ES2256331T3 - Derivados de quinolina antimicrobianos y uso de los mismos para tratar infecciones bacterianas. - Google Patents
Derivados de quinolina antimicrobianos y uso de los mismos para tratar infecciones bacterianas.Info
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Abstract
Un compuesto con la fórmula: o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en la que L es un enlace o ¿NR8(CR92)2NR8-; R1 se selecciona entre H, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3- C5, haloalquilo C1-C4 y halofenilo; y R2 se selecciona entre H, alquilo, alcoxi C1-C2, halo y haloalcoxi; o R1 y R2 tomados juntos forman un anillo heteroalquilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido; R3 es H o F; R6 se selecciona entre H, metilo, hidroxi y halo; cada R6 es independientemente H o alquilo C1-C4, o los grupos R8 se toman juntos para formar un anillo heteroalquilo o heteroarilo de 4 a 9 miembros, opcionalmente sustituido; cada R9 es independientemente H o alquilo C1-C4, o los grupos R9 se toman juntos para formar un anillo heterocíclico o heterobicíclico de 4 a 9 miembros opcionalmente sustituido con alquilo C1-C2, haloalquilo, o metoximino; R11 se selecciona entre H, alquilo C1-C7, cicloalquilo C3- C5, hidroximetilo, haloalquilo, CH2SMe, N(R12)2, alcoxi C1-C4 o ariloxi; y R12 esalquilo C1-C4.
Description
Derivados de quinolina antimicrobianos y uso de
los mismos para tratar infecciones bacterianas.
La presente invención se refiere a derivados de
quinolona sustituidos con una oxazolidinona, y a su uso como
agentes antimicrobianos de amplio espectro eficaces contra una serie
de patógenos humanos y veterinarios gram-positiva y
gram-negativa.
El incremento de la resistencia de las bacterias
a los agentes antibacterianos existentes es un problema clínico
importante.
Los derivados del ácido quinoloncarboxílico
7-sustituido, representados por la fórmula general
(II), en la que Y es C-R^{5} o N, y R^{1} a
R^{5} incluyen una amplia variedad de sustituyentes, son muy
conocidos como agentes antifúngicos y antibacterianos, y como
intermedios sintéticos de compuestos relacionados. Los derivados
7-sustituidos del compuesto (II) incluyen los
antibacterianos cinoxacina (patente de EE.UU. Nº 3.669.965);
ciprofloxacina (patentes de EE.UU. Nº 4.563.459 y 4.620.007);
ofloxacina (patente de EE.UU. Nº 4.382.892); y levofloxacina
(patentes de EE.UU. Nº 4.985.557, 5.053.407, y 5.142.046).
Las oxazolidinonas que tienen una fórmula
estructural general (III) también son una clase muy conocida de
agentes antibacterianos sintéticos, activos oralmente. La
bibliografía contiene numerosas referencias a las oxazolidinonas
(III), en la que R^{1} a R^{3} incluyen una amplia variedad de
sustituyentes. Las oxazolidinonas que tienen uno o dos sustituyentes
sobre el anillo fenilo se describen en las patentes de EE.UU. Nº
4.705.799; 5.523.403; y 5.654.435, por ejemplo. Las oxazolidinonas
(III) incluyen el agente antibacteriano denominado DuP 721, véase
J. Med. Chem., 32, 1673 (1989).
Las oxazolidinonas (III) que tienen un
sustituyente arilbenceno sobre el anillo oxazolidinona se describen
en las patentes de EE.UU. Nº 4.948.801 y 5.130.316. Las 3-[(di- o
anillo
fusionado-sustituidas)fenil]-2-oxazolidinonas
se describen en las patentes de EE.UU. Nº 4.977.173; 4.921.869;
4.801.600; y 5.164.510. Las solicitudes de patente europea 0 697
412; 0 694 544; 0 694 543; y 0 693 491, y la publicación de patente
internacional Nº WO 93/09103, describen aril- y
heteroaril-fenil oxazolidinonas sustituidas de 5 a 9
miembros como agentes antibacterianos. La patente de EE.UU. Nº
5.254.577 describe derivados de aminometiloxoxazolidinil arilbenceno
como agentes antibacterianos. Otras referencias que describen
oxazolidinonas incluyen las patentes de EE.UU. Nº 4.801.600 y
4.921.869. Algunos de los derivados de feniloxazolidinona
piridin-sustituidos descritos en las patentes
anteriores son eficaces contra bacterias
gram-positiva, tales como Staphylococcus
aureus y Streptococcus pneumoniae. Sin embargo, las
oxazolidinonas no son activas frente a bacterias
gram-negativa, tales como Escherichia coli,
Klebsiella, Proteus, y Seratia marcenses. Además, las
oxazolidinonas no se pueden administrar en forma de disolución para
inyección debido a que sus formas amino libres son poco solubles. En
la solicitud de patente europea 0 390 215 se describen oxazolidinas
antibacterianas.
\newpage
Un aspecto de la presente invención consiste en
derivados de quinolona sustituidos de fórmula I
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables;
en la que L es un enlace o
-NR^{8}(CR^{9}_{2})_{2}NR^{8}-;
R^{1} se selecciona entre H, alquilo
C_{1}-C_{4}, cicloalquilo
C_{3}-C_{5}, haloalquilo
C_{1}-C_{4} y halofenilo; y
R^{2} se selecciona entre H, alquilo, alcoxi
C_{1}-C_{2}, halo y haloalcoxi; o
R^{1} y R^{2} tomados juntos forman un anillo
heteroalquilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente
sustituido;
R^{3} es H o F;
R^{6} se selecciona entre H, metilo, hidroxi y
halo;
cada R^{6} es independientemente H o alquilo
C_{1}-C_{4}, o los grupos R^{8} se toman
juntos para formar un anillo heteroalquilo o heteroarilo de 4 a 9
miembros, opcionalmente sustituido;
cada R^{9} es independientemente H o alquilo
C_{1}-C_{4}, o los grupos R^{9} se toman
juntos para formar un anillo heterocíclico o heterobicíclico de 4 a
9 miembros opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1}-C_{2}, haloalquilo, o metoximino;
R^{11} se selecciona entre H, alquilo
C_{1}-C_{7}, cicloalquilo
C_{3}-C_{5}, hidroximetilo, haloalquilo,
CH_{2}SMe, N(R^{12})_{2}, alcoxi
C_{1}-C_{4} o ariloxi; y
R^{12} es alquilo
C_{1}-C_{4}.
Otro aspecto de la presente invención es una
composición farmacéutica que contiene un compuesto de la invención
y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente
aceptable.
Un aspecto adicional de la presente invención es
el uso de un compuesto de la invención para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de una infección microbiana en un
animal de sangre caliente.
Como se usan en el presente documento, los
términos y frases tienen los significados y definiciones conocidas
en la técnica. Algunas de las frases más usadas habitualmente se
describen con más detalle a continuación.
"Alquilo" se refiere a un grupo químico de
cadena cíclica, lineal, o ramificada que solamente contiene átomos
de carbono e hidrógeno, por ejemplo metilo, pentilo y adamantilo.
Los grupos alquilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno
o más sustituyentes, por ejemplo halógeno, alcoxi, aciloxilo, amino,
hidroxi, mercapto, carboxilo, benciloxilo, fenilo y bencilo. Los
grupos alquilo pueden estar saturados o insaturados (por ejemplo,
que contienen subunidades alquenilo o alquinilo), en una o varias
posiciones. Normalmente, los grupos alquilo contienen de 1 a 12
átomos de carbono, por ejemplo de 1 a 10, o de 1 a 8 átomos de
carbono.
"Heteroalquilo" se refiere a un grupo
químico de cadena cíclica, lineal o ramificada que contiene
carbono, hidrógeno y al menos un heteroátomo. Heteroalquilo incluye
compuestos bicíclicos. El heteroátomo normalmente es nitrógeno,
oxígeno, o azufre. Los grupos heteroalquilo pueden estar sin
sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes, por ejemplo,
halógeno, alcoxi, aciloxilo, amino, hidroxi, mercapto, carboxilo,
benciloxilo, fenilo, y bencilo. Cuando el grupo heteroalquilo
contiene un átomo de nitrógeno, el átomo de nitrógeno puede ser
primario, secundario, terciario, o cuaternario, o puede estar en
diversas formas, como una amida o una sulfonamida. Los grupos
heteroalquilo pueden contener una o más subunidades insaturadas (por
ejemplo, alquenilo o alquinilo). Normalmente, los grupos
heteroalquilo contienen de 1 a 12 átomos de carbono aproximadamente,
por ejemplo, de 1 a 8 aproximadamente, o de 1 a 4 átomos de carbono
aproximadamente.
