ES2207010T3 - Derivados de oxazolidinona y composiciones farmaceuticas. - Google Patents
Derivados de oxazolidinona y composiciones farmaceuticas.Info
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- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
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- A61P31/04—Antibacterial agents
Abstract
Un compuesto de **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R es H, alquenilo C2-6. alquinilo C2-7, alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con uno o dos de los siguientes: a) F, b) Cl, c) CF3, d) -OH, e) alcoxi C1-4, f) -CH2C(=O)alquilo(C1-4), g) -OC(=O)N(R4)2, h) alquil(C1-4)S(O)n (en el que n es de 0 a 2), i) -CN, j) carboxi, k) -alcoxi(C1-4)-carbonilo, l) -C(=O)N(R4)2, m) -N(R4)SO2-alquilo(C1-4), n) -N(R4)C(=O)-alquilo(C1-4), ñ) -N(R4)C(=O) N(R4)2, o) -N(R4)C(=O)-alcoxi(C1-4), p) arilo, o q) Het; arilo es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o dos de los siguientes: a) F, b) Cl, c) Br, d) CF3, e) CN, f) alcoxi C1-3, o g) alquiltio C1-3; Het es un resto heteroaromático de 5 ó 6 miembros que tiene 1-3 átomos de N o S, opcionalmente sustituido con los siguientes: a) F, b) Cl, c) alcoxi C1-3, d) alquiltio C1-3, o e) CN; R1 y R2 son independientemente a) H, b) F, o c) Cl; R3 es a) alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con uno a tres F o uno a dos Cl, b) alcoxiC1-6, c) amino, d) alquilamino C1-6, e) di-alquil(C1-6)-amino, f) cicloalquilo C3-6, g) alquiltio C1-6, o h) (en el que m es 0, 1, 2, 3 ó 4); R4 es a) H, o b) alquilo C1-3; y X es O o S.
Description
Derivados de oxazolidinona y composiciones
farmacéuticas.
La presente invención se refiere a compuestos de
oxazolidinona o sus sales farmacéuticamente aceptables, y a agentes
farmacéuticos que los contienen, como ingredientes activos para
prevenir o tratar enfermedades infecciosas. Los compuestos son
oxazolidinonas únicas que tienen un sustituyente
hexahidro-1,4-diazepin-5-ona.
Más específicamente, los compuestos de
oxazolidinona de la presente invención se refieren a agentes
antimicrobianos útiles, eficaces frente a diferentes patógenos
humanos y veterinarios, incluyendo organismos aerobios gram
positivos tales como staphylococci y streptococci de
resistencia múltiple, organismos gram negativos tales como H.
influenzae y M. catarrhalis, así como organismos
anaerobios tales como especies bacteroides y
clostridia, y organismos acidorresistentes tales como
Mycobacterium tuberculosis y Mycobacterium avium.
La publicación internacional nº 97/27188 describe
análogos de piperazin-3-ona que son
homólogos de la invención.
La publicación internacional nº WO93/23384
describe oxazolidinonas que contienen un resto de diazina
(piperazina) sustituida, y sus usos como antimicrobianos.
La publicación internacional WO93/09103 describe
aril- y
heteroaril-fenil-oxazolidinonas
sustituidas útiles como antimicrobianos.
La publicación internacional WO90/02744 describe
5'-indolinil-5-amidometiloxazolidinonas,
3-(anillo condensado
sustituido)fenil-5-amidometiloxazolidinonas,
y 3-(nitrógeno
sustituido)-fenil-5-amidometiloxazolidinonas
que son útiles como agentes antibacterianos.
Entre otros antecedentes que describen diferentes
oxazolidinonas se incluyen las patentes de EE.UU. 5.547.950 y
4.801.600; J. Med. Chem. 32:1673-81 (1989);
J. Med. Chem. 33:2569-78 (1990);
Tetrahedron 45:1323-26 (1989); y J. Med.
Chem. 35:1156 (1992).
La publicación de patente Europea 352.781
describe fenil-oxazolidinonas sustituidas con fenilo
y piridilo.
La publicación de patente Europea 316.594
describe oxazolidinonas sustituidas en 3 con estirilo.
La publicación de patente Europea 312.000
describe fenil-oxazolidinonas sustituidas con
fenilmetilo y piridilmetilo.
La presente invención proporciona un derivado de
oxazolidinona representado por la Fórmula estructural general I o
una de sus sales farmacéuticamente aceptable
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable,
en la
que:
R es H, alquenilo C_{2-6},
alquinilo C_{2-7}, alquilo
C_{1-6} o alquilo C_{1-6}
sustituido con uno o dos de los siguientes:
a) F,
b) Cl,
c) CF_{3},
d) -OH,
e) alcoxi C_{1-4},
f)
-CH_{2}C(=O)alquilo(C_{1-4}),
g)
-OC(=O)N(R_{4})_{2},
h)
alquil(C_{1-4})S(O)_{n}
(en el que n es de 0 a 2),
i) -CN,
j) carboxi,
k)
-alcoxi(C_{1-4})-carbonilo,
l)
-C(=O)N(R_{4})_{2},
m)
-N(R_{4})SO_{2}-alquilo(C_{1-4}),
n)
-N(R_{4})C(=O)-alquilo(C_{1-4}),
ñ) -N(R_{4})C(=O)
N(R_{4})_{2},
o)
-N(R_{4})C(=O)-alcoxi(C_{1-4}),
p) arilo, o
q) Het;
arilo es fenilo, opcionalmente sustituido con uno
o dos de los siguientes:
a) F,
b) Cl,
c) Br,
d) -CF_{3},
e) CN,
f) alcoxi C_{1-3}, o
g) alquiltio C_{1-3};
Het es un resto heteroaromático de 5 ó 6 miembros
que tiene 1-3 átomos de N o S, opcionalmente
sustituido con los siguientes:
a) F,
b) Cl,
c) alcoxi C_{1-3},
d) alquiltio C_{1-3}, o
e) CN;
R_{1} y R_{2} son independientemente H, F o
Cl;
R_{3} es
a) alquilo C_{1-6},
opcionalmente sustituido con uno a tres F o uno a dos Cl,
b) alcoxi C_{1-6},
c) amino,
d) alquilamino C_{1-6},
e)
di-alquil(C_{1-6})-amino,
f) cicloalquilo C_{3-6},
g) alquiltio C_{1-6}, o
h)
(en el que m es 0, 1, 2, 3 ó 4);
R_{4} es
a) H, o
b) alquilo C_{1-3}; y
X es O o S.
