ES2331930T3 - Oxazolidinonas con benzoxazinonas y benzoxazepinonas como agentes antibacterianos. - Google Patents
Oxazolidinonas con benzoxazinonas y benzoxazepinonas como agentes antibacterianos. Download PDFInfo
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Abstract
La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I ** ver fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: X es una estructura de la siguiente fórmula i, ii, iii, o iv ** ver fórmula** G es O, o S; U es -(CR 3 R 4 ) n-, o CF 2; W es (a) CH2NHC(=O)R 1 , (b) CH2NHC(=S)R 1 , (c) CH2NH-het, (d) CH 2O-het, (e) CH2S-het, (f) CH 2het, (g) C(=O)NHR 2 , o (h) CH 2OH; Y 1 , Y 2 e Y 3 son independientemente (a) CH, (b) N, (c) N + -O - o (d) CF; Z es alquilo C 1-4, opcionalmente sustituido con 1-3 fluor; R 1 es (a) NH 2, (b) NH-alquilo C1-6, (c) alquilo C 1-6, (b) alquenilo C2-6, (c) cicloalquilo C3-7, (e) (CH2)jC(=O)alquilo C1-4, (f) O-alquilo C1-6, (g) S-alquilo C 1-6, o (h) (CH2)jcicloalquilo C3-7; R 2 es (a) H, (b) alquilo C 1-6, (c) alquenilo C2-6, (d) cicloalquilo C 3-7, o (e) -O-alquilo C1-4; R 3 y R 4 son independientemente (a) H (b) alquilo C 1-6, o (c) R 3 y R 4 tomados conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos forman cicloalquilo C3-7; het es un anillo heterocíclico de cinco (5) o seis (6) miembros que tiene 1-4 heteroátomos que se seleccionan a partir del grupo constituido por oxígeno, azufre, y nitrógeno en el anillo, en el que cada átomo de carbono de het está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, halo, OR 5 , SR 5 , CN, NO2 NR 5 R 6 , oxo, CF3, OCF3, C(=O)alquilo C1-4, OC(=O)alquilo C1-4, C(=O)OR 5 , o S(O)malquilo C1-4; cada vez que aparece, alquilo C 1-6, alquenilo C 2-6, alquinilo C 2-6, o cicloalquilo C 3-7 está opcionalmente sustituido con 1-3 halo, OR 5 , SR 5 , CN, N 3, NO 2, NR 5 R 6 , G(=O)alquilo C 1-4, OC(=O)alquilo C 1-4, C(=O)O-alquilo C 1-4, o S(O) malquilo C 1-4, en los que R 5 y R 6 son independientemente H, o alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con OH, fenilo, u O-alquilo C1-4; cada n es independientemente 1 ó 2; m es 0, 1 ó 2; y cada j es independientemente 0-4.
Description
Oxazolidinonas con benzoxazinonas y
benzoxazepinonas como agentes antibacterianos.
La presente invención se refiere a derivados
novedosos de oxazolidinonas con benzoxazinonas y benzoxazepinonas,
sus composiciones farmacéuticas, procedimientos para su uso, y
procedimientos para su preparación. Estos compuestos presentan
actividades potentes contra las bacterias
gram-positivas.
La resistencia antibacteriana es un problema de
la sanidad pública y clínica global que ha surgido con una rapidez
alarmante en los últimos años y sin duda aumentará en el futuro
próximo. La resistencia es un problema tanto en entornos
extrahospitalarios como intrahospitalarios, donde la transmisión de
bacterias se amplifica mucho. Debido a que la resistencia a
múltiples fármacos es un problema creciente, los médicos se
enfrentan ahora a infecciones para las que no existe tratamiento
eficaz. Por ello, los agentes antibacterianos estructuralmente
novedosos con un modo de acción nuevo se han vuelto cada vez más
importantes en el tratamiento de las infecciones bacterianas.
Entre los nuevos agentes antibacterianos, los
compuestos de oxazolidinona son la clase de antimicrobianos
sintéticos más reciente, activos contra numerosos microorganismos
patógenos. Esta invención proporciona derivados novedosos de
oxazolidinonas con benzoxazinonas y benzoxazepinonas, y su
preparación.
La publicación PCT WO 9937641 desvela derivados
de oxazolidinonas con
1,4-benzoxazin-3-ona
y
1,4-benzotiazin-3-ona
como agentes antibacterianos
La publicación PCT WO 9940094 desvela
intermedios de
1,3-benzoxazin-2-ona
y
1,3-benzotiazin-2-tiona
que se usan en la preparación de oxazolidinonas tricíclicas que
contienen azoles útiles como antibacterianos.
La publicación PCT WO 9964416 desvela derivados
de oxazolidinonas.
La publicación PCT WO 9964417 desvela derivados
de oxazolidinonas.
La publicación PCT WO 200021960 desvela
derivados heterocíclicos de aminometil oxazolidinonas.
La publicación PCT WO 200029409 desvela
derivados de oxazolidinonas.
La publicación PCT WO 200181350 desvela
derivados de oxazolidinonas y sus sales o ésteres hidrolizables
in vivo.
La publicación PCT WO 200281470 desvela
compuestos de oxazolidinonas y sus sales o ésteres hidrolizables
in vivo.
La publicación PCT WO 2003035648 desvela
oxazolidinonas sustituidas con arilos, sus sales o ésteres.
La publicación PCT WO 2005082897 desvela agentes
antibacterianos de oxazolidinonas con amidoxima y amidina.
La patente de Estados Unidos 5.171.851 desvela
derivados de
1,3-benzoxazin-2-ona,
1,3-benzotiazin-2-ona
y
1,3-benzotiazin-2-tiona
como agentes cardiotónicos.
Los documentos DE 19604223, DE 19805117, DE
19901306, DE 19905278, DE 19962924, EP 738726, y EP 785201 desvelan
derivados de oxazolidinonas.
La presente invención proporciona un compuesto
de la fórmula I
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la
que:
X es una estructura de la siguiente fórmula i,
ii, iii, o iv
G es O, o S;
U es -(CR^{3}R^{4})_{n}-, o
CF_{2};
W es
(a) CH_{2}NHC(=O)R^{1},
(b) CH_{2}NHC(=S)R^{1},
(c) CH_{2}NH-het,
(d) CH_{2}O-het,
(e) CH_{2}S-het,
(f) CH_{2}het,
(g) C(=O)NHR^{2}, o
(h) CH_{2}OH;
\vskip1.000000\baselineskip
Y^{1}, Y^{2} e Y^{3} son
independientemente
(a) CH,
(b) N,
(c) N^{+}-O_{-}, o
(d) CF;
Z es alquilo C_{1-4},
opcionalmente sustituido con 1-3 fluor;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1} es
(a) NH_{2},
(b) NH-alquilo
C_{1-6},
(c) alquilo C_{1-6},
(b) alquenilo C_{2-6},
(c) cicloalquilo C_{3-7},
(e) (CH_{2})_{j}C(=O)alquilo
C_{1-4},
(f) O-alquilo
C_{1-6},
(g) S-alquilo
C_{1-6}, o
(h) (CH_{2})_{j}cicloalquilo
C_{3-7};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} es
(a) H,
(b) alquilo C_{1-6},
(c) alquenilo C_{2-6},
(d) cicloalquilo C_{3-7},
o
(e) -O-alquilo
C_{1-4};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} y R^{4} son independientemente
(a) H
(b) alquilo C_{1-6}, o
(c) R^{3} y R^{4} tomados conjuntamente con
el átomo de carbono al que están unidos forman cicloalquilo
C_{3-7};
het es un anillo heterocíclico de cinco (5) o
seis (6) miembros que tiene 1-4 heteroátomos que se
seleccionan a partir del grupo constituido por oxígeno, azufre, y
nitrógeno en el anillo, en el que cada átomo de carbono de het está
opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{2-6}, alquinilo
C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7},
halo, OR^{5}, SR^{5}, CN, NO_{2}, NR^{5}R^{6}, oxo,
CF_{3}, OCF_{3}, C(=O)alquilo C_{1-4},
OC (=O)alquilo C_{1-4},
C(=O)OR^{5}, o S(O)_{m}alquilo
C_{1-4}; cada vez que aparece, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, o
cicloalquilo C_{3-7} está
opcionalmente sustituido con 1-3 halo, OR^{5},
SR^{5}, CN, N_{3}, NO_{2}, NR^{5}R^{6},
C(=O)alquilo C_{1-4}, OC(=O) alquilo
C_{1-4}, C(=O)O-alquilo
C_{1-4}, o S(O)_{m}alquilo
C_{1-4}, en los que R^{5} y R^{6} son
independientemente H, o alquilo C_{1-4},
opcionalmente sustituido con OH, fenilo, u
O-alquilo C_{1-4};
cada n es independientemente 1 ó 2;
m es 0, 1 ó 2; y
cada j es independientemente
0-4.
En otro aspecto, la presente invención también
proporciona:
una composición farmacéutica que comprende un
vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de un
compuesto de la fórmula I,
un compuesto de la fórmula I o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo para tratar infecciones
microbianas gram-positivas en un mamífero mediante
la administración al sujeto que necesite una cantidad
terapéuticamente eficaz y
uso de un compuesto de la fórmula I o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento
para tratar infecciones microbianas
gram-positivas.
La invención también puede proporcionar
intermedios y procesos novedosos que son útiles para preparar los
compuestos de la fórmula I.
A no ser que se indique lo contrario, los
siguientes términos que se usan en la memoria descriptiva y
reivindicaciones tienen los significados que se les otorga a
continuación:
El contenido en átomos de carbono de los
diversos restos que contienen hidrocarburos se indica mediante un
sufijo que designa el número mínimo y máximo de átomos de carbono
del resto, es decir el sufijo C_{i-j} indica un
resto con un número de átomos de carbono desde el número entero
"i" hasta el número entero "j", inclusive. Así, por
ejemplo, alquilo C_{1-7} se refiere a alquilo de
uno a siete átomos de carbono, inclusive.
El término alquilo, o alquenilo, etc. se refiere
a grupos tanto de cadena lineal como de cadena ramificada, pero
cuando se hace referencia a un radical individual como por ejemplo
"propilo" engloba únicamente el radical de cadena lineal,
nombrándose específicamente un isómero de cadena ramificada como por
ejemplo "isopropilo".
El término "cicloalquilo
C_{3-7}" se refiere un grupo hidrocarburo
monovalente saturado y cíclico de tres a siete átomos de carbono,
por ejemplo ciclopropilo, ciclohexilo, y similares.
El término "halo" se refiere a fluor (F),
cloro (Cl), bromo (Br), o yodo (I).
El término "het" es un anillo heterocíclico
de cinco (5) o seis (6) miembros que tiene 1-4
heteroátomos que se seleccionan a partir del grupo constituido por
oxígeno, azufre, y nitrógeno en el anillo. Un ejemplo de het
incluye, pero sin limitación, pirrol, imidazol, pirazol,
1,2,3-triazol, 1,3,4-triazol,
oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol,
1,3,4-oxadiazol, 1,3,4-tiadiazol,
1,2,3-tiadiazol, tetrazol, piridina, pirazina,
pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, dihidroindol,
indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina,
quinoxalina, quinazolina, cinnolina, pteridina, carbazol, carbolina,
fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina,
isoxazol, isoxazolinona, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina,
imidazolina, piperidina, piperazina, indolina, ftalimida, 1,2,3,4-
tetrahidroisoquinolina,
4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno,
tiazol, tiadiazol, tetrazol, tiazolidina, tiofeno,
benzo[b]tiofeno, morfolina, tiomorfolina, (también
denominada tiamorfolina), piperidina, pirrolidina,
tetrahidrofurano, o similares. Otro ejemplo de het incluye, pero sin
limitación, piridina, tiofeno, furano, pirazol, pirimidina,
2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo, 2-pirimidinilo,
4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo,
3-piridazinilo, 4-piridazinilo,
3-pirazinilo, 4-oxo-
2-imidazolilo, 2-imidazolilo,
4-imidazolilo, 3-isoxazolilo,
4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo,
3-pirazolilo, 4-pirazolilo,
5-pirazolilo, 2-oxazolilo,
4-oxazolilo,
4-oxo-2-oxazolilo,
5-oxazolilo, 1,2,3-oxatiazol,
1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol,
1,2,5-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol,
2-tiazolilo, 4-tiazolilo,
5-tiazolilo, 3-isotiazol,
4-isotiazol, 5-isotiazol,
2-furanilo, 3-furanilo,
2-tienilo, 3-tienilo,
2-pirrolilo, 3-pirrolilo,
3-isopirrolilo, 4-isopirrolilo,
5-isopirrolilo, 1-óxido de 1,2,3,-oxatiazol,
1,2,4-oxadiazol- 3-ilo,
1,2,4-oxadiazol-5-ilo,
5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
1,2,4-tiadiazol-3-ilo,
1,2,5-tiadiazol-3-ilo,
1,2,4-tiadiazol- 5-ilo,
3-oxo-1,2,4-tiadiazol-5-ilo,
1,3,4-tiadiazol-5-ilo,
2-oxo-1,3,4-tiadiazol-5-ilo,
1,2,3-triazol-1-ilo,
1,2,4-triazol-3- ilo,
1,2,4-triazol-5-ilo,
tetrazol-1-ilo,
1,2,3,4-tetrazol-5-ilo,
5-oxazolilo, 3-isotiazolilo,
4-isotiazolilo y 5-isotiazolilo,
1,3,4,-oxadiazol,
4-oxo-2-tiazolinilo,
o
5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo,
tiazoldiona, 1,2,3,4-tiatriazol, o
1,2,4-ditiazolona.
El término "una sal farmacéuticamente
aceptable" de un compuesto quiere decir una sal que es
farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica
del compuesto progenitor. Dichas sales incluyen:
(1) sales de adición de ácidos, formadas con
ácidos inorgánicos como por ejemplo ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y
similares; o formados con ácidos orgánicos como por ejemplo ácido
acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido
ciclopentanopropiónico, ácido glucólico, ácido pirúvico, ácido
láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido
maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido
benzoico, ácido
3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico,
ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
1,2-etanodisulfónico, ácido
2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico,
ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido
2-naftalenosulfónico, ácido
4-toluenosulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido
4-metilbiciclo[2.2.2]oct-2-eno-1-carboxílico,
ácido glucoheptónico, ácido
4,4'-metilembis-(3-hidroxi-2-eno-1-
carboxílico), ácido 3-fenilpropiónico, ácido
trimetilacético, ácido terc-butilacético, ácido
laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido
hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico
y similares; o
(2) las sales formadas cuando un protón ácido
presente en el compuesto progenitor es sustituido por un ión
metálico, por ejemplo un ión de un metal alcalino, un ión
alcalinotérreo o un ión de aluminio; o se coordina con una base
orgánica como por ejemplo etanolamina, dietanolamina,
trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina, y
similares.
El término "vehículo farmacéuticamente
aceptable" quiere decir un vehículo que es de utilidad para
preparar una composición farmacéutica que generalmente es segura,
no tóxica y no es indeseable ni biológicamente ni en otros
aspectos, e incluye un vehículo que es aceptable para uso
veterinario así como para un uso farmacéutico humano. "Un
vehículo farmacéuticamente aceptable" tal como se usa en la
memoria descriptiva y en las reivindicaciones incluye tanto uno
como más de dichos vehículos.
El término "mamífero" se refiere a animales
humanos o de sangre caliente que incluyen ganado y animales de
compañía.
El término "opcional" u
"opcionalmente" quiere decir que el evento o circunstancia que
se describe posteriormente puede darse, pero no necesariamente, y
que la descripción incluye casos en los que el evento o
circunstancia se produce y casos en los que no.
Los compuestos que tienen la misma fórmula
molecular pero difieren en la naturaleza o en la secuencia de los
enlaces de sus átomos o en la disposición de sus átomos en el
espacio se denominan "isómeros". Los isómeros que difieren en
la disposición de sus átomos en el espacio se denominan
"estereoisómeros".
Los estereoisómeros que no son imágenes
especulares el uno del otro se denominan "diastereisómeros" y
los que son imágenes especulares no superponibles el uno del otro
se denominan "enantiómeros". Cuando un compuesto tiene un
centro asimétrico, por ejemplo, está unido a cuatro grupos
diferentes, es posible obtener un par de enantiómeros. Un
enantiómero puede caracterizarse dependiendo de la configuración
absoluta de su centro asimétrico y se describe según las reglas de
nomenclatura R y S de Cahn y Prelog, o según la forma en la que la
molécula rota el plano de la luz polarizada y se denominan
dextrógiros o levógiros es decir isómeros dextrógiros o levógiros
es decir (+) o (-) respectivamente). Un compuesto quiral puede
existir o bien en forma del enantiómero individual o bien en forma
de una mezcla de enantiómeros. Una mezcla que contiene proporciones
iguales de los enantiómeros se denomina "mezcla racémica".
Los compuestos de esta invención pueden poseer
uno o más centros asimétricos; dichos compuestos por lo tanto
pueden producirse en forma de estereoisómeros (R) o (S)
individuales o en forma de sus mezclas. A no ser que se indique lo
contrario, la descripción o la nomenclatura de un compuesto
particular en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones se
pretende que incluya tanto los enantiómeros individuales como sus
mezclas, racémicas o no. Los procedimientos para la determinación
de la estereoquímica y la separación de estereoisómeros son
notorios en la técnica (véase la descripción en el capítulo 4 de
"Advanced Organic Chemistry", 4ª edición J. March, John Wiley
and Sons, Nueva York, 1992).
