ES2226937T3 - Oxazolidinonas derivadas de sultama y sultona antibioticas. - Google Patents
Oxazolidinonas derivadas de sultama y sultona antibioticas.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula I **(Fórmula)** o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la que W es una estructura i o ii **(Fórmula)** R1 es (a) H, (b) alquilo C1-8, sustituido de manera opcional con uno a tres F, Cl, OH, OC(=O) alquilo C14, u Oalquilo C1-4, (c) cicloalquilo C3-6, (d) amino, (e) alquilamino C1-8, (f) dialquilamino C1, 8, o (g) Oalquilo C1-8; R2 es H ó F; X es O ó NR3; R3 es (a) H, (b) alquilo C1-8, sustituido de manera opcional con uno a tres F, Cl, OH, CN, NH2, OC(=O)alquilo C1-4, u Oalquilo C1-4, (c) alqueno C3-8, o (d) C(=O)NR4R5; R4 y R5 son de forma independiente (a) H, o (b) alquilo C1-8, sustituido de manera opcional con uno a tres F, Cl, OH, CN, o NH2; Y es O ó S; y n es 0 ó 1.
Description
Oxazolidinonas derivadas de sultama y sultona
antibióticas.
La presente invención proporciona oxazolidinonas
derivadas de sultama y sultona, y de forma más específica,
proporciona los compuestos de fórmula (I) que se describen más
adelante en el presente documento. Estos compuestos son útiles como
agentes antibióticos.
Los antibacterianos de oxazolidinona son una
nueva clase sintética de antimicrobianos con potente actividad
frente a numerosos patógenos humanos y veterinarios, entre los que
se incluyen bacterias aerobias gram-positivas tales
como estafilococos y estreptococos multiresistentes, bacterias
aerobias gram-negativas tales como H.
influenzae y M. catarrhalis, así como organismos
anaerobios tales como bacteroides y especies de clostridia,
organismos acidorresistentes tales como Mycobacterium
tuberculosis y Mycobacterium avium.
La Publicación Internacional de Nº WO 97/09328
describe las feniloxazolidinonas que tienen un enlace
C-C con anillos heterocíclicos de
4-8 miembros útiles como agentes
antimicrobianos.
La Patente de los Estados Unidos Nº. 4,709,026
describe las cetosultamas útiles como sensibilizantes o tintes.
J. Org. Chem. 1991, 56,
3549-3556 describe ésteres de vinil sulfonilo y
amidas en la síntesis de \delta-sultamas y
\delta-sultonas sustituidas.
La presente invención proporciona un compuesto de
fórmula I:
o una sal del mismo
farmacéuticamente aceptable en la
que
W es una estructura i o ii;
R^{1} es
- (a)
- H,
- (b)
- alquilo C_{1-8}, sustituido de manera opcional con uno a tres F, Cl, OH, OC(=O) alquilo C_{1-4}, o Oalquilo C_{1-4},
- (c)
- cicloalquilo C_{3-6},
- (d)
- amino,
- (e)
- alquilamino C_{1-8},
- (f)
- dialquilamino C_{1-8}, o
- (g)
- OC_{1-8} alquilo;
R^{2} es H ó F;
X es O ó NR^{3};
R^{3} es
- (a)
- H,
- (b)
- alquilo C_{1-8}, sustituido de manera opcional con uno a tres F, Cl, OH, CN, NH_{2}, OC(=O) alquilo C_{1-4}, o Oalquilo C_{1-4},
- (c)
- alqueno C_{3-8}, o
- (d)
- C(=O)NR^{4}R^{5};
R^{4} y R^{5} son de manera independiente
- (a)
- H, o
- (b)
- alquilo C_{1-8}, sustituido de manera opcional con uno a tres F, Cl, OH, CN, o NH_{2};
Y es O ó S; y n es 0 ó 1.
