【発明の詳細な説明】
チアジアゾリルおよびオキサジアゾリルフェニルオキサゾリジノン抗菌剤
発明の背景
本発明は、チアジアゾリルおよびオキサジアゾリルフェニルオキサゾリジノン
誘導体を開示する。当該化合物は、有用な抗菌剤であって、多耐性ブドウ状球菌
（ｍｕｌｔｉｐｌｙ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）、連
鎖球菌（ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃcｉ）および腸球菌（ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）
のごときグラム陽性好気性細菌ならびにＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｓｐｐ.のご
とき嫌気性微生物およびＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｊｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉ
ｓのごとき抗酸性微生物を含む多数のヒトおよび獣医学的病原体に対して有効で
ある。
ピペラジンを含有するオキサゾリジノンは、１９８７年１１月２５日付（ＰＣ
Ｔ/ＵＳ９３/０３５７０）の国際公開ＷＯ９３/２３３８４に開示されている。
１９９５年６月１日付（ＰＣＴ/ＵＳ９４/１０５８２）の国際公開ＷＯ９５/１
４６８４は、上記ＰＣＴ出願において開示されたオキサゾリジノン、ピペラジン
環構造のエステル類を開示する。１９９５年３月１６日付（ＰＣＴ/ＵＳ９４/０
８９０４）の国際公開ＷＯ９５/０７２７１は、対象のピペラジンに代えてモル
ホリンおよびチアモルホリンを含有しているオキサゾリジノン類を開示する。
オキサゾリジノン類の領域における他の先行出願は、Ｅ．Ｉ．ＤｕＰｏｎｔ
ＤｅＮｅｍｏｕｒｓ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙに全て帰属される米国特許第４，８
０１，６００号；第４，９２１，８６９号；ＥＰＡ第０３５２７８１号(１９８
９年１月３１日付)；およびＥＰＡ第０３１６５９４号（１９８９年５月２４日
付）であり、それらを当該技術分野の水準を例示するために本明細書に引用する
。
情報の開示
１９９３年５月１３日付で公開され、米国特許第５，５６５，５７１号に対応
する国際公開ＷＯ９３/０９１０３は、抗菌剤として有用な置換アリールおよび
ヘテロアリールフェニルオキサゾリジノン類を開示する。当該ヘテロアリール基
のうち、
イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソ
キサゾリルおよびトリアゾリルのごとき基を開示する。
１９９６年８月８日付で公開された国際公開ＷＯ９６/２３７８８は、窒素含
有ヘテロ芳香族環で置換されたフェニルオキサゾリジノン抗菌剤類を開示する。
この５員窒素含有ヘテロ芳香族環は、１ないし４個の窒素原子を有し、当該窒素
原子のうち１つを介してフェニルオキサゾリジノンに結合する。
米国特許第４，９４８，８０１号；第５，０４３，４４３号；第５，１３０，
３１６号；および第５，２５４，５７７号は、抗菌剤として有用な、アミノメチ
ルオキソオキサゾリジニルアリール置換されたベンゼン誘導体を開示する。開示
された芳香族基のうち、ジアジニル、トリアジニル、チアゾリル、オキサゾリル
および非置換の1,2,3-チアジアゾール-4-イルのごとき基を開示する。これらの
化合物は、ベンゼン環上に近接ハロゲンを持たない。
１９９７年８月２８日付で公開された国際公開第ＷＯ９７/３０９８１は、ア
ゾリルピペラジニルフェニルオキサゾリジノン抗菌剤類を開示する。５員環の複
素環（すなわち、アゾリル環）のうち、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チ
アゾリル、ベンゾチアゾリル、チアトリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダ
ゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリル、インダゾリ
ル、ベンゾイソチアゾリル、イソキサゾリルおよびベンゾイソキサゾリルを開示
する。全ての場合に、該ピペラジン窒素原子は、複素環の炭素−窒素二重結合の
炭素原子に結合する。
１９９８年５月１８日付で出願された米国シリアル番号第０９/０８０，７５
１号は、チオカルボニル官能価を有するオキサゾリジノン抗菌剤類を開示する。
それは、化合物(S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-[4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-
2-イル)-1-ピペラジニル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]チオ
アセトアミドを開示する。
発明の概要
本発明は、構造式Ｉ：［式中、Ｒ1は、
(a)-ＣＯＲ3、
(b)-ＣＯＣＨ2Ｃｌ、
(c)-ＣＯＣＨＣｌ2、
(d)-ＣＯＣＨ2Ｆ、
(e)-ＣＯＣＨＦ2、
(f)-ＣＯ2ＣＨ3、
(g)-ＳＯ2ＣＨ3、
(h)-ＣＯＣＨ2ＯＨ、
(i)-ＣＳＲ3、
(j)-ＣＳＮＨ2、または
(k)-ＣＳＮＨＣＨ3；
Ｘ1およびＸ2は、独立してＨ、ＦまたはＣｌであって；Ｑは、所望により置換さ
れていてもよい、２個の窒素原子および１個のイオウ原子または酸素原子を取り
込んだ５員環複素環であり、
より詳細には、本発明において、Ｑは：
(a) 1,3,4-チアジアゾール-2-イル：
(b) 1,2,4-チアジアゾール-3-イル：
(c) 1,2,4-チアジアゾール-5-イル： (d) 1,2,5-チアジアゾール-3-イル：
(e) 1,2,3-チアジアゾール-4-イル：
(f) 1,2,3-チアジアゾール-5-イル：
(g) 1,3,4-オキサジアゾール-2-イル：
(h) 1,2,4-オキサジアゾール-3-イル：
(i) 1,2,4-オキサジアゾール-5-イル
ここに、Ｒ2は、
(a) Ｒ3-、
(b) Ｒ4ＣＯ2（ＣＨ2）n-、
(c) ＮＣ（ＣＨ2）n-、
(d) Ｒ3ＯＣＯ（ＣＨ2）n-、
(e) Ｒ3Ｒ5ＮＣＯ（ＣＨ2）n、
(f) Ｒ3Ｒ5Ｎ（ＣＨ2）n-、
(g) Ｒ4ＣＯＮＲ5（ＣＨ2）n-、
(h) ＣＦ3（ＣＨ2）n-、
(i) ＣＦ2Ｈ（ＣＨ2）n-、
(j) Ｒ4ＣＯ（ＣＨ2）n-、
(k) Ｆ（ＣＨ2）n-、
(l) Ｃｌ（ＣＨ2）n-、
(m) Ｂｒ（ＣＨ2）n-、
(n) Ｒ3Ｏ（ＣＨ2）n-、
(o) Ｒ3Ｓ（ＣＨ2）n-、
(p) Ｒ3ＳＯ（ＣＨ2）n-、
(q) Ｒ3ＳＯ2（ＣＨ2）n-、
(r) Ｒ3ＳＯ2ＮＲ5（ＣＨ2）n-、
(s) Ｒ3Ｒ4Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ2）n-、
(t) Ｒ3Ｒ4Ｃ（ＮＨＲ5）（ＣＨ2）n-、
(u) ＨＯ2Ｃ（ＣＨ2）n-、
(v) Ｏ2Ｎ（ＣＨ2）n-、
(w) Ｃ2-Ｃ6アルケニル、
(x) Ｃ2-Ｃ6アルキニル、
(y) -ＣＣｌ3、
(z) Ｒ3ＯＮ=ＣＲ3（ＣＨ2）n-、
(aa) ＮＣＮＲ5（ＣＨ2）n-、
(bb) Ｒ3ＯＮＲ5（ＣＨ2）n-、または
(cc) Ｒ3ＯＣ（Ｏ）ＮＲ5（ＣＨ2）n-；
ここに、ｎは、０、１、２、３、４または５；
ここに、ｐは、０、１、２または３；
ここに、Ｒ3は、
(a) Ｈ、
(b) Ｃ1-Ｃ5アルキル、または
(c) シクロプロピル-；
ここに、Ｒ4は、
(a) Ｈ、
(b) Ｃ1-Ｃ5アルキル-、
(c) シクロプロピル-、
(d) Ｒ3Ｏ（ＣＨ2）p-、または
(e) Ｒ3ＣＯ2（ＣＨ2）p-；
ここに、Ｒ5は、
(a) Ｈ、または
(b) Ｃ1-Ｃ3アルキルである］
但し：Ｘ1およびＸ2のうち少なくとも一つは、ＦまたはＣｌである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
より詳細には、本発明は、式Ｉ：
［式中、Ｒ1は、-ＣＯＲ3または-ＣＳＲ3；
ここに、Ｘ1およびＸ2は、独立して
(a) Ｈ、または
(b) Ｆ；
ここに、Ｑは、式IIまたはIVの基であり；
ここに、Ｒ2は、
(a) Ｒ3、
(b) Ｒ4ＣＯ2（ＣＨ2）n-、
(c) ＮＣ（ＣＨ2）n-、
(d) Ｒ3ＯＣＯ（ＣＨ2）n-、
(e) Ｒ3Ｒ5ＮＣＯ（ＣＨ2）n-、
(f) Ｒ3Ｒ5Ｎ（ＣＨ2）n-、
(g) Ｒ4ＣＯＮＲ5（ＣＨ2）n-、
(h) ＣＦ3（ＣＨ2）n-、
(i) Ｒ4ＣＯ（ＣＨ2）n-、
(j) Ｆ（ＣＨ2）n-、
(k) Ｃｌ（ＣＨ2）n-、
(l) Ｒ3Ｏ（ＣＨ2）n-、
(m) Ｒ3Ｓ（ＣＨ2）n-、
(n) Ｒ3ＳＯ（ＣＨ2）n-、
(o) Ｒ3ＳＯ2（ＣＨ2）n-、
(p) Ｒ3ＳＯ2ＮＲ5（ＣＨ2）n-、
(q) Ｏ2Ｎ（ＣＨ2）n-、または
(r) Ｒ3Ｒ4Ｃ（ＮＨＲ5）（ＣＨ2）n-；
ここに、ｎは０、１または２；
ここに、Ｒ4は、
(a) Ｈ、
(b) Ｃ1-Ｃ3アルキル、または
(c) シクロプロピルである］
の化合物を提供する。
さらにより詳細には、本発明は式Ｉ：
［式中、Ｒ2は、
(a) Ｒ3、
(b) ＮＣ（ＣＨ2）n-、
(c) Ｒ3ＮＨＣＯ（ＣＨ2）n-、
(d) Ｒ4ＣＯ（ＣＨ2）n-、
(e) Ｆ（ＣＨ2）n-、
(g) Ｃｌ（ＣＨ2）n-、
(h) Ｒ3Ｏ（ＣＨ2）n-、
(i) Ｒ3Ｓ（ＣＨ2）n-、
(j) Ｒ3ＮＨ（ＣＨ2）n-、または
(k) Ｒ4ＣＯＮＨ（ＣＨ2）n-である］
の化合物を提供する。
さらにより詳細には、本発明は、Ｑが式IIの基である上記化合物を提供する。
他の態様において、対象の本発明は、有効量の上記の式Ｉの化合物をそれを必
要とする患者に投与することによって患者の細菌感染を治療する方法に指向され
る。該化合物は、経口的、非経口的、経皮的または局所的のいずれでも医薬組成
物として投与できる。好ましくは、該化合物は、約０．１ないし約１００ｍｇ/
ｋｇ体重/日、より好ましくは、約３．０ないし約５０ｍｇ/ｋｇ体重/日の量で
投与される。また、本発明の化合物のうちいくつか、特に1,3,4-チアジアゾール
-2-イル含有化合物は、偏好性グラム陰性細菌/微生物に対して有効な抗菌剤であ
る。グラム陰性菌株に対する本発明のいくつかの化合物の活性を表２に与える。
本発明の該化合物は、ＩＵＰＡＣまたはＣＡＳ命名法により命名される。
種々の炭化水素含有基の炭素原子含量は、基における炭素原子の最小および最
大数を表す接頭辞によって示される；すなわち、接頭辞Ｃi−Ｃjは、整数「ｉ」
ないし整数「ｊ」までの基を示す。かくして、例えば、Ｃ1−Ｃ3アルキルとは、
１ないし３個の炭素原子のアルキル、またはメチル、エチル、プロピルおよびイ
ソプロピルをいう。
１ないし９個の炭素原子のアルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルおよびノニルならびに直鎖状およ
び分岐型のその全ての異性体形である。
１ないし５個の炭素原子のアルケニルの例は、エテニル、プロペニル、ブテ
ニル、ペンテニルおよびその全ての異性体形である。
発明の詳細な記載
Ｘ1およびＸ2は、さまざまな置換パターンにおいて、独立してハロゲン原子ま
たは定義されたハロゲン原子のいずれでもよい。Ｘ1およびＸ2置換基は、好まし
くは、１個のフッ素および１個のＨである。
本発明で特許請求された化合物のオキサゾリジノン環のＣ−５での好ましい絶
対配置は、式Ｉの構造に示すごとくである。この配置は、カーン−インゴルド−
プレローグ命名法のもと（S）と呼ばれる。それは、抗菌活性であるこの（S）-
エナンチオマーである。ラセミ混合物は、純粋な（S）-エナンチオマーと同様な
方法でおよび同様な目的のために有用であり；同一の抗菌効果を生じるには、２
倍のラセミ物質を用いなければならないという差がある。選択されたアゾリル環
系が、ジアステレオマーを与えるために存在するキラル中心をさらに持つことが
できることは、当業者には明らかであろう。また、ラセミ的およびエナンチオマ
ー的に富化された形態におけるジアステレオマーは、式Ｉの該化合物の範囲内に
ある。
当業者に明らかなごとく、本発明の該化合物は、いくつかの互変体形で存在で
き、全てのかかる互変体形は、本発明の範囲内に含まれる。例えば、以下の実施
例２９の化合物において、4,5-ジヒドロ-5-オキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イ
ル基は、5-ヒドロキシ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル基およびかかる両互変体と
して存在でき、本発明の範囲内に含まれている。
式Ｉのオキサゾリジノンを調製する方法を以下の頁に示す。記載された合成手
順は単に代表であり、別法手順が可能であって、いくつかの場合に好ましいかも
しれないことは当業者には明らかであろう。
本発明の1,3,4-チアジアゾール（Ｉ−Ａ）（Ｑが基IIである式Ｉ）は、以下の
反応図式Ｉ−Ａに示すごとき2-クロロ-1,3,4-チアジアゾールとトリメチルスタ
ンニルフェニルオキサゾリジノンＸとの反応によって作成される。オキサゾリジ
ノンＸは、米国特許第５，５６５，５７１号（調製例１９）に記載されるごとく
に調製される。必要とされる2-クロロ-1,3,4-チアジアゾールは、化学文献でよ
く知られ、多くの方法がそれらの調製例に存在する。
反応図式Ｉ−Ａ
別法として、オキサゾリジノンＩ−Ａを以下の反応図式１において示される工
程の系列によって、好ましくは作成する。（１９９６年８月８日付で公開された
国際公開第ＷＯ ９６/２３７８８号の３３頁、１３−２０行に記載されるごとき
に調製される）アニリンＸＩのジアゾ化、およびシアン化第一銅とのジアゾニウ
ム塩の反応は、ニトリルＸIIを与える。硫化水素との反応によって、このニトリ
ルをチオアミドＸIIIに転化する。メチルトリフラートとの反応によってチオア
ミドのメチル化を行って、イソチオアミドＸIＶを得る。硫化水素とＸIＶとの反
応は、ジチオベンゾエートエステルＸＶを与える。種々のカルボン酸または酸塩
化物とＸＶIの反応は、チアジアゾールＩ−Ａを与える。
反応図式１
本発明の1,2,4-チアジアゾール（Ｉ-Ｂ）（Ｑが基IIIである式Ｉ）は、以下の
反応図式２に示す反応系列によって作成される。アミドＸＶIIへのニトリルＸII
の加水分解をヒドロペルオキシドカリウムで達成する。クロロカルボニルスルフ
ェニルクロリドとＸＶIIの反応は、オキサチアゾロンＸＶIIIを生成する。種々
のニトリルの存在下のＸＶIIIの熱分解は、オキサゾリジノンＩ−Ｂに導く。
反応図式２
本発明の1,2,4-チアジアゾール（Ｉ−Ｃ）（Ｑが基IＶである式Ｉ）を以下の
反応図式３に示すごとく、Ｙ．Ｌｉｎ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８０、４５
、３７５０−３７５３）に概説された手順によって作成する。かくして、ジメト
キシアルキルアミンとチオベンズアミドＸIIIとの反応は、アミジンＸIＸに導く
。硫酸ヒドロキシルアミンでのこのアミジンの処理は、オキサゾリジノンＩ−Ｃ
を生成する。
反応図式３ 本発明の1,2,5-チアジアゾール（Ｉ−Ｄ）（Ｑが基Ｖである式Ｉ）をＪ．Ｃｈ
ｏ(Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ、１９９３、２３４５
−２３５０)によって概説された手順によって作成する。以下の反応図式４に示
すごとく、ヒドロキシルアミンと適当なアリールケトンＸＸとの反応は、オキシ
ムＸＸIを与える。Ｓ2Ｎ4とＸＸIの処理はオキサゾリジノンＩ−Ｄを生成する。
必要とさ
れるケトンをＣ−Ｈによって開示された手順によって調製する。Ｐａｒｋ（Ｊ．
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２、３５、１１５６−１１６５）。
反応図式４
本発明の1,2,3-チアジアゾール（Ｉ−Ｅ）（Ｑが基ＶIである式Ｉ）をＥ．Ｔ
ｈｏｍａｓ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８５、２８、２３４５−２３５０）に
よって概説された手順によって適当なケトンＸＸから作成し、以下の反応図式５
に示す。
反応図式５
以下の反応図式６に示すごとく、Ｔ．Ａｏｙａｍａ Ｈａｅｔｅｒｏｃｙｃｌ
ｅｓ、１９８６、２４、５８９−５９２)の方法により、本発明の1,2,3-チアジ
アゾール（Ｉ−Ｆ）（Ｑが基ＶIIである式Ｉ）をジチオベンゾエートＸIIIから
作成する。
反応図式６
以下の反応図式７に示すごとく、Ｒ．Ｌ．Ｈａｒｒｉｓ（Ａｕｓｔ．Ｊ.Ｃｈ
ｅｍ．１９７７、３０、２２２５−２２４０）によって報告された方法に従い、
本発明の1,3,4-オキサジアゾール（Ｉ−Ｇ）（Ｑが基ＶIIIである式Ｉ）を適当
なアシ
ルヒドラジンを用いてニトリルＸIIから作成する。
反応図式７
以下の反応図式８に示すごとく、本発明の1,2,4-オキサジアゾール(Ｉ−Ｈ)（
Ｑが基IＸである式Ｉ）はヒドロキシアミジンＸＸIIへの転化および次の適当な
無水物での環化によってニトリルＸIIから作成する。
反応図式８
反応図式３に示すごとき反応から、さらなる生成物として、本発明の1,2,4-オ
キサジアゾール（Ｉ−Ｉ）（Ｑが基IＸ−Ａである式Ｉ）を作成する。
チオカルボニル官能価を持つオキサゾリジノンの調製は、１９９７年５月３０
日付で出願された米国特許出願シリアル番号第６０/０４８，３４２号(ここに出
典明示して本明細書の一部とみなす)に開示されている。
式Ｉの該化合物は、非経口的である局所的、経皮的および経口的投与の下、ヒ
トおよび他の温血動物における微生物感染の治療に有用である。
本発明の医薬組成物は、標準的および慣用的技術を使用して、固体状または液
状の医薬上許容される担体、および所望により医薬上許容される補助剤および賦
形剤と共に本発明の式Ｉの化合物とを組合せることによって調製される。固形形
態組成物は、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤を含
む。固体担体は、希釈剤、矯味剤、安定化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤
崩壊剤、カプセル化剤のごとく機能できる少なくとも１種の物質であり得る。不
活性固体担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、
ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロース物質、低溶
融性ワックス、カカオ脂等を含む。液状形態組成物は、液剤、懸濁剤および乳剤
を含む。例えば、それらは、水および水−プロピレングリコールおよび水−ポリ
エチレングリコール系に溶解された本発明の化合物の液剤として提供できる。
好ましくは、有効量または適当な量の有効成分、すなわち、本発明による式Ｉ
の化合物を含有する単位投薬形態に慣用的技術を使用して、該医薬組成物を供す
る。
医薬組成物およびその単位投薬形態中の有効成分、すなわち、本発明の式Ｉの
化合物の量は、個々の適用、個々の化合物の効力および所望の濃度に依存して広
範囲に変更または調整できる。一般的に、活性成分の量は、該組成物の０.５重
量％ないし９０重量％の範囲にある。
温血動物における細菌感染を治療し戦うための治療的使用において、該化合物
またはその医薬組成物は、抗菌的に有効であろう治療を受けている動物の有効成
分の濃度、すなわち、量または血中レベルを獲得および維持する用量にて、経口
的、非経口的、経皮的または局所的に投与されるであろう。これらの化合物の治
療的使用は、眼感染を治療するためのそれらの使用および他の眼病用の使用を含
む。一般的
に、かかる抗菌的有効用量の活性成分は、約０.１ないし約１００、より好まし
くは、約３.０ないし約５０ｍｇ/ｋｇ体重/日の範囲にあるであろう。用量は、
患者の要求、治療されるべき細菌感染の重篤度、用いられるべき特定の化合物に
応じて変更できると理解されるべきである。また、初期用量は、迅速に所望の血
