JP2009526832A

JP2009526832A - 抗菌剤としてのベンゾオキサジノンおよびベンゾオキサゼピノンオキサゾリジノン

Info

Publication number: JP2009526832A
Application number: JP2008554878A
Authority: JP
Inventors: ギャオホングウ; ゴーディーブミカイル; ウェインルエフールガリー; ロバートレンスロアダム; プラサドヴェンカタナゲンドラジョシュラヴァラ
Original assignee: ファイザー・プロダクツ・インク
Priority date: 2006-02-14
Filing date: 2007-02-05
Publication date: 2009-07-23
Also published as: ATE443061T1; EP1987025B1; DK1987025T3; EP1987025A1; DE602007002476D1; US20090318431A1; CA2642406A1; WO2007093904A1; ES2331930T3

Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、Ｘは、次式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）またはｉｖの構造であり、Ｇは、ＯまたはＳであり、Ｕは、−（ＣＲ^３Ｒ^４）_ｎ−であり、Ｗは、ＣＨ_２ＮＨＣ（＝Ｇ）Ｒ^１、ＣＨ_２ＮＨ−ｈｅｔ、ＣＨ_２−Ｇ−ｈｅｔ、ＣＨ_２ｈｅｔ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^２であり、Ｙ^１、Ｙ^２およびＹ^３は独立に、ＣＨまたはＣＦである。本発明の化合物は、抗菌剤として有用である。
【化１】

Description

本発明は、オキサゾリジノンの新規のベンゾオキサジノンおよびベンゾオキサゼピノン誘導体、その医薬組成物、その使用方法ならびに調製方法に関する。これらの化合物は、グラム陽性菌に対して強力な活性を有する。

抗菌剤耐性は、近年、警戒を要する迅速さで出現し、近い将来、確実に増大する世界的な臨床および公衆衛生の問題である。耐性は、共同体において、さらに、細菌の伝染がかなり増大される健康管理施設において問題である。多剤耐性は高まりつつある問題であるので、医師は現在、有効な治療が存在しない感染に直面している。結果として、新規の作用機序を有する構造的に新規な抗菌剤が、細菌感染の治療においてますます重要になっている。

比較的新しい抗菌剤のうち、オキサゾリジノン化合物が、数種の病原微生物に対して活性な抗微生物剤の最新の合成群である。本発明は、オキサゾリジノンの新規ベンゾオキサジノンおよびベンゾオキサゼピノン誘導体ならびにその調製を提供する。

ＰＣＴ公開国際公開第９９３７６４１号明細書は、１，４−ベンゾオキサジン−３−オンおよび１，４−ベンゾチアジン−３−オンオキサゾリジノン誘導体を抗菌剤として開示している。

ＰＣＴ公開国際公開第９９４００９４号明細書は、抗菌剤として有用なアゾール含有三環式オキサゾリジノンを調製する際に使用される１，３−ベンゾオキサジン−２−オンおよび１，３−ベンゾチアジン−２−チオン中間体を開示している。

ＰＣＴ公開国際公開第９９６４４１６号明細書は、オキサゾリジノン誘導体を開示している。

ＰＣＴ公開国際公開第９９６４４１７号明細書は、オキサゾリジノン誘導体を開示している。

ＰＣＴ公開国際公開第２０００２１９６０号明細書は、ヘテロシクリルアミノメチルオキサゾリジノン誘導体を開示している。

ＰＣＴ公開国際公開第２０００２９４０９号明細書は、オキサゾリジノン誘導体を開示している。

ＰＣＴ公開国際公開第２００１８１３５０号明細書は、オキサゾリジノン誘導体およびその塩またはｉｎｖｉｖｏ加水分解可能なエステルを開示している。

ＰＣＴ公開国際公開第２００２８１４７０号明細書は、オキサゾリジノン化合物およびその塩またはｉｎｖｉｖｏ加水分解可能なエステルを開示している。

ＰＣＴ公開国際公開第２００３０３５６４８号明細書は、アリール置換オキサゾリジノン、その塩またはエステルを開示している。

ＰＣＴ公開国際公開第２００５０８２８９７号明細書は、アミドオキシムおよびアミジンオキサゾリジノン抗菌剤を開示している。

米国特許第５１７１８５１号明細書は、１，３−ベンゾオキサジン−２−オン、１，３−ベンゾチアジン−２−オンおよび１，３−ベンゾチアジン−２−チオン誘導体を強心剤として開示している。

ドイツ特許第１９６０４２２３号明細書、ドイツ特許第１９８０５１１７号明細書、ドイツ特許第１９９０１３０６号明細書、ドイツ特許第１９９０５２７８号明細書、ドイツ特許第１９９６２９２４号明細書、欧州特許第７３８７２６号明細書および欧州特許第７８５２０１号明細書はオキサゾリジノン誘導体を開示している。

本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する

［式中、
Ｘは、次式ｉ、ｉｉ、ｉｉｉまたはｉｖ

の構造であり、
Ｇは、ＯまたはＳであり、
Ｕは、−（ＣＲ^３Ｒ^４）_ｎ−またはＣＦ_２であり、
Ｗは、
（ａ）ＣＨ_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^１、
（ｂ）ＣＨ_２ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ^１、
（ｃ）ＣＨ_２ＮＨ−ｈｅｔ、
（ｄ）ＣＨ_２Ｏ−ｈｅｔ、
（ｅ）ＣＨ_２Ｓ−ｈｅｔ、
（ｆ）ＣＨ_２ｈｅｔ、
（ｇ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^２または
（ｈ）ＣＨ_２ＯＨであり、
Ｙ^１、Ｙ^２およびＹ^３は独立に、
（ａ）ＣＨ、
（ｂ）Ｎ、
（ｃ）Ｎ^＋−Ｏ⁻または
（ｄ）ＣＦであり、
Ｚは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよいＣ_１〜４アルキルであり、
Ｒ^１は、
（ａ）ＮＨ_２、
（ｂ）ＮＨＣ_１〜６アルキル、
（ｃ）Ｃ_１〜６アルキル、
（ｂ）Ｃ_２〜６アルケニル、
（ｃ）Ｃ_３〜７シクロアルキル、
（ｅ）（ＣＨ_２）_ｊＣ（＝Ｏ）Ｃ_１〜４アルキル、
（ｆ）ＯＣ_１〜６アルキル、
（ｇ）ＳＣ_１〜６アルキルまたは
（ｈ）（ＣＨ_２）_ｊＣ_３〜７シクロアルキルであり、
Ｒ^２は、（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ_１〜６アルキル、
（ｃ）Ｃ_２〜６アルケニル、
（ｄ）Ｃ_３〜７シクロアルキルまたは
（ｅ）−ＯＣ_１〜４アルキルであり、
Ｒ^３およびＲ^４は独立に、
（ａ）Ｈ、
（ｂ）Ｃ_１〜６アルキルであるか、
（ｃ）Ｒ^３およびＲ^４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ_３〜７シクロアルキルを形成し、
ｈｅｔは、酸素、イオウおよび窒素からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を環内に有する５員または６員の複素環であり、ここで、ｈｅｔ中の各炭素原子は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、ハロ、ＯＲ^５、ＳＲ^５、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＲ^５Ｒ^６、オキソ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１〜４アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^５またはＳ（Ｏ）_ｍＣ_１〜４アルキルで置換されていてもよく、それぞれ存在する場合、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニルまたはＣ_３〜７シクロアルキルは、１〜３個のハロ、ＯＲ^５、ＳＲ^５、ＣＮ、Ｎ_３、ＮＯ_２、ＮＲ^５Ｒ^６、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１〜４アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１〜４アルキルまたはＳ（Ｏ）_ｍＣ_１〜４アルキルで置換されていてもよく、ここで、Ｒ^５およびＲ^６は独立に、Ｈまたは、
ＯＨ、フェニルまたはＯＣ_１〜４アルキルで置換されていてもよいＣ_１〜４アルキルであり、
ｎは、それぞれ独立に、１または２であり、
ｍは、０、１または２であり、
ｊは、それぞれ独立に、０〜４である］。

他の態様では、本発明はまた、
薬学的に許容できる担体および有効量の式Ｉの化合物を含む医薬組成物、
必要のある対象に、治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することによる、哺乳動物におけるグラム陽性細菌感染を治療する方法および
グラム陽性細菌感染を治療するための医薬品を調製するための式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩の使用
を提供する。

本発明はまた、式Ｉの化合物を調製するために有用な新規中間体および新規プロセスを提供しうる。

他に述べられていない限り、明細書および請求項中で使用されている次の用語は、下記で示されている意味を有する。

様々な炭化水素含有部分の炭素原子含分は、その部分中の炭素原子の最小および最大数を示す接頭辞により示されている。即ち、接頭辞Ｃ_ｉ〜ｊは、包括的に整数「ｉ」から整数「ｊ」個の炭素原子からなる部分を示している。このように例えば、Ｃ_１〜７アルキルは、包括的に１から７個の炭素原子からなるアルキルを指している。

アルキルまたはアルケニルなどの用語は、直鎖および分枝鎖基の両方を指しているが、「プロピル」などの個々の基に対する言及は、直鎖基のみを包含し、ここで、「イソプロピル」などの分枝鎖異性体は、明確に言及される。

「Ｃ_３〜７シクロアルキル」との用語は、３から７個の炭素原子からなる一価の飽和環式炭化水素基を指しており、例えば、シクロプロピル、シクロヘキシルなどである。

「ハロ」との用語は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）またはヨード（Ｉ）を指している。

「ｈｅｔ」との用語は、酸素、イオウおよび窒素からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を環内に有する５員から６員の複素環である。ｈｅｔの例には、これらに限られないが、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，３，４−トリアゾール、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、シノリン（ｃｉｎｎｏｌｉｎｅ）、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、イソオキサゾリノン、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリン、チオモルホリン（チアモルホリンとも称される）、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロフランなどが包含される。ｈｅｔの他の例には、これらに限られないが、ピリジン、チオフェン、フラン、ピラゾール、ピリミジン、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、３−ピラジニル、４−オキソ−２−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、４−オキソ−２−オキサゾリル、５−オキサゾリル、１，２，３−オキサチアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−イソチアゾール、４−イソチアゾール、５−イソチアゾール、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−イソピロリル、４−イソピロリル、５−イソピロリル、１，２，３−オキサチアゾール−１−オキシド、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，５−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、３−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−オキソ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、テトラゾール−１−イル、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、５−オキサゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリルおよび５−イソチアゾリル、１，３，４−オキサジアゾール、４−オキソ−２−チアゾリニルまたは５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、チアゾレジオン、１，２，３，４−チアトリアゾールまたは１，２，４−ジチアゾロンが包含される。

化合物の「薬学的に許容できる塩」との用語は、薬学的に許容でき、親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。このような塩には、
（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成されるか、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンフルスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプト酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第３級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸と形成される酸付加塩；または
（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンまたはアルミニウムイオンで置換されるか、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位すると形成される塩が包含される。

「薬学的に許容できる担体」との用語は、通常は安全で、非毒性で、生物学的にもその他の点でも望ましくないことがない医薬組成物を調製する際に有用な担体を意味し、獣医学的使用に、さらにヒト薬学的使用に許容できる担体を包含する。明細書および請求項で使用される「薬学的に許容できる担体」には、１種および１種を超えるこのような担体の両方が包含される。

「哺乳動物」との用語は、ヒトまたは家畜およびコンパニオン動物を包含する温血動物を指している。

「任意選択の」または「〜されていてもよい（〜していてもよい）」との用語は、次いで記載される事象または環境が、生じてもよいが、必須ではなく、記載が、その事象または環境が生じる場合と生じない場合を包含することを意味している。

同じ分子式を有するが、原子の結合の性質もしくは順序または空間における原子の配列が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。空間における原子の配列が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。

相互に鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、相互に重ね合わせることのできない鏡像である立体異性体は、「鏡像異性体」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有し、例えばこれが、４個の異なる基に結合している場合、鏡像異性体の対が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対立体配置により特徴づけることができ、カーンおよびプレローグのＲ−およびＳ−順位則により、または分子が偏光面を回転する方法により右旋性または左旋性として示される方法（即ちそれぞれ（＋）または（−）異性体）により記載される。キラル化合物は、個々の鏡像異性体としても、それらの混合物としても存在しうる。鏡像異性体を等しい比率で含有する混合物は、「ラセミ混合物」と称される。

本発明の化合物は、１個または複数の不斉中心を有することがあり、したがって、このような化合物は、個別の（Ｒ）−または（Ｓ）−立体異性体として、またはそれらの混合物として生じうる。他に示されていない限り、本明細書および請求項中の特定の化合物の記載または名称は、個々の鏡像異性体およびそれらのラセミ体または他の混合物、両方を包含することを意図している。立体化学を決定し、立体異性体を分離する方法は、当分野ではよく知られている（「ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ」（第４版、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ、ＮｅｗＹｏｒｋ、１９９２年）の第４章における検討参照）。

疾患を「治療すること」または「治療」との用語は、（１）疾患を予防すること、即ち、疾患に暴露されたか、疾患の素因を有するが、疾患の症状をまだ経験もしくは表示していない哺乳動物において疾患の臨床症状を展開させないこと、（２）疾患を阻害すること、即ち、疾患もしくはその臨床症状の展開を阻止または低減すること、または（３）疾患を軽減する、即ち、疾患もしくはその臨床症状を後退させることを包含する。

「治療有効量」との用語は、疾患を治療するために哺乳動物に投与した場合に、そのような疾患の治療を果たすために十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重度ならびに治療される哺乳動物の年齢、体重などに応じて変動する。

「脱離基」との用語は、合成有機化学において従来付随する意味、即ち、求核性試薬により置換されうる原子または基の意味を有し、クロロ、ブロモ、ヨード、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロスルホニルオキシ、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシル−アミノなどのハロゲン、アルキルスルホニルオキシ、エステルまたはアミノを包含する。

本発明の化合物は通常、ＩＵＰＡＣまたはＣＡＳ命名系に従い名付けられている。

当業者によく知られている略語を使用することがある（例えば「Ｐｈ」はフェニル、「Ｍｅ」はメチル、「Ｅｔ」はエチル、「ｈ」は時間、「ｒｔ」は室温）。

基、置換基および範囲に関して下記に列挙されている具体的および好ましい値は、説明のためだけにあり、これらは、基および置換基に関して定義された他の値または定義された範囲内の他の値を排除するものではない。