En otro aspecto, la presente invención también
proporciona:
una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente
aceptable, y un excipiente farmacéuticamente aceptable (la
composición comprende de forma preferible una cantidad efectiva del
compuesto o sal),
un uso para la fabricación de un medicamento para
tratar o prevenir infecciones microbianas en un mamífero, entre las
que se incluyen infecciones de piel y ojos, que comprende
administrar al mencionado mamífero necesitado de dicho tratamiento
un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo farmacéuticamente
aceptable, y
un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo
farmacéuticamente aceptable para uso en tratamiento médico (por
ejemplo, el tratamiento o prevención de una infección microbiana),
y
Los compuestos de la presente invención se
nombran por lo general de acuerdo con el sistema de nomenclatura de
la IUPAC o el CAS. Pueden usarse las abreviaturas que son bien
conocidas de aquellos normalmente versados en la técnica (por
ejemplo "Ph" para el fenilo, "Me" para el metilo,
"Et" para el etilo, "h" para horas y "t.a." para
temperatura ambiente.
El contenido en átomos de carbono de las
diferentes fracciones que contienen hidrocarburos se indican
mediante un prefijo que designa el número máximo y mínimo de átomos
de carbono en la fracción, es decir, el prefijo
C_{i-j} indica una fracción de átomos de carbono
desde el entero "i" hasta el entero "j", inclusive. Así,
por ejemplo, alquilo C_{1-7} se refiere a un
alquilo de entre uno y siete átomos de carbono, inclusive.
Los valores específicos y preferidos que se
presentan a continuación para radicales, sustituyentes e intervalos
son meramente ilustrativos; no excluyen otros valores definidos, u
otros valores en los intervalos definidos para radicales y
sustituyentes.
Se usarán las siguientes definiciones, a no ser
que se describan de otra forma.
Alquilo denota tanto grupos lineales como
ramificados; pero la referencia concreta a un radical tal como
"propilo" abarca solamente el radical de cadena lineal, un
isómero de cadena ramificada tal como "isopropilo" se denomina
de forma específica. De manera específica, alquilo
C_{1-8} puede ser metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, iso-butilo,
sec-butilo, pentilo, 3-pentilo,
hexilo, heptilo, octilo y las correspondientes formas isómeras de
los anteriores. De forma específica, alquilo
C_{1-4} puede ser metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, iso-butilo,
sec-butilo, y las correspondientes formas isómeras
de los anteriores.
Alqueno denota tanto grupos lineales como
ramificados que tengan al menos un doble enlace. De forma
específica, alqueno C_{3-8} puede ser alilo,
butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo y las
correspondientes formas isómeras de los anteriores.
Cicloalquilo C_{3-6} denota un
cicloalquilo que tenga entre tres y seis átomos de carbono. De forma
específica, cicloalquilo C_{3-6} puede ser
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo.
Mamífero denota seres humanos y otros animales de
sangre caliente.
Sales farmacéuticamente aceptables denota
aquellas sales útiles para administrar los compuestos de esta
invención, e incluyen clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato,
fosfato, acetato, propionato, lactato, mesilato, maleato, malato,
succinato, tartrato, ácido cítrico, 2-hidroxietil
sulfonato, fumarato, sal del ácido metanosulfónico y etc.
Los compuestos de la presente invención pueden
estar en forma de sales farmacéuticamente aceptables.
Debe entenderse que la presente invención
comprende cualquier forma racémica, ópticamente activa, polimórfica,
tautómera, o estereoisómera, o una mezcla de las anteriores.
Un valor específico para R^{1} es H.
Un valor específico para R^{1} es alquilo
C_{1-8}, sustituido de manera opcional con uno a
tres F, Cl, OH, OC(=O) alquilo C_{1-4}, o Oalquilo
C_{1-4}.
Un valor específico para R^{1} es cicloalquilo
C_{3-6}.
Un valor específico para R^{1} es amino,
alquilamino C_{1-8}, dialquilamino
C_{1-8}.
Un valor específico para R^{1} es Oalquilo
C_{1-8}.
Un valor preferido para R^{1} es metilo.
Un valor específico para R^{2} es F.
Un valor específico para X es O.
Un valor específico para X es NR^{3}; en el que
R^{3} es H.
Un valor específico para X es NR^{3}; en el que
R^{3} es alquilo C_{1-8}, sustituido de manera
opcional con uno a tres F, Cl, OH, CN, NH_{2}, OC(=O) alquilo
C_{1-4}, o Oalquilo C_{1-4}.