Las realizaciones preferidas de la invención son
como se definen en las reivindicaciones.
La presente invención también proporciona un
agente antimicrobiano o composición farmacéutica que contiene el
compuesto de oxazolidinona o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable como un ingrediente activo. El agente antimicrobiano que
contiene el ingrediente activo de la presente invención se puede
usar para tratar o prevenir enfermedades infecciosas.
Los compuestos de Fórmula I, como se han descrito
antes estructuralmente, son antimicrobianos útiles. Típicamente,
como se explica con más detalle a continuación, los compuestos se
pueden administrar como agentes antibacterianos en un intervalo de
dosificación de aproximadamente 0,1 a 100 mg/kg o preferiblemente
de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal
por día.
En la fórmula estructural mostrada antes, el
contenido de átomos de carbono de diferentes restos que contienen
grupos hidrocarbonados se indica con un prefijo que indica el
número mínimo y máximo de átomos de carbono en el resto, es decir,
el prefijo C_{i} -C_{j} define el número de átomos de carbono
presentes desde el número entero "i" al número entero "j"
inclusive.
La expresión "alquilo
C_{1-6}" usada en la presente invención, se
refiere a un grupo alquilo que tiene de uno a seis átomos de
carbono, tal como por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo,
pentilo, hexilo y sus formas isómeras; preferiblemente metilo,
etilo, propilo y sus formas isómeras.
La expresión "alquenilo
C_{2-6}" se refiere a un grupo alquenilo con al
menos un doble enlace que tiene de dos a seis átomos de carbono,
tal como por ejemplo, vinilo, 1-propenilo,
2-propenilo,
2-metil-1-propenilo,
1-butenilo, 2-butenilo,
1-pentenilo, 2-pentenilo,
1-hexenilo y sus formas isómeras, preferiblemente
un grupo alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, y más
preferiblemente un grupo alquenilo que tiene de 2 a 4 átomos de
carbono.
La expresión "alquinilo
C_{2-7}" se refiere a grupo alquinilo con al
menos un triple enlace, que tiene de dos a siete átomos de carbono,
tal como por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo,
hexinilo, heptinilo y sus formas isómeras.
La expresión "alquilamino
C_{1-6}" se refiere a un grupo alquilo que
tiene de uno a seis átomos de carbono, unido a un resto amino.
La expresión
"di-alquil(C_{1-6})-amino"
se refiere a dos grupos alquilo que tienen de uno a seis átomos de
carbono, unidos a un resto amino.
La expresión "alcoxi
C_{1-4}" se refiere a un grupo alcoxi que tiene
de uno a cuatro átomos de carbono, unido a un átomo de oxígeno de
un grupo hidroxilo, tal como por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi,
butoxi y sus formas isómeras, preferiblemente un grupo alcoxi que
tiene de 1 a 2 átomos de carbono.
La expresión "alquiltio
C_{1-6}" se refiere a un grupo alquilo que
tiene de uno a seis átomos de carbono, unido a un resto tio, tal
como por ejemplo, metiltio, etiltio, propiltio y sus formas
isómeras, preferiblemente un grupo alquiltio que tiene de 1 a 2
átomos de carbono.
La expresión "cicloalquilo
C_{3-6}" se refiere a de tres a seis átomos de
carbono que forman ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo y sus formas isómeras.
El término "arilo" se refiere a un resto
fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos F, Cl, Br, -CF_{3},
-CN, -alcoxi C_{1-3}, o -alquiltio
C_{1-3}.
El término "Het" se refiere a un resto
heteroaromático de 5 ó 6 miembros que tiene de uno a tres átomos
seleccionados del grupo que consta de átomos de O, N, o S, tal como
por ejemplo, furano, tiofeno, pirrol, pirazol, triazoles, oxazol,
tiazol, isotiazol, oxadiazoles, oxatiazol, piridina, piridazina,
pirimidina, pirazina, piperazina, y triazinas, todos los cuales
pueden estar opcionalmente sustituidos con un sustituyente
seleccionado del grupo que consta de F, Cl, alcoxi
C_{1-3}, alquiltio C_{1-3} o
CN.
Los compuestos de la presente invención se pueden
convertir en sus sales de acuerdo con procedimientos
convencionales.
Sales farmacéuticamente aceptables significa
sales de adición de ácido útiles para administrar los compuestos de
esta invención, y éstas incluyen hidrocloruro, hidrobromuro,
sulfato, fosfato, acetato, propionato, lactato, mesilato, maleato,
succinato, tartrato, citrato,
2-hidroxietil-sulfonato, fumarato y
similares, cuando hay presente un grupo básico. Estas sales pueden
estar en forma de hidrato. Algunos de los compuestos de esta
invención pueden formar sales metálicas tales como sales de sodio,
potasio, calcio y magnesio, y éstas están dentro de la expresión
"sales farmacéuticamente aceptables".
Debido a la configuración en C-5
del anillo de oxazolidinona de los compuestos representados en la
estructura de Fórmula I, los compuestos de esta invención pueden
existir en formas geométricas, ópticas y otras formas isómeras, y
esta invención abarca cualquiera de estos isómeros. La mezcla
racémica y los enantiómeros se cree que son todos útiles como
antibacterianos. A pesar de todo, la configuración absoluta
preferida en el C-5 del anillo de oxazolidinona de
los compuestos es como se representa en la estructura de Fórmula I.