具体的には、アルキルは、直鎖および分枝鎖基の両方を示しているが、「プロピル」などの個々の基に対する言及は、直鎖基のみを包含し、「イソプロピル」などの分枝鎖異性体は、具体的に言及される。

具体的には、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびその異性形態である。

具体的には、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびその異性形態である。

具体的には、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびその異性形態である。

具体的には、ハロは、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）である。

具体的には、Ｗは、ＣＨ_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^１である。

具体的には、Ｒ^１は、１、２、または３個のフルオロ（Ｆ）またはクロロ（Ｃｌ）で置換されていてもよいＣ_１〜４アルキルである。

具体的には、Ｒ^１は、１、２、または３個のフルオロ（Ｆ）またはクロロ（Ｃｌ）で置換されていてもよいＯＣ_１〜４アルキルである。

具体的には、Ｒ^１は、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２またはＯＣＨ_３である。

具体的には、Ｗは、ＣＨ_２ｈｅｔである。

具体的には、Ｗは、１，２，３−トリアゾール−１−イルメチルまたはテトラゾール−１−イルメチルである。

具体的には、Ｗは、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^２である。

具体的には、Ｒ^２は、Ｃ_１〜４アルキルまたはＯＣ_１〜４アルキルである。

具体的には、Ｒ^２は、Ｈ、ＣＨ_３またはＯＣＨ_３である。

具体的には、Ｙ^１、Ｙ^２またはＹ^３は、ＣＨである。

具体的には、Ｙ^１は、ＣＦであり、Ｙ^２およびＹ^３は、ＣＨである。

具体的には、Ｚは、ＣＨ_３である。

具体的には、Ｕは、ＣＨ_２またはＣＨ_２ＣＨ_２である。

具体的には、Ｘは、式ｉｉの構造である。

具体的には、本発明の式Ｉは、式ＩＩの化合物である

［式中、Ｕは、ＣＨ_２またはＣＨ_２ＣＨ_２であり、Ｗは、ＣＨ_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^１、ＣＨ_２ｈｅｔまたはＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^２であり、Ｙ^１、Ｙ^２およびＹ^３は独立に、ＣＨまたはＣＦであり、Ｒ^１は、Ｃ_１〜４アルキルまたはＯＣ_１〜４アルキルであり、Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１〜４アルキルまたは−ＯＣ_１〜４アルキルであり、ＺはＣＨ_３である］。

本発明の例には、
（１）（Ｓ）−Ｎ−（（３−（１−メチル−２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド、
（２）（Ｓ）−Ｎ−（（３−（１−メチル−２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）プロピオンアミド、
（３）（Ｓ）−（３−（１−メチル−２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチルカルバミン酸メチル、
（４）（Ｒ）−３−（１−メチル−２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−カルボキサミド、
（５）（Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（１−メチル−２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−カルボキサミド、
（６）（Ｓ）−（３−（１−メチル−２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチルカルバミン酸フルオロメチル、
（７）（Ｒ）−６−（５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２（４Ｈ）−オン、
（８）（Ｒ）−３−（８−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−カルボキサミド、
（９）（Ｒ）−３−（８−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−Ｎ−メチル−２−オキソオキサゾリジン−５−カルボキサミド、
（１０）（Ｓ）−Ｎ−（（３−（８−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド、
（１１）（Ｓ）−Ｎ−（（３−（８−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）プロピオンアミド、
（１２）（Ｓ）−（３−（８−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチルカルバミン酸メチル、
（１３）（Ｓ）−Ｎ−（（３−（５，８−ジフルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド、
（１４）（Ｓ）−（３−（５，８−ジフルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチルカルバミン酸メチル、
（１５）Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（９−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３，１−ベンゾオキサゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド、
（１６）Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（９−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３，１−ベンゾオキサゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝プロパンアミド、
（１７）［（５Ｓ）−３−（９−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３，１−ベンゾオキサゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチルカルバミン酸メチル、
（１８）（５Ｒ）−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３，１−ベンゾオキサゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキサミド、
（１９）（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３，１−ベンゾオキサゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキサミド、
（２０）Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３，１−ベンゾオキサゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド、
（２１）Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３，１−ベンゾオキサゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝プロパンアミド、または
（２２）［（５Ｓ）−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３，１−ベンゾオキサゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチルカルバミン酸メチル
が包含される。

本発明の化合物は、下記で検討される１個または複数のスキームに従い調製することができる。出発物質は全て、市販されているか、有機化学の当業者にはよく知られているであろう手順により調製することができる。スキームで使用される可変子は、下記で定義されている通りか、本発明の概要または請求項で定義されている通りである。

スキームＩは、適切に置換されている５−アミノ−１，３−ベンゾオキサジノンまたは１，３−ベンゾオキサゼピノン前駆体（１）からの、Ｃ−５にアセチルアミノメチル置換基を担持しているオキサゾリジノン環系の構成を図示している。当業者によく知られている標準的な手順を使用して、例えばジクロロメタン中でクロロギ酸ベンジルおよびピリジンを使用して、アニリン中間体（１）を初めに、アリールカルバミン酸エステルに変換する。次いで、ＡｎｇｅｗａｎｄｔｅＣｈｅｍｉｅ２００３年、４２、２０１０（およびその参照文献）に記載されている多段階手順を使用して、オキサゾリジノン環の形成を達成することができる。別法では、（Ｓ）−酢酸２−アセチルアミノ−１−クロロメチル−エチルエステルを使用する１ステップで、変換を達成することができる。この試薬は、米国特許第６８３３４５３号明細書に記載されている手順に従い、３ステップで（ベンズアルデヒドイミンでのエポキシド環の開環、イミン加水分解および無水酢酸での予備アシル化）、（Ｓ）−エピクロロヒドリンから調製する。反応を、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの有機塩基の存在下、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルなどの極性有機溶媒中、約０℃から２５℃の温度で行う。生成物は、回収したままで使用してもよいか、分取ＴＬＣまたはＨＰＬＣ、クロマトグラフィー、沈殿、結晶化などの従来の技術を使用して初めに精製してもよい。

スキームＩＩは、アセチルアミノメチル以外の置換が、オキサゾリジノン環のＣ−５に望ましい場合（即ち、Ｒ’＝アルキルまたはＯ−アルキルなど）のオキサゾリジノン環の構成を図示ししている。この場合、スキームＩのステップ２に関して記載された条件と類似の条件を使用して、アリールカルバミン酸エステル（２）を、（Ｓ）−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（米国特許第６８３３４５３号明細書に記載されているように調製）と反応させる。この反応の生成物は、Ｃ−５位にｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ保護アミン）を担持する中間体（４）である。塩酸またはトリフルオロ酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒｉｃａｃｉｄ）などの酸で処理することにより、中間体（４）を脱保護する。より穏やかな条件が必要な場合には、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートおよび２，６−ルチジン（Ｏｈｆｕｎｅ，Ｙ．およびＳａｋａｉｔａｎｉ，Ｍ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０年、５５、８７０〜８７６により記載されている）での処理もまた有効である。最後に、アミンを、よく知られているカップリング反応（例えば酸塩化物での処理）を使用して様々なアミドに、またはそれぞれイソシアネートまたはアルキルクロロホルメートでの反応により尿素およびカルバメートに変換することができる。生成物は、回収したままで使用してもよいか、または分取ＴＬＣまたはＨＰＬＣ、クロマトグラフィー、沈殿、結晶化などの従来の技術を使用して初めに精製してもよい。

カルボキサミド類似体は、スキームＩＩＩに従い調製することができる。置換５−アミノ−１，３−ベンゾオキサジノンまたは１，３−ベンゾオキサゼピノン前駆体（１）を、（２Ｒ）−エポキシプロパン酸アルキルおよび米国特許第６９１９３２９号明細書に記載されているリチウムトリフラートなどのルイス酸と反応させる。次いで、アミノアルコール（６）を、スキーム３に記載の条件に従い閉環すると、アリールオキサゾリジノン（７を得ることができる。続いて、メタノールまたはアセトニトリルなどの適切な溶媒中でオキサゾリジノンエステル（７）をアンモニアまたは置換されていてもよいアミン（Ｒ’ＮＨ_２）で処理すると、アミド（８）（Ｒ’＝Ｈまたは置換されていてもよいアルキル）が得られる。同様に、エステル（７をＯ−アルキルヒドロキシルアミンまたはヒドラジンで処理すると、それぞれヒドロキサメート（Ｒ’＝Ｏアルキル）またはヒドラジド（Ｒ’＝ＮＨ_２）が得られる。

トリアゾール１，３−ベンゾオキサジノンまたは１，３−ベンゾオキサゼピノンオキサゾリジノン（９）を最も簡便には、スキームＶに示されているように、イチカワ（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、２０００年、４８、１９４７〜１９５３）およびサカイ（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．、１９８６年、５９、１７９〜１８４）の方法に従い、アミン（５）をアレンスルホニルヒドラゾンと反応させることにより調製する。

別法では、Ｂｒｉｃｋｎｅｒ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９６年、３９、６７３〜６７９）により記載された化学的転換の順序に従い、１，３−ベンゾオキサジノンまたは１，３−ベンゾオキサゼピノンカルバメート（２）をアジドオキサゾリジノン（１０）に変換する。ジオキサンなどの適切な溶媒中、約５０℃から約１００℃の範囲の反応温度で、中間体アジド化合物をノルボルナジエンと付加環化すると、１，２，３−トリアゾリル誘導体（Ｒ’＝Ｈ）が得られる。別法では、様々な他の置換トリアゾール（Ｒ’＝Ｍｅ、Ｃｌ、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＮ、−ＣＮ、−Ｃ≡ＣＨ、−ＮＨ_２）を、Ｒｏｓｔｏｖｔｓｅｃ（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．、２００２年、４１、２５９６〜２５９９）により記載されているようなＣｕ（Ｉ）触媒の存在下での付加環化および必要な場合には、後続の知られている方法による化学的な基変更を介して調製することができる。

ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドなどの極性溶媒中、６０から１２０℃の範囲の高温で、ハロゲン、メシルオキシ、トシルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシなどの脱離基Ｒを担持するニトロベンジルアルコール（１１）をアミン（Ｚ−ＮＨ_２）で求核性芳香族置換して、（１２）を得ることを介して、必要な１，３−ベンゾオキサジノン前駆体を調製することができる。当業者に知られている様々な方法を使用して、アミノベンジルアルコール（１２）を閉環することができる。例えば、構造（１２）を、アセトニトリルまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中、適切な温度で、典型的には２０℃から６０℃の範囲で１，１’−カルボニルジイミダゾールで、またはトルエンもしくは塩化メチレンまたはこれらの混合物などの溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、適切な温度、典型的には−１０℃から２５℃の範囲でホスゲンで処理すると、１，３−ベンゾオキサジノン（１３）が得られる。別法では、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下に、（１２）をクロロギ酸エチルなどのハロギ酸アルキルと反応させ、次いで、メタノール中、ナトリウムメトキシドなどの過剰の金属アルコキシドで環化させると、（１３）を得ることができる。金属触媒の存在下での溶解金属還元または水素化を介して、アミノ１，３−ベンゾオキサジノン（１４）を、（１２）から得る。

ニトロフェネチルアルコール（１６）の求核性芳香族置換および続くスキームＶＩに記載の手順を介して、必要な１，３−ベンゾオキサゼピノン前駆体を容易に調製することができる。

別法では、当業者に知られている様々な方法を使用して、適切に置換されているアミノフェネチルアルコール（２０）を閉環することができる。例えば、構造（２０）を、アセトニトリルまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中、適切な温度、典型的には２０℃から６０℃の範囲で１，１’−カルボニルジイミダゾールで、またはトルエンもしくは塩化メチレンまたはこれらの混合物などの溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、適切な温度、典型的には−１０℃から２５℃の範囲でホスゲンで処理すると、（２１）が得られる。１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムなどの有機または無機塩基の存在下、ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、２５℃から９０℃の範囲の温度で、１，３−ベンゾオキサゼピノン（２１）をアルキルハロゲン化物、硫酸エステルまたはトシル酸エステルでアルキル化すると、（２２）が得られる。金属触媒の存在下での溶解金属還元または水素化を介して、アミノ１，３−ベンゾオキサゼピノン（２４）を、（２３）から得る。

医学的および獣医学的使用
本発明の化合物は、長期治療（＞２８日）を必要とするものを包含する様々な細菌生物が原因である感染性グラム陽性細菌感染を治療するために使用することができる。

細菌生物の例には、多剤耐性ブドウ球菌、例えば、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）および表皮ブドウ球菌（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、多剤耐性連鎖球菌、例えば、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）および化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）ならびに多剤耐性腸球菌、例えばＥ．フェカーリス（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）などのグラム陽性細菌、ヘモフィルス、例えばインフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）およびモラクセラ、例えばＭ．カタラーリス（Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）などのグラム陰性好気性菌、さらに、バクテロイドおよびクロストリジア種などの嫌気性細菌ならびにマイコバクテリア、例えば結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）および／または鳥型結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍａｖｉｕｍ）などの抗酸菌が包含される。他の例には、エシェリキア、例えば大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、細胞間微生物、例えばクラミジアおよびリケッチアが包含される。

本発明の化合物で治療することができる感染の例には、中枢神経系感染、外耳感染、急性中耳炎などの中耳の感染、硬膜静脈洞の感染、眼感染、歯、歯肉および粘膜の感染などの口腔の感染、上気道感染、下気道感染、尿生殖器感染、胃腸感染、婦人科感染、敗血症、骨および関節感染、皮膚および皮膚組織感染、細菌性心内膜炎、熱傷、外科手術の抗菌予防ならびに癌化学療法を受けている患者または臓器移植患者などの免疫抑制患者での抗菌予防が包含される。具体的には、本発明の化合物で治療することができる感染症は、骨髄炎、心内膜炎および糖尿病性足などのグラム陽性感染である。