"Heteroarilo" se refiere a un grupo
aromático monovalente que tiene un único anillo (por ejemplo,
piridilo o furilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo,
indolicinilo o benzotienilo) que contienen átomos de carbono y que
tienen al menos un heteroátomo dentro del anillo. El heteroátomo
preferentemente es nitrógeno, oxígeno o azufre. Los grupos
heteroarilo pueden estar opcionalmente sin sustituir o sustituidos
con amino, hidroxi, alquilo, heteroalquilo, alcoxi, halo, mercapto,
y otros sustituyentes. En una forma de realización, el grupo
heteroarilo es piridilo sustituido.
El término "halo" o "halógeno" está
definido en el presente documento para incluir flúor, bromo, cloro,
y yodo.
El término "haloalquilo" está definido en el
presente documento como un grupo alquilo sustituido con uno o más
sustituyentes halo, cualquiera de flúor, cloro, bromo, yodo, o sus
combinaciones.
Los términos "alcoxi" y "ariloxi" se
definen como -OR, en la que R es alquilo o arilo,
respectivamente.
El término "hidroxi" se define como -OH.
"Compuestos biológicamente activos" o
"compuestos bioactivos" se refiere a los presentes derivados de
quinolona que presentan actividad biológica. Por ejemplo, un
compuesto biológicamente activo puede inhibir la interacción entre
una enzima o un receptor y sus respectivos sustrato(s) o
ligando(s) endógenos, o inhibir el crecimiento celular de un
microorganismo, en al menos un 15% aproximadamente a una
concentración en disolución de 10^{-3} molar o inferior (es
decir, tiene actividad inhibidora). Por ejemplo, un compuesto
biológicamente activo puede inhibir tales procesos a concentraciones
en disolución de 10^{-4} M o inferior, preferentemente 10^{-5} M
o inferior, y más preferentemente 10^{-6} M o inferior.
Los compuestos de la presente invención son
agentes antimicrobianos eficaces contra una serie de patógenos
humanos y veterinarios, incluyendo bacterias
gram-positiva, gram-negativa y
bacterias anaeróbicas, y en el tratamiento de infecciones
microbianas en mamíferos. Los presentes compuestos también se pueden
usar como compuestos anticancerígenos citotóxicos.
Además se prefiere que los compuestos de fórmula
(I) sean enantiómeros ópticamente puros con la configuración S en
el carbono en posición 5 del anillo oxazolidinona.
Los compuestos preferidos de la presente
invención son aquellos de los Ejemplos 1 a 3.
Los derivados de quinolona sustituidos de la
presente invención se pueden preparar mediante los siguientes
esquemas sintéticos generales.
El Esquema 1 ilustra un procedimiento general de
síntesis de los compuestos quinolona
7-oxazolidinon-,
isoxazolin-, e isoxazolinon-sustituidos (B) de la presente invención. El Esquema 2 ilustra ejemplos específicos de síntesis de los compuestos quinolona oxazolidinon-sustituidos (3 y 6) de la presente invención.
isoxazolin-, e isoxazolinon-sustituidos (B) de la presente invención. El Esquema 2 ilustra ejemplos específicos de síntesis de los compuestos quinolona oxazolidinon-sustituidos (3 y 6) de la presente invención.
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Esquema
1
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\newpage
Esquema
2
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En el Esquema 1, se usa como material de partida
una quinolona adecuadamente sustituida, que contiene preferentemente
un grupo saliente (LG) en la posición 7 (compuesto A), como un
flúor, cloro, o derivado de triflato. Ejemplos específicos de tales
compuestos están ilustrados por los compuestos (1), (4), y (5). Los
compuestos (1), (4), y (5) están disponibles fácilmente de una serie
de fuentes comerciales o, alternativamente, son conocidos en la
bibliografía química o se pueden preparar fácilmente por alguien
experto en la materia. El ácido
7-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxohidroquinolin-3-carboxílico
(1) está disponible comercialmente en Acros Organics, y su síntesis
se describe en las patentes alemanas DE 3.142.854, DE 3.248.505 y DE
3.248.507. El ácido
1-ciclopropil-6,7-difluoro-4-oxo-3-quinolincarboxílico
está disponible comercialmente en Louston International, y su
síntesis se describe en la patente alemana DE 3.248.507. El ácido
9,10-difluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-[1,4]oxacino[2,3,4-\lambda]quinolin-6-carboxílico
está disponible comercialmente en Maybridge Chemical Company y su
síntesis se describe en las patentes japonesas JP 57.088.182 y JP
58.072.589 y EP 47.005. El ácido
9-cloro-10-fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H[1,4]oxacino[2,3,4-\lambda]quinolin-6-carboxílico
está disponible comercialmente en Zhejiang Hengdian Imp. & Exp.
Co., Ltd. y su síntesis se describe en Chem. Pharm. Bull.,
32, 4907-13 (1984) y en el documento EP 206.283.
En una forma de realización, la quinolona (1),
(4), o (5) adecuadamente sustituida se trata con una oxazolidinona
sustituida con un grupo de unión suficientemente nucleófilo, L, de
manera que la reacción de sustitución nucleófila posterior
proporciona, en una secuencia de reacción en un solo reactor, la
quinolona sustituida con oxazolidinon (I) correspondiente en
bruto.
El grupo L sobre la oxazolidinona se puede
introducir mediante procedimientos sintéticos habituales a partir de
reactivos disponibles comercialmente como se describe en lo
sucesivo. Por ejemplo, cuando la quinolona (1), (4), o (5) se trata
con
5-(S)-aminometil-3-(3-fluoro-4-piperacinofenil)oxazolidin-2-ona
en
N-metilpirrolin-2-ona
(NMP) y N-metilmorfolina (NMM), se forma la
quinolona (3) o (6) sustituida con oxazolidinon correspondiente en
bruto con un rendimiento de moderado a elevado.
A continuación los compuestos (3) y (6) se pueden
purificar siguiendo las técnicas cromatográficas muy conocidas en la
materia.
Alternativamente, el Esquema 3 resume un
procedimiento representativo para la preparación de compuestos en el
que un enlace carbono-carbono conecta el fragmento
quinolona a una subunidad feniloxazolidinona. Los triflatos de
quinolona 7a,b, (Kiely y col., J. Heterocyclic Chem., 1991,
28, 1581-1585), se hacen reaccionar con el ácido
borónico 8 en presencia de 1,2-dimetoxietano,
fosfato de potasio dibásico acuoso y un catalizador de paladio
adecuado, como bicloruro de bis(trifenilfosfina) de paladio o
tetraquis(trifenilfosfina) de paladio, y a una temperatura
adecuada, preferentemente a temperatura de reflujo, para generar los
respectivos productos acoplados 9a,b. Para alguien experto en la
materia será evidente que los compuestos 9a,b son tanto compuestos
antimicrobianos como intermedios sintéticos. Por ejemplo, el resto
terc-butoxicarbonilo (BOC) de 9a,b se puede eliminar
con, por ejemplo, ácido trifluoroacético para dar un intermedio
amino que se puede desarrollar adicionalmente, por ejemplo, acilar,
empleando las condiciones descritas a continuación. Adicionalmente,
el resto éster de 10 o uno de sus derivados acilados posteriores se
puede hidrolizar en condiciones ácidas o básicas para dar el ácido
carboxílico 11 correspondiente. Además, cuando R^{1} = Bn, la
hidrógenolisis en presencia de un catalizador adecuado, como paladio
sobre carbón, también da el ácido carboxílico 11
correspondiente.
Esquema
3
Los compuestos de la presente invención contienen
al menos un centro quiral. Es evidente para alguien experto en la
materia que cuando hay presente un centro quiral, el compuesto puede
existir como uno de los dos posibles isómeros ópticos (enantiómeros
(R) y (S)) o una mezcla racémica de ambos. Los dos enantiómeros
individuales (R) y (S), así como sus mezclas, están dentro del
alcance de la invención. En el caso de que en las quinolonas (I)
sustituidas con oxazolidinon de la invención haya presente un
segundo centro quiral, los diasteroisómeros resultantes, en formas
racémicas y enantioméricamente enriquecidas, también están dentro
del alcance de los compuestos (I) de la
invención.
invención.
