ES2256331T3 - Derivados de quinolina antimicrobianos y uso de los mismos para tratar infecciones bacterianas. - Google Patents

Derivados de quinolina antimicrobianos y uso de los mismos para tratar infecciones bacterianas.

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ES2256331T3 ES01994117T ES01994117T ES2256331T3 ES 2256331 T3 ES2256331 T3 ES 2256331T3 ES 01994117 T ES01994117 T ES 01994117T ES 01994117 T ES01994117 T ES 01994117T ES 2256331 T3 ES2256331 T3 ES 2256331T3
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Dinesh V. Patel
Michael R. Barbachyn
James R. Gage
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Abstract

Un compuesto con la fórmula: o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en la que L es un enlace o ¿NR8(CR92)2NR8-; R1 se selecciona entre H, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3- C5, haloalquilo C1-C4 y halofenilo; y R2 se selecciona entre H, alquilo, alcoxi C1-C2, halo y haloalcoxi; o R1 y R2 tomados juntos forman un anillo heteroalquilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido; R3 es H o F; R6 se selecciona entre H, metilo, hidroxi y halo; cada R6 es independientemente H o alquilo C1-C4, o los grupos R8 se toman juntos para formar un anillo heteroalquilo o heteroarilo de 4 a 9 miembros, opcionalmente sustituido; cada R9 es independientemente H o alquilo C1-C4, o los grupos R9 se toman juntos para formar un anillo heterocíclico o heterobicíclico de 4 a 9 miembros opcionalmente sustituido con alquilo C1-C2, haloalquilo, o metoximino; R11 se selecciona entre H, alquilo C1-C7, cicloalquilo C3- C5, hidroximetilo, haloalquilo, CH2SMe, N(R12)2, alcoxi C1-C4 o ariloxi; y R12 esalquilo C1-C4.

Description

Derivados de quinolina antimicrobianos y uso de los mismos para tratar infecciones bacterianas.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a derivados de quinolona sustituidos con una oxazolidinona, y a su uso como agentes antimicrobianos de amplio espectro eficaces contra una serie de patógenos humanos y veterinarios gram-positiva y gram-negativa.
Antecedentes de la invención
El incremento de la resistencia de las bacterias a los agentes antibacterianos existentes es un problema clínico importante.
Los derivados del ácido quinoloncarboxílico 7-sustituido, representados por la fórmula general (II), en la que Y es C-R^{5} o N, y R^{1} a R^{5} incluyen una amplia variedad de sustituyentes, son muy conocidos como agentes antifúngicos y antibacterianos, y como intermedios sintéticos de compuestos relacionados. Los derivados 7-sustituidos del compuesto (II) incluyen los antibacterianos cinoxacina (patente de EE.UU. Nº 3.669.965); ciprofloxacina (patentes de EE.UU. Nº 4.563.459 y 4.620.007); ofloxacina (patente de EE.UU. Nº 4.382.892); y levofloxacina (patentes de EE.UU. Nº 4.985.557, 5.053.407, y 5.142.046).
1
Las oxazolidinonas que tienen una fórmula estructural general (III) también son una clase muy conocida de agentes antibacterianos sintéticos, activos oralmente. La bibliografía contiene numerosas referencias a las oxazolidinonas (III), en la que R^{1} a R^{3} incluyen una amplia variedad de sustituyentes. Las oxazolidinonas que tienen uno o dos sustituyentes sobre el anillo fenilo se describen en las patentes de EE.UU. Nº 4.705.799; 5.523.403; y 5.654.435, por ejemplo. Las oxazolidinonas (III) incluyen el agente antibacteriano denominado DuP 721, véase J. Med. Chem., 32, 1673 (1989).
2
Las oxazolidinonas (III) que tienen un sustituyente arilbenceno sobre el anillo oxazolidinona se describen en las patentes de EE.UU. Nº 4.948.801 y 5.130.316. Las 3-[(di- o anillo fusionado-sustituidas)fenil]-2-oxazolidinonas se describen en las patentes de EE.UU. Nº 4.977.173; 4.921.869; 4.801.600; y 5.164.510. Las solicitudes de patente europea 0 697 412; 0 694 544; 0 694 543; y 0 693 491, y la publicación de patente internacional Nº WO 93/09103, describen aril- y heteroaril-fenil oxazolidinonas sustituidas de 5 a 9 miembros como agentes antibacterianos. La patente de EE.UU. Nº 5.254.577 describe derivados de aminometiloxoxazolidinil arilbenceno como agentes antibacterianos. Otras referencias que describen oxazolidinonas incluyen las patentes de EE.UU. Nº 4.801.600 y 4.921.869. Algunos de los derivados de feniloxazolidinona piridin-sustituidos descritos en las patentes anteriores son eficaces contra bacterias gram-positiva, tales como Staphylococcus aureus y Streptococcus pneumoniae. Sin embargo, las oxazolidinonas no son activas frente a bacterias gram-negativa, tales como Escherichia coli, Klebsiella, Proteus, y Seratia marcenses. Además, las oxazolidinonas no se pueden administrar en forma de disolución para inyección debido a que sus formas amino libres son poco solubles. En la solicitud de patente europea 0 390 215 se describen oxazolidinas antibacterianas.
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Resumen de la invención
Un aspecto de la presente invención consiste en derivados de quinolona sustituidos de fórmula I
3
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
en la que L es un enlace o -NR^{8}(CR^{9}_{2})_{2}NR^{8}-;
R^{1} se selecciona entre H, alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{4} y halofenilo; y
R^{2} se selecciona entre H, alquilo, alcoxi C_{1}-C_{2}, halo y haloalcoxi; o
R^{1} y R^{2} tomados juntos forman un anillo heteroalquilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido;
R^{3} es H o F;
R^{6} se selecciona entre H, metilo, hidroxi y halo;
cada R^{6} es independientemente H o alquilo C_{1}-C_{4}, o los grupos R^{8} se toman juntos para formar un anillo heteroalquilo o heteroarilo de 4 a 9 miembros, opcionalmente sustituido;
cada R^{9} es independientemente H o alquilo C_{1}-C_{4}, o los grupos R^{9} se toman juntos para formar un anillo heterocíclico o heterobicíclico de 4 a 9 miembros opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{2}, haloalquilo, o metoximino;
R^{11} se selecciona entre H, alquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{5}, hidroximetilo, haloalquilo, CH_{2}SMe, N(R^{12})_{2}, alcoxi C_{1}-C_{4} o ariloxi; y
R^{12} es alquilo C_{1}-C_{4}.
Otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la invención y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Un aspecto adicional de la presente invención es el uso de un compuesto de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección microbiana en un animal de sangre caliente.
Descripción detallada de las formas de realización preferidas
Como se usan en el presente documento, los términos y frases tienen los significados y definiciones conocidas en la técnica. Algunas de las frases más usadas habitualmente se describen con más detalle a continuación.
"Alquilo" se refiere a un grupo químico de cadena cíclica, lineal, o ramificada que solamente contiene átomos de carbono e hidrógeno, por ejemplo metilo, pentilo y adamantilo. Los grupos alquilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes, por ejemplo halógeno, alcoxi, aciloxilo, amino, hidroxi, mercapto, carboxilo, benciloxilo, fenilo y bencilo. Los grupos alquilo pueden estar saturados o insaturados (por ejemplo, que contienen subunidades alquenilo o alquinilo), en una o varias posiciones. Normalmente, los grupos alquilo contienen de 1 a 12 átomos de carbono, por ejemplo de 1 a 10, o de 1 a 8 átomos de carbono.
"Heteroalquilo" se refiere a un grupo químico de cadena cíclica, lineal o ramificada que contiene carbono, hidrógeno y al menos un heteroátomo. Heteroalquilo incluye compuestos bicíclicos. El heteroátomo normalmente es nitrógeno, oxígeno, o azufre. Los grupos heteroalquilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes, por ejemplo, halógeno, alcoxi, aciloxilo, amino, hidroxi, mercapto, carboxilo, benciloxilo, fenilo, y bencilo. Cuando el grupo heteroalquilo contiene un átomo de nitrógeno, el átomo de nitrógeno puede ser primario, secundario, terciario, o cuaternario, o puede estar en diversas formas, como una amida o una sulfonamida. Los grupos heteroalquilo pueden contener una o más subunidades insaturadas (por ejemplo, alquenilo o alquinilo). Normalmente, los grupos heteroalquilo contienen de 1 a 12 átomos de carbono aproximadamente, por ejemplo, de 1 a 8 aproximadamente, o de 1 a 4 átomos de carbono aproximadamente.