El término "tratar" o "tratamiento" de
una enfermedad incluye: (1) prevenir la enfermedad, es decir hacer
que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen en un
mamífero que puede estar expuesto o predispuesto a la enfermedad
pero que todavía no experimenta ni presenta los síntomas de la
enfermedad; (2) inhibir la enfermedad, es decir detener o reducir
el desarrollo de la enfermedad o sus síntomas clínicos; o (3)
aliviar la enfermedad, es decir provocar la regresión de la
enfermedad o de sus síntomas clínicos.
El término "cantidad terapéuticamente
eficaz" quiere decir la cantidad de un compuesto que, cuando se
administra a un mamífero para tratar una enfermedad, es suficiente
para realizar dicho tratamiento para la enfermedad. La "cantidad
terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, de
la enfermedad y de su gravedad y de la edad, peso, etc. del
mamífero a tratar.
El término "grupo saliente" tiene el
significado que convencionalmente se le asocia en la química de la
síntesis orgánica es decir un átomo o grupo que puede ser
desplazado por un nucleófilo e incluye halógeno, alquilsulfoniloxi,
éster, o amino como por ejemplo cloro, bromo, yodo, mesiloxi,
tosiloxi, trifluorosulfoniloxi, metoxi,
N,O-dimetilhidroxilamino y similares.
Los compuestos de la presente invención
generalmente se nombran de acuerdo con el sistema de nomenclatura
IUPAC o CAS.
Pueden usarse abreviaturas que son notorias para
una persona de experiencia ordinaria en la técnica (por ejemplo
"Ph" por fenilo, "Me" por metilo, "Et" por etilo,
"h" por hora u horas y "ta" por temperatura ambiente).
Los valores específicos y preferidos que se
enumeran anteriormente para radicales, sustituyentes, e intervalos,
son meramente ilustrativos; no excluyen ningún otro valor definido
ni otros valores dentro de los intervalos definidos para los
radicales y sustituyentes.
Específicamente, alquilo o alquenilo denota
grupos tanto de cadena lineal como de cadena ramificada; pero
cuando se hace referencia a un radical individual como por ejemplo
"propilo" engloba únicamente el radical de cadena lineal,
nombrándose específicamente un isómero de cadena ramificada como por
ejemplo "isopropilo".
Específicamente, alquilo es metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo,
sec-butilo, y sus formas isoméricas.
Específicamente, alquilo es metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo,
sec-butilo, y sus formas isoméricas.
Específicamente, cicloalquilo es ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y sus formas isoméricas.
Específicamente, halo es fluor (F), cloro
(Cl).
Específicamente W es
CH_{2}NHC(=O)R^{1}.
Específicamente, R^{1} es alquilo
C_{1-4}, opcionalmente sustituido con uno, dos o
tres fluor (F), o cloros (Cl).
Específicamente, R^{1} es alquilo
O-C_{1-4}, opcionalmente
sustituido con uno, dos o tres fluor (F), o cloros (Cl).
Específicamente, R^{1} es CH_{3},
CH_{2}CH_{2}, u OCH_{3}.
Específicamente, W es CH_{2}het.
Específicamente, W es
1,2,3-triazol-1-il
metilo, o tetrazol-1-il metilo.
Específicamente, W es C(=O)NHR^{2}.
Específicamente, R^{2} es alquilo
C_{1-4}, u O-alquilo
C_{1-4}.
Específicamente, R^{2} es H, CH_{3}, o
SOCH_{3}.
Específicamente, Y^{1}, Y^{2}, o Y^{3} son
CH.
Específicamente, Y^{1} es CF, Y^{2} e
Y^{3} son CH.
Específicamente, Z es CH_{3}.
Específicamente, U es CH_{2}, o
CH_{2}CH_{2}.
Específicamente, X es una estructura de la
fórmula ii
Específicamente, la fórmula I de la presente
invención es un compuesto de la fórmula II
en la que U es CH_{2}, o
CH_{2}CH_{2}; W es CH_{2}NHC(=O)R^{1}, CH_{2}het, o
C(=O)NHR^{2}; Y^{1}, Y^{2} e Y^{3} son
independientemente CH, o CF; R^{1} es alquilo
C_{1-4}, u O-alquilo
C_{1-4}; R^{2} es H, alquilo
C_{1-4}, u -O-alquilo
C_{1-4}; y Z es
CH_{3}.
Los ejemplos de la presente invención
incluyen:
(1)
(S)-N-((3-(1-metil-2-oxo-2,4-dihidro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-2-oxooxazolidin-5-il)metil)acetamida,
(2)
(S)-N-((3-(1-metil-2-oxo-2,4-dihidro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-2-oxooxazolidin-5-il)metil)propionamida,
(3)
(3-(1-metil-2-oxo-2,4-dihidro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-2-oxooxazolidin-5-il)metilcarbamato
de (S)-metilo,
(4)
(R)-3-(1-metil-2-oxo-2,4-dihidro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-2-oxooxazolidin-5-carboxamida,
(5)
(R)-N-metil-3-(1-metil-2-oxo-2,4-dihidro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-2
oxooxazolidin-5-carboxamida,
(6)
(3-(1-metil-2-oxo-2,4-dihidro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-2-oxooxazolidin-5-il)metilcarbamato
de (S)-
fluorometilo,
fluorometilo,
(7)
(R)-6-(5-((1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-1-metil-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2(4H)-ona,
(8)
(R)-3-(8-fluoro-1-metil-2-oxo-2,4-dihidro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-2-oxooxazolidin-5-carboxamida,
(9)
(R)-3-(8-fluoro-1-metil-2-oxo-2,4-dihidro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-N-metil-2-oxooxazolidin-5-carbo-
xamida,
xamida,
(10)
(S)-N-((3-(8-fluoro-1-metil-2-oxo-2,4-dihidro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-2-oxooxazolidin-5-il)metil)acetamida,
(11)
(S)-N-((3-(8-fluoro-1-metil-2-oxo-2,4-dihidro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-2-oxooxazolidin-5-il)metil)propionamida,
(12)
(3-(8-fluoro-1-metil-2-oxo-2,4-dihidro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-2-oxooxazolidin-5-il)metilcarbamato
de (S)-metilo,
(13)
(S)-N-((3-(5,8-difluoro-1-metil-2-oxo-2,4-dihidro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-2-oxooxazolidin-5-il)metil)acetamida,
(14)
(3-(5,8-difluoro-1-metil-2-oxo-2,4-dihidro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-2-oxooxazolidin-5-il)metilcarbamato
de (S)-metilo,
(15)
N-{[(5S)-3-(9-Fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-3,1-benzoxazepin-7-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida,
(16)
N-{[(5S)-3-(9-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-3,1-benzoxazepin-7-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}propanamida,
(17)
[(5S)-3-(9-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-3,1-benzoxazepin-7-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil-
carbamato de metilo,
carbamato de metilo,
(18)
(5R)-3-(1-metil-2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-3,1-benzoxazepin-7-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-carboxamida,
(19)
(5R)-N-metil-3-(1-metil-2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-3,1-benzoxazepin-7-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-carboxamida,
(20)
N-{[(5S)-3-(1-metil-2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-3,1-benzoxazepin-7-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}ace-
tamida,
tamida,
(21)
N-{[(5S)-3-(1-metil-2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-3,1-benzoxazepin-7-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}propa-
namida, o
namida, o
(22)
[(5S)-3-(1-metil-2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-3,1-benzoxazepin-7-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metilcarbamato
de metilo.
de metilo.
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Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse de acuerdo con uno o más de los esquemas que se
describen a continuación. Todos los materiales de partida están
disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante
procedimientos que serían notorios para una persona de experiencia
ordinaria en la química orgánica. Las variables que se usan en los
esquemas son como se definen a continuación, o como en el sumario de
la invención o en las reivindicaciones.
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Esquema
I
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\vskip1.000000\baselineskip
El Esquema I ilustra la construcción del sistema
anular de la oxazolidinona que porta un sustituyente
acetilaminometilo en C-5 a partir de un precursor
5-amino-1,3-benzoxazinona
o 1,3-benzoxazepinona sustituido de forma apropiada
(1). El intermedio de anilina (1) primero se convierte en un
carbamato de arilo usando procedimientos estándar que son notorios
para los expertos en la técnica, por ejemplo usando cloroformiato de
bencilo y piridina en diclorometano. La formación del anillo de
oxazolidinona puede lograrse después usando un procedimiento en
etapas múltiples tal como se describe en Angewandte Chemie 2003, 42,
2010 (y las referencias que incluye). De forma alternativa, la
conversión puede lograrse en una etapa usando éster
2-acetilamino-1-clorometil-etílico
del ácido (S)-acético. Este reactivo se prepara a
partir de (S)-epiclorhidrina en tres etapas
(apertura del anillo epóxido con benzaldehídoimina, hidrólisis de
la imina, y peracilación con anhídrido acético) de acuerdo con el
procedimiento que se describe en la patente de Estados Unidos n.º.
6.833.453. La reacción se realiza en presencia de una base orgánica
como por ejemplo terc-butóxido de litio, en un
disolvente orgánico polar como por ejemplo dimetilformamida o
acetonitrilo, a temperaturas de aproximadamente 0ºC a 25ºC. El
producto puede usarse tal como se obtiene o puede purificarse
primero usando técnicas convencionales como por ejemplo TLC o HPLC
preparativas, cromatografía, precipitación, cristalización y
similares.
\newpage
Esquema
II
El Esquema II ilustra la construcción del anillo
oxazolidinona cuando se desea una sustitución distinta de
acetilaminometilo en el C-5 del anillo oxazolidinona
(es decir R' = alquilo, u O-alquilo, etc.). En este
caso, el carbamato de arilo (2) se hace reaccionar con éster
terc-butílico del ácido
(S)-(3-cloro-2-hidroxipropil)-carbámico
(preparado como se describe en la patente de Estados Unidos n.º.
6.833.453) usando condiciones análogas a las que se describen para
el Esquema I, etapa 2. El producto de esta reacción es el intermedio
(4) que porta una (amina protegida con Boc) de carbamato de
terc-butilo en la posición C-5. El
intermedio (4) se desprotege mediante tratamiento con ácidos como
por ejemplo ácido clorhídrico o ácido trifluórico. Si se requieren
condiciones menos duras, también es eficaz el tratamiento con
sulfonato de trimetilsililtrifluorometano y
2,6-lutidina (como describen Ohfune, Y. y
Sakaitani, M. J. Org. Chem. 1990, 55, 870-876).
Finalmente, la amina puede convertirse en diversas amidas usando
reacciones de acoplamiento notorias (por ejemplo mediante
tratamiento con cloruros de ácidos) o a ureas y carbamatos mediante
reacción con isocianatos o cloroformiatos de alquilo,
respectivamente. Los productos pueden usarse tal como se obtienen o
pueden purificarse primero usando técnicas convencionales como por
ejemplo TLC o HPLC preparativas, cromatografía, precipitación,
cristalización y similares.
Esquema
III
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Los análogos de carboxamida pueden prepararse de
acuerdo con el Esquema III. El precursor de
5-amino-1,3-benzoxazinona
o 1,3-benzoxazepinona sustituidas (1) se hace
reaccionar con un (2R)-epoxipropanoato de alquilo y
un ácido de Lewis como por ejemplo triflato de litio como se
describe en la patente de Estados Unidos 6.919.329. Después puede
cerrarse el anillo del amino alcohol (6) proporcionando las aril
oxazolidinonas (7) siguiendo las condiciones que se describen en el
Esquema 3. El posterior tratamiento del éster de oxazolidinona (7)
con amoniaco o con aminas opcionalmente sustituidas (R'NH_{2}) en
un disolvente adecuado como por ejemplo metanol o acetonitrilo
proporciona las amidas (8) (R' = H o alquilo opcionalmente
sustituido). De forma similar, el tratamiento del éster (7) con
O-alquilhidroxilaminas o hidrazinas proporciona el
hidroxamato (R' = O-alquilo) o la hidrazida (R' =
NH_{2}) respectivamente.
Esquema
IV
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Las oxazolidinonas de triazol
1,3-benzoxazinona o
1,3-benzoxazepinona (9) de la forma más conveniente
se preparan, como se muestra en el Esquema V, haciendo reaccionar
la amina (5) con una arenosulfonilhidrazona de acuerdo con los
procedimientos de Ichikawa (Chem. Pharm. Bull. 2000, 48,
1947-1953) y Sakai (Bull. Chem. Soc. Jpn. 1986, 59,
179-184).
Esquema
V
De forma alternativa, carbamato de
1,3-benzoxazinona o
1,3-benzoxazepinona (2) se convierte en la azido
oxazolidinona (10) siguiendo la secuencia de transformaciones
químicas que describe Brickner (J. Med. Chem. 1996, 39,
673-679). La cicloadición del compuesto azido
intermedio con norbornadieno en un disolvente adecuado, como por
ejemplo dioxano a temperaturas de reacción en el intervalo de
aproximadamente 50ºC a aproximadamente 100ºC proporciona el
derivado de 1,2,3-triazolilo (R' = H). De forma
alternativa, puede prepararse una variedad de otros triazoles
sustituidos (R' = Me, Cl, F, -OH, -CH_{2}OH,-CH_{2}CN, -CN,
-C\equivCH, -NH_{2}) mediante cicloadición en presencia de
catálisis con Cu(I) como describe Rostovtsec (Angew. Chem.
Int. Ed. 2002, 41, 2596-2599) y la posterior
modificación de grupos químicos mediante procedimientos conocidos
cuando sea necesario.
Esquema
VI
Los precursores de
1,3-benzoxazinona requeridos pueden prepararse
mediante sustitución aromática nucleófila de un alcohol de
nitrobencilo (11) que porte un grupo saliente R como por ejemplo
halógeno, mesiloxi, tosiloxi o trifluorometanosulfoniloxi con una
amina (Z-NH_{2}) en un disolvente polar como por
ejemplo sulfóxido de dimetilo o dimetilformamida a temperatura
elevada en el intervalo de 60 a 120ºC para proporcionar (12). Puede
cerrarse el anillo del alcohol de aminobencilo (12) usando una
variedad de procedimientos conocidos una persona de experiencia en
la técnica. Por ejemplo, el tratamiento de las estructuras (12) con
1,1'-carbonildiimidazol en un disolvente como por
ejemplo acetonitrilo o tetrahidrofurano a una temperatura apropiada,
habitualmente en un intervalo de 20ºC a 60ºC, o con fosgeno en un
disolvente como por ejemplo tolueno o cloruro de metileno, o sus
mezclas, en presencia de una base como por ejemplo trietilamina a
una temperatura apropiada, habitualmente en un intervalo de -10ºC a
25ºC, proporciona la 1,3-benzoxazinona (13). De
forma alternativa (12) puede hacerse reaccionar con un haloformiato
de alquilo como por ejemplo cloroformiato de etilo en presencia de
una base como por ejemplo trietilamina o piridina y después ciclarse
con un exceso de alcóxido metálico como por ejemplo metóxido sódico
en metanol para dar (13). La amino 1,3-benzoxazinona
(14) se obtiene a partir de (12) mediante reducción o
hidrogenación metálica en disolución en presencia de un catalizador
metálico.
Esquema
VII
Los precursores de
1,3-benzoxazepinona requeridos pueden prepararse
fácilmente mediante sustitución aromática nucleófila de un alcohol
de nitrofenetilo (16) y siguiendo el procedimiento que se describe
en el Esquema VI.
Esquema
VIII
De forma alternativa, puede cerrarse el anillo
de los alcoholes de aminofenetilo (20) usando una variedad de
procedimientos conocidos por una persona de experiencia en la
técnica. Por ejemplo, el tratamiento de las estructuras (20) con
1,1'-carbonildiimidazol en un disolvente como por
ejemplo acetonitrilo o tetrahidrofurano a una temperatura
apropiada, habitualmente en un intervalo de 20ºC a 60ºC, o con
fosgeno en un disolvente como por ejemplo tolueno o cloruro de
metileno, o sus mezclas, en presencia de una base como por ejemplo
trietilamina a una temperatura apropiada, habitualmente en un
intervalo de -10ºC a 25ºC, proporciona la
1,3-benzoxazinona (21). La
1,3-benzoxazepinona (21) se alquila con un haluro,
sulfato o tosilato de alquilo en presencia de una base orgánica o
orgánica como por ejemplo
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
carbonato potásico o hidruro sódico en un disolvente adecuado como
por ejemplo dimetilformamida a temperaturas en el intervalo 25ºC a
90ºC para dar (22). La amino 1,3-benzoxazepinona
(24) se obtiene a partir de (23) mediante reducción o hidrogenación
metálica en disolución en presencia de un catalizador metálico.
El compuesto de la presente invención puede
usarse para el tratamiento de infecciones bacterianas
gram-positivas provocadas por una variedad de
organismos bacterianos, que incluyen los que necesitan tratamiento a
largo plazo (>28 días).
Los ejemplos de organismos bacterianos incluyen
bacterias gram-positivas como por ejemplo
estafilococos con resistencias múltiples, por ejemplo S.
aureus y S. epidermidis; estreptococos con
resistencias múltiples, por ejemplo S. pneumoniae y
S. pyogenes; y enterococos con resistencias múltiples,
por ejemplo E. faecalis; bacterias aeróbicas gram
negativas como por ejemplo Haemophilus, por ejemplo H.
influenzae y Moraxella, por ejemplo M.
catarrhalis; así como organismos anaeróbicos como por
ejemplo especies de bacteroides y clostridia, y organismos ácido
resistentes como por ejemplo Mycobacterias, por ejemplo M.
tuberculosis; y/o Mycobacterium avium. Otros ejemplos
incluyen Escherichia, por ejemplo E. coli,
microbios intracelulares, por ejemplo Chlamydia y Rickettsiae.
