KR100441334B1 - 헤테로-방향족고리치환된페닐옥사졸리딘온항균제 - Google Patents

헤테로-방향족고리치환된페닐옥사졸리딘온항균제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 헤테로-방향족(Q) 치환된 페닐옥사졸리딘온 항균제에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00015
상기 식에서,
Q는 1 내지 4개의 질소 원자를 갖는 5원 헤테로-방향족 또는 1 내지 4개의 질소 원자를 갖는 벤조환상 5-원 헤테로-방향족이고;
R1은 독립적으로, H, OCH3, F 또는 Cl이고;
R2는 수소, C1-C8알킬(F, Cl, 하이드록시, C1-C8알콕시 및 C1-C8아실옥시중 하나이상으로 선택적으로 치환된다), C3-C6사이클로알킬, 아미노, C1-C8알킬아미노, C1-C8디알킬아미노 또는 C1-C8알콕시이고;
Q는 각각 선택적으로 (a) H, (b) F, Cl, Br, (c) OR4, (d) SR4, (e) S(O)nR4(n은 1 또는 2이다), (f) CN, (g) O2CR4, (h) NHCOR4, (i) NHCO2R4, (j)NHSO2R4, (k) CO2R4, (l) CON(R4)2, (m) COR4, n) C1-C8직쇄 또는 분지쇄 또는 C3-C8사이클로알킬(전술한 (a) 내지 (m)중 하나이상으로 선택적으로 치환된다) 또는 (o) 페닐(전술한 (a) 내지 (n)중 하나이상으로 선택적으로 치환된다)중 하나이상으로 치환되고;
R4는 H, C1-C6직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 C3-C8사이클로알킬(하나이상의 불소, 염소, 하이드록시, C1-C4알콕시, C1-C4아실, C1-C4아실옥시 또는 O2CCH2N(CH3)2으로 선택적으로 치환된다), 또는 페닐(하나이상의 불소, 염소, C1-C4직쇄 또는 분지쇄 알킬, 하이드록시, C1-C4알콕시, C1-C4아실, C1-C4아실옥시 또는 O2CCH2N(CH3)2으로 선택적으로 치환된다)이다.

Description

헤테로-방향족 고리 치환된 페닐옥사졸리딘온 항균제
본 발명은 질소 원자들중 하나를 통해 결합된 질소 함유 헤테로-방향족 고리 치환체를 갖는 신규하고 유용한 페닐옥사졸리딘온 화합물을 개시하고 있다. 보다 구체적으로 하나의 질소가 페닐옥사졸리딘온에 결합된 1 내지 4개의 질소 원자를 갖는 5-원 질소 함유 방향족 고리에 관한 것이다. 이 화합물은 유용한 항균제이고, 다수의 인간 및 동물 병원균에 효과적이며, 여기에는 다중 내성 스태필로코커스(Staphylococcus), 스트렙토코커스(Streptococcus) 및 엔테로코커스(Enterococcus)와 같은 그램-양성 호기성 박테리아뿐만 아니라, 박테로이데스(Bacteroides) 종 및 클로스트리디아(Clostridia) 종과 같은 혐기성 미생물 및 미코박테리움 튜베르큘로시스(Mycobacterium tuberculosis), 미코박테리움 아비움(Mycobacterium avium) 및 미코박테리움(Mycobacterium) 종과 같은 내산성 미생물이 포함된다.
정보 개시
본 화합물은 질소 원자들중의 하나에 의해 페닐옥사졸리딘온에 결합된 질소함유 헤테로-방향족 고리 치환체를 갖는다는 점을 제외하고는, 하기 간행물에 개시된 화합물과 페닐옥사졸리딘온 고리 구조에 의해서 연관되어 있다. 이 결합점은 상응하는 탄소-탄소 결합 구조와는 상이하며, 이 구조보다 더 쉽게 합성되게 하고,따라서 이런 화합물에 비해 잇점을 나타낸다. 본 화합물은 독특하고, 유용한 항균활성을 갖는다.
PCT/US93/03570 특허원은 치환된 디아진 잔기를 함유하는 옥사졸리딘온 및 항균제로서의 이들의 용도를 개시하고 있다.
PCT/US92/08267 특허원은 항균제로서 유용한 치환된 아릴 및 헤테로아릴-페닐-옥사졸리딘온을 개시하고 있다. 한 양태에서, 이는 페닐옥사졸리딘온에 결합된 5-원 질소 헤테로-방향족 고리를 개시하고 있지만, 질소 원자를 통해 결합하게 하는 합성법이 개시되어 있지 않다(반응식 C(v, w. ee 및 ff)을 참조할 수 있다).
PCT/US89/03548 특허원은 항균제로서 유용한 5'-인돌리닐-5β-아미도메틸옥사졸리딘온, 3-(융합-고리 치환된)페닐-5β-아미도메틸옥사졸리딘온 및 3-(질소 치환된)페닐-5β-아미도메틸옥사졸리딘온을 개시하고 있다.
다양한 옥사졸리딘온을 개시하고 있는 다른 참고문헌은 미국 특허 제 4,801,600 호, 제 4,921,869 호, 그레고리(Gregory W.A) 등의 문헌[J. Med. Chem., 32, 1673-81(1989)], 그레고리 등의 문헌[J. Med. Chem., 32, 2569-78(1990)], 왕(Wang C.) 등의 문헌[Tetrahedron, 45, 1323-26(1989)] 및 브리텔리(Brittelli) 등의 문헌[J. Med. Chem., 35, 1156(1992)]을 포함한다.
유럽 특허 공보 제 352,781 호는 페닐 및 피리딜 치환된 페닐 옥사졸리딘온을 개시하고 있다.
유럽 특허 공보 제 316,594 호는 3-치환된 스티릴 옥사졸리딘온을 개시하고 있다.
유럽 특허 공보 제 312,000 호는 페닐메틸 및 피리디닐메틸 치환된 페닐 옥사졸리딘온을 개시하고 있다.
미국 특허 제 5,254,577 호는 헤테로-방향족 질소에 의해 결합되지 않은 페닐옥사졸리딘온에 결합된 질소 헤테로-방향족 고리를 개시하고 있다(19열 및 43열을 참조할 수 있다)
발명의 요약
한 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
Q는 하기 구조식 i, ii, iii, iv, v, vi, vii, viii 또는 ix의 질소에서 화학식 I의 방향족 고리에 결합된 헤테로-방향족 5-원 고리이거나, 또는 하기 구조식 x, xi, xii, xiii, xiv, xv, xvi 또는 xviii의 질소에서 화학식 I의 방향족 고리에결합된 벤조환상 헤테로-방향족 5-원 고리일 수 있고:
Figure pct00002
R1은 독립적으로, H, OCH3, F 또는 Cl이고;
R2는 (a) 수소, (b) C1-C8알킬(F, Cl, 하이드록시, C1-C8알콕시 및 C1-C8아실옥시중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다), (C) C3-C6사이클로알킬, (d) 아미노, (e) C1-C8알킬아미노, (f) C1-C8디알킬아미노 또는 (g) C1-C8알콕시이고;
R3은 각각 독립적으로, (a) H, (b) F, Cl, Br, (c) OR4, (d) SR4, (e) S(O)nR4(이때, n은 1 또는 2이다), (f) CN, (g) O2CR4, (h) NHCOR4, (i) NHCO2R4, (j) NHSO2R4, (k) CO2R4, (1) CON(R4)2, (m) COR4, (n) 직쇄 또는 분지쇄 C1-C8알킬 또는 C3-C8사이클로알킬(전술한 (a) 내지 (m)중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다) 또는 (o) 페닐(전술한 (a) 내지 (n)중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다)이고;
R4는 (a) H, (b) 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬 또는 C3-C8사이클로알킬(하나 이상의 불소, 염소, 하이드록시, C1-C4알콕시, C1-C4아실, C1-C4아실옥시 또는 O2CCH2N(CH3)2로 선택적으로 치환된다) 또는 (c) 페닐(하나 이상의 불소, 염소, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4알킬, 하이드록시, C1-C4알콕시, C1-C4아실, C1-C4아실옥시 또는 O2CCH2N(CH3)2로 선택적으로 치환된다)이다.
본 발명은 상기 화학식 I에 따른 신규한 치환된 5-원 질소 헤테로사이클릭 페닐옥사졸리딘온을 개시하고 있다.
"알킬"은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는, 명시된 탄소수를 갖는 탄소 원자 쇄를 의미한다.
"알콕시"는 메톡시(-OCH3), 에틸옥시, 부틸옥시 등과 같은 기를 형성하도록산소에 결합된 명시된 수의 탄소 원자, 및 이들의 이성질체 형태를 의미한다.
"아실옥시"는 아세틸, CH3CO-, 벤조일, C6H5CO-와 같이, OH기가 결실된 유기산을 형성하는 명시된 수의 탄소 원자를 의미한다.
"사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 형성하는 명시된 수의 탄소 원자, 및 이의 이성질체 형태를 의미한다.
"아미노"는 NH2를 의미하고, "알킬아미노"는 수소 위치중의 하나가 알킬로 치환된 것이고, "디알킬아미노"는 두 개의 수소가 모두 알킬 기로 치환된 것이다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 당분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있는 산 부가 염이다. 전형적으로, 산부가 염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 락테이트, 말레이트, 숙시네이트, 타타레이트, 사이클로헥산설파메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 푸마레이트 및 아민에 대한 다른 약학적으로 허용가능한 짝이온을 포함한다.
본 화합물은 항균제로서 유용하고, 다수의 인간 및 동물 병원균, 특히 다중 항생물질 내성 스태필로코커스 및 스트렙토코커스를 포함하는 그램-양성 호기성 박테리아뿐만 아니라, 박테로이데스 종 및 클로스트리디아 종과 같은 혐기성 미생물 및 미코박테리움 튜베르큘로시스 및 다른 미코박테리움 종과 같은 내산성 미생물에 대해 효과적이다.
본 발명의 약학 조성물은 표준 및 종래의 기술을 이용하여 본 발명의 화학식I의 화합물과 고형 또는 액상의 약학적으로 허용가능한 담체, 및 선택적으로 약학적으로 허용가능한 아쥬반트 및 부형제를 혼합하여 제조될 수 있다. 고형 형태 조성물은 분말, 정제, 분산성 과립, 캡슐, 카쉐 및 좌제를 포함한다. 고형 담체는 희석제, 향료, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 정제 붕해제 및 캡슐화제로도 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 불활성 고형 담체는 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 당, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로즈 물질, 저융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함한다. 액상 형태 조성물은 용액, 현탁액 및 유화액을 포함한다. 예를 들면, 적합한 종래의 착색제, 향료, 안정화제 및 증점제를 선택적으로 함유하는 물 및 물-프로필렌 글리콜 및 물-폴리에틸렌 글리콜 시스템에 용해된 본 발명의 화합물의 용액이 제공될 수 있다.
바람직하게는, 약학 조성물은 활성 성분, 즉 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 효과량 또는 적절한 양을 함유하는 단위 투여 형태로 종래의 기술을 사용하여 제공된다.
약학 조성물 및 단위 투여 형태인 활성 성분, 즉 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 양은 특정한 용도, 특정한 화합물의 효능, 목적하는 농도에 따라 광범위하게 변화되거나 조절될 수 있다. 일반적으로, 활성 성분의 양은 조성물의 0.5 내지 90중량%의 범위이다.
미생물 감염으로 고통받는 온혈 동물, 환자의 박테리아성 감염을 치료하거나, 이와 투쟁하기 위한 치료 용도에서, 화합물 또는 이들의 약학 조성물은 항균에 효과적인 치료를 받는 동물에서 활성 성분의 농도, 즉 양 또는 혈중 수준을 수득하고 유지시키는 투여량으로 경구 및/또는 비경구 투여될 것이다. 일반적으로, 활성성분의 이런 항균 효과 투여량은 약 0.1 내지 약 100mg/체중kg/일, 보다 바람직하게는 약 3.0 내지 약 50mg/체중kg/일의 범위일 것이다. 투여량은 환자의 필요, 치료되는 박테리아성 감염의 심각성, 및 사용되는 특정한 화합물에 따라 변화될 수 있다. 또한 투여되는 초기 투여량은 원하는 혈중-수준을 신속하게 달성하기 위해 상한을 초과할 수 있거나, 또는 초기 투여량은 최적치보다 적을 수 있고 일일 투여량은 특정한 상황에 따라 치료 과정동안 점진적으로 증가될 수 있다. 경우에 따라, 일일 투여량은 또한 투여를 위해 몇회, 예를 들면 하루에 2 내지 4회 분할될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 주사, 예를 들면 정맥내 주사 또는 다른 비경구 투여 경로에 따라 비경구 투여된다. 비경구 투여용 약학 조성물은 일반적으로 약학적으로 허용가능한 액상 담체, 예를 들면 주사용 정제수 및 적합하게 완충된, 예를 들면 약 3.5 내지 6의 pH를 갖는 등장성 용액을 제공하기 위한 완충용액에 용해된 용해성 염(산부가 염 또는 염기 염)으로서 화학식 I에 따른 화합물의 약학적으로 허용가능한 양을 함유한다. 적합한 완충제는 예를 들면, 오르토인산 삼나트륨, 중탄산 나트륨, 시트르산 나트륨, N-메틸글루카민, L(+)-리신 및 L(+)-아르기닌을 포함하고, 이는 단지 완충제를 나타내는 몇가지 예이다. 화학식 I에 따른 화합물은 일반적으로 약 1 내지 약 400mg/㎖ 용액의 범위의 약학적으로 허용가능한 주사 농도를 제공하기에 충분한 양으로 담체에 용해될 것이다. 결과로 생성된 액상 약학 조성물은 상기 언급된 항균 효과 투여량을 수득하도록 투여될 것이다.본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 유리하게는 고형 및 액상 투여 형태로 투여된다.
이 계열에서 가장 바람직한 화합물은 옥사졸리딘온 고리의 C5에서 칸-잉골드-프레로그(Cahn-Ingold-Prelog) 명명에 따른 (S)-배위를 갖는 광학적으로 순수한 에난티오머로서 제조될 것이다. 광학적으로 순수한 물질은 다수의 비대칭 합성 방법중 하나에 의해, 또는 염 형태의 선택적 결정화에 의한 라세미 개질로부터의 분리에 의해, 예를 들면 중간체 아민(10)(반응식 II에 개시된다)을 디벤조일 타타레이트 또는 10-캄포설폰산과 같은 적절한 광학 활성 산으로 라세미 개질시킨 후, 염기를 이용하여 처리하여 광학 활성 아민을 제공하여 제조될 수 있다. 항균제로서 약리적으로 활성이 있고, 라세미 개질이 또한 순수한 (S)-에난티오머와 동일한 방식으로 유용하므로 이 계열의 화합물의 (S)-에난티오머가 바람직하지만, 차이점은 동일한 항균 효과를 얻기 위해서는 2배의 라세미 물질이 필요하다는 것이다. 또한, Q에 결합된 치환기중 임의의 치환기에 키랄 중심이 존재하는 경우, 부분입체이성질체가 가능함은 당분야에 숙련된 이들에게 명백할 것이다. 라세미 또는 배위적으로 풍부한 형태인 이들 부분입체이성질체는 본 발명의 화학식 I의 화합물의 범위이내이다.
매우 에난티오머적으로 풍부한 형태인 화학식 I의 화합물의 바람직한 제조방법은 반응식 I 내지 VIII에 도시된다.