"Heteroarilo" se refiere a un grupo aromático monovalente que tiene un único anillo (por ejemplo, piridilo o furilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, indolicinilo o benzotienilo) que contienen átomos de carbono y que tienen al menos un heteroátomo dentro del anillo. El heteroátomo preferentemente es nitrógeno, oxígeno o azufre. Los grupos heteroarilo pueden estar opcionalmente sin sustituir o sustituidos con amino, hidroxi, alquilo, heteroalquilo, alcoxi, halo, mercapto, y otros sustituyentes. En una forma de realización, el grupo heteroarilo es piridilo sustituido.
El término "halo" o "halógeno" está definido en el presente documento para incluir flúor, bromo, cloro, y yodo.
El término "haloalquilo" está definido en el presente documento como un grupo alquilo sustituido con uno o más sustituyentes halo, cualquiera de flúor, cloro, bromo, yodo, o sus combinaciones.
Los términos "alcoxi" y "ariloxi" se definen como -OR, en la que R es alquilo o arilo, respectivamente.
El término "hidroxi" se define como -OH.
"Compuestos biológicamente activos" o "compuestos bioactivos" se refiere a los presentes derivados de quinolona que presentan actividad biológica. Por ejemplo, un compuesto biológicamente activo puede inhibir la interacción entre una enzima o un receptor y sus respectivos sustrato(s) o ligando(s) endógenos, o inhibir el crecimiento celular de un microorganismo, en al menos un 15% aproximadamente a una concentración en disolución de 10^{-3} molar o inferior (es decir, tiene actividad inhibidora). Por ejemplo, un compuesto biológicamente activo puede inhibir tales procesos a concentraciones en disolución de 10^{-4} M o inferior, preferentemente 10^{-5} M o inferior, y más preferentemente 10^{-6} M o inferior.
Los compuestos de la presente invención son agentes antimicrobianos eficaces contra una serie de patógenos humanos y veterinarios, incluyendo bacterias gram-positiva, gram-negativa y bacterias anaeróbicas, y en el tratamiento de infecciones microbianas en mamíferos. Los presentes compuestos también se pueden usar como compuestos anticancerígenos citotóxicos.
Además se prefiere que los compuestos de fórmula (I) sean enantiómeros ópticamente puros con la configuración S en el carbono en posición 5 del anillo oxazolidinona.
Los compuestos preferidos de la presente invención son aquellos de los Ejemplos 1 a 3.
Los derivados de quinolona sustituidos de la presente invención se pueden preparar mediante los siguientes esquemas sintéticos generales.
El Esquema 1 ilustra un procedimiento general de síntesis de los compuestos quinolona 7-oxazolidinon-,
isoxazolin-, e isoxazolinon-sustituidos (B) de la presente invención. El Esquema 2 ilustra ejemplos específicos de síntesis de los compuestos quinolona oxazolidinon-sustituidos (3 y 6) de la presente invención.
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Esquema 1
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4 
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Esquema 2
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5
En el Esquema 1, se usa como material de partida una quinolona adecuadamente sustituida, que contiene preferentemente un grupo saliente (LG) en la posición 7 (compuesto A), como un flúor, cloro, o derivado de triflato. Ejemplos específicos de tales compuestos están ilustrados por los compuestos (1), (4), y (5). Los compuestos (1), (4), y (5) están disponibles fácilmente de una serie de fuentes comerciales o, alternativamente, son conocidos en la bibliografía química o se pueden preparar fácilmente por alguien experto en la materia. El ácido 7-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxohidroquinolin-3-carboxílico (1) está disponible comercialmente en Acros Organics, y su síntesis se describe en las patentes alemanas DE 3.142.854, DE 3.248.505 y DE 3.248.507. El ácido 1-ciclopropil-6,7-difluoro-4-oxo-3-quinolincarboxílico está disponible comercialmente en Louston International, y su síntesis se describe en la patente alemana DE 3.248.507. El ácido 9,10-difluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-[1,4]oxacino[2,3,4-\lambda]quinolin-6-carboxílico está disponible comercialmente en Maybridge Chemical Company y su síntesis se describe en las patentes japonesas JP 57.088.182 y JP 58.072.589 y EP 47.005. El ácido 9-cloro-10-fluoro-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H[1,4]oxacino[2,3,4-\lambda]quinolin-6-carboxílico está disponible comercialmente en Zhejiang Hengdian Imp. & Exp. Co., Ltd. y su síntesis se describe en Chem. Pharm. Bull., 32, 4907-13 (1984) y en el documento EP 206.283.
En una forma de realización, la quinolona (1), (4), o (5) adecuadamente sustituida se trata con una oxazolidinona sustituida con un grupo de unión suficientemente nucleófilo, L, de manera que la reacción de sustitución nucleófila posterior proporciona, en una secuencia de reacción en un solo reactor, la quinolona sustituida con oxazolidinon (I) correspondiente en bruto.
El grupo L sobre la oxazolidinona se puede introducir mediante procedimientos sintéticos habituales a partir de reactivos disponibles comercialmente como se describe en lo sucesivo. Por ejemplo, cuando la quinolona (1), (4), o (5) se trata con 5-(S)-aminometil-3-(3-fluoro-4-piperacinofenil)oxazolidin-2-ona en N-metilpirrolin-2-ona (NMP) y N-metilmorfolina (NMM), se forma la quinolona (3) o (6) sustituida con oxazolidinon correspondiente en bruto con un rendimiento de moderado a elevado.
A continuación los compuestos (3) y (6) se pueden purificar siguiendo las técnicas cromatográficas muy conocidas en la materia.
Alternativamente, el Esquema 3 resume un procedimiento representativo para la preparación de compuestos en el que un enlace carbono-carbono conecta el fragmento quinolona a una subunidad feniloxazolidinona. Los triflatos de quinolona 7a,b, (Kiely y col., J. Heterocyclic Chem., 1991, 28, 1581-1585), se hacen reaccionar con el ácido borónico 8 en presencia de 1,2-dimetoxietano, fosfato de potasio dibásico acuoso y un catalizador de paladio adecuado, como bicloruro de bis(trifenilfosfina) de paladio o tetraquis(trifenilfosfina) de paladio, y a una temperatura adecuada, preferentemente a temperatura de reflujo, para generar los respectivos productos acoplados 9a,b. Para alguien experto en la materia será evidente que los compuestos 9a,b son tanto compuestos antimicrobianos como intermedios sintéticos. Por ejemplo, el resto terc-butoxicarbonilo (BOC) de 9a,b se puede eliminar con, por ejemplo, ácido trifluoroacético para dar un intermedio amino que se puede desarrollar adicionalmente, por ejemplo, acilar, empleando las condiciones descritas a continuación. Adicionalmente, el resto éster de 10 o uno de sus derivados acilados posteriores se puede hidrolizar en condiciones ácidas o básicas para dar el ácido carboxílico 11 correspondiente. Además, cuando R^{1} = Bn, la hidrógenolisis en presencia de un catalizador adecuado, como paladio sobre carbón, también da el ácido carboxílico 11 correspondiente.
Esquema 3
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Los compuestos de la presente invención contienen al menos un centro quiral. Es evidente para alguien experto en la materia que cuando hay presente un centro quiral, el compuesto puede existir como uno de los dos posibles isómeros ópticos (enantiómeros (R) y (S)) o una mezcla racémica de ambos. Los dos enantiómeros individuales (R) y (S), así como sus mezclas, están dentro del alcance de la invención. En el caso de que en las quinolonas (I) sustituidas con oxazolidinon de la invención haya presente un segundo centro quiral, los diasteroisómeros resultantes, en formas racémicas y enantioméricamente enriquecidas, también están dentro del alcance de los compuestos (I) de la
invención.