抗菌活性
本発明の化合物のｉｎｖｉｔｒｏ抗菌活性は、次で推奨されている手順により評価することができる：（１）ＮａｔｉｏｎａｌＣｏｍｍｉｔｔｅｅｆｏｒＣｌｉｎｉｃａｌＬａｂｏｒａｔｏｒｙＳｔａｎｄａｒｄｓ（２００３年１月）、「Ｍｅｔｈｏｄｓｆｏｒｄｉｌｕｔｉｏｎａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌｔｅｓｔｓｆｏｒｂａｃｔｅｒｉａｔｈａｔｇｒｏｗａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ」、ＡｐｐｒｏｖｅｄＳｔａｎｄａｒｄ（第６版）、Ｍ７−Ａ６、ＮＣＣＬＳ、Ｗａｙｎｅ、ＰＡ、（２）ＮａｔｉｏｎａｌＣｏｍｍｉｔｔｅｅｆｏｒＣｌｉｎｉｃａｌＬａｂｏｒａｔｏｒｙＳｔａｎｄａｒｄｓ（２００１年３月）、「Ｍｅｔｈｏｄｓｆｏｒａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙｔｅｓｔｉｎｇｏｆａｎａｅｒｏｂｉｃｂａｃｔｅｒｉａ」、ＡｐｐｒｏｖｅｄＳｔａｎｄａｒｄ（第５版）、Ｍ１１−Ａ４、ＮＣＣＬＳ、Ｗａｙｎｅ、ＰＡ、（３）ＮａｔｉｏｎａｌＣｏｍｍｉｔｔｅｅｆｏｒＣｌｉｎｉｃａｌＬａｂｏｒａｔｏｒｙＳｔａｎｄａｒｄｓ（２００３年１月）、「ＭＩＣｔｅｓｔｉｎｇｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｔａｂｌｅｓ」、Ｍ１００−Ｓ１３（ｆｏｒｕｓｅｗｉｔｈＭ７−Ａ６）、ＮＣＣＬＳ、Ｗａｙｎｅ、ＰＡ；および（４）ＭｕｒｒａｙＰＲ、ＢａｒｏｎＥＪ、ＪｏｒｇｅｎｓｅｎＪＨら、「ＭａｎｕａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＭｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ」（第８版）Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＤＣ：ＡｍｅｒｉｃａｎＳｏｃｉｅｔｙｆｏｒＭｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙＰｒｅｓｓ、２００３年。抗菌活性は、ＭＩＣ値の形態で表すことができる。ＭＩＣ値は、試験の条件下に肉眼で見られる成長を予防する薬物の最小濃度である。表１に、本発明のｉｎｖｉｔｒｏ抗菌活性を列挙する。

薬学的塩
式Ｉの化合物は、そのままの形態で、または塩として使用することができる。安定な非毒性の酸または塩基塩を形成することが望ましい場合、薬学的に許容できる塩としての化合物の投与が適していることがある。本発明の薬学的に許容できる塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、炭酸塩などの無機塩ならびにトシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、エトグルタル酸塩（ｅｔｏｇｌｕｔａｒａｔｅ）およびグリセロリン酸塩などの有機塩が包含される。当分野でよく知られている標準的な手順を使用して、例えば、アミンなどの十分に塩基性の化合物を、生理学的に許容できるアニオンを供給する適切な酸と反応させて、薬学的に許容できる塩を得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属（例えばナトリウム、カリウムもしくはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えばカルシウム）塩もまた、製造することができる。

投与経路
本発明のオキサゾリジノン抗菌プロドラッグは、これらに限られないが、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓｆａｅｃｉｕｍ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓｆａｅｃａｌｉｓ、ＭｏｒａｘｅｌｌａｃａｔａｒｒｈａｌｉｓおよびＨ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅを包含する様々な生物に対して有用な活性を有する。哺乳動物（即ちヒトおよび動物）における細菌感染を治療または撲滅するための治療的使用では、本発明のオキサゾリジノンプロドラッグまたはその医薬組成物を、経口、非経口、局所、直腸、経粘膜または腸管投与することができる。

非経口投与は、全身効果を生じさせるための間接的な注射または患っている領域への直接的な注射を包含する。非経口投与の例は、皮下、静脈内、筋肉内、皮内、クモ膜下、眼内、鼻腔内、室内注射または点滴技術である。

局所投与は、例えば眼、外耳および中耳感染を包含する耳、膣、開放創、表皮および皮下組織を包含する皮膚または他の下部腸管などの局所施与により容易にアクセスできる感染領域または器官の治療を包含する。また、全身効果を生じさせるための経皮送達も包含する。

直腸投与は、坐剤の形態を包含する。

経粘膜投与は、鼻エアロゾルまたは吸入施与を包含する。

投与の好ましい経路は、経口および非経口である。

組成物／配合物
本発明の医薬組成物は、当分野でよく知られているプロセスにより、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣丸製造、湿式粉砕、乳化、カプセル封入、閉じ込め、凍結乾燥プロセスまたは噴霧乾燥の手段により製造することができる。

薬学的に使用することができる製剤への活性化合物の加工を容易にする賦形剤および補助剤を含む１種または複数の生理学的に許容できる担体を使用する従来の方法で、本発明で使用するための医薬組成物を製剤することができる。正確な製剤は、選択された投与経路に依存している。

経口投与では、活性化合物を当分野でよく知られている薬学的に許容できる担体と組み合わせることにより、化合物を製剤することができる。このような担体により、本発明の化合物を、患者が経口消化するための錠剤、丸薬、ロゼンジ、糖衣丸、カプセル、液剤、溶剤、エマルション、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁剤などとして製剤することができる。担体は、希釈剤、香料、溶解化剤、滑剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤およびカプセル封入剤としてもまた機能しうる少なくとも１種の物質であってよい。このような担体または賦形剤の例には、これらに限られないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、スクロース、ペクチン、デキストリン、マンニトール、ソルビトール、デンプン、ゼラチン、セルロース物質、低融点ワックス、カカオバターまたはパウダー、ポリエチレングリコールなどのポリマーおよび他の薬学的に許容できる物質が包含される。

糖衣丸核に適切なコーティングを備えさせる。この目的のために、濃糖溶液を使用することができ、これらは、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有してもよい。活性化合物用量の様々な組合せを識別または特徴づけるために、色素または顔料を錠剤または糖衣丸コーティングに加えることもできる。

経口で使用することができる医薬製剤は、ゼラチン製の押し込みカプセル、さらにゼラチンおよびグリセリンまたはソルビトールなどの可塑剤から製造された軟質密閉カプセルを包含する。押し込みカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑剤および任意選択で安定剤と混合されている活性成分を含有してもよい。軟質カプセルでは、活性化合物を脂肪油、流動パラフィン、液体ポリエチレングリコール、クレモホル、カプムル、中鎖または長鎖モノ−、ジ−またはトリグリセリドなどの適切な液体に溶解または懸濁させることができる。また、安定剤をこれらの製剤に加えることができる。

液体形態組成物は、液剤、懸濁剤およびエマルションを包含する。例えば、適切な慣用の着色剤、香料、安定剤および増粘剤を含有してもよい水および水−プロピレングリコールおよび水−ポリエチレングリコール系に溶解された本発明の化合物の液剤を提供することができる。

化合物をまた、例えば注射、ボーラス注射または連続点滴による非経口投与のために製剤することもできる。非経口投与のための製剤を、単位投与形態で、例えば、アンプルまたは多回投与用容器中、添加された防腐剤と共に提供することができる。組成物は、油性または水性媒体中の懸濁剤、溶剤またはエマルションなどの形態をとってもよく、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤などの製剤物質を含有してもよい。

注射では、本発明の化合物を、好ましくは生理学的に相容性の緩衝液または生理食塩緩衝液中の水溶液に製剤することができる。適切な緩衝剤には、オルトリン酸三ナトリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ（＋）−リシンおよびＬ（＋）−アルギニンが包含される。

非経口投与はまた、これらに限られないが、活性化合物の塩などの水溶性形態の水溶液を包含する。加えて、活性化合物の懸濁液を、親油性媒体中で調製することができる。適切な親油性媒体には、ゴマ油などの脂肪油、オレイン酸エチルおよびトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステルまたはリポソームなどの物質が包含される。水性注射用懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランなどの懸濁液の粘度を上昇させる物質を含有してもよい。任意選択で、懸濁液はまた、高濃縮溶液の調製を可能にするために、化合物の溶解性を上昇させる適切な安定剤およびまたは薬剤を含有してもよい。

別法では、活性成分は、使用前に適切な媒体、例えば無菌の発熱物質不含水で構成するための粉末形態であってもよい。

坐剤投与では、化合物をまた、薬剤を室温では固体であるが、直腸温度では液体であるので、直腸で溶けて、薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することにより製剤することができる。このような物質には、カカオバター、蜜蝋および他のグリセリドが包含される。

吸入による投与では、本発明の化合物を、溶液、乾燥粉末または懸濁液の形態でエアロゾルスプレーを介して簡便に送達することができる。エアロゾルは、加圧パックまたはネブライザーおよび適切な噴射剤を使用することができる。加圧エアロゾルの場合、投与単位を、計測量を送達するためのバルブを設けることにより制御することができる。吸入器で使用するための例えばゼラチン製のカプセルおよびカートリッジを、ラクトースまたはデンプンなどの粉末基材を含有するように製剤することもできる。

局所施与では、医薬組成物を、１種または複数の担体に懸濁または溶解されている活性成分を含有する適切な軟膏に製剤することができる。本発明の化合物を局所投与するための担体には、これらに限られないが、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が包含される。別法では、医薬組成物を、１種または複数の薬学的に許容できる担体に懸濁または溶解されている活性成分を含有する懸濁剤、エマルションまたはクリームなどの適切なローションに製剤することができる。適切な担体には、これらに限られないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルろう、セテアリ（ｃｅｔｅａｒｙ）アルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が包含される。

眼および耳炎使用では、医薬組成物を、等張性ｐＨ調節無菌食塩水中の超微粉砕懸濁液として、または好ましくは、塩化ベンジルアルコニウムなどの防腐剤を伴うか伴わない等張性ｐＨ調節無菌食塩水中の溶液として製剤することができる。別法では、眼使用のために、医薬組成物を、ワセリンなどの軟膏中で製剤することができる。

以前に記載された製剤に加えて、化合物をまた、デポー調剤として製剤することもできる。このような長時間作用性製剤は、インプラントの形態であってよい。本発明の化合物をこの投与経路のために、適切なポリマー、疎水性物質を用いて、またはこれらに限られないが、やや溶解性の塩などのやや溶解性の誘導体として製剤することができる。

加えて、化合物を、持続放出系を使用して送達することができる。様々な持続放出物質が確立されており、当業者によく知られている。持続放出カプセルは、その化学的性質に応じて、化合物を２４時間、または数日まで放出する。

用量
本発明で使用するために適切な医薬組成物には、活性成分が所定の目的、即ち、感染症の治療または予防を達成するのに十分な量で含有されている組成物が包含される。より具体的には、治療有効量は、疾患の症状を予防、軽減または緩和するのに、または治療されている対象の生存を延長するのに有効な化合物の量を意味する。

医薬組成物およびその単位投与形態における本発明の化合物である活性成分の量を、投与方法、特定の化合物の効力および所望の濃度に応じて幅広く変動または調節することができる。治療有効量の決定は、十分に当業者の能力の範囲内である。通常、活性成分の量は、組成物の０．５重量％から９０重量％の範囲である。

通常、活性成分の用量の治療有効量は、約０．１から約４００ｍｇ／体重ｋｇ／日、より好ましくは約１．０から約５０ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲である。用量は、各患者の必要および治療される細菌感染の重度に応じて変動しうることを理解されたい。平均すると、活性成分の有効量は、１日当たり約２００ｍｇから８００ｍｇ、好ましくは６００ｍｇである。

所望の用量を、一回用量で、または適切な間隔で投与される分割された用量として、例えば１日当たり２、３、４回以上のサブ用量として簡便に提供することができる。サブ用量自体を、例えば、注入器からの多数回の吸入などのいくつかの別々の自由な間隔の投与に、または眼に複数滴施与することにより、さらに分割することができる。

また、投与される当初用量を、所望の血漿濃度を迅速に達成するために前記上限を超えて増大させることができることを理解されたい。他方で、当初用量が、最適な用量よりも少なくてもよいし、一日用量を、特定の状況に応じて治療経過の間に段々に増大させることもできる。望ましい場合にはまた、一日用量を、投与のために複数回用量に、例えば１日当たり２回から４回に分割することができる。

局所投与または選択的摂取の場合には、薬物の有効局所濃度は、血漿濃度とは関連せず、当分野で知られている他の手順を使用して、所望の投与量を決定することができる。

前記の検討および下記の実施例において、次の略語は次の意味を有する。略語が定義されていない場合、それは、その一般に認められている意味を有する。
ｂｍ＝ブロード多重項
ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｂｄ＝ブロード二重項
ｂｓ＝ブロード一重項
ＣＤＩ＝１，１Ｏ−カルボジイミダゾール
ｄ＝二重項
ｄｄ＝二重項の二重項
ｄｑ＝四重項の二重項
ｄｔ＝三重項の二重項
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ＝ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ｅｑ．＝当量
ｇ＝グラム
ｈ＝時間
ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー
ＨＡＴＵ＝Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル−メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド
ＬＧ＝脱離基
ｍ＝多重項
Ｍ＝モル
Ｍ％＝モルパーセント
ｍａｘ＝最大
ｍｅｑ＝ミリ当量
ｍｇ＝ミリグラム
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍ＝ミリメートル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｑ＝四重項
ｓ＝一重項
ｔまたはｔｒ＝三重項
ＴＢＳ＝トリブチルシリル
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ｐ−ＴＬＣ＝分取薄層クロマトグラフィー
μＬ＝マイクロリットル
Ｎ＝規定度
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＨＣｌ＝塩酸
ＡＣＮ＝アセトニトリル
ＭＳ＝質量分析
ｒｔ＝室温
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯ＝エトキシ
Ａｃ＝アセテート
ＮＭＰ＝１−メチル−２−ピロリジノン
μＬ＝マイクロリットル
Ｊ＝結合定数
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＭＨｚ＝メガヘルツ
Ｈｚ＝ヘルツ
ｍ／ｚ＝質量電荷比
ｍｉｎ＝分
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣＢＺ＝ベンジルオキシカルボニル
ＤＣＣ＝１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＰｙＢｏｐ＝ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート

（実施例１）
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（１−メチル−２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミドの調製