반응식 I에서 도시된 바와 같이, 시판되거나 문헌(예를 들면 카트리츠키(Katritzky) 등의 "Comprehensive Heterocyclic Chemistry"를 참고할 수있다)에서 개시된 합성에 의한 구조식 (1)의 5-고리 헤테로사이클릭(n은 고리중의 질소 원자의 수이다)은 적합한 온도, 전형적으로는 주위 온도 내지 90℃에서 적합한 염기 및 용매 혼합물, 예를 들면 DMSO중의 탄산 칼륨중의 치환된 니트로벤젠 유도체(2)(Y는 할로겐 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시이다)로 처리되어 부가물(3)을 제공한다. 이 방법은 이미다졸, 피라졸 등과 같은 5-고리 헤테로사이클릭의 경우 잘 작용한다. 피롤 또는 인돌 등과 같은 5-고리 헤테로사이클릭(1)의 경우, 헤테로사이클릭을 THF 또는 DME 또는 유사한 용매중의 수소화 나트륨, t-부톡사이드 칼륨 등과 같은 강한 염기의 현탁액에 첨가하여 알칼리 금속 염(4)을 형성한 후, 0℃ 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도에서 니트로방향족(2)으로 처리하여 부가물(3)을 수득한다. 그런 다음, 니트로 유도체(3)를 에틸 아세테이트, THF, 메탄올 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매중의 탄소상의 팔라듐, W-2 라니 니켈 또는 설파이드 탄소상의 백금과 같은 적합한 촉매의 존재하에서 촉매적 수소화에 의해 환원시켜 아닐린 유도체(5)를 수득한다. THF를 이 환원에 대한 용매로서 사용한 경우, 여과하여 촉매를 제거하거나, 아닐린 유도체(5)를 단리하는 것은 필요하지 않고, 단지 질소와 같은 불활성 기체로 반응 용기를 퍼징하고, 포화 중탄산 나트륨 용액을 첨가하고, 결과로 생성된 냉각된 반응 혼합물을 벤질 또는 메틸 클로로포르메이트로 처리하여 상응하는 벤질(R은 CH2Ph이다) 또는 메틸 카바메이트(R은 CH3이다) 유도체(6)를 수득한다.
카바메이트 유도체(6)중 하나는 적합한 온도, 전형적으로 -78 내지 -40℃의온도에서 THF, N,N-디메틸포름아미드(DMF) 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매중에서 n-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드(LDA) 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(LHMDS)와 같은 리튬 염기로 탈양성자화시켜 리튬화된 중간체를 수득하고, 이를 (R)-(-)-글리시딜 부티레이트로 직접적으로 처리한다. 이 반응 혼합물을 주위 온도 이상으로 가온시켜 매우 에난티오머적으로 풍부한 형태인 (하이드록시메틸)옥사졸리딘온(7)을 수득한다.
반응식 II는 (하이드록시메틸)옥사졸딘온(7)을 화학식 I의 옥사졸딘온 항균제로 전환시킴을 개시하고 있다. 도시된 바와 같이, 화합물(7)을 각각 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재중의 메탄설포닐 클로라이드 또는 피리딘의 존재중의 P-톨루엔설포닐 클로라이드로 처리하여 상응하는 메실레이트(R=CH3) 또는 토실레이트(R=p-CH3C6H4)로 전환시킬 수 있다. 결과로 생성된 설포네이트(8)를 50 내지 90℃의 온도 범위에서 18-크라운-6과 같은 선택적 촉매와 함께 DMF 또는 N-메틸피롤리딘온(NMP)과 같은 비양성자성 이극성 용매중에서 나트륨 아지드 또는 칼륨 아지드와 같은 알칼리 금속 아지드로 처리하여 아지드(9)를 수득할 수 있다. 아지드(9)를 에틸 아세테이트, THF 또는 메탄올과 같은 적합한 용매중에서 팔라듐, 백금 또는 니켈 촉매의 존재하에서 수소화시켜 상응하는 아민(10)으로 환원시킬 수 있다. 다르게는, 아지드(9)를 THF와 같은 용매중의 트리페닐포스핀 또는 다른 3가 포스포러스 화합물로 처리한 후 물을 첨가하여 아민(10)으로 환원시킬 수 있다. 아민(10)은 또한 40 내지 60℃에서 DMF중 또는 환류 아세토니트릴중의 칼륨 프탈이미데이트로설포네이트(8)를 처리하여 프탈이미드(11)를 수득하고, 이를 예를 들면 환류 에탄올중의 수성 메틸아민으로 처리하여 탈보호하여 제조될 수 있다. 아민(10)으로의 보다 직접적인 경로는 오일 욕중에서 75 내지 105℃로 가열된 밀봉된 튜브중의 이소프로필 알콜-THF 용매계중의 암모니아 수용액으로 설포네이트(8)를 처리하는 것이다. 그런 다음, 아민(10)을 당분야에 숙련된 이들에게 공지된 반응으로 아실화시켜 구조식 (12)의 (아실아미노메틸)옥사졸리딘온을 수득한다. 예를 들면, 아민(10)을 -40 내지 40℃의 온도 범위에서 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재중의 산 염화물 또는 무수물로 처리하여 아실 유도체(12)를 수득할 수 있다. 또한 카바메이트와 같은 다른 아실 유도체를 유사한 반응 조건하에서 제조할 수 있다는 것도 알 수 있다. (12)의 제조가 화학식 I의 화합물의 한 예를 제공함을 쉽게 알 수 있다. 또한 일부 경우에, (12)를 선택적으로 산 촉매의 존재중에서 90 내지 150℃의 온도 범위에서 디메틸 설폭사이드중의 40% 수성 포름알데히드로 처리하여 화학식 I의 다른 화합물로 전환시켜 상응하는 하이드록시메틸 유도체(13)를 수득할 수 있다는 것도 알 수 있다.
다르게는 화합물(13)을 덜 직접적인 경로로 제조할 수 있고, 이는 하이드록시메틸화에 의해서는 쉽게 수득될 수 없는 다른 레지오아이소머(regioisomer)를 제공한다. 반응식 III에 도시되는 바와 같이, 시판되거나, 문헌의 방법에 따라 제조되는 5-원 고리 헤테로사이클의 알콕시카보닐 유도체(14)(이때, m은 메틸렌의 수이다)를 주위 온도 내지 90℃ 범위의 적합한 온도에서 탄산 칼륨과 같은 적합한 염기의 존재하에 DMSO, DMF 등과 같은 적합한 용매중의 니트로벤젠 유도체(2)로 처리하여 비아릴 유도체(15)를 수득할 수 있다. 그런 다음, 결과로 생성된 니트로 유도체를 에틸 아세테이트, THF, 메탄올 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매중의 탄소상의 팔라듐, W-2 라니 니켈 또는 설파이드 탄소상의 백금과 같은 적합한 촉매의 존재하에 촉매적 수소화로 환원시켜 아닐린 유도체(16)를 수득한다. 상기 환원시 THF를 용매로서 사용하는 경우, 여과하여 촉매를 제거하거나, 아닐린 유도체(16)를 단리할 필요가 없고, 단지 질소와 같은 불활성 기체로 반응 용기를 퍼징하고 포화 중탄산 나트륨 용액을 첨가하고 상응하는 혼합물을 벤질 또는 메틸 클로로포르메이트로 처리하여 상응하는 벤질(R은 CH2Ph이다) 또는 메틸(R은 CH3이다) 카바메이트 유도체(17)를 수득한다. 카바메이트 유도체(17)중 하나의 에스테르 기는 리튬 보로하이드라이드 또는 가능하게는 보란-THF 복합체를 이용하여 환원되어 상응하는 알콜(18)을 제공할 수 있다. 당분야에 숙련된 이들은 (18)의 후속적인 전환을 위해서는 하이드록실 기의 보호가 필요하다는 것을 알 수 있다. 이는 선택적으로 DMF, THF 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매중에서 촉매로서 4-디메틸아미노피리딘의 존재하에, 이미다졸 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재중의 t-부틸디메틸클로로실란으로 (18)을 처리함으로써 t-부틸디메틸 실릴(TBS) 에테르(19)(R은 Si(CH3)2t-Bu)의 제조에 의해 수행될 수 있다. 카바메이트 유도체(19)중 하나는 적합한 온도, 전형적으로 -78 내지 -40℃에서 THF, DMF 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매중의 리튬 디이소프로필아미드(LDA) 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(LHMDS)와 같은 리튬 염기로 탈양성자화하여 리튬화된 중간체를 수득하고, 이를(R)-(-)-글리시딜 부티레이트로 직접적으로 처리한다. 이 반응 혼합물을 주위 온도 이상으로 가온시킨 후, 매우 에난티오머적으로 풍부한 형태인(하이드록시메틸)옥사졸리딘온(20)을 수득한다.
반응식 IV는 (하이드록시메틸)옥사졸리딘온(20)을 화학식 I의 옥사졸리딘온 항균제로 전환시키는 것을 개시하고 있다. 도시된 바와 같이, 화합물(20)은 반응식 II에서 (7)을 (12)로 전환시키기 위해 사용된 것과 동일한 반응 순서에 따라 상응하는 (아실아미노메틸)옥사졸리딘온(21)(R은 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다)으로 전환될 수 있다. 그런 다음, (아실아미노메틸)옥사졸리딘온(21)은 다수의 방법에 의해, 특히 환류 온도에서 메탄올성 HCl 용액으로 또는 40 내지 90℃의 온도에서 THF-물중의 아세트산의 혼합물로 처리하여 탈양성자화시켜 알콜(22)을 수득할 수 있다. 알콜(22)은 화학식 I의 옥사졸리딘온 항균제의 한 예이다. 또한 반응식 IV에서 개설된 변환을 화합물(22)로부터 화학식 I의 다른 화합물을 제조하는데 이용할 수 있다. 도시된 바와 같이, 알콜(22)은 DMF중의 피리디늄 디클로로메이트와 같은 시약으로 처리하거나, 수용액중의 희귀 금속 촉매의 존재하에 산소 기체로 처리하거나, 당분야에 숙련된 이들에게 공지된 다른 방법으로 산화되어 카복실산(23)을 제공할 수 있다. 카복실산(23)은 아세톤과 같은 적절한 용매중에서 탄산 칼륨과 같은 염기의 존재하에 적절한 알킬 할라이드로 처리되어 에스테르화되어 에스테르(24)(R은 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다)를 제공할 수 있다. 다르게는, 에스테르(24)는 카복실산(23)을 적절한 알콜에 용해된 기상 HCl의 용액에 첨가하거나, 당분야에 숙련된 이들에게 공지된 다른 방법을 이용하여 수득될 수 있다.
반응식 V는 알콜(22)이 화학식 I의 다른 화합물로 전환될 수 있는 방법을 개설한다. 도시된 바와 같이, (22)는 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재하에서 메탄설포닐 클로라이드로 처리하거나, 피리딘의 존재하에서 p-톨루엔설포닐 클로라이드로 처리하여 상응하는 메실레이트(R은 CH3이다) 또는 토실레이트(R은 p-CH3C6H4이다)로 전환될 수 있다. 결과로 생성된 설포네이트 유도체(25)를 주위 온도 내지 90℃의 온도 범위에서 18-크라운-6과 같은 선택적 촉매와 함께 DMF, DMSO 또는 아세토니트릴과 같은 비양성자성 이극성 용매중의 머캅탄(R은 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 아릴이다)의 알칼리 금속 염으로 처리하여 설파이드(26)를 수득할 수 있다. 그런 다음, 설파이드(26)를 디클로로메탄, 디에틸 에테르 등과 같은 적합한 용매중의 m-클로로퍼옥시벤조산(MCPBA)과 같은 적합한 산화제의 적절한 화학양론적 양으로 산화시켜 설폭사이드(27) 또는 설폰(28)으로 더욱 변환시킬 수 있다. 다르게는, 설폰(28)은 과요오드화 나트륨의 존재중에서 사산화 오스뮴 또는 사산화 루테늄으로 처리하거나, 또는 과황산 수소 칼륨으로 처리하여 직접적으로 수득될 수 있다. 화합물(26), (27) 및 (28)은 화학식 I의 화합물의 예를 구성한다.
알콜(22)의 다른 가능한 변환은 반응식 V에 도시된다. 도시된 바와 같이, 설포네이트 유도체(25)를 50℃ 내지 90℃의 온도 범위에서 18-크라운-6과 같은 선택적 촉매의 존재하에서 DMF, DMSO 또는 아세토니트릴 등과 같은 비양성자성 이극성 용매중의 알칼리 금속 아지드로 처리하여 아지드(29)를 수득할 수 있다. 그런 다음, 아지드(29)를 에틸 아세테이트, THF 또는 메탄올과 같은 적절한 용매중에서 백금, 팔라듐 또는 니켈 촉매의 존재하에서 수소화시켜 상응하는 아민(30)으로 환원시킬 수 있다. 다르게는, 아지드(29)를 THF와 같은 용매중의 트리페닐포스핀 또는 다른 3가 포스포러스 화합물로 처리한 후 물을 첨가하여 환원시킬 수 있다. 그런 다음, 아민(30)은 피리딘과 같은 적절한 용매중에서 적절한 설포닐 클로라이드(R은 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 아릴이다)로 처리되어 상응하는 설폰아미드 유도체(31)를 형성하는데 사용될 수 있다. 설폰아미드 유도체(31)는 화학식 I의 화합물의 한 예임을 알 수 있다.
피롤, 피라졸 또는 트리아졸 계열의 시판되는 3-치환된 헤테로사이클이 부족하기 때문에, 일부 가능한 화학식 I의 화합물은 이전 반응식에서 개시된 경로에 따라 쉽게 제조될 수 없다. 결과적으로 아닐린 유도체(37)로부터의 이들 다른 헤테로사이클 옥사졸리딘온 유도체의 합성은 반응식 VI, VII, VIII 및 IX에 개시된다.
아닐린 유도체(37)의 제조는 반응식 VI에서 개시된다. 도시된 바와 같이, 니트로방향족(2)을 아세토니트릴과 같은 용매중의 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재하에서 벤질아민으로 처리하여 치환된 생성물(32)을 제공한다. 그런 다음, 니트로 화합물(32)은 니트로 유도체(3)를 옥사졸리딘온(12)으로 전환시키기 위해 반응식 I 및 II에서 사용된 방법에 의해 광학적으로 활성인 옥사졸리딘온 유도체(36)로 변환될 수 있다. 합성의 이 시점에서, 촉매로서 탄소상의 팔라듐을 사용하고 용매로서 메탄올을 이용하여 (36)을 가수소분해시켜 CbZ 보호기 및 벤질 보호기 둘 모두를 제거하여 아닐린(37)을 제공한다.
3-치환된 피를 유도체의 제조는 반응식 VI에 도시된 바와 같이 수행될 수 있다. 아닐린(37)을 환류 아세트산과 같은 산 촉매의 조건하에서 시판되는 3,5-디메톡시-3-테트라하이드로푸란카복스알데히드로 처리하여 3-피롤카복스알데히드(38)를 수득한다. 그런 다음, 알데히드(38)를 당분야에 숙련된 이들에게 공지된 방법으로 하이드록시메틸 피롤(39), 에스테르(40) 또는 옥심 유도체(41)와 같은 다른 피롤 유사체로 변환시킬 수 있다. 피롤(30), (40) 및 (41)이 화학식 I의 화합물의 예를 구성함을 알 수 있다.
아닐린(37)의 치환된 트리아졸 유도체로의 변환은 반응식 VII에 도시된다. 도시된 바와 같이, 아닐린(37)을 아질산으로 처리한 후 나트륨 아지드를 첨가하는 디아조토화는 아지드(42)를 형성하고, 이는 치환된 아세틸렌(43)을 이용하여 1,3-이극성 환상 부가에 의해 트리아졸을 형성하기 위한 유용한 전구체이다. 도시된 바와 같이, 아지드(42)를 선택적으로 염화 알루미늄, 삼불화 붕소 에테레이트, 사염화 티탄 등과 같은 루이스 산 촉매의 존재하에서, 주위 온도 내지 120℃의 온도범위에서 벤젠, 톨루엔 등과 같은 용매중의 치환된 아세틸렌 유도체(43)로 아지드를 처리하여 치환된 트리아졸 유도체(44)를 수득한다. 다르게는, (43)의 R3기중 하나가 아실 기, 예를 들면 아세틸렌(45)중의 R4CO와 같은 경우, 전술한 조건하에서의 환상 부가는 상응하는 5-아실 트리아졸 유도체(47)가 더 적고 주로 4-아실 트리아졸 유도체(46)를 수득할 것이다. 다르게는, (44)의 R3에서의 허용가능한 작용성은 (44)를 아실 유도체(46) 및/또는 (47)로 변환하는데 이용될 수 있다. 4-아실 트리아졸 옥사졸리딘온(46)은 당분야에 숙련된 이들에게 공지된 방법에 의해 옥심 유도체(48) 또는 하이드록시 화합물(49)로 변환될 수 있다. (46), (48) 및 (49)가 화학식 I의 화합물의 예를 구성함을 알 수 있다.