Un valor específico para X es NR^{3}; en el que
R^{3} es alqueno C_{3-8}.
Un valor específico para X es NR^{3}; en el que
R^{3} es C(=O)NR^{4}R^{5}; en el que R^{4} y R^{5}
son de manera independiente H o alquilo C_{1-8},
sustituido de manera opcional con uno a tres F, Cl, OH, CN, o
NH_{2};
Un valor preferido para X es O.
Otro valor preferido para X es NH.
Otro valor preferido para X es NCH_{3}.
Un valor específico para Y es O.
Un valor específico para Y es S.
Un valor específico para n es 0 ó 1.
Un valor preferido para n es 1.
Una estructura preferida es la estructura
I-A
Entre los ejemplos de la presente invención se
incluyen:
- a)
- N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-[tetrahidro-1,1-dioxido-2-(2-propenil)-2H-1,2-tiazin-4-il]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil] acetamida,
- b)
- N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(tetrahidro-1,1-dioxido-2H-1,2-tiazin-4-il)fenil]-2-5-oxazolidinil]metil] acetamida,
- c)
- N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(tetrahidro-1,1-dioxido-2H-1,2-tiazin-4-il)fenil]-2-5-oxazolidinil]metil] etanotioamida,
- d)
- N-[[(5S)-3-[-fluoro-4-(tetrahidro-2-metil-1,1-dioxido-2H-1,2-tiazin-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil] etanotioamida,
- e)
- N-[[(5S)-3-[4-(2,2-dióxido-1,2-oxatian-5-il)-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil] etanotioamida,
- f)
- N-[[(5S)-3-[4-(1,1-dioxido-4-isotiazolidinil)-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil] etanotioamida, o
- g)
- N-[[(5S)-3-[3-fluoro4-(tetrahidro-2-metil-1,1-dioxido-2H-1,2-tiazin-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil] metil] acetamida.
Los siguientes Esquemas describen la preparación
de compuestos de la presente invención. Todos los materiales de
partida están comercialmente disponibles, o se preparan mediante los
procedimientos que se describen en estos esquemas, o mediante
procedimientos que son bien conocidos de aquellos normalmente
expertos en química orgánica. Las variables que se usan en los
Esquemas son como se han definido antes, o como en las
reivindicaciones.
El anillo de 6 miembros de las sultamas (n=1,
X=NR^{3}, R^{3} es el mismo que se ha definido mismamente) puede
prepararse como se detalla en el Esquema 1. Consultar también Morris
y col., J. Org. Chem., 1991, 56, 3549. La adición del
éster del ácido arilacético 2 a la vinil sulfonamida 3 en presencia
de base produce el aducto 4. La eliminación de los grupos
protectores de 4 con ácido trifluoroacético da 5. La clausura del
anillo 5 con hidruro de sodio proporciona 6, que a su vez puede
reducirse con borohidruro de sodio - ácido trifluoroacético dando la
sultama 7. El átomo de nitrógeno del anillo de la sultama puede
protegerse con un grupo alilo dando 8, y el grupo nitro de 8 puede
reducirse posteriormente con borohidruro de sodio - complejo de
bromuro cuproso: sulfuro de dimetilo dando la amina 9.
La amina 9 puede protegerse como un derivado CBZ
10 que a su vez puede hacerse reaccionar con un amido epóxido 11 en
presencia de base dando la oxazolidinona 12. La eliminación del
grupo N-alilo puede efectuarse con paladio sobre
carbono en presencia de eterato de trifluoruro de boro en etanol
dando 13. La sustitución de H con R^{3} usando procedimientos
conocidos por aquellos expertos en la técnica proporciona el
compuesto 14. Finalmente, puede preparase la tioamida 15 tratando la
amida 14 con el reactivo de Lawesson.
El anillo de 6 miembros de las sultonas (n=1,
X=O) puede preparase de manera análoga al de las sultamas, y la
síntesis se detalla en el Esquema II. La adición del arilacetato de
metilo 2 al vinil sulfonato en presencia de base proporciona el
aducto 16. La reducción del éster de 16 con DIBAL proporciona el
alcohol 17, que puede ciclarse a la sultona 18 en presencia de
hidruro de sodio. Una secuencia de etapas similar a la que se
detalla para la sultama en el Esquema I transforma 18 a las
oxazolidinonas de sultona 19.