Los ejemplos de infecciones que pueden tratarse
con el compuesto de la presente invención incluyen infecciones del
sistema nervioso central, infecciones del oído externo, infecciones
del oído medio, como por ejemplo otitis media aguda, infecciones de
los senos craneales, infecciones oculares, infecciones de la cavidad
bucal, como por ejemplo infecciones de los dientes, encías y
mucosas, infecciones de las vías respiratorias superiores,
infecciones de las vías respiratorias inferiores, infecciones
genitourinarias, infecciones gastrointestinales, infecciones
ginecológicas, septicemia, infecciones óseas y articulares,
infecciones de la piel y de las estructuras de la piel,
endocarditis bacteriana, quemaduras, profilaxis antibacteriana en
operaciones, y profilaxis antibacteriana en pacientes
inmunocomprometidos, como por ejemplo los pacientes que reciben
quimioterapia contra el cáncer o pacientes con transplantes de
órganos. Específicamente, las enfermedades infecciosas que pueden
tratarse con el compuesto de la presente invención son infecciones
gram-positivas como por ejemplo osteomielitis,
endocarditis y pie diabético.
La actividad antibacteriana in vitro de
los compuestos de la presente invención puede evaluarse siguiendo
los procedimientos que se recomiendan en (1) National Committee for
Clinical Laboratory Standards (enero de 2003), Methods for dilution
antimicrobial tests for bacteria that grow aerobically, Approved
Standard (6ª ed), M7-A6, NCCLS, Wayne, PA; (2)
National Committee for Clinical Laboratory Standards (Marzo de
2001), Methods for antimicrobial susceptibility testing of
anaerobic bacteria, Approved Standard (5ª ed),
M11-A4, NCCLS, Wayne, PA; (3) National Committee
for Clinical Laboratory Standards (enero de 2003), MIC testing
supplemental tables, M100-S13 (a emplear con
M7-A6), NCCLS, Wayne, PA; y (4) Murray PR, Baron EJ,
Jorgensen JH, et al. Manual of Clinical Microbiology (8ª ed)
Washington, DC: American Society for Microbiology Press, 2003. La
actividad antibacteriana puede presentarse en términos de valor de
CIM. El valor de CIM es la concentración mínima de fármaco que
evita el desarrollo macroscópicamente visible en las condiciones de
la prueba. La tabla 1 enumera la actividad antibacteriana in
vitro de la presente invención.
El compuesto de la fórmula I puede usarse en su
forma nativa o en forma de sal. En los casos en los que se desee
formar una sal ácida o básica estable no tóxica, puede ser apropiada
la administración del compuesto en forma de una sal
farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de sales farmacéuticamente
aceptables de la presente invención incluyen sales inorgánicas como
por ejemplo sales clorhidrato, bromhidrato, sulfato, nitrato,
bicarbonato, carbonato, y sales orgánicas como por ejemplo tosilato,
metanosulfonato, acetato, citrato, malonato, tartarato, succinato,
benzoato, ascorbato, etoglutarato, y glicerofosfato. Las sales
farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse usando procedimientos
estándar notorios en la técnica, por ejemplo, haciendo reaccionar un
compuesto lo suficientemente básico como por ejemplo una amina con
un ácido adecuado proporcionando un anión fisiológicamente
aceptable. También pueden prepararse sales de ácidos carboxílicos
con metales alcalinos (por ejemplo, sodio, potasio o litio) o de
metales alcalinotérreos (por ejemplo calcio).
Los profármacos antibacterianos de oxazolidinona
de esta invención tienen actividad útil contra una variedad de
organismos que incluyen, pero sin limitación, Staphilococcus
aureus, Staphilococcus epidermidis, Enterococcus faecio,
Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus
faecalis, Moraxella catarrhalis y H. influenzae. En el
uso terapéutico para tratar o combatir las infecciones bacterianas
en un mamífero (es decir seres humanos y animales) puede
administrarse un profármaco de oxazolidinona de la presente
invención o sus composiciones farmacéuticas por vía oral,
parenteral, tópica, rectal, transmucosa o intestinal.
Las administraciones parenterales incluyen
inyecciones indirectas para generar un efecto sistémico o
inyecciones directas en el área afectada. Los ejemplos de
administraciones parenterales son técnicas de inyección o infusión
subcutánea, intravenosa, intramuscular, intradérmica, intratecal,
intraocular, intranasal, intravetricular.
Las administraciones tópicas incluyen el
tratamiento de áreas u órganos infectados fácilmente accesibles
mediante la aplicación local, como por ejemplo, los ojos, oídos,
que incluyen las infecciones del oído externo y medio, vaginales,
heridas abiertas, piel que incluye la piel superficial y las
estructuras dérmicas subyacentes, u otras del tubo intestinal
inferior. También incluye la administración transdérmica para
generar un efecto sistémico.
La administración rectal incluye la forma de
supositorios.
La administración transmucosa incluye las
aplicaciones mediante aerosol nasal o por inhalación.
Las vías de administración preferidas son la
oral y la parenteral.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención puede fabricarse mediante procedimientos notorios en la
técnica, por ejemplo mediante procedimientos de mezclado,
disolución, granulación, formación de grageas, desleído,
emulsionado, encapsulado, atrapamiento, liofilización o secado por
pulverización convencionales.
Las composiciones farmacéuticas para usar de
acuerdo con la presente invención pueden formularse de forma
convencional usando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables
que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el
procesamiento de los compuestos activos para formar preparaciones
que pueden usarse farmacéuticamente. La formulación apropiada
depende de la vía de administración que se elija.
Para la administración oral, los compuestos
pueden formularse combinando los compuestos activos con vehículos
farmacéuticamente aceptables notorios en la técnica. Dichos
vehículos permiten formular los compuestos de la invención en forma
de comprimidos, píldoras, pastillas, grageas, cápsulas, líquidos,
soluciones, emulsiones, geles, jarabes, suspensiones espesas,
suspensiones y similares, para su ingestión oral por un paciente. Un
vehículo puede ser al menos una sustancia que también puede
funcionar como diluyente, agente aromatizante, solubilizante,
lubricante, agente de suspensión, aglutinante, agente de
disgregación de comprimidos y agente de encapsulado. Los ejemplos
de dichos vehículos o excipientes incluyen, pero sin limitación,
carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar,
lactosa, sacarosa, pectina, dextrina, manitol, sorbitol, almidones,
gelatina, materiales celulósicos, cera de bajo punto de fusión,
manteca de cacao, o cacao en polvo, polímeros como por ejemplo
polietilenglicoles y otros materiales farmacéuticos aceptables.
Los núcleos de las grageas están provistos de
recubrimientos adecuados. Para este fin pueden usarse soluciones
concentradas de azúcar, que opcionalmente pueden contener goma
arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel carbopol,
polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, soluciones de lacas, y
disolventes orgánicos o mezclas de disolventes adecuados. Pueden
añadirse tintes o pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de
grageas para la identificación o para caracterizar las diferentes
combinaciones de dosis de compuesto activo.
Las composiciones farmacéuticas que pueden
usarse oralmente incluyen cápsulas de ajuste por presión compuestas
por gelatina, así como cápsulas blandas y selladas de gelatina y un
plastificante, como por ejemplo glicerol o sorbitol. Las cápsulas
de ajuste por presión pueden contener los ingredientes activos
mezclados con una carga como por ejemplo lactosa, un aglutinante
como por ejemplo almidón y/o un lubricante como por ejemplo talco
o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En las
cápsulas blandas, los compuestos activos pueden disolverse o
suspenderse en líquidos adecuados, como por ejemplo aceites grasos,
parafina líquida, o polietilenglicoles líquidos, cremophor, capmul,
monoglicéridos, diglicéridos o triglicéridos de cadena media o
larga. También pueden añadirse estabilizantes a estas
formulaciones.
Las composiciones en formas líquidas incluyen
soluciones, suspensiones y emulsiones. Por ejemplo, pueden
proporcionarse soluciones de los compuestos de esta invención
disueltos en agua y en sistemas de agua y propilenglicol y agua y
polietilenglicol, que opcionalmente contengan agentes colorantes
convencionales adecuados, agentes aromatizantes, estabilizantes y
agentes espesantes.
Los compuestos también pueden formularse para la
administración parenteral, por ejemplo mediante inyecciones,
inyección embolada o infusión continua. Las formulaciones para la
administración parenteral pueden presentarse en forma monodosis,
por ejemplo, en ampollas o en envases multidosis, con un conservante
añadido. Las composiciones pueden tomar formas como por ejemplo
suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos oleosos o
acuosos, y pueden contener materiales de formulación como por
ejemplo agentes de suspensión, estabilizantes y/o disper-
santes.
santes.
Los compuestos de la invención inyectables
pueden formularse en solución acuosa, preferentemente en tampones
fisiológicamente compatibles o en tampón de solución salina
fisiológica. Los agentes tamponadores adecuados incluyen
ortofosfato trisódico, bicarbonato sódico, citrato sódico,
N-metilglucamina, L(+)-lisina y
L(+)-arginina.
Las administraciones parenterales también
incluyen soluciones acuosas de una forma soluble en agua, como por
ejemplo, sin limitación, una sal, del compuesto activo. Además,
pueden prepararse suspensiones de los compuestos activos en un
vehículo lipófilo. Los vehículos lipófilos adecuados incluyen
aceites grasos como por ejemplo aceite de sésamo, o ésteres de
ácidos grasos sintéticos, como por ejemplo oleato de etilo y
triglicéridos, o materiales como por ejemplo liposomas. Las
suspensiones inyectables acuosas pueden contener sustancias que
aumentan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetil
celulosa sódica, sorbitol, o dextrano. Opcionalmente, la suspensión
también puede contener estabilizantes y/o agentes adecuados que
aumentan la solubilidad de los compuestos que permitan preparar
soluciones muy concentradas.
De forma alternativa, el principio activo puede
estar en forma de polvo para su reconstitución con un vehículo
adecuado, por ejemplo, agua estéril, apirógena, antes de usar. Para
la administración de supositorios, los compuestos también pueden
formularse mezclando el agente con un excipiente no irritante
adecuado que sea sólido a temperatura ambiente pero líquido a
temperatura rectal y que por lo tanto se funda en el recto liberando
el fármaco. Dichos materiales incluyen manteca de cacao, cera de
abeja y otros glicéridos.
Para la administración por inhalación, los
compuestos de la presente invención pueden administrase de forma
conveniente mediante un spray de aerosol en forma de solución, polvo
seco o suspensiones. El aerosol puede emplear un envase presurizado
o un nebulizador y un propelente adecuado. En el caso de un aerosol
presurizado, la dosis puede controlarse proporcionando una válvula
que administre una cantidad dosificada. Las cápsulas y cartuchos,
por ejemplo de gelatina, para usar en un inhalador pueden formularse
de forma que contengan una base en polvo como por ejemplo lactosa o
almidón.
Para las aplicaciones tópicas, la composición
farmacéutica puede formularse en un ungüento adecuado que contenga
el componente activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos.
Los vehículos para la administración tópica de los compuestos de
esta invención incluyen, pero sin limitación, aceite mineral,
vaselina líquida, vaselina, propilenglicol, polioxietileno,
compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. De forma
alternativa, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en
una loción adecuada como por ejemplo suspensiones, emulsiones, o
cremas que contengan los componentes activos suspendidos o disueltos
en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos
adecuados incluyen, pero sin limitación, aceite mineral,
monostearato de sorbitana, polisorbato 60, cera de ésteres
cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol,
alcohol bencílico y agua.
Para uso oftálmico y en otitis, las
composiciones farmacéuticas pueden formularse en forma de
suspensiones micronizadas en solución salina estéril, isotónica con
pH ajustado o preferentemente, en forma de soluciones en solución
salina estéril con pH ajustado, con o sin conservante como por
ejemplo un cloruro de benzalconio. De forma alternativa, para uso
oftálmico, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en
forma de ungüento como por ejemplo en vaselina.
Además de las formulaciones que se describen
anteriormente, los compuestos pueden formularse también en forma de
preparaciones depot. Dichas formulaciones de acción prolongada
pueden estar en forma de implantes. Un compuesto de esta invención
puede formularse para esta vía de administración con polímeros
adecuados, materiales hidrófobos, o en forma de un derivado
escasamente soluble como por ejemplo, sin limitación, una sal
escasamente soluble.
Además, los compuestos pueden administrarse
usando un sistema de liberación mantenida. Se han establecido
diversos materiales de liberación mantenida y son notorios para los
expertos en la técnica. Las cápsulas de liberación mantenida,
dependiendo de su naturaleza química, pueden liberar los compuestos
durante 24 horas o hasta varios días.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
usar en la presente invención incluyen composiciones en las que los
ingredientes activos están contenidos en una cantidad suficiente
para lograr el fin que se pretende, es decir el tratamiento o la
prevención de enfermedades infecciosas. Más específicamente, una
cantidad terapéuticamente eficaz quiere decir una cantidad de
compuesto eficaz para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de
enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto que se esté
tratando.
La cantidad de componente activo, que es el
compuesto de esta invención, en la composición farmacéutica y su
monodosis puede variar o ajustarse dentro de un margen amplio
dependiendo de la forma de administración, la potencia del
compuesto particular y la concentración que se desee. La
determinación de una cantidad terapéuticamente eficaz está
ampliamente dentro de la capacidad de los expertos en la técnica. De
forma general, la cantidad de componente activo variará entre 0,5%
y 90% en peso de la composición.
Generalmente, una cantidad terapéuticamente
eficaz de dosis de compuesto activo estará en el intervalo de
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 400 mg/kg de peso
corporal/día, más preferentemente de aproximadamente 1,0 a
aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal/día. Debe entenderse que
las dosis pueden variar dependiendo de las necesidades de cada
sujeto y de la gravedad de la infección bacteriana que se esté
tratando. De media, la cantidad eficaz de componente activo es de
aproximadamente 200 mg a 800 mg y preferentemente 600 mg al
día.
La dosis deseada puede presentarse de forma
conveniente en una dosis única o en forma de dosis fraccionadas que
se administran en intervalos apropiados, como por ejemplo dos, tres,
cuatro o más subdosis al día. La misma subdosis puede dividirse a
su vez, por ejemplo en un número de administraciones separadas
espaciadas de forma flexible; como por ejemplo inhalaciones
múltiples de un inhalador o mediante aplicación de una pluralidad
de gotas en el ojo.
También, debe entenderse que la dosis inicial
administrada puede aumentarse por encima del nivel superior para
lograr rápidamente la concentración plasmática deseada. Por otra
parte, la dosis inicial puede ser menor que la óptima y la dosis
diaria puede aumentarse progresivamente durante el transcurso del
tratamiento dependiendo de la situación particular. Si se desea, la
dosis diaria también puede subdividirse en múltiples dosis para la
administración, por ejemplo de dos a cuatro veces al día.
En los casos de administración local o de
recaptación selectiva, la concentración local eficaz del fármaco
puede no estar relacionada con la concentración plasmática y pueden
usarse otros procedimientos conocidos en la técnica para determinar
la cantidad de dosis deseada.
En la divulgación anterior y en los ejemplos
siguientes, las siguientes abreviaturas tienen los siguientes
significados. Si una abreviatura no está definida, tiene el
significado aceptado de forma general.
bm = multiplete ancho
BOC = terc-butoxicarbonilo
bd = doblete ancho
bs = singlete ancho
CDI = 1,1 O-carbodiimidazol
d = doblete
dd = doblete de dobletes
dq = doblete de cuartetes
dt = doblete de tripletes
DMF = dimetilformamida
DMAP = dimetilaminopiridina
DMSO = sulfóxido de dimetilo
eq. = equivalentes
g = gramos
h = horas
HPLC = cromatografía líquida de alta presión
HATU = N-óxido de hexafluorofosfato de
N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-il-metilen]-N-metilmetanaminio
LG = grupo saliente
m = multiplete
M = molar
M% = porcentaje molar
max = máximo
meq = miliequivalente
mg = miligrao
ml = mililitro
mm = milímetro
mmol = milimol
q = cuartete
s = singlete
t o tr = triplete
TBS = tributilsililo
TFA = ácido trifluoroacético
THF = tetrahidrofurano
TLC = cromatografía en capa fina
p-TLC = cromatografía en capa
fina preparativa
\mul = microlitro
N = normalidad
MeOH = metanol
DCM = diclorometano
HCl = ácido clorhídrico
ACN = acetonitrilo
EM = espectrometría de masas
rt = temperatura ambiente
EtOAc = acetato de etilo
EtO = etoxi
Ac = acetato
NMP =
1-metil-2-pirrolidinona
\mul = microlitro
J = constante de acoplamiento
RMN = Resonancia magnética nuclear
MHz = megahertzio
Hz = hertzio
m/z = proporción entre masa y carga
min = minutos
Boc = terc-butoxicarbonilo
CBZ = benciloxicarbonilo
DCC =
1,3-diciclohexilcarbodiimida
PyBop = hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-il-oxi-trispirrolidinofosfonio.
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Etapa
1
Se añade metilamina (solución acuosa al 40%,
3,05 ml, 0,040 mol) a
(2-fluoro-5-nitrofenil)metanol
(2,0 g, 0,013 mol) en sulfóxido de dimetilo (20 ml) y la mezcla se
calienta a 45ºC durante 30 minutos. La reacción se diluye con agua
y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se separa, se lava
con agua, ácido cítrico y salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}), y
se evapora proporcionando el compuesto del título. HPLC (columna
SYMMETRY C_{18} 3,5 \muM, 4,6 x 30 mm; elución en gradiente de
2% a 98% de MeCN con 0,1% de TFA durante 10 minutos; caudal de 2
ml/min): tiempo de retención = 3,97; EM (m/z):
(M-H)^{-} 181,0.