Los compuestos preferidos de la presente
invención son enantiómeros ópticamente puros que tienen la
configuración (S) en C^{5} del anillo oxazolidinona, debido a que,
por ejemplo, la S-ofloxacina presenta una potencia
de 10 a 100 veces superior a la R-ofloxacina. No
obstante, también son útiles las mezclas racémicas, pero puede ser
necesaria una mayor cantidad de material racémico para producir el
mismo efecto que el enantiómero S puro.
Si se desea, la mezcla de enantiómeros se
resuelve por medios conocidos por aquellos expertos en la materia.
El material ópticamente puro se puede obtener por resolución de la
mezcla racémica por HPLC usando una fase quiral, como una columna
Chiralpack AD como se describe en los Ejemplos 4 y 6 para los
compuestos 15 y 17 y mostrado en el Esquema 2. Alternativamente, la
resolución de la mezcla racémica también se puede llevar a cabo por
cristalización selectiva de una forma salina usando procedimientos
conocidos por aquellos expertos en la materia. Véase, por ejemplo,
"Optical Remixture Procedures for Chemical Compounds, Vol. 1;
Amines and Related Compounds", Paul Newman, Optical Remixture
Information Center, Manhattan College, Riverdale, N.Y., 10471,
1978. Por ejemplo, el tratamiento de la mezcla
R,S-aminometilo (25) con un ácido adecuado
ópticamente activo, como ácido (+)-tartárico, o
alternativamente ácido (-)-tartárico, da una mezcla
de sales diastereoméricas, que se puede separar por cristalización
fraccionada para dar una sal que contiene uno de los enantiómeros de
la mezcla racémica. Otros ácidos adecuados ópticamente activos
incluyen ácido (-)-dibenzoiltartárico, ácido
(+)-canfórico, ácido (+)- y
(-)-málico, y ácido
(+)-canfor-10-sulfónico.
Haciendo reaccionar la sal diasteromérica con una base, se obtiene
el compuesto amino libre (25) ópticamente puro.
Se puede administrar un compuesto de fórmula (I),
o uno de sus profármacos o de sus sales o solvatos fisiológicamente
aceptables como el compuesto solo o como una composición
farmacéutica que contiene cualquiera de las dos entidades.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención se pueden preparar mezclando un compuesto de fórmula (I)
con un vehículo sólido o líquido farmacéuticamente aceptable, y,
opcionalmente, con adyuvantes y excipientes farmacéuticamente
aceptables que emplea técnicas habituales y convencionales. Las
composiciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos
dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Un vehículo sólido
puede ser al menos una sustancia que además puede actuar como
diluyente, agente aromatizante, solubilizante, lubricante, agente
suspensor, aglutinante, agente desagregante de comprimidos, y agente
encapsulante. Los vehículos sólidos inertes incluyen carbonato de
magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina,
dextrina, fécula, gelatina, materiales celulósicos, una cera de bajo
punto de fusión, manteca de coco, y similares. Las composiciones en
forma líquida incluyen disoluciones, suspensiones, y emulsiones. Por
ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden disolver
en agua, agua-propilenglicol, o
agua-polietilenglicol, que opcionalmente contiene
agentes colorantes, agentes aromatizantes, estabilizantes y agentes
espesantes convencionales adecuados. Las quinolonas oxazolidinon-,
isoxazolin-, e isoxazolinon-sustituidas (I) se
pueden usar solas, o junto con otros agentes antibacterianos y/o
agentes no antibacterianos, como es sabido por aquellos expertos en
la materia.
Farmacéuticamente aceptables se refiere a
aquellas propiedades y/o sustancias que son aceptables desde el
punto de vista farmacológico o toxicológico y desde un punto de
vista físico o químico con respecto a la composición, formulación,
estabilidad, aceptación del paciente y biodisponibilidad. Hidratos
farmacéuticamente aceptables significa hidratos útiles para la
administración de los compuestos de esta invención, y los hidratos
adecuados incluyen los compuestos complejados con al menos una
molécula de agua.
Sales farmacéuticamente aceptables significa
sales útiles para la administración de los compuestos de la presente
invención. Las sales adecuadas incluyen sales de adición ácida
cuando está presente un grupo básico, como ocurre con el grupo
piperacinilo preferido. Las sales de adición ácida incluyen aquellas
preparadas a partir de ácidos minerales, por ejemplo, clorhídrico,
bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, fosfórico, y similares, ácidos
sulfónicos orgánicos, por ejemplo, metanosulfónico,
2-hidroxietilsulfonatos, ácidos carboxílicos
orgánicos, por ejemplo, aminoácidos y ácidos de carbohidratos, por
ejemplo, glucónico, galacturónico, acetatos, propionatos, lactatos,
maleatos, malatos, succinatos, tartratos, ácido cítrico, fumaratos,
y similares. Estas sales pueden estar en forma hidratada.
Profármacos farmacéuticamente aceptables
significa profármacos útiles para la administración de los
compuestos de esta invención. Los profármacos adecuados incluyen
derivados de ácido, por ejemplo, amidas, ésteres, por ejemplo,
ésteres de metilo, ésteres de etilo, y similares. Aquellos expertos
en la materia también apreciarán que los N-óxidos de los nitrógenos
de las quinolonas sustituidas con oxazolidinon (I) están incluidos
dentro del alcance de la invención. Estos profármacos también pueden
estar en forma hidratada.
Los compuestos y composiciones farmacéuticas
adecuados para su uso en la presente invención incluyen aquellos en
los que el principio activo se administra en una cantidad eficaz
para conseguir su propósito previsto. Más específicamente, una
"cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad
eficaz para prevenir el desarrollo de, o aliviar los síntomas
existentes del sujeto tratado. La determinación de las cantidades
eficaces está dentro de las capacidades de aquellos expertos en la
materia, especialmente en vista de la descripción detallada
proporcionada en el presente documento.
Una "dosis terapéuticamente eficaz" se
refiere a aquella cantidad de compuesto que resulta en la
consecución del efecto deseado. La toxicidad y la eficacia
terapéutica de tales compuestos se pueden determinar mediante
procedimientos farmacéuticos habituales en cultivos celulares o
animales experimentales, por ejemplo, para la determinación de la
DL_{50} (la dosis letal para el 50% de la población) y la
DE_{50} (la dosis letal para el 50% de la población). La relación
entre los efectos tóxicos y terapéuticos de la dosis es el índice
terapéutico, que se expresa como la relación entre la DL_{50} y la
DE_{50}. Se prefieren los compuestos que presentan índices
terapéuticos elevados. Los datos obtenidos de tales datos se pueden
usar en la formulación de un intervalo de dosificación para uso en
humanos. La dosificación de tales compuestos preferentemente cae
dentro de un intervalo de concentraciones en circulación que incluye
la DE_{50} con poca o ninguna toxicidad. La dosificación puede
variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma de
dosificación empleada, y la vía de administración utilizada.
Los humanos y otros mamíferos, por ejemplo,
ganado vacuno, caballos, ovejas, cerdos, perros, y gatos, se pueden
tratar con las quinolonas sustituidas con oxazolidinon (I) de la
presente invención. Las quinolonas (I) de la presente invención se
pueden administrar en formas y dosificaciones similares a aquellas
de los agentes antibacterianos conocidos descritos anteriormente. En
el uso terapéutico para tratar, o combatir, infecciones bacterianas
en humanos y en animales de sangre caliente, los compuestos de
fórmula (I), o sus composiciones farmacéuticas, se administran
mediante técnicas convencionales, como oralmente en formas de
dosificación sólidas y líquidas y/o parenteralmente (iv, im, sc), en
una forma de dosificación unitaria para obtener y mantener una
concentración, esto es, una cantidad, o un nivel en plasma del
componente activo en el animal que se somete al tratamiento que sea
antibacterianamente eficaz o apropiada.
Generalmente, la cantidad de compuesto (I) en una
composición farmacéutica es del 0,5% aproximadamente al 90% en peso
aproximadamente. Una dosificación antibacterianamente eficaz de
compuesto (I) es de 0,1 aproximadamente a 100 mg/kg de peso
corporal/día aproximadamente, más preferentemente de 3
aproximadamente a 50 mg/kg de peso corporal/día aproximadamente. La
cantidad de compuestos quinolona
oxazolidinon-sustituidos de fórmula (I) en la
composición farmacéutica, su forma de dosificación unitaria exacta a
administrar, la frecuencia de la administración, y la vía de
administración variarán, y se pueden ajustar ampliamente dependiendo
de una serie de factores conocidos por aquellos expertos en la
materia, incluyendo el modo de administración particular, el
compuesto particular usado, la potencia del compuesto particular, la
concentración deseada, la edad, el peso, el sexo, y la condición
física general y los requerimientos del paciente, la naturaleza y la
gravedad de la infección bacteriana tratada, y similares, como es
sabido por el facultativo que trata enfermedades infecciosas.