ステップ１：（２−（メチルアミノ）−５−ニトロフェニル）メタノールの調製
メチルアミン（４０％水溶液、３．０５ｍＬ、０．０４０ｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中の（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）メタノール（２．０ｇ、０．０１３ｍｏｌ）に加え、混合物を４５℃で３０分間加熱する。反応を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を分離し、水、クエン酸およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させると、表題化合物が得られる。ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹＣ_１８３．５μＭ、４．６×３０ｍｍカラム；勾配溶離、１０分間にわたって０．１％のＴＦＡを伴う２％〜９８％のＭｅＣＮ；２ｍＬ／分速）：保持時間＝３．９７；ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ−Ｈ）⁻１８１．０。

ステップ２：１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２（４Ｈ）−オンの調製
１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．９２ｇ、０．０１２ｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）中の（２−（メチルアミノ）−５−ニトロフェニル）メタノール（１．８９ｇ、０．０１２ｍｏｌ）に加え、混合物を６０℃で６時間加熱する。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させる。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られる。ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹＣ_１８３．５μＭ、４．６×３０ｍｍカラム；勾配溶離、１０分間にわたって０．１％のＴＦＡを伴う２％〜９８％のＭｅＣＮ；２ｍＬ／分速）：保持時間＝４．０９分；ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ−Ｈ）⁻２０７．０。

ステップ３．６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２（４Ｈ）−オンの調製
鉄粉末（２．３２ｇ、０．０４２ｍｏｌ）を、エタノール（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２（４Ｈ）−オン（２．２ｇ、０．０１１ｍｏｌ）および塩化アンモニウム（５．６２ｇ、０．１０６ｍｏｌ）に９０℃で少量ずつ加える。混合物を激しく攪拌し、１時間加熱し、室温に冷却し、ジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈する。混合物をセライトで濾過し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させると、表題化合物が茶色の固体として得られる。ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹＣ_１８３．５μＭ、４．６×３０ｍｍカラム；勾配溶離、１０分間にわたって０．１％のＴＦＡを伴う２％〜９８％のＭｅＣＮ；２ｍＬ／分速）：保持時間＝１．２５８分；ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）^＋１７８．９。

ステップ４．１−メチル−２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イルカルバミン酸ベンジルの調製
クロロギ酸ベンジル（１．７ｍＬ、０．０１１ｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）中の６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２（４Ｈ）−オン（２．０ｇ、０．０１１ｍｏｌ）およびピリジン（１．３３ｍＬ、０．０１７ｍｏｌ）に０℃で滴加する。混合物を０℃で３０分間攪拌し、室温に加温し、次いで水で希釈する。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させると、表題化合物が得られる。ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹＣ_１８３．５μＭ、４．６×３０ｍｍカラム；勾配溶離、１０分間にわたって０．１％のＴＦＡを伴う２％〜９８％のＭｅＣＮ；２ｍＬ／分速）：保持時間＝５．０７分；ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）^＋３１３．１。

ステップ５：（Ｓ）−（３−（１−メチル−２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
リチウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１．０Ｍの溶液、１３．５３ｍＬ、０．０１４ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−メチル−２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イルカルバミン酸ベンジル（１．７６ｇ、０．００６ｍｏｌ）および（Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４２ｇ、０．００７ｍｏｌ）に０℃で滴加する。混合物を室温に加温し、１４時間攪拌する。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させる。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、表題化合物が得られる。（ＳＹＭＭＥＴＲＹＣ_１８３．５μＭ、４．６×３０ｍｍカラム；勾配溶離、１０分間にわたって０．１％のＴＦＡを伴う２％〜９８％のＭｅＣＮ；２ｍＬ／分速）：保持時間＝４．４５分；ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）^＋３７８．３。

ステップ６：（Ｓ）−６−（５−（アミノメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２（４Ｈ）−オンの調製
（Ｓ）−（３−（１−メチル−２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ、０．００４ｍｏｌ）および５０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（５ｍＬ）を室温で１時間攪拌する。混合物を蒸発させると、表題化合物がＴＦＡ塩として得られる。ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹＣ_１８３．５μＭ、４．６×３０ｍｍカラム；勾配溶離、１０分間にわたって０．１％のＴＦＡを伴う２％〜９８％のＭｅＣＮ；２ｍＬ／分速）：保持時間＝２．６２１分；ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）^＋２７８．３。

ステップ７：（Ｓ）−Ｎ−（（３−（１−メチル−２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミドの調製
無水酢酸（０．１８７ｍＬ、０．００１２ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−６−（５−（アミノメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２（４Ｈ）−オン（０．４２ｇ、０．００１５ｍｏｌ）およびピリジン（０．３６ｍＬ、０．００４５ｍｏｌ）に０℃で滴加する。混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、室温に加温する。反応をジクロロメタンで希釈し、水、クエン酸およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させる。残渣を分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると、表題化合物が得られる。（ＳＹＭＭＥＴＲＹＣ_１８３．５μＭ、４．６×３０ｍｍカラム；勾配溶離、１０分間にわたって０．１％のＴＦＡを伴う２％〜９８％のＭｅＣＮ；２ｍＬ／分速）：保持時間＝３．１７２分；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）７．４９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．０９（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．５，５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、１．８２（ｓ，３Ｈ）；Ｃ_１５Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_５のＭＳｍ／ｚ３２０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例２）
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（１−メチル−２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）プロピオンアミドの調製

無水プロピオン酸（０．２３ｍＬ、０．００１８ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−６−（５−（アミノメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２（４Ｈ）−オン（０．５０ｇ、０．００１８ｍｏｌ）およびピリジン（０．４４ｍＬ、０．００５４ｍｏｌ）に０℃で滴加する。混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、室温に加温する。反応をジクロロメタンで希釈し、水、クエン酸およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させる。残渣を分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると表題化合物が得られる。ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹＣ_１８３．５μＭ、４．６×３０ｍｍカラム；勾配溶離、１０分間にわたって０．１％のＴＦＡを伴う２％〜９８％のＭｅＣＮ；２ｍＬ／分速）：保持時間＝３．５３分。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．１６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、４．７１〜４．６９（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４〜３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．４３〜３．２５（ｍ，５Ｈ）、２．１０（ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、０．９４〜０．８５（ｍ，３Ｈ）；Ｃ_１６Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_５のＭＳｍ／ｚ３３４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例３）
（Ｓ）−（３−（１−メチル−２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチルカルバミン酸メチルの調製

クロロギ酸メチル（０．１９６ｍＬ、０．００２１ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−６−（５−（アミノメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２（４Ｈ）−オン（０．４９ｇ、０．００１８ｍｏｌ）およびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６８５ｍＬ、０．００５３ｍｏｌ）に０℃で滴加する。混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、室温に加温する。反応をジクロロメタンで希釈し、水、クエン酸およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させる。残渣を分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると表題化合物が得られる。ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹＣ_１８３．５μＭ、４．６×３０ｍｍカラム；勾配溶離、１０分間にわたって０．１％のＴＦＡを伴う２％〜９８％のＭｅＣＮ；２ｍＬ／分速）：保持時間＝３．４８６分；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）７．４７（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．０９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）；Ｃ_１５Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_６のＭＳｍ／ｚ３３６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例４）
（Ｒ）−３−（１−メチル−２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−カルボキサミドの調製

ステップ１：６−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２（４Ｈ）−オンの調製
１，１’−カルボニルジイミダゾール（２．７８ｇ、１７．０２ｍｍｏｌ）を、（２−アミノ−５−ニトロ−フェニル）−メタノール（２．６０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）懸濁液に１回で加え、混合物を室温で一晩攪拌する。反応を０．１ＮのＨＣｌ（２５ｍＬ）でクエンチし、続いて酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出する。合わせた有機相を水（５０ｍＬ）、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下に濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製すると、表題化合物が得られる。

ステップ２：１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２（４Ｈ）−オンの調製
ヨウ化メチル（０．５７ｍＬ、９．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中の６−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２（４Ｈ）−オン（０．９０ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．６０ｇ、１１．５７ｍｍｏｌ）に加える。混合物を１６時間攪拌し、水で希釈する。生じた沈殿物を濾過し、乾燥させると、表題化合物が得られる。

ステップ３：６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２（４Ｈ）−オンの調製
鉄（０．６ｇ、１０．８０ｍｍｏｌ）を、激しく攪拌されている１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２（４Ｈ）−オン（７５０ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１．９２ｇ、３６．００ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）溶液に８０℃で少量ずつ加える。混合物を攪拌し、２時間加熱し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、濾過する。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させると、表題化合物が得られる。

ステップ４：２−ヒドロキシ−３−（１−メチル−２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イルアミノ）プロパン酸（Ｒ）−メチルの調製
アセトニトリル（５ｍＬ）中の６−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２（４Ｈ）−オン（５８０ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）、リチウムトリフラート（６０５ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）およびメチル−（Ｒ）−グリシデート（３９６ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を５０℃で一晩加熱する。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させる。残渣を、酢酸エチルで溶離して短いシリカゲルカラムで濾過することにより精製し、次のステップでそのまま使用する。

ステップ５：（Ｒ）−３−（１−メチル−２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−カルボン酸メチルの調製
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（１−メチル−２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イルアミノ）プロパン酸メチル（前記ステップ４から）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．１４ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌する。混合物を０．１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）で希釈し、生じた淡黄色の沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下に乾燥させると、（５Ｒ）−３−（１−メチル−２−オキソ−１、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステルが得られる。

ステップ６：（Ｒ）−３−（１−メチル−２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−カルボキサミドの調製
アンモニア（メタノール中２Ｍの溶液、２．５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３−（１−メチル−２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−カルボン酸メチル（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌する。混合物を乾燥するまで蒸発させ、生じた固体を冷メタノールで洗浄し、真空下に乾燥させると、表題化合物が得られる。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，）δ ７．８７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．５４〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．１２〜７．０９（ｍ，１Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、５．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）；Ｃ_１３Ｈ_１３Ｎ_３Ｏ_５のＭＳｍ／ｚ２９２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋

（実施例５）
（Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（１−メチル−２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−カルボキサミドの調製

メチルアミン（メタノール中２Ｍの溶液、２．５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３−（１−メチル−２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−カルボン酸メチル（実施例４、ステップ６参照）を室温で一晩攪拌する。混合物を乾燥するまで蒸発させ、生じた固体を冷メタノールで洗浄し、真空下に乾燥させると、表題化合物が得られる。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，）δ ８．３７（ｂｒｄ，Ｊ＝４．９４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．１２〜７．０８（ｍ，１Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、５．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，９．６１Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５（ｔ，Ｊ＝９．６１Ｈｚ，，１Ｈ）、３．９９（ｄｄ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，８．７９Ｈｚ１Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｄ，Ｊ＝４．３９Ｈｚ，２Ｈ）；Ｃ_１４Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_５のＭＳｍ／ｚ３０６．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例６）
（Ｓ）−（３−（１−メチル−２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチルカルバミン酸フルオロメチルの調製

クロロギ酸クロロメチル（０．０５８ｇ、０．０００５ｍｏｌ）を、アセトニトリル（４ｍＬ）中のフッ化カリウム（０．１６８ｇ、０．００３ｍｏｌ）および１８−クラウン−６（０．０５７ｇ、０．０００２ｍｏｌ）に滴加し、室温で１２時間攪拌する。反応を０℃に冷却し、アセトニトリル（２ｍＬ）中の（Ｓ）−６−（５−（アミノメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２（４Ｈ）−オン（０．２ｇ、０．０００７ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．００１５ｍｏｌ）の混合物を滴加する。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで室温に加温する。反応混合物をエーテルで希釈し、水、クエン酸およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させる。残渣を分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると、表題化合物が得られる。ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹＣ_１８３．５μＭ、４．６×３０ｍｍカラム；勾配溶離、１０分間にわたって０．１％のＴＦＡを伴う２％〜９８％のＭｅＣＮ；２ｍＬ／分速）：保持時間＝３．６２３分；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）７．４８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．６６（ｄ，Ｊ＝５３．３Ｈｚ，２Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、４．７１（ｍ，１Ｈ）、４．０９（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０（ｑ，Ｊ＝５．５，５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）；Ｃ_１５Ｈ_１６Ｎ_３Ｏ_６のＭＳｍ／ｚ３５３．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例７）
（Ｒ）−６−（５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２（４Ｈ）−オンの調製

ステップ１：（Ｒ）−６−（５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２（４Ｈ）−オンの調製
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ中１．０Ｍの溶液、１９．２ｍＬ、０．０１９２ｍｏｌ）のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを、テトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中の１−メチル−２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イルカルバミン酸ベンジル（３．００ｇ、０．００９６ｍｏｌ）に−７８℃で加え、３０分間攪拌する。酪酸（Ｒ）−（−）−グリシジル（１．５０ｍＬ、０．０１０６ｍｏｌ）を加え、混合物を室温に加温し、一晩攪拌する。反応をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（２０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、表題化合物が得られる。Ｃ_１３Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ_５でのＭＳ、ｍ／ｚ２７９．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ２：メタンスルホン酸（Ｒ）−（３−（１−メチル−２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチルの調製
塩化メタンスルホニル（０．７７ｍＬ、０．０１０ｍｏｌ）を０℃で、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の（Ｒ）−６−（５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２（４Ｈ）−オン（２．９ｇ、０．０１０ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．０９ｍＬ、０．０１５ｍｏｌ）に滴加し、混合物を４５分間攪拌する。反応を、飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させると、生成物が得られ、これを、精製することなく次のステップでそのまま使用する。Ｃ_１４Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ_７ＳでのＭＳｍ／ｚ３５７．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ３：（Ｒ）−６−（５−（アジドメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２（４Ｈ）−オンの調製
ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中のメタンスルホン酸（Ｒ）−（３−（１−メチル−２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル（３．２ｇ、０．００９０ｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（２．９２ｇ、０．０４５ｍｏｌ）を７０℃で１６時間加熱する。反応を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させる。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、表題化合物が得られる。Ｃ_１３Ｈ_１３Ｎ_５Ｏ_４でのＭＳ、ｍ／ｚ３０４．３．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