La preparación del anillo de 5 miembros de la
sultama se detalla en el Esquema III. La alquilación del arilacetato
de metilo 2 con bromometil sulfonamida 20 da el aducto 21, que en
presencia de base puede ciclarse a 22. Una secuencia de etapas
similar a la que se detalla en el Esquema 1 convierte 22 en las
oxazolidinonas de sultona 23. Consultar DuPriest et al., J. Med
Chem. 1991, 34, 3229, y Morris y col., J org.
Chem., 1991, 56, 3549.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
I
Esquema
II
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Esquema
III
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Los compuestos de la presente invención y sus
preparaciones se comprenderán mejor en relación con los siguientes
ejemplos, que se pretende sean una ilustración y no una limitación
en el alcance de la invención.
Etapa
1
Se calentaron a reflujo
2-(2-fluoro-4-nitrofenil)
acetato de metilo (25,0 g, 117,4 mmol), vinil sulfonamida (35,0 g,
100,9 mmol), carbonato de potasio anhidro (10,0 g, 72,5 mmol) y
18-corona-6 (2,64 g, 10,0 mmol) en
tolueno (250 ml) durante 3 horas. Después de enfriar, se añadieron
acetato de etilo (500 ml) y agua (300 ml). La capa orgánica se lavó
con salmuera (200 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
evaporó. El aceite resultante se sometió a cromatografía sobre gel
de sílice (1 kg) eluyendo con acetato de
etilo-hexano 25-50%. El compuesto
del título se obtuvo en forma de cristales blancos (45,8 g, 81%) pf
79ºC.
Etapa
2
Se disolvió
.alfa.-[2-[[bis[(4-metoxifenil)metil]amino]
sulfonil]etil]-2-fluoro-4-nitrobencenoacetato
de metilo (41,6 g, 74,3 mmol) en cloruro de metileno (200 ml) y
ácido trifluoroacético (50 ml). La solución se agitó durante 2 días,
después se evaporaron los disolventes. El residuo se disolvió en
acetato de etilo (750 ml) y se lavó con solución de bicarbonato de
sodio (200 ml) y salmuera (100 ml). Tras secado (MgSO_{4}),
filtración y evaporación el compuesto del título se obtuvo en forma
de un sólido (20,5 g, 86%) pf 99-101ºC.
Etapa
3
Una dispersión de hidruro de sodio en aceite al
60% (520 mg, 13,0 mmol) se lavó con hexano (3 X 5 ml), a
continuación se añadió tetrahidrofurano seco (30 ml). A esta mezcla
agitada y enfriada se añadió una solución de
.alfa.-[2-(aminosulfonil)etil]-2-fluoro-4-nitrobencenoacetato
de metilo (3,20 g, 10,0 mmol) en tetrahidrofurano seco (30 ml). Tras
agitar durante 3 horas, se añadió más hidruro de sodio (300 mg, 7,5
mmol). Se añadió metanol (5 ml) después de 20 horas más, y la
reacción se evaporó hasta sequedad. El residuo se repartió entre
metanol-cloroformo al 5% (150 ml) y HCl 1N (50 ml),
y el sólido marrón se filtró. Este sólido se sometió a cromatografía
sobre gel de sílice (150 g) eluyendo con 50%
acetona-hexano, La recristalización en
acetona-hexano dio el compuesto del título en forma
de un sólido, pf 218-219ºC,
Etapa
4
Se dispusieron
4-(2-fluoro-4-nitrofenil)dihidro-2H-1,2-tiazin-3(4H)-ona
1,1-dióxido (2,43 g, 8,44 mmol) y borohidruro de
sodio (3,83 g, 101,3 mmol) bajo nitrógeno y se añadió THF seco (70
ml). A la suspensión enfriada en hielo se añadió ácido
trifluoroacético (7,8 ml, 101,3 mmol) a lo largo de 5 min. Tras
agitar durante 16 horas, se añadió más ácido trifluoroacético (20,0
ml, 260 mmol) seguido de metanol (20 ml). La solución se evaporó, y
el residuo se disolvió en acetato de etilo (150 ml) y se lavó con
solución de bicarbonato de sodio (3 X 100 ml) y salmuera (50 ml). La
evaporación produjo un a goma amarilla que se sometió a
cromatografía sobre gel de sílice (90 g) eluyendo con
metanol-cloroformo 1-3%. El
compuesto del título se obtuvo en forma de una goma (1,99 g, 86%):
Calc. para C_{10}H_{11}FN_{2}O_{4}S: C, 43,79; H, 4,04; N,
10,21, Encontrado: C, 43,72; H, 4,07; N, 10,11.