아닐린(37)을 치환된 피라졸 유도체의 둘 모두의 가능한 레지오아이소머로 변환시킴은 반응식 VIII에 개시된다. 도시되는 바와 같이, 아닐린(37)의 디아조토화 후, 염화 주석(II) 또는 동일반응계에서 제조된 아황산 나트륨을 이용하여 디아조늄 염을 환원시켜 하이드라진 유도체(50)를 수득한다. 도시된 바와 같이, 하이드라진(50)을 트리포밀메탄(51)(Synthesis 1989, 858)과 반응시켜 피라졸-4-카복스알데히드(52)를 수득할 수 있음을 알 수 있다. 다르게는, 하이드라진(50)을 4-메톡시-2-옥소-부트-3-엔산, 에틸 에스테르(53)(Helv, Chim. Acta 1967, 50, 128)로 처리하여 레지오아이소머인 3-카보에톡시피라졸(54)을 형성한다. 알데히드(52) 및 에스테르(54)가 반응식 IV, V 및 VI에서 개시된 변환에 의해 다른 계열의 유사체로 전환될 수 있음을 알 수 있다. (52) 및 (54)가 화학식 I의 화합물의 예를 구성함을 알 수 있다.
본 발명의 일부로서 제조될 수 있는 헤테로아릴-페닐옥사졸리딘온의 예는 하기와 같다:
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(1H-피롤-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(3-카보메톡시-1H-피롤-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(1H-피롤-1-일-3-카복스알데히드)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(3-(하이드록시이미노메틸)-1H-피롤-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(3-(메톡시이미노메틸)-1H-피롤-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(3-하이드록시메틸-1H-피롤-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[3-(2-카보에톡시비닐)-1H-피롤-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[3-(2-카보에톡시에틸)-1H-피롤-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[3-(3-하이드록시프로필)-1H-피롤-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[3-(3-메탄설포닐아미노프로필)-1H-피롤-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4-에틸-1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-(카보메톡시)-1H-이미다졸-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-(하이드록시메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-(2-하이드록시에틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[1H-이미다졸-1-일-4-카복스알데히드]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[3-(하이드록시이미노메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[3-(메톡시이미노메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4-메틸-1H-피라졸-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[3-(하이드록시메틸)-1H-퍼라졸-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[3-(카보메톡시)-1H-피라졸-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일-3-카복스알데히드)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(3-(하이드록시이미노메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(3-(메톡시이미노메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[4-(카보메톡시)-1H-퍼라졸-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일-4-카복스알데히드)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4-(하이드록시이미노메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4-(메톡시이미노메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[3-[3-플루오로-4-[3-머캅토-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸아세트아미드;
(S)-N-[3-[3-플루오로-4-[3-메틸티오-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸아세트아미드;
(S)-N-[3-[3-플루오로-4-[4H-1,2,4-트리아졸-4-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4-카보메톡시-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4-(하이드록시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4-(1-하이드록시에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일-4-카복스알데히드)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4-(하이드록시이미노메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드, 옥심;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4-메톡시이미노메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4-아세틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4-(1-하이드록시이미노에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4-(1-메톡시이미노에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(2H-1,2,3,4-테트라졸-2-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(1H-인돌-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(7-아자-1H-인돌-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(1H-인다졸-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드;
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(1H-벤조트리아졸-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드; 및
(S)-N-[[3-[3-플루로로-4-(1H-1,2,3-트리아졸로[4,5b]-피리딘-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드.
항균 활성
본 발명의 옥사졸리딘온 항균제는 다양한 미생물에 대해 유용한 활성을 갖는다. 본 발명의 화합물의 생체외 활성은 미국 19804 펜실바니아주 빌라노바 이스트 랑카스터 애비뉴 771 소재의 내셔날 커미티 포 클리니칼 래보레이토리 스탠다즈(National Committee for Clinical Laboratory Standards)의 문헌["Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically"(MFT, January, 1983)]에서 개시된 아가 희석에 의한 최소 억제 농도(MIC) 결정과 같은 표준 시험 방법으로 평가될 수 있다. 스태필로코커스 오레우스(Staphylococcus aureus) 및 스트렙토코커스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae)에 대한 본 발명의 선택된 화합물의 활성이 표 1에 도시된다.
[표 1]
생체외 활성: 최소 억제 농도(㎍/㎖)
Figure pct00003
항균 활성을 뮤린(Murine) 분석 방법을 이용하여 생체내에서 시험하였다. 암컷 마우스의 군(각각 18 내지 20g인 마우스 6마리)에 사용하기 직전에 해동시켜 4% 양조용 이스트 UC9213(스태필로코커스 오레우스)과 함께 뇌 심장 관류액 또는 뇌 심장 관류액(스트렙토코커스 종)중에 현탁시킨 박테리아를 복강내 주사하였다. 약물당 6회 투여수준에서의 항균제 치료가 경구 삽관 또는 피하 경로를 통해 감염된 후 1시간 및 5시간후에 투여되었다. 생존성은 6일동안 매일 관찰되었다. 치사비율에 근거한 ED50값은 프로빗(probit) 분석을 통해 계산되었다. 대상 화합물을 대조군으로서 공지된 항균제(반코마이신)과 비교하였다. 자료는 표 2에 도시된다:
[표 2]
생체내 활성: ED50(mg/kg)
Figure pct00004
실시예 1: (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(1H-피롤-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드:
3-플루오로-1-니트로-4-(1H-피롤-1-일)벤젠:
85㎖의 THF중의 403mg(오일중의 60%인 630mg, 15.75mmol)의 수소화 나트륨의 슬러리를 1.01g(1.04㎖, 15mmol)의 피롤로 처리한 후 50℃에서 15분동안 가온하였다. 그런 다음, 용액을 2.51g(1.74㎖, 15.75mmol)의 3,4-디플루오로니트로벤젠으로 처리한 후 18시간동안 환류 가열하였다. 그런 다음, 혼합물을 냉각시키고 10㎖의 포화 염화 암모늄 용액으로 처리하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고물(2x)로 추출하였다. 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 농축시켜 암갈색 고형물을 제공하고, 이를 75g의 230 내지 400 메쉬 실리카 겔상에서 헥산중의 30%(v/v) 디클로로메탄으로 용출시켜 크로마토그래피하였다. 이들 방법으로 담황색 고형물로서 표제 피롤 유도체 2.05g(66%)을 제공하였다.1H NMR(CDCl3): δ 8.14, 7.57, 7.16, 6.44.
3-플루오로-1-(페닐메톡시카보닐아미노)-4-(1H-피롤-1-일)벤젠
4:1 THF-물 50㎖중의 이전의 피롤 유도체 500mg(2.43mmol)의 용액을 설파이드 탄소상의 5% 백금 75mg으로 처리한 후 1기압에서 18시간동안 수소화시켰다. 그런 다음, 혼합물을 10㎖의 포화 NaHCO3용액으로 처리하고 -20℃로 냉각시켰다. 혼합물을 477mg(0.42㎖, 2.79mmol)의 벤질 클로로포르메이트로 처리한 후 48시간동안 주위 온도로 가온하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과 압분체를 메탄올로 세척하였다. 혼합물을 원래 부피의 약 절반으로 농축시키고 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 물(4x) 및 포화 NaCl 용액으로 추출하였다. 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 농축하여 갈색 고형물을 수득하고 이를 35g의 230 내지 400 메쉬 실리카 겔상에서 1:3:32 메탄올-디클로로메탄-헥산으로 용출시킨 후 1:3:16 메탄올-디클로로메탄-헥산으로 용출시켜 크로마토그래피하였다. 이들 방법으로 갈색 고형물로서 다음 단계에 사용하기에 적합한 581mg의 표제 CBZ 유도체를 제공하였다.1H NMR(CDCl3): 7.50, 7.40, 7.30, 7.09, 6.98, 6.35, 5.23.
(S)-[3-[3-플루오로-4-(1H-피롤-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메탄올:
-78℃에서 5㎖의 THF중의 300mg(0.97mmol)의 CBZ 유도체(2)의 용액을 1.06㎖(1.0M, 1.06mmol)의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드로 처리한 후 -78℃에서 30분동안 교반하였다. 용액을 153mg(0.15mmol)의 (R)-(-)-글리시딜 부티레이트로 처리한후 0℃로 가온시킨 후 48시간동안 주위 온도로 서서히 가온하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 물 및 포화 NaCl 용액으로 추출하였다. 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 농축하여 적갈색 오일을 수득하고 이를 2mm 크로마토트론 플레이트상에서 디클로로메탄중의 2%(v/v) 메탄올, 그런 다음 디클로로메탄중의 5%(v/v) 메탄올로 용출시켜 방사형 크로마토그래피시켰다. 이들 방법을 이용하여 담갈색 고형물로서 157mg(59%)의 표제 옥사졸리딘온을 수득하였다. 고분해능 질량 스펙트럼: C14H13FN2O3에 대한 계산치: 276.0910. 실측치: 276.0918.
(S)-[3-[3-플루오로-4-(1H-피롤-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸 아지드:
0℃에서 60㎖의 디클로로메탄중의 1.94g(7.0mmol)의 이전의 알콜 및 1.24g(1 71㎖, 12.25mmol)의 트리에틸아민의 용액을 1.0g(0.68㎖, 8.78mmol)의 메탄설포닐 클로라이드로 처리한 후 30분동안 0℃에서 교반하였다. 용액을 주위 온도로 가온시키고 디클로로메탄으로 희석시키고 물(3x) 및 포화 NaCl 용액으로 추출하였다. 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 농축하여 갈색 오일을 수득하고, 이를 120㎖의 DMF에 용해시키고 4.5g(70mmol)의 나트륨 아지드로 처리하고 18시간동안 60℃에서 가온하였다. 혼합물을 냉각시키고 75㎖의 1:1 에테르-에틸 아세테이트로 희석시키고물(6×40㎖)로 추출하였다. 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 농축하여 황갈색 고형물로서 2.13g(100%)의 표제 아지드를 수득하였고, 이는 다음 단계에서 사용하기에 충분히 순수하다. 고분해능 질량 스펙트럼: C14H12FN5O2에 대한 계산치: 302.1053. 실측치: 302.1056.
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(1H-피롤-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드:
30㎖의 메탄올 및 15㎖의 THF중의 1.0g(3.32mmol)의 이전의 아지드의 용액을 200mg의 설파이드 탄소상의 백금으로 처리한 후 1기압에서 24시간동안 수소화시켰다. 용액을 셀라이트를 통해 여과시키고 여과 압분체를 THF로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하고 잔사를 피리딘에서 용해시키고 아세트산 무수물로 처리한 후 48시간동안 주위 온도에서 교반시켰다. 용액을 고진공하에서 농축시키고 수득된 갈색 고형물을 에틸 아세테이트중에 용해시키고 물(2x)로 추출하였다. 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 농축하여 갈색 고형물을 수득하고, 이를 50g의 230 내지 400 메쉬 실리카 겔상에서 디클로로메탄중의 1%(v/v) 메탄올, 그런 다음 디클로로메탄중의 2%(v/v) 메탄올로 용출시켜 크로마토그래피하였다. 이들 방법으로 융점 198 내지 199.5℃의 회백색 고형물로서 582mg(56%)의 표제 화합물을 수득하였다. 고분해능 질량 스펙트럼: CHFNO에 대한 계산치: 317.1176. 실측치: 317.1182.
실시예 2: (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드:
3-플루오로-1-니트로-4-(1H-피라졸-1-일)벤젠:
70㎖의 DMSO중의 2.0g(29.37mmol)의 피라졸 및 8.12g(58.75mmol)의 탄산 칼륨의 용액을 4.67g(3.25㎖, 29.37mmol)의 3,4-디플루오로니트로벤젠으로 처리한 후 90℃에서 18시간동안 가온하였다. 용액을 냉각시키고 100㎖의 물로 희석시키고 에틸 아세테이트(2x 100㎖)로 추출하였다. 유기층을 물(5x 100㎖)로 추출하고 포화 NaCl 용액(75㎖)으로 추출하였다. 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 농축하여 회백색 고형물을 수득하고, 이를 뜨거운 헥산으로부터 재결정하여 5.3g(87%)의 표제 피라졸 유도체를 회백색 고형물로서 수득하였다. 융점: 128 내지 129℃.
3-플루오로-1-(페닐메톡시카보닐아미노)-4-(1H-피라졸-1-일)벤젠:
120㎖의 THF중의 이전에 제조된 피라졸의 용액을 1.5g의 W-2 라니 니켈로 처리한 후 16시간동안 40psi의 수소하에서 수소화시켰다. 셀라이트를 통해 용액을 여과시키고 여과 압분체를 아세톤으로 세척하고 여액을 진공에서 농축시켰다. 수득된 황색 잔사를 100㎖의 THF에 용해시키고 75㎖의 포화 NaHCO3용액으로 처리한후 0℃로 냉각시켰다. 그런 다음 용액을 7.30g(42.72mmol)의 벤질 클로로포르메이트로 처리한 후 0℃에서 30분동안 교반한 후 1시간동안 주위 온도로 가온하였다. 혼합물을 125㎖의 에틸 아세테이트 및 100㎖의 물로 희석시켰다. 층을 분리시키고 수성 층을 100㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모은 유기 층을 포화 NaHCO3용액(2x100㎖) 및 포화 NaCl 용액으로 추출하였다. 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 농축하여 밝은 베이지색 고형물을 수득하고, 이를 클로로포름-헥산으로부터 재결정하여 반짝거리는백색 플레이트로서 표제 화합물 5.92g(79%)을 수득하였다. 융점: 82 내지 83℃.
(S)-[3-[3-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일 )페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메탄올
-78℃에서 130㎖의 THF중의 3.0g(9.63mmol)히 CBZ 유도체의 용액을 THF중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 10.6㎖(1.0M, 10.60mmol)으로 처리한 후 -78℃에서 30분간 교반하였다. 그런 다음 용액을 1.53g(1.50㎖, 10.60mmol)의 순수한 (R)-(-)-글리시딜 부티레이트로 처리한 후 -78℃에서 30분동안 교반한 후 18시간동안 주위 온도로 가온하였다. 혼합물을 2㎖의 포화 염화 암모늄 용액으로 처리한 후 400㎖의 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 혼합물을 물(2x100㎖) 및 포화 NaCl 용액(200㎖)으로 추출하였다. 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 농축하여 황색 고형물을 수득하고, 이를 뜨거운 메탄올로부터 재결정하여 융점 180 내지 181℃의 백색의 미세한 침상으로서 화합물 (3)을 2.28g(85%) 수득하였다.
(S)-[3-[3-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸 메탄설포네이트:
0℃에서 15㎖의 디클로로메탄중의 403mg(1.45mmol)의 이전에 제조된 화합물 및 882mg(1.22㎖, 8.71mmol)의 트리에틸아민의 슬러리를 500mg(0.34㎖, 4.36mmol)의 메탄설포닐 클로라이드로 적가 처리하였다. 용액을 0℃에서 30분동안 교반한 후에 주위 온도로 가온하였다. 혼합물을 20㎖의 디클로로메탄으로 희석시키고 물(2x25㎖) 및 포화 NaHCO3용액으로 추출하였다. 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 농축하여 더욱 사용하기에 충분히 순수한 520mg(약 100%)의 표제 메실레이트를 수득하였다.1H NMR(DMSO-d6): δ8.16, 7.80, 7.48, 6.55, 5.05, 4.53, 4.23, 3.89, 3.25.