Etapa
2
Se añade 1,1'-carbonildiimidazol
(1,92 g, 0,012 mol) a
(2-(metilamino)-5-nitrofenil)metanol
(1,89 g, 0,012 mol) en acetonitrilo (20 ml) y la mezcla se calienta
a 60ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se diluye con agua y
se extrae con diclorometano. La fase orgánica se separa, se lava con
agua y salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}), y se evapora. El
residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en columna
proporcionando el compuesto del título. HPLC (columna SYMMETRY
C_{18} 3,5 \muM, 4,6 x 30 mm; elución en gradiente de 2% a 98%
de MeCN con 0,1% de TFA durante 10 minutos; caudal de 2 ml/min):
tiempo de retención = 4,09 minutos; EM (m/z):
(M-H)^{-} 207,0.
Etapa
3
Se añade hierro en polvo (2,32 g, 0,042 mol) en
porciones a
1-metil-6-nitro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2(4H)-ona
(2,2 g, 0,011 mol) y cloruro de amonio (5,62 g, 0,106 mol) en
etanol (40 ml) y agua (20 ml) a 90ºC. La mezcla se agita
vigorosamente y se calienta durante 1 hora, se deja enfriar a
temperatura ambiente, y se diluye con diclorometano (500 ml). La
mezcla se filtra a través de celite, se lava con agua y salmuera, se
seca (Na_{2}SO_{4}), y se evapora proporcionando el compuesto
del título en forma de un sólido marrón. HPLC (columna SYMMETRY
C_{18} 3,5 \muM, 4,6 x 30 mm; elución en gradiente de 2% a 98%
de MeCN con 0,1% de TFA durante 10 minutos; caudal de 2 ml/min):
tiempo de retención = 1,258 minutos; EM (m/z): (M+H)^{+}
178,9.
Etapa
4
Se añade cloroformiato bencílico (1,7 ml, 0,011
mol) gota a gota a
6-amino-1-metil-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2(4H)-ona
(2,0 g, 0,011 mol) y piridina (1,33 ml, 0,017 mol) en diclorometano
(25 ml) a 0ºC. La mezcla se agita a 0ºC durante 30 minutos, se deja
calentar a temperatura ambiente y después se diluye con agua. La
fase orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca
(Na_{2}SO_{4}), y se evapora proporcionando el compuesto del
título. HPLC (columna SYMMETRY C_{18} 3,5 \muM, 4,6 x 30 mm;
elución en gradiente de 2% a 98% de MeCN con 0,1% de TFA durante 10
minutos; caudal de 2 ml/min): tiempo de retención = 5,07 minutos; EM
(m/z): (M+H)^{+} 313,1.
\newpage
Etapa
5
Se añade t-butóxido de litio
(solución 1,0 M en THF, 13,53 ml, 0,014 mol) gota a gota a
1-metil-2-oxo-2,4-dihidro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-6-ilcarbamato
de bencilo (1,76 g, 0,006 mol) y
3-cloro-2-hidroxipropilcarbamato
de (S)-terc-butilo (1,42 g, 0,007
mol) en DMF (10 ml) a 0ºC. La mezcla se deja calentar a temperatura
ambiente y se agita durante 14 horas. La reacción se inactiva con
cloruro de amonio acuoso saturado, se diluye con agua y se extrae
con diclorometano. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca
(Na_{2}SO_{4}), y se evapora. El residuo se purifica mediante
cromatografía ultrarrápida en columna (20% de EtOAc/hexano)
proporcionando el compuesto del título. (Columna SYMMETRY C_{18}
3,5 \muM, 4,6 x 30 mm; elución en gradiente de 2% a 98% de MeCN
con 0,1% de TFA durante 10 minutos; caudal de 2 ml/min): tiempo de
retención = 4,45 minutos; EM (m/z): (M+H)^{+} 378,3.
Etapa
6
Se agita
(3-(1-metil-2-oxo-2,4-dihidro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-2-oxooxazolidin-5-il)metilcarbamato
de (S)-terc-butilo (1,5 g, 0,004
mol) y 50% de ácido trifluoroacético/diclorometano (5 ml) a
temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se evapora
proporcionando el compuesto del título en forma de la sal TFA. HPLC
(columna SYMMETRY C_{18} 3,5 \muM, 4,6 x 30 mm; elución en
gradiente de 2% a 98% de MeCN con 0,1% de TFA durante 10 minutos;
caudal de 2 ml/min): tiempo de retención = 2,621 minutos; EM (m/z):
(M+H)^{+} 278,3.
Etapa
7
Se añade anhídrido acético (0,187 ml, 0,0012
mol) gota a gota a
(S)-6-(5-(aminometil)-2-oxooxazolidin-3-il)-1-metil-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2(4H)-ona
(0,42 g, 0,0015 mol) y piridina (0,36 ml, 0,0045 mol) en
diclorometano (5 ml) a 0ºC. La mezcla se agita a 0ºC durante 30
minutos y después se deja calentar a temperatura ambiente. La
reacción se diluye con diclorometano, se lava con agua, ácido
cítrico y salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se evapora. El
residuo se purifica mediante TLC preparativa (10% de MeOH/DCM)
proporcionando el compuesto del título. (Columna SYMMETRY C_{18}
3,5 \muM, 4,6 x 30 mm; elución en gradiente de 2% a 98% de MeCN
con 0,1% de TFA durante 10 minutos; caudal de 2 ml/min): tiempo de
retención = 3,172 minutos; RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) 7,49 (d, J = 5,8 Hz, 2H),
7,11(d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,71 (m, 1H), 4,09 (t,
J = 8,3 Hz, 1H), 3,71 (dd, J = 8,0, 2,9 Hz, 1H), 3,41 (dd, J = 5,5,
5,1 Hz, 2H), 3,25 (s, 3H), 1,82 (s, 3H); EM para
C_{15}H_{17}N_{3}O_{5} m/z 320,1 (M+H)^{+}.
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Se añade anhídrido propiónico (0,23 ml, 0,0018
mol) gota a gota a
(S)-6-(5-(aminometil)-2-oxooxazolidm-3-il)-1-metil-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2(4H)-ona
(0,50 g, 0,0018 mol) y piridina (0,44 ml, 0,0054 mol) en
diclorometano (5 ml) a 0ºC. La mezcla se agita a 0ºC durante 30
minutos y después se deja calentar a temperatura ambiente. La
reacción se diluye con diclorometano, se lava con agua, ácido
cítrico y salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se evapora. El
residuo se purifica mediante TLC preparativa (10% de MeOH/DCM)
proporcionando el compuesto del título. HPLC (columna SYMMETRY
C_{18} 3,5 \muM, 4,6 x 30 mm; elución en gradiente de 2% a 98%
de MeCN con 0,1% de TFA durante 10 minutos; caudal de 2 ml/min):
tiempo de retención = 3,53 minutos. RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,16 (br s, 1H), 7,47 (d, J
= 9 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 9 Hz, 2H), 5,24 (s, 2H),
4,71-4,69 (m, 1H), 4,08 (t, J = 9 Hz, 1H),
3,74-3,69 (m, 1H), 3,43-3,25 (m,
5H), 2,10 (q, J = 9 Hz, 2H), 0,94-0,85 (m, 3H); EM
para C_{16}H_{19}N_{3}O_{5} m/z 334,2
(M+H)^{+}.
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Se añade cloroformiato metílico (0,196 ml,
0,0021 mol) gota a gota a
(S)-6-(5-(aminometil)-2-oxooxazolidin-3-il)-1-metil-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2(4H)-ona
(0,49 g, 0,0018 mol) y N,N-diisopropiletilamina
(0,685 ml, 0,0053 mol) en diclorometano (5 ml) a 0ºC. La mezcla se
agita a 0ºC durante 30 minutos y después se deja calentar a
temperatura ambiente. La reacción se diluye con diclorometano, se
lava con agua, ácido cítrico y salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}),
y se evapora. El residuo se purifica mediante TLC preparativa (10%
de MeOH/DCM) proporcionando el compuesto del título. HPLC (columna
SYMMETRY C_{18} 3,5 \muM, 4,6 x 30 mm; elución en gradiente de
2% a 98% de MeCN con 0,1% de TFA durante 10 minutos; caudal de 2
ml/min): tiempo de retención = 3,486 minutos; RMN de ^{1}H (300
MHz, DMSO-d_{6}) 7,47 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 7,11
(d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,71 (m, 1H), 4,09 (t, J = 8,8
Hz, 1H), 3,75 (dd, J = 6,3, 2,9 Hz, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,33 (t, J =
5,5 Hz, 2H), 3,25 (s, 3H); EM para C_{15}H_{17}N_{3}O_{6}
m/z 336,1 (M+H)^{+}.
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Etapa
1
Se añade 1,1'-carbonildiimidazol
(2,78 g, 17,02 mmol) en una porción a una suspensión de
(2-amino-5-nitrofenil)-metanol
(2,60 g, 15,4 mmol) en dioxano (20 ml) y la mezcla se agita toda la
noche a temperatura ambiente. La reacción se inactiva con HCl 0,1 N
(25 ml) seguido de la extracción con acetato de etilo (50 ml X 3).
Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua (50 ml),
Na_{2}CO_{3} saturado (50 ml), salmuera (50 ml), se secan
(Na_{2}SO_{4}) y se concentra a presión reducida. El residuo se
purifica mediante cromatografía ultrarrápida en columna (acetato de
etilo) obteniendo el compuesto del título.
Etapa
2
Se añade yoduro metílico (0,57 ml, 9,27 mmol) a
6-nitro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2(4H)-ona
(0,90 g, 4,63 mmol) y carbonato potásico (1,60 g, 11,57 mmol) en
DMF (20 ml). La mezcla se agita durante 16 horas y se diluye con
agua. El precipitado resultante se filtra y se seca obteniendo el
compuesto del título.
Etapa
3
Se añade hierro (0,6 g, 10,80 mmol) en porciones
a una solución agitada vigorosamente de
1-metil-6-nitro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2(4H)-ona
(750 mg, 3,60 mmol) y cloruro de amonio (1,92 g, 36,00 mmol) en
etanol (20 ml) y agua (10 ml) a 80ºC. La mezcla se agita y se
calienta durante 2 h, se diluye con diclorometano (200 ml) y se
filtra. La fase orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca
(Na_{2}SO_{4}) y se evapora proporcionando el compuesto del
título.
\newpage
Etapa
4
6-Amino-1-metil-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2(4H)-ona
(580 mg, 3,53 mmol), triflato de litio (605 mg, 3,88 mmol), y
(R)-glicidato de metilo (396 mg, 3,88 mmol) en
acetonitrilo (5 ml) se calientan a 50ºC toda la noche. La mezcla se
diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. El extracto se
lava con salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se evapora. El
residuo se purifica mediante filtración a través de una columna
corta de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo y se usa
directamente en la siguiente etapa.
Etapa
5
2-Hidroxi-3-(1-metil-2-oxo-2,4-dihidro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-6-ilamino)propanoato
de (R)-metilo (descrito anteriormente, Etapa 4) y
1,1'-carbonildiimidazol (1,14 g, 7,06 mmol) en
acetonitrilo (20 ml) se agitan toda la noche a temperatura
ambiente. La mezcla se diluye con HCl 0,1 N (10 ml). y el
precipitado amarillo claro resultante se filtra, se lava con agua,
y se seca a vacío proporcionando éster metílico del ácido
(5R)-3-(1-metil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-2-oxooxazolidin-5-carboxílico.
Etapa
6
Se agita amoniaco (solución 2M en metanol, 2,5
ml, 5 mmol) y
3-(1-metil-2-oxo-2,4-dihidro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-2-oxooxazolidin-5-carboxilato
de (R)-metilo (50 mg, 0,16 mmol) toda la noche a
temperatura ambiente. La mezcla se evapora a sequedad, el sólido
resultante se lava con metanol frío, y se seca a vacío
proporcionando el compuesto del título. RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO,) \delta 7,87 (br s, 1H), 7,60 (br s, 1H),
7,54-7,52 (m, 2H), 7,12-7,09 (m,
1H), 5,24 (s, 2H), 5,01 (dd, J = 6,0 Hz, 9,6 Hz, 1H), 4,25 (t, J =
9,3 Hz, 1H), 3,98 (dd, J = 6,0 Hz, 8,8 Hz, 1H), 3,25 (s, 3H); EM
para C_{13}H_{13}N_{3}O_{5} m/z 292,0
(M+H)^{+}.
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Metilamina (solución 2 M en metanol, 2,5 ml, 5
mmol) y
3-(1-metil-2-oxo-2,4-dihidro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-2-oxooxazolidin-5-carboxilato
de (R)-metilo (véase el Ejemplo 4, Etapa 6) se
agitan toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se evapora a
sequedad, el sólido resultante se lava con metanol frío, y se seca a
vacío proporcionando el compuesto del título. RMN de ^{1}H (300
MHz, DMSO,) \delta 8,37 (br d, J = 4,94 Hz, 1H),
7,53-7,51 (m, 2H), 7,12-7,08 (m,
1H), 5,23 (s, 2H), 5,05 (dd, J = 6,04 Hz, 9,61 Hz, 1H), 4,25 (t, J =
9,61 Hz, 1H), 3,99 (dd, J = 6,04 Hz, 8,79 Hz 1H), 3,25 (s, 3H),
2,64 (d, J = 4,39 Hz, 2H); EM para C_{14}H_{15}N_{3}O_{5}
m/z 306,5 (M+H)^{+}.
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Se añade cloroformiato de clorometilo (0,058 g,
0,0005 mol) gota a gota a fluoruro potásico (0,168 g, 0,003 mol) y
18-corona-6 (0,057 g, 0,0002 mol) en
acetonitrilo (4 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 12 h.
La reacción se enfría a 0ºC y se añade gota a gota una mezcla de
(S)-6-(5-(aminometil)-2-oxooxazolidin-3-il)-1-metil-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2(4H)-ona
(0,2 g, 0,0007 mol) y trietilamina (0,15 ml, 0,0015 mol) en
acetonitrilo (2 ml). La mezcla de reacción se agita durante 30
minutos a 0ºC y después se deja calentar a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se diluye con éter, se lava con agua, ácido
cítrico y salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se evapora. El
residuo se purifica mediante TLC preparativa (10% de MeOH/DCM)
proporcionando el compuesto del título. HPLC (columna SYMMETRY
C_{18} 3,5 \muM, 4,6 x 30 mm; elución en gradiente de 2% a 98%
de MeCN con 0,1% de TFA durante 10 minutos; caudal de 2 ml/min):
tiempo de retención = 3,623 minutos; RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) 7,48 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,12 (d, J
= 9,6 Hz, 1H), 5,66(d, J = 53,3 Hz, 2H), 5,24 (s, 2H), 4,71
(m, 1H), 4,09 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,72 (dd, J = 8,0, 2,9 Hz, 1H),
3,40 (q, J = 5,5, 5,1 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H); EM para
C_{15}H_{16}N_{3}O_{6} m/z 353,9 (M+H)^{+}.
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Etapa
1
Se añade bis(trimetilsilil)amida
de litio en tetrahidrofurano (solución 1,0 M en THF, 19,2 ml, 0,0192
mol) a
1-metil-2-oxo-2,4-dihidro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-6-ilcarbamato
bencílico (3,00 g, 0,0096 mol) en tetrahidrofurano (35 ml) a -78ºC
y se agita durante 30 minutos. Se añade
(R)-(-)-glicidilbutirato (1,50 ml, 0,0106 mol) y la
mezcla se deja calentar a temperatura ambiente y se agita toda la
noche. La reacción se diluye con diclorometano, se lava con
solución saturada de cloruro de amonio y salmuera, se seca
(MgSO_{4}), y se concentra. El residuo se purifica mediante
cromatografía en columna (20% de hexanos/EtOAc) proporcionando el
compuesto del título. EM para C_{13}H_{14}N_{2}O_{5} m/z
279,3 (M+H)^{+}.
Etapa
2
Se añade cloruro de metanosulfonilo (0,77 ml,
0,010 mol) gota a gota a 0ºC a
(R)-6-(5-(hidroximetil)-2-oxooxazolidin-3-il)-1-metil-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2(4H)-ona
(2,9 g, 0,010 mol) y trietilamina (2,09 ml, 0,015 mol) en
diclorometano ( 25 ml) y la mezcla se agita durante 45 minutos. La
reacción se inactiva con bicarbonato sódico saturado, se diluye con
agua y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se lava con
salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se evapora proporcionando un
producto que se usa directamente en la siguiente etapa sin
purificación; EM para C_{14}H_{16}N_{2}O_{7}S m/z 357,3
(M+H)^{+}.
Etapa
3
Se calienta metanosulfonato de
(R)-(3-(1-metil-2-oxo-2,4-dihidro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-2-oxooxazolidin-5-il)metilo
(3,2 g, 0,0090 mol) y azida sódica (2,92 g, 0,045 mol) en
dimetilformamida (15 ml) a 70ºC durante 16 h. La reacción se diluye
con agua y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se lava con
salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se evapora. El residuo se
purifica mediante cromatografía ultrarrápida en columna (20% de
EtOAc/hexano) proporcionando el compuesto del título. EM para
C_{13}H_{13}N_{5}O_{4} m/z 304,3,3 (M+H)^{+}.