Los compuestos preferidos de la presente invención son enantiómeros ópticamente puros que tienen la configuración (S) en C^{5} del anillo oxazolidinona, debido a que, por ejemplo, la S-ofloxacina presenta una potencia de 10 a 100 veces superior a la R-ofloxacina. No obstante, también son útiles las mezclas racémicas, pero puede ser necesaria una mayor cantidad de material racémico para producir el mismo efecto que el enantiómero S puro.
Si se desea, la mezcla de enantiómeros se resuelve por medios conocidos por aquellos expertos en la materia. El material ópticamente puro se puede obtener por resolución de la mezcla racémica por HPLC usando una fase quiral, como una columna Chiralpack AD como se describe en los Ejemplos 4 y 6 para los compuestos 15 y 17 y mostrado en el Esquema 2. Alternativamente, la resolución de la mezcla racémica también se puede llevar a cabo por cristalización selectiva de una forma salina usando procedimientos conocidos por aquellos expertos en la materia. Véase, por ejemplo, "Optical Remixture Procedures for Chemical Compounds, Vol. 1; Amines and Related Compounds", Paul Newman, Optical Remixture Information Center, Manhattan College, Riverdale, N.Y., 10471, 1978. Por ejemplo, el tratamiento de la mezcla R,S-aminometilo (25) con un ácido adecuado ópticamente activo, como ácido (+)-tartárico, o alternativamente ácido (-)-tartárico, da una mezcla de sales diastereoméricas, que se puede separar por cristalización fraccionada para dar una sal que contiene uno de los enantiómeros de la mezcla racémica. Otros ácidos adecuados ópticamente activos incluyen ácido (-)-dibenzoiltartárico, ácido (+)-canfórico, ácido (+)- y (-)-málico, y ácido (+)-canfor-10-sulfónico. Haciendo reaccionar la sal diasteromérica con una base, se obtiene el compuesto amino libre (25) ópticamente puro.
Se puede administrar un compuesto de fórmula (I), o uno de sus profármacos o de sus sales o solvatos fisiológicamente aceptables como el compuesto solo o como una composición farmacéutica que contiene cualquiera de las dos entidades.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden preparar mezclando un compuesto de fórmula (I) con un vehículo sólido o líquido farmacéuticamente aceptable, y, opcionalmente, con adyuvantes y excipientes farmacéuticamente aceptables que emplea técnicas habituales y convencionales. Las composiciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Un vehículo sólido puede ser al menos una sustancia que además puede actuar como diluyente, agente aromatizante, solubilizante, lubricante, agente suspensor, aglutinante, agente desagregante de comprimidos, y agente encapsulante. Los vehículos sólidos inertes incluyen carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, fécula, gelatina, materiales celulósicos, una cera de bajo punto de fusión, manteca de coco, y similares. Las composiciones en forma líquida incluyen disoluciones, suspensiones, y emulsiones. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden disolver en agua, agua-propilenglicol, o agua-polietilenglicol, que opcionalmente contiene agentes colorantes, agentes aromatizantes, estabilizantes y agentes espesantes convencionales adecuados. Las quinolonas oxazolidinon-, isoxazolin-, e isoxazolinon-sustituidas (I) se pueden usar solas, o junto con otros agentes antibacterianos y/o agentes no antibacterianos, como es sabido por aquellos expertos en la materia.
Farmacéuticamente aceptables se refiere a aquellas propiedades y/o sustancias que son aceptables desde el punto de vista farmacológico o toxicológico y desde un punto de vista físico o químico con respecto a la composición, formulación, estabilidad, aceptación del paciente y biodisponibilidad. Hidratos farmacéuticamente aceptables significa hidratos útiles para la administración de los compuestos de esta invención, y los hidratos adecuados incluyen los compuestos complejados con al menos una molécula de agua.
Sales farmacéuticamente aceptables significa sales útiles para la administración de los compuestos de la presente invención. Las sales adecuadas incluyen sales de adición ácida cuando está presente un grupo básico, como ocurre con el grupo piperacinilo preferido. Las sales de adición ácida incluyen aquellas preparadas a partir de ácidos minerales, por ejemplo, clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, fosfórico, y similares, ácidos sulfónicos orgánicos, por ejemplo, metanosulfónico, 2-hidroxietilsulfonatos, ácidos carboxílicos orgánicos, por ejemplo, aminoácidos y ácidos de carbohidratos, por ejemplo, glucónico, galacturónico, acetatos, propionatos, lactatos, maleatos, malatos, succinatos, tartratos, ácido cítrico, fumaratos, y similares. Estas sales pueden estar en forma hidratada.
Profármacos farmacéuticamente aceptables significa profármacos útiles para la administración de los compuestos de esta invención. Los profármacos adecuados incluyen derivados de ácido, por ejemplo, amidas, ésteres, por ejemplo, ésteres de metilo, ésteres de etilo, y similares. Aquellos expertos en la materia también apreciarán que los N-óxidos de los nitrógenos de las quinolonas sustituidas con oxazolidinon (I) están incluidos dentro del alcance de la invención. Estos profármacos también pueden estar en forma hidratada.
Los compuestos y composiciones farmacéuticas adecuados para su uso en la presente invención incluyen aquellos en los que el principio activo se administra en una cantidad eficaz para conseguir su propósito previsto. Más específicamente, una "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad eficaz para prevenir el desarrollo de, o aliviar los síntomas existentes del sujeto tratado. La determinación de las cantidades eficaces está dentro de las capacidades de aquellos expertos en la materia, especialmente en vista de la descripción detallada proporcionada en el presente documento.
Una "dosis terapéuticamente eficaz" se refiere a aquella cantidad de compuesto que resulta en la consecución del efecto deseado. La toxicidad y la eficacia terapéutica de tales compuestos se pueden determinar mediante procedimientos farmacéuticos habituales en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo, para la determinación de la DL_{50} (la dosis letal para el 50% de la población) y la DE_{50} (la dosis letal para el 50% de la población). La relación entre los efectos tóxicos y terapéuticos de la dosis es el índice terapéutico, que se expresa como la relación entre la DL_{50} y la DE_{50}. Se prefieren los compuestos que presentan índices terapéuticos elevados. Los datos obtenidos de tales datos se pueden usar en la formulación de un intervalo de dosificación para uso en humanos. La dosificación de tales compuestos preferentemente cae dentro de un intervalo de concentraciones en circulación que incluye la DE_{50} con poca o ninguna toxicidad. La dosificación puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosificación empleada, y la vía de administración utilizada.
Los humanos y otros mamíferos, por ejemplo, ganado vacuno, caballos, ovejas, cerdos, perros, y gatos, se pueden tratar con las quinolonas sustituidas con oxazolidinon (I) de la presente invención. Las quinolonas (I) de la presente invención se pueden administrar en formas y dosificaciones similares a aquellas de los agentes antibacterianos conocidos descritos anteriormente. En el uso terapéutico para tratar, o combatir, infecciones bacterianas en humanos y en animales de sangre caliente, los compuestos de fórmula (I), o sus composiciones farmacéuticas, se administran mediante técnicas convencionales, como oralmente en formas de dosificación sólidas y líquidas y/o parenteralmente (iv, im, sc), en una forma de dosificación unitaria para obtener y mantener una concentración, esto es, una cantidad, o un nivel en plasma del componente activo en el animal que se somete al tratamiento que sea antibacterianamente eficaz o apropiada.