Esta configuración absoluta se llama (S) en el sistema de
nomenclatura de Cahn-Ingold-Prelog.
Se cree que la mayor parte de la actividad farmacológica reside en
este enantiómero (S) para producir el efecto antibacteriano.
Los compuestos de Fórmula I se pueden preparar
como se muestra en el Esquema I donde P representa un grupo
protector de alcohol tal como bencilo o
terc-butildimetilsililo. La estructura (2) de este
esquema se prepara de acuerdo con los procedimientos indicados en
el Ejemplo 1, Etapa 1 y 2. En el Esquema I, los alcoholes de (2) se
protegen como éteres de bencilo. En un procedimiento adecuado para
esta reacción, una solución del alcohol (2) en un disolvente tal
como Et_{2}O o THF se deja reaccionar primero con hidruro sódico a
0-25ºC y después con bromuro de bencilo y yoduro de
tetrabutilamonio a 0-25ºC para dar la estructura
(3). Después se puede eliminar el etilenacetal de (3) con un
catalizador ácido tal como ácido p-toluenosulfónico
en acetona (como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 2) para dar la
estructura (5) donde P es bencilo. Alternativamente, se puede
eliminar el acetal de (2), la estructura resultante (4) se deja
reaccionar con cloruro de terc-butildimetilsililo e
imidazol en DMF, o cloruro de
terc-butildimetilsililo y trietilamina en cloruro de
metileno para dar la estructura (5), donde el grupo protector de
alcohol (P) es terc-butildimetilsililo. Después, la
cetona (5) se deja reaccionar con hidrocloruro de hidroxilamina y
acetato sódico en metanol-cloruro de metileno para
dar la oxima (6) (véase Ejemplo 1, Etapa 3). La transposición de
Beckmann de la estructura (6) se lleva a cabo con cloruro de
p-toluenosulfonilo y carbonato sódico en acetona
acuosa a 20-40ºC para dar la estructura (7). Para
los compuestos de Fórmula I donde R no es hidrógeno, los compuestos
(7) se pueden alquilar con R'Y donde Y es Br, I, CH_{3}SO_{3} o
p-CH_{3}PhSO_{3} y R' es un sustituyente
alquilo adecuado. En un procedimiento para esta alquilación, los
compuestos de estructura (7) se dejan reaccionar con hidruro sódico
y R'Y en un disolvente tal como DMF a 0-25ºC para
dar (8). Alternativamente, la estructura (7) puede reaccionar con
R'Y, hidróxido potásico y bromuro de tetrabutilamonio en THF o
acetonitrilo a 20-50ºC para dar (8). La
desprotección de los alcoholes (7) u (8) proporciona la estructura
(9). Cuando P es un éter bencílico, ésta se puede llevar a cabo por
hidrogenolisis con hidrógeno y un catalizador de paladio en etanol,
o formiato amónico y un catalizador de paladio en metanol a
10-30ºC. El grupo protector
terc-butildimetilsililo se puede eliminar en
condiciones ácidas o con ion fluoruro. Esta desprotección se puede
llevar a cabo, por ejemplo, con ácido trifluoroacético en cloruro de
metileno a 25ºC o con fluoruro de tetrabutilamonio en THF a 25ºC
para dar el alcohol (9). La transformación del alcohol (9) en la
amina (11) se puede llevar a cabo como se describe en el Ejemplo 1,
Etapa 1. Alternativamente, la reacción de (9) con cloruro de
nitrobencenosulfonilo y trietilamina en cloruro de metileno a
5-25ºC dará el
m-nitrobencenosulfonato (10) que reaccionará con
hidróxido amónico en THF o acetonitrilo-isopropanol
a 30-60ºC para dar la amina (11). La reacción del
compuesto 11 con haluros de acilo, anhídridos, isocianatos,
isotiocianatos o ditioésteres proporciona compuestos de Fórmula
I.
Los compuestos de Fórmula I donde R es hidrógeno
y X es oxígeno se preparan convenientemente dejando que los
compuestos (12) reaccionen con cloruro de
p-toluenosulfonilo y carbonato sódico en acetona
acuosa a 20-40ºC (véase Ejemplo 1, Etapa 4).
\newpage
Esquema
I
Los compuestos de la invención son útiles para
tratar infecciones microbianas en seres humanos y otros animales de
sangre caliente, por administración parenteral, oral o tópica.
El término "tratamiento" tal como se usa en
la presente invención significa la reducción parcial o total de los
síntomas de una enfermedad que padece un paciente; el término
"prevención" tal como se usa en la presente invención,
significa evitar parcial o totalmente los síntomas de una enfermedad
en un paciente, que de acuerdo con un diagnóstico médico, puede
padecer la enfermedad o un estado relacionado salvo que se tome la
medida preventiva.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención
se pueden preparar combinando los compuestos de Fórmula I de esta
invención con un vehículo sólido o líquido farmacéuticamente
aceptable, y opcionalmente con adyuvantes y excipientes
farmacéuticamente aceptables, usando técnicas patrón y
convencionales. Entre las composiciones de forma sólida se incluyen
polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas y
supositorios. Un vehículo sólido puede ser al menos una sustancia
que también puede funcionar como un diluyente, agente de sabor,
solubilizante, lubricante, agente de suspensión, aglutinante,
agente de disgregación de comprimidos y agente de encapsulación.
Entre los vehículos sólidos inertes se incluyen carbonato
magnésico, estearato magnésico, talco, azúcar, lactosa, pectina,
dextrina, almidón, gelatina, materiales celulósicos, cera de bajo
punto de fusión, manteca de cacao y similares. Entre las
composiciones de forma líquida se incluyen soluciones, suspensiones
y emulsiones. Por ejemplo, se pueden proporcionar soluciones de los
compuestos de esta invención disueltos en agua y sistemas de
agua-propilenglicol y
agua-polietilenglicol, que contienen opcionalmente
agentes colorantes, agentes de sabor, estabilizantes y agentes
espesantes.