(S)-[3-[3-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥소졸리디닐]메틸아지드:
15㎖의 N,N-디메틸포름아미드중의 이전의 메실레이트 518mg(1.45mmol)의 용액을 1.89g(29.07mmol)의 나트륨 아지드로 처리한 후 70℃에서 48시간동안 가온하였다. 혼합물을 100㎖의 에틸 아세테이트로 희석시킨 후 물(6x75㎖) 및 포화 NaCl 용액(75㎖)으로 추출하였다. 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 농축하여 베이지색 고형물을 수득하고, 이를 50g의 230 내지 400 메쉬 실리카 겔상에서 디클로로메탄중의 3%(v/v) 아세톤, 그런 다음 디클로로메탄중의 3.5%(v/v)의 메탄올로 용출시켜 크로마토그래피하였다. 이들 방법으로 백색 고형물로서 표제 아지드 355mg(81%)을 수득하였다.1H NMR(CDCl3): δ7.99, 7.92, 7.76, 7.24, 6.49, 4.83, 4.12, 3.99, 3.74, 3.62.
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드:
30㎖의 에틸 아세테이트중의 355mg의 이전의 아지드의 용액을 탄산 칼슘상의 팔라듐 150mg으로 처리한 후 1 기압에서 18시간동안 수소화시켰다. 그런 다음, 용액을 15㎖의 피리딘 및 10㎖의 아세트산 무수물로 처리한 후 주위 온도에서 18시간동안 교반하였다. 혼합물을 100㎖의 에틸 아세테이트로 희석시키고 셀라이트를 통해 여과시키고 에틸 아세테이트로 여과 압분체를 세척하였다. 혼합물을 진공중에서 농축시키고 남은 피리딘 및 아세트산 무수물을 고 진공(0.2mmHg/고온 수욕)하에서 단경로 증류하여 제거하였다. 수득된 고형 잔사를 고온 아세톤-헥산으로부터 재결정하여 융점 183 내지 184℃의 백색 고형물로서 표제 화합물 192mg(51%)을 수득하였다.
실시예 3: (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드:
3-플루오로-4-(1H-이미다졸-1-일)니트로벤젠:
190㎖ DMSO 중의 2.14g(31.4mmol)의 이미다졸 및 10.9g(62.8mmol)의 이염기성 인산 칼륨의 용액을 5.25g(3.7㎖, 32.9mmol)의 3,4-디플루오로니트로벤젠으로 처리한 후 18시간동안 90℃에서 가온하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고 물로 추출하였다. 물 층을 에틸 아세테이트로 역 추출하고 모은 유기층을 물(2x)로 추출하였다. 유기상을 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 농축하여 갈색 고형물을 수득하였다. 이 물질을 250g의 230 내지 400 메쉬 실리카 겔상에서 디클로로메탄, 그런 다음 디클로로메탄중의 1%(v/v) 메탄올, 최종적으로 디클로로메탄중의 2%(v/v) 메탄올로 용출시켜 크로마토그래피하였다. 이들 방법을 이용하여 청동색 고형물로서 표제 화합물 6.0g(92%)을 수득하였다.1H NMR(CDCl3): δ 8.17, 7.96, 7.63, 7.35, 7.26.
3-플루오로-4-(1H-이미다졸-1-일)-1-(페닐메톡시카보닐아미노)벤젠:
50㎖의 THF중의 500mg(2.41mmol)의 이전의 니트로 화합물의 용액을 탄소상의 10% 팔라듐 100mg으로 처리한 후 대기압하에서 20시간동안 수소화하였다. 혼합물을 60mg의 추가의 탄소상의 10% 팔라듐으로 처리하고 5시간동안 대기압하에서 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 여과 압분체를 메탄올로 세척하였다. 여액을 진공하에서 농축하여 갈색 오일을 수득하고, 이를 50㎖의 무수 THF에 용해시킨 후 405mg(4.82mmol)의 고형 중탄산 나트륨으로 처리하였다. 용액을 -20℃로 냉각시킨 후 493mg(0.43㎖, 2.89mmol)의 벤질 클로로포르메이트를 적가하였다. 혼합물을 18시간동안 주위 온도로 가온시킨 후 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 용액을 물(3x) 및 포화 염화 나트륨 용액으로 추출하였다. 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 농축하여 담갈색 고형물을 수득하고, 이를 고온 클로로포름-헥산으로 부터 재결정하여 담갈색 결정으로서 표제 화합물 692mg(92%)을 수득하였다. 고분해능 질량 스펙트럼: C17H14FN3O2에 대한 계산치: 311.1070. 실측치: 311.1092.
(S)-[3-[3-플루오로-4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메탄올:
-78℃에서 22㎖의 THF 및 4㎖의 DMF중의 500mg(1.61mmol)의 이전의 CBZ 유도체의 용액을 1.69㎖(1.69mmol)의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드로 처리한 후 -78℃에서 20분동안 교반하였다. 용액을 243mg(0.24㎖, 1.69mmol)의 (R)-(-)-글리시딜 부티레이트로 처리한 후 0℃로 가온시킨 후 주위 온도로 가온하였다. 3시간동안 주위 온도에서 교반한 후, TLC는 반응이 일어나지 않았음을 나타냈다. 그런 다음, 용액을 40℃에서 2시간동안 가온시킨 후 냉각시키고 주위 온도에서 18시간동안 교반하였다. 그런 다음, 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고 물(3x)로 추출하였다. 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 농축하여 갈색 고형물을 수득하였다. 이 물질을 40g의 230 내지 400 메쉬 실리카 겔상에서 디클로로메탄중의 2%(v/v) 메탄올, 그런 다음 디클로로메탄중의 5%(v/v) 메탄올로 용출시켜 크로마토그래피하였다. 이들 방법을 이용하여 담황색 고형물로서 표제 화합물 214mg(48%)을 수득하였다. 고분해능 질량 스펙트럼: C13H12FN3O3에 대한 계산치: 277.0863. 실측치: 277.0876.
(S)-[3-[3-플루오로-4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸아지드
0℃에서 5㎖의 디클로로메탄중의 150mg(0.54mmol)의 이전의 옥사졸리딘온 및 96mg(0.13㎖, 0.95mmol)의 트리에틸아민의 용액을 77mg(52㎕, 0.68mmol)의 메탄설포닐 클로라이드로 처리하고 0℃에서 30분동안 교반하였다. 용액을 주위 온도로 가온시킨 후 디클로로메탄으로 희석시키고 물(3x)로 추출하였다. 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 농축하여 담갈색 포움을 수득하였다. 이 물질을 10㎖의 DMF중에 용해시키고 525mg(8.1mmol)의 나트륨 아지드로 처리한 후 60℃에서 48시간동안 가온시켰다. 용액을 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석시킨 후 물(3x)로 추출하였다. 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 농축하여 황색 오일로서 163mg(100%)의 표제 아지드를수득하였다.1H NMR(CDCl3): δ 8.15, 7.74, 7.46, 7.35, 7.29, 4.85, 4.12, 3.90, 3.76, 3.59.
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드:
8㎖의 피리딘중의 163mg(0.54mmol)의 아지드의 용액을 85mg의 탄산 칼슘상의 팔라듐 및 110mg(0.10㎖, 1.08mmol)의 아세트산 무수물로 처리하였다. 혼합물을 1기압에서 20시간동안 수소화하였다. 그런 다음, 혼합물을 80mg의 탄산 칼슘상의 팔라듐으로 처리한 후 1기압에서 4시간동안 수소화시켰다. 용액을 셀라이트를 통해 여과시키고 여과 압분체를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 고진공하에서 농축하고 잔사를 2mm 크로마토트론 플레이트상에서 디클로로메탄중의 2%(v/v) 메탄올로 용출시킨 후 디클로로메탄중의 5%(v/v) 메탄올로 용출시켜 방사형 크로마토그래피시켰다. 이들 방법을 이용하여 백색 고형물로서 84mg(49%)의 표제 화합물을 수득하였다. 고분해능 질량 스펙트럼: C15H15FN4O3에 대한 계산치: 318.1128. 실측치 : 318.1140.
실시예 4: (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드:
3-플루오로-1-니트로-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤젠:
150㎖ DMSO 중의 5.0g(72.4mmol)의 1H-1,2,4-트리아졸 및 25.22g(144.8mmol)의 이염기성 인산 칼륨의 용액을 11.52g(72.4mmol)의 3,4-디플루오로니트로벤젠으로 처리한 후 3시간동안 90℃에서 가온하였다. 용액을 냉각시키고 500㎖의 물에 첨가하고 결과로 생성된 백색 고형물을 여과하여 수집하고 물로 세척하였다. 수득된 백색 고형물을 진공(60℃/10mmmg) 건조시켜 백색 고형물로서 10.79g(72%)의 표제 화합물을 수득하였다. 고분해능 질량 스펙트럼: C8H5FN4O2에 대한 계산치: 208.0396. 실측치: 208.0408.
3-플루오로-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아닐린:
350㎖의 1:1 메탄올-THF중의 8.7g(41.83mmol)의 이전의 니트로 화합물의 용액을 탄소상의 10% 팔라듐 3.5g으로 처리한 후 45psi의 수소 기압하에서 18시간동안 수소화하였다. 용액을 셀라이트를 통해 여과시키고 여과 압분체를 메탄올로 세척하였다. 여액을 진공하에서 농축하고 수득된 잔사를 200g의 230 내지 400 메쉬 실리카 겔상에서 디클로로메탄중의 1%(v/v) 메탄올, 그런 다음 디클로로메탄중의 3%(v/v) 메탄올로 용출시켜 크로마토그래피하였다. 이 방법으로 회백색 고형물로서 4.0g(54%)의 아닐린 유도체를 수득하였다. 고분해능 질량 스펙트럼: C8H7FN4에 대한 계산치: 178.0655. 실측치: 178.0673.
3-플루오로-1-(페닐메톡시카보닐아미노)-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤젠:
50㎖의 아세톤중의 4.0g(22.5mmol)의 이전의 아닐린 유도체의 용액을 50㎖의 포화 NaHCO3용액으로 처리한 후, 0℃로 냉각시켰다. 용액을 8.0g(6.78㎖, 47.26mmol)의 벤질 클로로포르메이트로 처리하였다. 용액을 1시간동안 주위 온도로 가온시킨 후 300㎖의 물을 첨가하고 에틸 아세테이트(2x300㎖)로 추출하였다. 유기층을 300㎖의 물로 추출하고 건조(Na2SO4)시켰다. 진공에서 농축하여 베이지색 고형물을 수득하고, 이를 클로로포름-헥산으로부터 재결정시켜 2.6g(37%)의 표제 CBZ 유도체를 수득하였다. 고분해능 질량 스펙트럼: C16H13FN4O2에 대한 계산치: 312.1022. 실측치: 312.1033.
(S)-[3-[3-플루오로-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메탄올:
-78℃에서 115㎖의 THF중의 2.5g(8.0mmol)의 이전에 제조된 CBZ 유도체의 용액을 8.8㎖(1.0M, 8.8mmol)의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드로 처리한 후 -78℃에서 30분동안 교반하였다. 용액을 1.27g(1.25㎖, 8.8mmol)의 (R)-(-)-글리시딜 부티레이트로 처리한 후 -78℃에서 15분간 교반하였다. 그런 다음 용액을 18시간동안 주위 온도로 가온하였다. 혼합물을 2㎖의 포화 염화 암모늄 용액으로 처리한 후, 100㎖의 물로 희석시키고 에틸 아세테이트(2x100㎖)로 추출하였다. 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 농축하여 반고형물을 수득하고, 이를 클로로포름으로 분쇄하여 1.4g(57%)의 표제 옥사졸리딘온을 수득하였다. 고분해능 질량 스펙트럼: C12H11FN4O3에 대한 계산치: 278.0815. 실측치: 278.0836.
(S)-[3-[3-플루오로-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸아지드:
0℃에서 20㎖의 디클로로메탄중의 1.0g(3.6mmol)의 이전에 제조된 옥사졸리딘온 및 548mg(0.76㎖, 5.42mmol)의 트리에틸아민의 슬러리를 495mg(0.33㎖,4.32mmol)의 메탄설포닐 클로라이드로 처리하였다. 그런 다음, 용액을 2시간동안 주위 온도로 가온하였다. 그런 다음 용액을 20㎖의 물로 처리하고 층을 분리하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 농축하여 갈색 고형물로서 중간 메실레이트 1.0g(75%)을 수득하였다. 36㎖의 DMF중의 1.34g(3.6mmol)의 이 물질 및 2.34g(36mmol)의 나트륨 아지드의 용액을 70℃에서 18시간동안 가온하였다. 용액을 냉각시키고 100㎖의 에틸 아세테이트로 희석시키고 물(5x75㎖)로 추출하였다. 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 농축하여 1g(88%)의 표제 아지드를 회백색 고형물로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3): δ 8.65, 8.13, 7.91, 7.83, 7.32, 4.85, 4.14, 3,92, 3.77, 3.63.
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드:
3㎖의 피리딘중의 100mg(0.36mmol)의 아지드의 용액을 50mg의 탄산 칼륨상의 팔라듐으로 처리한 후 1 기압에서 18시간동안 수소화시켰다. 용액을 0.2㎖의 아세트산 무수물로 처리한 후 주위 온도에서 18시간동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트중에 용해시키고 물로 추출하였다. 유기 층을 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 농축하여 밝은 베이지색 고형물을 수득하였다. 이 물질을 2mm 플레이트상에서 디클로로메탄중의 2%(v/v) 메탄올, 그런 다음 디클로로메탄중의 4%(v/v) 메탄올로 용출시켜 방사형 크로마토그래피하였다. 이들 방법을 이용하여 백색 고형물로서 62mg(54%)의 표제 화합물을 수득하였다. 고분해능 질량 스펙트럼: C14H14FN5O3에 대한 계산치: 319.1018. 실측치: 319.1087.
실시예 5: (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(1H-인돌-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드:
3-플루오로-4-(1H-인돌-1-일)니트로벤젠:
5㎖의 THF중의 334mg(374mg의 오일중의 60%, 9.35mmol)의 수소화 나트륨의 슬러리를 5㎖ THF중의 1.0g(8.5mmol)의 인돌 용액으로 처리한 후 주위 온도에서 15분동안 교반하였다. 그런 다음 용액을 1.35g(8.5mmol)의 3,4-디플루오로니트로벤젠으로 처리하였다. 용액을 주위 온도에서 48시간동안 교반한 후에 진공에서 농축하여 갈색 오일을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세척하였다. 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 농축하여 오일을 수득하고, 이를 100g의 230 내지 400 메쉬 실리카 겔상에서 헥산중의 20%(v/v) 에틸 아세테이트로 용출하여 크로마토그래피하였다. 이들 방법을 이용하여 황색 고형물로서 1.1g(51%)의 표제 화합물을 수득하였다.1H NMR(CDCl3): δ 8.23, 7.74, 7.40, 7.35, 7.30, 6,80.
3-플루오로-4-(1H-인돌-1-일)-1-(페닐메톡시카보닐아미노)벤젠:
5㎖의 THF중의 1.0g(3.9mmol)의 이전에 제조된 니트로 화합물의 용액을 200mg의 W-2 라니 니켈로 처리한 후 1기압에서 18시간동안 수소화시켰다. 용액을 셀라이트로 여과하고 여과 압분체를 THF로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하고잔사를 10㎖의 아세톤에 용해시키고 8.2㎖의 포화 NaHCO3용액으로 처리한 후 0℃로 냉각시키고 699mg(4.1mmol)의 벤질 클로로포르메이트를 첨가하였다. 용액을 18시간동안 주위 온도로 가온시키고 에틸 아세테이트로 희석시키고 물로 추출하였다. 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 농축하여 오일을 수득하고, 이를 75g의 230 내지 400 메쉬 실리카 겔상에서 헥산중의 50%(v/v) 에틸 아세테이트로 용출하여 크로마토그래피하였다. 이들 방법을 이용하여 황색 고형물로서 1.03g(71%)의 표제 화합물을 수득하였다.1H NMR(CDCl3): δ 7.69, 7.60, 7.40, 7.25, 7,15, 6.70.