Etapa
5
Se añadió carbonato de potasio anhidro (3,6 g,
26,1 mmol) a una solución de
4-(2-fluoro-4-nitrofenil)tetrahidro-2H-1,2-tiazina
1,1-dióxido (1,795 g, 6,54 mmol) y bromuro de alilo
(2,0 ml, 23,1 mmol) en acetonitrilo seco (25 ml). La mezcla se
calentó a reflujo durante 5 min, y a continuación se enfrió. Después
de filtración y evaporación, el residuo se sometió a cromatografía
sobre gel de sílice (150 g) eluyendo con metanol
0-1%-cloroformo. El compuesto del título se obtuvo
en forma de copos (1,70 g, 83%) pf 121ºC.
Etapa
6
Se agitaron
4-(2-fluoro-4-nitrofenil)tetrahidro-2-(2-propenil)-2H-1,2-tiazina
1,1-dióxido (1,303 g, 4,15 mmol) y complejo de
bromuro cuproso: sulfuro de dimetilo (0,855 g, 4,15 mmol) a
temperatura de hielo en THF seco (30 ml). Se añadió borohidruro de
sodio (1,25 g, 33,07 mmol), y la mezcla se agitó durante 20 min. Se
añadió cuidadosamente metanol (10 ml) a lo largo de 30 minutos,
seguido por una solución de cloruro de amonio (50 ml). La mezcla se
extrajo con cloruro de metileno (2 X 100 ml), se lavó con agua (50
ml) y salmuera (50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó dando el
producto en forma de un sólido color crema (1,178 g, 100%) pf
96ºC.
Etapa
7
Se disolvió
3-fluoro-4-[tetrahidro-1,1-dioxido-2-(2-propenil)-2H-1,2-tiazin-4-il]bencenoamina
(1,154 g, 4,06
mmol) en THF (15 ml), al que se añadió cloroformiato de bencilo (765 mg, 4,48 mmol) seguido por una solución de bicarbonato de sodio (700 mg, 8,33 mmol) en agua (10 ml). Tras agitación durante 2 horas se evaporó la mayor parte del THF, y el residuo se extrajo con acetato de etilo (100 ml). Tras lavado con agua (25 ml) y salmuera, la solución se secó (MgSO_{4}) y se evaporó proporcionando el compuesto del título en forma de cristales blancos (1,70 g, 100%) pf 138-140ºC.
mmol) en THF (15 ml), al que se añadió cloroformiato de bencilo (765 mg, 4,48 mmol) seguido por una solución de bicarbonato de sodio (700 mg, 8,33 mmol) en agua (10 ml). Tras agitación durante 2 horas se evaporó la mayor parte del THF, y el residuo se extrajo con acetato de etilo (100 ml). Tras lavado con agua (25 ml) y salmuera, la solución se secó (MgSO_{4}) y se evaporó proporcionando el compuesto del título en forma de cristales blancos (1,70 g, 100%) pf 138-140ºC.