Generalmente, la cantidad de compuesto (I) en una composición farmacéutica es del 0,5% aproximadamente al 90% en peso aproximadamente. Una dosificación antibacterianamente eficaz de compuesto (I) es de 0,1 aproximadamente a 100 mg/kg de peso corporal/día aproximadamente, más preferentemente de 3 aproximadamente a 50 mg/kg de peso corporal/día aproximadamente. La cantidad de compuestos quinolona oxazolidinon-sustituidos de fórmula (I) en la composición farmacéutica, su forma de dosificación unitaria exacta a administrar, la frecuencia de la administración, y la vía de administración variarán, y se pueden ajustar ampliamente dependiendo de una serie de factores conocidos por aquellos expertos en la materia, incluyendo el modo de administración particular, el compuesto particular usado, la potencia del compuesto particular, la concentración deseada, la edad, el peso, el sexo, y la condición física general y los requerimientos del paciente, la naturaleza y la gravedad de la infección bacteriana tratada, y similares, como es sabido por el facultativo que trata enfermedades infecciosas. Además, se debe entender que la dosificación inicial administrada se puede incrementar por encima del nivel superior anterior para conseguir rápidamente el nivel en plasma deseado, o la dosificación inicial puede ser menor que la óptima y la dosificación diaria se puede incrementar progresivamente durante el curso del tratamiento dependiendo de la situación particular. Las formas de dosificación farmacéutica usuales apropiadas para la administración parenteral (mezcla, suspensión en aceite) y oral (comprimido, cápsula, jarabe, suspensión, etc.) son conocidas por aquellos expertos en la materia.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar por cualquier vía adecuada, por ejemplo, mediante administración por vía oral, tópica, bucal, inhalación, sublingual, rectal, vaginal, transuretral, nasal, percutánea, es decir, transdérmica, o parenteral (incluyendo intravenosa, intramuscular, subcutánea, e intracoronaria). La administración parenteral se puede llevar a cabo usando una aguja y una jeringuilla, o usando una técnica de presión elevada, como POWDERJECT™.
Si los compuestos o composiciones farmacéuticas de la presente invención se administran parenteralmente, es decir, mediante inyección, por ejemplo, mediante inyección intravenosa o mediante otras vías de administración parenterales, generalmente es en forma de una sal soluble (sal de adición ácida o sal básica) del compuesto según la fórmula (I) en una cantidad farmacéuticamente aceptable disuelta en un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable tal como, por ejemplo, agua para inyección; y un tampón para proporcionar una disolución isotónica tamponada adecuada, por ejemplo, con un pH de 3,5 aproximadamente a 6 aproximadamente.
Los agentes tamponantes adecuados incluyen, por ejemplo, ortofosfato trisódico, bicarbonato sódico, citrato sódico, N-metilglucamina, L(+)-lisina y L(+)-arginina. Un compuesto de fórmula (I) generalmente se disuelve en el vehículo en una cantidad suficiente para proporcionar una concentración inyectable farmacéuticamente aceptable en el intervalo de 1 aproximadamente a 400 mg/ml de disolución aproximadamente. La composición farmacéutica líquida resultante se administra de manera que se obtenga la cantidad de dosificación antibacterianamente eficaz anteriormente mencionada.
Para uso en humanos, un compuesto de fórmula (I) se puede administrar solo, pero generalmente se administra mezclado con un vehículo farmacéutico seleccionado considerando la vía de administración prevista y la práctica farmacéutica habitual. Las composiciones farmacéuticas para su uso de acuerdo con la presente invención se pueden formular de una forma convencional usando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y agentes auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos de fórmula (I) en preparaciones que se pueden usar farmacéuticamente.
Estas composiciones farmacéuticas se pueden preparar de una forma convencional, por ejemplo, mediante procedimientos de mezcla, disolución, granulación, preparación de grageas, levigación, emulsión, encapsulamiento, atrapamiento, o liofilización. La formulación apropiada depende de la vía de administración elegida. Cuando una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención se administra oralmente, la composición normalmente está en forma de un comprimido, cápsula, polvo, disolución, o elixir. Cuando se administra en forma de comprimido, la composición puede contener adicionalmente un vehículo sólido, como una gelatina o un adyuvante. El comprimido, cápsula, y polvo contienen del 5% aproximadamente al 95% aproximadamente de compuesto de la presente invención, y preferentemente del 25% aproximadamente al 90% aproximadamente de compuesto de la presente invención. Cuando se administra en forma líquida, se puede añadir un vehículo líquido como agua, petróleo, o aceites de origen animal o vegetal. La forma líquida de la composición puede contener adicionalmente solución salina fisiológica, dextrosa u otras disoluciones de sacáridos, o glicoles. Cuando se administra en forma líquida, la composición contiene del 0,5% aproximadamente al 90% en peso aproximadamente de un compuesto de la presente invención, y preferentemente del 1% aproximadamente al 50% aproximadamente de compuesto de la presente invención.
Cuando se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención mediante inyección intravenosa, cutánea, o subcutánea, la composición está en forma de disolución acuosa parenteralmente aceptable, exenta de pirógeno. La preparación de tales disoluciones parenteralmente aceptables, con respecto al pH, isotonicidad, estabilidad, y similares, está dentro de los conocimientos en la materia. Una composición preferida para una inyección intravenosa, cutánea, o subcutánea, normalmente contiene, además de un compuesto de la presente invención, un vehículo isotónico.
Para la administración por vía oral, los compuestos se pueden formular fácilmente combinando un compuesto de fórmula (I) con vehículos farmacéuticamente aceptables muy conocidos en la materia. Tales vehículos permiten que los presentes compuestos se formulen en forma de comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, mezclas, suspensiones y similares, para ingestión oral por un paciente que se va a tratar. Las preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener añadiendo un compuesto de fórmula (I) a un excipiente sólido, opcionalmente moliendo la mezcla resultante, y procesando la mezcla de gránulos, después de añadir agentes auxiliares adecuados, si se desea, para obtener comprimidos o núcleos de grageas. Los excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, cargas y preparaciones de celulosa. Si se desea, se pueden añadir agentes desagregantes.
Para la administración por inhalación, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en forma de una presentación de pulverizador en aerosol en envases presurizados o en un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar suministrando una válvula para administrar una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina, para su uso en un inhalador o un insuflador se pueden formular conteniendo una mezcla pulverizada del compuesto y una base pulverizada adecuada tal como lactosa o fécula.
Los compuestos se pueden formular para la administración por vía parenteral mediante inyección, por ejemplo, mediante bolo en inyección o infusión continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en formas de dosificación unitarias, por ejemplo, en ampollas o en contenedores multidosis, con un preservante añadido. Las composiciones pueden tener formas tales como suspensiones, disoluciones, o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes suspensores, estabilizantes, y/o dispersantes.
Las formulaciones farmacéuticas para la administración por vía parenteral incluyen disoluciones acuosas de los compuestos activos en formas solubles en agua. Adicionalmente, las suspensiones de los compuestos activos se pueden preparar en forma de suspensiones oleosas apropiadas para inyección. Los disolventes o vehículos lipófilos adecuados incluyen aceites grasos o ésteres de ácidos grasos sintéticos. Las suspensiones acuosas para inyección pueden contener sustancias que incrementen la viscosidad de la suspensión. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizantes o agentes adecuados que incrementen la solubilidad de los compuestos y permitan la preparación de disoluciones muy concentradas. Alternativamente, una composición de la presente invención puede estar en forma pulverizada para su constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril exenta de pirógeno, antes de su uso.
Los compuestos de la presente invención también se pueden formular en composiciones rectales, como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases supositorias convencionales. Además de las formulaciones descritas previamente, los compuestos también se pueden formular como una preparación de depósito. Tales formulaciones de acción prolongada se pueden administrar mediante implantación (por ejemplo, subcutánea o intramuscularmente) o mediante inyección intramuscular. Así, por ejemplo, los compuestos se pueden formular con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, en forma de emulsión en un aceite aceptable) o con resinas de intercambio iónico, o en forma de derivados poco solubles, por ejemplo, como una sal poco soluble.
Para la administración por vía tópica, los presentes compuestos se pueden aplicar en forma pura, por ejemplo, cuando el compuesto es un líquido. No obstante, es deseable administrar los compuestos sobre la piel como composiciones en combinación con un vehículo dermatológicamente aceptable, que puede ser un sólido, un semi-sólido, o un líquido. Los vehículos sólidos útiles incluyen, pero no están limitados a, sólidos finamente divididos como talco, arcilla, celulosa microcristalina, sílice, alúmina, y similares. Los vehículos líquidos útiles incluyen, pero no están limitados a, agua, alcoholes, glicoles, y mezclas de agua-alcohol/glicol en los que los presentes compuestos se pueden disolver o dispersar a niveles eficaces, opcionalmente con la ayuda de un tensioactivo. Se pueden añadir adyuvantes, como fragancias y agentes antimicrobianos adicionales, para optimizar las propiedades para un uso dado. Las composiciones líquidas resultantes se pueden aplicar tópicamente mediante almohadillas absorbentes, se pueden usar para impregnar vendas y otros vendajes, o se pueden pulverizar sobre el área afectada usando pulverizadores de tipo bomba o en aerosol.