Además, se debe entender que la dosificación inicial administrada se
puede incrementar por encima del nivel superior anterior para
conseguir rápidamente el nivel en plasma deseado, o la dosificación
inicial puede ser menor que la óptima y la dosificación diaria se
puede incrementar progresivamente durante el curso del tratamiento
dependiendo de la situación particular. Las formas de dosificación
farmacéutica usuales apropiadas para la administración parenteral
(mezcla, suspensión en aceite) y oral (comprimido, cápsula, jarabe,
suspensión, etc.) son conocidas por aquellos expertos en la
materia.
Los compuestos de la presente invención se pueden
administrar por cualquier vía adecuada, por ejemplo, mediante
administración por vía oral, tópica, bucal, inhalación, sublingual,
rectal, vaginal, transuretral, nasal, percutánea, es decir,
transdérmica, o parenteral (incluyendo intravenosa, intramuscular,
subcutánea, e intracoronaria). La administración parenteral se puede
llevar a cabo usando una aguja y una jeringuilla, o usando una
técnica de presión elevada, como POWDERJECT™.
Si los compuestos o composiciones farmacéuticas
de la presente invención se administran parenteralmente, es decir,
mediante inyección, por ejemplo, mediante inyección intravenosa o
mediante otras vías de administración parenterales, generalmente es
en forma de una sal soluble (sal de adición ácida o sal básica) del
compuesto según la fórmula (I) en una cantidad farmacéuticamente
aceptable disuelta en un vehículo líquido farmacéuticamente
aceptable tal como, por ejemplo, agua para inyección; y un tampón
para proporcionar una disolución isotónica tamponada adecuada, por
ejemplo, con un pH de 3,5 aproximadamente a 6 aproximadamente.
Los agentes tamponantes adecuados incluyen, por
ejemplo, ortofosfato trisódico, bicarbonato sódico, citrato sódico,
N-metilglucamina, L(+)-lisina y
L(+)-arginina. Un compuesto de fórmula (I)
generalmente se disuelve en el vehículo en una cantidad suficiente
para proporcionar una concentración inyectable farmacéuticamente
aceptable en el intervalo de 1 aproximadamente a 400 mg/ml de
disolución aproximadamente. La composición farmacéutica líquida
resultante se administra de manera que se obtenga la cantidad de
dosificación antibacterianamente eficaz anteriormente
mencionada.
Para uso en humanos, un compuesto de fórmula (I)
se puede administrar solo, pero generalmente se administra mezclado
con un vehículo farmacéutico seleccionado considerando la vía de
administración prevista y la práctica farmacéutica habitual. Las
composiciones farmacéuticas para su uso de acuerdo con la presente
invención se pueden formular de una forma convencional usando uno o
más vehículos fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes
y agentes auxiliares que facilitan el procesamiento de los
compuestos de fórmula (I) en preparaciones que se pueden usar
farmacéuticamente.
Estas composiciones farmacéuticas se pueden
preparar de una forma convencional, por ejemplo, mediante
procedimientos de mezcla, disolución, granulación, preparación de
grageas, levigación, emulsión, encapsulamiento, atrapamiento, o
liofilización. La formulación apropiada depende de la vía de
administración elegida. Cuando una cantidad terapéuticamente eficaz
de un compuesto de la presente invención se administra oralmente, la
composición normalmente está en forma de un comprimido, cápsula,
polvo, disolución, o elixir. Cuando se administra en forma de
comprimido, la composición puede contener adicionalmente un vehículo
sólido, como una gelatina o un adyuvante. El comprimido, cápsula, y
polvo contienen del 5% aproximadamente al 95% aproximadamente de
compuesto de la presente invención, y preferentemente del 25%
aproximadamente al 90% aproximadamente de compuesto de la presente
invención. Cuando se administra en forma líquida, se puede añadir un
vehículo líquido como agua, petróleo, o aceites de origen animal o
vegetal. La forma líquida de la composición puede contener
adicionalmente solución salina fisiológica, dextrosa u otras
disoluciones de sacáridos, o glicoles. Cuando se administra en forma
líquida, la composición contiene del 0,5% aproximadamente al 90% en
peso aproximadamente de un compuesto de la presente invención, y
preferentemente del 1% aproximadamente al 50% aproximadamente de
compuesto de la presente invención.
Cuando se administra una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención
mediante inyección intravenosa, cutánea, o subcutánea, la
composición está en forma de disolución acuosa parenteralmente
aceptable, exenta de pirógeno. La preparación de tales disoluciones
parenteralmente aceptables, con respecto al pH, isotonicidad,
estabilidad, y similares, está dentro de los conocimientos en la
materia. Una composición preferida para una inyección intravenosa,
cutánea, o subcutánea, normalmente contiene, además de un compuesto
de la presente invención, un vehículo isotónico.
Para la administración por vía oral, los
compuestos se pueden formular fácilmente combinando un compuesto de
fórmula (I) con vehículos farmacéuticamente aceptables muy conocidos
en la materia. Tales vehículos permiten que los presentes compuestos
se formulen en forma de comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas,
líquidos, geles, jarabes, mezclas, suspensiones y similares, para
ingestión oral por un paciente que se va a tratar. Las preparaciones
farmacéuticas para uso oral se pueden obtener añadiendo un compuesto
de fórmula (I) a un excipiente sólido, opcionalmente moliendo la
mezcla resultante, y procesando la mezcla de gránulos, después de
añadir agentes auxiliares adecuados, si se desea, para obtener
comprimidos o núcleos de grageas. Los excipientes adecuados
incluyen, por ejemplo, cargas y preparaciones de celulosa. Si se
desea, se pueden añadir agentes desagregantes.
Para la administración por inhalación, los
compuestos de la presente invención se pueden administrar en forma
de una presentación de pulverizador en aerosol en envases
presurizados o en un nebulizador, con el uso de un propelente
adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de
dosificación se puede determinar suministrando una válvula para
administrar una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos de, por
ejemplo, gelatina, para su uso en un inhalador o un insuflador se
pueden formular conteniendo una mezcla pulverizada del compuesto y
una base pulverizada adecuada tal como lactosa o fécula.
Los compuestos se pueden formular para la
administración por vía parenteral mediante inyección, por ejemplo,
mediante bolo en inyección o infusión continua. Las formulaciones
para inyección se pueden presentar en formas de dosificación
unitarias, por ejemplo, en ampollas o en contenedores multidosis,
con un preservante añadido. Las composiciones pueden tener formas
tales como suspensiones, disoluciones, o emulsiones en vehículos
oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales
como agentes suspensores, estabilizantes, y/o dispersantes.
Las formulaciones farmacéuticas para la
administración por vía parenteral incluyen disoluciones acuosas de
los compuestos activos en formas solubles en agua. Adicionalmente,
las suspensiones de los compuestos activos se pueden preparar en
forma de suspensiones oleosas apropiadas para inyección. Los
disolventes o vehículos lipófilos adecuados incluyen aceites grasos
o ésteres de ácidos grasos sintéticos. Las suspensiones acuosas para
inyección pueden contener sustancias que incrementen la viscosidad
de la suspensión. Opcionalmente, la suspensión también puede
contener estabilizantes o agentes adecuados que incrementen la
solubilidad de los compuestos y permitan la preparación de
disoluciones muy concentradas. Alternativamente, una composición de
la presente invención puede estar en forma pulverizada para su
constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril
exenta de pirógeno, antes de su uso.
Los compuestos de la presente invención también
se pueden formular en composiciones rectales, como supositorios o
enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases supositorias
convencionales. Además de las formulaciones descritas previamente,
los compuestos también se pueden formular como una preparación de
depósito. Tales formulaciones de acción prolongada se pueden
administrar mediante implantación (por ejemplo, subcutánea o
intramuscularmente) o mediante inyección intramuscular. Así, por
ejemplo, los compuestos se pueden formular con materiales
poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, en forma de
emulsión en un aceite aceptable) o con resinas de intercambio
iónico, o en forma de derivados poco solubles, por ejemplo, como una
sal poco soluble.
