CN1378546A - 抗菌的磺内酰胺和磺内酯衍生的噁唑烷酮 - Google Patents

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Abstract

本发明提供如式I的化合物。这些化合物适于用作抗菌剂。

Description

抗菌的磺内酰胺和磺内酯衍生的噁唑烷酮
                        发明背景
本发明提供磺内酰胺和磺内酯衍生的噁唑烷酮，更具体地说，是提供如在本文下面所述的式(I)的化合物，这些化合物适于用作抗菌剂。
噁唑烷酮抗菌剂是新的合成类抗菌剂，对许多人和兽病原体具有潜在活性，包括格兰氏阳性需氧细菌如多重抗性的葡萄球菌和链球菌、格兰氏阴性需氧细菌如流感嗜血菌(H.influenzae)和粘膜炎微球菌(M.Catarrhalis)、以及厌氧生物体如拟杆菌属和梭菌属，耐酸生物体如结核分枝杆菌和鸟分枝杆菌。
国际申请公开第WO 97/09328号公开了适于用作抗微生物剂的具有连接于4-8员杂环的C-C键的苯基噁唑烷酮。
美国专利第4,709,026号公开了用作敏化剂或染料的酮基磺内酰胺。
有机化学学报(J.Org.Chem.)1991，56，3549-3556公开了在取代的δ-磺内酰胺和δ-磺内酯的合成中涉及到的乙烯基磺酸酯和酰胺。
                       发明概述
本发明提供如式I的化合物或它的药物上可接受的盐：
Figure A0081391800051
其中
W的结构如i或iiR1是
(a)H；
(b)C1-8烷基，选择性地被一至三个F、Cl、OH、OC(＝O)C1-4烷基或OC1-4烷基取代，
(c)C3-6环烷基，
(d)氨基，
(e)C1-8烷基氨基，
(f)C1-8二烷基氨基，
(g)OC1-8烷基；R2是H或F；X是O或NR3；R3是
(a)H，
(b)C1-8烷基，选择性地被一至三个F、Cl、OH、CN、NH2、OC(＝O)C1-4烷基或OC1-4烷基取代，
(c)C3-8烯基，或
(d)C(＝O)NR4R5；R4和R5独立地是
(a)H，或
(b)C1-8烷基，选择性地被一至三个F、Cl、OH、CN、或NH2取代；Y是O或S；而n是0或1。
另一方面本发明还提供了：
含有式I的化合物或它们的药物上可接受的盐，和药物上可接受的赋形剂的药物组合物(组合物优选含有有效量的化合物或盐)。
治疗或预防哺乳动物的微生物感染，包括皮肤和眼睛感染的方法，该方法包括向需要这种治疗的所述的哺乳动物施用式(I)的化合物或它的药物上可接受的盐，和
式(I)化合物或它的药物上可接受的盐用于医学治疗(例如微生物感染的治疗和预防)中，和
本发明还提供了在此公开的适于制备式I化合物的新的中间体和方法。
                       发明详述
本发明的化合物通常是按照IUPAC或CAS命名法命名的，可以使用本领域普通专业人员所熟知的缩写(例如“Ph”代表苯基，“Me”代表甲基，“Et”代表乙基，“h”代表小时和“rt”代表室温)。
各种含有烃的部分的碳原子含量用词头来指明该部分碳原子的最小和最大数，即词头Ci-j表示包括整数“i”至整数“j”的碳原子部分，因此，例如，C1-7烷基是指包括一至七碳原子的烷基。
下列基团、取代基和范围的特定值和优选值只是用于说明；它们并不排除在基团和取代基的规定范围内的其它规定值或其它值。
除非另外指明，使用下列定义。
烷基表示直链或支链的基团，但涉及个别基团如“丙基”只包括直链基团、具体提及的支链的异构体如“异丙基”，更详细地说，C1-8烷基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、3-戊基、己基、庚基、辛基和它们异构体形式，更详细地说，C1-4烷基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和它们的异构体形式。
烯基表示具有至少一个双键的直链和支链的基团，更具体地说，C3-8烯基可以是烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基和它们的异构体形式。
C3-6环烷基表示具有三至六个碳原子的环烷基，更详细地说，C3-6环烷基可以是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
哺乳动物表示人和其它温血动物。
药物上可接受的盐表示适于施用本发明的化合物的那些盐并包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、2-羟基乙基磺酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐等。
本发明的化合物可以是药物上可接受的盐的形式。
应该理解本发明包括任何外消旋体，旋光异构体、多晶型体、互变异构体或立体异构体形式或它们的混合物。
R1的特定值是H。
R1的特定值是C1-8烷基，选择性地被一至三个F、Cl、OH、OC(＝O)C1-4烷基或OC1-4烷基所取代。
R1的特定值是C3-6环烷基。
R1的特定值是氨基、C1-8烷基氨基、C1-8二烷基氨基。
R1的特定值是OC1-8烷基。
R1的优选值是甲基。
R2的特定值是F。