Preferiblemente, la composición farmacéutica se
prepara usando técnicas convencionales, en forma de dosificación
unitaria que contiene cantidades eficaces del componente activo, es
decir, el compuesto de Fórmula I de acuerdo con esta invención.
La cantidad de componente activo, es decir del
compuesto de Fórmula I, en la composición farmacéutica y su forma
de dosificación unitaria se puede variar o ajustar dependiendo del
procedimiento de aplicación particular, la potencia del compuesto
particular y la concentración deseada. En general, la cantidad de
componente activo estará en el intervalo entre 0,5% y 90% en peso de
la composición.
En el uso terapéutico para tratar o combatir
infecciones bacterianas en seres humanos u otros animales a los que
se ha diagnosticado infecciones bacterianas, los compuestos o sus
composiciones farmacéuticas se administrarán por vía oral,
parenteral y/o tópica con una dosificación para obtener y mantener
una concentración, es decir, una cantidad o nivel en la sangre de
componente activo en el animal sometido a tratamiento, que será
eficaz como antibacteriano. En general, dicha cantidad de
dosificación de componente activo eficaz como antibacteriano estará
en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg/kg,
más preferiblemente de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 50
mg/kg de peso corporal/día. Hay que entender que las dosificaciones
pueden variar dependiendo de los requisitos del paciente, la
gravedad de la infección bacteriana que se va a tratar, y el
compuesto particular que se va a usar. También, hay que entender
que la dosificación inicial administrada se puede aumentar por
encima del nivel superior con el fin de lograr rápidamente el nivel
en la sangre deseado, o la dosificación inicial puede ser menor que
el óptimo y la dosificación diaria se puede aumentar
progresivamente durante el transcurso del tratamiento dependiendo
de la situación particular. Si se desea, la dosis diaria también se
puede dividir en múltiples dosis para administrar, por ejemplo, de
dos a cuatro veces al día.
Los compuestos de Fórmula I se administran por
vía parenteral, es decir, por inyección, por ejemplo, por inyección
intravenosa, o por otras vías parenterales de administración. Las
composiciones farmacéuticas para administración parenteral en
general contendrán una cantidad farmacéuticamente aceptable del
compuesto de acuerdo con la Fórmula I, como un sal soluble (sal de
adición de ácido o sal de base) disuelta en un vehículo líquido
farmacéuticamente aceptable, tal como por ejemplo, agua para
inyección y una solución isotónica adecuadamente tamponada, por
ejemplo, que tenga un pH de aproximadamente 3,5-6.
Entre los agentes de taponamiento adecuados se incluyen, por
ejemplo, ortofosfato trisódico, bicarbonato sódico, citrato sódico,
N-metilglucamina, L(+)-lisina y
L(+)-arginina, por nombrar algunos. El compuesto de
acuerdo con la Fórmula I en general se disolverá en el vehículo en
una cantidad suficiente para proporcionar una concentración
inyectable farmacéuticamente aceptable en el intervalo de
aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml. La composición
farmacéutica líquida resultante se administrará de forma que se
obtenga la cantidad de dosificación eficaz como antibacteriano
antes mencionada. Los compuestos de Fórmula I de acuerdo con esta
invención se administran ventajosamente por vía oral en formas de
dosificación sólidas o líquidas.
Como tratamiento tópico, se mezcla una cantidad
eficaz de un compuesto de Fórmula I en un vehículo gel o crema
farmacéuticamente aceptable, que se pueda aplicar en la piel del
paciente en la zona de tratamiento. La preparación de dichas cremas
y geles es conocida en la técnica y puede incluir potenciadores de
la penetración.
Los compuestos de esta invención son agentes
antimicrobianos útiles, eficaces frente a diferentes patógenos
humanos y veterinarios, incluyendo organismos aerobios gram
positivos tales como staphylococci y sterptococci de
resistencia múltiple, organismos gram negativos tales como H.
influenzae y M. catarrhalis, así como organismos
anaerobios tales como especies bacteroides y
clostridia, y organismos ácidorresistentes tales como
Mycobacterium tuberculosis y Mycobacterium avium.
Con el fin de ilustrar de forma más completa la
naturaleza de la invención y la forma de practicarla, se presentan
los siguientes ejemplos experimentales.