Para la administración por vía tópica, los
presentes compuestos se pueden aplicar en forma pura, por ejemplo,
cuando el compuesto es un líquido. No obstante, es deseable
administrar los compuestos sobre la piel como composiciones en
combinación con un vehículo dermatológicamente aceptable, que puede
ser un sólido, un semi-sólido, o un líquido. Los
vehículos sólidos útiles incluyen, pero no están limitados a,
sólidos finamente divididos como talco, arcilla, celulosa
microcristalina, sílice, alúmina, y similares. Los vehículos
líquidos útiles incluyen, pero no están limitados a, agua,
alcoholes, glicoles, y mezclas de
agua-alcohol/glicol en los que los presentes
compuestos se pueden disolver o dispersar a niveles eficaces,
opcionalmente con la ayuda de un tensioactivo. Se pueden añadir
adyuvantes, como fragancias y agentes antimicrobianos adicionales,
para optimizar las propiedades para un uso dado. Las composiciones
líquidas resultantes se pueden aplicar tópicamente mediante
almohadillas absorbentes, se pueden usar para impregnar vendas y
otros vendajes, o se pueden pulverizar sobre el área afectada usando
pulverizadores de tipo bomba o en aerosol.
Para uso veterinario, un compuesto de fórmula (I)
o una de sus sales no tóxicas, se administra en forma de una
formulación convenientemente aceptable de acuerdo con la práctica
veterinaria normal. El veterinario puede determinar fácilmente el
régimen de dosificación y la vía de administración más apropiada
para un animal particular.
Los reactivos se adquirieron de fuentes
comerciales y se usaron sin purificación adicional. Todas las
temperaturas están en grados centígrados. Cuando se usan pares de
disolventes, las relaciones de los disolventes usados están en
volumen/volumen (v/v). Cuando se usa la solubilidad de un sólido en
un disolvente, la relación del sólido al disolvente es en
peso/volumen (p/v). Las reacciones con reactivos sensibles a la
humedad se realizaron en atmósfera de nitrógeno. La concentración de
las disoluciones se realizó por rotoevaporación a presión reducida.
Salmuera se refiere a una mezcla acuosa saturada de cloruro sódico.
El análisis por cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) y
la purificación se realizaron usando un Beckman System Gold®;
detección a 220 nm. La HPLC analítica se realizó en una columna de
fase inversa (RP) YMC de 5 micrómetros C18 (4,6 mm x 50 mm)
(gradiente desde el 100% de ácido trifluoroacético acuoso al 0,1%
(TFA) al 100% de TFA al 0,1% en acetonitrilo (MeCN) durante 6
minutos, velocidad de flujo 2,0 ml/min). La cromatografía de capa
fina preparativa (TLC) se realizó usando placas (20 x 20, 2 mm de
grosor) de gel de sílice (SG) EM 60 F_{254}. La RMN se refiere a
la espectroscopia de resonancia magnética nuclear. La RMN ^{1}H se
refiere a la espectroscopia de resonancia magnética nuclear
protónica con los desplazamientos químicos presentados en ppm campo
abajo del tetrametilsilano. El espectro de masas (MS) se refiere a
la espectrometría de masas expresada en forma de unidades de m/e o
masa/carga y se obtuvo usando la técnica de impacto electrónico
(EI). La [M+H]^{+} se refiere al ión positivo de un
precursor más un átomo de hidrógeno. El tiempo de retención
(R_{t}) está en minutos y se refiere a x. La IR se refiere a la
espectroscopia de infrarrojos. La FTIR se refiere a la IR
transformada de Fourier.
En los siguientes ejemplos se usan las siguientes
abreviaturas: milimol (mmol), mililitro (ml), carbonato potásico
(K_{2}CO_{3}), acetato de etilo (EtOAc), DMSO
(dimetilsulfóxido), sulfato de magnesio (MgSO_{4}), bicarbonato
sódico (NaHCO_{3}), y alcohol etílico (EtOH).
Los siguientes ejemplos describen cómo preparar
los diversos compuestos y/o llevar a cabo los diversos
procedimientos de la invención, y se deben interpretar como
meramente ilustrativos, y no como limitaciones de ninguna forma de
la descripción precedente. Aquellos expertos en la materia
reconocerán variaciones apropiadas de los procedimientos, tanto para
los reactivos como para las condiciones y técnicas de reacción.
Se agitó una mezcla de una oxazolidinona unida a
un nucleófilo apropiado, o un precursor de oxazolidinona como un
amino alcohol (1-2 mmol) con una quinolona
7-sustituida apropiada (preferentemente, el derivado
7-flúor, 7-cloro, o
7-triflato) (1 mmol) en
N-metilpirrolidin-2-ona
(NMP) (2 ml), N-metilmorfolina (NMM) (0,4 ml) y
opcionalmente, DMSO, como un codisolvente adicional, a
110-130ºC durante 24-96 h
(preferentemente, 24-48 h (horas) y 96 h para las
reacciones con 7-fluoro y
7-cloroquinolonas, respectivamente). La mezcla se
enfrió a temperatura ambiente, y la mayoría del disolvente se
retiró sobre vacío. El residuo se trituró con agua (7 ml), se
precipitó, se filtró, se lavó con exceso de agua, THF (ca. 4 x 15
ml), éter, y se secó sobre vacío. Opcionalmente, el derivado de
amino alcohol intermedio resultante se purificó por cristalización
en un disolvente apropiado (por ejemplo, MeOH) o por cromatografía
en columna de gel de sílice (eluyente:
diclorometano-MeOH). El amino alcohol (1 mmol) se
disolvió en un disolvente orgánico aprótico (por ejemplo,
tetrahidrofurano (THF) o NMP) (2-5 ml), y se añadió
carbonildiimidazol (1,1 mmol). Opcionalmente se añadió una base
orgánica (por ejemplo, imidazol) (1,1 mmol). La mezcla se agitó a
20-40ºC durante 1-3 h. El disolvente
se retiró sobre vacío, y el producto en bruto se purificó por
cristalización en un disolvente apropiado (por ejemplo, MeOH) o por
cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente:
diclorometano-MeOH). Opcionalmente, la función
carboxílica se esterifica en condiciones de acoplamiento de
alcoholes habituales (por ejemplo, polietilenglicol con cianofosfato
de dietilo, 4-dimetilaminopiridina en NMP a
20-40ºC durante 4-8 h) para dar un
profármaco derivado de éster.
El compuesto 3 se preparó a partir de
5-(S)-aminometil-3-(3-fluoro-4-piperacinofenil)oxazolidin-2-ona
(0,372 g, 1,1 mmol) y
3-carboxi-1-ciclopropil-7-cloro-6-fluoro-1,4-dihidroquinolin-4-ona
(0,282 g, 1 mmol) según el Procedimiento general para la síntesis de
oxazolidinonas unidas a
quinolin-7-ilo. La reacción se
realizó a 120ºC durante 96 h. Rendimiento: 0,36 g (62%).
MS (m/z): 582 [M+H]^{+}. R_{t}: 4,6
min.
El compuesto 6 se preparó a partir de
5-(S)-aminometil-3-(3-fluoro-4-piperacinofenil)oxazolidin-2-ona
(0,372 g, 1,1 mmol) y ácido
9,10-difluoro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de]-1,4-benzoxacin-6-carboxílico
(0,281 g, 1 mmol) según el Procedimiento general para la síntesis de
oxazolidinonas unidas a
quinolin-7-ilo. La reacción se
realizó a 110ºC durante 24 h. Rendimiento: 0,444 g (74%).
MS (m/z): 598 [M+H]^{+}. R_{t}: 4,5
min. La separación de los enantiómeros por HPLC quiral da el isómero
con la configuración (S) preferida.