(S)-[3-[3-플루오로-4-(1H-인돌-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메탄올:
-78℃에서 5㎖의 THF중의 1.0g(2.77mmol)의 이전의 CBZ 유도체의 용액을 3.05㎖(1.0M, 3.05mmol)의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드로 처리한 후 -78℃에서 45분동안 교반하였다. 용액을 440mg(0.43㎖, 3.05mmol)의 (R)-(-)-글리시딜 부티레이트로 처리한 후 -78℃에서 15분동안 교반한 후 0℃로 15분동안 가온시킨 후 최종적으로 18시간동안 주위 온도로 서서히 가온하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 물로 추출하였다. 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 농축하여 반고형물을 수득하고 이를 60g의 230 내지 400 메쉬 실리카 겔상에서 디클로로메탄중의 2%(v/v) 메탄올로 용출시켜 크로마토그래피하였다. 이들 방법을 이용하여 백색 고형물로서 630mg(70%)의 표제 화합물을 수득하였다.1H NMR(CDCl3): δ 7.69, 7.50, 7.38, 7.25, 6.71, 4.80, 4.09, 3.79.
(S)-[3-[3-플루오로-4-(1H-인돌-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸아지드:
10㎖의 DMF중의 이전의 메실레이트 484mg(1.2mmol)의 용액을 390mg(6mmol)의 나트륨 아지드로 처리한 후 90℃에서 18시간동안 가온하였다. 용액을 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석시킨 후 물로 추출하였다. 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 농축하여 336mg(80%)의 표제 아지드를 고무상으로서 수득하였고, 이는 더욱 사용하기에 충분히 순수하다.1H NMR(CDCl3): δ7.72, 7.68, 7.51, 7.37, 7.20, 6.71, 4.85, 4.13, 3.91, 3.77, 3.62.
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(1H-인돌-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드:
5㎖의 에틸 아세테이트중의 336mg(0.96mmol)의 이전의 아지드의 용액을 탄소상의 10% 팔라듐 150mg으로 처리한 후 1 기압에서 18시간동안 수소화시켰다. 용액을 셀라이트를 통해 여과시키고 여과 압분체를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 진공중에서 농축시켜 담갈색 오일을 수득하고, 이를 2㎖의 피리딘중에 용해시키고 0.2㎖의 아세트산 무수물로 처리한 다음, 주위 온도에서 60시간동안 교반하였다. 용액을 고진공하에서 농축하고 잔사를 클로로포름중에 용해시키고 물로 추출하였다. 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 농축하여 고무상을 수득하고, 이를 4mm 크로마토트론 플레이트상에서 디클로로메탄중의 1.5%(v/v) 메탄올, 그런 다음 디클로로메탄중의 2.5%(v/v) 메탄올로 용출시켜 방사형 크로마토그래피시켰다. 이들 방법을이용하여 백색 고형물로서 277mg(81%)의 표제 화합물을 수득하였다.1H NMR(CDCl3): δ 7.70, 7.51, 7.33, 7.20, 6.71, 6.11, 4.84, 4.12, 3.87, 3.70, 2.06.
실시예 6: (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드:
3-플루오로-1-니트로-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤젠:
325㎖의 디메틸설폭사이드 중의 38.0g(0.218mol)의 이염기성 인산 칼륨 및 7.53g(6.3㎖, 0.109mol)의 1H-1,2,3-트리아졸의 슬러리를 17.3g(12.1㎖, 0.109mol)의 3,4-디플루오로니트로벤젠으로 적가 처리하면서 18시간동안 90℃로 가온하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(500㎖)로 희석시키고 에틸 아세테이트(4x50㎖)로 추출하였다. 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 농축하여 담황색 고형물을 수득하였다. 이 물질을 600g의 230 내지 400 메쉬 실리카 겔상에서 염화 메틸렌, 1%(v/v), 2%(v/v) 및 5%(v/v) 메탄올-염화 메틸렌으로 용출시켜 크로마토그래피하여 11.38g(50%)의 3-플루오로-1-니트로-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤젠을 융점 123 내지 124.5℃의 담황색 고형물로서 수득하고, 이때 융점 137 내지 139℃의 9.66g(43%)의 레지오아이소머 3-플루오로-1-니트로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤젠을 담황색 고형물로서 수득하였다.
3-플루오로-1-(페닐메톡시카보닐아미노)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤젠:
400ml의 1:1 메탄올-THF중의 5.0g(24.0mmol)의 이전에 제조된 화합물의 용액을 3g의 W-2 라니 니켈로 처리하였다. 혼합물을 18시간동안 45psi의 수소하에서파(Parr) 진탕기에서 수소화시키고 셀라이트를 통해 용액을 여과시키고 여과 압분체를 메탄올로 세척하였다. 진공에서 농축시켜 백색 고형물을 수득하고 이를 500㎖의 무수 THF에 용해시키고 -20℃로 냉각시킨 후 4.0g(48.0mmol)의 중탄산 나트륨 및 4.9g(4.3㎖, 28.8mmol)의 벤질 클로로포르메이트로 처리하였다. 실온으로 점진적으로 가온시키면서 72시간동안 교반한 후에, 감압하에서 용매를 제거하고, 생성된 오일을 200㎖의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 혼합물을 물(3x50㎖)로 추출하고, 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 농축하여 황색 고형물을 수득하였다. 이 물질을 400g의 230 내지 400 메쉬 실리카 겔상에서 염화 메틸렌, 1%(v/v) 및 2%(v/v) 메탄올-염화 메틸렌으로 용출시켜 크로마토그래피하여 6.18g(82%)의 표제 화합물을 융점 121 내지 122℃의 백색 고형물로서 수득하였다.
(R)-[3-[3-플루오로-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메탄올:
-78℃에서 100㎖의 무수 THF중의 2.0g(6.4mmol)의 이전의 화합물의 용액을 6.7㎖(1.0M, 6.7mmol)의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드로 처리한 후 -78℃에서 30분동안 교반하였다. 혼합물을 960mg(6.7mmol)의 (R)-(-)-글리시딜 부티레이트로 처리한 후 0℃로 가온시킨 후 실온으로 서서히 가온하였다. 18시간후에, 혼합물을 포화 수성 염화 암모늄(30㎖)으로 급냉시키고 에틸 아세테이트(3x30㎖)로 추출하였다. 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 농축하여 황색 오일성 고형물을 수득하였다. 조질 물질을 비등하는 2:1 메탄올-에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 백색 고형물로서융점 179 내지 180.5℃의 1.10g(62%)의 표제 화합물을 수득하였다.
(R)-[3-[3-플루오로-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸아지드:
0℃에서 60㎖의 디클로로메탄중의 이전에 제조된 화합물 1.35g(4.85mmol) 및 859mg(1.18㎖, 8.49mmol)의 트리에틸아민의 슬러리를 695mg(0.47㎖, 6.07mmol)의 메탄설포닐 클로라이드로 처리한 다음, 1시간동안 주위 온도로 가온하였다. 그런 다음, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 859mg(8.49mmol)의 트리에틸아민 및 695mg(6.07mmol)의 메탄설포닐 클로라이드로 처리하였다. 5분후에, 혼합물을 물 (3x20㎖), 포화 수성 중탄산 나트륨(2x20㎖) 및 포화 수성 염화 나트륨(1x20㎖)으로 추출하였다. 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 농축하여 담황색 고형물로서 1.89g의 상응하는 메실레이트를 수득하고, 이를 90㎖의 DMF중에 용해시키고 4.73g(72.8mmol)의 나트륨 아지드로 처리하고 60℃에서 18시간동안 가온하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물(200㎖)로 희석시켰다. 혼합물을 1:1 에틸 에테르-에틸 아세테이트(5x50㎖)로 추출하였다. 그런 다음 모은 유기 층을 물(4x50㎖)로 추출하고 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 농축하여 회백색 고형물로서 1.48g(약 100%)의 표제 아지드를 수득하였고, 이는 더욱 사용하기에 충분히 순수하였다.1H NMR(CDCl3): δ 8.09, 7.98, 7.87, 7.29, 4.86, 4.16, 3.94, 3.70.
(S)-N-[[3-[3-플루로로-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드:
12㎖의 THF중의 300mg(0.99mmol)의 이전의 아지드의 용액을 750mg의 W-2 라니 니켈로 처리하였다. 혼합물을 대기압에서 18시간동안 수소화시켰다. 혼합물을 783mg(0.80㎖, 9.9nmnol)의 피리딘, 및 505mg(0.47㎖, 4.9mmol)의 아세트산 무수물로 처리한 후 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 여과압분체를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 물(3x30㎖) 및 포화 염화 나트륨(1x20㎖)으로 추출하였다. 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 농축하여 회백색 고형물을 수득하였다. 조질 물질을 비등하는 10:1 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 210mg(66%)의 표제 화합물을 융점 193 내지 194℃의 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 7: (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-2,2-디클로로아세트아미드:
15㎖의 THF중의 275mg(0.91mmol )의 (R)-[3-[3-플루오로-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸아지드(실시예 6)의 용액을 1.5g의 W-2 라니 니켈로 처리하고 대기압에서 수소화시켰다. 18시간후에, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 메탄올로 여과 압분체를 세척하였다. 여액을 진공중에서 농축시키고 결과로 생성된 오일을 15㎖의 염화 메틸렌중에서 슬러리화시키고 0℃로 냉각시키고 138mg(0.19㎖, 1.36mmol)의 트리에틸아민 및 161mg(0.11㎖, 1.09mmol)의 디클로로아세틸 클로라이드로 처리하였다. 주위 온도에서 24시간동안 교반한 후에, 혼합물을 염화 메틸렌으로 희석시키고 물(3x20㎖) 및 포화 수성 염화 나트륨(1x20㎖)으로 추출하였다. 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 농축하여 회백색 고형물을 수득하였다. 조질 물질을 4mm 크로마토트론 플레이트상에서 디클로로메탄 및 2%(v/v) 메탄올-디클로로메탄으로 용출시켜 방사형 크로마토그래피시켰다. 이들 방법으로 182mg(52%)의 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다. 융점 195 내지 198℃(분해).
실시예 8: (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(2H-1,2,3-트리아졸립-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드:
3-플루오로-1-(페닐메톡시카보닐아미노)-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤젠:
150㎖의 에틸 아세테이트 및 25㎖의 메탄올중의 6.0g(28.82mmol)의 3-플루오로-1-니트로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)벤젠의 용액을 750mg의 W-2 라니 니켈로 처리하였다. 혼합물을 45psi 수소압하에서 24시간동안 파 진탕기중에서 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 여액을 진공 농축하였다. 잔사를 150㎖ 아세톤중에 용해시키고 72㎖의 포화 중탄산 나트륨 용액으로 처리하고 0℃로 냉각시켰다. 혼합물을 6.15g(5.14㎖, 36.08mmol)의 벤질 클로로포르메이트로 처리하고 0℃에서 1시간동안 교반한 후 3시간동안 주위 온도로 가온하였다. 혼합물을 500㎖의 물 및 400㎖의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 수성 상을 250㎖의 에틸 아세테이트로 세척하고 모은 유기 층을 300㎖의 포화 NaCl 용액으로 추출하였다. 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 농축하여 호박색 오일을 수득하고, 이를 고온 클로로포름-헥산으로부터 재결정하여 융점 99.5 내지 101℃의 백색 고형물로서7.52g(84%)의 표제 화합물을 수득하였다.
(R)-[3-[3-플루오로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메탄올:
-78℃에서 45㎖의 THF중의 1.0g(3.20mmol)의 이전의 화합물의 용액을 THF중의 3.52㎖(1.0M, 3.52mmol)의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드로 처리한 후 -78℃에서 30분동안 교반하였다. 용액을 508mg(0.50㎖, 3.52mmol)의 (R)-(-)-글리시딜 부티레이트로 처리한 후 0℃에서 30분간 교반한 후 주위 온도에서 18시간동안 교반하였다. 혼합물을 75㎖의 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물(2x75㎖) 및 포화 NaCl 용액(75㎖)으로 추출하였다. 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 농축하여 호박색 오일을 수득하고, 이를 75㎖의 메탄올중에 용해시키고 1.0g의 K2CO3로 처리한 후 2시간동안 교반시켰다. 혼합물을 여과하고 진공에서 농축시켜 호박색 오일을 수득하고, 이를 50g의 230 내지 400 메쉬 실리카 겔상에서 디클로로메탄중의 3%(v/v) 메탄올로 용출시켜 크로마토그래피하였다. 이 방법으로 백색 고형물로서 융점 159 내지 151℃의 446(50%)의 표제 화합물을 수득하였다.
(R)-[3-[3-플루오로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸아지드:
0℃에서 8㎖의 디클로로메탄중의 350mg(1.26mmol)의 이전의 알콜 및 2㎖의 트리에틸아민의 용액을 362mg(1.64mmol)의 노실 클로라이드로 추출한 후 0℃에서 30분동안 교반하고 주위 온도로 1시간동안 가온하였다. 혼합물을 50㎖의 디클로로메탄으로 희석시키고 물(215.8gx50㎖)로 추출하였다. 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 농축하여 540mg(92%)의 상응하는 노실레이트를 수득하고, 이를 12㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 2g의 나트륨 아지드로 처리한 후 주위 온도에서 48시간동안 교반하였다. 용액을 125㎖의 에틸 아세테이트로 희석시키고 물(5x50㎖)로 추출하였다. 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 농축하여 황색 고형물을 수득하고, 이를 50g의 230 내지 400 메쉬 실리카 겔상에서 디클로로메탄, 그럼 다음 디클로로메탄중의 5%(v/v) 아세톤으로 용출시켜 크로마토그래피하였다. 이 방법으로 담황색 고형물로서 333mg(94%)의 표제 아지드를 수득하였다.1H NMR(CDCl3): δ 7.87, 7.70, 7.38, 4.84, 4.13, 3.91, 3.75, 3.63.
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드:
50㎖의 에틸 아세테이트중의 이전의 아지드의 용액을 500mg의 W-2 라니 니켈로 처리한 후 18시간동안 30psi의 수소하에서 파 진탕기중에서 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 8㎖의 피리딘에 용해시키고 4㎖의 아세트산 무수물로 처리한 후 주위 온도에서 24시간동안 교반하였다. 용매를 고진공(0.2mmHg)하에서 제거하고 잔사를 75㎖의 에틸 아세테이트에 용해시키고 물(2x50㎖) 및 포화 NaCl 용액(50㎖)으로 추출하였다. 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 농축하여 호박색 오일을 수득하고, 이를 4mm 크로마토트론 플레이트상에서 디클로로메탄중의 4%(v/v) 메탄올로 용출시켜 방사형 크로마토그래피하였다. 수득된 물질을 고온 클로로포름-헥산으로부터 재결정하여 164mg(47%)의 표제 화합물을 수득하였다.1H NMR(CDCl3): δ 7.87, 7.82, 7.70, 7.32, 6.21, 4.83, 4.10, 3.84, 3.68, 2.03.
실시예 9: (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(3-머캅토-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드:
4-(N-벤질아미노)-3-플루오로니트로벤젠:
285㎖의 아세토니트릴중의 23.9g(16.9㎖, 0.15mol)의 3,4-디플루오로니트로벤젠 및 29.1g(39.2㎖, 0.23mol)의 N,N-디이소프로필에틸아민의 용액을 19.3g(19.7㎖, 0.18mol)의 벤질아민으로 처리한 후 5시간동안 환류 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔사를 200㎖의 에틸 아세테이트에 용해시킨 후 물(3x50㎖)로 추출하였다. 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 농축하여 황색 고형물을 수득하고, 이를 고온 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정하여 황색-오렌지색 침상으로서 융점 97.5 내지 99℃의 32.25g(87%)의 표제 화합물을 수득하였다.