Etapa
1
Se añaden sucesivamente diisopropiletilamina
(15,7 ml) y 3,4-difluoronitrobenceno (5,0 ml) a una
solución de piperidina (5,77 g) en acetato de etilo (70 ml), y la
mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 días. Se añade
agua a la solución de reacción y la capa de acetato de etilo que se
separa se lava con agua y salmuera, y se seca sobre sulfato sódico
anhidro. El disolvente se evapora para dar un compuesto nitro (10,1
g) con un rendimiento de 100%. Se añade paladio sobre carbón (10%,
1,0 g) a una solución del compuesto nitro (10,1 g) en acetato de
etilo (101 ml), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante
4 horas en atmósfera de hidrógeno. El paladio sobre carbón se
filtra y el filtrado se concentra a vacío para dar una amina (8,75
g, 100%). Se añaden sucesivamente
hidrógeno-carbonato sódico (5,0 g) y cloruro de
benciloxicarbonilo (8,4 ml) a una solución de la amina (8,75 g) en
tetrahidrofurano (THF) (100 ml), y la mezcla se agita a temperatura
ambiente durante 14 horas. Se añade agua a la solución de reacción y
la capa de THF que se separa se lava con agua y salmuera, y se seca
sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evapora y el residuo
se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice
(eluyente: acetato de etilo/hexano/cloroformo = 1/6/4) para dar un
carbamato de bencilo (14,5 g) con un rendimiento de 98%. Se añade
butil-litio (solución en hexano 1,6 M: 5,2 ml) a
una solución de carbamato de bencilo (2,75 g) en THF (24 ml) a
-78ºC, y la mezcla se agita durante 5 min. A la misma temperatura,
se añade butirato de (R)-(-)-glicidilo (1,25 ml) a
la solución agitada, y la mezcla se agita durante 14 horas mientras
se eleva la temperatura lentamente a temperatura ambiente. Se añade
agua a la solución de reacción y la capa de THF que se separa se
lava con agua y salmuera, y se seca sobre sulfato sódico. El
disolvente se evapora y el residuo se purifica por cromatografía en
columna de gel de sílice (disolvente: acetato de etilo/hexano = 3/1)
para dar un alcohol (2,20 g) con un rendimiento de 89%. Se añade
cloruro de tosilo (2,85 g) a una solución del alcohol (2,20 g) en
piridina (8 ml), y la mezcla se agita a temperatura ambiente
durante 6 h. Se añade agua (32 ml) a la solución de reacción y la
mezcla se agita durante 1 hora. El precipitado resultante se recoge
por filtración y se lava con agua, seguido de secado a vacío a
temperatura ambiente para dar un tosilato (3,28 g) con un
rendimiento de 98%. Se añade azida sódica (3,80 g) a una solución
del tosilato (3,28 g) en dimetilformamida (DMF) (23 ml) a
temperatura ambiente, y la mezcla se agita a 65ºC durante 5,5 h.
Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se
añade agua y la mezcla se extrae con acetato de etilo; la capa
orgánica se concentra a vacío. El residuo resultante se disuelve en
acetato de etilo y se lava con agua y salmuera, y se seca sobre
sulfato sódico anhidro. El disolvente se evapora y el residuo se
purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente:
acetato de etilo/hexano = 1/1) para dar una azida (2,20 g) con un
rendimiento de 94%. Se añade anhídrido acético (0,65 ml) y piridina
(1,0 ml) a una solución de la azida (2,20 g) en acetato de etilo (19
ml) a temperatura ambiente; después de añadir paladio sobre carbón
(al 10%, 0,22 g), la mezcla se agita a temperatura ambiente durante
6 horas con una atmósfera de hidrógeno de 1,013 bar. El paladio
sobre carbón se filtra y el filtrado se lava con agua y salmuera, y
se seca sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evapora y el
residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice
(disolvente: acetona/hexano = 1/1) para dar el compuesto del
título.
Etapa
2
Usando un
1,4-dioxo-8-aza-espiro[4.5]decano
disponible en el comercio, se sintetiza la
(S)-N-{3-[4-(1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]
dec-8-il)-3-fluorofenil]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil}-acetamida
por el mismo procedimiento que en la Etapa 1. A una solución de
este compuesto (3,79 g) en acetona (70 ml) se añaden sucesivamente
agua (20 ml) y monohidrato del ácido
p-toluenosulfónico (3,66 g), y la mezcla se calienta
a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción
a temperatura ambiente, se destila la acetona y la capa acuosa se
neutraliza con trietilamina. La solución se extrae con cloruro de
metileno y la capa orgánica se lava con salmuera, y se seca sobre
sulfato sódico anhidro. El disolvente se evapora y el residuo se
purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente:
cloroformo/metanol = 50/1 - 25/1) para dar el compuesto del
título.
Etapa
3
Se añaden sucesivamente acetato sódico (517 g) e
hidrocloruro de hidroxilamina (219 g) a una solución de
\hbox{1,00 g} del producto de la Etapa 2 en
metanol-cloruro de metileno (10-10
ml), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 días. El
disolvente se evapora y el residuo se disuelve en metanol, seguido
de adición de gel de sílice (8 g). Se evapora el metanol y el
residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice
(disolvente: cloroformo/metanol = 50/1 - 25/1) para dar el
compuesto del título.
Etapa
4
Una mezcla agitada del compuesto del producto de
la Etapa 3 (0,200 g, 0,549 mmoles) en acetona (5,3 ml), en
atmósfera de nitrógeno, se trata primero con carbonato sódico
acuoso al 5% (5,3 ml), y después gota a gota durante 3 minutos, con
una solución de cloruro de p-toluenosulfonilo (0,16
g, 0,82 mmoles) en acetona (2,7 ml). Inicialmente, esta mezcla es
una solución de dos fases; sin embargo, después de aproximadamente
25 minutos, empieza a formarse un precipitado. Se mantiene a
temperatura ambiente (23ºC) durante 4 horas y se filtra. El
filtrado se concentra a presión reducida para separar la acetona y
el residuo acuoso se extrae con CH_{2}Cl_{2}. El extracto se
seca (MgSO_{4}) y se concentra para dar una pequeña cantidad del
producto bruto. La mayor parte del producto está en la capa acuosa
que se concentra a vacío. El residuo se combina con el producto
bruto del extracto de CH_{2}Cl_{2}, y se cromatografía en gel
de sílice con mezclas de
MeOH-NH_{4}OH-CH_{2}Cl_{2}
que contienen MeOH al 3-5% y NH_{4}OH al
0,3-0,5%. El producto se cristaliza en
MeOH-EtOAc para dar el compuesto del título. P.f.
140-146ºC;
EM m/z (intensidad relativa) 364 (M^{+}, 96,1),
320 (100), 306 (6,7), 294 (10,9), 236 (41,8);
HRMS calculada para
C_{17}H_{21}FN_{4}O_{4}: 364,1547 (M^{+}); encontrado
364,1545;
RMN ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO]
\delta 1,81 (s, 3H), 2,57 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 3,24 (m, 2H),
3,38 (t, 2H), 3,67 (d, d, 1H), 4,06 (t, 1H), 4,68 (m, 1H), 7,08 (t,
1H), 7,13 (d, d, 1H), 7,45 (d, d, 1H), 7,65 (t, 1H), 8,21 (t,
1H).