Etapa
8
Se disolvió
[3-fluoro-4-[tetrahidro-1,1-dioxido-2-(2-propenil)-2H-1,2-tiazin-4-il]fenil]carbamato
de fenilmetilo (1,70 g, 4,07 mmol) en THF seco (18 ml) bajo
nitrógeno y se enfrió hasta -78ºC. Se añadió una solución de
n-butil litio 1,6 M (2,7 ml, 4,32 mmol) en hexano, y
se agitó durante 1 hora. Se añadió una solución de
N-[(2S)oxiranilmetil] acetamida 11 (960 mg, 8,35 mmol) en THF
seco (6,5 ml) y se dejó que la mezcla agitada llegara hasta 25ºC
durante toda la noche. Se evaporó el disolvente, y el residuo se
repartió entre cloroformo (100 ml) y solución de cloruro de amonio
(50 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (40 ml), se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía
sobre gel de sílice (150 g) eluyendo con
metanol-cloroformo 24% proporcionando la
oxazolidinona en forma de una espuma blanca (1,275 g, 73%),
HRMS(FAB) calc. para m+H = 426,1499; encontrado:
426,1506.
Se calentaron a reflujo durante 5 horas
N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-[tetrahidro-1,1-dioxido-2-(2-propenil)-2H-1,2-tiazin-4-il]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]
acetamida (350 mg, 0,82 mmol), paladio sobre carbono al 10% (500
mg), eterato de trifluoruro de boro (179 mg, 1,26 mmol) y etanol
absoluto (8 ml). Después de enfriamiento, la suspensión se filtró y
se evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice (55 g) eluyendo con
metanol-cloroformo 2-6% proporciona
el compuesto del título en forma de espuma (186 mg, 59%),
HRMS(FAB): calc. para m+H = 386,1186; encontrado:
386,1194.
Se calentaron a reflujo durante 1 hora
N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(tetrahidro-1,1-dioxido-2H-1,2-tiazin-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
(180 mg, 0,47 mmol), reactivo de Lawesson (310 mg, 0,77 mmol) y
dioxano (10 ml). Tras enfriamiento, el disolvente se evaporó y el
residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (40 g)
eluyendo con metanol-cloroformo
2-4%, dio el compuesto del título en forma de espuma
(173 mg, 92%), HRMS(FAB): calc. para m+H = 402,0957;
encontrado: 402,0954.
N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(tetrahidro-1,1-dioxido-2H-1,2-tiazin-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
(200 mg, 0,52 mmol), carbonato de potasio en polvo (85 mg, 0,62 mmol) y yoduro de metilo (88 mg, 0,62 mmol) se agitaron bajo nitrógeno en DMF seco (1 ml) durante 24 horas. Tras la evaporación del disolvente, el residuo se repartió entre cloroformo (65 ml) y agua (15 ml). El cloroformo se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol-cloroformo 2-6%. El producto se obtuvo en forma de una espuma blanca (156 mg, 75%), HRMS (FAB) calc. para M+H = 400,1342; encontrado: 400,1343.
(200 mg, 0,52 mmol), carbonato de potasio en polvo (85 mg, 0,62 mmol) y yoduro de metilo (88 mg, 0,62 mmol) se agitaron bajo nitrógeno en DMF seco (1 ml) durante 24 horas. Tras la evaporación del disolvente, el residuo se repartió entre cloroformo (65 ml) y agua (15 ml). El cloroformo se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol-cloroformo 2-6%. El producto se obtuvo en forma de una espuma blanca (156 mg, 75%), HRMS (FAB) calc. para M+H = 400,1342; encontrado: 400,1343.
Se disolvieron
N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(tetrahidro-2-metilo-1,1-dioxido-2H-1,2-tiazin-4-il)
fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida
(100 mg, 0,25 mmol) y reactivo de Lawesson (122 mg, 0,30 mmol) en
dioxano (10 ml) bajo nitrógeno. La reacción se calentó hasta 100ºC,
durante 20 minutos, y a continuación se enfrió hasta temperatura
ambiente y se evaporó. El residuo se repartió entre acetato de etilo
(150 ml) y agua (50 ml). La fase orgánica se lavó 3 veces con agua
(50 ml) y salmuera (50 ml), a continuación se secó sobre MgSO_{4},
se filtró y se evaporó hasta un vidrio prácticamente incoloro. El
producto se purificó mediante cromatografía radial sobre gel de
sílice, eluyendo con metanol-cloruro de metileno
0-10% dando a una espuma sólida blanca (89 mg, 85%),
PF = 95-98ºC, se descompone.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención
pueden prepararse combinando los compuestos de fórmula I de esta
invención con vehículo farmacéuticamente aceptable sólido o líquido
y, de manera opcional, con coadyuvantes y excipientes
farmacéuticamente aceptables empleando técnicas normalizadas y
convencionales. Las composiciones en forma sólida incluyen polvos,
comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios.