中レベルに達成させるために上限レベルを超えて増加でき、または初期用量は、
至適用量より小さくでき、日用量は、特定の状況に応じて治療経過中に段階的に
増加できると理解されるべきである。所望ならば、日用量は、投与の複数の用量
、例えば、１日当り２ないし４回に分割もできる。
本発明の式Ｉの化合物を非経口的に、すなわち、注射、例えば静脈内注射また
は他の非経口的投与経路によって投与する。非経口投与用の医薬組成物は、例え
ば、注射用水および約3-７のｐＨを有する適当に緩衝された等張溶液を供するた
めの緩衝液のごとき医薬上許容される液状担体に溶解された可溶塩(酸付加塩ま
たは塩基塩)として式Ｉの該化合物の医薬上許容される量を一般的に含有するで
あろう。適当な緩衝剤は、例えば、オルトリン酸三ナトリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、クエン酸ナトリウム、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ（+）−リジンおよびＬ
（+）−アルギニンを含み、代表的緩衝剤を除き命名する。式Ｉの該化合物は、
一般的に、約１ｍｇ/ｋｇないし約４００ｍｇ/ｋｇの範囲の溶液の医薬上許容さ
れる注射濃度を供するのに十分な量の担体に溶解されるであろう。得られた液状
医薬組成物は、上記の抗菌的に有効用量を獲得するように投与されるであろう。
それらの水溶性のために、本発明の式Ｉの化合物は、固体および液状用量形態に
おいて有利に投与される。
本発明のオキサゾリジノン抗菌剤は、種々の微生物に対して有用性を有する。
本発明のｉｎ ｖｉｔｒｏ活性は、米国、１９０８４ ペンシルバニア州、イー
スト・ランカスター・アベニュー ７７１番の臨床実験標準に関する全国委員会(
Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａ
ｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ)によって１９８３年１月に公表された「Ｍｅｔｈ
ｏｄｓ ｆｏｒ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔ
ｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ Ｂａｃｔｅｒｉａ Ｔｈａｔ Ｇｒｏｗ Ａｅ
ｒｏｂｉｃａｌｌｙ」（ＭＦＴ）に記載された寒天希釈によって、最小阻止濃度
（ＭＩＣ）の測
定のごとき標準的試験手法によって評価できる。本発明の選択された化合物のＳ
ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓおよびＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ
ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅに対する活性を表１に示す。
本発明の以下の化合物は好ましい：
１．(S)-N-[[3-[4-(5-シアノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-フルオロフェニ
ル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド；
２．(S)-5-[4-[5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-3-オキサゾリジニル]-2-
フルオロフェニル]-1,3,4-チアジアゾール-2-カルボキサミド；
３．(S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニ
ル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド；
４．(S)-N-[[3-[4-(5-エチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-フルオロフェニ
ル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド；
５．(S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-(5-プロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェ
ニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド；
６．(S)-N-［[3-[4-[5-(アミノメチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-3-フル
オロフェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド；
７．(S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-[[(メチルスルホニル)アミノ]メチル]-1,3,4-
チアジアゾール-2-イル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセ
トアミド；
８．(S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-(5-フルオロメチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イ
ル)フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド；
９．(S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]-2-オ
キソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド；
１０．(S)-N-[[3-[4-(5-アセトキシメチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-フ
ルオロフェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド；
１１．(S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-(5-ヒドロキシメチル-1,3,4-チアジアゾール-2
-イル)フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド；
１２．-(S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-(メトキシメチル)-1,3,4-チアジアゾール-
2-
イル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド；
１３．(S)-N-[[3-[4-[5-(シアノメチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-3-フル
オロフェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド；
１４．(S)-5-[4-[5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-3-オキサゾリジニル]-
2-フルオロフェニル]-1,3,4-チアジアゾール-2-アセトアミド；
１５．(S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-チアジアゾー
ル-2-イル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド；
１６．(S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-(3-オキソブチル)-1,3,4-チアジアゾール-2
-イル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド；
１７．(5S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-(3-ヒドロキシブチル)-1,3,4-チアジアゾ
ール-2-イル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド；
１８．5-[4-[5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-3-オキサゾリジニル]-2-フ
ルオロフェニル]-1,3,4-チアジアゾール-2-プロピオン酸(S)-メチル；
１９．(S)-5-[4-[5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-3-オキサゾリジニル]-
2-フルオロフェニル]-1,3,4-チアジアゾール-2-プロパンアミド；
２０．(S)-N-[[3-[4-[5-(2-シアノエチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-3-フ
ルオロフェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド；
２１．(S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-[(メチルチオ)メチル]-1,3,4-チアジアゾー
ル-2-イル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド；
２２．(S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-[(メチルスルフィニル)メチル]-1,3,4-チア
ジアゾール-2-イル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトア
ミド；
２３．(S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-[2-(メチルチオ)エチル]-1,3,4-チアジアゾ
ール-2-イル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド；
２４．(S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-[2-(メチルスルフィニル)エチル]-1,3,4-チ
アジアゾール-2-イル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセト
アミド；
２５．5-[4-[5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-3-オキサゾリジニル]-2-フ
ルオロフェニル]1,3,4-チアジアゾール-2-酢酸(S)-エチル；
２６．(S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-(2-ヒドロキシエチル)-1,3,4-チアジアゾー
ル-2-イル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド；
２７．5-[4-[5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-3-オキサゾリジニル]-2-フ
ルオロフェニル]1,3,4-チアジアゾール-2-カルボン酸(S)-エチル；
２８．(5S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-(2-ヒドロキシプロピル)-1,3,4-チアジア
ゾール-2-イル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド
；
２９．(S)-N-[[3-[4-(4,5-ジヒドロ-5-オキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3
-フルオロフェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド；
３０．(S)-N-[[3-[4-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-フルオロフェ
ニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド；
３１．(S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-(メチルチオ)-1,3,4-チアジアゾール-2-イ
ル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド；
３２．(S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェ
ニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]プロパンアミド；
３３．(S)-3-[4-[5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-3-オキサゾリジニル]-
2-フルオロフェニル]-1,2,4-チアジアゾール-5-カルボキサミド；
３４．(S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-(1,2,4-チアジアゾール-5-イル)フェニル]-2-
オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド；
３５．(S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フ
ェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド；
３６．(S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-2
-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド；
３７．(S)-3-[4-[5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-3-オキサゾリジニル]-
2-フルオロフェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボキサミド；
３８．(S)-N-[[3-[4-(5-シアノ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-3-フルオロフ
ェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド；
３９．(S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキサジアゾ
ール-3-イル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド；
４０．(S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェニル]-2
-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド；
４１．(S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-(ホルミルアミノ)-1,3,4-チアジアゾール-2
-イル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド；
４２．(S)-N-[[3-[4-[5-(2-クロロエチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-3-フ
ルオロフェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド；
４３．(S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-(1-プロペニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-
イル]フェニル]-2-オキソ-5 オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド；
４４．(S)-N-[[3-[4-[5-(2-アミノエチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-3-フ
ルオロフェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド；
４５．(S)-N-[[3-[4-[5-[2-(アセチルアミノ)エチル]-1,3,4-チアジアゾール-2-
イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミ
ド；
４６．(S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-[2-[(メチルスルホニル)アミノ]エチル]-1,
3,4-チアジアゾール-2-イル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]
アセトアミド；
４７．(5S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-(メチルスルフィニル)-1,3,4-チアジアゾ
ール-2-イル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド；
４８．(S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-(1-メチルエチル)-1,3,4-チアジアゾール-2
-イル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド；
４９．(S)-N-[[5-[4-[5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-3-オキサゾリジニ
ル]-2-フルオロフェニル]1,3,4-チアジアゾール-2-イル]メチル]アセトアミド；
５０．(S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-(3-ヒドロキシプロピル)-1,3,4-チアジアゾ
ール-2-イル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド；
５１．[S-(R*,R*)]-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-(1-ヒドロキシエチル)-1,3,4-チア
ジアゾール-2-イル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトア
ミド；
５２．[S-(R*,S*)]-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-(1-ヒドロキシエチル)-1,3,4-チア
ジアゾール-2-イル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトア
ミド；
５３．(S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-(2-ニトロエチル)-1,3,4-チアジアゾール-2
-
イル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド；
５４．(S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-(3-ニトロプロピル)-1,3,4-チアジアゾール
-2-イル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド；