Para uso veterinario, un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales no tóxicas, se administra en forma de una formulación convenientemente aceptable de acuerdo con la práctica veterinaria normal. El veterinario puede determinar fácilmente el régimen de dosificación y la vía de administración más apropiada para un animal particular.
Procedimientos generales y definiciones
Los reactivos se adquirieron de fuentes comerciales y se usaron sin purificación adicional. Todas las temperaturas están en grados centígrados. Cuando se usan pares de disolventes, las relaciones de los disolventes usados están en volumen/volumen (v/v). Cuando se usa la solubilidad de un sólido en un disolvente, la relación del sólido al disolvente es en peso/volumen (p/v). Las reacciones con reactivos sensibles a la humedad se realizaron en atmósfera de nitrógeno. La concentración de las disoluciones se realizó por rotoevaporación a presión reducida. Salmuera se refiere a una mezcla acuosa saturada de cloruro sódico. El análisis por cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) y la purificación se realizaron usando un Beckman System Gold®; detección a 220 nm. La HPLC analítica se realizó en una columna de fase inversa (RP) YMC de 5 micrómetros C18 (4,6 mm x 50 mm) (gradiente desde el 100% de ácido trifluoroacético acuoso al 0,1% (TFA) al 100% de TFA al 0,1% en acetonitrilo (MeCN) durante 6 minutos, velocidad de flujo 2,0 ml/min). La cromatografía de capa fina preparativa (TLC) se realizó usando placas (20 x 20, 2 mm de grosor) de gel de sílice (SG) EM 60 F_{254}. La RMN se refiere a la espectroscopia de resonancia magnética nuclear. La RMN ^{1}H se refiere a la espectroscopia de resonancia magnética nuclear protónica con los desplazamientos químicos presentados en ppm campo abajo del tetrametilsilano. El espectro de masas (MS) se refiere a la espectrometría de masas expresada en forma de unidades de m/e o masa/carga y se obtuvo usando la técnica de impacto electrónico (EI). La [M+H]^{+} se refiere al ión positivo de un precursor más un átomo de hidrógeno. El tiempo de retención (R_{t}) está en minutos y se refiere a x. La IR se refiere a la espectroscopia de infrarrojos. La FTIR se refiere a la IR transformada de Fourier.
En los siguientes ejemplos se usan las siguientes abreviaturas: milimol (mmol), mililitro (ml), carbonato potásico (K_{2}CO_{3}), acetato de etilo (EtOAc), DMSO (dimetilsulfóxido), sulfato de magnesio (MgSO_{4}), bicarbonato sódico (NaHCO_{3}), y alcohol etílico (EtOH).
Ejemplos
Los siguientes ejemplos describen cómo preparar los diversos compuestos y/o llevar a cabo los diversos procedimientos de la invención, y se deben interpretar como meramente ilustrativos, y no como limitaciones de ninguna forma de la descripción precedente. Aquellos expertos en la materia reconocerán variaciones apropiadas de los procedimientos, tanto para los reactivos como para las condiciones y técnicas de reacción.
Procedimiento general para la síntesis de quinolon-oxazolidinonas unidas a quinolon-7-ilo y análogos relacionados
Se agitó una mezcla de una oxazolidinona unida a un nucleófilo apropiado, o un precursor de oxazolidinona como un amino alcohol (1-2 mmol) con una quinolona 7-sustituida apropiada (preferentemente, el derivado 7-flúor, 7-cloro, o 7-triflato) (1 mmol) en N-metilpirrolidin-2-ona (NMP) (2 ml), N-metilmorfolina (NMM) (0,4 ml) y opcionalmente, DMSO, como un codisolvente adicional, a 110-130ºC durante 24-96 h (preferentemente, 24-48 h (horas) y 96 h para las reacciones con 7-fluoro y 7-cloroquinolonas, respectivamente). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y la mayoría del disolvente se retiró sobre vacío. El residuo se trituró con agua (7 ml), se precipitó, se filtró, se lavó con exceso de agua, THF (ca. 4 x 15 ml), éter, y se secó sobre vacío. Opcionalmente, el derivado de amino alcohol intermedio resultante se purificó por cristalización en un disolvente apropiado (por ejemplo, MeOH) o por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano-MeOH). El amino alcohol (1 mmol) se disolvió en un disolvente orgánico aprótico (por ejemplo, tetrahidrofurano (THF) o NMP) (2-5 ml), y se añadió carbonildiimidazol (1,1 mmol). Opcionalmente se añadió una base orgánica (por ejemplo, imidazol) (1,1 mmol). La mezcla se agitó a 20-40ºC durante 1-3 h. El disolvente se retiró sobre vacío, y el producto en bruto se purificó por cristalización en un disolvente apropiado (por ejemplo, MeOH) o por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: diclorometano-MeOH). Opcionalmente, la función carboxílica se esterifica en condiciones de acoplamiento de alcoholes habituales (por ejemplo, polietilenglicol con cianofosfato de dietilo, 4-dimetilaminopiridina en NMP a 20-40ºC durante 4-8 h) para dar un profármaco derivado de éster.
Ejemplo 1
7
Preparación de 7-[4-[(5-(S)-acetamidometiloxazolidin-2-on-3-il)-2-fluorofenil]piperacin-1-il]-3-carboxi-1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-dihidroquinolin-4-ona (Compuesto 3)
El compuesto 3 se preparó a partir de 5-(S)-aminometil-3-(3-fluoro-4-piperacinofenil)oxazolidin-2-ona (0,372 g, 1,1 mmol) y 3-carboxi-1-ciclopropil-7-cloro-6-fluoro-1,4-dihidroquinolin-4-ona (0,282 g, 1 mmol) según el Procedimiento general para la síntesis de oxazolidinonas unidas a quinolin-7-ilo. La reacción se realizó a 120ºC durante 96 h. Rendimiento: 0,36 g (62%).
MS (m/z): 582 [M+H]^{+}. R_{t}: 4,6 min.
Ejemplo 2
8
Preparación de 10-[4-[(5-(S)-acetamidometiloxazolidin-2-on-3-il)-2-fluorofenil]piperacin-1-il]-6-carboxi-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de]-1,4-benzoxacina (Compuesto 6)
El compuesto 6 se preparó a partir de 5-(S)-aminometil-3-(3-fluoro-4-piperacinofenil)oxazolidin-2-ona (0,372 g, 1,1 mmol) y ácido 9,10-difluoro-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de]-1,4-benzoxacin-6-carboxílico (0,281 g, 1 mmol) según el Procedimiento general para la síntesis de oxazolidinonas unidas a quinolin-7-ilo. La reacción se realizó a 110ºC durante 24 h. Rendimiento: 0,444 g (74%).
MS (m/z): 598 [M+H]^{+}. R_{t}: 4,5 min. La separación de los enantiómeros por HPLC quiral da el isómero con la configuración (S) preferida.