Una suspensión de
1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-7-hidroxi-1,4-dihidro-3-quinolincarboxilato
(1,51 g, 5,75 mol), preparada como se describe en Kiely, J. S.;
Laborde, E.; Lesheshki, L. E.; Busch, R. A., J. Heterocyclic
Chem. 1991, 28, 1581-1585, en piridina seca (15
ml) se enfrió a 0ºC y se trató mediante una jeringa con anhídrido
trifluorometanosulfónico (2,5 ml, 14,86 mol). La disolución
homogénea de color ámbar resultante se calentó lentamente a
temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. Se añadió alcohol
bencílico (20 ml, 193,3 mol), y la reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. Después de echar la disolución en 100 ml
de agua, la fase acuosa se extrajo (3x) con CH_{2}Cl_{2}. Las
fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se
filtraron y se evaporaron. El producto en bruto se sometió a
cromatografía en una columna Biotage de 40 g. La columna se
acondicionó y se cargó con CH_{2}Cl_{2} y se eluyó con 850 ml de
CH_{2}Cl_{2} y 800 ml de MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5%. Las
fracciones 7-13 (A) y las fracciones
27-28 (B) (cortes de \sim45 ml) se combinaron y se
evaporaron, pero ninguna estaba pura. La fracción A impura contenía
alcohol bencílico, que se retiró en una corriente de nitrógeno. Los
sólidos resultantes se trituraron con EtOAc, se filtraron y se
secaron (vacío del laboratorio, 55ºC, 1 hora) para dar el Compuesto
7a como un sólido blanco (36A) que pesó 99,0 mg (3,5%). Se
obtuvieron otros 67 mg de 7a del filtrado. La fracción B impura se
recristalizó en MeOH/CH_{2}Cl_{2} y EtOAc. Los sólidos (36B) se
recogieron por filtración con succión (vacío del laboratorio, 55ºC,
1 hora) para dar el Compuesto 7a como un sólido blanquecino que pesó
285 mg (10%). Se obtuvieron otros 235 mg del Compuesto 7a de los
líquidos madre. La ES-MS de estos productos no
suministró información útil.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, TMS):
\delta 8,54 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,04 (d,
J = 12 Hz, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,42-7,33 (m,
3H), 5,29 (s, 2H), 3,69 (m, 1H), 1,26 (m, 2H), 1,11 (m, 2H). La RMN
^{1}H de 36B fue idéntica a aquella de 36A. TLC (de 36A y 36B):
R_{f} = 0,67 (EtOAc/MeOH al 5%); visualización UV.
A una disolución de 500 g (4,50 mol) de
3-fluoroanilina y 2 L de CH_{2}Cl_{2} en un
matraz de fondo redondo de 12 L se le añadió una disolución de 473
g (3,42 mol, 0,76 equiv.) de K_{2}CO_{3} en 2 L de agua. Se
añadió cloroformato de isobutilo (663 g, 4,86 mol, 1,08 equiv.) con
agitación a través de un embudo de adición durante 3 h para permitir
el calentamiento de la isoterma y mantener la mezcla a reflujo
suave. El gas se desprendió vigorosamente cerca del final de la
adición. Se tomó una muestra de la fase orgánica para el análisis
por GC 1 h después de completarse la adición; quedó menos del 0,5%
de 3-fluoroanilina. La mezcla se inactivó mediante
la adición de 72 ml de NH_{4}OH concentrado. Después de agitar
durante 15 minutos, el pH de la mezcla se neutralizó mediante la
adición de 120 ml de HCl acuoso concentrado. Las fases se separaron
y la fase acuosa se extrajo con 1,5 L de CH_{2}Cl_{2}. A las
fases orgánicas combinadas se les añadieron 987 g (3,45 mol, 0,77
equiv.) de
1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína
y 2,5 L de agua. La mezcla se dejó alcanzar la isoterma a 39ºC y se
mantuvo a esa temperatura por calentamiento suave durante 2 horas.
Se estimó que la reacción se había completado por análisis HPLC de
la fase orgánica. La mezcla se enfrió a 32ºC mediante la adición de
500 g de hielo, y los sólidos no solubles en ninguna fase líquida
(principalmente hidantoínas e hidantoínas parcialmente bromadas) se
retiraron por filtración. Las fases filtradas se separaron,
extrayendo la fase acuosa con 500 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las fases
orgánicas combinadas se añadieron con agitación rápida a una
disolución de 410 g de Na_{2}SO_{3} en 3 L de agua. Las fases
se separaron, extrayendo la fase acuosa con 3400 ml de
CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se destilaron
en un evaporador rotatorio y se reemplazaron con heptano,
manteniendo un volumen constante. La suspensión espesa resultante se
enfrió a 4ºC durante 2,5 h. Los sólidos se recogieron por
filtración, se lavaron con heptano (2 x 750 ml) y se secaron al
aire, dando 1097 g (84%) de
(4-bromo-3-fluorofenil)carbamato
de 2-metilpropilo en forma de un sólido cristalino
blanco.
A una disolución de 1056 g (3,64 mol) de
(4-bromo-3-fluorofenil)carbamato
de 2-metilpropilo en 6,65 L de THF enfriada a -15ºC
en un matraz de fondo redondo de 22 L se le añadió una disolución de
428 g (4,55 mol, 1,25 equiv.) de t-amilato de litio
durante 10 minutos mediante un embudo de adición, manteniendo de
-15ºC a -12ºC. El matraz de 5 L aparte, una disolución de 438 g
(4,37 mol, 1,20 equiv.) de
(S)-3-cloro-1,2-propanodiol
en 1,75 L de THF se enfrió a -25ºC y se trató con una disolución de
t-BuOK al 20% en THF (2645 ml, 4,29 mol, 1,18 equiv.) durante
25 min, dando como resultado una suspensión espesa, pero agitable.
Ésta se dejó calentar a 10ºC durante 75 min y a continuación se echó
en un matraz de 22 L que contenía la disolución de carbamato. La
suspensión resultante se dejó calentar desde -7ºC a 7ºC durante 1,5
h, controlando el progreso de la reacción por HPLC. Tras completarse
(\sim2,5% de cada uno del
(4-bromo-3-fluorofenil)carbamato
de 2-metilpropilo restante y el exceso de producto
de adición) se añadió una disolución inactivante compuesta de 1,05 L
de AcOH y 3,5 L de agua. Las fases se separaron. La fase acuosa se
volvió a extraer con 1 L de THF, y las fases orgánicas combinadas se
lavaron con salmuera. Los compuestos volátiles se retiraron, dando
sólidos blancos humedecidos con ácido acético. Este material se
suspendió en 1,6 L de EtOAc. Se añadió hexano (4 L) durante 1 h. La
suspensión resultante se enfrió a 2ºC durante 1 h y se filtró,
dando 916 g (87%) de
(5R)-3-(4-bromo-3-fluorofenil)-5-(hidroximetil)-1,3-oxazolidin-2-ona
en forma de cristales blancos bastos: TLC R_{f} = 0,008
(EtOAc/hexano al 50%); HPLC R_{t} = 2,55 min; p.f.
114-121ºC; [\alpha]_{D} = +52,2º c = 1,
MeOH;
RMN ^{1}H (DMSO) \delta 7,49 (m, 2H), 7,15
(d, 1H, J = 8,5 Hz), 5,30 (sa, 1H), 4,54 (m, 1H), 3,89 (t,
1H, J = 8,6 Hz), 3,67 (m, 1H), 3,50 (dd, 1H, J = 3,0,
11,8 Hz), 3,39 (dd, 1H, 3,8, 11,8 Hz);
RMN ^{13}C (DMSO) \delta 158,1 (s,
J_{CF} = 241 Hz), 154,2 (s), 139,7 (s, J_{CF} = 10
Hz), 133,3 (d), 114,9 (d), 105,9 (d, J_{CF} = 29 Hz), 100,9
(s, J_{CF} = 21 Hz), 73,3 (d), 61,5 (t), 45,9 (t); Anal.
calc. para C_{10}H_{9}BrFNO_{3}: C, 41,40; H, 3,13; N, 4,83;
Br, 27,55; hallado: C, 41,11; H, 3,06; N, 4,83; Br, 26,97.
A una suspensión de 907 g (3,13 mol) de
(5R)-3-(4-bromo-3-fluorofenil)-5-(hidroximetil)-1,3-oxazolidin-2-ona
en 4,5 L de CH_{2}Cl_{2} en un matraz de fondo redondo de 22 L
se le añadió 654 ml (4,69 mmol, 1,50 equiv.) de trietilamina. La
mezcla se enfrió a 0ºC, y se añadió una disolución de 832 g (34,75
mol, 1,20 equiv.) de cloruro de m-nitrobencenosulfonilo en 2
L de CH_{2}Cl_{2}, manteniendo la temperatura por debajo de 6ºC.
