH7-X-B 民國8 8年7月修正 其中 R 1 X 是一苯基且其爲未經取代或經C N Η 2 N - C Η 2-， H2N-C ( = ΝΗ)-，或 Η 2 Ν - C ( = Ν Η ) - NH-CH 是Ο ， —單取代者， H— -'-- -- n^l I 1-mu m^i In κι —V -1. 、τ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

   R3 B (CH2)m-C〇OR2 是 Α 是具有1至4C原子的烷基 R 2 是 H，A，Li ，Na 或 K R 3 是 Η， m 是1或2， 及彼之生理上無害的鹽類。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ,ι： ΎΓ； ;r;t] -1··· Α8 Β8 C8 D8 申請專利範圍δ8ί036 附件1 a : 第8 3 1 0 8 6 83號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 種如式I之噚唑啶酮衍生物

   CH7-X-B 民國8 8年7月修正 其中 R 1 X 是一苯基且其爲未經取代或經C N Η 2 N - C Η 2-， H2N-C ( = ΝΗ)-，或 Η 2 Ν - C ( = Ν Η ) - NH-CH 是Ο ， —單取代者， H— -'-- -- n^l I 1-mu m^i In κι —V -1. 、τ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

   R3 B (CH2)m-C〇OR2 是 Α 是具有1至4C原子的烷基 R 2 是 H，A，Li ，Na 或 K R 3 是 Η， m 是1或2， 及彼之生理上無害的鹽類。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ABCD :p —甲氧锻基 b8x〇86 六、申請專剎範圍 2. 如申請專利範圍第1項之暍嗖啶_衍生物，其爲 -(a) 3 — p —脒基苯基一 5 — |：P —羧甲基苯 氧甲基）曜哩淀一 2 —酮； (b) 3 — p -胖基苯基—5-甲基苯氣甲基）曙唑啶一 2 —酮； (c) 3 — p —胺甲基苯基一 (P —羧甲基 苯氧甲棊）鸣唑啶一2 —酮鈉鹽；或 (d) 3 — p —胍基甲基苯基一自一（p —羧甲 基苯氣甲基）鸣唑啶—2 -酮。 3. 如申請專利範圍第1項之式1的_掌性化合物或 彼之鹽類。 4 .用於製備如申請專利範圍第1項；4式I化合物及 彼之鹽類的製法，其特徵爲式π之化合物 1 ^-ch2-z ----^-----* -^------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N L丫。 Π L 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 中 其 有 是式 具 X R 且 Ζ 義 定 的 中 項 IX 第 圍 範 利 專 請 串 如 基 Η ο 化 性 應 反 或 H ο 、 I 應 、 反 r 物 B 合 、 化 〇< 之 cm 與 γ B 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經 濟 部 智 .¾ 財 產 X 消 費 合 it 社 印 製 S8i.086 aB88 C8 D8 六、申請專利範圍 其中 B 具有上述之定義， 且 γ 是 〇H，SH，NH2 ，NAH 或」- 可由0 Η或 SH所衍生的鹽類似基， 或特徵爲，爲了製備式I之胍基化合衫 (R 1 =被 H2N — C ( = NH) — NH —單取代之苯 基），令式I 之胺基化合物（然而此化合物含有一胺苯基 以代替此R 1 基）以一胖基化試劑處理， 或特徵爲式I之化合物可藉由溶劑分觸 或氫化分解試 劑之處理而從其某一官能性衍生物釋放而得 > 及/或特徵爲，在式I之化合物中，將 R1基及/或 B之一或兩者轉換成其他的基及/或b ，及/或式I 之化合物藉由酸或鹼的處理而轉變成彼之鹽 類。 5 .—種用於血栓症、心臟梗塞、中周 、骨質疏鬆症 、動脈硬化、發炎及/或腫瘤之治療或控氣 丨的醫藥組成物 ’其特徵爲含有至少一種如申請專利範圍第 ;1項之式I化 合物及/或彼之某一生理無害之鹽類的成分 * β 6 ♦如申請專利範圍第1項之式I化合 •物或彼之生理 無害鹽類，係用於醫藥之產製。 7 .如申請專利範圍第1項之式I化合 •物或彼之生理 無害鹽類，係用於血栓症、心臟梗塞、中周 ,、骨質疏鬆症 、動脈硬化、發炎及/或腫瘤之控制。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉M規格（2丨0><297公釐） _ 3 _ 請 先 閱 讀 背 1¾ 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 訂