ステップ４：（Ｒ）−６−（５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２（４Ｈ）−オンの調製
ジオキサン（２０ｍＬ）中のビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２、５−ジエン（０．４３ｍＬ、０．００４０ｍｏｌ）および（Ｒ）−６−（５−（アジドメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２（４Ｈ）−オン（０．６ｇ、０．００２０ｍｏｌ）を、７０℃で１４時間加熱する。溶媒を減圧下に除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、表題化合物が得られる。ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹＣ_１８３．５μＭ、４．６×３０ｍｍカラム；勾配溶離、１０分間にわたって０．１％のＴＦＡを伴う２％〜９８％のＭｅＣＮ；２ｍＬ／分速）：保持時間＝３．４８分；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．７７〜７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．３２〜７．１６（ｍ，２Ｈ）、６．８８〜６．８５（ｍ，１Ｈ）、５．１５〜５．０３（ｍ，３Ｈ）、４．７８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、４．１６〜４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．９８〜３．９３−１Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）；Ｃ_１５Ｈ_１５Ｎ_５Ｏ_４のＭＳｍ／ｚ３３０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例８）
（Ｒ）−３−（８−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−カルボキサミドの調製

ステップ１：酢酸（２，３−ジフルオロベンジル）の調製
無水酢酸（７．２９ｍＬ、０．０７１ｍｏｌ）を０℃で、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の２，３−ジフルオロベンジルアルコール（８．５ｇ、０．０５９ｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２０．５ｍＬ、０．１１８ｍｏｌ）に加え、０℃で３０分間攪拌し、次いで、室温に加温する。反応をジクロロメタンで希釈し、有機層を分離し、水、クエン酸およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させると、表題化合物が得られる。ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹＣ_１８３．５μＭ、４．６×３０ｍｍカラム；勾配溶離、１０分間にわたって０．１％のＴＦＡを伴う２％〜９８％のＭｅＣＮ；２ｍＬ／分速）：保持時間＝５．１５２分；ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）^＋１８７．２。

ステップ２：酢酸２，３−ジフルオロ−５−ニトロベンジルの調製
酢酸２，３−ジフルオロベンジル（８ｇ、０．０４３ｍｏｌ）を−１０℃で、発煙硝酸（４０ｍＬ）に滴加し、その温度で１時間攪拌する。反応を氷水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を分離し、水、クエン酸およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させると、所望の５−ニトロ（４０％）および４−ニトロ（６０％）位置異性体の混合物が得られる。混合物を、次のステップでそのまま使用する。ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹＣ_１８３．５μＭ、４．６×３０ｍｍカラム；勾配溶離、１０分間にわたって０．１％のＴＦＡを伴う２％〜９８％のＭｅＣＮ；２ｍＬ／分速）：保持時間＝５．１３５および５．３５３分；ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ−Ｈ）^＋２３０．０。

ステップ３：（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）メタノールの調製
６：１のメタノール−水（３０ｍｌ）中の炭酸カリウム（３．５８４ｇ、０．０２６ｍｏｌ）および酢酸２，３−ジフルオロ−５−ニトロベンジル（混合物、ステップ２、３．０ｇ、０．０１３ｍｏｌ）を室温で１時間攪拌する。メタノールを減圧下に除去し、残りの水溶液を２ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させる。生じた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が４−および５−ニトロ位置異性体の混合物として得られる。ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹＣ_１８３．５μＭ、４．６×３０ｍｍカラム；勾配溶離、１０分間にわたって０．１％のＴＦＡを伴う２％〜９８％のＭｅＣＮ；２ｍＬ／分速）：保持時間＝３．７３３分；ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ−Ｈ）^＋１８８．１。

ステップ４：（３−フルオロ−２−（メチルアミノ）−５−ニトロフェニル）メタノールの調製
ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中のメチルアミン（水中４０重量％、１．２ｍＬ、０．０１７ｍｏｌ）および（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）メタノール（１．１ｇ、０．００５８ｍｏｌ）を１００℃で３０分間加熱する。反応混合物を氷水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を分離し、水、クエン酸およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させると、次のステップでそのまま使用するために適切な４−および５−ニトロ位置異性体の混合物が得られる。ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹＣ_１８３．５μＭ、４．６×３０ｍｍカラム；勾配溶離、１０分間にわたって０．１％のＴＦＡを伴う２％〜９８％のＭｅＣＮ；２ｍＬ／分速）：保持時間＝４．４９および４．２３分；ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ−Ｈ）^＋１９９．０。

ステップ５：８−フルオロ−１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２（４Ｈ）−オンの調製
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．０７ｇ、０．００７ｍｏｌ）および（２−アミノメチル−３−フルオロ−５−ニトロフェニル）メタノール（１．１ｇ、０．００５５ｍｏｌ）を６０℃で６時間加熱する。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られる。ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹＣ_１８３．５μＭ、４．６×３０ｍｍカラム；勾配溶離、１０分間にわたって０．１％のＴＦＡを伴う２％〜９８％のＭｅＣＮ；２ｍＬ／分速）：保持時間＝４．４８分；ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ−Ｈ）^＋２２５．０。

ステップ６：６−アミノ−８−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２（４Ｈ）−オンの調製
鉄粉末（０．６３ｇ、０．０１２ｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の８−フルオロ−１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２（４Ｈ）−オン（０．６５ｇ、０．００３ｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１．５２ｇ、０．０２９ｍｏｌ）に９０℃で少量ずつ加える。反応混合物を激しく攪拌し、１時間加熱し、室温に冷却し、ジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈する。混合物をセライトで濾過し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させると、表題化合物が得られる。ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹＣ_１８３．５μＭ、４．６×３０ｍｍカラム；勾配溶離、１０分間にわたって０．１％のＴＦＡを伴う２％〜９８％のＭｅＣＮ；２ｍＬ／分速）：保持時間＝２．２２分；ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）^＋１９７．１。

ステップ７：（Ｒ）−３−（８−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロパン酸メチルの調製
アセトニトリル中の６−アミノ−８−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２（４Ｈ）−オン（０．５４ｇ、０．００２３ｍｏｌ）、オキシラン−２−カルボン酸（Ｒ）−メチル（０．２６ｇ、０．００２３ｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸リチウム（０．３９８ｇ、０．００２３ｍｏｌ）を７０℃で１２時間加熱する。反応を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られる。（ＳＹＭＭＥＴＲＹＣ_１８３．５μＭ、４．６×３０ｍｍカラム；勾配溶離、１０分間にわたって０．１％のＴＦＡを伴う２％〜９８％のＭｅＣＮ；２ｍＬ／分速）：保持時間＝３．６０２分；ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）^＋２９９．２。

ステップ８：３−（８−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−カルボン酸（Ｒ）−メチルの調製
アセトニトリル（５ｍＬ）中の３−（８−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロパン酸（Ｒ）−メチル（０．６０ｇ、０．００２１ｍｏｌ）および１，１−カルボニルジイミダゾール（０．４１７ｇ、０．００２６ｍｏｌ）を攪拌し、６０℃で１２時間加熱する。反応を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が得られる。ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹＣ_１８３．５μＭ、４．６×３０ｍｍカラム；勾配溶離、１０分間にわたって０．１％のＴＦＡを伴う２％〜９８％のＭｅＣＮ；２ｍＬ／分速）：保持時間＝４．２０１分；ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）^＋３２５．１。

ステップ９：（Ｒ）−３−（８−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−カルボキサミドの調製
メタノール中のアンモニア（４ｍＬ、２Ｍ溶液）を（Ｒ）−３−（８−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−カルボン酸メチル（０．２ｇ、０．０００６２ｍｏｌ）に０℃で加え、２時間攪拌する。反応を蒸発させ、残渣をメタノールで粉砕すると、表題化合物が得られる。ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹＣ_１８３．５μＭ、４．６×３０ｍｍカラム；勾配溶離、１０分間にわたって０．１％のＴＦＡを伴う２％〜９８％のＭｅＣＮ；２ｍＬ／分速）：保持時間＝３．３３分；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ_３−ｄ_６）７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、５．０４（ｑ，Ｊ＝５．８，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９（ｑ，Ｊ＝５．８，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．３６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ_１３Ｈ_１２ＦＮ_３Ｏ_５のＭＳｍ／ｚ３１０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例９）
（Ｒ）−３−（８−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−Ｎ−メチル−２−オキソオキサゾリジン−５−カルボキサミドの調製

メタノール中のメチルアミン（４ｍＬ、２Ｍ溶液）を（Ｒ）−３−（８−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−カルボン酸メチル（０．２ｇ、０．０００６２ｍｏｌ）に０℃で加え、２時間攪拌する。反応を蒸発させ、残渣をメタノールで粉砕すると、表題化合物が得られる。ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹＣ_１８３．５μＭ、４．６×３０ｍｍカラム；勾配溶離、１０分間にわたって０．１％のＴＦＡを伴う２％〜９８％のＭｅＣＮ；２ｍＬ／分速）：保持時間＝３．４９分；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ_３−ｄ_６）７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、５．０７（ｑ，Ｊ＝５．８，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０（ｑ，Ｊ＝５．８，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．３６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）、２．６５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ_１４Ｈ_１４ＦＮ_３Ｏ_５のＭＳｍ／ｚ３２４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１０）
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（８−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミドの調製

ステップ１：８−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イルカルバミン酸ベンジルの調製
クロロギ酸ベンジル（０．７２ｍＬ、０．００５１ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の６−アミノ−８−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２（４Ｈ）−オン（０．９ｇ、０．００５ｍｏｌ）およびピリジン（０．７３ｍＬ、０．０１０ｍｏｌ）に０℃で滴加する。混合物を０℃で３０分間攪拌し、室温に加温し、次いで、水で希釈する。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させると、表題化合物が得られる。ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹＣ_１８３．５μＭ、４．６×３０ｍｍカラム；勾配溶離、１０分間にわたって０．１％のＴＦＡを伴う２％〜９８％のＭｅＣＮ；２ｍＬ／分速）：保持時間＝５．４８９分；ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）^＋３３１．１。

ステップ２：（Ｓ）−（３−（８−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
リチウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１．０Ｍの溶液、８．７ｍＬ、０．００９ｍｏｌ）を０℃で、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の８−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イルカルバミン酸ベンジル（１．２ｇ、０．００４ｍｏｌ）および（３−クロロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９１ｇ、０．００４５ｍｍｏｌ）に滴加する。混合物を室温に加温し、１４時間攪拌する。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させる。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、表題化合物が得られる。ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹＣ_１８３．５μＭ、４．６×３０ｍｍカラム；勾配溶離、１０分間にわたって０．１％のＴＦＡを伴う２％〜９８％のＭｅＣＮ；２ｍＬ／分速）：保持時間＝４．８１７分；ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）^＋３９６．３。

ステップ３：（Ｓ）−６−（５−（アミノメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−８−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２（４Ｈ）−オンの調製
（Ｓ）−（３−（８−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６ｇ、０．００２２ｍｏｌ）を５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（４ｍＬ）と共に室温で１時間攪拌する。反応混合物を蒸発させると、表題化合物がＴＦＡ塩（０．５５ｇ、９７％）として得られる；（ＳＹＭＭＥＴＲＹＣ_１８３．５μＭ、４．６×３０ｍｍカラム；勾配溶離、１０分間にわたって０．１％のＴＦＡを伴う２％〜９８％のＭｅＣＮ；２ｍＬ／分速）：保持時間＝２．８６９分；ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）^＋２９６．１。

ステップ４．（Ｓ）−Ｎ−（（３−（８−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミドの調製
無水酢酸（０．１１３ｍＬ、０．００１１ｍｍｏｌ）を０℃で、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−６−（５−（アミノメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−８−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２（４Ｈ）−オン（０．３０ｇ、０．００１０２ｍｏｌ）およびピリジン（０．２４ｍＬ、０．００３４ｍｏｌ）に滴加する。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、室温に加温する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水、クエン酸およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させる。残渣をＰＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると、表題化合物（０．１５ｇ、４８％）が得られる；（ＳＹＭＭＥＴＲＹＣ_１８３．５μＭ、４．６×３０ｍｍカラム；勾配溶離、１０分間にわたって０．１％のＴＦＡを伴う２％〜９８％のＭｅＣＮ；２ｍＬ／分速）：保持時間＝３．４５６分；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ_３−ｄ_６）７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、４．７４（ｍ，１Ｈ）、４．０９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｑ，Ｊ＝６．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．４１（ｑ，Ｊ＝５．５，５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．３６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．８３（ｓ，３Ｈ）；Ｃ_１５Ｈ_１６ＦＮ_３Ｏ_５のＭＳｍ／ｚ３３８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１１）
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（８−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）プロピオンアミドの調製

無水プロピオン酸（０．１４５ｍＬ、０．００１１ｍｍｏｌ）を０℃で、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−６−（５−（アミノメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−８−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２（４Ｈ）−オン（０．３０ｇ、０．００１０２ｍｏｌ）およびピリジン（０．２４ｍＬ、０．００３４ｍｏｌ）に滴加する。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、室温に加温する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水、クエン酸およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させる。残渣をＰＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると、表題化合物が得られる。ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹＣ_１８３．５μＭ、４．６×３０ｍｍカラム；勾配溶離、１０分間にわたって０．１％のＴＦＡを伴う２％〜９８％のＭｅＣＮ；２ｍＬ／分速）：保持時間＝３．６８５分；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ_３−ｄ_６）７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、４．７３（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｑ，Ｊ＝６．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．４１（ｑ，Ｊ＝５．５，５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．３６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）、２．０８（ｑ，Ｊ＝７．４，７．７Ｈｚ，２Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ_１６Ｈ_１８ＦＮ_３Ｏ_５のＭＳｍ／ｚ３５２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１２）
（３−（８−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチルカルバミン酸（Ｓ）−メチルの調製

クロロギ酸メチル（０．０６ｍＬ、０．０００８ｍｏｌ）を０℃で、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−６−（５−（アミノメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−８−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２（４Ｈ）−オン（０．２ｇ、０．０００６ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ、０．０００１３ｍｏｌ）に滴加する。混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、室温に加温する。反応をジクロロメタンで希釈し、水、クエン酸およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させる。残渣をＰＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると、表題化合物が得られる。ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹＣ_１８３．５μＭ、４．６×３０ｍｍカラム；勾配溶離、１０分間にわたって０．１％のＴＦＡを伴う２％〜９８％のＭｅＣＮ；２ｍＬ／分速）：保持時間＝３．８０５分；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ_３−ｄ_６）７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、４．７２（ｍ，１Ｈ）、４．０９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）、３．４１（ｑ，Ｊ＝５．５，５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．３６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ_１５Ｈ_１６ＦＮ_３Ｏ_６のＭＳｍ／ｚ３５４．２。