4-(N-벤질벤질옥시카보닐아미노)-1-(벤질옥시카보닐아미노)-3-플루오로벤젠:
800㎖의 THF중의 14.25g(0.058mol)의 이전의 화합물의 용액을 1.0g의 탄소상의 5% 백금으로 처리하고 18시간동안 30psi의 수소압하에서 파 진탕기중에서 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여과 압분체를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 진공중에서 건조시켜 오일성 잔기를 수득하고, 1.0ℓ의 THF에용해시키고 15.8g(16.5㎖, 0.13mol)의 N,N-디메틸아닐린으로 처리하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고 21.72g(18.18㎖, 0.127mol)의 벤질 클로로포르메이트를 3분동안 적가하였다. 용액을 0℃에서 30분동안 교반한 후에, 주위 온도로 점진적으로 가온시키고 23시간동안 교반하였다. 용액을 진공중에 농축시키고 잔사를 1ℓ의 에틸아세테이트에 용해시켰다. 혼합물을 80㎖의 찬 1N HCl 용액, 80㎖의 물 및 80㎖의 포화 NaHCO3용액으로 세척하였다. 용액을 건조(MgSO4)시키고 진공에서 농축하여 오일을 수득하고 이를 500g의 230 내지 400 메쉬 실리카 겔상에서 헥산중의 10 내지 15%(v/v) 에틸 아세테이트로 용출시켜 크로마토그래피하였다. 이들 방법으로 융점 101 내지 102.5℃의 백색 고형물로서의 표제 화합물 12.42g(44%)을 수득하였다.
(R)-[3-[3-플루오로-4-(N-벤질벤질옥시카보닐아미노)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메탄올:
-78℃에서 375㎖의 THF중의 12.42g(0.026mol)의 이전 화합물의 용액을 헥산중의 16.7㎖(1.6M, 0.027mol)의 n-부틸리튬으로 6분동안 적가 처리한 후 -78℃에서 30분동안 교반하였다. 그런 다음, 용액을 4.6g(4.5㎖, 0.032mol)의 (R)-(-)-글리시딜 부티레이트로 처리하고 -78℃에서 1시간동안 교반한 후 20시간동안 주위 온도로 가온하였다. 용액을 25㎖의 포화 염화 암모늄 용액으로 처리하고 25㎖의 물 및 300㎖의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고 모은 유기 층을 건조(MgSO4)시키고 진공에서 농축하였다. 수득된 오일을 400g의 230 내지 400 메쉬 실리카 겔상에서 디클로로메탄중의 1%(v/v) 메탄올로 용출시켜 크로마토그래피하였다. 이들 방법으로 백색 고형물로서 7.56g(66%)의 표제 화합물을 제공하였다.1H NMR(CDCl3): δ 7.48, 7.25, 7.07, 6.95, 5.15, 4.18, 4.67, 3.91, 3.69.
(S)-N-[3-[3-플루오로-4-(N-벤질벤질옥시카보닐아미노)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸아세트아미드:
0℃에서 107㎖의 디클로로메탄중의 8.23g(18.3mmol)의 이전의 화합물 및 3.24g(4.5㎖, 32.0mmol)의 트리에틸아민의 용액을 5.47g의 노실 클로라이드로 처리한 후 0℃에서 4시간동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고 물(2x)로 추출하였다. 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 농축하여 황색 포움을 수득하고, 이를 58㎖의 이소프로필 알콜, 93㎖의 아세토니트릴 및 116㎖의 수산화 암모늄에 용해시킨 후 18시간동안 40℃에서 가온하였다. 혼합물을 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석시키고 물(3x) 및 포화 NaCl 용액으로 추출하였다. 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 농축하여 황색 포움을 수득하고, 이를 200㎖의 에틸 아세테이트중에 용해시키고 4.67g(4.3㎖, 45.75mmol)의 피리딘 및 7.24g(7.4㎖, 91.5mmol)의 아세트산 무수물로 처리하였다. 용액을 주위 온도에서 18시간동안 교반한 후 물(3x) 및 포화 NaCl 용액으로 추출하였다. 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 농축하여 호박색 포움을 수득하고, 이를 450g의 230 내지 400 메쉬 실리카 겔상에서 디클로로메탄중의 1%(v/v) 메탄올로 용출시켜 크로마토그래피하였다. 이들 방법으로 담황색의 뻣뻣한 포움으로써 7.04g(78%)의 표제 화합물을 수득하였다. 고분해능 질량 스펙트럼(EI):C27H26FN3O5에 대한 계산치: 491.1856. 실측치: 491.1860.
(S)-N-[3-[3-플루오로-4-아미노페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸아세트아미드:
200㎖의 에탄올중의 5.6g(11.4mmol)의 이전의 화합물의 용액을 200mg의 탄소상의 10% 팔라듐으로 처리하고 24시간동안 45psi의 수소압하에 파 진탕기중에서 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 여과 압분체를 메탄올로 세척하였다. 여액을 진공중에서 농축시켜 회백색 고형물을 수득하고, 이를 고온 에틸아세테이트-헥산으로부터 재결정시켜서 회백색 고형물로서 2.81g(92%)의 표제 화합물을 수득하였다.1H NMR(DMSO): δ 8.20, 7.29, 6.95, 6.76, 5.00, 4.65, 4.00, 3.63, 3.37, 1.83.
(S)-N-[3-[3-플루오로-4-이소티오시아노페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸아세트아미드:
0℃에서 30㎖의 디클로로메탄중의 960mg(4.12mmol)의 1,1'-티오카보닐디-2-(1H)-피리돈의 용액을 1.0g(3.74mmol)의 이전의 화합물로 한번에 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 2.5시간동안 교반한 후 2시간동안 주위 온도로 가온하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 수득된 고형물을 15㎖의 물로 분쇄하였다. 생성물을 여과하여 수집하고 소량의 물로 세척한 후 진공 오븐에서 하룻밤 건조시켰다. 이들 방법으로 1.09g(94%)의 표제 화합물을 융점 172.5 내지 176℃의 백색 고형물로서 수득하였다.
(S)-N-[3-[3-플루오로-4-[3-머캡토-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸아세트아미드:
26㎖의 THF중의 1.11g(3.59mmol)의 이전의 화합물의 용액을 230mg(3.77mmol)의 포름산 하이드라지드로 처리한 후 70℃에서 3.5시간동안 가온하였다. 혼합물을 냉각시키고 침전물을 여과하여 수집하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 고형물을 60℃에서 진공 오븐중에서 건조시켜 1.2g의 고형물을 수득하였다. 이 물질들 중에서, 100mg(0.27mmol)을 2㎖의 물에 현탁시키고 0.28㎖(0.97M, 0.27mmol)의 KOH 용액으로 처리한 후 45분동안 교반하였다. 그런 다음 용액을 0.28㎖(1.0N, 0.28mmol)의 HCl 용액으로 처리하였다. 침전물을 여과하여 수집하고 소량의 1N HCl 용액으로 세척하였다. 고형물을 주위 온도에서 진공 오븐에서 건조시켰다. 이들 방법으로 백색 고형물로서 융점 269 내지 271℃의 백색 고형물을 표제 화합물로서 83mg 수득하였다.
실시예 10: (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(3-메틸티오-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드:
5㎖의 메탄올중의 200mg(0.57mmol)의 실시예 9의 화합물 및 121mg(53㎕, 0.85mmol)의 요오드화 메틸의 현탁액을 53mg(0.63mmol)의 고형 중탄산 나트륨으로 처리하였다. 혼합물을 23시간동안 주위 온도에서 교반하고, 침전된 고형물을 여과하여 수집하고 여과 압분체를 메탄올로 세척하였다. 여액을 진공중에서 농축하여 고무상을 수득하고, 이를 25g의 230 내지 400 메쉬 실리카 겔상에서 디클로로메탄 중의 5%(v/v) 메탄올 및 0.5%(v/v) 수산화 암모늄으로 용출시켜 크로마토그래피하였다. 이 방법으로 백색 고형물을 수득하고, 이를 메탄올로부터 재결정하여 백색 고형물로서 융점 188.5 내지 190.5℃의 128mg(61%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 11: (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드.
330mg(0.938mmol)의 실시예 9의 머캅탄을 0.6㎖의 20% 질산 용액에 첨가한후, 증기욕에서 약 1분동안 가온하였다. 이 시간후에, 추가의 0.6㎖의 20% 질산을 첨가한 후 증기욕에서 6 내지 7분동안 가온시키고, 이 시점에서 모든 고형물은 용액이 되었다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 수산화 암모늄 용액을 첨가하여 pH를 9로 조절하였다. 혼합물을 진공에서 농축하여 갈색 고무상 오일을 수득하고, 이를 25g의 230 내지 400 메쉬 실리카 겔상에서 디클로로메탄중의 5%(v/v) 메탄올 및 0.5%(v/v) 수산화 암모늄으로 용출시켜 크로마토그래피하여 고형물을 수득하였다. 이를 아세토니트릴로부터 재결정하여 융점 204.5 내지 206℃의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 12: (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(1H-피롤-1-일-3-카복스알데히드)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드:
55㎖의 빙초산중의 2.0g(7.5mmol)의 실시예 9의 아닐린 유도체 및 1.68g(10.5mmol )의 2,5-디메톡시-3-테트라하이드로푸란카복스알데히드의 용액을 2시간동안 환류가열하였다. 용액을 냉각시켜 용매를 고진공하에서 제거하고, 잔사를톨루엔과 공비증류하여 남아있던 아세트산을 제거하였다. 잔사를 300g의 230 내지 400 메쉬 실리카 겔상에서 디클로로메탄, 그런 다음 디클로로메탄중의 1 내지 3%(v/v) 메탄올로 용출시켜 크로마토그래피하였다. 이 방법으로 담황색 무정형 고형물로서 2.21g의 표제 화합물을 수득하였다. 고분해능 질량 스펙트럼: C17H18FN3O4에 대한 계산치: 345.1125. 실측치: 345.1129.
실시예 13: (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(3-하이드록시메틸-1H-피롤-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드:
0℃에서 4㎖의 메탄올 및 2㎖의 디클로로메탄중의 125mg(0.36mmol)의 이전의 화합물의 용액을 7mg(0.18mmol)의 나트륨 보로하이드라이드로 처리하였다. 용액을 4시간동안 주위 온도로 가온시킨 후에 30㎖의 디클로로메탄으로 희석시키고 물로 추출하였다. 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 농축하여 백색 고형물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트-메탄올-헥산으로부터 재결정하였다. 이 방법으로 106mg(84%)의 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다. 고분해능 질량 스펙트럼(EI): C17H18FN3O4에 대한 계산치: 347.1281. 실측치: 347.1274.
실시예 14: (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(3-카보메톡시-1H-피롤-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드:
10㎖의 1:1 아세토니트릴-메탄올중의 220mg(0.64mmol)의 실시예 12의 화합물의 용액을 164mg(0.64mmol)의 시안화 나트륨, 1.15g(13.2mmol)의 활성 이산화 망간및 60mg(58㎕, 1.0mmol)의 빙초산으로 처리하였다. 혼합물을 36시간동안 주위 온도에서 교반시키고, 이 시점에서 550mg(6.32mmol)의 활성 이산화 망간 및 60mg(58㎕, 1.0mmol)의 빙초산을 첨가하였다. 용액을 추가로 24시간동안 교반하고 셀라이트를 통해 여과시키고 여과 압분체를 메탄올로 세척하였다. 여액을 진공중에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고 물(3x)로 추출하였다. 유기 층을 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 농축하여 분홍색 고형물을 수득하였다. 이 물질을 2mm의 크로마토트론 플레이트상에서 디클로로메탄, 그런 다음 디클로로메탄중의 1 내지 2%(v/v) 메탄올로 용출시켜 방사형 크로마토그래피하였다. 이 방법으로 백색 고형물로서 170mg(71%)의 표제 화합물을 수득하였다. C18H18FN3O5에 대한 계산치: C, 57.60; H, 4.83; N, 11.20. 실측치: C, 57.29; H, 5.19; N, 11.07.
실시예 15: (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(1H-피롤-1-일-3-카복스알데히드)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드, 메톡심:
5㎖의 1.1 메탄올-디클로로메탄중의 150mg(0.43mmol)의 실시예 12의 화합물의 용액을 44mg(0.52mmol)의 메톡실아민 하이드로클로라이드 및 36mg(0.26mmol)의 탄산 칼륨으로 처리한 후 18시간동안 주위 온도에서 교반시켰다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고 물(3x)로 추출하였다. 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 농축하여 적갈색 고형물을 수득하였다. 이 물질을 2mm의 크로마토트론 플레이트상에서 디클로로메탄, 그런 다음 디클로로메탄중의 1 내지 2%(v/v) 메탄올로 용출시켜 방사형 크로마토그래피하였다. 이 방법으로 백색 고형물로서 101mg(63%)의 표제 화합물을 수득하였고, 이는 E- 및 Z- 이중 결합 입체이성질체의 혼합물이었다. 고분해능 질량 스펙트럼(EI): C18H19FN4O4에 대한 계산치: 374.1390. 실측치: 374.1390.
실시예 16: (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(3-(하이드록시이미노메틸)-1H-피롤-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드:
10㎖의 1:1 메탄올-디클로로메탄중의 150mg(0.43mmol)의 실시예 12의 알데히드 및 36mg(0.26mmol)의 탄산 칼륨의 용액을 36mg(0.52mmol)의 하이드록실아민 하이드로클로라이드로 처리한 후 48시간동안 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 물(3x)로 추출하고 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 농축하여 회백색 고형물을 수득하였다. 이 물질을 2mm의 크로마토트론 플레이트상에서 디클로로메탄중의 2 내지 4%(v/v) 메탄올로 용출시켜 방사형 크로마토그래피하였다. 이 방법으로 백색 고형물로서 90mg(58%)의 표제 화합물을 수득하였다.1H NMR(DMSO): δ 11.07, 10.5, 8.24, 8.01, 7.85, 7.70, 7.62, 7.40, 7.30, 7.14, 6.63, 6.48, 4.75, 4.16, 3.77, 3.42, 1.83.
실시예 17: (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4-아세틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드:
(S)-N-[[3-[4-아지도-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드:
0℃에서 40㎖의 6N HCl 용액중의 4.0g(14.96mmol)의 실시예 9의 (S)-N-[3-[3-플루오로-4-아미노페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸아세트아미드의 용액을 4.12g(59.84mmol)의 질산 나트륨으로 소량씩 처리하고 0℃에서 2시간동안 교반하였다. 그런 다음 혼합물을 50㎖의 물중의 1.94g(29.92mmol)의 나트륨 아지드 및 24.52g(0.30mol)의 나트륨 아세테이트의 용액으로 여러번에 걸쳐 처리하였다. 완전히 첨가한 후 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 농축하여 담황색 고형물로서 4.1g(93%)의 표제 화합물을 수득하였고, 이는 더욱 사용하기에 충분히 순수하다.1H NMR(CDCl3): δ 8.22, 7.59, 7.33, 4.72, 4.10, 3.72, 3.40, 1.90.
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4-아세틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드:
25㎖의 벤젠중의 500mg(1.7mmol)의 이전의 아지드의 용액을 347mg(5.1mmol)의 3-부틴-2-온으로 처리하고 18시간동안 환류 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 반응 혼합물을 여과하여 407mg(66%)의 표제 화합물을 단리하였다. 고분해능 질량 스펙트럼(EI): C16H16FN5O4에 대한 계산치: 361.1186. 실측치: 361.1183.