Etapa
4
Se calienta
biciclo[2.2.1]hepta-2,5-dieno
(0,43 ml, 0,0040 mol) y
(R)-6-(5-(azidometil)-2-oxooxazolidin-3-il)-1-metil-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2(4H)-ona
(0,6 g, 0,0020 mol) en dioxano (20 ml) a 70ºC durante 14 h. El
disolvente se elimina a presión reducida y el residuo se purifica
mediante cromatografía ultrarrápida en columna (20% de EtOAc/hexano)
proporcionando el compuesto del título. HPLC (columna SYMMETRY
C_{18} 3,5 \muM, 4,6 x 30 mm; elución en gradiente de 2% a 98%
de MeCN con 0,1% de TFA durante 10 minutos; caudal de 2 ml/min):
tiempo de retención = 3,48 minutos; RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,77-7,72 (m,
1H), 7,32-7,16 (m, 2H), 6,88-6,85
(m, 1H), 5,15-5,03 (m, 3H), 4,78 (d, J = 6 Hz, 2H),
4,16-4,10 (m, 1H),
3,98-3,93-1H), 3,34 (s, 3H); EM para
C_{15}H_{15}N_{5}O_{4} m/z 330,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se añade anhídrido acético (7,29 ml, 0,071 mol)
a 0ºC a alcohol de 2,3-difluorobencilo (8,5 g, 0,059
mol) y diisopropiletilamina (20,5 ml, 0,118 mol) en diclorometano
(100 ml) y se agita durante 30 minutos, a 0ºC, y después se deja
calentar a temperatura ambiente. La reacción se diluye con
diclorometano, la fase orgánica se separa, se lava con agua, ácido
cítrico y salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se evapora
proporcionando el compuesto del título. HPLC (columna SYMMETRY
C_{18} 3,5 \muM, 4,6 x 30 mm; elución en gradiente de 2% a 98%
de MeCN con 0,1% de TFA durante 10 minutos; caudal de 2 ml/min):
tiempo de retención = 5,152 minutos; EM (m/z): (M+H)^{+}
187,2.
Etapa
2
Se añade acetato de
2,3-difluorobencilo (8 g, 0,043 mol) gota a gota a
-10ºC a ácido nítrico de pirólisis (40 ml) y se agita a esa
temperatura durante 1 hora. La reacción se diluye con agua con hielo
y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se separa, se lava
con agua, ácido cítrico y salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se
evapora proporcionando una mezcla de los regioisómeros
5-nitro (40%) y 4-nitro (60%)
deseados. La mezcla es se usa directamente en la siguiente etapa.
HPLC (columna SYMMETRY C_{18} 3,5 \muM, 4,6 x 30 mm; elución en
gradiente de 2% a 98% de MeCN con 0,1% de TFA durante 10 minutos;
caudal de 2 ml/min): tiempo de retención = 5,135 y 5,353 minutos;
EM (m/z): (M-H)^{+} 230,0.
Etapa
3
Se agita carbonato potásico (3,584 g, 0,026 mol)
y acetato de
2,3-difluoro-5-nitrobencilo
(mezcla, Etapa 2, 3,0 g, 0,013 mol) en metanol-agua
6:1 (30 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. Se elimina el
metanol a presión reducida y la solución acuosa restante se
acidifica con HCl 2 N y se extrae con acetato de etilo. El extracto
se lava con agua y salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se
evapora. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía
ultrarrápida en columna proporcionando el compuesto del título en
forma de una mezcla de los regioisómeros 4-nitro y
5-nitro. HPLC (columna SYMMETRY C_{18} 3,5 \muM,
4,6 x 30 mm; elución en gradiente de 2% a 98% de MeCN con 0,1% de
TFA durante 10 minutos; caudal de 2 ml/min): tiempo de retención =
3.733 minutos; EM (m/z): (M-H)^{+}
188,1.
Etapa
4
Se calienta metilamina (40% en peso en agua, 1,2
ml, 0,017 mol) y
(2,3-difluoro-5-nitrofenil)metanol
(1,1 g, 0,0058 mol) en sulfóxido de dimetilo (20 ml) a 100ºC
durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluye con agua con
hielo y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se separa, se
lava con agua, ácido cítrico y salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4})
y se evapora proporcionando una mezcla de los regioisómeros 4- y
5-nitro adecuada para usar directamente en la
siguiente etapa. HPLC (columna SYMMETRY C_{18} 3,5 \muM, 4,6 x
30 mm; elución en gradiente de 2% a 98% de MeCN con 0,1% de TFA
durante 10 minutos; caudal de 2 ml/min): tiempo de retención = 4,49
y 4,23 minutos; EM (m/z): (M-H)^{+}
199,0.
\newpage
Etapa
5
1,1'-Carbonildiimidazol (1,07 g,
0,007 mol) y
(2-aminometil-3-fluoro-5-nitrofenil)metanol
(1,1 g, 0,0055 mol) en acetonitrilo (20 ml) se calientan a 60ºC
durante 6 horas. La mezcla de reacción se diluye con agua y se
extrae con diclorometano. La fase orgánica se separa, se lava con
agua y salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se evapora. El
residuo se purifica mediante cromatografía ultrarrápida
proporcionando el compuesto del título. HPLC (columna SYMMETRY
C_{18} 3,5 \muM, 4,6 x 30 mm; elución en gradiente de 2% a 98%
de MeCN con 0,1% de TFA durante 10 minutos; caudal de 2 ml/min):
tiempo de retención = 4,48 minutos; EM (m/z):
(M-H)^{+} 225,0. Etapa 6: Preparación de
6-amino-8-fluoro-1-metil-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2(4H)-ona.
Se añade hierro en polvo (0,63 g, 0,012 mol) en
porciones a
8-fluoro-1-metil-6-nitro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2(4H)-ona
(0,65 g, 0,003 mol) y cloruro de amonio (1,52 g, 0,029 mol) en
etanol (20 ml) y agua (10 ml) a 90ºC. La mezcla de reacción se
agita vigorosamente y se calienta durante 1 hora, se deja enfriar a
temperatura ambiente, y se diluye con diclorometano (500 ml). La
mezcla se filtra a través de celite, se lava con agua y salmuera,
se seca (Na_{2}SO_{4}) y se evapora proporcionando el compuesto
del título. HPLC (columna SYMMETRY C_{18} 3,5 \muM, 4,6 x 30
mm; elución en gradiente de 2% a 98% de MeCN con 0,1% de TFA durante
10 minutos; caudal de 2 ml/min): tiempo de retención = 2,22
minutos; EM (m/z): (M+H)^{+} 197,1.
Etapa
7
Se calienta
6-amino-8-fluoro-1-metil-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2(4H)-ona
(0,54 g, 0,0023 mol),
oxirano-2-carboxilato de
(R)-metilo (0,26 g, 0,0023 mol) y
trifluorometanosulfonato de litio (0,398 g, 0,0023 mol) en
acetonitrilo a 70ºC durante 12 horas. La reacción se diluye con
acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca
(Na_{2}SO_{4}) y se evapora. El residuo se purifica mediante
cromatografía ultrarrápida proporcionando el compuesto del título.
(columna SYMMETRY C_{18} 3,5 \muM, 4,6 x 30 mm; elución en
gradiente de 2% a 98% de MeCN con 0,1% de TFA durante 10 minutos;
caudal de 2 ml/min): tiempo de retención = 3,602 minutos; EM (m/z):
(M+H)^{+} 299,2.
Etapa
8
3-(8-Fluoro-1-metil-2-oxo-2,4-dihidro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-6-ilamino)-2-hidroxipropanoato
de (R)-metilo
(0,60 g, 0,0021 mol) y 1,1-carbonildiimidazol (0,417 g, 0,0026 mol) en acetonitrilo (5 ml) se agitan y se calientan a 60ºC durante 12 horas. La reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se evapora.
(0,60 g, 0,0021 mol) y 1,1-carbonildiimidazol (0,417 g, 0,0026 mol) en acetonitrilo (5 ml) se agitan y se calientan a 60ºC durante 12 horas. La reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se evapora.
El residuo se purifica mediante cromatografía
ultrarrápida para dar el compuesto del título. HPLC (columna
SYMMETRY C_{18} 3,5 \muM, 4,6 x 30 mm; elución en gradiente de
2% a 98% de MeCN con 0,1% de TFA durante 10 minutos; caudal de 2
ml/min): tiempo de retención = 4,201 minutos; EM (m/z):
(M+H)^{+} 325,1. Etapa 9: Preparación de
(R)-3-(8-fluoro-1-metil-2-oxo-2,4-dihidro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-2-oxooxazolidin-5-carboxamida.
Se añade amoniaco en metanol (4 ml, solución 2
M) a
3-(8-fluoro-1-metil-2-oxo-2,4-dihidro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-2-oxooxazolidin-5-carboxilato
de (R)-metilo (0,2 g, 0,00062 mol) a 0ºC y se agita
durante 2 horas. La reacción se evapora y el residuo se tritura con
metanol proporcionando el compuesto del título. HPLC (columna
SYMMETRY C_{18} 3,5 \muM, 4,6 x 30 mm; elución en gradiente de
2% a 98% de MeCN con 0,1% de TFA durante 10 minutos; caudal de 2
ml/min): tiempo de retención = 3,33 minutos; RMN de ^{1}H (300
MHz, DMSO_{3}-d_{6}) 7,54 (dd, J = 12,9, 2,5 Hz,
1H), 7,36(d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 5,04 (q, J =
5,8, 3,9 Hz, 1H), 4,24 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 3,99(q, J = 5,8,
3,3 Hz, 1H), 3,36 (d, J = 6,0 Hz, 3H); EM para
C_{13}H_{12}FN_{3}O_{5} m/z 310,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade metilamina en metanol (4 ml, solución 2
M) a
3-(8-fluoro-1-metil-2-oxo-2,4-dihidro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-2-oxooxazolidin-5-carboxilato
de (R)-metilo (0,2 g, 0,00062 mol) a 0ºC y se agita
durante 2 horas. La reacción se evapora y el residuo se tritura con
metanol proporcionando el compuesto del título. HPLC (columna
SYMMETRY C_{18} 3,5 \muM, 4,6 x 30 mm; elución en gradiente de
2% a 98% de MeCN con 0,1% de TFA durante 10 minutos; caudal de 2
ml/min): tiempo de retención= 3,49 minutos; RMN de ^{1}H (300
MHz, DMSO_{3}-d_{6}) 7,53 (dd, J = 12,6, 2,5 Hz,
1H), 7,36 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 5,07 (q, J = 5,8, 3,9
Hz, 1H), 4,24 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 4,0 (q, J = 5,8, 3,3 Hz, 1H),
3,36 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 2,65 (d, J = 4,7 Hz, 3H); EM para
C_{14}H_{14}FN_{3}O_{5} m/z 324,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se añade cloroformiato bencílico (0,72 ml,
0,0051 mol) gota a gota a
6-amino-8-fluoro-1-metil-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2(4H)-ona
(0,9 g, 0,005 mol) y piridina (0,73 ml, 0,010 mol) en diclorometano
(15 ml) a 0ºC. La mezcla se agita a 0ºC durante 30 minutos, se deja
calentar a temperatura ambiente y después se diluye con agua. La
fase orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca
(Na_{2}SO_{4}) y se evapora proporcionando el compuesto del
título. HPLC (columna SYMMETRY C_{18} 3,5 \muM, 4,6 x 30 mm;
elución en gradiente de 2% a 98% de MeCN con 0,1% de TFA durante 10
minutos; caudal de 2 ml/min): tiempo de retención = 5,489 minutos;
EM (m/z): (M+H)^{+} 331,1.
Etapa
2
Se añade t-butóxido de litio
(solución 1,0 M en THF, 8,7 ml, 0,009 mol) gota a gota a 0ºC a
8-fluoro-1-metil-2-oxo-2,4-dihidro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-6-ilcarbamato
bencílico (1,2 g, 0,004 mol) y éster terc-butílico
del ácido
(3-cloro-2-hidroxi-propil)carbámico
(0,91 g, 0,0045 mmol) en DMF (10 ml). La mezcla se deja calentar a
temperatura ambiente y se agita durante 14 h. La reacción se
inactiva con cloruro de amonio acuoso saturado, se diluye con agua y
se extrae con diclorometano. La fase orgánica se lava con salmuera,
se seca (Na_{2}SO_{4}) y se evapora. El residuo se purifica
mediante cromatografía ultrarrápida en columna (20% de
EtOAc/hexano) proporcionando el compuesto del título. HPLC (columna
SYMMETRY C_{18} 3,5 \muM, 4,6 x 30 mm; elución en gradiente de
2% a 98% de MeCN con 0,1% de TFA durante 10 minutos; caudal de 2
ml/min): tiempo de retención = 4,817 minutos; EM (m/z):
(M+H)^{+} 396,3.
Etapa
3
(3-(8-fluoro-1-metil-2-oxo-2,4-dihidro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-2-oxooxazolidin-5-il)metilcarbamato
de (S)-terc-butilo (0,6 g, 0,0022
mol) se agita con 50% de TFA/DCM (4 ml) durante 1 h a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se evapora proporcionando el
compuesto del título en forma de la sal TFA (0,55 g, 97%); (columna
SYMMETRY C_{18} 3,5 \muM, 4,6 x 30 mm; elución en gradiente de
2% a 98% de MeCN con 0,1% de TFA durante 10 minutos; caudal de 2
ml/min): tiempo de retención = 2,869 minutos; EM (m/z):
(M+H)^{+} 296,1.
Etapa
4
Se añade anhídrido acético (0,113 ml, 0,0011
mmol) gota a gota a 0ºC a
(S)-6-(5-(aminometil)-2-oxooxazolidin-3-il)-8-fluoro-1-metil-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2(4H)-ona
(0,30 g, 0,00102 mol) y piridina (0,24 ml, 0,0034 mol) en
diclorometano (5 ml). La mezcla de reacción se agita a 0ºC durante
30 minutos después se deja calentar a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se diluye con diclorometano se lava con agua,
ácido cítrico y salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se evapora.
El residuo se purifica mediante PTLC (10% de MeOH/DCM)
proporcionando el compuesto del título (0,15 g, 48%); (columna
SYMMETRY C_{18} 3,5 \muM, 4,6 x 30 mm; elución en gradiente de
2% a 98% de MeCN con 0,1% de TFA durante 10 minutos; caudal de 2
ml/min): tiempo de retención = 3,456 minutos; RMN de ^{1}H (300
MHz, DMSO_{3}-d_{6}) 7,50 (dd, J = 12,8, 2,6
Hz, 1H), 7,29(d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,74 (m, 1H),
4,09 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,71 (q, J = 6,3, 2,8 Hz, 1H), 3,41 (q, J
= 5,5, 5,1 Hz, 2H), 3,36 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,83 (s, 3H); EM para
C_{15}H_{16}FN_{3}O_{5} m/z 338,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade anhídrido propiónico (0,145 ml, 0,0011
mmol) gota a gota a 0ºC a
(S)-6-(5-(aminometil)-2-oxooxazolidin-3-il)-8-fluoro-l-metil-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2(4H)-ona
(0,30 g, 0,00102 mol) y piridina (0,24 ml, 0,0034 mol) en
diclorometano (5 ml). La mezcla de reacción se agita a 0ºC durante
30 minutos después se deja calentar a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se diluye con diclorometano se lava con agua,
ácido cítrico y salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se evapora.
El residuo se purifica mediante PTLC (10% de MeOH/DCM)
proporcionando el compuesto del título. HPLC (columna SYMMETRY
C_{18} 3,5 \muM, 4,6 x 30 mm; elución en gradiente de 2% a 98%
de MeCN con 0,1% de TFA durante 10 minutos; caudal de 2 ml/min):
tiempo de retención = 3,685 minutos; RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO_{3}-d_{6}) 7,51 (dd, J = 12,9, 2,5 Hz,
1H), 7,29 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,73 (m, 1H), 4,08 (t,
J = 9,1 Hz, 1H), 3,71 (q, J = 6,3, 2,8 Hz, 1H), 3,41 (q, J = 5,5,
5,1 Hz, 2H), 3,36 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 2,08 (q, J = 7,4, 7,7 Hz,
2H), 0,94 (t, J = 5,8 Hz, 3H); EM para
C_{16}H_{18}FN_{3}O_{5} m/z 352,1 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade cloroformiato metílico (0,06 ml, 0,0008
mol) gota a gota a 0ºC a
(S)-6-(5-(aminometil)-2-oxooxazolidin-3-il)-8-fluoro-1-metil-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2(4H)-ona
(0,2 g, 0,0006 mol) y N,N-diisopropiletilamina
(0,22 ml, 0,00013 mol) en diclorometano (5 ml). La mezcla se agita
a 0ºC durante 30 minutos y después se deja calentar a temperatura
ambiente. La reacción se diluye con diclorometano, se lava con
agua, ácido cítrico y salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se
evapora. El residuo se purifica mediante PTLC (10% de MeOH/DCM)
proporcionando el compuesto del título. HPLC (columna SYMMETRY
C_{18} 3,5 \muM, 4,6 x 30 mm; elución en gradiente de 2% a 98%
de MeCN con 0,1% de TFA durante 10 minutos; caudal de 2 ml/min):
tiempo de retención = 3,805 minutos; RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO_{3}-d_{6}) 7,50 (dd, J = 12,8, 2,6 Hz,
1H), 7,29(d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,72 (m, 1H),
4,09 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,71 (dd, J = 6,3, 2,8 Hz, 1H), 3,53 (s,
3H), 3,41 (q, J = 5,5, 5,1 Hz, 2H), 3,36 (d, J = 6,0 Hz, 3H); EM
para C_{15}H_{16}FN_{3}O_{6} m/z 354,2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se añade borohidruro sódico (2.411 g, 0,064 mol)
a 0ºC a 2,3,6-trifluorobenzaldehído (8,5 g, 0,053
mol) en metanol (100 ml). La mezcla se agita a 0ºC durante 30
minutos y después se inactiva mediante la adición de hielo. El
metanol se elimina a vacío y el residuo se diluye con diclorometano.