Se tomó una muestra de la mezcla para la HPLC, y se añadieron 55 g
adicionales de cloruro de m-nitrobencenosulfonilo sólido
para completar la reacción. Se añadió ácido clorhídrico (1 M, 4,5 L)
a la suspensión. Los sólidos se recogieron por filtración y se
lavaron con agua. Las fases del filtrado se separaron, y la fase
acuosa se extrajo con 2 x 500 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las fases
orgánicas combinadas se concentraron y se combinaron con los sólidos
aislados previamente, 2 L de CH_{2}Cl_{2} y 2 L de metanol. Esta
suspensión se destiló en un evaporador rotatorio, manteniendo el
volumen en \sim5 L añadiendo metanol. Los sólidos se recogieron
por filtración, se lavaron con 1 L de MeOH, y se secaron al aire
para dar 1415 g (95%) de 3-nitrobencenosulfonato de
[(5R)-3-(4-bromo-3-fluorofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metilo:
TLC R_{f} = 0,15 (EtOAc/hexanos al 50%); HPLC R_{t} = 5,68 min;
p.f. 153-156ºC; [\alpha]_{D} = -76,6ºC c
= 1, MeOH/CH_{2}Cl_{2};
RMN ^{1}H (DMSO) \delta 8,77 (d, 1H, J
= 8,2 Hz), 8,71 (s, 1H), 8,52 (d, 1H, 7,9 Hz), 8,14 (t, 1H, J
= 8,1 Hz), 7,85 (t, 1H, J = 8,5 Hz), 7,73 (dd, 1H, J =
2,3, 11,4 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 5,12 (m, 1H), 4,68
(m, 2H), 4,28 (t, 1H, J = 9,4 Hz), 3,89 (m, 1H);
RMN ^{13}C (DMSO) \delta 157,3 (s,
J_{CF} = 242 Hz), 152,4 (s), 147,2 (s), 138,3 (s,
J_{CF} = 10 Hz), 135,4 (s), 132,7 (d), 132,6 (d), 131,1
(d), 128,2 (d), 121,7 (d) 114,2 (d), 105,3 (d, J_{CF} = 29
Hz), 100,6 (s, J_{CF} = 20 Hz), 70,4 (t), 69,0,(d), 44,8
(t); Anal. calc. para C_{16}H_{12}BrFN_{2}O_{7}S: C, 40,44;
H, 2,55; N, 5,89; Br, 16,81; hallado: C, 40,22; H, 2,45; N, 5,86;
Br, 16,60.
En tres fracciones, se suspendió el
3-nitrobencenosulfonato de
[(5R)-3-(4-bromo-3-fluorofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metilo
(1400 g, 2,95 mol) en 15 ml/g de una mezcla de disolventes de
NH_{4}OH acuoso al 29%, MeCN, y MeOH en una relación 5:2,5:1 en un
autoclave. El sistema se selló y se calentó a 80ºC durante
3-4 h con agitación. Después del enfriamiento, las
mezclas se extrajeron tres veces cada una con CH_{2}Cl_{2}. Los
extractos combinados se concentraron, dando la amina en bruto como
un sólido. Los sólidos se suspendieron en 8,5 L de CH_{2}Cl_{2}.
Se añadió dicarbonato de di-t-butilo (985 g, 4,42 mol, 1,5
equiv.) en forma de sólido durante 15 min con desprendimiento
vigoroso de gases. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
toda la noche, tras la cual la reacción se estimó completa por TLC.
Se añadió agua (3 L), y se prosiguió con la agitación durante 30
min. La mezcla se filtró, lavando los sólidos recogidos con
CH_{2}Cl_{2} adicional. Las fases se separaron del filtrado. La
fase orgánica se concentró hasta un sólido blanco,
[(5S)-3-(4-bromo-3-fluorofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metilcarbamato
de terc-butilo en bruto. Éste se suspendió en 3 L de EtOAc y
se calentó a 70ºC hasta disolverse. Tras el enfriamiento a
temperatura ambiente, se añadieron 3 L de hexano durante 1 h. La
suspensión resultante se enfrió a 0ºC. Los sólidos se recogieron por
filtración y se lavaron con hexano para obtener 763 g de
[(5S)-3-(4-bromo-3-fluorofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metilcarbamato
de terc-butilo. Se obtuvo una segunda siembra concentrando
los líquidos madre hasta 1,2 L y enfriando a 0ºC, dando 50 g
adicionales (813 g totales, 71%): TLC R_{f} = 0,31 (EtOAc/hexano
al 50%); HPLC R_{t} = 5,02 min; p.f. 145-146ºC;
[\alpha]_{D} = +30,0ºC c = 1, MeOH;
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,50 (m, 2H),
7,12 (d, 1H, 8,5 Hz), 5,04 (sa, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,01 (t, 1H,
J = 8,7 Hz), 3,84 (m, 1H), 3,53 (m, 2H), 1,40 (s, 9H);
RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta 160,2 (s),
157,3 (s, J_{CF} = 242 Hz), 154,0 (s), 138,8 (s, J_{CF} =
9 Hz), 133,5 (d), 114,4 (d), 106,8 (d, J_{CF} = 28 Hz),
103,3 (s, J_{CF} = 21 Hz), 80,4 (s), 72,1 (d), 47,3 (t),
43,2 (t), 28,2 (c);
Anal. calc. para
C_{15}H_{18}BrFN_{2}O_{4}: C, 46,29; H, 4,66; N, 7,20; Br,
20,53; hallado: C, 46,32, H, 4,57; N, 7,21, Br, 20,63.
A una disolución de 2,00 g (5,14 mmol) de
[(5S)-3-(4-bromo-3-fluorofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metilcarbamato
de terc-butilo en 40 ml de THF se le añadió 1,94 ml
(1,49 g, 12,8 mmol, 2,50 equiv.) de
N,N,N',N'-tetrametilendiamina. La disolución se
enfrió a -50ºC, y se le añadieron mediante una jeringa 4,86 ml (5,45
mmol, 1,06 equiv.) de una disolución de bromuro de etilmagnesio 1,12
M en THF. Después de 5 min, se añadió gota a gota 4,06 ml (10,8
mmol, 2,10 equiv.) de una disolución de n-butil
litio 2,66 M en hexano mediante una jeringa con agitación vigorosa,
manteniendo la temperatura por debajo de 45ºC. Se produjo una
suspensión espesa, que se agitó durante 15 min adicionales. Se
añadió trimetilborato (1,17 ml, 1,07 g, 10,3 mmol, 2,00 equiv.) con
una jeringa. La mezcla se dejó calentar a 20ºC durante 90 min. A
continuación se echó en 25 ml de ácido clorhídrico 4 M y se agitó
durante 15 min. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo
con 20 ml de CH_{2}Cl_{2} para completar la eliminación del
ácido borónico. Los extractos orgánicos combinados se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron para dar el Compuesto
8 en bruto como un aceite.
Una mezcla del Compuesto 7a (369 mg, 0,76 mol) y
del Compuesto 8 (298 mg, 0,84 mol) en
1,2-dimetoxitano (8 ml) se desgasificó y se limpió
varias veces con nitrógeno. Se añadió
diclorobis(trifenilfosfina) de paladio (II) (56,3 mg, 0,08
mol) y K_{2}HPO_{4} 2 M (0,77 ml, 1,54 mmol). La mezcla se
desgasificó y se limpió varias veces con nitrógeno y a continuación
se calentó a 90ºC durante 22 horas. Después de enfriar a temperatura
ambiente, la reacción se concentró a presión reducida, y el residuo
se sometió a cromatografía en una columna Biotage de 40 gramos. La
columna se acondicionó con CH_{2}Cl_{2}/EtOAc/heptano 3:3:4, se
cargó con CH_{2}Cl_{2} y se eluyó con 900 ml de
CH_{2}Cl_{2}/EtOAc/heptano 3:3:4 y 500 ml de EtOAc. Las
fracciones 23-49 (cortes de \sim20 ml) se
combinaron, se evaporaron y se secaron (alto vacío, temperatura
ambiente, 1 hora) para dar 257,1 mg (52%) del Compuesto 9a en forma
de un sólido amorfo tostado.
MS (ESI+) para
C_{35}H_{33}F_{2}N_{3}O_{7} m/z 646,3
(M+H)^{+}. NMR ^{1}H (CDCl_{3}, TMS); \delta 8,64
(s, 1H), 8,24 (d, J = 13 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7 Hz,
1H), 7,71-7,61 (m, 2H), 7,55-7,47
(m, 3H), 7,42-7,33 (m, 3H), 5,42 (s, 2H), 5,03 (m,
1H), 4,82 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,57 (m, 2H), 3,49
(m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,33 (m, 2H), 1,16 (m, 2H). TLC: R_{f} =
0,14 (EtOAc/hexano al 80%); visualización UV.