실시예 18: (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4-(1-하이드록시에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드:
10㎖의 1:1 THF-메탄올중의 150mg(0.40mmol)의 실시예 17의 화합물의 용액을 15mg(0.4mmol)의 나트륨 보로하이드라이드로 처리한 후, 18시간동안 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 1:1 메탄올-디클로로메탄에 용해시키고여과하였다. 여액을 진공에서 농축시키고 잔사를 2mm의 크로마토트론 플레이트상에서 방사형 크로마토그래피하였다. 이 방법으로 백색 고형물로서 120mg(80%)의 표제 화합물을 수득하였다. 질량 스펙트럼(EI): m/z 363, 291, 276, 232, 217, 207, 191, 179, 163, 148, 135, 123, 85, 56.
실시예 19: (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4-(1-하이드록시이미노메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드:
10㎖의 1:1 THF-메탄올중의 150mg(0.40mmol)의 실시예 17의 화합물의 용액을 66mg(0.96mmol)의 하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 66mg(0.48mmol)의 탄산칼륨으로 처리한 후, 8시간동안 주위 온도에서 교반한 후 2시간동안 환류 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 잔사를 2mm의 크로마토트론 플레이트상에서 디클로로메탄중의 5%(v/v) 메탄올로 용출시켜 방사형 크로마토그래피하였다. 이 방법으로 백색 고형물로서 30mg(20%)의 표제 화합물을 수득하였다. 질량 스펙트럼(EI): m/z 376, 332, 318, 287, 274, 245, 220, 202, 187, 175, 163, 149, 139, 82, 56.
실시예 20: (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4-카보메톡시-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드:
50㎖의 벤젠중의 1.0g(3.4mmol)의 실시예 17의 아지드의 용액을 573mg(6.8mmol)의 메틸 프로피올레이트로 처리한 후 24시간동안 환류 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 반응 혼합물을 여과하여 생성물을 단리하였다. 이들 방법으로 880mg의 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다. 고분해능 질량 스펙트럼(EI):C16H16FN5O5에 대한 계산치: 377.1135. 실측치: 377.1131.
실시예 21: (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일-4-카복스알데히드)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드:
50㎖의 벤젠중의 1.70g(5.8mmol)의 아지드의 용액을 4.46g(34.8mmol)의 1,1-디에톡시-2-프로핀으로 처리한 후 18시간동안 환류 가열하였다. 용액을 1.0g(7.80mmol)의 1,1-디에톡시-2-프로핀으로 처리한 후 추가로 3시간동안 환류 가열하였다. 용액을 냉각시키고 진공에서 농축하여 오일을 수득하고, 이를 200g의 230 내지 400 메쉬 실리카 겔상에서 디클로로메탄중의 2 내지 3%(v/v)의 메탄올로 용출시켜 크로마토그래피하여 2.0g(80%)의 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4-디에톡시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드 및 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(5-디에톡시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드를 이성질체의 분리불가능한 혼합물로서 수득하였다. 이들 물질중에서 410mg(0.973mmol)을 10㎖ THF중에 용해시키고 1㎖의 1N HCl 용액으로 처리하고 48시간동안 주위 온도에서 교반시킨 후 1시간동안 환류 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 추출하였다. 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 농축하여 오일을 수득하고, 이를 2mm 크로마토트론 플레이트상에서 디클로로메탄중의 7%(v/v) 메탄올로 용출시켜 방사형 크로마토그래피하였다. 크로마토그래피로부터 덜 극성인 분획[110mg(33%)]이 백색 고형물로서 단리된 표제 화합물로 증명되었다.1H NMR(CDCl3): δ 8.60, 7.99, 7,85, 7.36, 6.1, 4.86, 4.12,3.89, 3.72, 2.04.
실시예 22: (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4-하이드록시메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드:
메틸 3-피라졸카복실레이트 하이드로클로라이드:
0℃에서 10㎖의 메탄올을 1㎖의 아세틸 클로라이드로 적가 처리한 후, 2.0g(17.84mmol)의 4-피라졸카복실산을 첨가하고, 혼합물을 18시간동안 환류 가열하였다. 용액을 냉각시키고 진공에서 농축하여 백색 고형물로서 2.6g(90%)의 표제 화합물을 수득하였다.1H NMR(CD3OD): δ 8.25, 3.86.
4-(4-카보메톡시-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로-1-니트로벤젠:
85㎖의 DMSO 중의 2.9g(17.84mmol)의 이전의 화합물 및 4.93g(35.68mmol)의 탄산 칼륨의 용액을 2.83g(17.84mmol)의 3,4-디플루오로니트로벤젠으로 처리하였다. 용액을 90℃에서 16시간동안 가온시킨 후 냉각시키고 클로로포름으로 희석시키고 물(5x)로 추출하였다. 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 농축하여 회백색 고형물로서 4.17g(88%)의 표제 화합물을 수득하였다.1H NMR(CDCl3): δ 8.65, 8.28, 8.20, 3.91.
4-(4-카보메톡시-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로-1-(페닐메톡시카보닐아미노)벤젠:
200㎖의 THF중의 4.17g(15.7mmol)의 이전의 화합물의 용액을 1g의 W-2 라니니켈로 처리하고 45psi 수소압하에서 18시간동안 파 진탕기에서 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시키고 여액을 진공에서 농축하여 회백색 고형물을 수득하고, 이를 30㎖의 THF 및 5㎖의 아세톤중에 용해시키고 34㎖의 포화 중탄산나트륨 용액으로 처리한 후 0℃로 냉각시키고 3.21g(2.69㎖, 18.8mmol)의 벤질 클로로포르메이트를 첨가하였다. 용액을 0℃에서 1시간동안 교반한 후 18시간동안 주위 온도로 가온시켰다. 혼합물을 진공에서 농축하고 결과로 생성된 수성 층을 에틸 아세테이트(3x)로 추출하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 농축하여 백색 고형물로서 3.1g(53%)의 표제 화합물을 수득하였다.1H NMR(CDCl3): δ 8.41, 8.10, 7.79, 7.64, 7.40, 7.10, 6.88, 5.23, 3.88.
4-(4-하이드록시메틸-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로-1-(페닐메톡시카보닐아미노)벤젠
20㎖의 무수 THF중의 3.0g(8.13mmol)의 이전의 화합물의 용액을 1.42g(65.04mmol)의 리튬 보로하이드라이드로 처리한 후 주위 온도에서 18시간동안 교반하였다. 용액을 5㎖의 포화 중탄산 나트륨 용액으로 처리한 후 진공에서 농축하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 물로 추출하였다. 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 농축하여 잔사를 제공하고, 이를 150g의 230 내지 400 메쉬의 실리카 겔상에서 디클로로메탄중의 2%(v/v) 메탄올로 용출시켜 크로마토그래피하였다. 이들 방법으로 백색 고형물로서 1.63g(59%)의 표제 화합물을 수득하였다. 고분해능질량 스펙트럼(EI): C18H16FN3O3에 대한 계산치: 341.1176. 실측치: 341.1180
4-(4-[(테트라하이드로피란-2-일)옥시메틸]-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로-1-(페닐메톡시카보닐아미노)벤젠:
30㎖의 디클로로메탄중의 1.63g(4.77mmol)의 이전 화합물의 용액을 400mg(4.75mmol)의 디하이드로피란 및 10mg의 p-톨루엔설폰산으로 처리하였다. 용액을 18시간동안 주위 온도에서 교반한 후 30㎖의 포화 중탄산 나트륨 용액 및 물(30㎖)로 추출하였다. 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 농축하여 고형물을 수득하고, 이를 85g의 230 내지 400 메쉬 실리카 겔상에서 헥산중의 20%(v/v)의 에틸 아세테이트로 용출시켜 크로마토그래피하였다. 이 방법으로 백색 고형물로서 2.0g(99%)의 표제 화합물을 수득하였다. 고분해능 질량 스펙트럼(EI): C23H24FN3O4에 대한 계산치: 425.1751. 실측치: 425.1747.
(R)-[3-[3-플루오로-4-(4-[(테트라하이드로피란-2-일)옥시메틸]-1H-피라졸-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메탄올:
-78℃에서 10㎖의 THF중의 1.43g(3.36mmol)의 이전 화합물의 용액을 THF중의 3.7㎖(1.0M, 3.7mmol)의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드로 처리하고 -78℃에서 30분동안 교반하였다. 그런 다음, 용액을 533mg(0.52㎖, 3.7mmol)의 (R)-(-)-글리시딜 부티레이트로 처리한 후 -78℃에서 30분동안 교반한 후 30분동안 0℃로 가온시킨 후 18시간동안 주위 온도로 점진적으로 가온시켰다. 용액을 1㎖의 포화 염화암모늄 용액으로 처리하고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 혼합물을 물로 추출하고,건조(Na2SO4)시키고 진공에서 농축하였다. 잔사를 70g의 230 내지 400 메쉬 실리카 겔상에서 디클로로메탄중의 2%(v/v)의 메탄올로 용출시켜 크로마토그래피하였다. 이들 방법으로 백색 고형물로서 910mg(70%)의 표제 화합물을 수득하였다. 고분해능 질량 스펙트럼(EI): C19H22FN3O5에 대한 계산치: 391.1543. 실측치: 391.1542.
(R)-[3-[3-플루오로-4-(4-[(테트라하이드로피란-2-일)옥시메틸]-1H-퍼라졸-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메탄설포닐옥시메탄:
0℃에서 25㎖의 디클로로메탄중의 0.820mg(2.1mmol)의 이전의 화합물 및 318 mg(3.15mmol)의 트리에틸아민의 용액을 360mg(2.62mmol)의 메탄설포닐 클로라이드로 처리하였다. 용액을 0℃에서 1시간동안 교반하였다. 용액을 디클로로메탄으로 희석시키고 물로 추출하였다. 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 농축하여 백색 고형물로서 986mg(99%)의 표제 화합물을 수득하였다.1H NMR(CDCl3): δ 7.95, 7.92, 7.74, 7.25, 4.97, 4.75, 4.50, 4.20, 4.01, 3.93, 3.59, 3.12, 1.85, 1.74, 1.56.
(R)-[3-[3-플루오로-4-(4-[(테트라하이드로피판-2-일)옥시메틸]-1H-피라졸-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸 아지드:
20㎖의 DMF중의 986mg(2.1mmol)의 이전 화합물 및 683mg(10.5mmol)의 나트륨 아지드의 용액을 18시간동안 60℃로 가온시킨 후 에틸 아세테이트로 희석시키고 물로 추출하였다. 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 농축하여 백색 고형물로서 874mg(99%)의 표제 화합물을 수득하였다.1H NMR(CDCl3): δ 7.98, 7.87, 7.74, 7.23, 4.82, 4.72, 4.50, 4.11, 3.90, 3.73, 3.61, 3.55, 1.81, 1.73, 1.58.
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4-[(테트라하이드로피란-2-일)옥시메틸]-1H-피라졸-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드:
15㎖의 에틸 아세테이트중의 874mg(2.1mmol)의 이전의 화합물의 용액을 200mg의 탄소상의 10% 팔라듐으로 처리한 후 1.5시간동안 1기압에서 수소화시켰다. 용액을 셀라이트를 통해 여과시키고 여액을 진공에서 농축시켜 갈색 고형물을 수득하고, 이를 3㎖ 피리딘에 용해시키고 428mg(4.2mmol)의 아세트산 무수물로 처리한 후 18시간동안 주위 온도에서 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고 물로 추출하였다. 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 농축하여 고형물을 수득하고, 이를 50g의 230 내지 400 메쉬 실리카 겔상에서 디클로로메탄중의 1 내지 2%(v/v) 메탄올로 용출시켜 크로마토그래피하였다. 이들 방법으로 백색 고형물로서 626mg(69%)의 표제 화합물을 수득하였다. 고분해능 질량 스펙트럼(EI): C21H25FN4O5에 대한 계산치: 432.1809. 실측치: 432.1811.
(S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4-하이드록시메틸-1H-피라졸-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드:
15㎖의 메탄올중의 300mg(0.693mmol)의 이전의 화합물의 용액을 40mg의 p-톨루엔설폰산으로 처리한 후, 18시간동안 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 포화 중탄산 나트륨 용액및 물로 추출하였다. 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 농축하여 140mg(58%)의 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다. 고분해능 질량 스펙트럼(EI): C16H17FN4O4에 대한 계산치: 349.1312. 실측치: 349.1321
실시예 23: (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[3-(2-카보에톡시비닐)-1H-피롤-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드:
0℃에서 7㎖의 THF중의 805mg(3.19mmol)의 디이소프로필 에톡시카보닐메틸포스포네이트의 용액을 THF 용액중의 3.19㎖(1.0M, 3.19mmol)의 칼륨 t-부톡사이드로 처리한 후 주위 온도에서 1시간동안 가온시켰다. 용액을 -78℃로 냉각시키고 캐뉼라를 통해 4㎖의 THF중의 500mg(1.45mmol)의 실시예 12의 화합물의 용액으로 처리하였다. 용액을 -78℃에서 30분동안 교반한 후 2시간동안 주위 온도로 가온시켰다. 용액을 1㎖의 포화 염화 암모늄 용액을 첨가하여 급냉시키고 에틸 아세테이트로 희석시키고 물로 추출하였다. 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 농축하여 황색 고형물을 수득하고, 이를 100g의 230 내지 400 메쉬 실리카 겔상에서 디클로로메탄중의 1 내지 2%(v/v) 메탄올로 용출시켜 크로마토그래피하였다. 이 방법으로 담황색 고형물로서 497mg(83%)의 표제 화합물을 수득하였다.1H NMR(CDCl3): δ 7.65, 7.37, 7.27, 7.20, 6.97, 6.56, 6.17, 6.02, 4.82, 4.24, 4.08, 3.83, 3.70, 2.04, 1.33.
실시예 24: (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[3-(2-카보에톡시에틸)-1H-피롤-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드:
0℃에서 15㎖의 1:1 메탄올-THF중의 150mg(0.36mmol)의 실시예 23의 화합물 및 54mg(0.54mmol)의 염화 구리(I)의 용액을 136mg(3.6mmol)의 나트륨 보로하이드라이드로 처리하였다. 용액을 0℃에서 30분동안 교반한 후 1시간동안 주위 온도로 가온시켰다. 용액을 2㎖의 포화 염화 암모늄 용액으로 처리한 후 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 진공중에서 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트로 희석시키고 물(3x)로 추출하였다. 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 농축하여 백색 고형물로서 150 mg(99%)의 표제 화합물을 수득하였다.1H NMR(CDCl3): δ 7.60, 7.34, 7.33, 6.91, 6.81, 6.21, 5.97, 4.81, 4.15, 4.08, 3.82, 3.72, 3.65, 2.87, 2.62, 2.04, 1.26.
실시예 25: (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[3-(3-하이드록시프로필)-1H-퍼롤-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드:
15㎖의 THF중의 275mg(0.66mmol)의 실시예 24의 화합물의 용액을 287mg(13.2mmol)의 리튬 보로하이드라이드로 처리한 후 18시간동안 주위 온도에서 교반하였다. 용액을 1㎖의 포화 염화 암모늄 용액으로 처리하고 에틸 아세테이트로 희석시키고 물(3x)로 추출하였다. 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 농축하여 오일을 수득하고, 이를 20g의 230 내지 400 메쉬 실리카 겔상에서 디클로로메탄중의 2 내지 4%(v/v) 메탄올로 용출시켜 크로마토그래피하였다. 이들 방법으로 백색 고형물로서 96mg(39%)의 표제 화합물을 수득하였다.1H NMR(CDCl3): δ 7.74, 7.66, 7.38, 7.27, 7.18, 6.95, 6.61, 5.98, 4.82, 4.37, 4.27, 4.09, 3.83, 3.68, 2.88, 2.82,2.62, 2.04, 1.79.