La fase orgánica se separa, se lava con agua, ácido cítrico y
salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se evapora proporcionando el
compuesto del título. HPLC (columna SYMMETRY C_{18} 3,5 \muM,
4,6 x 30 mm; elución en gradiente de 2% a 98% de MeCN con 0,1% de
TFA durante 10 minutos; caudal de 2 ml/min): tiempo de retención =
3,667 minutos; EM (m/z): (M+H)^{+} 163,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Se añade anhídrido acético (5,48 ml, 0,054 mol)
a (2,3,6-trifluorofenil)metanol (8,0 g, 0,049
mol) y piridina (5,86 ml, 0,074 mol) en diclorometano (100 ml) y la
mezcla se agita toda la noche a temperatura ambiente. La reacción
se diluye con ácido clorhídrico acuoso 2 N, la fase orgánica se
separa, se lava con agua y salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y
se evapora proporcionando el compuesto del título. HPLC (columna
SYMMETRY C_{18} 3,5 \muM, 4,6 x 30 mm; elución en gradiente de
2% a 98% de MeCN con 0,1% de TFA durante 10 minutos; caudal de 2
ml/min): tiempo de retención = 5,152 minutos; EM (m/z):
(M+H)^{+} 205,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Se añade acetato de
2,3,6-trifluorobencilo (9,0 g, 0,044 mol) gota a
gota a ácido nítrico de pirólisis (40 ml) a -10ºC y se agita a esa
temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción después se vierte
en agua con hielo y se extrae con diclorometano. La fase orgánica
se separa, se lava con agua y salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4})
y se evapora proporcionando el compuesto del título. HPLC (columna
SYMMETRY C_{18} 3,5 \muM, 4,6 x 30 mm; elución en gradiente de
2% a 98% de MeCN con 0,1% de TFA durante 10 minutos; caudal de 2
ml/min): tiempo de retención = 5,232; EM (m/z):
(M-H)^{+} 248,0.
(M-H)^{+} 248,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
Se calienta ácido clorhídrico (6 N, 25 ml) y
acetato de
2,3,6-trifluoro-5-nitrobencilo
(5,0 g, 0,020 mol) a 60ºC durante 3 horas. La mezcla se ajusta a pH
= 8 con bicarbonato sódico acuoso y se extrae con acetato de etilo.
La fase orgánica se lava con agua y salmuera, se seca
(Na_{2}S0_{4}) y se evapora proporcionando el compuesto del
título. HPLC (columna SYMMETRY C_{18} 3,5 \muM, 4,6 x 30 mm;
elución en gradiente de 2% a 98% de MeCN con 0,1% de TFA durante 10
minutos; caudal de 2 ml/min): tiempo de retención = 3,890 minutos;
EM (m/z): (M-H)^{+} 206,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
Metilamina (40% en peso en agua, 1,32 ml, 0,021
mol) y
(2,3,6-trifluoro-5-nitrofenil)metanol
(2,2 g, 0,011 mol) en sulfóxido de dimetilo (20 ml) se calientan a
100ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluye con agua
y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se separa, se lava
con agua y salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se evapora
proporcionando el compuesto del título (1,58 g, 68 %); (columna
SYMMETRY C_{18} 3,5 \muM, 4,6 x 30 mm; elución en gradiente de
2% a 98% de MeCN con 0,1% de TFA durante 10 minutos; caudal de 2
ml/min): tiempo de retención = 4,483; EM (m/z):
(M-H)^{+} 217,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
1,1-Carbonildiimidazol (1,41 g,
0,009 mol) y
(2,5-difluoro-6-(metilamino)-3-nitrofenil)metanol
(1,58 g, 0,0073 mol) en acetonitrilo (20 ml) se calientan a 60ºC
durante 6 horas. La mezcla de reacción se diluye con agua y el
precipitado resultante se recoge y se seca a vacío dando el
compuesto del título. HPLC (columna SYMMETRY C_{18} 3,5 \muM,
4,6 x 30 mm; elución en gradiente de 2% a 98% de MeCN con 0,1% de
TFA durante 10 minutos; caudal de 2 ml/min): tiempo de retención =
4,77 minutos; EM (m/z): (M-H)^{+}
243,0.
Etapa
7
Se añade hierro en polvo (0,81 g, 0,015 mol) en
porciones a
5,8-difluoro-1-metil-6-nitro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2(4H)-ona
(0,9 g, 0,004 mol) y cloruro de amonio (1,95 g, 0,037 mol) en
etanol (20 ml) y agua (10 ml) a 90ºC. La mezcla de reacción se
agita vigorosamente y se calienta durante 1 hora, se deja enfriar a
temperatura ambiente, y se diluye con diclorometano (500 ml). La
mezcla se filtra a través de celite, se lava con agua y salmuera,
se seca (Na_{2}SO_{4}) y se evapora proporcionando el compuesto
del título. HPLC (columna SYMMETRY C_{18} 3,5 \muM, 4,6 x 30
mm; elución en gradiente de 2% a 98% de MeCN con 0,1% de TFA durante
10 minutos; caudal de 2 ml/min): tiempo de retención = 3,25
minutos; EM (m/z): (M+H)^{+} 214,9.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
8
Se añade cloroformiato bencílico (0,51 ml, 0,004
mol) gota a gota a una mezcla de
6-amino-5,8-difluoro-1-metil-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2(4H)-ona
(0,7 g, 0,0033 mol) y piridina (0,52 ml, 0,0065 mol) en
diclorometano (15 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se agita a 0ºC
durante 30 minutos, se deja calentar a temperatura ambiente y
después se diluye con agua. La fase orgánica se separa, se lava con
ácido clorhídrico 2 N, y salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se
evapora proporcionando el compuesto del título. HPLC (columna
SYMMETRY C_{18} 3,5 \muM, 4,6 x 30 mm; elución en gradiente de
2% a 98% de MeCN con 0,1% de TFA durante 10 minutos; caudal de 2
ml/min): tiempo de retención = 5,616 minutos; EM (m/z):
(M+H)^{+} 348,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
9
Se añade t-butóxido de litio
(solución 1,0 M en THF, 6,2 ml, 0,006 mol) gota a gota a 0ºC a
5,8-difluoro-1-metil-2-oxo-2,4-dihidro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-6-ilcarbamato
de bencilo (0,9 g, 0,0025 mol) y éster
terc-butílico del ácido
(3-cloro-2-hidroxi-propil)-carbámico
(0,65 g, 0,0031 mol) en DMF (10 ml). La mezcla se deja calentar a
temperatura ambiente y se agita durante 14 horas. La reacción se
inactiva con cloruro de amonio acuoso saturado, se diluye con agua y
se extrae con diclorometano. La fase orgánica se lava con salmuera,
se seca (Na_{2}SO_{4}) y se evapora. El residuo se purifica
mediante cromatografía ultrarrápida en columna (20% de
EtOAc/hexano) proporcionando el compuesto del título. HPLC (columna
SYMMETRY C_{18} 3,5 \muM, 4,6 x 30 mm; elución en gradiente de
2% a 98% de MeCN con 0,1% de TFA durante 10 minutos; caudal de 2
ml/min): tiempo de retención = 4,927 minutos; EM (m/z):
(M+H)^{+} 396,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
10
(3-(5,8-Difluoro-1-metil-2-oxo-2,4-dihidro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-2-oxooxazolidin-5-il)metilcarbamato
de (S)-terc-butilo (0,6 g, 0,0022
mol) se agita con 50% de TFA/DCM (4 ml) durante 1 h a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se evapora proporcionando el
compuesto del título. HPLC (columna SYMMETRY C_{18} 3,5 \muM,
4,6 x 30 mm; elución en gradiente de 2% a 98% de MeCN con 0,1% de
TFA durante 10 minutos; caudal de 2 ml/min): tiempo de retención =
2,751 minutos; EM (m/z): (M+H)^{+} 314,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
11
Se añade anhídrido acético (0,113 ml, 0,0011
mmol) gota a gota a 0ºC a
(S)-6-(5-(aminometil)-2-oxooxazolidin-3-il)-8-fluoro-1-metil-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2(4H)-ona
(0,30 g, 0,00102 mol) y piridina (0,24 ml, 0,0034 mol) en
diclorometano (5 ml). La mezcla de reacción se agita a 0ºC durante
30 minutos después se deja calentar a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se diluye con
diclorometano se lava con agua, ácido cítrico y salmuera, se seca
(Na_{2}SO_{4}) y se evapora. El residuo se purifica mediante
TLC preparativa (10% de MeOH/DCM) proporcionando el producto (0,15
g, 48%); (columna SYMMETRY C_{18} 3,5 \muM, 4,6 x 30 mm; elución
en gradiente de 2% a 98% de MeCN con 0,1% de TFA durante 10
minutos; caudal de 2 ml/min): tiempo de retención = 3,254 minutos;
RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO_{3}-d_{6}) 7,55
(m, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,74 (m, 1H), 4,04 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 3,68
(q, J = 6,0, 2,5 Hz, 1H), 3,41 (q, J = 5,2, 4,9 Hz, 2H), 3,36 (d, J
=6,0 Hz, 3H), 1,83 (s, 3H); EM para
C_{15}H_{15}F_{2}N_{3}O_{5} m/z 356,4
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade anhídrido propiónico (0,145 ml, 0,0011
mmol) gota a gota a 0ºC a
(S)-6-(5-(aminometil)-2-oxooxazolidin-3-il)-8-fluoro-1-metil-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2(4H)-ona
(0,30 g, 0,00102 mol) y piridina (0,24 ml, 0,0034 mol) en
diclorometano (5 ml). La mezcla de reacción se agita a 0ºC durante
30 minutos. y después se deja calentar a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se diluye con diclorometano se lava con agua,
ácido cítrico y salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se evapora.
El residuo se purifica mediante PTLC (10% de MeOH/DCM)
proporcionando el compuesto del título. HPLC (columna SYMMETRY
C_{18} 3,5 \muM, 4,6 x 30 mm; elución en gradiente de 2% a 98%
de MeCN con 0,1% de TFA durante 10 minutos; caudal de 2 ml/min):
tiempo de retención = 3,511 minutos; RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO_{3}-d_{6}) 7,54 (m, 1H), 5,32 (s, 2H),
4,75 (m, 1H), 4,04 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 3,69 (q, J = 6,0, 2,5 Hz,
1H), 3,41 (q, J = 5,2, 4,9 Hz, 2H), 3,36 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 2,11
(q, J = 7,4, 7,7 Hz, 2H), 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3H); EM para
C_{15}H_{15}F_{2}N_{3}O_{6} m/z 370,4
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una solución fría (-10ºC) de ácido
(2,3-difluorofenil)acético (40,0 g, 232 mmol)
en ácido sulfúrico concentrado (120 ml) se añade una mezcla fría
(0ºC) de ácido nítrico (21 ml, acuosa al 70%, 0,33 mol) y ácido
sulfúrico concentrado (40 ml) durante 5 minutos. Después de 20
minutos, la mezcla se vierte en agua con hielo (1 l) y se extrae
con CH_{2}Cl_{2} (3x300 ml). Las fases orgánicas combinadas se
lavan con salmuera, se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se
concentran para dar una mezcla de ácido (2,3-
difluoro-5-nitrofenil)acético
y ácido
(2,3-difluoro-6-nitrofenil)acético
(95%). esta mezcla se usa directamente en la siguiente etapa sin
purificación adicional. A una solución de la mezcla regioisomérica
anterior (52 g, 0,24 mol) en DMSO (100 ml) se añade
N-bencilmetilamina (175 ml, 1,36 mol). La mezcla se
agita a 80ºC durante 17 h, se enfría a 23ºC, se diluye con
hidróxido sódico acuoso (30 g, en 1 l de H_{2}O) y se extrae con
éter (3x300 ml). La fase acuosa después se acidifica con HCl acuoso
12 M a pH = 4 y se extrae con CH_{2}Cl_{2} (4x300 ml). Los
extractos de CH_{2}Cl_{2} combinados se lavan con salmuera, se
secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran proporcionando
el compuesto del título. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): 2,64
(s, 1H), 2,70 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 4,15 (d, J =1,8 Hz, 2H), 7,27
(m, 5H), 7,90 (dd, J =2,7 Hz, J =11,4 Hz, 1H), 7,95 (m, 1H).
Etapa
2
A una solución fría de ácido
{2-[bencil(metil)amino]-3-fluoro-5-nitrofenil}acético
(12,5 g, 39,3 mmol) en THF (100 ml) a -25ºC se añade
BH_{3}\bulletSMe_{2} (9,6 ml, 101 mmol). La mezcla se deja
calentar a 23ºC, se agita durante 17 h, y después se trata con NaOH
acuoso (3,0 M, 70 ml) y se calienta a reflujo durante 1,3 h. La
mezcla se enfría a 23ºC, se neutraliza con HCl acuoso 1,0 M a pH = 7
y se extrae con EtOAc (3x300 ml). Las fases orgánicas combinadas se
lavan mediante salmuera, se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y
se concentran. El producto en bruto se purifica mediante
cromatografía en una columna de gel de sílice, eluyendo con un
gradiente de polaridad creciente de 5% a 25% de acetato de etilo en
hexano. Se combinan las fracciones relevantes proporcionando el
compuesto del título. RMN de ^{1}H(300 MHz, CDCl_{3}):
1,81 (bs, 1H), 2,76 (d, J =2,1 Hz, 3H), 3,08 (t, J =6,6 Hz, 2H),
3,89 (m, 2H), 4,20 (d, J =1,5 Hz, 2H), 7,31 (m, 5H), 7,81 (dd, J
=2,7 Hz, J =12,0 Hz, 1H), 7,97 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
A una solución de
2-{2-[bencil(metil)amino]-3-fluoro-5-nitrofenil}etanol
(11,1 g, 36,5 mmol) en DMF (60 ml) a 23ºC se añade imidazol (4,96
g, 73 mmol) y cloruro de terc-butildimetilsililo
(6,6 g, 43,8 mmol). La mezcla de reacción se agita a 23ºC durante
17 h, se diluye con NH_{4}Cl acuoso saturado(500 ml) y se
extrae con CH_{2}Cl_{2} (3 x 200 ml). Las fases orgánicas
combinadas se lavan mediante salmuera, se secan (Na_{2}SO_{4}),
se filtran y se concentran. El producto en bruto se purifica
mediante cromatografía en una columna de gel de sílice, eluyendo
con un gradiente de polaridad creciente de 0% a 10% de acetato de
etilo en hexano. Se combinan las fracciones relevantes y se
concentran proporcionando el compuesto del título. RMN de ^{1}H
(300 MHz, CDCl_{3}): 0,01 (s, 6H), 0,85 (s, 9H), 2,73 (d, J =1,8
Hz, 3H), 3,05 (t, J =6,6 Hz, 2H), 3,86 (t, J =6,6 Hz, 2H), 4,20 (d,
J =2,1 Hz, 2H), 7,32 (m, 5H), 7,79 (dd, J =2,7 Hz, J =11,7 Hz, 1H),
8,02 (t, J =1,5 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
A una mezcla sólida de
N-bencil-N-{2-fluoro-6-[2-(terc-butildimetilsililoxi)etil]-4-nitrofenil}-N-metilamina
(15,0 g 36,5 mmol) y NH_{4}Cl (21,5 g, 21,5 mol) se añade EtOH
(230 ml) y H_{2}O (115 ml). La mezcla de reacción se calienta a
reflujo, y se añade hierro en polvo (7,0 g, 125 mmol) en tres
porciones durante 15 minutos. La mezcla resultante se calienta
durante 1 h, se enfría a 23ºC, se diluye con CH_{2}Cl_{2} (500
ml) y se filtra a través de celite. Se separan las fases y la fase
orgánica se lava con agua y salmuera, y se seca (Na_{2}SO_{4}),
se filtra y se concentra proporcionando el compuesto del título que
usa en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN de
^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): 0,01 (s, 6H), 0,89 (s, 9H), 2,60 (d,
J =0,9 Hz, 3H), 2,95 (bs, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,74 (t, J =5,4 Hz,
2H), 4,07 (s, 2H), 6,26 (dd, J =1,8 Hz, J =9,9 Hz, 1H), 6,30 (m,
1H), 7,28 (m, 5H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
A una solución de
N-{4-amino-2-fluoro-6-[2-(terc-butildimetilsililoxi)etil]fenil}-N-bencil-N-metilamina
(14,2 g, 36,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (400 ml) a 23ºC se añade
piridina (5,0 ml, 61,8 mmol) y CbzCl (5,55 ml, 38,9 mmol). Después
de 1 h, la mezcla de reacción se diluye con CH_{2}Cl_{2} (300
ml), se lava con NH_{4}Cl acuoso, salmuera, se seca
(Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra. El producto en bruto
se purifica mediante cromatografía en una columna de gel de sílice,
eluyendo con un gradiente de polaridad creciente de 0% a 10% de
acetato de etilo en hexano. Se combinan las fracciones relevantes y
se concentran proporcionando el compuesto del título. RMN de
^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): 0,07 (s, 6H), 0,86 (s, 9H), 2,62 (d,
J =1,5 Hz, 3H), 2,97 (t, J =7,2 Hz, 2H), 3,74 (t, J =7,2 Hz, 2H),
4,09 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,78 (d, J =1,5 Hz, 1H),
7,19-7,42 (m, 11H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
Se añade una solución de
t-butóxido de litio (92,6 ml, de a 1,0 M THF
solución, 92,6 mmol) a una solución fría (0ºC) de
4-[bencil(metil)amino]-3-fluoro-5-[2-(terc-butildimetilsililoxi)etil]
fenilcarbamato de bencilo (17,3 g, 33 mmol) en DMF (15 ml). Después
se añade
(2S)-3-cloro-2-hidroxipropilcarbamato
de terc-butilo sólido (13 g, 62 mmol) y la solución
se deja calentar a 23ºC y se agita durante 20 h. Después se añade
solución acuosa saturada de NH_{4}Cl (400 ml) y la solución se
extrae con CH_{2}Cl_{2} (3x300 ml). Las fases orgánicas
combinadas se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran.