５５．[S-(R*,R*)]-N-[[3-[4-[5-(1-アミノエチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イ
ル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド
；
５６．[S-(R*,S*)]-N-[[3-[4-[5-(1-アミノエチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イ
ル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド
；
５７．(S)-N-[[3-[4-[5-(3-アミノプロピル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-3-
フルオロフェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド；
５８．(S)-N-[3-[5-[4-[5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-3-オキサゾリジ
ニル]-2-フルオロフェニル]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]プロピル]アセトア
ミド；
５９．(S)-N-[[3-[4-(5-アセチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-フルオロフ
ェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド；
６０．(S)-N-[[3-[4-[5-(3-クロロプロピル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-3-
フルオロフェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド；
６１．(S)-N-[[3-[4-[5-(3-シアノプロピル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-3-
フルオロフェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド；
６２．(S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-(メチルスルホニル)-1,3,4-チアジアゾール
-2-イル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド；
６３．(S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-[3-(ヒドロキシイミノ)ブチル]-1,3,4-チア
ジアゾール-2-イル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトア
ミド；
６４．(S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-[2-(ヒドロキシイミノ)エチル]-1,3,4-チア
ジアゾール-2-イル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトア
ミド；
６５．(S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-[3-(メトキシイミノ)ブチル]-1,3,4-チアジ
アゾール-2-イル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミ
ド；
６６．(S)-N-[[5-[4-[5-[(アセチルオキシアセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-3-
オキサゾリジニル]-2-フルオロフェニル]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]メチル
]アセトアミド；
６７．(S)-N-[[5-[4-[5-[(ヒドロキシアセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-3-オキ
サゾリジニル]-2-フルオロフェニル]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]メチル]ア
セトアミド；
６８．(S)-N-[5-[4-[5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-3-オキサゾリジニ
ル]-2-フルオロフェニル]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-2-(アセチルオキシ)
アセトアミド；
６９．(S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-[(メチルスルホニル)メチル]-1,3,4-チアジ
アゾール-2-イル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミ
ド；
７０．(S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1,3,4-チア
ジアゾール-2-イル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトア
ミド；
７１．(S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]-2-
オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]プロパンアミド；
７２．(S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-(2-メトキシエチル)-1,3,4-チアジアゾール
-2-イル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]プロパンアミド；
７３．(S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-(2-メトキシエチル)-1,3,4-チアジアゾール
-2-イル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド；
７４．(S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]-2-
オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]エタンチオアミド；
７５．(S)-[[3-[3-フルオロ-4-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]-2-オ
キソ-5-オキサゾリジニル]メチル]チオ尿素；
７６．(S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]-2-
オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]プロパンチオアミド；
７７．N-[((5S)-3-{4-[5-(アミノメチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-3-フ
ルオロフェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]エタンチオアミ
ド；
７８．2-({[5-(4-{(5S)-5-[(エタンチオニルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキ
サゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]メチ
ル}アミノ)-2-オキソエチルアセテート；および
７９．N-{[5-(4-{(5S)-5-[(エタンチオニルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキ
サ
ゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]メチル}
-2-ヒドロキシアセトアミド。
本発明の以下の化合物は最も好ましい：
１．(S)-N-[[3-[4-(5-シアノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-フルオロフェニ
ル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド；
２．(S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニ
ル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド；
３．(S)-N-[[3-[4-(5-エチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-フルオロフェニ
ル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド；
４．(S)-N-[[3-[4-[5-(アミノメチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-3-フルオ
ロフェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド；
５．(S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-[[(メチルスルホニル)アミノ]メチル]-1,3,4-
チアジアゾール-2-イル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセ
トアミド；
６．(S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-(5-フルオロメチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イ
ル)フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド；
７．(S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]-2-オ
キソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド；
８．(S)-N-[[3-[4-(5-アセトキシメチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-フル
オロフェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド；
９．(S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-(5-ヒドロキシメチル-1,3,4-チアジアゾール-2-
イル)フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド；
１０．(S)-N-[[3-[4-[5-(シアノメチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-3-フル
オロフェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド；
１１．(S)-5-[4-[5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-3-オキサゾリジニル]-
2-フルオロフェニル]-1,3,4-チアジアゾール-2-アセトアミド；
１２．(S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-(3-オキソブチル)-1,3,4-チアジアゾール-2
-イル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド；
１３．(S)-N-[[3-[4-[5-(2-シアノエチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-3-フ
ルオロフェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド；
１４．(S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-[2-(メチルスルフィニル)エチル]-1,3,4-チ
アジアゾール-2-イル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセト
アミド；
１５．(S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-(2-ヒドロキシエチル)-1,3,4-チアジアゾー
ル-2-イル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド；
１６．(S)-N-[[3-[4-(4,5-ジヒドロ-5-オキソ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3
-フルオロフェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド；
１７．(S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-(メチルチオ)-1,3,4-チアジアゾール-2-イ
ル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド；
１８．(S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェ
ニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]プロパンアミド；
１９．(5S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-(メチルスルフィニル)-1,3,4-チアジアゾ
ール-2-イル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド；
２０．(S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-(3-ヒドロキシプロピル)-1,3,4-チアジアゾ
ール-2-イル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド；
２１．[S-(R*,R*)]-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-(1-ヒドロキシエチル)-1,3,4-チア
ジアゾール-2-イル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトア
ミド
２２．[S-(R*,S*)]-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-(1-ヒドロキシエチル)-1,3,4-チア
ジアゾール-2-イル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトア
ミド；
２３．(S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-(2-ニトロエチル)-1,3,4-チアジアゾール-2
-イル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド；
２４．(S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-(3-ニトロプロピル)-1,3,4-チアジアゾール
-2-イル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド；
２５．[S-(R*,R*)]-N-[[3-[4-[5-(1-アミノエチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イ
ル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド
；
２６．[S-(R*,S*)]-N-[[3-[4-[5-(1-アミノエチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イ
ル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド
；
２７．(S)-N-[[3-[4-[5-(3-シアノプロピル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-3-
フルオロフェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド；
２８．(S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-[3-(ヒドロキシイミノ)ブチル]-1,3,4-チア
ジアゾール-2-イル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトア
ミド；
２９．(S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-[2-(ヒドロキシイミノ)エチル]-1,3,4-チア
ジアゾール-2-イル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトア
ミド；
３０．(S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1,3,4-チア
ジアゾール-2-イル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトア
ミド；
３１．(S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]-2-
オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]プロパンアミド；
３２．(S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]-2-
オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]エタンチオアミド；
３３．(S)-[[3-[3-フルオロ-4-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]-2-オ
キソ-5-オキサゾリジニル]メチル]チオ尿素；
３４．(S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル]-2-
オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]プロパンチオアミド；
３５．N-[((5S)-3-{4-[5-(アミノメチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-3-フ
ルオロフェニル}-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)メチル]エタンチオアミ
ド；
３６．2-({[5-(4-{(5S)-5-[(エタンチオニルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキ
サゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]メチ
ル}アミノ)-2-オキソエチルアセテート；または
３７．N-{[5-(4-{(5S)-5-[(エタンチオニルアミノ)メチル]-2-オキソ-1,3-オキ
サゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]メチ
ル}-2-ヒドロキシアセトアミド．
表１．
選択されたグラム陽性菌に対する実施例のｉｎ ｖｉｔｒｏ活性 表２．
グラム陰性細菌株についてのＭＩＣデータ 好ましい具体例の記載
実施例１． (S)-N-[[3-[4-(5-シアノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-フルオ
ロフェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド
（Ｉ−Ａ、Ｘ1＝Ｆ、Ｘ2＝Ｈ、Ｒ1＝ＣＨ3ＣＯ、Ｒ2＝ＣＮ）。反
応図式１−Ａ参照。 1-メチル-2-ピロリジノン（３ｍｌ）中の米国特許第５，５６５，５７１号に
記載のごとく調製されたオキサゾリジノンＸ（調製例１９）（２０８.１ｍｇ）
、2-クロロ-5-シアノ-1,3,4-チアジアゾール（７２.９ｍｇ）、トリス（ジベン
ジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９.１ｍｇ）およびトリフェニルアル
シン（１２.２ｍｇ）の混合液を３回脱気し、Ｎ2でフラッシュする。暗色反応混
合液をＮ2下６日間撹拌する。反応混合液を水（２０ｍｌ）および酢酸エチル(３
０ｍｌ)間に分配させ、該相を分離する。水相を酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で
抽出する。合わせた有機相を水（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、
乾燥（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮する。暗色の残渣を溶離剤として酢酸エチル
中の５％メタノールを用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、
２５.２ｍｇの所望のチアジアゾールを得る。
物理学的特性は次の通り：
実施例２． (S)-5-[4-[5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-3-オキサゾリジ
ニル]-2-フルオロフェニル]-1,3,4-チアジアゾール-2-カルボキサ
ミド(Ｉ−Ａ、Ｘ1＝Ｆ、Ｘ2＝Ｈ、Ｒ1＝ＣＨ3ＣＯ、Ｒ2＝Ｈ2ＮＣ
Ｏ)。反応図式１参照。 １０：１Ｈ2ＳＯ4/Ｈ2Ｏ（１ｍｌ）中の実施例１の表題化合物（５８.６ｍｇ
）の溶液を４０℃にて３.５時間加熱する。冷却した反応混合液を氷（１５ｍｌ
）で処理し、混合液を５０％ＮａＯＨでｐＨ７に調整し、固体沈殿物を形成させ
る。反応混合液を濃縮する。得られた固体をメタノール/クロロホルムに溶解し
、シリカゲルに吸着させ、溶離剤としてジクロロメタン中の８％メタノールを用
いて２０ｇのシリカゲルで精製して、黄褐色固体として３７.１ｇの表題生成物
を得る。
物理学的特性は次の通り：
実施例３． (S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イ
ル)フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド
（Ｉ−Ａ、Ｘ1＝Ｆ、Ｘ2＝Ｈ、Ｒ1＝ＣＨ3ＣＯ、Ｒ2＝ＣＨ3）。反
応図式１参照。
工程１．１９９６年８月８日付で公開された国際公開ＷＯ９６/２３７８８に
記載のごとく調製されたアニリンＸＩ（５.２ｇ）を２Ｎ ＨＣｌ（２３ｍｌ）に
溶解し、０℃まで冷却する。水（１２ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（２.０ｇ）
を添加
し、得られた黄色溶液を０℃にて３０分間撹拌する。固体の炭酸水素ナトリウム
を溶液がｐＨ７に達するまで注意深く添加する。分離用フラスコにおいて、シア
ン化銅（Ｉ）（２.３ｇ）およびシアン化カリウム（１.９ｇ）を０℃の水（１９
ｍｌ）および酢酸エチル(３８ｍｌ)に懸濁させる。中和されたジアゾニウム塩を
カニューレを介してこの溶液に３５分間にわたって添加する。得られた混合液を
０℃にて３０分間（混合液が非常に暗色となる時点）、次いで室温にて１時間撹
拌する。暗色の不均質反応混合液をセライトのパッドを通して濾過して、銅塩を
除去する。濾過ケーキを酢酸エチル(２×５０ｍｌ)および水（１×５０ｍｌ）で
洗浄する。濾液相を分離する。水層を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出する。合
わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）、濾過および濃縮する。オレンジ色の残渣を
ジクロロメタン中の３０％アセトンに溶解させ、溶離剤としてジクロロメタン中
の３０％アセトンを用いてシリカゲルの短いカラムを通して濾過する。濾液を濃
縮して黄色固体として３.４ｇの所望のニトリルＸIIを得る。
物理学的特性は次の通り：
工程２．３０ｍｌのＤＭＦ中のニトリルＸII（工程１で調製、３.０６ｇ）の
撹拌した溶液にトリエチルアミン（３.８ｍｌ）を室温にて添加する。反応液を
１００℃まで加熱し、Ｈ2Ｓをフラスコ内に１時間通気する。次いで、反応を６
０℃まで３０分間冷却する。ＤＭＦの一部（１５ｍｌ）をバルブ間（ｂｕｌｂ
ｔｏ ｂｕｌｂ）蒸留で除去する。次いで、反応混合液を１００ｍｌの氷に注ぎ
、氷が溶けるまで撹拌する。混合液を濾過し、オレンジ色の固体を真空オーブン
にて一晩乾燥させて、２.９ｇのチオアミドＸIIIを得る。該チオアミドの分析用
試料をＢｉｏｔａｇｅ ４０Ｓカラム(ＣＨ2Ｃｌ2中の１％ ＭｅＯＨ)を通すクロ
マトグラフィーによって調製する。
物理学的特性は次の通り：
工程３．Ｎ2下、１：１ＴＨＦ/ＣＨ2Ｃｌ2（３７ｍｌ）中の該チオアミドＸII
I（工程２で調製、１.０５ｇ）の撹拌した溶液に、メチルトリフラート（０.４
９ｍｌ）を添加する。得られたオレンジ色の溶液を室温にて１時間撹拌し、次い
で、ピリジン（０.８２ｍｌ）を添加する。硫化水素を反応混合液に１時間通気
する。硫化水素をＮ2で置換し、窒素を反応混合液に３０分間通気する。オレン
ジ色の溶液を濃縮する。得られたオレンジ色の残渣をＭｅＯＨ/ＣＨ2Ｃｌ2に溶
解し、シリカゲルに吸着させ、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2中の２.５％ ＭｅＯＨを
用いるＳＩＭのＢｉｏｔａｇｅ ４０Ｍカラムを用いて精製して、オレンジ色の
泡沫として６４０.２ｍｇのメチルジチォベンゾエートＸＶを得、さらなる精製
なくして次の反応に直ちに用いる。
物理学的特性は次の通り：
工程４．エタノール（１８ｍｌ）中のジチオベンゾエートＸＶ（工程３で調製
、６４０.２ｍｇ）の撹拌した溶液に、ヒドラジン一水和物（０.３３ｍｌ）を添
加する。（ジチオベンゾエートのオレンジ色は、ヒドラジン添加後５分以内に消
える。）反応混合液を室温にて２５分間撹拌し、次いで濃縮する。黄色残渣をメ
タノール/ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、シリカゲルに吸着させ、溶離剤としてジクロロ
メタン中のＳＩＭおよび７％メタノールを用いるＢｉｏｔａｇｅ ４０Ｍカラム
を用いて精製して、３６９.０ｍｇ（６０％）の所望のチオヒドラジドＸＶＩを
得る。
物理学的特性は次の通り： 工程５．乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）中のチオヒドラジドＸＶＩ（工程４に記載した
ごとくに調製、２００.０ｍｇ）の撹拌した懸濁液に塩化アセチル（５２μｌ）
を添加する。反応混合液を３０分間加熱還流し、冷却し濃縮する。黄色固体をＭ
ｅＯＨ/ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、シリカゲルに吸着させ、溶離剤としてジクロロメ
タン中の７％メータノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製
して、灰色が
かった白色固体として１５６.７ｍｇの所望のチアジアゾール１−Ａを得る。
物理学的特性は次の通り：
実施例４． (S)-N-[[3-[4-(5-エチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-フルオ
ロフェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド
（Ｉ−Ａ、Ｘ1＝Ｈ、Ｘ2＝Ｆ、Ｒ1＝ＣＨ3ＣＯ、Ｒ2＝ＣＨ3ＣＨ2
ＣＨ2）。反応図式１参照。
実施例３の工程５の手順に従って、実施例３の工程４からのチオヒドラジドＸ
ＶＩ（２００ｍｇ）を塩化プロピオニル（１０７μｌ）と反応させて２６１ｍｇ
の表題化合物を得る。
物理学的特性は次の通り：実施例５． (S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-(5-プロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-
イル)フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミ
ド。（Ｉ−Ａ、Ｘ1＝Ｈ、Ｘ2＝Ｆ、Ｒ1＝ＣＨ3ＣＯ、Ｒ2＝ＣＨ3Ｃ
Ｈ2ＣＨ2）。反応図式１参照。
実施例３の工程５の手順に従って、実施例３の工程４からのチオヒドラジドＸ
Ｖ
I（３００ｍｇ）を塩化ブチリル（１９０μｌ）と反応させて２０５ｍｇの表題
化合物を得る。
物理学的特性は次の通り：
実施例６． (S)-N-[[3-[4-[5-(アミノメチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-
3-フルオロフェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセ
トアミド。（Ｉ−Ａ、Ｘ1＝Ｈ、Ｘ2＝Ｆ、Ｒ1＝ＣＨ3ＣＯ、Ｒ2＝
ＮＨ2ＣＨ2）。反応図式１参照。 工程１．実施例３の工程５の手順に従って、実施例３の工程４からのチオヒド
ラジドＸＶI（５３２ｍｇ）をＦＭＯＣ塩化グリシル（６６９ｍｇ）と反応させ
て６３１ｍｇの表題化合物のＦＭＯＣ保護形態を得る。
工程２．工程１からの生成物を５ｍｌのピペリジン中で室温にて１時間撹拌す
る。所望の生成物を濾過により集める。母液をシリカゲルに吸着させ、溶離剤と
してＣＨ2Ｃｌ2中の２％ＭｅＯＨ（ＮＨ3で飽和）を用いてクロマトグラフィー
に付して、１７８ｍｇの表題化合物を得る。
物理学的特性は次の通り：
実施例７． (S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-[[(メチルスルホニル)アミノ]メチル
]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサ
ゾリジニル]メチル]アセトアミド。（Ｉ−Ａ、Ｘ1＝Ｈ、Ｘ2＝Ｆ、
Ｒ1＝ＣＨ3ＣＯ、Ｒ2＝ＣＨ3ＳＯ2ＮＨＣＨ2）。反応図式１参照。
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）の実施例６で調製されたアミン（３００ｍｇ）の懸濁
液に、トリエチルアミン（４５９μｌ）およびメタンスルホニルクロリド（１２
７μｌ）を添加する。反応液を１００℃まで２時間加熱する。次いで、反応混合
液を室温まで冷却し、濃縮する。残渣をシリカゲルに吸着させ、溶離剤として１
０％ ＭｅＯＨ/ＣＨ2Ｃｌ2を用いてクロマトグラフィーに付して１６１ｍｇの表
題化合物を得る。
物理学的特性は次の通り：
実施例８． (S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-(5-フルオロメチル-1,3,4-チアジアゾー
ル-2-イル)フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセ
トアミド（Ｉ−Ａ、Ｘ1＝Ｈ、Ｘ2＝Ｆ、Ｒ1＝ＣＨ3ＣＯ、Ｒ2＝Ｆ
ＣＨ2）。反応図式１参照。
塩化アセチルに代えて塩化フルオロアセチルに置き換えて、実施例３の工程５
の手順に従ってチオヒドラジドＸＶIから調製する。ジクロロメタン中の５％メ
タノールを用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体と
して１０７.０ｍｇの所望のフルオロメチルチアジアゾールを得る。
物理学的特性は次の通り：
実施例９． (S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニ
ル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド。（Ｉ−
Ａ、Ｘ1＝Ｈ、Ｘ2＝Ｆ、Ｒ1＝ＣＨ3ＣＯ、Ｒ2＝Ｈ）。反応図式１
参照。 実施例３の工程４のチオヒドラジドＸＶI（１９５ｍｇ）およびギ酸（２ｍｌ
）の混合液を４５分間加熱還流する。冷却された反応混合液を濃縮する。得られ
た残渣をメタノールに溶解し、シリカゲルに吸着させ、ＣＨ2Ｃｌ2中の５％Ｍｅ
ＯＨを用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として
１３４ｍｇの表題化合物を得る。
物理学的特性は次の通り：
実施例１０． (S)-N-[[3-[4-(5-アセトキシメチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イ
ル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル
]アセトアミド（Ｉ−Ａ、Ｘ1＝Ｈ、Ｘ2＝Ｆ、Ｒ1＝ＣＨ3ＣＯ、
Ｒ2＝ＣＨ3ＣＯ2ＣＨ2）。反応図式１参照。
塩化アセチルに代えて塩化アセトキシアセチルに置き換えて、実施例３の工程
５の手順に従ってチオヒドラジドＸＶIから調製する。溶離剤としてジクロロメ
タン中の５％メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し
て、灰色がかった白色固体として３７４.１ｍｇの表題化合物チアジアゾールを
得る。
物理学的特性は次の通り：
実施例１１． (S)-N-[[3-[3、フルオロ-4-(5-ヒドロキシメチル-1,3,4-チアジ
アゾール-2-イル)フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチ
ル]アセトアミド（Ｉ−Ａ、Ｘ1＝Ｈ、Ｘ2＝Ｆ、Ｒ1＝ＣＨ3ＣＯ
、Ｒ2＝ＨＯＣＨ2）。反応図式１参照。
メタノール（３ｍｌ）中の実施例１０の表題化合物（１２８.０ｍｇ）の撹拌
された懸濁液に炭酸カリウム（６０.６ｍｇ）を添加する。不均質反応混合液を
室温にて１５分間撹拌する。ジクロロメタン（３ｍｌ）を添加し、均質反応混合
液を綿栓を通して濾過して固体を除去する。濾液をシリカゲルに吸着させ、溶離
剤としてジクロロメタン中の１０％メタノールを用いてフラッシュクロマトグラ
フィーによって精製して、白色固体として９３.６ｍｇの所望のヒドロキシメチ
ルチアジアゾールを得る。
物理学的特性は次の通り：
実施例１２． (S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-(メトキシメチル)-1,3,4-チアジア
ゾール-2-イル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル
]アセトアミド。（Ｉ−Ａ、Ｘ1＝Ｆ、Ｘ2＝Ｈ、Ｒ1＝ＣＨ3ＣＯ
、Ｒ2＝ＣＨ3ＯＣＨ2）。反応図式１参照。
実施例３の工程５の手順に従って、実施例３の工程４からのチオヒドラジドＸ
ＶI（３４３ｍｇ）を塩化メトキシアセチル（２２８ｍｇ）と反応させて、３３
９ｍｇの表題化合物を得る。
物理学的特性は次の通り：
実施例１３． (S)-N-[[3-[4-[5-(シアノメチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル
]-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]
アセトアミド。（Ｉ−Ａ、Ｘ1＝Ｆ、Ｘ2＝Ｈ、Ｒ1＝ＣＨ3ＣＯ、
Ｒ2＝ＮＣＣＨ2）。反応図式１参照。
工程１．ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍｌ）中のシアノ酢酸（１０.０ｍｍｏｌ）の撹拌し
た溶液に、塩化オキサリル（１１.０ｍｍｏｌ）、続いて２滴のＤＭＦを添加す
る。反応混合液を室温にて１−１８時間撹拌し、次いで濃縮する。塩化シアノア
セチルを蒸留により単離する。
工程２．実施例３の工程５の手順に従って、実施例３の工程４のチオヒドラジ
ドＸＶI（２１６ｍｇ）を塩化シアノアセチル（８２ｍｇ）と反応させて、１６
４ｍｇの表題化合物を得る。
物理学的特性は次の通り：
実施例１４． (S)-5-[4-[5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-3-オキサゾリ
ジニル]-2-フルオロフェニル]-1,3,4-チアジアゾール-2-アセト
アミド。（Ｉ−Ａ、Ｘ1＝Ｈ、Ｘ2＝Ｆ、Ｒ1＝ＣＨ3ＣＯ、Ｒ2＝
Ｈ2ＮＣＯＣＨ2）。反応図式１参照。
７ｍｌの１０：１Ｈ2ＳＯ4/Ｈ2Ｏ中の実施例１３のニトリル（３７８ｍｇ）の
溶液を４０℃にて３時間加熱する。冷却した反応混合液を２０ｍｌの氷に注ぎ、
ｐＨを５０％ ＮａＯＨで７に調製する。黄褐色の沈殿物が形成する。固体を濾
過、Ｈ2Ｏでの洗浄、乾燥によって単離する。固体をＭｅＯＨ/ＣＨ2Ｃｌ2に溶解
し、シリカゲルに吸着させ、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2中の１０％ ＭｅＯＨを用
いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２２７ｍｇの表題化合物
を得る。
物理学的特性は次の通り：
実施例１５． (S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-(トリフルオロメチル)-1,3,4-チア
ジアゾール-2-イル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メ
チル]アセトアミド。（Ｉ−Ａ、Ｘ1＝Ｈ、Ｘ2＝Ｆ、Ｒ1＝ＣＨ3
ＣＯ、Ｒ2＝ＣＦ3）。反応図式１参照。
実施例３の工程４からのチオヒドラジドＸＶＩ（３００ｍｇ）を純物トリフル
オロ酢酸（３ｍｌ）中で８時間還流し、次いで室温にて一晩撹拌する。次いで、
反応混合液を真空中で濃縮する。残渣をＣＨ3ＣＮでトリチュレートして、１５
６ｍｇの表題化合物を得る。
物理学的特性は次の通り：
実施例１６． (S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-(3-オキソブチル)-1,3,4-チアジア
ゾール-2-イル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル
]アセトアミド。（Ｉ−Ａ、Ｘ1＝Ｆ、Ｘ2＝Ｈ、Ｒ1＝ＣＨ3ＣＯ
、Ｒ2＝ＣＨ3ＣＯＣＨ2ＣＨ2）。反応図式１参照。
工程１．実施例１３の工程１の手順に従い、塩化レブリニルをレブリン酸およ
び塩化オキサリルから調製する。
工程２．実施例３の工程５の手順に従って、実施例３の工程４のチオヒドラジ
ド
ＸＶＩ（３２８ｍｇ）を塩化レブリニル（２６８ｍｇ）と反応させて、３２３ｍ
ｇの表題化合物を得る。
物理学的特性は次の通り：
実施例１７． (5S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-(3-ヒドロキシブチル)-1,3,4-チ
アジアゾール-2-イル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]
メチル]アセトアミド。（Ｉ−Ａ、Ｘ1＝Ｈ、Ｘ2＝Ｆ、Ｒ1＝ＣＨ
3ＣＯ、Ｒ2＝ＣＨ3ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＣＨ2）。反応図式１参照
。
０℃に冷却したメタノール中の実施例１６のケトン（２８０ｍｇ）の撹拌した
懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（５２ｍｇ）を添加する。反応混合液を室温