X的特定值是O。
X的特定值是NR3；其中R3是H。
X的特定值是NR3；其中R3是C1-8烷基，选择性地被一至三个F、Cl、OH、CN、NH2，OC(＝O)C1-4烷基或OC1-4烷基所取代。
X的特定值是NR3；其中R3是C3-8烯基。
X的特定值是NR3；其中R3是C(＝O)NR4R5，其中R4和R5独立地是H或C1-8烷基，选择性地被一至三个F、Cl、OH、CN或NH2取代；
X的优选值是O。
X的另一优选值是NH。
X的另一个优选值是NCH3。
Y的特定值是O。
Y的特定值是S。
n的特定值是0或1。
n的优选值是1。
优选的结构是结构I-A
本发明的实例包括：
a)N-[[(5S)-3-[3-氟-4-[四氢-1，1-二氧代-2-(2-丙烯基)-2H-1，2-噻嗪-4-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，
b)N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(四氢-1，1-二氧代-2H-1，2-噻嗪-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，
c)N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(四氢-1，1-二氧代-2H-1，2-噻嗪-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙烷硫代酰胺，
d)N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(四氢-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-噻嗪-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙烷硫代酰胺，
e)N-[[(5S)-3-[4-(2，2-二氧代-1，2-氧硫杂环己烷-5-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙烷硫代酰胺，
f)N-[[(5S)-3-[4-(1，1-二氧代-4-异噻唑烷基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙烷硫代酰胺，或
g)N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(四氢-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-噻嗪-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。
下列流程图描述了本发明的化合物的制备，全部起始物料是可商购的或是用在这些流程图中所述的步骤或用有机化学中的普通专业人员所熟知的步骤制得，流程图中的变化形式如上所定义或如在权利要求中所定义。
6-员环的磺内酰胺(n＝1，X＝NR3，R3与上述定义相同)可以用流程图1所概述的方法制备，也可见Morris等人有机化学学报(J.Org.Chem.)1991，56，3549。芳基乙酸酯2在碱存在下向乙烯基磺酰胺3加成产生加合物4，用三氟乙酸从4中除去保护基产生5，用氢化钠将5闭环形成6，6接着用硼氢化钠-三氟乙酸还原产生磺内酰胺7。磺内酰胺环上的氮原子可以用烯丙基保护产生8，8中的硝基接着用硼氢化钠-溴化亚铜：二甲基亚砜复合物还原产生胺9。
胺9可以CBZ衍生物10的形式被保护，10接着可以与酰胺基环氧化物11在碱存在下反应产生噁唑烷酮12，在乙醇中的三氟化硼醚化物存在下用炭上钯可以除去N-烯丙基产生13，用本领域专业人员熟知的方法用R3取代H得到化合物14，最后，硫代酰胺15可以通过用Lawesson试剂处理酰胺14来制备。
6-员环的磺内酯(n＝1，x＝0)可以与磺内酰胺类似地制备，其合成方法如在流程图II中所概述的。在碱存在下甲基芳基乙酸酯2向乙烯基磺酸酯的加成产生加合物16，用DIBAL还原酯16产生醇17，在氢化钠存在下将17成环产生磺内酯18，用在流程图I中磺内酰胺中概述的相似的步骤次序将18转化成磺内酯噁唑烷酮19。
5-员环磺内酰胺的制备如图III中所概述，用溴甲基磺酰胺20烷基化甲基芳基乙酸酯2产生加合物21，21在碱存在下环化产生22，用与流程图I中概述的相似的步骤次序将22转化成磺内酰胺噁唑烷酮23，见Dupriest等人医药化学学报(J.Med.Chem.)，1991，34，3229和Morris等人有机化学学报(J.Org.Chem.)1991，56，3549。
                     流程图I
Figure A0081391800101
流程图II
Figure A0081391800112
                      流程图III
Figure A0081391800121
结合下列实施例将会更好地理解本发明的化合物和它们的制备，下列实施例是用来说明而不是限制本发明的范围。
实施例
实施例1 N-[[(5S)-3-[3-氟-4-[四氢-1，1-二氧代-2-(2-丙烯基)-2H-1，2-噻嗪-4-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的制备