Un vehículo sólido puede ser al menos una sustancia que pueda
también funcionar como diluyente, agente aromatizante,
solubilizante, lubricante, agente suspensor, ligante, agente
desintegrador de pastillas, y agente encapsulante. Entre los
vehículos sólidos inertes incluyen carbonato de magnesio, estearato
de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón,
gelatina, materiales de celulosa, ceras de bajo punto de fusión,
manteca de cacao, y similares. Las composiciones en forma líquida
incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Por ejemplo, Pueden
proporcionarse soluciones de los compuestos de esta invención
disueltos en agua y sistemas agua-propilén glicol y
agua-polietilén glicol, conteniendo de manera
opcional agentes colorantes adecuados convencionales, agentes
aromatizantes, estabilizantes y agentes espesantes.
De forma preferible, la composición farmacéutica
se proporciona empleando técnicas convencionales en forma de dosis
unitaria que contienen cantidades efectivas o apropiadas del
ingrediente activo, esto es, los compuestos de fórmula I de acuerdo
con esta invención.
La cantidad de ingrediente activo, es decir el
compuesto de fórmula I de acuerdo con esta invención, en la
composición farmacéutica y presentación unitaria del mismo puede
variarse o ajustarse ampliamente dependiendo de la aplicación
concreta, el potencial del compuesto particular y la concentración
deseada. Por lo general, la cantidad de ingrediente activo estará en
un intervalo comprendido entre 0,5% y 90% en peso de la
composición.
En el uso terapéutico para tratar o combatir
infecciones de bacterias en seres humanos y otros animales de sangre
caliente, los compuestos o composiciones farmacéuticas de los
anteriores se administrarán por vía oral, por vía tópica, por vía
transdérmica, y/o por vía parenteral a una dosificación que permita
obtener y mantener una cantidad de concentración, o nivel en sangre,
del ingrediente activo en los mamíferos sometidos a tratamiento que
será efectiva como antibacteriano. Por lo general, dicha cantidad
efectiva como antibacteriano para dosificación del ingrediente
activo estará en el intervalo de aproximadamente 0,1 a
aproximadamente 100, de forma más preferible de aproximadamente 3,0
hasta aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal / día. Debe
entenderse que dichas dosificaciones pueden variar dependiendo de
las necesidades del paciente, la gravedad de la infección bacteriana
que está siendo tratada, y el compuesto particular que se está
usando. También, debe entenderse que la dosificación inicial
administrada puede incrementarse por encima del mismo nivel superior
con el fin de conseguir rápidamente el nivel en sangre deseado, o
bien la dosificación puede ser inferior a la del óptimo, y la
dosificación diaria puede incrementarse de forma progresiva a lo
largo del curso del tratamiento dependiendo de la situación
concreta. Si se desea, la dosificación diaria puede dividirse
también el múltiples dosis para administrar, por ejemplo, de dos a
cuatro veces al día.
Los compuestos de fórmula I de acuerdo con esta
invención se administran también por vía parenteral, es decir,
mediante inyección, por ejemplo, mediante inyección intravenosa o
mediante otras vías parenterales de administración. Las
composiciones farmacéuticas para administración parenteral estará
contenidas por lo general en una cantidad farmacéuticamente
aceptable del compuesto de acuerdo con la fórmula I en forma de una
sal soluble (sal de adición de ácido o base) disueltas en un
vehículo liquido farmacéuticamente aceptable tales como, por
ejemplo, agua para inyección y un tampón proporcionando una solución
isotónica adecuadamente tamponada, por ejemplo, que tenga un pH de
aproximadamente 3,5-6. Entre los agentes tamponantes
adecuados se incluyen, por ejemplo, ortofosfato trisódico,
bicarbonato de sodio, citrato de sodio,
N-metilglucamina, L(+)-lisina y
L(+)-arginina, para nombrar solamente unos pocos
agentes tamponantes representativos. Los compuestos de acuerdo con
fórmula I por lo general se disolverán en el vehículo en cantidad
suficiente proporcionando una concentración inyectable
farmacéuticamente aceptable en el intervalo de aproximadamente 1
mg/ml hasta aproximadamente 400 mg/ml de solución. La composición
farmacéutica liquida resultante se administrará de forma que se
obtenga la cantidad de dosificación antibacteriana efectiva
mismamente mencionada. Los compuestos de formulas I de acuerdo con
esta invención se administran de manera ventajosa por vía oral en
formas de dosificación sólidas y líquidas.