Etapa
1
Una solución agitada de 10,6 g (0,03 moles) de
(S)-[3-[4-(1,4-dioxo-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metanol,
el producto intermedio de fórmula 2 (Esquema 1) para preparar la
(S)-N-{3-[3-fluoro-4-(4-oxo-piperidin-1-il)-fenil]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil}-acetamida
(Ejemplo 1, Etapa 2), en acetona (230 ml), se trata con agua (65 ml)
y monohidrato del ácido p-toluenosulfónico (11,4 g,
0,06 moles), se refluye en atmósfera de nitrógeno durante 5 horas,
y se mantiene a temperatura ambiente (24ºC) durante 18 horas.
Después se concentra a vacío para separar la acetona. El residuo
acuoso se neutraliza con bicarbonato sódico y se extrae con acetato
de etilo; el extracto se lava con solución saturada de bicarbonato
sódico, agua y cloruro sódico diluido, se seca (Na_{2}SO_{4}) y
se concentra para dar la cetona, un compuesto de fórmula 4 (Esquema
1). Una solución agitada de la cetona y trietilamina (12,5 ml, 0,09
moles) en cloruro de metileno (100 ml) se trata con cloruro de
terc-butildimetilsililo (6,03 g, 0,04 moles) y se
mantiene en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante
23 horas. Se añade cloruro de
terc-butildimetilsililo adicional (3,0 g) y la
mezcla se mantiene a temperatura ambiente durante 20 horas
adicionales. Se añaden otra vez trietilamina (3,0 ml) y cloruro de
terc-butildimetilsililo (3,0 g), y la mezcla se
mantiene a temperatura ambiente durante 4 días, se diluye con
cloruro de metileno, se lava con agua y cloruro sódico diluido, se
seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra. La cromatografía del
residuo en gel de sílice con mezclas de
acetona-heptano que contenían acetona al
20-30% dieron 7,72 g del éter de
terc-butildimetilsililo (TBDMS), un compuesto de
fórmula 5 (Esquema 1) donde P es TBDMS. Una solución agitada del
éter de TBDMS (7,27 g, 17,2 mmoles) en metanol (150 ml) se trata
gota a gota con una solución de hidrocloruro de hidroxilamina (1,44
g, 0,021 moles) y acetato sódico (1,72 g, 0,021 moles) en agua (15
ml) y se mantiene a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla
se concentra a presión reducida. Una solución del residuo, un sólido
blanco, en metileno se lava con agua y cloruro sódico diluido, se
seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra para dar 7,25 g de la oxima,
un compuesto de fórmula 6 (Esquema 1). Una solución agitada de la
oxima en acetona (165 ml), en atmósfera de nitrógeno, se trata con
carbonato sódico acuoso al 5% (165 ml) y después gota a gota
durante 20 minutos con una solución de cloruro de
p-toluenosulfonilo (4,92 g, 0,0258 moles) en acetona
(80 ml). La mezcla se mantiene a temperatura ambiente durante 18
horas y después se concentra a presión reducida. Una solución del
residuo en cloruro de metileno se lava con agua y cloruro sódico
diluido, se seca (Na_{2}SO_{4}) y concentra. La cromatografía
del residuo en gel de sílice con metanol al 3%-hidróxido amónico al
0,3%-cloruro de metileno, dio 5,98 g del compuesto del título.
Etapa
2
Una mezcla agitada y enfriada con hielo del
producto del Ejemplo 2, Etapa 1 (0,22 g, 0,50 mmoles) en
tetrahidrofurano (THF; 15 ml), en atmósfera de nitrógeno, se trata
gota a gota durante 2 minutos, con una solución de fluoruro de
tetrabutilamonio en THF 1 M (1,5 ml). La mezcla se mantiene en el
baño de hielo durante 10 minutos, y a temperatura ambiente (24ºC)
durante 1 hora 25 minutos, se diluye con acetato de etilo, se lava
con agua y salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra. La
cromatografía del residuo en gel de sílice con mezclas de
metanol-cloruro de metileno que contenían metanol al
3-6% dieron 0,15 g del alcohol, un compuesto de
fórmula 9 (Esquema 1) donde R es hidrógeno: EM (ES) m/z 324 (M +
H^{+}). Una suspensión agitada del alcohol (0,15 g, 0,46 mmoles)
en cloruro de metileno (15 ml) y THF (8 ml), en atmósfera de
nitrógeno, se trata con trietilamina (0,5 ml, 1,4 mmoles), y
después en porciones durante 1 minuto a temperatura ambiente, con
0,14 g (0,56 mmoles) de cloruro de
m-nitrobencenosulfonilo. La mezcla se agita durante
90 minutos, se mezcla con cloruro de metileno adicional (10 ml)
para dar una solución y se mantiene a temperatura ambiente durante
1 hora. Después se mantiene durante varios días a -11ºC, se diluye
con cloruro de metileno, se lava con solución saturada de
bicarbonato sódico, agua y salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se
concentra para dar 0,21 g de
m-nitrobencenosulfonato, un compuesto de fórmula 10
(Esquema 1). Una mezcla agitada de
m-nitrobencenosulfonato (0,21 g, 0,44 mmoles),
acetonitrilo (10 ml), 2-propanol (10 ml) e hidróxido
amónico al 29% (10 ml), se calienta a 45-50ºC con
un refrigerante de acetona-hielo seco durante 4,5
horas, y se mantiene a temperatura ambiente durante 18 horas. Se
añade hidróxido amónico adicional (5 ml) y la mezcla se calienta a
45-50ºC durante 4,5 horas, se mantiene a
temperatura ambiente durante 1 hora, se trata con 5 ml de hidróxido
amónico y se mantiene a temperatura ambiente durante 18 horas.