（実施例１３）
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（５，８−ジフルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミドの調製

ステップ１：（２，３，６−トリフルオロフェニル）メタノールの調製
ホウ水素化ナトリウム（２．４１１ｇ、０．０６４ｍｏｌ）を０℃で、メタノール（１００ｍＬ）中の２，３，６−トリフルオロベンズアルデヒド（８．５ｇ、０．０５３ｍｏｌ）に加える。混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、氷を加えることによりクエンチする。メタノールを真空下に除去し、残渣をジクロロメタンで希釈する。有機層を分離し、水、クエン酸およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させると、表題化合物が得られる。ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹＣ_１８３．５μＭ、４．６×３０ｍｍカラム；勾配溶離、１０分間にわたって０．１％のＴＦＡを伴う２％〜９８％のＭｅＣＮ；２ｍＬ／分速）：保持時間＝３．６６７分；ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）^＋１６３．２。

ステップ２：酢酸２，３，６−トリフルオロベンジルの調製
無水酢酸（５．４８ｍＬ、０．０５４ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の（２，３，６−トリフルオロフェニル）メタノール（８．０ｇ、０．０４９ｍｏｌ）およびピリジン（５．８６ｍＬ、０．０７４ｍｏｌ）に加え、混合物を室温で一晩攪拌する。反応を２Ｎの塩酸水溶液で希釈し、有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させると、表題化合物が得られる。ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹＣ_１８３．５μＭ、４．６×３０ｍｍカラム；勾配溶離、１０分間にわたって０．１％のＴＦＡを伴う２％〜９８％のＭｅＣＮ；２ｍＬ／分速）：保持時間＝５．１５２分；ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）^＋２０５．１。

ステップ３：酢酸２，３，６−トリフルオロ−５−ニトロベンジルの調製
酢酸２，３，６−トリフルオロベンジル（９．０ｇ、０．０４４ｍｏｌ）を発煙硝酸（４０ｍＬ）に−１０℃で滴加し、その温度で１時間攪拌する。次いで、反応混合物を氷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させると、表題化合物が得られる。ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹＣ_１８３．５μＭ、４．６×３０ｍｍカラム；勾配溶離、１０分間にわたって０．１％のＴＦＡを伴う２％〜９８％のＭｅＣＮ；２ｍＬ／分速）：保持時間＝５．２３２；ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ−Ｈ）^＋２４８．０。

ステップ４：（２，３，６−トリフルオロ−５−ニトロフェニル）メタノールの調製
塩酸（６Ｎ、２５ｍＬ）および酢酸２，３，６−トリフルオロ−５−ニトロベンジル（５．０ｇ、０．０２０ｍｏｌ）を６０℃で３時間加熱する。重炭酸ナトリウム水溶液で、混合物をｐＨ＝８に調節し、酢酸エチルで抽出する。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させると、表題化合物が得られる。ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹＣ_１８３．５μＭ、４．６×３０ｍｍカラム；勾配溶離、１０分間にわたって０．１％のＴＦＡを伴う２％〜９８％のＭｅＣＮ；２ｍＬ／分速）：保持時間＝３．８９０分；ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ−Ｈ）^＋２０６．１。

ステップ５：（２，５−ジフルオロ−６−（メチルアミノ）−３−ニトロフェニル）メタノールの調製
ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中のメチルアミン（水中４０重量％、１．３２ｍＬ、０．０２１ｍｏｌ）および（２，３，６−トリフルオロ−５−ニトロフェニル）メタノール（２．２ｇ、０．０１１ｍｏｌ）を１００℃で３０分間加熱する。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させると、表題化合物（１．５８ｇ、６８％）が得られる；（ＳＹＭＭＥＴＲＹＣ_１８３．５μＭ、４．６×３０ｍｍカラム；勾配溶離、１０分間にわたって０．１％のＴＦＡを伴う２％〜９８％のＭｅＣＮ；２ｍＬ／分速）：保持時間＝４．４８３；ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ−Ｈ）^＋２１７．０。

ステップ６：５，８−ジフルオロ−１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２（４Ｈ）−オンの調製
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の１，１−カルボニルジイミダゾール（１．４１ｇ、０．００９ｍｏｌ）および（２、５−ジフルオロ−６−（メチルアミノ）−３−ニトロフェニル）メタノール（１．５８ｇ、０．００７３ｍｏｌ）を６０℃で６時間加熱する。反応混合物を水で希釈し、生じた沈殿物を集め、真空下に表題化合物を乾燥させる。ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹＣ_１８３．５μＭ、４．６×３０ｍｍカラム；勾配溶離、１０分間にわたって０．１％のＴＦＡを伴う２％〜９８％のＭｅＣＮ；２ｍＬ／分速）：保持時間＝４．７７分；ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ−Ｈ）^＋２４３．０。

ステップ７：６−アミノ−５，８−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２（４Ｈ）−オンの調製
鉄粉末（０．８１ｇ、０．０１５ｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の５，８−ジフルオロ−１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２（４Ｈ）−オン（０．９ｇ、０．００４ｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１．９５ｇ、０．０３７ｍｏｌ）に９０℃で少量ずつ加える。反応混合物を激しく攪拌し、１時間加熱し、室温に冷却し、ジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈する。混合物をセライトで濾過し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させると、表題化合物が得られる。ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹＣ_１８３．５μＭ、４．６×３０ｍｍカラム；勾配溶離、１０分間にわたって０．１％のＴＦＡを伴う２％〜９８％のＭｅＣＮ；２ｍＬ／分速）：保持時間＝３．２５分；ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）^＋２１４．９。

ステップ８：５，８−ジフルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イルカルバミン酸ベンジルの調製
クロロギ酸ベンジル（０．５１ｍＬ、０．００４ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の６−アミノ−５，８−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２（４Ｈ）−オン（０．７ｇ、０．００３３ｍｏｌ）およびピリジン（０．５２ｍＬ、０．００６５ｍｏｌ）の混合物に０℃で滴加する。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、室温に加温し、次いで、水で希釈する。有機層を分離し、２Ｎ塩酸およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させると、表題化合物が得られる。ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹＣ_１８３．５μＭ、４．６×３０ｍｍカラム；勾配溶離、１０分間にわたって０．１％のＴＦＡを伴う２％〜９８％のＭｅＣＮ；２ｍＬ／分速）：保持時間＝５．６１６分；ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）^＋３４８．１。

ステップ９：（Ｓ）−（３−（５，８−ジフルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
リチウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１．０Ｍの溶液、６．２ｍＬ、０．００６ｍｏｌ）を０℃で、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５，８−ジフルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イルカルバミン酸ベンジル（０．９ｇ、０．００２５ｍｏｌ）および（３−クロロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６５ｇ、０．００３１ｍｏｌ）に滴加する。混合物を室温に加温し、１４時間攪拌する。反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させる。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、表題化合物が得られる。ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹＣ_１８３．５μＭ、４．６×３０ｍｍカラム；勾配溶離、１０分間にわたって０．１％のＴＦＡを伴う２％〜９８％のＭｅＣＮ；２ｍＬ／分速）：保持時間＝４．９２７分；ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）^＋３９６．３。

ステップ１０：（Ｓ）−６−（５−（アミノメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−５，８−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２（４Ｈ）−オンの調製
（Ｓ）−（３−（５，８−ジフルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６ｇ、０．００２２ｍｏｌ）を５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（４ｍＬ）と共に室温で１時間攪拌する。反応混合物を蒸発させると、表題化合物が得られる。ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹＣ_１８３．５μＭ、４．６×３０ｍｍカラム；勾配溶離、１０分間にわたって０．１％のＴＦＡを伴う２％〜９８％のＭｅＣＮ；２ｍＬ／分速）：保持時間＝２．７５１分；ＭＳ（ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）^＋３１４．０。

ステップ１１：（Ｓ）−Ｎ−（（３−（５，８−ジフルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミドの調製
無水酢酸（０．１１３ｍＬ、０．００１１ｍｍｏｌ）を０℃で、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−６−（５−（アミノメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−８−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２（４Ｈ）−オン（０．３０ｇ、０．００１０２ｍｏｌ）およびピリジン（０．２４ｍＬ、０．００３４ｍｏｌ）に滴加する。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、室温に加温する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水、クエン酸およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させる。残渣を分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると、生成物（０．１５ｇ、４８％）が得られる；（ＳＹＭＭＥＴＲＹＣ_１８３．５μＭ、４．６×３０ｍｍカラム；勾配溶離、１０分間にわたって０．１％のＴＦＡを伴う２％〜９８％のＭｅＣＮ；２ｍＬ／分速）：保持時間＝３．２５４分；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ_３−ｄ_６）７．５５（ｍ，１Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、４．７４（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８（ｑ，Ｊ＝６．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．４１（ｑ，Ｊ＝５．２，４．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．３６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．８３（ｓ，３Ｈ）；Ｃ_１５Ｈ_１５Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_５のＭＳｍ／ｚ３５６．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１４）
（Ｓ）−（３−（５，８−ジフルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチルカルバミン酸メチルの調製

無水プロピオン酸（０．１４５ｍＬ、０．００１１ｍｍｏｌ）を０℃で、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−６−（５−（アミノメチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−８−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２（４Ｈ）−オン（０．３０ｇ、０．００１０２ｍｏｌ）およびピリジン（０．２４ｍＬ、０．００３４ｍｏｌ）に滴加する。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、室温に加温する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水、クエン酸およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させる。残渣をＰＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると、表題化合物が得られる。ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹＣ_１８３．５μＭ、４．６×３０ｍｍカラム；勾配溶離、１０分間にわたって０．１％のＴＦＡを伴う２％〜９８％のＭｅＣＮ；２ｍＬ／分速）：保持時間＝３．５１１分；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ_３−ｄ_６）７．５４（ｍ，１Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、４．７５（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｑ，Ｊ＝６．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．４１（ｑ，Ｊ＝５．２，４．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．３６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、２．１１（ｑ，Ｊ＝７．４，７．７Ｈｚ，２Ｈ）、０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；Ｃ_１５Ｈ_１５Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_６のＭＳｍ／ｚ３７０．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

（実施例１５）
Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（９−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３，１−ベンゾオキサゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミドの調製

ステップ１：｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］−３−フルオロ−５−ニトロフェニル｝酢酸の調製
冷たい（−１０℃）（２，３−ジフルオロフェニル）酢酸（４０．０ｇ、２３２ｍｍｏｌ）の濃硫酸（１２０ｍＬ）溶液に、硝酸（２１ｍＬ、７０％水溶液、０．３３ｍｏｌ）および濃硫酸（４０ｍＬ）の冷たい混合物（０℃）を５分間にわたって加える。２０分後に、混合物を氷水（１Ｌ）に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×３００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮すると、（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）酢酸および（２，３−ジフルオロ−６−ニトロフェニル）酢酸（９５％）の混合物が得られる。この混合物を、さらに精製することなく、次のステップでそのまま使用する。前記立体異性体混合物（５２ｇ、０．２４ｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）溶液に、Ｎ−ベンジルメチルアミン（１７５ｍＬ、１．３６ｍｏｌ）を加える。混合物を８０℃で１７時間攪拌し、２３℃に冷却し、水酸化ナトリウム水溶液（３０ｇ、Ｈ_２Ｏ１Ｌ中）で希釈し、エーテル（３×３００ｍＬ）で抽出する。次いで、水性層を１２ＭのＨＣｌ水溶液で、ｐＨ＝４まで酸性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４×３００ｍＬ）で抽出する。合わせたＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮すると、表題化合物が得られる。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：２．６４（ｓ，１Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，２Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７（ｍ，５Ｈ）、７．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｍ，１Ｈ）。

ステップ２．２−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］−３−フルオロ−５−ニトロフェニル｝エタノールの調製
−２５℃の冷たい｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］−３−フルオロ−５−ニトロフェニル｝酢酸（１２．５ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＢＨ_３・ＳＭｅ_２（９．６ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を２３℃に加温し、１７時間攪拌し、次いで、ＮａＯＨ（３．０Ｍ、７０ｍＬ）水溶液で処理し、還流で１．３時間加熱する。混合物を２３℃に冷却し、１．０ＭのＨＣｌ水溶液で、ｐＨ＝７に中和し、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮する。粗製生成物を、シリカゲルカラムで、ヘキサン中５％から２５％酢酸エチルへと極性が高まる勾配で溶離するクロマトグラフィーにより精製する。該当するフラクションを合わせると、表題化合物が得られる。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．８１（ｂｓ，１Ｈ）、２．７６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３Ｈ）、３．０８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８９（ｍ，２Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１（ｍ，５Ｈ）、７．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｍ，１Ｈ）。

ステップ３．Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−フルオロ−６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−ニトロフェニル｝−Ｎ−メチルアミンの調製
２−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］−３−フルオロ−５−ニトロフェニル｝エタノール（１１．１ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液に２３℃で、イミダゾール（４．９６ｇ、７３ｍｍｏｌ）および塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（６．６ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を２３℃で１７時間攪拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮する。粗製生成物を、シリカゲルカラムで、ヘキサン中０％からから１０％の酢酸エチルへと極性が高まる勾配で溶離するクロマトグラフィーにより精製する。該当するフラクションを合わせ、濃縮すると、表題化合物が得られる。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：０．０１（ｓ，６Ｈ）、０．８５（ｓ，９Ｈ）、２．７３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）、３．０５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２（ｍ，５Ｈ）、７．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）。

ステップ４．Ｎ−｛４−アミノ−２−フルオロ−６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］フェニル｝−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミンの調製
Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−フルオロ−６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−ニトロフェニル｝−Ｎ−メチルアミン（１５．０ｇ３６．５ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４Ｃｌ（２１．５ｇ、２１．５ｍｏｌ）の固体混合物に、ＥｔＯＨ（２３０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１１５ｍＬ）を加える。反応混合物を還流に加熱し、鉄粉末（７．０ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を３回で１５分にわたって加える。生じた混合物を１時間加熱し、２３℃に冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５００ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過する。層を分離し、有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮すると、表題化合物が得られ、これを、さらに精製することなく次のステップで使用する。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：０．０１（ｓ，６Ｈ）、０．８９（ｓ，９Ｈ）、２．６０（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ）、２．９５（ｂｓ，２Ｈ）、３．５８（ｓ，２Ｈ）、３．７４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．０７（ｓ，２Ｈ）、６．２６（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．３０（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，５Ｈ）。