El producto en bruto se purifica mediante cromatografía en una
columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de polaridad
creciente de 0% a 25% de acetato de etilo en hexano. Se combinan
las fracciones relevantes y se concentran proporcionando el
compuesto del título. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): 0,01
(s, 6H), 0,87 (s, 9H), 1,41 (s, 9H), 2,63 (s, 3H), 3,00 (t, J =7,2
Hz, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,77 (m, 3H), 3,99 (t, J =9,0 Hz, 1H), 4,11
(m, 2H), 4,72 (m, 1H), 4,97 (m, 1H), 6,97 (m, 1H),
7,21-7,42 (m, 6H).
\newpage
Etapa
7
A una solución de
((5S)-3-{4-[bencil(metil)amino]-3-fluoro-5-[2-(terc-butildimetilsililoxi)etil]fenil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metilcarbamato
de terc-butilo (5,67 g, 9,66 mmol) en THF (42 ml) a
23ºC se añade Et_{3}N\cdot3HF (4,68 ml, 28,7 mmol). La mezcla
se agita durante 17 h, se diluye con acetato de etilo (500 ml), se
lava con NH_{4}Cl acuoso saturado, se seca (Na_{2}SO_{4}), se
filtra y se concentra. El producto en bruto se purifica mediante
cromatografía en una columna de gel de sílice, eluyendo con un
gradiente de polaridad creciente de 20% a 100% de acetato de etilo
en hexano. Se combinan las fracciones relevantes y se concentran
proporcionando el compuesto del título. RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): 1,34 (s, 9H), 2,58 (d, J =0,9 Hz,
3H), 2,89 (t, J =7,5 Hz, 2H), 3,25 (t, J =5,4 Hz, 2H), 3,56 (m,
2H), 3,75 (m, 1H), 3,96-4,10 (m, 3H), 4,67 (m, 2H),
7,08 (m, 1H), 7,20-7,37 (m, 7H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
8
A una solución de
{(5S)-3-[4-[bencil(metil)amino]-3-fluoro-5-(2-hidroxietil)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}me-
tilcarbamato de terc-butilo (3,7 g, 7,8 mmol) en MeOH (200 ml) a 23ºC se añade 20% Pd(OH)_{2}/C (2,0 g). La mezcla se agita en atmósfera de H_{2} durante 17 h, se filtra a través de Celite y se concentra proporcionando el compuesto del título. Este material se usa directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional (2,8 g, 94%); RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): 1,35 (s, 9H), 2,70 (t, J =6,9 Hz, 2H), 2,77 (d, J =3,6 Hz, 3H), 3,23 (t, J =5,4 Hz, 2H), 3,54 (t, J =6,9 Hz, 2H), 3,70 (dd, J =6,0 Hz, J =9,0 Hz, 1H), 4,01 (t, J =9,0 Hz, 1H), 4,53-4,67 (m, 3H), 6,94 (d, J =2,1 Hz, 1H), 7,24 (m, 2H).
tilcarbamato de terc-butilo (3,7 g, 7,8 mmol) en MeOH (200 ml) a 23ºC se añade 20% Pd(OH)_{2}/C (2,0 g). La mezcla se agita en atmósfera de H_{2} durante 17 h, se filtra a través de Celite y se concentra proporcionando el compuesto del título. Este material se usa directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional (2,8 g, 94%); RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): 1,35 (s, 9H), 2,70 (t, J =6,9 Hz, 2H), 2,77 (d, J =3,6 Hz, 3H), 3,23 (t, J =5,4 Hz, 2H), 3,54 (t, J =6,9 Hz, 2H), 3,70 (dd, J =6,0 Hz, J =9,0 Hz, 1H), 4,01 (t, J =9,0 Hz, 1H), 4,53-4,67 (m, 3H), 6,94 (d, J =2,1 Hz, 1H), 7,24 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
9
A una mezcla sólida de
{(5S)-3-[3-fluoro-5-(2-hidroxietil)-4-(metilamino)fenil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}me-
tilcarbamato de terc-butilo (1,4 g, 3,66 mmol) y 1,1'-carbonildiimidazol (0,67 g, 4,14 mmol) a 23ºC se añade CH_{3}CN (28 ml). La mezcla se agita a 65ºC durante 3 h, se enfría a 23ºC, y se diluye con 300 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lava con NH_{4}Cl acuoso saturado, se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía en una columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de polaridad creciente de 10% a 50% de acetato de etilo en hexano. Se combinan las fracciones relevantes y se concentran proporcionando el compuesto del título. RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): 1,35 (s, 9H), 2,82 (d, J =1,5 Hz, 3H), 2,92 (t, J =8,4 Hz, 2H), 3,23 (m, 4H), 3,70 (dd, J =6,0 Hz, J =9,0 Hz, 1H), 4,02 (t, J =9,0 Hz, 1H), 4,62 (m, 1H), 7,07-7,21 (m, 3H). Etapa 10: Preparación de N-{[(5S)-3-(9-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-3,1-benzoxazepin-7-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida.
tilcarbamato de terc-butilo (1,4 g, 3,66 mmol) y 1,1'-carbonildiimidazol (0,67 g, 4,14 mmol) a 23ºC se añade CH_{3}CN (28 ml). La mezcla se agita a 65ºC durante 3 h, se enfría a 23ºC, y se diluye con 300 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lava con NH_{4}Cl acuoso saturado, se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía en una columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de polaridad creciente de 10% a 50% de acetato de etilo en hexano. Se combinan las fracciones relevantes y se concentran proporcionando el compuesto del título. RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): 1,35 (s, 9H), 2,82 (d, J =1,5 Hz, 3H), 2,92 (t, J =8,4 Hz, 2H), 3,23 (m, 4H), 3,70 (dd, J =6,0 Hz, J =9,0 Hz, 1H), 4,02 (t, J =9,0 Hz, 1H), 4,62 (m, 1H), 7,07-7,21 (m, 3H). Etapa 10: Preparación de N-{[(5S)-3-(9-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-3,1-benzoxazepin-7-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida.
Se añade ácido trifluoroacético (5 ml) a una
solución de
[(5S)-3-(9-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-3,1-benzoxazepin-7-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metilcarbamato
de terc-butilo (330 mg, 0,81 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (20 ml) a 23ºC.
La mezcla de reacción se agita a 23ºC durante 60
minutos y después se concentra. La
7-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-9-fluoro-1-metil-4,5-dihidro-3,1-benzoxazepin-2(1H)-ona
en bruto se usa directamente en la siguiente etapa. Se añade
anhídrido acético (0,1 ml, 1,08 mmol) y diisopropiletilamina (1,0
ml, 5,75 mmol) a una solución fría (0ºC) de
7-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-9-fluoro-1-metil-4,5-dihidro-3,1-benzoxazepin-2(1H)-ona
en bruto (0,81 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml). La mezcla de
reacción se agita a 0ºC durante 30 minutos y después se diluye con
CHCl_{3}. La solución orgánica se lava con NaHCO_{3} acuoso, y
se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra. El producto
en bruto se purifica mediante HPLC preparativa proporcionando el
compuesto del título. HPLC (columna SYMMETRY C_{18} 3,5 \muM,
4,6 x 30 mm; elución en gradiente de 2% a 98% de MeCN con 0,1% de
TFA durante 6 minutos; caudal de 2 ml/min): tiempo de retención =
1,704 minutos; RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): 1,82 (s, 3H), 2,82 (d, J =1,5 Hz,
3H), 2,93 (t, J =8,4 Hz, 2H), 3,24 (t, J =8,7 Hz, 2H), 3,37 (t, J
=5,4 Hz, 2H), 3,64 (dd, J =6,6 Hz, J =9,3 Hz, 1H), 4,02 (t, J =9,0
Hz, 1H), 4,66 (m, 1H), 7,10 (m, 2H), 8,22 (t, J =6,0 Hz, 1H); EM
(m/z): [M+HCO_{2}]^{+}= 308,4.
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Se añade ácido trifluoroacético (5 ml) a una
solución de
[(5S)-3-(9-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-3,1-benzoxazepin-7-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metilcarbamato
de terc-butilo (330 mg, 0,81 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (20 ml) a 23ºC.
La mezcla de reacción se agita a 23ºC durante 60
minutos y se concentra. La
7-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-9-fluoro-1-metil-4,5-dihidro-3,1-benzoxazepin-2(1H)-ona
en bruto obtenida se usa directamente en la siguiente etapa. Se
añade anhídrido propiónico (0,11 ml, 0,85 mmol) y
diisopropiletilamina (1,0 ml, 5,74 mmol) a una solución fría (0ºC)
de
7-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-9-fluoro-1-metil-4,5-dihidro-3,1-benzoxazepin-2(1H)-ona
en bruto (0,81 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml). La mezcla de
reacción se agita a 0ºC durante 30 minutos, y después se diluye con
CHCl_{3}. La solución orgánica se lava con NaHCO_{3} acuoso, y
se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra. El producto
en bruto se purifica mediante HPLC preparativa proporcionando el
compuesto del título. HPLC (columna SYMMETRY C_{18} 3,5 \muM,
4,6 x 30 mm; elución en gradiente de 2% a 98% de MeCN con 0,1% de
TFA durante 6 minutos; caudal de 2 ml/min): tiempo de retención =
1,807 minutos; RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): 0,97 (t, J =7,8 Hz, 3H), 2,11 (q, J
=7,8 Hz, 2H), 2,82 (d, J =1,5 Hz, 3H), 2,92 (t, J =8,4 Hz, 2H),
2,72 (t, J =8,7 Hz, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,65 (dd, J =6,0 Hz, J =9,0
Hz, 1H), 4,02 (t, J =9,0 Hz, 1H), 4,66 (m, 1H), 7,11 (m, 2H), 8,14
(t, J =5,7 Hz, 1H); EM (m/z):
[M+H-CO_{2}]^{+} = 322,0.
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Se añade ácido trifluoroacético (5 ml) a una
solución de
[(5S)-3-(9-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-3,1-benzoxazepin-7-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metilcarbamato
de terc-butilo (330 mg, 0,81 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (20 ml) a 23ºC. La mezcla de reacción se agita a
23ºC durante 60 minutos y se concentra. La
7-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-
oxazolidin-3-il]-9-fluoro-1-metil-4,5-dihidro-3,1-benzoxazepin-2(1H)-ona
obtenida se usa directamente en la siguiente etapa. Se añade
cloroformiato metílico (0,08 ml, 1,04 mmol) y diisopropiletilamina
(1,0 ml, 5,74 mmol) a una solución fría (0ºC) de
7-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-9-fluoro-1-metil-4,5-dihidro-3,1-benzoxazepin-
2(1H)-ona en bruto (0,81 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (20 ml). La mezcla de reacción se agita a 0ºC
durante 30 minutos, y después se diluye con CHCl_{3}. La solución
orgánica después se lava con NaHCO_{3} acuoso, y se seca
(Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra. El producto en bruto
se purifica mediante HPLC preparativa proporcionando el compuesto
del título. HPLC (columna SYMMETRY C_{18} 3,5 \muM, 4,6 x 30 mm;
elución en gradiente de 2% a 98% de MeCN con 0,1% de TFA durante 6
minutos; caudal de 2 ml/min): tiempo de retención = 2,008 minutos;
RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): 2,82 (d, J
=1,5 Hz, 3H), 2,93 (t, J =9,0 Hz, 2H), 3,25 (t, J =9,0 Hz, 2H),
3,30 (m, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,68 (dd, J =6,3 Hz, J =9,3 Hz, 1H),
4,03 (t, J =9,0 Hz, 1H), 4,65 (m, 1H), 7,09 (m, 2H), 7,50 (t, J
=6,0 Hz, 1H); EM (m/z): [M+H-CO_{2}]^{+}
= 324,1.
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Etapa
1
A una mezcla sólida de
2-(2-aminofenil)etanol (8,0 g, 58,3 mmol) y
1,1'-carbonildiimidazol (10,4 g, 64,1 mmol) a 23ºC
se añade CH_{3}CN (58 ml). La mezcla resultante se agita a 23ºC
durante 1 h, se concentra, y se diluye con CH_{2}Cl_{2} (700
ml). La fase orgánica se lava con HCl acuoso 0,5 M, salmuera, y se
seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra.
El producto en bruto se recristaliza a partir de
EtOAc/hexano proporcionando el compuesto del título. RMN de ^{1}H
(300 MHz, DMSO-d_{6}): 3,09 (t, J =4,8 Hz, 2H),
4,36 (t, J =4,8 Hz, 2H), 6,92 (m, 1H), 7,05-7,15
(m, 3H), 9,49 (s, 1H).
Etapa
2
A una solución de
4,5-dihidro-3,1-benzoxazepin-2(1H)-ona
(4,9 g, 30 mmol) en DMF (40 ml) a 0ºC se añade NaH (1,38 g, 60% en
aceite mineral, 34,5 mmol). La mezcla se agita a 0ºC durante 20
minutos y se añade el yodometano (2,81 ml, 45 mmol). Se retira el
baño con hielo y la mezcla se agita a 23ºC durante 30 minutos y se
diluye con CH_{2}Cl_{2} (400 ml). La solución orgánica se lava
con HCl acuoso 0,5 M, salmuera, y se seca (Na_{2}SO_{4}), se
filtra, y se concentra. El producto en bruto se purifica mediante
cromatografía en una columna de gel de sílice, eluyendo con un
gradiente de polaridad creciente de 5% a 25% de acetato de etilo en
hexano. Se combinan las fracciones relevantes proporcionando el
compuesto del título. RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): 2,95 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,27 (s,
3H), 4,35 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,30 (m, 3H).
Etapa
3
A una solución fría (-10ºC) de
1-metil-4,5-dihidro-3,1-benzoxazepin-2(1H)-ona
(2,51 g, 14 mmol) en H_{2}SO_{4} (5 ml) se añade una mezcla
fría (0ºC) de HNO_{3} (1,2 ml, 70% acuoso, 19 mmol) y
H_{2}SO_{4} (10 ml) durante 5 minutos. Después de 30 minutos,
la mezcla se vierte en agua con hielo (0,5 l) y se extrae con
CH_{2}Cl_{2} (3x100 ml). Las fases orgánicas combinadas se
lavan con salmuera, y se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se
concentran. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía
en una columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de
polaridad creciente de 5% a 30% de acetato de etilo en hexano. Se
combinan las fracciones relevantes y se concentran proporcionando
el compuesto del título. RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): 3,14 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,33 (s,
3H), 4,44 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,19 (dd, J
= 2,7 Hz, J = 8,7 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 2,7 Hz, 1H).
Etapa
4
A una solución de
1-metil-7-nitro-4,5-dihidro-3,1-benzoxazepin-2(1H)-ona
(2,75 g, 12 mmol) en MeOH (320 ml) a 23ºC se añade Pd al 10%/C (400
mg). La mezcla de reacción se agita en atmósfera de hidrógeno a 23ºC
durante 17 h y después se filtra a través de Celite con ayuda de
20% de MeOH/CH_{2}Cl_{2}. El filtrado se concentra y el
producto en bruto se recristaliza de EtOAc/hexano proporcionando el
compuesto del título. RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): 2,75 (t, J =6,6 Hz, 2H), 3,16 (s,
3H), 4,27 (t, J =6,6 Hz, 2H), 5,07 (s, 2H), 6,46 (m, 2H), 6,92 (d,
J =8,4 Hz, 1H).
Etapa
5
A una solución de
7-amino-1-metil-4,5-dihidro-3,1-benzoxazepin-2(1H)-ona
(0,82 g, 4,3 mmol) en CH_{3}CN (20 ml) a 23ºC se añade LiOTf (738
mg, 4,73 mmol) y R-metilglicidita (0,47 ml, 5,4
mmol). La solución se calienta durante 3 días a 70ºC, y después se
enfría a 23ºC y se concentra. El residuo en bruto se purifica
mediante cromatografía en una columna de gel de sílice, eluyendo con
un gradiente de polaridad creciente de 30% a 70% de acetato de
etilo-hexanos. Se combinan las fracciones relevantes
y se concentran proporcionando el compuesto del título. RMN de
^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): 2,80 (t, J = 6,6
Hz, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,22 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,62
(s, 3H), 4,23 (m, 1H), 4,28 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 5,63 (t, J = 6,6
Hz, 1H), 5,68 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,53 (m, 2H), 6,98 (m, 1H).
Etapa
6
A una mezcla sólida de
(2R)-2-hidroxi-3-[(1-metil-2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-3,1-benzoxazepin-7-il)amino]propanoato
de metilo (1,1 g, 3,7 mmol) y
1,1'-carbonildiimidazol (1,2 g, 7,4 mmol) a 23ºC se
añade CH_{3}CN (15 ml). La mezcla resultante se agita a 45ºC
durante 3 h, se enfría a 23ºC y se concentra. El residuo se toma en
acetato de etilo (300 ml) y se lava con HCl acuoso 0,5 M, salmuera,
y se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra. El residuo
en bruto se purifica mediante cromatografía en una columna de gel de
sílice, eluyendo con un gradiente de polaridad creciente de 60% a
90% de acetato de etilo en hexano. Se combinan las fracciones
relevantes y se concentran proporcionando el compuesto del título.
RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): 2,97 (t, J =
6,6 Hz, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,17 (dq, J = 1,5 Hz, J
=4,5 Hz, 1H), 4,37 (m, 3H), 5,33 (dq, J = 1,5 Hz, J = 4,8 Hz, 1H),
7,32 (m, 1H), 7,51 (m, 2H).