にて１時間撹拌し、次いでさらなる水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ）を添加
する。撹拌をさらに３時間続け、次いで反応混合液を水で処理する。反応混合液
をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）中に注ぎ、該相を分離する。水相をＣＨ2Ｃｌ2（３×
２５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）、濾過および濃縮す
る。残渣をメタノールに溶解し、シリカゲルに吸着させ、溶離剤としてＣＨ2Ｃ
ｌ2中の５％ ＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して
、白色固体として１３０.３ｍｇの表題化合物を得る。
物理学的特性は次の通り：
実施例１８． 5-[4-[5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-3-オキサゾリジニ
ル]-2-フルオロフェニル]-1,3,4-チアジアゾール-2-プロピオン
酸(S)-メチル（Ｉ−Ａ、Ｘ1＝Ｆ、Ｘ2＝Ｈ、Ｒ1＝ＣＨ3ＣＯ、Ｒ
2＝ＣＨ3ＯＣＯＣＨ2ＣＨ2）。反応図式１参照。
実施例３の工程５の手順に従って、実施例のチオヒドラジドＸＶＩ（３４６ｍ
ｇ）を3-カルボメトキシプロピオニルクロリドと反応させて、３２７ｍｇの表題
化合物を得る。
物理学的特性は次の通り：
実施例１９． (S)-5-[4-[5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-3-オキサゾリ
ジニル]-2-フルオロフェニル]1,3,4-チアジアゾール-2-プロパン
アミド。（Ｉ−Ａ、Ｘ1＝Ｈ、Ｘ2＝Ｆ、Ｒ1＝ＣＨ3ＣＯ、Ｒ2＝
ＮＨ2ＣＯＣＨ2ＣＨ2）。反応図式１参照。
メタノール性アンモニア（７ｍｌ）中の実施例１８のエステル（１５６.７ｍ
ｇ）を密閉チューブ中で１００℃にて１２時間加熱する。冷却に際して固体沈殿
物を形成する。固体を濾過によって単離し、エーテルで洗浄し、乾燥して、白色
固体として１１５.０ｍｇの表題化合物を得る。
物理学的特性は次の通り： 実施例２０． (S)-N-[[3-[4-[5-(2-シアノエチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イ
ル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル
]アセトアミド。（Ｉ−Ａ、Ｘ1＝Ｈ、Ｘ2＝Ｆ、Ｒ1＝ＣＨ3ＣＯ
、Ｒ2＝ＮＣＣＨ2ＣＨ2）。反応図式１参照。
０℃に冷却した乾燥ＴＨＦ（１.４ｍｌ）およびピリジン（０.４２ｍｌ）中の
実施例１９のアミド(１１０ｍｇ)の撹拌した懸濁液に、無水トリフルオロ酢酸(
９６μｌ)を添加する。反応混合液を０℃にて、次いで室温にて２時間撹拌する
。反応混合液を濃縮し、残渣を溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2中の５％ ＭｅＯＨを用
いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、６４ｍｇの表題化合物を
得る。
物理学的特性は次の通り：
実施例２１． (S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-[(メチルチオ)メチル]-1,3,4-チア
ジアゾール-2-イル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メ
チル]アセトアミド。（Ｉ−Ａ、Ｘ1＝Ｆ、Ｘ2＝Ｈ、Ｒ1＝ＣＨ3
ＣＯ、Ｒ2＝ＣＨ3ＳＣＨ2）。反応図式１参照。 工程１．（メチルチオ）アセチルクロリドをＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ.、Ｐｅｒ
ｋｉｎｓ Ｔｒａｎｓ．Ｉ １９９６，８５３に記載されたごとくに調製する。
工程２．実施例３の工程５の手順に従って、実施例３のチオヒドラジドＸＶＩ
（６２８ｍｇ）を（メチルチオ）アセチルクロリド（４８０ｍｇ）と反応させて
、５７３ｍｇの表題化合物を得る。
物理学的特性は次の通り：
実施例２２． (S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-[(メチルスルフィニル)メチル]-1,
3,4-チアジアゾール-2-イル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリ
ジニル]メチル]アセトアミド。（Ｉ−Ａ、Ｘ1＝Ｈ、Ｘ2＝Ｆ、Ｒ
1＝ＣＨ3ＣＯ、Ｒ2＝ＣＨ3Ｓ（Ｏ）ＣＨ2）。反応図式１参照。
１：１のメタノール/水（４.４ｍｌ）中の実施例２１の硫化物（１１０ｍｇ）
の撹拌した懸濁液に、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（６５ｍｇ）を添加する。反応
混合液が均質となる３０分間反応混合液を加熱還流する。反応混合液を冷却し、
固体沈殿物を形成させる。固体を濾過によって除去し、濾液を濃縮する。得られ
た残渣をＭｅＯＨ/ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、シリカゲルに吸着させ、溶離剤として
ＣＨ2Ｃｌ2中の５％ ＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって
精製して、８９ｍｇの表題化合物を得る。
物理学的特性は次の通り：
実施例２３． (S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-[2-(メチルチオ)エチル]-1,3,4-チ
アジアゾール-2-イル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]
メチル]アセトアミド。（Ｉ−Ａ、Ｘ1＝Ｆ、Ｘ2＝Ｈ、Ｒ1＝ＣＨ
3ＣＯ、Ｒ2＝ＣＨ3ＳＣＨ2ＣＨ2）。反応図式１参照。
工程１．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８６、１０７０に見出される手順に従って
、3-(メチルチオ)プロピオニルクロリドを調製する。
工程２．実施例３の工程５の手順に従って、実施例３のチオヒドラジドＸＶＩ
（３５７ｍｇ）を3-(メチルチオ)プロピオニルクロリド（２９９ｍｇ）と反応さ
せて、４０４ｍｇの表題化合物を得る。
物理学的特性は次の通り：
実施例２４． (S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-[2-(メチルスルフィニル)エチル]-
1,3,4-チアジアゾール-2-イル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾ
リジニル]メチル]アセトアミド。（Ｉ−Ａ、Ｘ1＝Ｈ、Ｘ2＝Ｆ、
Ｒ1＝ＣＨ3ＣＯ、Ｒ2＝ＣＨ3Ｓ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2）。反応図式１
参照。 ６.４ｍｌのＭｅＯＨ/Ｈ2Ｏ(１：１)中の実施例２３の硫化物（１７０ｍｇ）
の撹拌じた懸濁液にメタ過ヨウ素酸ナトリウム（９７ｍｇ）を添加する。反応混
合液
が均質になる１５分間反応液を加熱還流する。反応混合液を冷却し、沈澱形成さ
せる。固体を濾過によって除去し、濾液をシリカゲルに吸着させ、溶離剤として
ＣＨ2Ｃｌ2中の７％ ＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって
精製して、白色固体として１５０ｍｇの表題化合物を得る。
物理学的特性は次の通り：
実施例２５． 5-[4-[5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-3-オキサゾリジニ
ル]-2-フルオロフェニル]-1,3,4-チアジアゾール-2-酢酸(S)-エ
チル。（Ｉ−Ａ、Ｘ1＝Ｆ、Ｘ2＝Ｈ、Ｒ1＝ＣＨ3ＣＯ、Ｒ2＝Ｃ
Ｈ3ＣＨ2ＯＣＯＣＨ2）。反応図式１参照。
実施例３の工程５の手順に従って、実施例３のチオヒドラジドＸＶＩ（５８７
ｍｇ）をエチルマロニルクロリド（３５２ｍｇ）と反応させて、５３９ｍｇの表
題化合物を得る。
物理学的特性は次の通り：実施例２６． (S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-(2-ヒドロキシエチル)-1,3,4-チア
ジアゾール-2-イル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メ
チル]アセトアミド。（Ｉ−Ａ、Ｘ1＝Ｈ、Ｘ2＝Ｆ、Ｒ1＝ＣＨ3
ＣＯ、Ｒ2＝ＨＯＣＨ2ＣＨ2）。反応図式１参照。
イソプロパノール（３ｍｌ）中の実施例２５のエステル（１３８ｍｇ）の撹拌
した懸濁液にＴＨＦ（０.３３ｍｌ）中の水素化ホウ素リチウムの２Ｍ溶液を添
加する。明るい黄色反応混合液を室温にて４時間撹拌し、次いで水でクエンチす
る。反応混合液を濃縮する。残渣をＭｅＯＨ/ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、シリカゲル
吸着させ、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2中の７％ ＭｅＯＨを用いるフラッシュクロ
マトグラフィーによって精製して、白色固体として５４.０ｍｇの表題化合物を
得る。
物理学的特性は次の通り：
実施例２７． 5-[4-[5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-3-オキサゾリジニ
ル]-2-フルオロフェニル]-1,3,4-チアジアゾール-2-カルボン酸(
S)-エチル。（Ｉ−Ａ、Ｘ1＝Ｆ、Ｘ2＝Ｈ、Ｒ1＝ＣＨ3ＣＯ、Ｒ2
＝ＣＨ3ＣＨ2ＯＣＯ）。反応図式１参照。 実施例３の工程５の手順に従って、実施例３のチオヒドラジドＸＶＩ（３６４
ｍｇ）をエチルオキサリルクロリド（１９８ｍｇ）と反応させて、３３２ｍｇの
表題化合物を得る。
物理学的特性は次の通り：
実施例２８． (5S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-(2-ヒドロキシプロピル)-1,3,4-
チアジアゾール-2-イル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニ
ル]メチル]アセトアミド。（Ｉ−Ａ、Ｘ1＝Ｈ、Ｘ2＝Ｆ、Ｒ1＝
ＣＨ3ＣＯ、Ｒ2＝ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2）。反応図式１参照。
工程１．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７、５２、１７８０−１７８９に見出
される手順に従って、3-(tert-ブチルジメチルシロキシ)ブチリルクロリドを調
製する。
工程２．実施例３の工程５の手順に従って、実施例３のチオヒドラジドＸＶＩ
（３２３ｍｇ）を3-(tert-ブチルジメチルシロキシ)ブチリルクロリド（４６８
ｍｇ）と反応させて、２１９ｍｇの表題化合物を得る。
物理学的特性は次の通り：実施例２９． (S)-N-[[3-[4-(4,5-ジヒドロ-5-オキソ-1,3,4-チアジアゾール-2
-イル)-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メ
チル]アセトアミド。（Ｉ−Ａ、Ｘ1＝Ｈ、Ｘ2＝Ｆ、Ｒ1＝ＣＨ3
ＣＯ、Ｒ2＝ＨＯ）。反応図式１参照。
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の実施例３の工程４のチオヒドラジドＸＶＩ（３３９ｍ
ｇ）の撹拌した懸濁液に、ジホスゲン（０.１６ｍｌ）を添加する。反応液を１
時間加
熱還流する。冷却した反応液を濃縮する。残渣をＭｅＯＨ/ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し
、シリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５
４ｍｇの表題化合物を得る。
物理学的特性は次の通り：
実施例３０． (S)-N-[[3-[4-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-フル
オロフェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトア
ミド(Ｉ−Ａ、Ｘ1＝Ｆ、Ｘ2＝Ｈ、Ｒ1＝ＣＨ3ＣＯ、Ｒ2＝Ｈ2
Ｎ)。 式Ｉ−Ａの化合物を作成するもう一つの方法は次の通り：メタンスルホン酸（
５ｍｌ）中のニトリルＸII（実施例３の工程１で調製、１.２２ｇ）およびチオ
セミカルバジド（４４１.２ｍｇ）の混合液を７０℃にて４５分間加熱する。沈
澱物が生じるまで、冷却した反応混合液を１Ｎ ＮＨ4ＯＨで処理する。黄色沈澱
物を濾過によって単離し、乾燥する。この固体を熱エタノールおよび水に溶解し
、溶液を１Ｎ ＮＨ4ＯＨでアルカリ性（ｐＨ８）とする。冷却に際して、固体を
沈澱させる。固体を濾過によって単離し、水で洗浄し、一晩４０℃にて真空オー
ブンで乾燥させて、９８２.７ｍｇの表題のチアジアゾールを得る。
物理学的特性は次の通り：
実施例３１． (S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-(メチルチオ)-1,3,4-チアジアゾー
ル
-2-イル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセ
トアミド。（Ｉ−Ａ、Ｘ1＝Ｈ、Ｘ2＝Ｆ、Ｒ1＝ＣＨ3ＣＯ、Ｒ2
＝ＣＨ3Ｓ）。反応図式１参照。
工程１．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７９、２２、８５５−８６２の手順に従
って、メチルヒドラジンカルボジチオエートを調製する。
工程２．メタンスルホン酸（４ｍｌ）中の実施例３の工程１で調製されたニト
リルＸII（２６６ｍｇ）およびメチルヒドラジンカルボジチオエート（２９３ｍ
ｇ）の混合液を６５℃にて１８時間加熱する。冷却した反応混合液を冷却し、１
ＭＮＨ4ＯＨ水溶液で処理し、固体沈澱物を形成させる。固体を濾過によって単
離する。固体をＭｅＯＨ/ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、シリカゲルに吸着させ、溶離剤
としてＣＨ2Ｃｌ2中の３％ ＭｅＯＨを用いるＢｉｏｔａｇｅ４０Ｓカラムを用
いて精製して、白色固体として１２４.５ｍｇの表題化合物を得る。
物理学的特性は次の通り：
実施例３２． (S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-
イル)フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]プロパン
アミド。（Ｉ−Ａ、Ｘ1＝Ｈ、Ｘ2＝Ｆ、Ｒ1＝ＣＨ3ＣＨ2ＣＯ、
Ｒ2＝ＣＨ3）。反応図式１参照。
工程１．ピリジン（２５ｍｌ）中の塩酸ヒドロキシルアミン（７３２ｍｇ）の
溶液に、実施例３の表題化合物（６９３ｍｇ）を添加する。混合液をＥｔＯＨ（
２.５ｍｌ）の添加で均質に変える。反応混合液を４時間加熱還流する。反応液
を室温まで冷却し、沈澱生成物を濾過によって集めて、１２４ｍｇのアミノメチ
ルオキサゾリジノンを得る。
工程２．１０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中の工程１で調製された化合物（２００ｍｇ）
の懸濁液に、塩化プロピニル（１１３μｌ）およびトリエチルアミン（３６２μ
ｌ）を添加する。反応液を７０℃まで２時間加熱する。反応液を濃縮し、残渣を
Ｅｔ2Ｏでトリチュレートする。さらに、溶離剤として５％ ＭｅＯＨ/ＣＨ2Ｃｌ2
を用いたクロマトグラフィーによる精製は、１８９ｍｇの表題化合物を与える
。
物理学的特性は次の通り：
実施例３３． (S)-3-[4-[5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-3-オキサゾリ
ジニル]-2-フルオロフェニル]-1,2,4-チアジアゾール-5-カルボ
キサミド（Ｉ-Ｂ、Ｘ1＝Ｈ、Ｘ2＝Ｆ、Ｒ1＝ＣＯＣＨ3、Ｒ2＝Ｎ
Ｈ2ＣＯ）。反応図式２参照。
工程１．ニトリルＸII(実施例３の工程１で調製、１.１１ｇ)を温かいＤＭＳ
Ｏ（３.０ｍｌ）に溶解し、粉末炭酸カリウム（１００ｍｇ）を添加する。混合
液を１５℃まで冷却し、３０％過酸化水素（９００μｌ）を添加する。激しい発
熱反応が始まり、それが静まった後、冷却浴を取り去り、反応液を２０℃にて１
５分間撹拌する。反応液をエタノール（１００ｍｌ）およびトルエン（２００ｍ
ｌ）で希釈し、濾過し、次いで真空中でオレンジ色の油にまで濃縮する。該油を
シリカゲルでクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン中の１０％メタノールで
溶出する。生成
物を酢酸エチルから再結晶して、白色結晶として８４０ｍｇの生成物ＸＶIIを与
える。
物理学的特性は次の通り： 工程２．工程１で調製されたアミドＸＶII（１００ｍｇ）をアセトニトリル（
４ｍｌ）に分散させ、クロロカルボニルスルフェニルクロリド（７０μｌ）を添
加する。反応液を８０℃に１.５時間温める。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲ
ルでクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン中の５％メタノールで溶出させて
、黄褐色固体として生成物ＸＶIII（４７ｍｇ）を与える。
物理学的特性は次の通り：
工程３．工程２で調製された1,3,4-オキサチアゾール-2-オンＸＶIII(４０ｍ
ｇ)をトルエン（３.０ｍｌ）中のシアノギ酸エチル（１.５ｍｌ）と混合し、１
７時間加熱還流（１３０℃）する。溶媒を乾燥窒素の流れの下で蒸発させ、残渣
をシリカゲルでクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン中の５％メタノールで
溶出して、黄色固体として、２１ｍｇのチアジアゾールカルボン酸エチル（Ｉ−
Ｂ、Ｒ2＝ＣＨ3ＣＨ2ＣＯ）を得る。
物理学的特性は次の通り：
工程４．工程３で調製されたチアジアゾールカルボン酸エチル（１７５ｍｇ）
をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、アンモニアで飽和したメタノール（５ｍｌ
）を添加する。反応液を２０℃にて２時間撹拌する。黄褐色の沈澱物が形成する
。溶液を温めたメタノール（１０ｍｌ）で希釈し、脱色用炭素で処理し、濾過す
る。該溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチル/メタノールから再結晶して、黄褐色結
晶として１
２０ｍｇの表題化合物を与える。
物理学的特性は次の通り：
実施例３４． (S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-(1,2,4-チアジアゾール-5-イル)フェ
ニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド（Ｉ
−Ｃ、Ｘ1＝Ｆ、Ｘ2＝Ｈ、Ｒ1＝ＣＯＣＨ3、Ｒ2＝Ｈ）。反応図
式３参照。
工程１：乾燥塩化メチレン（３.２ｍｌ）中の実施例３の工程２に記載したご
とくに調製されたチオアミドＸIII（０.５００ｇ）およびN、N-ジメチルホルム
アミドジメチルアセタール（２５７μｌ）の混合液を窒素下１時間撹拌する。次
いで、反応混合液をジエチルエーテルでトリチュレートし、オレンジ色沈澱物を
濾過し、減圧下で乾燥させて、次の工程に直接的に用いる以外はさらに精製しな
いアミジンを与える。ｍｐ１６３−１６５℃（分解）。
工程２：窒素下、無水エタノール（１.７ｍｌ）およびピリジン（０.１１ｍｌ
）中の工程１で調製されたアミジン（０.２５０ｇ）の混合液をメタノール（１.