Después se concentra para dar un sólido amarillo que se
cromatografía en gel de sílice con mezclas de
metanol-cloruro de metileno que contienen
5-7,5% de metanol, seguido de metanol al
8%-hidróxido amónico al 0,2%-cloruro de metileno, para dar el
producto del título.
Etapa
3
Una solución agitada de 0,12 g del producto del
Ejemplo 2, Etapa 2 y 0,40 ml de trietilamina en una mezcla de
cloruro de metileno (10 ml) y metanol (10 ml), en atmósfera de
nitrógeno, se trata con ditioacetato de etilo (0,05 ml) y se
mantiene a temperatura ambiente durante 145 horas. Se añaden
porciones adicionales de 0,05 ml de ditioacetato de etilo después
de 24, 31 y 49 horas; también se añade trietilamina adicional (1,0
ml) después de 49 horas. La mezcla se concentra en un pequeño
volumen, se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y
salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra. La
cromatografía del residuo en gel de sílice con
metanol-cloruro de metileno al 3,5% dio 0,061 g del
producto del título.
RMN ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO]
\delta 2,42 (s, 3H), 2,56 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 3,24 (m, 2H),
3,76 (dd, 1H), 3,87 (m, 2H), 4,11 (t, 1H), 4,91 (m, 1H), 7,12 (m,
2H), 7,46 (dd, 1H), 7,67 (s ancho, 1H), 10,35 (s ancho, 1H).
\newpage
Etapa
1
Una mezcla de 0,63 g (1,4 mmoles) del producto
del Ejemplo 2, Etapa 2, yoduro de metilo (0,093 ml) y THF (40 ml),
se añade gota a gota durante 12 minutos, en atmósfera de nitrógeno,
a una mezcla agitada de hidróxido potásico en polvo (0,12 g) y
bromuro de tetrabutilamonio (0,096 g) en THF (10 ml) y se mantiene
a temperatura ambiente durante 20 horas. Después se diluye con
acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca (MgSO_{4})
y se concentra. La cromatografía del residuo en gel de sílice con
mezclas de acetona-cloruro de metileno que
contenían 10-40% de acetona, dio 0,46 g (71%) del
producto metilado, un compuesto de formula 8 (Esquema 1) donde R'
es metilo. Una mezcla agitada y enfriada con hielo de este producto
(0,17 g, 0,38 mmoles) y THF (12 ml), en atmósfera de nitrógeno, se
trata gota a gota con una solución de fluoruro de tetrabutilamonio
en THF 1 M (1,2 ml). Se mantiene en un baño de hielo durante 15
minutos y a temperatura ambiente durante 3 horas, se mezcla con
agua helada y se extrae con acetato de etilo. El extracto se lava
con agua y salmuera, se seca (MgSO_{4}) y se concentra para dar
0,15 g del alcohol, un compuesto de fórmula 9 (Esquema 1). Una
solución enfriada con hielo y agitada del alcohol (0,52 g, 1,5
mmoles) y trietilamina (0,60 ml) en cloruro de metileno (45 ml) se
trata durante 5 minutos con porciones de cloruro de
m-nitrobencenosulfonilo (0,42 g). La mezcla se
mantiene en el baño de hielo durante 15 minutos y a temperatura
ambiente durante 3 horas, se diluye con cloruro de metileno, se
lava con solución saturada de bicarbonato sódico, agua y salmuera,
se seca (MgSO_{4}) y se concentra para dar el
m-nitrobencenosulfonato, un compuesto de fórmula 10
(Esquema 1). Una mezcla agitada de este producto, acetonitrilo (35
ml), 2-propanol (35 ml) e hidróxido amónico
concentrado (35 ml) se mantiene a 45-50ºC con un
refrigerante de hielo seco-acetona durante 4,5
horas y a temperatura ambiente durante 20 horas. Se añade hidróxido
amónico adicional (6 ml) y la mezcla se mantiene a
45-50ºC durante 5,5 horas y a temperatura ambiente
durante 18 horas. Después la mezcla se concentra a presión reducida
para separar los disolventes orgánicos y el residuo acuoso se
extrae primero con acetato de etilo y después con cloruro de
metileno. Los extractos se lavan con agua y salmuera, se secan
(MgSO_{4}) y se concentran. La cromatografía del residuo en gel de
sílice con mezclas de metanol-cloruro de metileno
que contenían metanol al 7,5-10%, dio el compuesto
del título.
Etapa
2
Una mezcla agitada y enfriada con hielo de 0,10 g
(0,30 mmoles) del producto del Ejemplo 3, Etapa 1, y piridina (1,74
ml), en atmósfera de nitrógeno, se trata gota a gota con anhídrido
acético (0,57 ml, 6,04 mmoles) y se mantiene en el baño de hielo
durante 15 minutos y a temperatura ambiente durante 3,5 horas.
Después se concentra a vacío; el residuo se mezcla con agua helada
y solución saturada de bicarbonato sódico y se extrae con acetato de
etilo. El extracto se lava con agua y salmuera, se seca
(MgSO_{4}) y se concentra. La cristalización del residuo en
acetato de etilo-metanol dio 0,053 g del compuesto
del título.
P.f. 203-204ºC
EM (ES) m/z 379 (M+H^{+}), 401
(M+Na^{+}).
Análisis calculado para
C_{18}H_{23}FN_{4}O_{4}: C, 57,13; H, 6,13; N, 14,81.
Encontrado: C, 57,05; H, 6,23; N, 14,85.
Una solución enfriada con hielo y agitada de 0,18
g (0,535 mmoles) del producto del Ejemplo 3, Etapa 1 y trietilamina
(0,21 ml) en THF (8 ml) y cloruro de metileno (10 ml), se trata con
una solución de ditioacetato de etilo (0,074 ml, 0,64 mmoles) en
THF (2 ml). La mezcla se mantiene a temperatura ambiente durante 20
horas, se trata con una gota de ditioacetato de etilo adicional, y
se mantiene a temperatura ambiente durante 7 horas. Después se
concentra con una corriente de nitrógeno. El residuo se mezcla con
cloruro de metileno, se lava con solución saturada de bicarbonato
sódico, agua y salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra.