실시예 26: (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-[3-(3-메탄설포닐아미노프로필)-1H-피롤-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드:
0℃에서 2㎖의 디클로로메탄중의 100mg(0.266mmol)의 실시예 25의 화합물(사용하기 전에 18시간동안 0.1mmHg하에서 60℃에서 미리 건조시켰다) 및 88mg(120㎕, 0.88mmol)의 트리에틸아민의 용액을 85mg(58㎕, 0.72mnol)의 메탄설포닐 클로라이드로 처리한 후 0℃에서 30분동안 교반하였다. 용액을 디클로로메탄으로 희석시키고 물(2x) 및 포화 중탄산 나트륨 용액으로 추출하였다. 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 농축하여 고형물을 수득하고 이를 2㎖의 DMF에 용해시키고 0℃에서 캐뉼라를 통해 2㎖ DMF중의 38mg(0.40mmol)의 메탄설폰아미드의 용액으로 처리하였고, 이는 10mg(17mg의 오일중의 60%, 0.43mmol)의 나트륨 하이드라이드로 미리 처리되었다. 그런 다음 용액을 60℃에서 18시간동안 가온하였다. 용액을 냉각시키고 DMF를 진공중에서 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 물(2x)로 추출하였다. 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 농축하여 고형물을 수득하고, 이를 2mm 크로마토트론 플레이트 상에서 디클로로메탄중의 1 내지 4%(v/v) 메탄올로 용출시켜 방사형 크로마토그래피하였다. 이들 방법으로 백색 고형물로서 31mg(26%)의 표제 화합물을 수득하였다.1H NMR(CDCl3): δ 7.61, 7.56, 7.35, 7.23, 6.92, 6.81, 6.19, 6.06, 4.81, 4.29, 4.07, 3.82, 3.67, 3.22, 2.95, 2.62, 2.04, 1.90.
[반응식 I]
Figure pct00005
[반응식 II]
Figure pct00006
[반응식 III]
Figure pct00007
[반응식 IV]
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[반응식 V]
Figure pct00009
[반응식 VI]
Figure pct00010
[반응식 VII]
Figure pct00011
[반응식 VIII]
Figure pct00012

Claims (9)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure pct00013
    상기 식에서,
    Q는 하기 구조식 i, ii, iii, iv, v, vi, vii, viii 또는 ix의 질소에서 화학식 I의 방향족 고리에 결합된 헤테로-방향족 5-원 고리이거나, 또는 하기 구조식 x, xi, xii, xiii, xiv, xv, xvi, xvii 또는 xviii의 질소에서 화학식 I의 방향족고리에 결합된 벤조환상 헤테로-방향족 5-원 고리일 수 있고:
    Figure pct00014
    R1은 독립적으로, H, OCH3, F 또는 Cl이고;
    R2는 (a) 수소, (b) C1-C8알킬(F, Cl, 하이드록시, C1-C8알콕시 및 C1-C8아실옥시 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다), (C) C3-C6사이클로알킬, (d) 아미노, (e) C1-C8알킬아미노, (f) C1-C8디알킬아미노 또는 (g) C1-C8알콕시이고;
    R3은 각각 독립적으로, (a) H, (b) F, Cl, Br, (c) OR4, (d) SR4, (e)S(O)nR4(이때, n은 1 또는 2이다), (f) CN, (g) O2CR4(h) NHCOR4, (i) NHCO2R4, (j) NHSO2R4, (k) CO2R4, (l) CON(R4)2, (m) COR4(n) 직쇄 또는 분지쇄 C1-C8알킬, 또는 C3-C8사이클로알킬(전술한 (a) 내지 (m) 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다), 또는 (o) 페닐(전술한 (a) 내지 (n) 중 하나 이상으로 선택적으로 치환된다)이고;
    R4는 (a) H, (b) 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬 또는 C3-C8사이클로알킬(하나 이상의 불소, 염소, 하이드록시, C1-C4알콕시, C1-C4아실, C1-C4아실옥시 또는 O2CCH2N(CH3)2로 선택적으로 치환된다) 또는 (c) 페닐(하나 이상의 불소, 염소, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4알킬, 하이드록시, C1-C4알콕시, C1-C4아실, C1-C4아실옥시 또는 O2CCH2N(CH3)2로 선택적으로 치환된다)이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Q가 구조식 i, ii, iii 또는 v인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    Q가 구조식 x인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 독립적으로 H 또는 F인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 메틸, 디클로로메틸, 메톡시 또는 수소인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3가 수소, C1-C8하이드록시알킬, C1-C8알킬 또는 (C1-C4알콕시)카보닐인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드,
    (S)-H-[[3-[3-플루오로-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드, 또는
    (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-2,2-디클로로아세트아미드,
    (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(1H-피롤-1-일-3-카복스알데히드)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드, 메톡심, 또는
    (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일-4-카복스알데히드)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드인 화합물.
  9. 제 1 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 미생물 감염을 치료하기 위한 약학 조성물.
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Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2163004T3 (es) * 1995-02-03 2002-01-16 Upjohn Co Feniloxazolidinona sustituida por un anillo heteroaromatico como agente antimicrobiano.
US6124334A (en) * 1995-02-03 2000-09-26 Pharmacia & Upjohn Company Hetero-aromatic ring substituted phenyloxazolidinone antimicrobials
ES2214546T3 (es) * 1995-09-15 2004-09-16 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY N-oxidos de aminoariloxazolidinona.
GB9601666D0 (en) * 1996-01-27 1996-03-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9702213D0 (en) 1996-02-24 1997-03-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9604301D0 (en) * 1996-02-29 1996-05-01 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9609919D0 (en) 1996-05-11 1996-07-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19709443C1 (de) * 1997-03-07 1998-10-08 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung von N-Carboxyalkyl-3-fluor-4-dialkylaminoanilinen und N-Carboxymethyl-3-fluor-4-morpholinoanilin und N-Carboxyisobutyl-3-fluor-4-morpholinoanilin
DE19750968A1 (de) * 1997-03-07 1998-09-10 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung von N-Carboxyalkyl-3-fluor-4-dialkylaminoanilinen
JP2002513424A (ja) * 1997-07-11 2002-05-08 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー チアジアゾリルおよびオキサジアゾリルフェニルオキサゾリジノン抗菌剤
GB9717807D0 (en) 1997-08-22 1997-10-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9717804D0 (en) * 1997-08-22 1997-10-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9725244D0 (en) * 1997-11-29 1998-01-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
NZ506292A (en) * 1998-02-13 2003-05-30 Upjohn Co Substituted aminophenyl isoxazoline methylamide derivatives useful as antimicrobials
JP2002504550A (ja) * 1998-02-25 2002-02-12 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 抗微生物剤として有用な置換アミノメチルイソオキサゾリン誘導体
IL140084A0 (en) * 1998-06-05 2002-02-10 Astra Ab Oxazolidinone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU4224699A (en) 1999-01-27 2000-08-18 Pharmacia & Upjohn Company Assays for modulators of elongation factor p activity
US6608081B2 (en) * 1999-08-12 2003-08-19 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
US6297242B1 (en) * 1999-08-12 2001-10-02 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. N-substituted amidine and guanidine oxazolidinone antibacterials and methods of use thereof
US6413981B1 (en) 1999-08-12 2002-07-02 Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
GB9928568D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6518285B2 (en) 1999-12-21 2003-02-11 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Piperidinyloxy and pyrrolidinyloxy oxazolidinone antibacterials
DE19962924A1 (de) * 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
GB0009803D0 (en) * 2000-04-25 2000-06-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
PE20020300A1 (es) * 2000-08-22 2002-05-10 Pharmacia Corp Composicion de solucion de un farmaco antibiotico a base de oxazolidinona con mejoramiento de la carga de farmaco
US6861433B2 (en) * 2000-12-15 2005-03-01 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone photoaffinity probes
JP2004518724A (ja) * 2001-02-07 2004-06-24 オーソーマクニール ファーマシューティカル， インコーポレイテッド ピリドアリールフェニル・オキサゾリジノン抗菌剤、および関連の組成物および方法
DE10129725A1 (de) * 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
US7141588B2 (en) 2002-02-25 2006-11-28 Pfizer, Inc. N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives
AR038536A1 (es) 2002-02-25 2005-01-19 Upjohn Co N-aril-2-oxazolidinona-5- carboxamidas y sus derivados
WO2003106454A1 (en) * 2002-06-12 2003-12-24 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd 1h-isoquinoline-oxazolidinone derivaties and their use as antibacterial agents
EP1539745B1 (en) 2002-08-12 2006-03-29 Pharmacia & Upjohn Company LLC N-aryl-2-oxazolidinones and their derivatives
WO2004026848A1 (en) * 2002-09-20 2004-04-01 Lupin Limited Oxazolidinone derivatives, process for their preperation and their use as antimycobacterial agents
US7141570B2 (en) 2002-11-21 2006-11-28 Pharmacia & Upjohn Company N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives
DE10300111A1 (de) * 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
US7304050B2 (en) 2003-09-16 2007-12-04 Pfizer Inc. Antibacterial agents
DE10355461A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
DE102004062475A1 (de) * 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung
EP1685841A1 (en) * 2005-01-31 2006-08-02 Bayer Health Care Aktiengesellschaft Prevention and treatment of thromboembolic disorders
US20060258691A1 (en) * 2005-05-13 2006-11-16 Joseph Barbosa Methods and compositions for improving cognition
EP1919482A1 (en) * 2005-08-24 2008-05-14 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolopyridine, pyrrolopyrimidine and pyrazolopyridine compounds, compositions comprising them, and methods of their use
DE102005045518A1 (de) * 2005-09-23 2007-03-29 Bayer Healthcare Ag 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102005047558A1 (de) * 2005-10-04 2008-02-07 Bayer Healthcare Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone zur Prophylaxe und Behandlung von cerebralen Durchblutungsstörungen
SG166126A1 (en) 2005-10-04 2010-11-29 Bayer Schering Pharma Ag Novel polymorphous form and the amorphous form of 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo- 3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidine-5-yl}-methyl)-2-thiophene carboxamide
DE102005047561A1 (de) 2005-10-04 2007-04-05 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
US7547421B2 (en) * 2006-10-18 2009-06-16 Ecolab Inc. Apparatus and method for making a peroxycarboxylic acid
DE102006051625A1 (de) * 2006-11-02 2008-05-08 Bayer Materialscience Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
US20100298384A1 (en) * 2006-12-04 2010-11-25 Mohamed Takhi Novel oxazolidinone compounds as antiinfective agents
KR100872059B1 (ko) 2007-02-21 2008-12-05 주식회사 레고켐 바이오사이언스 아미독심 또는 하이드록사마이드 기를 가지는 신규한옥사졸리디논 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물
EP2072514A1 (en) * 2007-12-17 2009-06-24 Ferrer Internacional, S.A. 1(2)H-tetrazol-5-yl-phenyl-oxazolidinones as antibacterial agents
EP2738169B1 (en) 2011-06-17 2016-03-23 Sichuan Gooddoctor Pharmaceutical Group Co., Ltd. Oxazolidinone compounds and their uses in preparation of antibiotics
EP2602248A1 (en) 2011-12-05 2013-06-12 University Of Leicester Novel pyrrole compounds
WO2013182070A1 (zh) * 2012-06-08 2013-12-12 四川贝力克生物技术有限责任公司 一种用于预防或治疗分支杆菌疾病的药物
CN104873510B (zh) * 2014-02-28 2019-03-19 四川好医生药业集团有限公司 噁唑烷酮类化合物抗生物膜用途
CN103965183B (zh) * 2014-03-17 2017-05-03 上海应用技术学院 一种含氟噁唑烷酮类化合物及其制备方法和应用
CN105272976B (zh) * 2014-07-22 2018-11-20 四川好医生药业集团有限公司 一种噁唑烷酮类化合物
CN105399737B (zh) * 2014-09-10 2018-09-21 四川好医生药业集团有限公司 噁唑烷酮类化合物及其用途
HUE050317T2 (hu) 2015-05-20 2020-11-30 Amgen Inc APJ receptor triazol agonistái
WO2017192485A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Amgen Inc. Heterocyclic triazole compounds as agonists of the apj receptor
WO2018093580A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 Amgen Inc. Triazole pyridyl compounds as agonists of the apj receptor
WO2018093577A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 Amgen Inc. Cycloalkyl substituted triazole compounds as agonists of the apj receptor
EP3541805B1 (en) 2016-11-16 2020-10-14 Amgen Inc. Heteroaryl-substituted triazoles as apj receptor agonists
MA46824A (fr) 2016-11-16 2019-09-25 Amgen Inc Composés de triazole substitués par alkyle en tant qu'agonistes du récepteur apj
US10736883B2 (en) 2016-11-16 2020-08-11 Amgen Inc. Triazole furan compounds as agonists of the APJ receptor
WO2018093579A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 Amgen Inc. Triazole phenyl compounds as agonists of the apj receptor
CN106831615B (zh) * 2017-02-15 2019-02-15 南京农业大学 一类1，2，3－三唑－5－酰胺类化合物作为农用杀菌剂的应用
EP3704122B1 (en) 2017-11-03 2021-09-01 Amgen Inc. Fused triazole agonists of the apj receptor
US11807624B2 (en) 2018-05-01 2023-11-07 Amgen Inc. Substituted pyrimidinones as agonists of the APJ receptor
CN113372276B (zh) * 2021-05-25 2022-04-22 三峡大学 吲唑类衍生物及其应用

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4801600A (en) * 1987-10-09 1989-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4921869A (en) * 1987-10-09 1990-05-01 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
CA1320730C (en) * 1987-10-16 1993-07-27 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyl oxooxazolidinyl aroylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
CA1317594C (en) * 1987-10-21 1993-05-11 Chung-Ho Park Aminomethyloxooxazolidinyl ethenylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4948801A (en) * 1988-07-29 1990-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5254577A (en) * 1988-07-29 1993-10-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
EP0609905B1 (en) * 1988-09-15 2001-06-06 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY 3-(Nitrogen substituted)phenyl-5beta-amidomethyloxazolidin-2-ones
WO1993009103A1 (en) * 1991-11-01 1993-05-13 The Upjohn Company Substituted aryl- and heteroarylphenyloxazolidinones useful as antibacterial agents
SK283420B6 (sk) * 1992-05-08 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny
MY115155A (en) * 1993-09-09 2003-04-30 Upjohn Co Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials.
DE4332384A1 (de) * 1993-09-23 1995-03-30 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III
US5668286A (en) * 1994-03-15 1997-09-16 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE4425613A1 (de) * 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag 5-gliedrige Heteroaryl-oxazolidinone
DE4425609A1 (de) * 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag Benzofuranyl- und Benzothienyloxazolidinone
ES2163004T3 (es) * 1995-02-03 2002-01-16 Upjohn Co Feniloxazolidinona sustituida por un anillo heteroaromatico como agente antimicrobiano.
GB9604301D0 (en) * 1996-02-29 1996-05-01 Zeneca Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AU703465B2 (en) 1999-03-25
CN1172484A (zh) 1998-02-04
NO309526B1 (no) 2001-02-12
RU2154645C2 (ru) 2000-08-20
EP0807112B1 (en) 2001-09-05
DK0807112T3 (da) 2001-12-17
CN1075073C (zh) 2001-11-21
BR9607017A (pt) 1997-10-28
PL321663A1 (en) 1997-12-22
DE69615002T2 (de) 2002-06-13
FI973217A0 (fi) 1997-08-04
WO1996023788A1 (en) 1996-08-08
ATE205205T1 (de) 2001-09-15
PL185872B1 (pl) 2003-08-29
KR19980701908A (ko) 1998-06-25
PT807112E (pt) 2002-02-28
EP0807112A1 (en) 1997-11-19
HK1008898A1 (en) 1999-07-23
NO973550L (no) 1997-10-03
DE69615002D1 (de) 2001-10-11
FI973217A (fi) 1997-08-04
AU4899896A (en) 1996-08-21
NO973550D0 (no) 1997-08-01
ES2163004T3 (es) 2002-01-16
CA2208603A1 (en) 1996-08-08
CZ231497A3 (cs) 1998-08-12
JPH10513446A (ja) 1998-12-22
US5910504A (en) 1999-06-08
NZ302844A (en) 1999-06-29

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