Ejemplo 3
9
Preparación de ácido 7-[4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil}-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico (Compuesto 11) 1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-7{[(trifluorometil)-sulfonil]oxi}-1,4-dihidro-3-uinolincarboxilato de bencilo (Compuesto 7a)
Una suspensión de 1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-7-hidroxi-1,4-dihidro-3-quinolincarboxilato (1,51 g, 5,75 mol), preparada como se describe en Kiely, J. S.; Laborde, E.; Lesheshki, L. E.; Busch, R. A., J. Heterocyclic Chem. 1991, 28, 1581-1585, en piridina seca (15 ml) se enfrió a 0ºC y se trató mediante una jeringa con anhídrido trifluorometanosulfónico (2,5 ml, 14,86 mol). La disolución homogénea de color ámbar resultante se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. Se añadió alcohol bencílico (20 ml, 193,3 mol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de echar la disolución en 100 ml de agua, la fase acuosa se extrajo (3x) con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El producto en bruto se sometió a cromatografía en una columna Biotage de 40 g. La columna se acondicionó y se cargó con CH_{2}Cl_{2} y se eluyó con 850 ml de CH_{2}Cl_{2} y 800 ml de MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5%. Las fracciones 7-13 (A) y las fracciones 27-28 (B) (cortes de \sim45 ml) se combinaron y se evaporaron, pero ninguna estaba pura. La fracción A impura contenía alcohol bencílico, que se retiró en una corriente de nitrógeno. Los sólidos resultantes se trituraron con EtOAc, se filtraron y se secaron (vacío del laboratorio, 55ºC, 1 hora) para dar el Compuesto 7a como un sólido blanco (36A) que pesó 99,0 mg (3,5%). Se obtuvieron otros 67 mg de 7a del filtrado. La fracción B impura se recristalizó en MeOH/CH_{2}Cl_{2} y EtOAc. Los sólidos (36B) se recogieron por filtración con succión (vacío del laboratorio, 55ºC, 1 hora) para dar el Compuesto 7a como un sólido blanquecino que pesó 285 mg (10%). Se obtuvieron otros 235 mg del Compuesto 7a de los líquidos madre. La ES-MS de estos productos no suministró información útil.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}, TMS): \delta 8,54 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 12 Hz, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,42-7,33 (m, 3H), 5,29 (s, 2H), 3,69 (m, 1H), 1,26 (m, 2H), 1,11 (m, 2H). La RMN ^{1}H de 36B fue idéntica a aquella de 36A. TLC (de 36A y 36B): R_{f} = 0,67 (EtOAc/MeOH al 5%); visualización UV.
Preparación de [(5S)-3-(4-borono-3-fluorofenil)-2-oxo-1,3-oxazlidin-5-il]metilcarbamato de terc-butilo (Compuesto 8) (4-bromo-3-fluorofenil)carbamato de 2-metilpropilo
A una disolución de 500 g (4,50 mol) de 3-fluoroanilina y 2 L de CH_{2}Cl_{2} en un matraz de fondo redondo de 12 L se le añadió una disolución de 473 g (3,42 mol, 0,76 equiv.) de K_{2}CO_{3} en 2 L de agua. Se añadió cloroformato de isobutilo (663 g, 4,86 mol, 1,08 equiv.) con agitación a través de un embudo de adición durante 3 h para permitir el calentamiento de la isoterma y mantener la mezcla a reflujo suave. El gas se desprendió vigorosamente cerca del final de la adición. Se tomó una muestra de la fase orgánica para el análisis por GC 1 h después de completarse la adición; quedó menos del 0,5% de 3-fluoroanilina. La mezcla se inactivó mediante la adición de 72 ml de NH_{4}OH concentrado. Después de agitar durante 15 minutos, el pH de la mezcla se neutralizó mediante la adición de 120 ml de HCl acuoso concentrado. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con 1,5 L de CH_{2}Cl_{2}. A las fases orgánicas combinadas se les añadieron 987 g (3,45 mol, 0,77 equiv.) de 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína y 2,5 L de agua. La mezcla se dejó alcanzar la isoterma a 39ºC y se mantuvo a esa temperatura por calentamiento suave durante 2 horas. Se estimó que la reacción se había completado por análisis HPLC de la fase orgánica. La mezcla se enfrió a 32ºC mediante la adición de 500 g de hielo, y los sólidos no solubles en ninguna fase líquida (principalmente hidantoínas e hidantoínas parcialmente bromadas) se retiraron por filtración. Las fases filtradas se separaron, extrayendo la fase acuosa con 500 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se añadieron con agitación rápida a una disolución de 410 g de Na_{2}SO_{3} en 3 L de agua. Las fases se separaron, extrayendo la fase acuosa con 3400 ml de CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se destilaron en un evaporador rotatorio y se reemplazaron con heptano, manteniendo un volumen constante. La suspensión espesa resultante se enfrió a 4ºC durante 2,5 h. Los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con heptano (2 x 750 ml) y se secaron al aire, dando 1097 g (84%) de (4-bromo-3-fluorofenil)carbamato de 2-metilpropilo en forma de un sólido cristalino blanco.
(5R)-3-(4-bromo-3-fluorofenil)-5-(hidroximetil)-1,3-oxazolidin-2-ona
A una disolución de 1056 g (3,64 mol) de (4-bromo-3-fluorofenil)carbamato de 2-metilpropilo en 6,65 L de THF enfriada a -15ºC en un matraz de fondo redondo de 22 L se le añadió una disolución de 428 g (4,55 mol, 1,25 equiv.) de t-amilato de litio durante 10 minutos mediante un embudo de adición, manteniendo de -15ºC a -12ºC. El matraz de 5 L aparte, una disolución de 438 g (4,37 mol, 1,20 equiv.) de (S)-3-cloro-1,2-propanodiol en 1,75 L de THF se enfrió a -25ºC y se trató con una disolución de t-BuOK al 20% en THF (2645 ml, 4,29 mol, 1,18 equiv.) durante 25 min, dando como resultado una suspensión espesa, pero agitable. Ésta se dejó calentar a 10ºC durante 75 min y a continuación se echó en un matraz de 22 L que contenía la disolución de carbamato. La suspensión resultante se dejó calentar desde -7ºC a 7ºC durante 1,5 h, controlando el progreso de la reacción por HPLC. Tras completarse (\sim2,5% de cada uno del (4-bromo-3-fluorofenil)carbamato de 2-metilpropilo restante y el exceso de producto de adición) se añadió una disolución inactivante compuesta de 1,05 L de AcOH y 3,5 L de agua. Las fases se separaron. La fase acuosa se volvió a extraer con 1 L de THF, y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera. Los compuestos volátiles se retiraron, dando sólidos blancos humedecidos con ácido acético. Este material se suspendió en 1,6 L de EtOAc. Se añadió hexano (4 L) durante 1 h. La suspensión resultante se enfrió a 2ºC durante 1 h y se filtró, dando 916 g (87%) de (5R)-3-(4-bromo-3-fluorofenil)-5-(hidroximetil)-1,3-oxazolidin-2-ona en forma de cristales blancos bastos: TLC R_{f} = 0,008 (EtOAc/hexano al 50%); HPLC R_{t} = 2,55 min; p.f. 114-121ºC; [\alpha]_{D} = +52,2º c = 1, MeOH;
RMN ^{1}H (DMSO) \delta 7,49 (m, 2H), 7,15 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 5,30 (sa, 1H), 4,54 (m, 1H), 3,89 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 3,67 (m, 1H), 3,50 (dd, 1H, J = 3,0, 11,8 Hz), 3,39 (dd, 1H, 3,8, 11,8 Hz);
RMN ^{13}C (DMSO) \delta 158,1 (s, J_{CF} = 241 Hz), 154,2 (s), 139,7 (s, J_{CF} = 10 Hz), 133,3 (d), 114,9 (d), 105,9 (d, J_{CF} = 29 Hz), 100,9 (s, J_{CF} = 21 Hz), 73,3 (d), 61,5 (t), 45,9 (t); Anal. calc. para C_{10}H_{9}BrFNO_{3}: C, 41,40; H, 3,13; N, 4,83; Br, 27,55; hallado: C, 41,11; H, 3,06; N, 4,83; Br, 26,97.