０ｍｌ）中のヒドロキシルアミン-Ｏ-スルホン酸（８５ｍｇ）の溶液で処理する
。得られた混合液を雰囲気温度にて４５分間撹拌し、減圧下で濃縮し、水（２５
ｍｌ）で再希釈し、メタノール/クロロホルム（１０/９０、４×５０ｍｌ）で抽
出する。次いで、合わせた有機相を水酸化ナトリウム水溶液（０.１Ｍ、５０ｍ
ｌ）、水（５０ｍｌ）および生理食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下濃縮して、粗生成物を得る。逆相ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ
ＳＢ−１８カラム、２０−６０％アセトニトリル/水溶出）による精製は、２１
ｍｇの表題化合物
を与える。
物理学的特性は次の通り：
実施例３５． (S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3
-イル)フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセト
アミド（Ｘ1がＨ、Ｘ2がＦ、Ｒ1がＣＯＣＨ3およびＲ2がＣＨ3で
あるＩ−Ｈ）。反応図式８参照。
工程１．ニトリルＸII（実施例３の工程１で調製、２.７７ｇ）、塩酸ヒドロ
キシルアミン（２.０８ｇ）および粉末炭酸ナトリウム（４.２３ｇ）をメタノー
ル（３０ｍｌ）に溶解する。反応液を２.５時間加熱還流し、非常な暗色に変え
る。反応液を１：１の塩化メチレンおよびメタノール（５０ｍｌ）で希釈し、セ
ライトに通して濾過する。セライトを溶媒のもう一つのアリコート（５０ｍｌ）
で洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラ
フィーに付し、塩化メチレン中の１０％メタノールで溶出して、メタノール/酢
酸エチルから再結晶して黄色結晶固体として２.２ｇのヒドロキシアミジンＸＸI
Iを与える黄色泡沫を得る。
物理学的特性は次の通り：
工程２．工程１で調製されたヒドロキシアミジンＸＸII（３１０ｍｇ）を無水
酢酸（３ｍｌ）に溶解し、１２０℃にて３時間加熱する。溶媒を乾燥窒素の流れ
の下
蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン中の１
０％メタノールで溶出させて、白色固体を得る。生成物を酢酸エチル/ヘキサン
から再結晶して、白色針状物として１４５ｍｇの表題生成物を得る。
物理学的特性は次の通り：
実施例３６． (S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フ
ェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド(Ｘ
1がＨ、Ｘ2がＦ、Ｒ1がＣＯＣＨ3およびＲ2がＨであるＩ−Ｈ）
。反応図式８。
ヒドロキシアミジンＸＸII（実施例３５の工程１で調製、２００ｍｇ）をオル
トギ酸トリエチル（３ｍｌ）に分散させ、全ての出発物質がＴＬＣによって無く
なるまで加熱還流する。トリエチルアミン（３当量）およびメタノール（２ｍｌ
）を添加し、混合液を５０℃にて１７時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をシ
リカゲルでクロマトグラフィーに付して、白色固体として４７ｍｇの所望の生成
物を得る。
物理学的特性は次の通り：
実施例３７． (S)-3-[4-[5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-3-オキサゾリ
ジニル]-2-フルオロフェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5-カル
ボキサミド（Ｘ1がＨ、Ｘ2がＦ、Ｒ1がＣＯＣＨ3およびＲ2がＨ2
ＮＣ
ＯであるＩ−Ｈ）。反応図式８参照。
工程１．ヒドロキシアミジンＸＸII（実施例３５の工程１で調製、９３０ｍｇ
）をピリジン(１.０ｍｌ)および塩化メチレン(１０ｍｌ)中に溶解し、溶液を２
０℃にて撹拌する。エチルオキサリルクロリド（２８５μｌ）を滴下し、反応液
を１時間撹拌する。溶媒を窒素の流れの下蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマ
トグラフィーに付し、塩化エチレン中の１０％メタノールで溶出して、７００ｍ
ｇの粗オキサジアゾールエステルを得る。
工程２．工程１で調製された粗エステルをメタノール（１５ｍｌ）に溶解し、
アンモニアで飽和させたメタノール（１０ｍｌ）を添加する。反応液を雰囲気温
度にて３時間撹拌し、次いで冷蔵庫にて２時間冷却する。生成物を反応混合液か
ら再結晶し、濾過によって集めて３１５ｍｇの表題生成物を得る。
物理学的特性は次の通り：
実施例３８． (S)-N-[[3-[4-(5-シアノ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-3-フ
ルオロフェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセト
アミド（Ｘ1がＨ、Ｘ2がＦ、Ｒ1がＣＯＣＨ3およびＲ2がＣＮで
あるＩ−Ｈ）。
実施例３７の表題アミドをピリジン（１.０ｍｌ）およびＴＨＦ（２.０ｍｌ）
に溶解し、０℃まで冷却する。無水トリフルオロ酢酸（１７０μｌ）を添加する
。反応液を２０分間撹拌し、次いで雰囲気温度まで温め、１７時間撹拌する。溶
媒を乾燥窒素下蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーに付し、塩化
メチレン中の１０％メタノールで溶出して、白色固体を得る。酢酸エチル/ヘキ
サンからの再結晶は、白色針状物として１１０ｍｇの表題生成物を与える。
物理学的特性は次の通り：
実施例３９． (S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-(トリフルオロメチル)-1,2,4-オキ
サジアゾール-3-イル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]
メチル]アセトアミド（Ｘ1がＨ、Ｘ2がＦ、Ｒ1がＣＯＣＨ3およ
びＲ2がＣＦ3であるＩ−Ｈ）。反応図式８参照。 実施例３５の工程１で調製されたヒドロキシアミジンＸＸII（３１０ｍｇ）を
ピリジン（３.０ｍｌ）に溶解する。無水トリフルオロ酢酸（２８２μｌ）を２
０℃にて添加する。反応液を１０分間撹拌し、次いで３０分間加熱還流する。反
応液をゆっくり冷却させ、次いで溶媒を乾燥窒素の流れの下蒸発させる。残渣を
シリカゲルでクロマトグラフィーに付し、塩化エチレン中の１０％メタノールで
溶出して、白色固体を得、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して２９５ｍｇの表
題生成物を得る。
物理学的特性は次の通り：
実施例４０． (S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フ
ェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド（
Ｉ−Ｉ、Ｘ1＝Ｆ、Ｘ2＝Ｈ、Ｒ1＝ＣＯＣＨ3、Ｒ2＝Ｈ）。
表題化合物（５７ｍｇ）を実施例３４の手順からの副生物として得る。
物理学的特性は次の通り：実施例４１． (S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-(ホルミルアミノ)-1,3,4-チアジア
ゾール-2-イル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル
]アセトアミド(Ｉ−Ａ、Ｘ1＝Ｈ、Ｘ2＝Ｆ、Ｒ1＝ＣＯＣＨ3、Ｒ
2＝ＨＣ（Ｏ）ＮＨ)．
乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中の実施例３０の化合物（１８４ｍｇ）の撹拌した懸濁
液に、１Ｈ-ベンゾトリアゾール-1-カルボキシアルデヒドカルボキシアルデヒド
（１６８ｍｇ）を添加する。反応混合液を４８時間加熱還流し、冷却および濃縮
する。残渣をＥｔＯＨ/ＣＨ3ＣＮに溶解し、シリカゲルに吸着させ、ＣＨ2Ｃｌ2
中の７％ＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１
５５ｍｇの白色固体として１５５ｍｇの表題化合物を得る。
物理学的特性は次の通り：
実施例４２． (S)-N-[[3-[4-[5-(2-クロロエチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イ
ル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル
]アセトアミド(Ｉ−Ａ、Ｘ1＝Ｆ、Ｘ2＝Ｈ、Ｒ1＝ＣＯＣＨ3、Ｒ
2＝ＣｌＣＨ2ＣＨ2)． 実施例３の工程５の手順に従って、実施例３のチオヒドラジドＸＶＩ（２５０
ｍｇ）を塩化アクリロイルと反応させて、１９６ｍｇの表題化合物を得る。
物理学的特性は次の通り：
実施例４３． (S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-(1-プロペニル)-1,3,4-チアジアゾ
ール-2-イル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]
アセトアミド。（Ｉ−Ａ、Ｘ1＝Ｆ、Ｘ2＝Ｈ、Ｒ1＝ＣＯＣＨ3、
Ｒ2＝ＣＨ3ＣＨ＝ＣＨ）。
実施例３の工程５の手順に従って、実施例３の工程４からのチオヒドラジドＸ
ＶI（２００ｍｇ）を塩化3-ブテノイル（１２７ｍｇ）と反応させて、１２０ｍ
ｇの
表題化合物を得る。
物理学的特性は次の通り：実施例４４． (S)-N-[[3-[4-[5-(2-アミノエチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イ
ル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル
]アセトアミド。（Ｉ−Ａ、Ｘ1＝Ｆ、Ｘ2＝Ｈ、Ｒ1＝ＣＨ3ＣＯ
、Ｒ2＝Ｈ2ＮＣＨ2ＣＨ2）。反応図式Ｉ参照。
工程１．Ｆｍｏｃ-β-Ａｌａ-ＯＨ(１.０ｇ)を窒素下室温にて塩化メチレンに
懸濁させる。塩化オキサリル（２９８μｌ）の添加に続き、２滴のＤＭＦを添加
する。室温にて一晩撹拌の後、反応液を濃縮して０.７５ｇの酸塩化物(ＦＭＯＣ
-β-Ａｌａ-Ｃｌ)を得る。
工程２．実施例３の工程５の手順に従って、実施例３のチオヒドラジドＸＶＩ
（２１０ｍｇ）をＦｍｏｃ-β-Ａｌａ-Ｃｌ（２７５ｍｇ、工程１より）と反応
させて、３５８ｍｇのＦｍｏｃ保護された表題化合物を得る。
工程３．工程２で調製されたＦｍｏｃ保護アミン（１．３ｇ）をピペリジン（
３０ｍｌ）に溶解し、室温にて１時間撹拌する。反応液を濃縮し、残渣をＣＨ2
Ｃｌ2中の５％ ＭｅＯＨ（ＮＨ3で飽和）を用いるフラッシュクロマトグラフィ
ーによって精製して、０.５９ｇの表題化合物を得る。
物理学的特性は次の通り：
実施例４５． (S)-N-[[3-[4-[5-[2-(アセチルアミノ)エチル]-1,3,4-チアジア
ゾール-2-イル]-3フルオロフェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジ
ニル]メチル]アセトアミド。（Ｉ−Ａ、Ｘ1＝Ｆ、Ｘ2＝Ｈ、Ｒ1
＝ＣＨ3ＣＯ、Ｒ2＝ＣＨ3Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2）。反応図式
Ｉ参照。
実施例４４の工程３で調製されたチアジアゾール（３００ｍｇ）を２０ｍｌの
ＣＨ2Ｃｌ2中の無水酢酸(９７μｌ)およびピリジン（１９９μｌ）とを合わせる
。反応液を一晩加熱し、次いで真空中で濃縮する。残渣をＣＨ2Ｃｌ2およびＭｅ
ＯＨに溶解し、シリカゲルに吸着させ、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2中の５％ＭｅＯ
Ｈを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２５１ｍｇの表題
化合物を得る。
物理学的特性は次の通り：
実施例４６． (S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-[2-[(メチルスルホニル)アミノ]エ
チル]-1,3,4-チアジアゾール2-イル]フェニル]-2-オキソ-5-オキ
サゾリジニル]メチル]アセトアミド。（Ｉ−Ａ、Ｘ1＝Ｆ、Ｘ2＝
Ｈ、Ｒ1＝ＣＨ3ＣＯ、Ｒ2＝ＣＨ3ＳＯ2ＮＨＣＨ2ＣＨ2）。反応
図式Ｉ参照。
実施例４４の工程３で調製されたチアジアゾール（３００ｍｇ）をＣＨ2Ｃｌ2
（１０ｍｌ）およびメタンスルホニルクロリド（１２７μｌ）に懸濁させ、トリ
エチルアミン（４５８μｌ）を添加する。反応液を６０℃にて３時間加熱し、次
いで濃縮して乾燥させる。残渣をＣＨ2Ｃｌ2およびＭｅＯＨに溶解し、シリカゲ
ルに吸着させ、溶離剤としてＣＨＣｌ3中の５％ ＭｅＯＨを用いるフラッシュク
ロマトグラフィーによって精製して、１４５ｍｇの表題化合物を得る。
物理学的特性は次の通り：
実施例４７． (5S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-(メチルスルフィニル)-1,3,4-チ
アジアゾール-2-イル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]
メチル]アセトアミド。（Ｉ−Ａ、Ｘ1＝Ｆ、Ｘ2＝Ｈ、Ｒ1＝ＣＨ
3ＣＯ、Ｒ2＝ＣＨ3ＳＯ）。反応図式Ｉ参照。
実施例３１の工程２で調製された硫化物（２５２ｍｇ）をＣＨ3ＯＨ（５ｍｌ
）および水（５ｍｌ）に懸濁させる。メタ過ヨウ素酸ナトリウム（１５５ｍｇ）
を撹拌しつつ添加する。反応混合液を１８時間加熱還流し、次いで冷却し濃縮す
る。残渣をＣＨ2ＯＨおよびＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、シリカゲルに吸着させ、溶離
剤として酢酸エチル中の２０％ ＣＨ3ＣＮないしＣＨ2Ｃｌ3中の５％ＣＨ3ＯＨ
を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１０４ｍｇの表題化
合物を得る。
物理学的特性は次の通り：実施例４８． (S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-(1-メチルエチル)-1,3,4-チアジア
ゾール-2-イル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル
]アセトアミド。（Ｉ−Ａ、Ｘ1＝Ｆ、Ｘ2＝Ｈ、Ｒ1＝ＣＨ3ＣＯ
、Ｒ2＝（ＣＨ3）2ＣＨ）。反応図式Ｉ参照。
実施例３の工程５の手順に従って、実施例３の工程４で調製されたチオヒドラ
ジドＸＶＩ（３００ｍｇ）を塩化イソブチリル（１２５μｌ）と反応させて、１
５０ｍｇの表題化合物を得る。
物理学的特性は次の通り：
実施例４９． (S)-N-[[5-[4-[5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-3-オキサ
ゾリジニル]-2-フルオロフェニル]-1,3,4-チアジアゾール-2-イ
ル]メチル]アセトアミド。（Ｉ−Ａ、Ｘ1＝Ｆ、Ｘ2＝Ｈ、Ｒ1＝
ＣＨ3ＣＯ、Ｒ2＝ＣＨ3Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2）。反応図式Ｉ参照。
実施例６の工程２のアミン（３００ｍｇ）をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）およびト
リエチルアミン（４５７μｌ）と混合する。温度を０℃まで低下させ、塩化アセ
チル（１１７μｌ）を添加する。反応液を室温まで温め、次いで真空中で濃縮す
る。固体をＣＨ2Ｃｌ2およびＭｅＯＨに溶解し、シリカゲルに吸着させ、溶離剤
としてＣＨ2Ｃｌ2中の６％ ＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーに
付して、３０１ｍｇの表題化合物を得る。
物理学的特性は次の通り：
実施例５０． (S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-(3-ヒドロキシプロピル)-1,3,4-チ
アジアゾール-2-イル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]
メチル]アセトアミド。（Ｉ−Ａ、Ｘ1＝Ｆ、Ｘ2＝Ｈ、Ｒ1＝ＣＨ
3ＣＯ、Ｒ2＝ＨＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2）。反応図式Ｉ参照。
工程１．4-[(tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ]ブチリルクロリドをＪ．
Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ、１９９６、６１、２４１３−２４２７に記載されたごとくに
調製する。
工程２．実施例３の工程５の手順に従って、実施例３の工程４で調製されたチ
オヒドラジドＸＶＩ(３５２ｍｇ)をこの実施例の工程１で調製された酸塩化物と
(７７６ｍｇ)と反応させる。残渣をメタノールで処理して３６３ｍｇの表題化合
物を得る。
物理学的特性は次の通り：実施例５１． [S−(R*、R*)]-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-(1-ヒドロキシエチル)-