ステップ５．４−［ベンジル（メチル）アミノ］−３−フルオロ−５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］フェニルカルバミン酸ベンジルの調製
Ｎ−｛４−アミノ−２−フルオロ−６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］フェニル｝−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン（１４．２ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４００ｍＬ）溶液に２３℃で、ピリジン（５．０ｍＬ、６１．８ｍｍｏｌ）およびＣｂｚＣｌ（５．５５ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）を加える。１時間後に、反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）で希釈し、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮する。粗製生成物を、シリカゲルカラムで、ヘキサン中０％から１０％の酢酸エチルへと極性が高まる勾配で溶離するクロマトグラフィーにより精製する。該当するフラクションを合わせ、濃縮すると、表題化合物が得られる。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：０．０７（ｓ，６Ｈ）、０．８６（ｓ，９Ｈ）、２．６２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．０９（ｓ，２Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９〜７．４２（ｍ，１１Ｈ）。

ステップ６．（（５Ｓ）−３−｛４−［ベンジル（メチル）アミノ］−３−フルオロ−５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
リチウムｔ−ブトキシド溶液（９２．６ｍＬ、１．０ＭのＴＨＦ溶液、９２．６ｍｍｏｌ）を、冷たい（０℃）４−［ベンジル（メチル）アミノ］−３−フルオロ−５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］フェニルカルバミン酸ベンジル（１７．３ｇ、３３ｍｍｏｌ）ＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に加える。次いで、固体の（２Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３ｇ、６２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２３℃に加温し、２０時間攪拌する。次いで、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（４００ｍＬ）を加え、溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×３００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮する。粗製生成物を、シリカゲルカラムで、ヘキサン中０％から２５％の酢酸エチルへと極性が高まる勾配で溶離するクロマトグラフィーにより精製する。該当するフラクションを合わせ、濃縮すると、表題化合物が得られる。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：０．０１（ｓ，６Ｈ）、０．８７（ｓ，９Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．７７（ｍ，３Ｈ）、３．９９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｍ，２Ｈ）、４．７２（ｍ，１Ｈ）、４．９７（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｍ，１Ｈ）、７．２１〜７．４２（ｍ，６Ｈ）。

ステップ７．｛（５Ｓ）−３−［４−［ベンジル（メチル）アミノ］−３−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
（（５Ｓ）−３−｛４−［ベンジル（メチル）アミノ］−３−フルオロ−５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］フェニル｝−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．６７ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４２ｍＬ）溶液に２３℃で、Ｅｔ_３Ｎ・３ＨＦ（４．６８ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ）を加える。混合物を１７時間攪拌し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮する。粗製生成物を、シリカゲルカラムで、ヘキサン中２０％から１００％の酢酸エチルへと極性が高まる勾配で溶離するクロマトグラフィーにより精製する。該当するフラクションを合わせ、濃縮すると、表題化合物が得られる。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．３４（ｓ，９Ｈ）、２．５８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．２５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．９６〜４．１０（ｍ，３Ｈ）、４．６７（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．２０〜７．３７（ｍ，７Ｈ）。

ステップ８．｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−（メチルアミノ）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
｛（５Ｓ）−３−［４−［ベンジル（メチル）アミノ］−３−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．７ｇ、７．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）溶液に２３℃で、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２．０ｇ）を加える。混合物をＨ_２雰囲気下に１７時間攪拌し、セライトで濾過し、濃縮すると、表題化合物が得られる。この物質を、さらに精製することなく、次のステップでそのまま使用する（２．８ｇ、９４％）；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．３５（ｓ，９Ｈ）、２．７０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．７７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ）、３．２３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３〜４．６７（ｍ，３Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，２Ｈ）。

ステップ９．［（５Ｓ）−３−（９−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３，１−ベンゾオキサゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
｛（５Ｓ）−３−［３−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−（メチルアミノ）フェニル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．６７ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）の固体混合物に２３℃で、ＣＨ_３ＣＮ（２８ｍＬ）を加える。混合物を６５℃で３時間攪拌し、２３℃に冷却し、酢酸エチル３００ｍＬで希釈する。有機相を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮する。粗製生成物を、シリカゲルカラムで、ヘキサン中１０％から５０％の酢酸エチルへと極性が高まる勾配で溶離するクロマトグラフィーにより精製する。該当するフラクションを合わせ、濃縮すると、表題化合物が得られる。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．３５（ｓ，９Ｈ）、２．８２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．２３（ｍ，４Ｈ）、３．７０（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２（ｍ，１Ｈ）、７．０７〜７．２１（ｍ，３Ｈ）。

ステップ１０：Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（９−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３，１−ベンゾオキサゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミドの調製
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を、［（５Ｓ）−３−（９−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３，１−ベンゾオキサゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）溶液に２３℃で加える。反応混合物を２３℃で６０分間攪拌し、次いで濃縮する。粗製７−［（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−９−フルオロ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３，１−ベンゾオキサゼピン−２（１Ｈ）−オンを、次のステップでそのまま使用する。無水酢酸（０．１ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ、５．７５ｍｍｏｌ）を、冷たい（０℃）粗製７−［（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−９−フルオロ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３，１−ベンゾオキサゼピン−２（１Ｈ）−オン（０．８１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）溶液に加える。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、ＣＨＣｌ_３で希釈する。有機溶液をＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮する。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物が得られる。ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹＣ_１８３．５μＭ、４．６×３０ｍｍカラム；勾配溶離、６分にわたって０．１％のＴＦＡを伴う２％〜９８％のＭｅＣＮ；２ｍＬ／分速）：保持時間＝１．７０４分；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．８２（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．９３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．２４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．３７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．６４（ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，２Ｈ）、８．２２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ−ＣＯ_２］^＋＝３０８．４。

（実施例１６）
Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（９−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３，１−ベンゾオキサゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝プロパンアミドの調製

トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を、［（５Ｓ）−３−（９−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３，１−ベンゾオキサゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）溶液に２３℃で加える。反応混合物を２３℃で６０分間攪拌し、濃縮する。得られた粗製７−［（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−９−フルオロ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３，１−ベンゾオキサゼピン−２（１Ｈ）−オンを次のステップでそのまま使用する。無水プロピオン酸（０．１１ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）を、冷却された（０℃）粗製７−［（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−９−フルオロ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３，１−ベンゾオキサゼピン−２（１Ｈ）−オン（０．８１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）溶液に加える。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、ＣＨＣｌ_３で希釈する。有機溶液をＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮する。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物が得られる。ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹＣ_１８３．５μＭ、４．６×３０ｍｍカラム；勾配溶離、６分にわたって０．１％ＴＦＡを伴う２％〜９８％のＭｅＣＮ；２ｍＬ／分速）：保持時間＝１．８０７分；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：０．９７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．１１（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．８２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．７２（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６（ｍ，１Ｈ）、７．１１（ｍ，２Ｈ）、８．１４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ−ＣＯ_２］^＋＝３２２．０。

（実施例１７）
［（５Ｓ）−３−（９−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３，１−ベンゾオキサゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチルカルバミン酸メチルの調製

トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を、［（５Ｓ）−３−（９−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３，１−ベンゾオキサゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）溶液に２３℃で加える。反応混合物を２３℃で６０分間攪拌し、濃縮する。得られた粗製７−［（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−９−フルオロ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３，１−ベンゾオキサゼピン−２（１Ｈ）−オンを、次のステップでそのまま使用する。クロロギ酸メチル（０．０８ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）を、冷却された（０℃）粗製７−［（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−９−フルオロ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３，１−ベンゾオキサゼピン−２（１Ｈ）−オン（０．８１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）溶液に加える。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、ＣＨＣｌ_３で希釈する。次いで、有機溶液をＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮する。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物が得られる。ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹＣ_１８３．５μＭ、４．６×３０ｍｍカラム；勾配溶離、６分にわたって０．１％のＴＦＡを伴う２％〜９８％のＭｅＣＮ；２ｍＬ／分速）：保持時間＝２．００８分；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：２．８２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．９３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２５（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５（ｍ，１Ｈ）、７．０９（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ−ＣＯ_２］^＋＝３２４．１。

（実施例１８）
（５Ｒ）−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３，１−ベンゾオキサゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキサミドの調製

ステップ１．４，５−ジヒドロ−３，１−ベンゾオキサゼピン−２（１Ｈ）−オンの調製
２−（２−アミノフェニル）エタノール（８．０ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（１０．４ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）の固体混合物に２３℃で、ＣＨ_３ＣＮ（５８ｍＬ）を加える。生じた混合物を２３℃で１時間攪拌し、濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（７００ｍＬ）で希釈する。有機相を０．５ＭのＨＣｌ水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮する。粗製生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化させると、表題化合物が得られる。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：３．０９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．３６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９２（ｍ，１Ｈ）、７．０５〜７．１５（ｍ，３Ｈ）、９．４９（ｓ，１Ｈ）。

ステップ２．１−メチル−４，５−ジヒドロ−３，１−ベンゾオキサゼピン−２（１Ｈ）−オンの調製
４，５−ジヒドロ−３，１−ベンゾオキサゼピン−２（１Ｈ）−オン（４．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に０℃で、ＮａＨ（１．３８ｇ、鉱油中６０％、３４．５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を０℃で２０分間攪拌し、ヨードメタン（２．８１ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を加える。氷浴を外し、混合物を２３℃で３０分間攪拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４００ｍＬ）で希釈する。有機溶液を０．５ＭのＨＣｌ水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮する。粗製生成物を、シリカゲルカラムで、ヘキサン中５％から２５％の酢酸エチルへと極性が高まる勾配で溶離するクロマトグラフィーにより精製する。該当するフラクションを合わせると、表題化合物が得られる。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：２．９５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、４．３５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，３Ｈ）。

ステップ３．１−メチル−７−ニトロ−４，５−ジヒドロ−３，１−ベンゾオキサゼピン−２（１Ｈ）−オンの調製
冷たい（−１０℃）１−メチル−４，５−ジヒドロ−３，１−ベンゾオキサゼピン−２（１Ｈ）−オン（２．５１ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＨ_２ＳＯ_４（５ｍＬ）溶液に、冷たいＨＮＯ_３（１．２ｍＬ、７０％水溶液、１９ｍｍｏｌ）およびＨ_２ＳＯ_４（１０ｍＬ）の混合物を５分にわたって加える。３０分後に、混合物を氷水（０．５Ｌ）に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮する。粗製生成物を、シリカゲルカラムで、ヘキサン中５％から３０％の酢酸エチルへと極性が高まる勾配で溶離するクロマトグラフィーにより精製する。該当するフラクションを合わせ、濃縮すると、表題化合物が得られる。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：３．１４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、４．４４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）。

ステップ４．７−アミノ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３，１−ベンゾオキサゼピン−２（１Ｈ）−オンの調製
１−メチル−７−ニトロ−４，５−ジヒドロ−３，１−ベンゾオキサゼピン−２（１Ｈ）−オン（２．７５ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３２０ｍＬ）溶液に２３℃で、１０％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）を加える。反応混合物を水素雰囲気下に２３℃で１７時間攪拌し、次いで、２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いてセライトで濾過する。濾液を濃縮し、粗製生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化させると、表題化合物が得られる。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：２．７５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、４．２７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．０７（ｓ，２Ｈ）、６．４６（ｍ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。

ステップ５．（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［（１−メチル−２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３，１−ベンゾオキサゼピン−７−イル）アミノ］プロパン酸メチルの調製
７−アミノ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３，１−ベンゾオキサゼピン−２（１Ｈ）−オン（０．８２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（２０ｍＬ）溶液に２３℃で、ＬｉＯＴｆ（７３８ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）およびグリシド酸Ｒ−メチル（０．４７ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を加える。溶液を７０℃で３日間加熱し、次いで、２３℃に冷却し、濃縮する。粗製残渣を、シリカゲルカラムで、３０％から７０％の酢酸エチル−ヘキサンへと極性が高まる勾配で溶離するクロマトグラフィーにより精製する。該当するフラクションを合わせ、濃縮すると、表題化合物が得られる。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：２．８０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）、３．２２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、４．２３（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．６３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．６８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｍ，１Ｈ）。

ステップ６．（５Ｒ）−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３，１−ベンゾオキサゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルの調製
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［（１−メチル−２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３，１−ベンゾオキサゼピン−７−イル）アミノ］プロパン酸メチル（１．１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の固体混合物に２３℃でＣＨ_３ＣＮ（１５ｍＬ）を加える。生じた混合物を４５℃で３時間攪拌し、２３℃に冷却し、濃縮する。残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に入れ、０．５ＭのＨＣｌ水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮する。粗製残渣を、シリカゲルカラムで、ヘキサン中６０％から９０％の酢酸エチルへと極性が高まる勾配で溶離するクロマトグラフィーにより精製する。該当するフラクションを合わせ、濃縮すると、表題化合物が得られる。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：２．９７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、４．１７（ｄｑ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｍ，３Ｈ）、５．３３（ｄｑ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，２Ｈ）。

ステップ７．（５Ｒ）−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３，１−ベンゾオキサゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキサミドの調製
（５Ｒ）−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３，１−ベンゾオキサゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチル（０．２０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の混合物に０℃で、ＮＨ_３のＭｅＯＨ溶液（３ｍＬ、２．０Ｍ、６．０ｍｍｏｌ）を加える。懸濁液を同じ温度で２時間攪拌し、次いで濃縮する。粗製生成物をＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２から再結晶化すると、表題化合物が得られる。ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹＣ_１８３．５μＭ、４．６×３０ｍｍカラム；勾配溶離、６分にわたって０．１％ＴＦＡを伴う２％〜９８％のＭｅＣＮ；２ｍＬ／分速）：保持時間＝１．８４分；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：２．９６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、４．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３０６．０。

（実施例１９）
（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３，１−ベンゾオキサゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキサミドの調製