3-nitrobencenosulfonato de [(5R)-3-(4-bromo-3-fluorofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metilo
A una suspensión de 907 g (3,13 mol) de (5R)-3-(4-bromo-3-fluorofenil)-5-(hidroximetil)-1,3-oxazolidin-2-ona en 4,5 L de CH_{2}Cl_{2} en un matraz de fondo redondo de 22 L se le añadió 654 ml (4,69 mmol, 1,50 equiv.) de trietilamina. La mezcla se enfrió a 0ºC, y se añadió una disolución de 832 g (34,75 mol, 1,20 equiv.) de cloruro de m-nitrobencenosulfonilo en 2 L de CH_{2}Cl_{2}, manteniendo la temperatura por debajo de 6ºC. Se tomó una muestra de la mezcla para la HPLC, y se añadieron 55 g adicionales de cloruro de m-nitrobencenosulfonilo sólido para completar la reacción. Se añadió ácido clorhídrico (1 M, 4,5 L) a la suspensión. Los sólidos se recogieron por filtración y se lavaron con agua. Las fases del filtrado se separaron, y la fase acuosa se extrajo con 2 x 500 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se concentraron y se combinaron con los sólidos aislados previamente, 2 L de CH_{2}Cl_{2} y 2 L de metanol. Esta suspensión se destiló en un evaporador rotatorio, manteniendo el volumen en \sim5 L añadiendo metanol. Los sólidos se recogieron por filtración, se lavaron con 1 L de MeOH, y se secaron al aire para dar 1415 g (95%) de 3-nitrobencenosulfonato de [(5R)-3-(4-bromo-3-fluorofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metilo: TLC R_{f} = 0,15 (EtOAc/hexanos al 50%); HPLC R_{t} = 5,68 min; p.f. 153-156ºC; [\alpha]_{D} = -76,6ºC c = 1, MeOH/CH_{2}Cl_{2};
RMN ^{1}H (DMSO) \delta 8,77 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 8,71 (s, 1H), 8,52 (d, 1H, 7,9 Hz), 8,14 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,85 (t, 1H, J = 8,5 Hz), 7,73 (dd, 1H, J = 2,3, 11,4 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 5,12 (m, 1H), 4,68 (m, 2H), 4,28 (t, 1H, J = 9,4 Hz), 3,89 (m, 1H);
RMN ^{13}C (DMSO) \delta 157,3 (s, J_{CF} = 242 Hz), 152,4 (s), 147,2 (s), 138,3 (s, J_{CF} = 10 Hz), 135,4 (s), 132,7 (d), 132,6 (d), 131,1 (d), 128,2 (d), 121,7 (d) 114,2 (d), 105,3 (d, J_{CF} = 29 Hz), 100,6 (s, J_{CF} = 20 Hz), 70,4 (t), 69,0,(d), 44,8 (t); Anal. calc. para C_{16}H_{12}BrFN_{2}O_{7}S: C, 40,44; H, 2,55; N, 5,89; Br, 16,81; hallado: C, 40,22; H, 2,45; N, 5,86; Br, 16,60.
[(5S)-3-(4-bromo-3-fluorofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metilcarbamato de terc-butilo
En tres fracciones, se suspendió el 3-nitrobencenosulfonato de [(5R)-3-(4-bromo-3-fluorofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metilo (1400 g, 2,95 mol) en 15 ml/g de una mezcla de disolventes de NH_{4}OH acuoso al 29%, MeCN, y MeOH en una relación 5:2,5:1 en un autoclave. El sistema se selló y se calentó a 80ºC durante 3-4 h con agitación. Después del enfriamiento, las mezclas se extrajeron tres veces cada una con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos combinados se concentraron, dando la amina en bruto como un sólido. Los sólidos se suspendieron en 8,5 L de CH_{2}Cl_{2}. Se añadió dicarbonato de di-t-butilo (985 g, 4,42 mol, 1,5 equiv.) en forma de sólido durante 15 min con desprendimiento vigoroso de gases. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, tras la cual la reacción se estimó completa por TLC. Se añadió agua (3 L), y se prosiguió con la agitación durante 30 min. La mezcla se filtró, lavando los sólidos recogidos con CH_{2}Cl_{2} adicional. Las fases se separaron del filtrado. La fase orgánica se concentró hasta un sólido blanco, [(5S)-3-(4-bromo-3-fluorofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metilcarbamato de terc-butilo en bruto. Éste se suspendió en 3 L de EtOAc y se calentó a 70ºC hasta disolverse. Tras el enfriamiento a temperatura ambiente, se añadieron 3 L de hexano durante 1 h. La suspensión resultante se enfrió a 0ºC. Los sólidos se recogieron por filtración y se lavaron con hexano para obtener 763 g de [(5S)-3-(4-bromo-3-fluorofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metilcarbamato de terc-butilo. Se obtuvo una segunda siembra concentrando los líquidos madre hasta 1,2 L y enfriando a 0ºC, dando 50 g adicionales (813 g totales, 71%): TLC R_{f} = 0,31 (EtOAc/hexano al 50%); HPLC R_{t} = 5,02 min; p.f. 145-146ºC; [\alpha]_{D} = +30,0ºC c = 1, MeOH;
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 7,50 (m, 2H), 7,12 (d, 1H, 8,5 Hz), 5,04 (sa, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,01 (t, 1H, J = 8,7 Hz), 3,84 (m, 1H), 3,53 (m, 2H), 1,40 (s, 9H);
RMN ^{13}C (CDCl_{3}) \delta 160,2 (s), 157,3 (s, J_{CF} = 242 Hz), 154,0 (s), 138,8 (s, J_{CF} = 9 Hz), 133,5 (d), 114,4 (d), 106,8 (d, J_{CF} = 28 Hz), 103,3 (s, J_{CF} = 21 Hz), 80,4 (s), 72,1 (d), 47,3 (t), 43,2 (t), 28,2 (c);
Anal. calc. para C_{15}H_{18}BrFN_{2}O_{4}: C, 46,29; H, 4,66; N, 7,20; Br, 20,53; hallado: C, 46,32, H, 4,57; N, 7,21, Br, 20,63.
[(5S)-3-(4-borono-3-fluorofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metilcarbamato de terc-butilo (Compuesto 8)
A una disolución de 2,00 g (5,14 mmol) de [(5S)-3-(4-bromo-3-fluorofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metilcarbamato de terc-butilo en 40 ml de THF se le añadió 1,94 ml (1,49 g, 12,8 mmol, 2,50 equiv.) de N,N,N',N'-tetrametilendiamina. La disolución se enfrió a -50ºC, y se le añadieron mediante una jeringa 4,86 ml (5,45 mmol, 1,06 equiv.) de una disolución de bromuro de etilmagnesio 1,12 M en THF. Después de 5 min, se añadió gota a gota 4,06 ml (10,8 mmol, 2,10 equiv.) de una disolución de n-butil litio 2,66 M en hexano mediante una jeringa con agitación vigorosa, manteniendo la temperatura por debajo de 45ºC. Se produjo una suspensión espesa, que se agitó durante 15 min adicionales. Se añadió trimetilborato (1,17 ml, 1,07 g, 10,3 mmol, 2,00 equiv.) con una jeringa. La mezcla se dejó calentar a 20ºC durante 90 min. A continuación se echó en 25 ml de ácido clorhídrico 4 M y se agitó durante 15 min. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con 20 ml de CH_{2}Cl_{2} para completar la eliminación del ácido borónico. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron para dar el Compuesto 8 en bruto como un aceite.
7-[4-((5S)-{[(terc-butoxicarbonil)amino]metil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)-2-fluorofenil]-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxilato de bencilo (Compuesto 9a)
Una mezcla del Compuesto 7a (369 mg, 0,76 mol) y del Compuesto 8 (298 mg, 0,84 mol) en 1,2-dimetoxitano (8 ml) se desgasificó y se limpió varias veces con nitrógeno. Se añadió diclorobis(trifenilfosfina) de paladio (II) (56,3 mg, 0,08 mol) y K_{2}HPO_{4} 2 M (0,77 ml, 1,54 mmol). La mezcla se desgasificó y se limpió varias veces con nitrógeno y a continuación se calentó a 90ºC durante 22 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se sometió a cromatografía en una columna Biotage de 40 gramos. La columna se acondicionó con CH_{2}Cl_{2}/EtOAc/heptano 3:3:4, se cargó con CH_{2}Cl_{2} y se eluyó con 900 ml de CH_{2}Cl_{2}/EtOAc/heptano 3:3:4 y 500 ml de EtOAc. Las fracciones 23-49 (cortes de \sim20 ml) se combinaron, se evaporaron y se secaron (alto vacío, temperatura ambiente, 1 hora) para dar 257,1 mg (52%) del Compuesto 9a en forma de un sólido amorfo tostado.