1,3,4-チアジアゾール-2-イル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾ
リジニル]メチル]アセトアミド。（Ｉ−Ａ、Ｘ1＝Ｆ、Ｘ2＝Ｈ、
Ｒ1＝ＣＨ3ＣＯ、Ｒ2＝Ｓ-ＣＨ3ＣＨ（ＯＨ））。反応図式Ｉ参
照。
工程１．塩化Ｌ−乳酸のt-ブチルジメチルシリルエーテルをＴｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９６、３７、３５１５−３５１８に記載のごとく
に調製する。
工程２．実施例３の工程５の手順に従って、実施例３の工程４で調製されたチ
オヒドラジドＸＶＩ(４１４ｍｇ)をこの実施例の工程１で調製された酸塩化物と
(５６３ｍｇ)と反応させる。残渣をメタノールで処理して３８３ｍｇの表題化合
物を得る。
物理学的特性は次の通り：
実施例５２． [S−(R*、S*)]-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-(1-ヒドロキシエチル)-
1,3,4-チアジアゾール-2-イル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾ
リジニル]メチル]アセトアミド。（Ｉ−Ａ、Ｘ1＝Ｆ、Ｘ2＝Ｈ、
Ｒ1＝ＣＨ3ＣＯ、Ｒ2＝Ｒ-ＣＨ3ＣＨ（ＯＨ））。反応図式Ｉ参
照。
工程１．塩化Ｒ−乳酸のt-ブチルジメチルシリルエーテルをＴｅｔｒａｈｅｄ
ｒ ｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９６、３７、３５１５−３５１８に記載のごとく
に調製する。
工程２．実施例３の工程５の手順に従って、実施例３の工程４で調製されたチ
オヒドラジドＸＶＩ（４１４ｍｇ）をこの実施例の工程１で調製された酸塩化物
（５
６３ｍｇ）と反応させる。残渣をメタノールで処理して３８３ｍｇの表題化合物
を得る。
物理学的特性は次の通り：
実施例５３． (S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-(2-ニトロエチル)-1,3,4-チアジア
ゾール-2-イル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル
]アセトアミド。（Ｉ−Ａ、Ｘ1＝Ｆ、Ｘ2＝Ｈ、Ｒ1＝ＣＨ3ＣＯ
、Ｒ2＝Ｏ2ＮＣＨ2ＣＨ2）。反応図式Ｉ参照。
工程１．3-ニトロプロピオニルクロリドをＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７８
、６７、４２１−３の手順に従って調製する。
工程２．実施例３の工程５の手順に従って、実施例３の工程４で調製されたチ
オヒドラジドＸＶＩ（３００ｍｇ）をこの実施例の工程１で調製された酸塩化物
（１６４ｍｇ）と反応させる。
物理学的特性は次の通り：
実施例５４． (S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-(3-ニトロプロピル)-1,3,4-チアジ
アゾール-2-イル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチ
ル]アセトアミド。（Ｉ−Ａ、Ｘ1＝Ｆ、Ｘ2＝Ｈ、Ｒ1＝ＣＨ3Ｃ
Ｏ、Ｒ2＝Ｏ2ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2）。反応図式Ｉ参照。
工程１．4-ニトロブチリルクロリドをＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９
９２、４０、２３３８−２３４３の手順に従って調製する。
工程２．実施例３の工程５の手順に従って、実施例３の工程４で調製されたチ
オヒドラジドＸＶＩ（１．４４ｇ）をこの実施例の工程１で調製された酸塩化物
（８６８ｍｇ）と反応させる。
物理学的特性は次の通り：
実施例５５． [S-(R*、R*)]-N-[[3-[4-[5-(1-アミノエチル)-1,3,4-チアジアゾ
ール-2-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニ
ル]メチル]アセトアミド。（Ｉ−Ａ、Ｘ1＝Ｆ、Ｘ2＝Ｈ、Ｒ1＝
ＣＨ3ＣＯ、Ｒ2＝Ｓ-ＣＨ3ＣＨＮＨ2）。反応図式Ｉ参照。
工程１．実施例３の工程５の手順に従って、実施例３の工程４で調製されたチ
オヒドラジドＸＶＩ（３８３ｍｇ）をＦｍｏｃ-Ａｌａ-Ｃｌ（５０３ｍｇ）と反
応させて、保護されたアミノエチルチアジアゾールを得る。
工程２．工程１で調製した保護されたチアジアゾール（３５５ｍｇ）を室温に
て１時間ピペリジン（８.４ｍｌ）中で撹拌し、次いで濃縮する。残渣をエーテ
ルでトリチュレートし、固体を濾過によって単離し、乾燥する。該固体をメタノ
ール/ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、シリカゲルに吸着させ、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2中
の７％
メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２１１ｍ
ｇの表題化合物を得る。
物理学的特性は次の通り：
実施例５６． [S-(R*、S*)]-N-[[3-[4-[5-(1-アミノエチル)-1,3,4-チアジアゾ
ール-2-イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニ
ル]メチル]アセトアミド。（Ｉ−Ａ、Ｘ1＝Ｆ、Ｘ2＝Ｈ、Ｒ1＝
ＣＨ3ＣＯ、Ｒ2＝Ｒ-ＣＨ3ＣＨＮＨ2）。反応図式Ｉ参照。 工程１．実施例３の工程５の手順に従って、実施例３の工程４で調製されたチ
オヒドラジドＸＶＩ（３５９ｍｇ）をＦＭＯＣ-Ｄ-Ａｌａ-Ｃｌ（４７２μｌ）
と反応させて、保護されたアミノエチルチアジアゾールを得る。
工程２．ピペリジン(９ｍｌ)中のこの実施例の工程１で調製されたチアジアゾ
ール（３９０ｍｇ）の懸濁液を室温にて１時間撹拌し、次いで濃縮する。残渣を
エーテルでトリチュレートし、固体を濾過によって単離し、乾燥する。該固体を
メタノール/ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、シリカゲルに吸着させ、溶離剤としてＣＨ2Ｃ
ｌ2中の７％メタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し
て、２２９ｍｇの表題化合物を得る。
物理学的特性は次の通り：
実施例５７． (S)-N-[[3-[4-[5-(3-アミノプロピル)-1,3,4-チアジアゾール-2-
イ
ル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル
]アセトアミド。（Ｉ−Ａ、Ｘ1＝Ｆ、Ｘ2＝Ｈ、Ｒ1＝ＣＨ3ＣＯ
、Ｒ2＝Ｈ2ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2）。反応図式Ｉ参照。
実施例５４の工程２で調製された3-ニトロプロピルチアジアゾールをＭｅＯＨ
(１００ｍｌ)およびＤＭＦ（２５ｍｌ）に溶解する。ラネーニッケル（約１.０
ｇ）ｗｐ添加し、Ｈ2（４５ｐｓｉ）下、パール装置に一晩入れる。反応液を濾
過し、濃縮する。残渣をＣＨＣｌ3およびＭｅＯＨに溶解し、シリカゲルに吸着
させ、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2中の１.５％ＭｅＯＨ（ＮＨ3で飽和）を用いるク
ロマトグラフィーによって精製して、１９３ｍｇの表題化合物を得る。
物理学的特性は次の通り：
実施例５８． (S)-N-[3-[5-[4-[5-[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-3-オキ
サゾリジニル]-2-フルオロフェニル]-1,3,4-チアジアゾール-2-
イル]プロピル]アセトアミド。（Ｉ−Ａ、Ｘ1＝Ｆ、Ｘ2＝Ｈ、Ｒ
1＝ＣＨ3ＣＯ、Ｒ2＝ＣＨ3Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2）。反
応図式Ｉ参照。
実施例５７で調製された３−アミノプロピルチアジアゾール（３００ｍｇ）を
窒素下室温にてＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）に溶解する。無水酢酸（９０μｌ）およ
びピリジン（１８５μｌ）を添加し、反応液を１時間加熱還流する。次いで、反
応液を冷却および濃縮する。残渣をＭｅＯＨおよびＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、シリカ
ゲルに吸着させ、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2中の３％ＭｅＯＨ（ＮＨ3で飽和）を
用いるクロマトグラフィーによって精製して、２８７ｍｇの表題化合物を得る。
物理学的特性は次の通り：実施例５９． (S)-N-[[3-[4-(5-アセチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-フ
ルオロフェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセト
アミド。（Ｉ−Ａ、Ｘ1＝Ｆ、Ｘ2＝Ｈ、Ｒ1＝ＣＨ3ＣＯ、Ｒ2＝
ＣＨ3ＣＯ）。反応図式Ｉ参照。
工程１．塩化ピルビルをＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９７５、１６３−１６４に記
載のごとく調製する。
工程２．実施例３の工程５の手順に従って、実施例３の工程４で調製されたチ
オヒドラジドＸＶＩ（９５９ｍｇ）をこの実施例の工程１で調製された酸塩化物
（６５５ｍｇ）と反応させて、４４２ｍｇの表題化合物を得る。
物理学的特性は次の通り：
実施例６０． (S)-N-[[3-[4-[5-(3-クロロプロピル)-1,3,4-チアジアゾール-2-
イ
ル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル
]アセトアミド。（Ｉ−Ａ、Ｘ1＝Ｆ、Ｘ2＝Ｈ、Ｒ1＝ＣＨ3ＣＯ
、Ｒ2＝ＣｌＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2）。反応図式Ｉ参照。 実施例３の工程５の手順に従って、実施例３の工程４で調製されたチオヒドラ
ジドＸＶＩ（３２２ｍｇ）を4-クロロブチリルクロリド（１４０μｌ）と反応さ
せて、表題化合物（３０６ｍｇ）を得る。
物理学的特性は次の通り：
実施例６１． (S)-N-[[3-[4-[5-(3-シアノプロピル)-1,3,4-チアジアゾール-2-
イル]-3-フルオロフェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチ
ル]アセトアミド。（Ｉ−Ａ、Ｘ1＝Ｆ、Ｘ2＝Ｈ、Ｒ1＝ＣＨ3Ｃ
Ｏ、Ｒ2＝ＮＣＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2）。反応図式Ｉ参照。
乾燥ＤＭＦ（３.５ｍｌ）中の実施例６０で調製された塩化物（１４５ｍｇ）
およびシアン化テトラブチルアンモニウム（１８９ｍｇ）の混合液を８０℃にて
３０分間加熱する。ＤＭＦを真空下で除去し、残渣をメタノール/ＣＨ2Ｃｌ2に
溶解する。形成する固体を濾過によって単離し、乾燥して８１ｍｇの表題化合物
を得る。
物理学的特性は次の通り：
実施例６２． (S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-(メチルスルホニル)−1,3,4-チア
ジアゾール-2-イル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メ
チル]アセトアミド。（Ｉ−Ａ、Ｘ1＝Ｆ、Ｘ2＝Ｈ、Ｒ1＝ＣＨ3
ＣＯ、Ｒ2＝ＣＨ3ＳＯ2）。反応図式Ｉ参照。
実施例３１の工程２で調製された硫化物（２０６ｍｇ）をメタノール（２ｍｌ
）および水（２ｍｌ）に溶解する。オキソン（４３１ｍｇ）を添加し、反応混合
液を４時間加熱還流する。反応混合液を冷却し、固体を濾過によって分離し、次
いで水で洗浄する。該固体をメタノール/ＣＨ2Ｃｌ2で溶解し、シリカゲルに吸
着させ、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2中の６％メタノールを用いるフラッシュクロマ
トグラフィーによって精製して、１６６ｍｇの表題化合物を得る。
物理学的特性は次の通り：
実施例６３． (S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-[3-(ヒドロキシイミノ)ブチル]-1,
3,4-チアジアゾール-2-イル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリ
ジニル]メチル]アセトアミド。（Ｉ−Ａ、Ｘ1＝Ｆ、Ｘ2＝Ｈ、Ｒ
1＝ＣＨ3ＣＯ、Ｒ2＝ＣＨ3C(NOH)ＣＨ2ＣＨ2）。反応図式Ｉ参照
。 実施例１６の工程２で調製されたケトン（３３０ｍｇ）をＥｔＯＨ（２０ｍｌ
）およびＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍｌ）に溶解する。塩酸ヒドロキシルアミン（１６９
ｍｇ）を添加し、窒素雰囲気下６０℃にて、反応液を一晩加熱する。次いで、反
応液を濃縮し、残渣をＭｅＯＨおよびＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、シリカゲルに吸着さ
せ、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2中の３％ ＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグ
ラフィーによって精製して、３０４ｍｇの表題化合物を得る。
物理学的特性は次の通り：
実施例６４． (S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-[2-(ヒドロキシイミノ)エチル]-1,
3,4-チアジアゾール-2-イル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリ
ジニル]メチル]アセトアミド。（Ｉ−Ａ、Ｘ1＝Ｆ、Ｘ2＝Ｈ、Ｒ
1＝ＣＨ3ＣＯ、Ｒ2＝ＨＣ（ＮＯＨ）ＣＨ2）。反応図式Ｉ参照。
塩化第一スズ（４０７ｍｇ）、チオフェノール（４６２ｍｇ）およびトリエチ
ルアミン（０.９８ｍｌ）の混合液を室温にてＣＨ3ＣＮ（５ｍｌ）中で調製する
。実施例５３の工程２で調製されたニトロエチルチアジアゾール（５８５ｍｇ）
を５ｍｌの１：１のＭｅＯＨおよびＣＨ2Ｃｌ2の溶液として混合液に添加する。
反応液を２時間撹拌し、次いで濃縮して乾燥させる。残渣をシリカゲルに吸着さ
せ、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2中の５％ ＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグ
ラフィーによって精製して、２０５ｍｇの表題化合物を得る。
物理学的特性は次の通り：
実施例６５． (S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-[3-(メトキシイミノ)ブチル]-1,3,
4-チアジアゾール-2-イル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジ
ニル]メチル]アセトアミド。（Ｉ−Ａ、Ｘ1＝Ｆ、Ｘ2＝Ｈ、Ｒ1
＝ＣＨ3ＣＯ、Ｒ2＝ＣＨ3Ｃ（ＮＯＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2）。反応図
式Ｉ参照。
実施例１６の工程２で調製されたケトン（２００ｍｇ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）
およびＨ2Ｏ（６ｍｌ）に溶解する。この溶液に塩酸メトキシルアミン（４５ｍ
ｇ）、Ｎａ2ＣＯ3（２８ｍｇ）および１滴の酢酸を添加する。反応液を１００℃
にて２時間加熱する。反応液を冷却し、固体を濾過によって除去する。濾液を溶
離剤としてＣＨ2Ｃｌ2中の５％ ＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィ
ーに付して、１０４ｍｇの表題化合物を得る。
物理学的特性は次の通り：
実施例６６． (S)-N-[[5-[4-[5-[(アセチルオキシアセチルアミノ)メチル]-2-
オキソ-3-オキサゾリジニル]-2-フルオロフェニル]-1,3,4-チア
ジアゾール-2-イル]メチル]アセトアミド。（Ｉ−Ａ、Ｘ1＝Ｆ、
Ｘ2＝Ｈ、Ｒ1＝ＣＨ3ＣＯ、Ｒ2＝ＣＨ3ＣＯ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ
ＣＨ2）。反応図式Ｉ参照。
実施例６の工程２で調製されたアミン（６０５ｍｇ）をＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍｌ
）に溶解する。この溶液にアセトキシアセチルクロリド（３４８μｌ）およびピ
リジン（５４１μｌ）を添加する。反応液を１時間加熱還流する。溶媒を除去し