Claims (17)
1. Un compuesto de fórmula I
o una sal del mismo
farmacéuticamente aceptable, en la
que
W es una estructura i o ii
R^{1} es
- (a)
- H,
- (b)
- alquilo C_{1-8}, sustituido de manera opcional con uno a tres F, Cl, OH, OC(=O) alquilo C_{1-4}, u Oalquilo C_{1-4},
- (c)
- cicloalquilo C_{3-6},
- (d)
- amino,
- (e)
- alquilamino C_{1-8},
- (f)
- dialquilamino C_{1-8}, o
- (g)
- Oalquilo C_{1-8};
R^{2} es H ó F;
X es O ó NR^{3};
R^{3} es
- (a)
- H,
- (b)
- alquilo C_{1-8}, sustituido de manera opcional con uno a tres F, Cl, OH, CN, NH_{2}, OC(=O)alquilo C_{1-4}, u Oalquilo C_{1-4},
- (c)
- alqueno C_{3-8}, o
- (d)
- C(=O)NR^{4}R^{5};
R^{4} y R^{5} son de forma independiente
- (a)
- H, o
- (b)
- alquilo C_{1-8}, sustituido de manera opcional con uno a tres F, Cl, OH, CN, o NH_{2};
Y es O ó S; y
n es 0 ó 1.
2. Un compuesto de la reivindicación 1 que es de
la fórmula I-A
3. Un compuesto de la reivindicación 2 en el que
R^{1} es metilo.
4. Un compuesto de la reivindicación 3 en el que
Y es oxígeno.
5. Un compuesto de la reivindicación 3 en el que
Y es azufre.
6. Un compuesto de la reivindicación 3 en el que
R^{2} es flúor.
7. Un compuesto de la reivindicación 3 en el que
X es oxígeno.
8. Un compuesto de la reivindicación 3 en el que
X es NH.
9. Un compuesto de la reivindicación 3 en el que
X es NCH_{3}.
10. Un compuesto de la reivindicación 3 en el que
n es 1.
11. Un compuesto que es
- a)
- N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-[tetrahidro-1,1-dioxido-2-(2-propenil)-2H-1,2-tiazin-4-il]fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida,
- b)
- N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(tetrahidro-1,1-dioxido-2H-1,2-tiazin-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida,
- c)
- N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(tetrahidro-1,1-dioxido-2H-1,2-tiazin-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]etanotioamida
- d)
- N-[[(5S)-3-[-fluoro-4-(tetrahidro-2-metil-1,1-dioxido-2H-1,2-tiazin-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]etanotioamida,
- e)
- N-[[(5S)-3-[4-(2,2-dioxido-1,2-oxatian-5-il)-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]etanotioamida,
- f)
- N-[[(5S)-3-[4-(1,1-dioxido-4-isotiazolidinil)-3-fluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]etanotioamida, o
- g)
- N-[[(5S)-3-[3-fluoro-4-(tetrahidro-2-metil-1,1-dioxido-2H-1,2-tiazin-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida.
12. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores y un
excipiente farmacéuticamente aceptable.
13. El uso de un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un medicamento para
tratar una infección microbiana.
14. El uso de la reivindicación 13, en la que el
medicamento se va a administrar por vía oral, parenteral,
transdérmica o tópica.
15. El uso de la reivindicación 13 o la
reivindicación 14 en el que el compuesto se va a administrar en una
cantidad entre 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal / día.
16. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
13 a 15, en el que la infección es una infección de la piel.
17. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
13 a 15, en el que la infección es una infección ocular.
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