La cromatografía del residuo en gel de sílice con mezclas de
metanol-cloruro de metileno que contenían metanol al
2-4%, y cristalización del producto en acetato de
etilo dieron 0,13 g del compuesto del título. P.f.
157-158ºC.
Análisis calculado para
C_{18}H_{23}FN_{4}O_{3}S: C, 54,81; H, 5,88; N, 14,20.
Encontrado: C, 54,83; H, 5,93; N, 14,11.
Las CMI in vitro de los compuestos de
ensayo se determinan por un procedimiento de dilución en agar
patrón. Se prepara una solución madre de fármaco de cada análogo en
el disolvente preferido, normalmente DMSO:H_{2}O (1:3). Se hacen
diluciones seriadas de 2 veces de cada muestra usando partes
alícuotas de 1,0 ml de agua destilada estéril. A cada parte alícuota
de 1,0 ml de fármaco se añaden 9 ml de medio de agar fundido
Mueller Hinton. El agar complementado con fármaco se mezcla, se
vierte en placas petri de 15 x 100 mm, y se deja solidificar y
secar antes de la inoculación.
Los viales de cada uno de los organismos de
ensayo se mantienen congelados en la fase de vapor de un congelador
de nitrógeno líquido. Los cultivos de ensayo se dejan crecer toda
la noche a 35ºC en el medio adecuado para el organismo. Se recogen
las colonias con una torunda estéril, y se preparan las
suspensiones celulares en caldo con tripticasa de soja (TSB) para
igualar la turbidez de un patrón McFarland 0,5. Se hace una
dilución 1:20 de cada suspensión en TSB. Las placas que contienen
el agar complementado con fármaco se inoculan con una gota de 0,001
ml de la suspensión de células usando un replicador de Steers,
dando aproximadamente de 10^{4} a 10^{5} células por mancha.
Las placas se incuban toda la noche a 35ºC.
Después de la incubación, se lee y registra la
concentración mínima de inhibición (CMI \mug/ml), la concentración
de fármaco más baja que inhibe el crecimiento visible del organismo.
Los datos se muestran en la Tabla I.
- a) S. aureus, cultivo 9213
- b) S. epidermidis, cultivo 12084
- c) E. faecalis, cultivo 9217
- d) S. pneumoniae, cultivo 9912
- e) H. influenzae, cultivo 30063
- f) M. catarrhalis, cultivo 30610
Claims (10)
1. Un compuesto de Fórmula I:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la
que:
R es H, alquenilo C_{2-6}.
alquinilo C_{2-7}, alquilo
C_{1-6} o alquilo C_{1-6}
sustituido con uno o dos de los siguientes:
a) F,
b) Cl,
c) CF_{3},
d) -OH,
e) alcoxi C_{1-4},
f)
-CH_{2}C(=O)alquilo(C_{1-4}),
g)
-OC(=O)N(R_{4})_{2},
h)
alquil(C_{1-4})S(O)_{n}
(en el que n es de 0 a 2),
i) -CN,
j) carboxi,
k)
-alcoxi(C_{1-4})-carbonilo,
l)
-C(=O)N(R_{4})_{2},
m)
-N(R_{4})SO_{2}-alquilo(C_{1-4}),
n)
-N(R_{4})C(=O)-alquilo(C_{1-4}),
ñ) -N(R_{4})C(=O)
N(R_{4})_{2},
o)
-N(R_{4})C(=O)-alcoxi(C_{1-4}),
p) arilo, o
q) Het;
arilo es fenilo, opcionalmente sustituido con uno
o dos de los siguientes:
a) F,
b) Cl,
c) Br,
d) CF_{3},
e) CN,
f) alcoxi C_{1-3}, o
g) alquiltio C_{1-3};
Het es un resto heteroaromático de 5 ó 6 miembros
que tiene 1-3 átomos de N o S, opcionalmente
sustituido con los siguientes:
a) F,
b) Cl,
c) alcoxi C_{1-3},
d) alquiltio C_{1-3}, o
e) CN;
R_{1} y R_{2} son independientemente
a) H,
b) F, o
c) Cl;
R_{3} es
a) alquilo C_{1-6},
opcionalmente sustituido con uno a tres F o uno a dos Cl,
b) alcoxi C_{1-6},
c) amino,
d) alquilamino C_{1-6},
e)
di-alquil(C_{1-6})-amino,
f) cicloalquilo C_{3-6},
g) alquiltio C_{1-6}, o
h)
(en el que m es 0, 1, 2, 3 ó 4);
R_{4} es
a) H, o
b) alquilo C_{1-3}; y
X es O o S.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
X es O.
3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
X es S.
4. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que R es H.
5. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que R es alquilo
C_{1-4}.
6. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que R_{3} es alquilo
C_{1-4} opcionalmente sustituido con uno a tres F
o uno a dos Cl.
7. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, que es el enantiómero S.
8. Un compuesto de la reivindicación 7, que
es
(a)
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(1,2,3,4,6,7-hexahidro-5-oxo-1,4-diazepin-1-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida,
(b)
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(1,2,3,4,6,7-hexahidro-5-oxo-1,4-diazepin-1-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]tioacetamida,
(c)
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(1,2,3,4,6,7-hexahidro-4-metil-5-oxo-1,4-diazepin-1-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida,
o
(d)
(S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(1,2,3,4,6,7-hexahidro-4-metil-5-oxo-1,4-diazepin-1-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]tioacetamida
9. Uso de un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8 para fabricar un medicamento para tratar
infecciones microbianas en seres humanos.
10. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
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