Una disolución del Compuesto 9a (253 mg, 0,391
mol) en 5,2 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se trató mediante una
jeringa con ácido trifluoroacético (2,6 ml, 33,7 mol). La disolución
resultante se agitó a 0ºC durante 30 minutos y a temperatura
ambiente durante 1,5 horas. Después de concentrar la reacción a
presión reducida, el residuo se secó (alto vacío, temperatura
ambiente, 2 horas) para dar la sal del ácido trifluoroacético en
forma de un sólido amorfo de color ámbar (372 mg, por encima del
rendimiento teórico). La sal anterior se disolvió en 6,5 ml de
piridina a temperatura ambiente y se trató con anhídrido acético
(1,5 ml, 15,9 mol). Después de agitar a temperatura ambiente durante
17 horas, la reacción se enfrió a 0ºC y se inactivó con 1,5 ml de
MeOH. La reacción se agitó a 0ºC durante 10 minutos y a temperatura
ambiente durante 20 minutos. El disolvente se retiró a presión
reducida, y el producto en bruto (863 mg) se sometió a cromatografía
en una columna Biotage de 40 gramos. La columna se acondicionó con
EtOAc, se cargó con EtOAc (más una pequeña cantidad de
CH_{2}Cl_{2}) y se eluyó con 500 ml de EtOAc, 500 ml de
MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 2% y 500 ml de MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5%.
Las fracciones 42-70 ligeramente impuras (cortes de
\sim20 ml) se combinaron, se evaporaron (271 mg) y se volvieron a
someter a cromatografía en una columna Biotage de 8 gramos. La
columna se acondicionó, se cargó y se eluyó con
MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5%. Las fracciones 7-44
(cortes de 7 ml aproximadamente) se combinaron, se evaporaron y se
secaron (vacío del laboratorio, temperatura ambiente, 16 horas) para
generar 218,5 mg (95%) del Compuesto 10a como un sólido beige.
MS (ESI+) para
C_{32}H_{27}F_{2}N_{3}O_{6} m/z 588,2
(M+H)^{+}. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, +2 gotas de CD_{3}OD,
TMS): \delta 8,70 (s, 1H), 8,17 (d, J = 10 Hz, 1H), 8,03
(m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,50-7,46 (m, 3H),
7,41-7,31 (m, 4H), 5,41 (s, 2H), 4,83 (m, 1H), 4,11
(t, J = 9 Hz, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,66 (m, 2H), 3,54 (m, 1H),
2,03 (s, 3H), 1,36 (m, 2H), 1,18 (m, 2H). TLC: R_{f} = 0,28
(MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5%); visualización UV.
Una disolución del Compuesto 10a (215 mg, 0,365
mol) en etanol puro se trató con 30 mg de Pd/C al 10%. La mezcla se
puso en un hidrogenador a temperatura ambiente y 275,8 kPa (40 psi)
de H_{2} durante 3 horas. Puesto que el análisis por TLC indicó
la presencia de material de partida, se añadieron 30 mg adicionales
de catalizador y la reacción se volvió a poner en el hidrogenador a
275,8 kPa (40 psi) de H_{2} durante 16 horas. Después de retirar
el catalizador por filtración a través de un lecho de Celite y lavar
la pasta del filtro con etanol puro, los filtrados se combinaron y
se concentraron dejando un residuo negro amarillento (160 mg). El
residuo se sometió a cromatografía en una columna Biotage de 8
gramos. La columna se acondicionó, se cargó y se eluyó con
MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5%, pero solamente se obtuvieron fracciones
mezcladas. Las fracciones que contenían el producto deseado se
combinaron y se concentraron dejando un sólido que se cristalizó en
EtOAc/heptano. El análisis por TLC de los sólidos (22 mg) reveló que
la cristalización no mejoró el producto. Por tanto, los sólidos y
los líquidos madre se disolvieron en una cantidad mínima de
MeOH/CH_{2}Cl_{2} y se cargaron en dos placas
pre-TLC de 500 \mum. Después de eluir con
MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5%, las placas se eluyeron una segunda vez
con MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5% + AcOH al 0,5%. La separación no fue
perfecta, pero se aisló una muestra limpia de la banda deseada
dando 21,8 mg (12%) del Compuesto 11 como un sólido dorado. Este
producto se descompuso a 120ºC.
MS (ESI+) para
C_{25}H_{21}F_{2}N_{3}O_{6} m/z 498,2
(M+H)^{+}. MS de alta resolución (FAB): Calculado para
C_{25}H_{21}F_{2}N_{3}O_{6} + H, 498,1476; hallado,
498,1476.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, +1 gota de CD_{3}OD,
TMS): \delta 8,890 (s, 1H), 8,24 (d, J = 13 Hz, 1H), 8,16
(d, J = 8 Hz, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,38 (m, 1H),
4,86 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,70-3,61
(m, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,41 (m, 2H), 1,25 (m, 2H). TLC: R_{f} =
0,22 (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5% + AcOH al 1%); visualización
UV.
Como se muestra en la Tabla 1, los compuestos de
los Ejemplos 1, 2 y 3 demostraron una potente actividad
antibacteriana.
| Ej | MIC (\mug/ml) | |||||
| Nº | E. faecalis | S. aureus | S. pneumoniae | H. influenzae | M. catarrhalis | E. coli |
| UC9217 | UC9218 | UC9912 | UC30063 | UC30607 | UC6674 | |
| 1 | 0,25 | 0,5 | 0,125 | 8 | 1 | 16 |
| 2 | 0,5 | 1 | 0,25 | 4 | 2 | 16 |
| 3 | 8 | 2 | 4 | 0,5 | 4 | 4 |
Los compuestos de la invención se pueden usar
para el tratamiento o la prevención de trastornos infecciosos
causados por una variedad de organismos bacterianos. Los ejemplos
incluyen bacterias aeróbicas gram-positiva y
gram-negativa y bacterias anaeróbicas, incluyendo
Staphylococci, por ejemplo, S. aureus; Enterococci,
por ejemplo,
E. faecalis; Streptococci, por ejemplo, S. pneumoniae; Haemophilis, por ejemplo, H. influenza; Moraxella, por ejemplo, M. catarrhalis; y Escherichia, por ejemplo, E. coli. Otros ejemplos incluyen Mycobacteria, por ejemplo,
M. tuberculosis; microbios intracelulares, por ejemplo, Chlamydia y Rickettsiae; y Mycoplasma, por ejemplo, M. pneumoniae.
E. faecalis; Streptococci, por ejemplo, S. pneumoniae; Haemophilis, por ejemplo, H. influenza; Moraxella, por ejemplo, M. catarrhalis; y Escherichia, por ejemplo, E. coli. Otros ejemplos incluyen Mycobacteria, por ejemplo,
M. tuberculosis; microbios intracelulares, por ejemplo, Chlamydia y Rickettsiae; y Mycoplasma, por ejemplo, M. pneumoniae.
Claims (9)
1. Un compuesto con la fórmula:
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables;
en la que L es un enlace o
-NR^{8}(CR^{9}_{2})_{2}NR^{8}-;
R^{1} se selecciona entre H, alquilo
C_{1}-C_{4}, cicloalquilo
C_{3}-C_{5}, haloalquilo
C_{1}-C_{4} y halofenilo; y
R^{2} se selecciona entre H, alquilo, alcoxi
C_{1}-C_{2}, halo y haloalcoxi; o
R^{1} y R^{2} tomados juntos forman un anillo
heteroalquilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente
sustituido;
R^{3} es H o F;
R^{6} se selecciona entre H, metilo, hidroxi y
halo;
cada R^{6} es independientemente H o alquilo
C_{1}-C_{4}, o los grupos R^{8} se toman
juntos para formar un anillo heteroalquilo o heteroarilo de 4 a 9
miembros, opcionalmente sustituido;
cada R^{9} es independientemente H o alquilo
C_{1}-C_{4}, o los grupos R^{9} se toman
juntos para formar un anillo heterocíclico o heterobicíclico de 4 a
9 miembros opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1}-C_{2}, haloalquilo, o metoximino;
R^{11} se selecciona entre H, alquilo
C_{1}-C_{7}, cicloalquilo
C_{3}-C_{5}, hidroximetilo, haloalquilo,
CH_{2}SMe, N(R^{12})_{2}, alcoxi
C_{1}-C_{4} o ariloxi; y
R^{12} es alquilo
C_{1}-C_{4}.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
L es un enlace.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
L es -NR^{8}(CR^{9}_{2})_{2}NR^{8}-.
4. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene
la fórmula estructural:
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
5. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene
la fórmula estructural:
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
6. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene
la fórmula estructural:
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
7. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, que es un enantiómero ópticamente puro
que tiene la configuración S en C^{5} del anillo
oxazolidinona.
8. Una composición farmacéutica que comprende el
compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en mezcla con
un vehículo, diluyente o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
9. Uso del compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, para la fabricación de un medicamento para
el tratamiento de una infección microbiana en un animal de sangre
caliente.
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