MS (ESI+) para C_{35}H_{33}F_{2}N_{3}O_{7} m/z 646,3 (M+H)^{+}. NMR ^{1}H (CDCl_{3}, TMS); \delta 8,64 (s, 1H), 8,24 (d, J = 13 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,71-7,61 (m, 2H), 7,55-7,47 (m, 3H), 7,42-7,33 (m, 3H), 5,42 (s, 2H), 5,03 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,57 (m, 2H), 3,49 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,33 (m, 2H), 1,16 (m, 2H). TLC: R_{f} = 0,14 (EtOAc/hexano al 80%); visualización UV.
7-(4-{(5S)-5-{(acetilamino)metil}-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxilato de bencilo (Compuesto 10a)
Una disolución del Compuesto 9a (253 mg, 0,391 mol) en 5,2 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se trató mediante una jeringa con ácido trifluoroacético (2,6 ml, 33,7 mol). La disolución resultante se agitó a 0ºC durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Después de concentrar la reacción a presión reducida, el residuo se secó (alto vacío, temperatura ambiente, 2 horas) para dar la sal del ácido trifluoroacético en forma de un sólido amorfo de color ámbar (372 mg, por encima del rendimiento teórico). La sal anterior se disolvió en 6,5 ml de piridina a temperatura ambiente y se trató con anhídrido acético (1,5 ml, 15,9 mol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 17 horas, la reacción se enfrió a 0ºC y se inactivó con 1,5 ml de MeOH. La reacción se agitó a 0ºC durante 10 minutos y a temperatura ambiente durante 20 minutos. El disolvente se retiró a presión reducida, y el producto en bruto (863 mg) se sometió a cromatografía en una columna Biotage de 40 gramos. La columna se acondicionó con EtOAc, se cargó con EtOAc (más una pequeña cantidad de CH_{2}Cl_{2}) y se eluyó con 500 ml de EtOAc, 500 ml de MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 2% y 500 ml de MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5%. Las fracciones 42-70 ligeramente impuras (cortes de \sim20 ml) se combinaron, se evaporaron (271 mg) y se volvieron a someter a cromatografía en una columna Biotage de 8 gramos. La columna se acondicionó, se cargó y se eluyó con MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5%. Las fracciones 7-44 (cortes de 7 ml aproximadamente) se combinaron, se evaporaron y se secaron (vacío del laboratorio, temperatura ambiente, 16 horas) para generar 218,5 mg (95%) del Compuesto 10a como un sólido beige.
MS (ESI+) para C_{32}H_{27}F_{2}N_{3}O_{6} m/z 588,2 (M+H)^{+}. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, +2 gotas de CD_{3}OD, TMS): \delta 8,70 (s, 1H), 8,17 (d, J = 10 Hz, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,50-7,46 (m, 3H), 7,41-7,31 (m, 4H), 5,41 (s, 2H), 4,83 (m, 1H), 4,11 (t, J = 9 Hz, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,66 (m, 2H), 3,54 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,36 (m, 2H), 1,18 (m, 2H). TLC: R_{f} = 0,28 (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5%); visualización UV.
Ácido 7-(4-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-fluorofenil)-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxílico (Compuesto 11)
Una disolución del Compuesto 10a (215 mg, 0,365 mol) en etanol puro se trató con 30 mg de Pd/C al 10%. La mezcla se puso en un hidrogenador a temperatura ambiente y 275,8 kPa (40 psi) de H_{2} durante 3 horas. Puesto que el análisis por TLC indicó la presencia de material de partida, se añadieron 30 mg adicionales de catalizador y la reacción se volvió a poner en el hidrogenador a 275,8 kPa (40 psi) de H_{2} durante 16 horas. Después de retirar el catalizador por filtración a través de un lecho de Celite y lavar la pasta del filtro con etanol puro, los filtrados se combinaron y se concentraron dejando un residuo negro amarillento (160 mg). El residuo se sometió a cromatografía en una columna Biotage de 8 gramos. La columna se acondicionó, se cargó y se eluyó con MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5%, pero solamente se obtuvieron fracciones mezcladas. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron dejando un sólido que se cristalizó en EtOAc/heptano. El análisis por TLC de los sólidos (22 mg) reveló que la cristalización no mejoró el producto. Por tanto, los sólidos y los líquidos madre se disolvieron en una cantidad mínima de MeOH/CH_{2}Cl_{2} y se cargaron en dos placas pre-TLC de 500 \mum. Después de eluir con MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5%, las placas se eluyeron una segunda vez con MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5% + AcOH al 0,5%. La separación no fue perfecta, pero se aisló una muestra limpia de la banda deseada dando 21,8 mg (12%) del Compuesto 11 como un sólido dorado. Este producto se descompuso a 120ºC.
MS (ESI+) para C_{25}H_{21}F_{2}N_{3}O_{6} m/z 498,2 (M+H)^{+}. MS de alta resolución (FAB): Calculado para C_{25}H_{21}F_{2}N_{3}O_{6} + H, 498,1476; hallado, 498,1476.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, +1 gota de CD_{3}OD, TMS): \delta 8,890 (s, 1H), 8,24 (d, J = 13 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,70-3,61 (m, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,41 (m, 2H), 1,25 (m, 2H). TLC: R_{f} = 0,22 (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5% + AcOH al 1%); visualización UV.
Como se muestra en la Tabla 1, los compuestos de los Ejemplos 1, 2 y 3 demostraron una potente actividad antibacteriana.
TABLA 1 Actividad antibacteriana de los ejemplos seleccionados
Ej MIC (\mug/ml)
Nº E. faecalis S. aureus S. pneumoniae H. influenzae M. catarrhalis E. coli
UC9217 UC9218 UC9912 UC30063 UC30607 UC6674
1 0,25 0,5 0,125 8 1 16
2 0,5 1 0,25 4 2 16
3 8 2 4 0,5 4 4
Los compuestos de la invención se pueden usar para el tratamiento o la prevención de trastornos infecciosos causados por una variedad de organismos bacterianos. Los ejemplos incluyen bacterias aeróbicas gram-positiva y gram-negativa y bacterias anaeróbicas, incluyendo Staphylococci, por ejemplo, S. aureus; Enterococci, por ejemplo,
E. faecalis; Streptococci, por ejemplo, S. pneumoniae; Haemophilis, por ejemplo, H. influenza; Moraxella, por ejemplo, M. catarrhalis; y Escherichia, por ejemplo, E. coli. Otros ejemplos incluyen Mycobacteria, por ejemplo,
M. tuberculosis; microbios intracelulares, por ejemplo, Chlamydia y Rickettsiae; y Mycoplasma, por ejemplo, M. pneumoniae.

Claims (9)

1. Un compuesto con la fórmula:
10
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;
en la que L es un enlace o -NR^{8}(CR^{9}_{2})_{2}NR^{8}-;
R^{1} se selecciona entre H, alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{5}, haloalquilo C_{1}-C_{4} y halofenilo; y
R^{2} se selecciona entre H, alquilo, alcoxi C_{1}-C_{2}, halo y haloalcoxi; o
R^{1} y R^{2} tomados juntos forman un anillo heteroalquilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido;
R^{3} es H o F;
R^{6} se selecciona entre H, metilo, hidroxi y halo;
cada R^{6} es independientemente H o alquilo C_{1}-C_{4}, o los grupos R^{8} se toman juntos para formar un anillo heteroalquilo o heteroarilo de 4 a 9 miembros, opcionalmente sustituido;
cada R^{9} es independientemente H o alquilo C_{1}-C_{4}, o los grupos R^{9} se toman juntos para formar un anillo heterocíclico o heterobicíclico de 4 a 9 miembros opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{2}, haloalquilo, o metoximino;
R^{11} se selecciona entre H, alquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{5}, hidroximetilo, haloalquilo, CH_{2}SMe, N(R^{12})_{2}, alcoxi C_{1}-C_{4} o ariloxi; y
R^{12} es alquilo C_{1}-C_{4}.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que L es un enlace.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que L es -NR^{8}(CR^{9}_{2})_{2}NR^{8}-.
4. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula estructural:
11
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
5. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula estructural:
12
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
6. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula estructural:
13
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que es un enantiómero ópticamente puro que tiene la configuración S en C^{5} del anillo oxazolidinona.
8. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en mezcla con un vehículo, diluyente o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
9. Uso del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección microbiana en un animal de sangre caliente.
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