（５Ｒ）−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３，１−ベンゾオキサゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチル（１８１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に０℃で、メチルアミン（ＭｅＯＨ中２．０Ｍの溶液１．２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加える。懸濁液を同じ温度で１時間攪拌し、次いで、濃縮すると、表題化合物が得られる。ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹＣ_１８３．５μＭ、４．６×３０ｍｍカラム；勾配溶離、５分にわたって０．１％のＴＦＡを伴う２％〜９８％のＭｅＣＮ；２ｍＬ／分速）：保持時間＝１．８９分；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：２．６５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．９６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、４．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，２Ｈ）、８．３８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２０．０。

（実施例２０）
Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３，１−ベンゾオキサゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミドの調製

ステップ１．（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［（１−メチル−２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３，１−ベンゾオキサゼピン−７−イル）アミノ］プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
７−アミノ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３，１−ベンゾオキサゼピン−２（１Ｈ）−オン（１．９２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（４０ｍＬ）溶液に２３℃で、ＬｉＯＴｆ（１．７２ｇ、１１ｍｍｏｌ）、続いて（２Ｓ）−オキシラン−２−イルメチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加える。７０℃で１７時間加熱した後に、反応混合物を冷却し、濃縮する。残渣を、シリカゲルカラムで、３０％から７５％の酢酸エチル−ヘキサンへと極性が高まる勾配で溶離するクロマトグラフィーにより精製する。該当するフラクションを合わせ、濃縮すると、表題化合物が得られる。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．３７（ｓ，９Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．８３〜３．０６（ｍ，４Ｈ）、３．０９（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．８７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．５０（ｍ，１Ｈ）、６．４９（ｍ，２Ｈ）、６．７５（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）。

ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル−［（５Ｓ）−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３，１−ベンゾオキサゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチルカルバメートの調製
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［（１−メチル−２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３，１−ベンゾオキサゼピン−７−イル）アミノ］プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５８ｇ、４．３ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．４ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の固体混合物に２３℃で、ＣＨ_３ＣＮ（２０ｍＬ）を加える。生じた混合物を６５℃で２時間攪拌し、２３℃に冷却し、濃縮する。残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に入れ、有機溶液を０．５ＭのＨＣｌ水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮する。残渣を、シリカゲルで、ヘキサン中３０％から７０％の酢酸エチルへと極性が高まる勾配で溶離するクロマトグラフィーにより精製する。該当するフラクションを合わせ、濃縮すると、表題化合物が得られる。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．３５（ｓ，９Ｈ）、２．９６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２５（ｍ，５Ｈ）、３．７９（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．６９（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，２Ｈ）。

ステップ３．Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３，１−ベンゾオキサゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミドの調製
トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）をｔｅｒｔ−ブチル−［（５Ｓ）−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３，１−ベンゾオキサゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチルカルバメート（３１３ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液に２３℃で加える。反応混合物を２３℃で６０分間攪拌し、濃縮する。得られた粗製７−［（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３，１−ベンゾオキサゼピン−２（１Ｈ）−オンを、さらに精製することなく、次のステップでそのまま使用する。無水酢酸（０．３２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を、冷却された（０℃）７−［（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３，１−ベンゾオキサゼピン−２（１Ｈ）−オン（０．８１ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液に加える。反応混合物を２３℃で６０分間攪拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）で希釈し、１．０ＭのＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮する。粗製生成物を、シリカゲルカラムで、塩化メチレン中０から５％のメタノールへと極性が高まる勾配で溶離するクロマトグラフィーにより精製する。該当するフラクションを合わせ、濃縮すると、表題化合物が得られる。ＨＰＬＣ（ＳＹＭＭＥＴＲＹＣ_１８３．５μＭ、４．６×３０ｍｍカラム；勾配溶離、６分にわたって０．１％のＴＦＡを伴う２％〜９８％のＭｅＣＮ；２ｍＬ／分速）：保持時間＝１．９７５分；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．８３（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、３．４１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３（ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．７２（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｍ，２Ｈ）、８．２３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３４．３。

（実施例２１）
Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３，１−ベンゾオキサゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝プロパンアミドの調製

トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル−［（５Ｓ）−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３，１−ベンゾオキサゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチルカルバメート（３１３ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液に２３℃で加える。反応混合物を２３℃で６０分間攪拌し、濃縮する。得られた粗製７−［（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３，１−ベンゾオキサゼピン−２（１Ｈ）−オンをさらに精製することなく、次のステップでそのまま使用する。無水プロピオン酸（０．１１ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を、冷却された（０℃）粗製７−［（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３，１−ベンゾオキサゼピン−２（１Ｈ）−オン（０．８１ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液に加える。反応混合物を２３℃で６０分間攪拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）で希釈する。有機溶液を１．０ＭのＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮する。粗製生成物を、シリカゲルカラムで、塩化メチレン中０から５％のメタノールへと極性が高まる勾配で溶離するクロマトグラフィーにより精製する。該当するフラクションを合わせ、濃縮すると、表題化合物が得られる。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：０．９５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．１１（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、３．４１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．７４（ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．７１（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｍ，２Ｈ）、８．１６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４８．０。

（実施例２２）
［（５Ｓ）−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３，１−ベンゾオキサゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチルカルバミン酸メチルの調製

トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル−［（５Ｓ）−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３，１−ベンゾオキサゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチルカルバメート（３１３ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液に２３℃で加える。反応混合物を２３℃で６０分間攪拌し、濃縮する。得られた粗製７−［（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３，１−ベンゾオキサゼピン−２（１Ｈ）−オンをさらに精製することなく、次のステップでそのまま使用する。クロロギ酸メチル（０．５ｍＬ、６．４７ｍｍｏｌ）を冷却された（０℃）７−［（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３，１−ベンゾオキサゼピン−２（１Ｈ）−オン（０．８１ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液に加える。反応混合物を２３℃で６０分間攪拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）で希釈する。有機溶液を１．０ＭのＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮する。粗製生成物を、シリカゲルカラムで、塩化メチレン中０から５％のメタノールへと極性が高まる勾配で溶離するクロマトグラフィーにより精製する。該当するフラクションを合わせ、濃縮すると、表題化合物が得られる。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：２．９６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．７０（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．４６〜７．５５（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３５０．０。

Claims

式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩

［式中、
Ｘは、次式ｉ、ｉｉ、ｉｉｉまたはｉｖ

の構造であり、
Ｇは、ＯまたはＳであり、
Ｕは、−（ＣＲ^３Ｒ^４）_ｎ−またはＣＦ_２であり、
Ｗは、
（ａ）ＣＨ_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^１、
（ｂ）ＣＨ_２ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｒ^１、
（ｃ）ＣＨ_２ＮＨ−ｈｅｔ、
（ｄ）ＣＨ_２Ｏ−ｈｅｔ、
（ｅ）ＣＨ_２Ｓ−ｈｅｔ、
（ｈ）ＣＨ_２ｈｅｔ、
（ｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^２または
（ｈ）ＣＨ_２ＯＨであり、
Ｙ^１、Ｙ^２およびＹ^３は独立に、
（ａ）ＣＨ、
（ｂ）Ｎ、
（ｃ）Ｎ^＋−Ｏ⁻または
（ｄ）ＣＦであり、
Ｚは、１〜３個のフルオロで置換されていてもよいＣ_１〜４アルキルであり、
Ｒ^１は、
（ａ）ＮＨ_２、
（ｂ）ＮＨＣ_１〜６アルキル、
（ｃ）Ｃ_１〜６アルキル、
（ｄ）Ｃ_２〜６アルケニル、
（ｅ）Ｃ_３〜７シクロアルキル、
（ｅ）（ＣＨ_２）_ｊＣ（＝Ｏ）Ｃ_１〜４アルキル、
（ｆ）ＯＣ_１〜６アルキル、
（ｇ）ＳＣ_１〜６アルキルまたは
（ｈ）（ＣＨ_２）_ｊＣ_３〜７シクロアルキルであり、
Ｒ^２は、（ａ）Ｈ、
（ｆ）Ｃ_１〜６アルキル、
（ｇ）Ｃ_２〜６アルケニル、
（ｈ）Ｃ_３〜７シクロアルキルまたは
（ｉ）−ＯＣ_１〜４アルキルであり、
Ｒ^３およびＲ^４は独立に、
（ｄ）Ｈ、
（ｅ）Ｃ_１〜６アルキルであるか、
（ｆ）Ｒ^３およびＲ^４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ_３〜７シクロアルキルを形成し、
ｈｅｔは、酸素、イオウおよび窒素からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を環内に有する５員または６員の複素環であり、ここで、ｈｅｔ中の各炭素原子は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、ハロ、ＯＲ^５、ＳＲ^５、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＲ^５Ｒ^６、オキソ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１〜４アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^５またはＳ（Ｏ）_ｍＣ_１〜４アルキルで置換されていてもよく、それぞれ存在する場合、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニルまたはＣ_３〜７シクロアルキルは、１〜３個のハロ、ＯＲ^５、ＳＲ^５、ＣＮ、Ｎ_３、ＮＯ_２、ＮＲ^５Ｒ^６、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１〜４アルキル、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１〜４アルキルまたはＳ（Ｏ）_ｍＣ_１〜４アルキルで置換されていてもよく、ここで、Ｒ^５およびＲ^６は独立に、Ｈまたは、
ＯＨ、フェニルもしくはＯＣ_１〜４アルキルで置換されていてもよいＣ_１〜４アルキルであり、
ｎは、それぞれ独立に、１または２であり、
ｍは、０、１または２であり、
ｊは、それぞれ独立に、０〜４である］。
Ｘが、式ｉｉの構造である請求項１に記載の化合物。
Ｗが、ＣＨ_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^１であり、Ｒ^１が、Ｃ_１〜４アルキルまたはＯＣ_１〜４アルキルであり、ここで、前記アルキルは、ＦまたはＣｌで置換されていてもよい請求項２に記載の化合物。
Ｒ^１が、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２またはＯＣＨ_３である請求項３に記載の化合物。
Ｗが、１，２，３−トリアゾール−１−イルメチルである請求項２に記載の化合物。
Ｗが、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^２であり、Ｒ^２が、Ｃ_１〜４アルキルまたはＯＣ_１〜４アルキルであり、ここで、前記アルキルはＦまたはＣｌで置換されていてもよい請求項２に記載の化合物。
Ｒ^２が、Ｈ、ＣＨ_３またはＯＣＨ_３である請求項６に記載の化合物。
Ｕが、ＣＨ_２またはＣＨ_２ＣＨ_２である請求項２に記載の化合物。
式ＩＩの化合物である請求項２に記載の化合物

［式中、
Ｕは、ＣＨ_２またはＣＨ_２ＣＨ_２であり、Ｗは、ＣＨ_２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^１、ＣＨ_２ｈｅｔまたはＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^２であり、Ｙ^１、Ｙ^２およびＹ^３は独立に、ＣＨまたはＣＦであり、Ｒ^１は、Ｃ_１〜４アルキルまたはＯＣ_１〜４アルキルであり、Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１〜４アルキルまたは−ＯＣ_１〜４アルキルであり、Ｚは、ＣＨ_３である］。
Ｒ^１が、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２またはＯＣＨ_３であり、Ｒ^２が、Ｈ、ＣＨ_３またはＯＣＨ_３である請求項９に記載の化合物。
（１）（Ｓ）−Ｎ−（（３−（１−メチル−２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド、
（２）（Ｓ）−Ｎ−（（３−（１−メチル−２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）プロピオンアミド、
（３）（Ｓ）−（３−（１−メチル−２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチルカルバミン酸メチル、
（４）（Ｒ）−３−（１−メチル−２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−カルボキサミド、
（５）（Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（１−メチル−２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−カルボキサミド、
（６）（Ｓ）−（３−（１−メチル−２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチルカルバミン酸フルオロメチル、
（７）（Ｒ）−６−（５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２（４Ｈ）−オン、
（８）（Ｒ）−３−（８−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−カルボキサミド、
（９）（Ｒ）−３−（８−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−Ｎ−メチル−２−オキソオキサゾリジン−５−カルボキサミド、
（１０）（Ｓ）−Ｎ−（（３−（８−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド、
（１１）（Ｓ）−Ｎ−（（３−（８−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）プロピオンアミド、
（１２）（Ｓ）−（３−（８−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチルカルバミン酸メチル、
（１３）（Ｓ）−Ｎ−（（３−（５，８−ジフルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド、
（１４）（Ｓ）−（３−（５，８−ジフルオロ−１−メチル−２−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチルカルバミン酸メチル、
（１５）Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（９−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３，１−ベンゾオキサゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド、
（１６）Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（９−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３，１−ベンゾオキサゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝プロパンアミド、
（１７）［（５Ｓ）−３−（９−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３，１−ベンゾオキサゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチルカルバミン酸メチル、
（１８）（５Ｒ）−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３，１−ベンゾオキサゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキサミド、
（１９）（５Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３，１−ベンゾオキサゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−カルボキサミド、
（２０）Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３，１−ベンゾオキサゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝アセトアミド、
（２１）Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３，１−ベンゾオキサゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝プロパンアミド、または
（２２）［（５Ｓ）−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３，１−ベンゾオキサゼピン−７−イル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル］メチルカルバミン酸メチル
である請求項２に記載の化合物。
請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
治療される哺乳動物に、薬学的有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む細菌感染を治療する方法。
請求項１に記載の化合物を経口、非経口、局所、直腸または鼻腔内投与する請求項１３に記載の方法。
耳感染、眼感染、気道感染、皮膚および皮膚組織感染、細菌性心内膜炎、骨髄炎、心内膜炎または糖尿病性足である、請求項１３に記載の細菌感染。
グラム陽性菌、グラム陰性菌、嫌気性生物および抗酸菌が原因である請求項１３に記載の細菌感染。
ブドウ球菌、連鎖球菌、腸球菌、ヘモフィルス、モラクセラ、バクテロイド、クロストリジア、マイコバクテリアまたはクラミジアを含む細菌が原因である請求項１３に記載の細菌感染。
ブドウ球菌が、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）または表皮ブドウ球菌（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）であり、連鎖球菌が、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）または化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）であり、腸球菌が、Ｅ．フェカーリス（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）であり、ヘモフィルスが、インフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）であり、モラクセラが、Ｍ．カタラーリス（Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）であり、マイコバクテリアが、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）または鳥型結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍａｖｉｕｍ）である請求項１３に記載の細菌。
多剤耐性黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）が原因である請求項１３に記載の細菌感染。