Etapa
7
A una mezcla de
(5R)-3-(1-metil-2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-3,1-benzoxazepin-7-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-carboxilato
de metilo (0,20 g, 0,62 mmol) en MeOH (5 ml) a 0ºC se añade
NH_{3} en solución de MeOH (3 ml, 2,0 M, 6,0 mmol).
La suspensión se agita a la misma temperatura
durante 2 h y después se concentra. El producto en bruto se
recristaliza a partir de MeOH/CH_{2}Cl_{2} proporcionando el
compuesto del título. HPLC (columna SYMMETRY C_{18} 3,5 \muM,
4,6 x 30 mm; elución en gradiente de 2% a 98% de MeCN con 0,1% de
TFA durante 6 minutos; caudal de 2 ml/min): tiempo de retención =
1,84 minutos; RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): 2,96 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,25 (s,
3H), 4,01 (dd, J = 6,0 Hz, J = 9,3 Hz, 1H), 4,27 (t, J = 9,3 Hz,
1H), 4,35 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 5,02 (dd, J = 6,3 Hz, J = 9,3 Hz,
1H), 7,31 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,85 (s, 1H); EM
(m/z): [M+H]^{+} = 306,0.
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A una solución de
(5R)-3-(1-metil-2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-3,1-benzoxazepin-7-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-carboxilato
de metilo (181 mg, 0,57 mmol) en MeOH (5 ml) a 0ºC se añade
metilamina (1,2 ml de una solución 2,0 M en MeOH, 2,4 mmol). La
suspensión se agita a la misma temperatura durante 1 h y después se
concentra proporcionando el compuesto del título. HPLC (columna
SYMMETRY C_{18} 3,5 \muM, 4,6 x 30 mm; elución en gradiente de
2% a 98% de MeCN con 0,1% de TFA durante 5 minutos; caudal de 2
ml/min): tiempo de retención = 1,89 minutos; RMN de ^{1}H (300
MHz, DMSO-d_{6}): 2,65 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 2,96
(t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,26 (s, 3H), 4,02 (dd, J = 5,7 Hz, J = 9,0
Hz, 1H), 4,28 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 4,35 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 5,06
(dd, J = 5,7 Hz, J = 9,6 Hz, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 8,38
(m, 1H); EM (m/z): [M+H]^{+} = 320,0.
Etapa
1
A una solución de
7-amino-1-metil-4,5-dihidro-3,1-benzoxazepin-2(1H)-ona
(1,92 g, 10 mmol) en CH_{3}CN (40 ml) a 23ºC se añade LiOTf (1,72
g, 11 mmol), seguido de
(2S)-oxiran-2-ilmetilcarbamato
de terc-butilo (2,17 g, 12,5 mmol). Después de
calentar durante 17 h a 70ºC, la mezcla de reacción se enfría y se
concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en una
columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de polaridad
creciente de 30% a 75% de acetato de etilo/hexano. Se combinan las
fracciones relevantes y se concentran proporcionando el compuesto
del título. RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}):
1,37 (s, 9H), 2,79 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,83-3,06
(m, 4H), 3,09 (s, 3H), 3,62 (m, 1H), 4,28 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,87
(d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,50 (m, 1H), 6,49 (m, 2H), 6,75 (m, 1H), 6,96
(d, J = 9,3 Hz, 1 H).
Etapa
2
A una mezcla sólida de
(2R)-2-hidroxi-3-[(1-metil-2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-3,1-benzoxazepin-7-il)amino]propilcarbamato
de terc-butilo (1,58 g, 4,3 mmol) y
1,1'-carbonildiimidazol (1,4 g, 8,6 mmol) a 23ºC se
añade CH_{3}CN (20 ml). La mezcla resultante se agita a 65ºC
durante 2 h, se enfría a 23ºC, y se concentra. El residuo se toma
en acetato de etilo (300 ml) y la solución orgánica se lava con HCl
acuoso 0,5 M, salmuera, y se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra, y
se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en una
columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de polaridad
creciente de 30% a 70% de acetato de etilo en hexanos. Se combinan
las fracciones relevantes y se concentran proporcionando el
compuesto del título. RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): 1,35 (s, 9H), 2,96 (t, J = 6,6 Hz,
2H), 3,25 (m, 5H), 3,79 (dd, J = 6,0 Hz, J = 9,0 Hz, 1H), 4,11 (t,
J = 9,0 Hz, 1H), 4,35 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,69 (m, 1H), 7,22 (m,
1H), 7,31 (d, J =8,4 Hz, 1H), 7,46 (m, 2H).
Etapa
3
Se añade ácido trifluoroacético (3 ml) a una
solución de
[(5S)-3-(1-metil-2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-3,1-benzoxazepin-7-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metilcarbamato
de terc-butilo (313 mg, 0,81 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a 23ºC. La mezcla de reacción se agita a
23ºC durante 60 minutos y se concentra. La
7-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-1-metil-4,5-dihidro-3,1-benzoxazepin-2(1H)-ona
en bruto obtenida se usa directamente en la siguiente etapa sin
purificación adicional. Se añade anhídrido acético (0,32 ml, 1,2
mmol) a una solución fría (0ºC) de
7-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-1-metil-4,5-dihidro-3,1-benzoxazepin-2(1H)-ona
(0,81 mmol) en piridina (5 ml). La mezcla de reacción se agita a
23ºC durante 60 minutos, se diluye con CH_{2}Cl_{2} (300 ml), y
se lava con HCl acuoso 1,0 M, NaHCO_{3} acuoso y se seca
(Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra. El producto en bruto
se purifica mediante cromatografía en una columna de gel de sílice,
eluyendo con un gradiente de polaridad creciente de 0 a 5% de
metanol en cloruro de metileno. Se combinan las fracciones
relevantes y se concentran proporcionando el compuesto del título.
HPLC (columna SYMMETRY C_{18} 3,5 \muM, 4,6 x 30 mm; elución en
gradiente de 2% a 98% de MeCN con 0,1% de TFA durante 6 minutos;
caudal de 2 ml/min): tiempo de retención = 1,975 minutos; RMN de
^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): 1,83 (s, 3H), 2,96
(t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,41 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,73
(dd, J = 6,3 Hz, J = 9,3 Hz, 1H), 4,11 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 4,35
(t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,72 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 8,23
(t, J = 5,7 Hz, 1H); EM (m/z): [M+H]^{+} = 334,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade ácido trifluoroacético (3 ml) a una
solución de
[(5S)-3-(1-metil-2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-3,1-benzoxazepin-7-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metilcarbamato
de terc-butilo (313 mg, 0,81 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a 23ºC. La mezcla de reacción se agita a
23ºC durante 60 minutos y se concentra. La
7-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-1-metil-4,5-dihidro-3,1-benzoxazepin-2(1H)-ona
en bruto obtenida se usa directamente en la siguiente etapa sin
purificación adicional. Se añade anhídrido propiónico (0,11 ml,
0,85 mmol) a una solución fría (0ºC) de
7-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-1-metil-4,5-dihidro-3,1-benzoxazepin-2(1H)-ona
en bruto (0,81 mmol) en piridina (5 ml). La mezcla de reacción se
agita a 23ºC durante 60 minutos y se diluye con CH_{2}Cl_{2}
(300 ml). La solución orgánica se lava con HCl acuoso 1,0 M y
NaHCO_{3} acuoso, y se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se
concentra. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía
en una columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de
polaridad creciente de 0 a 5% de metanol en cloruro de metileno. Se
combinan las fracciones relevantes y se concentran proporcionando el
compuesto del título. RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): 0,95 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 2,11 (q, J
= 7,8 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,41 (t, J =
5,7 Hz, 2H), 3,74 (dd, J = 6,3 Hz, J = 9,0 Hz, 1H), 4,11 (t, J =
9,0 Hz, 1H), 4,35 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,71 (m, 1H), 7,30 (m, 1H),
7,49 (m, 2H), 8,16 (t, J = 6,0 Hz, 1H); EM (m/z):
[M+H]^{+} = 348,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade ácido trifluoroacético (3 ml) a una
solución de
[(5S)-3-(1-metil-2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-3,1-benzoxazepin-7-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metilcarbamato
de terc-butilo (313 mg, 0,81 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a 23ºC. La mezcla de reacción se agita a
23ºC durante 60 minutos y se concentra. La
7-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-1-metil-4,5-dihidro-3,1-benzoxazepin-2(1H)-ona
en bruto obtenida se usa directamente en la siguiente etapa sin
purificación adicional. Se añade cloroformiato metílico (0,5 ml,
6,47 mmol) una solución fría (0ºC) de
7-[(5S)-5-(aminometil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-1-metil-4,5-dihidro-3,1-benzoxazepin-2(1H)-ona
(0,81 mmol) en piridina (5 ml). La mezcla de reacción se agita a
23ºC durante 60 minutos y se diluye con CH_{2}Cl_{2} (300 ml).
La solución orgánica se lava con HCl acuoso 1,0 M y NaHCO_{3}
acuoso, y se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra. El
producto en bruto se purifica mediante cromatografía en una columna
de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de polaridad creciente
de 0 a 5% de metanol en cloruro de metileno. Se combinan las
fracciones relevantes y se concentran proporcionando el compuesto
del título. RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}):
2,96 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,38 (m, 2H), 3,53 (s, 3H),
3,77 (dd, J = 6,0 Hz, J = 9,0 Hz, 1H), 4,12 (t, J = 9,0 Hz, 1H),
4,35 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,70 (m, 1H), 7,30 (m, 1H),
7,46-7,55 (m, 3H); EM (m/z): [M+H]^{+} =
350,0.
Claims (15)
1. La presente invención proporciona un
compuesto de la fórmula I
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la
que:
X es una estructura de la siguiente fórmula i,
ii, iii, o iv
G es O, o S;
U es -(CR^{3}R^{4})_{n}-, o
CF_{2};
W es
(a) CH_{2}NHC(=O)R^{1},
(b) CH_{2}NHC(=S)R^{1},
(c) CH_{2}NH-het,
(d) CH_{2}O-het,
(e) CH_{2}S-het,
(f) CH_{2}het,
(g) C(=O)NHR^{2}, o
(h) CH_{2}OH;
\vskip1.000000\baselineskip
Y^{1}, Y^{2} e Y^{3} son
independientemente
(a) CH,
(b) N,
(c) N^{+}-O_{-}, o
(d) CF;
\vskip1.000000\baselineskip
Z es alquilo C_{1-4},
opcionalmente sustituido con 1-3 fluor;
R^{1} es
(a) NH_{2},
(b) NH-alquilo
C_{1-6},
(c) alquilo C_{1-6},
(b) alquenilo C_{2-6},
(c) cicloalquilo C_{3-7},
(e) (CH_{2})_{j}C(=O)alquilo
C_{1-4},
(f) O-alquilo
C_{1-6},
(g) S-alquilo
C_{1-6}, o
(h) (CH_{2})_{j}cicloalquilo
C_{3-7};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{2} es
(a) H,
(b) alquilo C_{1-6},
(c) alquenilo C_{2-6},
(d) cicloalquilo C_{3-7},
o
(e) -O-alquilo
C_{1-4};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} y R^{4} son independientemente
(a) H
(b) alquilo C_{1-6}, o
(c) R^{3} y R^{4} tomados conjuntamente con
el átomo de carbono al que están unidos forman cicloalquilo
C_{3-7};
het es un anillo heterocíclico de cinco (5) o
seis (6) miembros que tiene 1-4 heteroátomos que se
seleccionan a partir del grupo constituido por oxígeno, azufre, y
nitrógeno en el anillo, en el que cada átomo de carbono de het está
opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{2-6}, alquinilo
C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7},
halo, OR^{5}, SR^{5}, CN, NO_{2} NR^{5}R^{6}, oxo,
CF_{3}, OCF_{3}, C(=O)alquilo C_{1-4},
OC(=O)alquilo C_{1-4},
C(=O)OR^{5}, o S(O)_{m}alquilo
C_{1-4}; cada vez que aparece, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-6}, o cicloalquilo
C_{3-7} está opcionalmente sustituido con
1-3 halo, OR^{5}, SR^{5}, CN, N_{3}, NO_{2},
NR^{5}R^{6}, G(=O)alquilo C_{1-4},
OC(=O)alquilo C_{1-4},
C(=O)O-alquilo C_{1-4}, o
S(O)_{m}alquilo C_{1-4}, en los
que R^{5} y R^{6} son independientemente H, o alquilo
C_{1-4}, opcionalmente sustituido con OH, fenilo,
u O-alquilo C_{1-4};
cada n es independientemente 1 ó 2;
m es 0, 1 ó 2; y
cada j es independientemente
0-4.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que X es una estructura de la fórmula ii
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de la reivindicación 2, en el
que W es CH_{2}NHC(=O)R^{1}; R^{1} es alquilo
C_{1-4}, u O-alquilo
C_{1-4}; en el que el alquilo está opcionalmente
sustituido con F, o Cl.
4. Un compuesto de la reivindicación 3, en el
que R^{1} es CH_{3}, CH_{2}CH_{2}, u OCH_{3}.
5. Un compuesto de la reivindicación 2, en el
que W es
1,2,3-triazol-1-ilmetilo.
6. Un compuesto de la reivindicación 2, en el
que W es C(=O)NHR^{2}; R^{2} es alquilo
C_{1-4}, u O-alquilo
C_{1-4}; en el que el alquilo está opcionalmente
sustituido con F, o Cl.
7. Un compuesto de la reivindicación 6, en el
que R^{2} es H, CH_{3}, u OCH_{3}.
8. Un compuesto de la reivindicación 2, en el
que U es CH_{2}, o CH_{2}CH_{2}.
9. Un compuesto de la reivindicación 2, que es
un compuesto de la fórmula II
en la que U es CH_{2}, o
CH_{2}CH_{2}; W es CH_{2}NHC(=O)R^{1}, CH_{2}het, o
C(=O)NHR^{2}; Y^{1}, Y^{2} e Y^{3} son
independientemente CH, o CF; R^{1} es alquilo
C_{1-4}, u O-alquilo
C_{1-4}; R^{2} es H, alquilo
C_{1-4}, u -O-alquilo
C_{1-4}; y Z es
CH_{3}.
10. Un compuesto de la reivindicación 9, en el
que R^{1} es CH_{3}, CH_{2}CH_{2}, u OCH_{3}; R^{2} es
H, CH_{3}, u OCH_{3}.
11. Un compuesto de la reivindicación 2 que
es
(1)
(S)-N-((3-(1-metil-2-oxo-2,4-dihidro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-2-oxooxazolidin-5-il)metil)acetamida,
(2)
(S)-N-((3-(1-metil-2-oxo-2,4-dihidro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-2-oxooxazolidin-5-il)metil)propionamida,
(3)
(3-(1-metil-2-oxo-2,4-dihidro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-2-oxooxazolidin-5-il)metilcarbamato
de (S)-metilo,
(4)
(R)-3-(1-metil-2-oxo-2,4-dihidro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-2-oxooxazolidin-5-carboxamida,
(5)
(R)-N-metil-3-(1-metil-2-oxo-2,4-dihidro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-2-oxooxazolidin-5-carboxamida,
(6)
(3-(1-metil-2-oxo-2,4-dihidro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-2-oxooxazolidin-5-il)metilcarbamato
de (S)-fluo-
rometilo,
rometilo,
(7)
(R)-6-(5-((1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-1-metil-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2(4H)-ona,
(8)
(R)-3-(8-fluoro-1-metil-2-oxo-2,4-dihidro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-2-oxooxazolidin-5-carboxamida,
(9)
(R)-3-(8-fluoro-1-metil-2-oxo-2,4-dihidro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-N-metil-2-oxooxazolidin-5-carboxamida,
(10)
(S)-N-((3-(8-fluoro-1-metil-2-oxo-2,4-dihidro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-2-oxooxazolidin-5-il)metil)acetamida,
(11)
(S)-N-((3-(8-fluoro-1-metil-2-oxo-2,4-dihidro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-2-oxooxazolidin-5-il)metil)propionamida,
(12)
(3-(8-fluoro-1-metil-2-oxo-2,4-dihidro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-2-oxooxazolidin-5-il)metilcarbamato
de (S)-metilo,
(13)
(S)-N-((3-(5,8-difluoro-1-metil-2-oxo-2,4-dihidro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-2-oxooxazolidin-5-il)metil)acetamida,
(14)
(3-(5,8-difluoro-1-metil-2-oxo-2,4-dihidro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-6-il)-2-oxooxazolidin-5-il)metilcar-
bamato de (S)-metilo,
bamato de (S)-metilo,
(15)
N-{[(5S)-3-(9-Fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-3,1-benzoxazepin-7-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]
metil}acetamida,
metil}acetamida,
(16)
N-{[(5S)-3-(9-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-3,1-benzoxazepin-7-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]
metil}propanamida,
metil}propanamida,
(17)
[(5S)-3-(9-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-3,1-benzoxazepin-7-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil-
carbamato de metilo,
carbamato de metilo,
(18)
(5R)-3-(1-metil-2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-3,1-benzoxazepin-7-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-carboxamida,
(19)
(5R)-N-metil-3-(1-metil-2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-3,1-benzoxazepin-7-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-carboxamida,
(20)
N-{[(5S)-3-(1-metil-2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-3,1-benzoxazepin-7-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}ace-
tamida,
tamida,
(21)
N-{[(5S)-3-(1-metil-2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-3,1-benzoxazepin-7-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}propa-
namida, o
namida, o
(22)
[(5S)-3-(1-metil-2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-3,1-benzoxazepin-7-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metilcarbamato
de metilo.
de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. Un compuesto de la reivindicación 1 para
usar en terapia.
14. Un compuesto de la reivindicación 1 para
tratar infecciones bacterianas.
15. Uso de un compuesto de la reivindicación 1
para la fabricación de un medicamento para tratar infecciones
bacterianas.
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