、残渣をシリカゲルに吸着させ、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2中の５％ ＭｅＯＨを
用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４４５ｍｇの表題化合
物を得る。
物理学的特性は次の通り：
実施例６７． (S)-N-[[5-[4-[5-[(ヒドロキシアセチルアミノ)メチル]-2-オキ
ソ-3-オキサゾリジニル]-2-フルオロフェニル]-1,3,4-チアジア
ゾール-2-イル]メチル]アセトアミド。（Ｉ−Ａ、Ｘ1＝Ｆ、Ｘ2
＝Ｈ、Ｒ1＝ＣＨ3ＣＯ、Ｒ2＝ＨＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2）。
反応図式Ｉ参照。
実施例６６で調製されたチアジアゾール（２５０ｍｇ）を室温にてＭｅＯＨ（
８ｍｌ）に懸濁させ、Ｋ2ＣＯ3（１０４ｍｇ）を添加する。反応液を室温にて３
０分間撹拌し、次いで均質になるまでＣＨ2Ｃｌ2で希釈する。固体を濾過によっ
て除去し、反応液を濃縮する。残渣をＭｅＯＨおよびＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、シリ
カゲルに吸着させ、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2中の８％ ＭｅＯＨを用いるフラッ
シュクロマ
トグラフィーによって精製して、１０８ｍｇの表題化合物を得る。
物理学的特性は次の通り：
実施例６８． (S)-N-[5-[4-[5{[(アセチルアミノ)メチル]-2-オキソ-3-オキサ
ゾリジニル]-2-フルオロフェニル]-1,3,4-チアジアゾール-2-イ
ル]-2-(アセチルオキシ)アセトアミド。（Ｉ−Ａ、Ｘ1＝Ｆ、Ｘ2
＝Ｈ、Ｒ1＝ＣＨ3ＣＯ、Ｒ2＝ＣＨ3ＣＯ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ）。
反応図式Ｉ参照。
実施例３０で調製されたアミノチアジアゾール（１００ｍｇ）をピリジン（５
ｍｌ）に溶解し、氷浴で冷却する。アセトキシ塩化アセチル（１８４μｌ）を添
加し、氷浴を取り去る。反応液を３０分間撹拌し、次いで真空中で濃縮する。残
渣をＭｅＯＨ/ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、シリカゲルに吸着させ、溶離剤としてＣＨ2
Ｃｌ2中の４％ ＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付して、８９
ｍｇの表題化合物を得る。
物理学的特性は次の通り：実施例６９． (S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-[(メチルスルホニル)メチル]-1,3,
4-チアジアゾール-2-イル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジ
ニル]メチル]アセトアミド。（Ｉ−Ａ、Ｘ1＝Ｆ、Ｘ2＝Ｈ、Ｒ1
＝ＣＨ3ＣＯ、Ｒ2＝ＣＨ3ＳＯ2ＣＨ2）。反応図式Ｉ参照。
実施例２１の工程２で調製された硫化物（１７７ｍｇ）を１：１のメタノール
/水（４.０ｍｌ）に懸濁させ、オキソン（６５９ｍｇ）を添加する。反応混合液
を２時間加熱還流し、次いで冷却する。固体を濾過によって除去し、水で洗浄し
、乾燥する。固体をＴＨＦ/アセトンに溶解し、シリカゲルに吸着させ、溶離剤
としてＣＨ2Ｃｌ2中の５％ ＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーに
よって精製して、１３６ｍｇの表題化合物を得る。
物理学的特性は次の通り：
実施例７０． (S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1,
3,4-チアジアゾール-2-イル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリ
ジニル]メチル]アセトアミド。（Ｉ−Ａ、Ｘ1＝Ｆ、Ｘ2＝Ｈ、Ｒ
1＝ＣＨ3ＣＯ、Ｒ2＝ＣＨ3ＳＯ2ＣＨ2ＣＨ2）。反応図式Ｉ参照
。 実施例２３の工程２で調製された硫化物（３０３ｍｇ）を１：１のメタノール
/水（８.０ｍｌ）に懸濁する。オキソン（５９０ｍｇ）を添加し、反応混合液を
３時間加熱還流し、次いで冷却する。固体を濾過によって単離し、水で洗浄し、
乾燥する。固体をＴＨＦ/アセトンに溶解し、シリカゲルに吸着させ、溶離剤と
してＣＨ2Ｃｌ2中の５％ ＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーによ
って精製して、２１３ｍｇの表題化合物を得る。
物理学的特性は次の通り：
実施例７１． (S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェ
ニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]プロパンアミド。
（Ｉ−Ａ、Ｘ1＝Ｆ、Ｘ2＝Ｈ、Ｒ1＝ＣＨ3ＣＨ2ＣＯ、Ｒ2＝Ｈ）
。反応図式Ｉ参照。
工程１．実施例９で調製されたチアジアゾール（１.６５ｇ）をＭｅＯＨ（１
３０ｍｌ）に溶解し、６Ｍ ＨＣｌ（４２ｍｌ）を添加する。反応液を加熱還流
し、次いで冷却し、エーテル（２０ｍｌ）で希釈する。沈澱物を濾過し、エーテ
ルで洗浄し、乾燥してＨＣｌ塩として１.６０ｇのアミノメチルオキサゾリジノ
ンを得る。
工程２．工程１で調製されたアミノメチルオキサゾリジノン（２４９ｍｇ）を
ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１０ｍｌ）を添加する。
該溶液を氷浴中で冷却し、埠化プロピオニル（９８μｌ）を添加する。氷浴を取
り去り、反応液を１時間撹拌する。液相を分離し、水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出する
。合わせた有機相は懸濁された固体を溶解するためにＭｅＯＨ（１０ｍｌ）で希
釈する。この有機溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣をt-ブチ
ルメチルエーテルおよび数滴のＭｅＯＨでトリチュレートして固体を得、それを
濾過および乾燥して２３４ｍｇの表題化合物を得る。
物理学的特性は次の通り：
実施例７２． (S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-(2-メトキシエチル)-1,3,4-チアジ
アゾール-2-イル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチ
ル]プロパンアミド。（Ｉ−Ａ、Ｘ1＝Ｆ、Ｘ2＝Ｈ、Ｒ1＝ＣＨ3
ＣＨ2ＣＯ、Ｒ2＝ＣＨ3ＯＣＨ2ＣＨ2）。反応図式Ｉ参照。
工程１．実施例４２で調製された2-クロロエチルチアジアゾール（７６０ｍｇ
）をＭｅＯＨ（６０ｍｌ）に溶解し、６Ｍ ＨＣｌ(２２ｍｌ)を添加する。この
溶液を２４時間還流し、次いで冷却し、エーテル（２０ｍｌ）で希釈する。沈澱
物を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥してＨＣｌ塩として８００ｍｇの2-メトキ
シエチルチアジアゾール中間体アミンを得る。
工程２．工程１で調製されたアミン塩（７００ｍｇ）を０℃にて１５ｍｌのＴ
ＨＦおよび１５ｍｌの飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液の混合液に溶解する。塩化プロピオ
ニル（１７０μｌ）を添加し、反応混合液を室温にて３時間撹拌する。反応液を
濃縮し、残渣をＭｅＯＨおよびＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、シリカゲルに吸着させる。
生成物を溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2中の２.５％ ＭｅＯＨ（ＮＨ3で飽和）を用い
るフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１７５ｍｇの表題化合物を
得る。
物理学的特性は次の通り：
実施例７３． (S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-[5-(2-メトキシエチル)-1,3,4-チアジ
アゾール-2-イル]フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチ
ル]アセトアミド。（Ｉ−Ａ、Ｘ1＝Ｆ、Ｘ2＝Ｈ、Ｒ1＝ＣＨ3Ｃ
Ｏ、Ｒ2＝ＣＨ3ＯＣＨ2ＣＨ2）。反応図式Ｉ参照。
実施例７２の工程１で調製されたアミン塩を０℃にてＴＨＦ（５ｍｌ）および
飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（５ｍｌ）の混合液に溶解する。この溶液に塩化アセチル
（３０μｌ）を添加し、反応液を室温まで温め、１時間撹拌する。反応液を水（
５ｍｌ）で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥
し、濾過および濃縮して、１４２ｍｇの表題化合物を得る。
物理学的特性は次の通り：
実施例７４． (S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェ
ニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]エタンチオアミド
。（Ｉ−Ａ、Ｘ1＝Ｆ、Ｘ2＝Ｈ、Ｒ1＝ＣＨ3ＣＳ、Ｒ2＝Ｈ）。
反応図式Ｉ参照。
実施例７１の工程１で調製されたアミン塩酸塩（３００ｍｇ）をＴＨＦ（１０
ｍｌ）に溶解する。トリエチルアミン（５０７μｌ）およびジチオ酢酸エチル（
２１０μｌ）を溶液に添加する。反応混合液を室温にて１.５時間撹拌し、次い
で濃縮して乾燥させる。残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、１０％ＫＨＳＯ4溶液、Ｈ2
Ｏおよびブラインで洗浄する。水性部分をＣＨ2Ｃｌ2で戻し洗浄し、合わせた有
機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2中の２.５％ Ｍ
ｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製のためにシリカゲルに
吸着させて、
１７５ｍｇの表題化合物を得る。
物理学的特性は次の通り：
実施例７５． (S)-[[3-[3-フルオロ-4-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニ
ル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]チオ尿素。（Ｉ−Ａ
、Ｘ1＝Ｆ、Ｘ2＝Ｈ、Ｒ1＝Ｈ2ＮＣＳ、Ｒ2＝Ｈ）。反応図式Ｉ
参照。 工程１．実施例７１の工程１で調製されたアミン塩酸塩（５００ｍｇ）を６０
ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に溶解する。この溶液をＣＨ2Ｃｌ2（１８ｍｌ）中の1,1'-チ
オカルボニル-ジ-2-(1H)-ピリドン（４２２ｍｇ）の撹拌溶液に０℃にて添加す
る。反応液を室温まで温め、一晩撹拌する。トリエチルアミン(３１５μｌ)を添
加し、反応液をさらに１時間撹拌する。次いで、Ｈ2Ｏおよびブラインで洗浄し
、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過および濃縮する。残渣をシリカゲルに吸着させ、溶
離剤としてＣＨ2Ｃｌ2中の２０％ＣＨ2ＣＮを用いるフラッシュクロマトグラフ
ィーによって精製して、２５０ｍｇのイソチオシアン酸塩を得、それを次の反応
で直ちに用いる。
工程２．工程１で調製されたイソチオシアン酸塩（２４０ｍｇ）をＴＨＦ（２
０ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を０℃まで冷却する。アンモニアガスを反応液
に６分間通気する。反応液に蓋をし、４５分間静置する。次いで、反応液を濃縮
し、Ｅｔ2Ｏおよび数滴のＭｅＯＨでトリチュレートして、２３０ｍｇの表題化
合物を得る。
物理学的特性は次の通り：
実施例７６． (S)-N-[[3-[3-フルオロ-4-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェ
ニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]プロパンチオアミ
ド。（Ｉ−Ａ、Ｘ1＝Ｆ、Ｘ2＝Ｈ、Ｒ1＝ＣＨ3ＣＨ2ＣＳ、Ｒ2＝
Ｈ）。反応図式Ｉ参照。 実施例７１の工程２で調製されたチアジアゾールプロピオンアミド(２３８ｍ
ｇ)を1,4-ジオキサン（７ｍｌ）に溶解し、ロワソン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ'ｓ
ｒｅａｇｅｎｔ）（２８６ｍｇ）をこの溶液に添加する。反応液を１００℃に
て１８時間加熱する。ジオキサンを真空中で除去し、残渣をＭｅＯＨおよびＣＨ2
Ｃｌ2に溶解し、シリカゲルに吸着させ、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2中の５％Ｍｅ
ＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２２５ｍｇの表
題化合物を得る。
物理学的特性は次の通り：
実施例７７． N-[((5S)-3-{4-[5-(アミノメチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イ
ル]-3-フルオロフェニル}-2-オキソ-1、3-オキサゾリジン-5-イ
ル)メチル]エタンチオアミド。（Ｉ−Ａ、Ｘ1＝Ｆ、Ｘ2＝Ｈ、Ｒ
1＝ＣＨ3ＣＳ、Ｒ2＝Ｈ2ＮＣＨ2）。反応図式Ｉ参照。
工程１．実施例６の工程１で調製されたＦＭＯＣ保護アミンを室温にて６０ｍ
ｌのｐ−ジオキサンに溶解する。ロワソン試薬（２.１３ｇ）を添加し、反応液
を１００℃にて２時間加熱する。反応液を室温まで冷却し、Ｅｔ2Ｏで希釈する
。得られた沈澱物をＭｅＯＨでトリチュレートして、２.６ｇのチオアミドを得
る。
工程２．工程１で調製されたチオアミド（２.４ｇ）を４１ｍｌのピペリジン
中で室温にて３０分間撹拌する。次いで、反応混合液を濃縮する。溶離剤として
ＣＨ2Ｃｌ2中の１０％ ＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる
精製は、１.１７ｇの表題化合物を与える。
物理学的特性は次の通り：
実施例７８． 2-({[5-(4-{(5S)-5-[(エタンチオニルアミノ)メチル]-2-オキソ-
1,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)-1,3,4-チア
ジアゾール-2-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチルアセテート
。（Ｉ−Ａ、Ｘ1＝Ｆ、Ｘ2＝Ｈ、Ｒ1＝ＣＨ3ＣＳ、Ｒ2＝ＣＨ3Ｃ
Ｏ2ＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ2）。反応図式Ｉ参照。
実施例７７の工程２で調製されたアミン（８５０ｍｇ）を３５ｍｌのＣＨ2Ｃ
ｌ2中で撹拌する。これに、アセトキシアセチルクロリド（４８０μｌ）および
ピリジン（７３０μｌ）を添加する。反応液を１時間加熱還流する。反応液を室
温まで冷却し、濃縮する。溶離剤として１％ ＮＨ4ＯＨ、１０％イソプロパノー
ルおよび８９％ＣＨＣｌ3を用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製の
結果、アセトキシアセトアミドを部分的に加水分解させ、化合物の混合物を得る
。溶離剤として
ＣＨＣｌ3中の５％ＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーによるこの
混合物のさらなる精製は、１５７ｍｇの表題化合物を与える。
物理学的特性は次の通り：実施例７９． N-{[5-(4-{(5S)-5-[(エタンチオニルアミノ)メチル]-2-オキソ-1
,3-オキサゾリジン-3-イル}-2-フルオロフェニル)-1,3,4-チアジ
アゾール-2-イル]メチル}-2-ヒドロキシアセトアミド。(Ｉ−Ａ
、２＝Ｆ、Ｘ2＝Ｈ、Ｒ1＝ＣＨ3ＣＳ、Ｒ2＝ＨＯＣＨ2ＣＯＮＨ
ＣＨ2)。反応図式Ｉ参照。
実施例７８の第一クロマトグラフィーで調製された混合液を、さらにＣＨ2Ｃ
ｌ2中の５％ＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して
、３１９ｍｇの表題化合物を得る。
物理学的特性は次の通り：
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フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
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Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ
(72)発明者 アンダーソン，デイビッド・ジェイ
アメリカ合衆国49006ミシガン州カラマズ
ー、ミドルベリー・ドライブ3809番