第1步甲基α-[2-[[二[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]磺酰基]乙基]-2-氟-4-硝基苯乙酸酯的制备
将甲基2-(2-氟-4-硝基苯基)乙酸酯(25.0克，117.4毫摩尔)，乙烯基磺酰胺(35.0克，100.9毫摩尔)，无水碳酸钾(10.0克，72.5毫摩尔)和18-冠-6(2.64克，10.0毫摩尔)在甲苯(250毫升)中回流加热3小时，冷却后加入乙酸乙酯(500毫升)和水(300毫升)，有机层用盐水(200毫升)洗，MgSO4干燥，过滤和蒸发，形成的油状物在硅胶(1千克)上进行色谱，用25-50％乙酸乙酯-己烷洗脱，得到白色晶体状标题化合物(45.8克，81％)，熔点79℃。
第2步甲基α-[2-(氨基磺酰基)乙基]-2-氟-4-硝基苯乙酸酯的制备
将甲基α-[2-[[二(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]磺酰基]乙基]-2-氟-4-硝基苯乙酸酯(41.6克，74.3毫摩尔)溶于二氯甲烷(200毫升)和三氟乙酸(50毫升)中，溶液搅拌2天，然后将溶剂蒸发，剩余物溶于乙酸乙酯(750毫升)，用碳酸氢钠溶液(200毫升)和盐水(100毫升)洗，干燥(MgSO4)、过滤和蒸发后得到固体标题化合物(20.5克，86％)，熔点99-101℃。
第3步4-(2-氟-4-硝基苯基)二氢-2H-1，2-噻嗪-3(4H)-酮-1，1-二氧化物的制备
将60％氢化钠油分散相(520克，13.0毫摩尔)用己烷(3×5毫升)洗，然后加入无水四氢呋喃(30毫升)，向此搅拌着的冰冷却的混合物中加入甲基α-[2-(氨基磺酰基)乙基]-2-氟-4-硝基苯乙酸酯(3.20克，10.0毫摩尔)在无水四氢呋喃(30毫升)中的溶液，搅拌3小时后，加入另外的氢化钠(300毫克，7.5毫摩尔)，再过20小时后加入甲醇(5毫升)并将反应混合物蒸发至干。剩余物在5％甲醇-氯仿(150毫升)和1N HCl(50毫升)中分配，将棕色固体过滤，该固体在硅胶(150克)上用50％丙酮-己烷洗脱进行色谱，从丙酮-己烷中重结晶产生固体标题化合物，熔点218-219℃。
第4步4-(2-氟-4-硝基苯基)四氢-2H-1，2-噻嗪-1，1-二氧化物的制备
将4-(2-氟-4-硝基苯基)二氢-2H-1，2-噻嗪-3(4H)-酮1，1-二氧化物(2.43克，8.44毫摩尔)和硼氢化钠(3.83克，101.3毫摩尔)置于氮气氛下，加入无水四氢呋喃(70毫升)，向冰冷却的悬浮液中用5分钟加入三氟乙酸(7.8毫升，101.3毫摩尔)，搅拌16小时后加入另外的三氟乙酸(20.0毫升，260毫摩尔)接着加入甲醇(20毫升)，将溶液蒸发，剩余物溶于乙酸乙酯(150毫升)，用碳酸氢钠水溶液(3×100毫升)和盐水(50毫升)洗，蒸发产生黄色胶状物，将其在硅胶(90克)上用1-3％甲醇-氯仿洗脱进行色谱，得到胶状标题化合物(1.99克，86％)：C10H11FN2O4S计算值：C，43.79；H，4.04；N，10.21。实测值：C，43.72；H，4.07；N，10.11。
第5步4-(2-氟-4-硝基苯基)四氢-2-(2-丙烯基)-2H-1，2-噻嗪1，1-二氧化物的制备
将无水碳酸钾(3.6克，26.1毫摩尔)加入到4-(2-氟-4-硝基苯基)四氢-2H-1，2-噻嗪1，1-二氧化物(1.795克，6.54毫摩尔)和烯丙基溴(2.0毫升，23.1毫摩尔)在干燥的乙腈(25毫升)中的溶液中，将混合物加热至回流5分钟，然后冷却。过滤和蒸发后，剩余物在硅胶上(150克)用0-1％甲醇-氯仿洗脱进行色谱，得到片状标题化合物(1.70克，83％)，熔点121℃。
第6步3-氟-4-[四氢-1，1-二氧代-2-(2-丙烯基)-2H-1，2-噻嗪-4-基]苯胺的制备
在冰浴温度下将在无水的四氢呋喃(30毫升)中的4-(2-氟-4-硝基苯基)四氢-2-(2-丙烯基)-2H-1，2-噻嗪1，1-二氧化物(1.303克，4.15毫摩尔)和溴化亚铜、二甲基亚砜复合物(0.855克，4.15毫摩尔)搅拌，加入硼氢化钠(1.25克，33.07毫摩尔)，混合物搅拌20分钟，用30分钟小心地加入甲醇(10毫升)，接着加入氯化铵溶液(50毫升)，混合物用二氯甲烷(2×100毫升)萃取，用水(50毫升)和盐水(50毫升)洗，(MgSO4)干燥并蒸发产生米色固体的产物(1.178克，100％)熔点96℃。
第7步  苯基甲基[3-氟-4-[四氢-1，1-二氧代-2-(2-丙烯基)-2H-1，2-噻嗪-4-基]苯基]氨基甲酸酯的制备
将3-氟-4-[四氢-1，1-二氧代-2-(2-丙烯基)-2H-1，2-噻嗪-4-基]苯胺(1.154克，4.06毫摩尔)溶于四氢呋喃(15毫升)，向其中加入氯甲酸苄基酯(765毫克，4.48毫摩尔)，接着加入碳酸氢钠(700毫克，8.33毫摩尔)在水(10毫升)中的溶液，搅拌2小时后蒸发去大部分四氢呋喃，剩余物用乙酸乙酯(100毫升)萃取，用水(25毫水)和盐水洗后，溶液用(MgSO4)干燥，蒸发产生白色晶状标题化合物(1.70克，100％)，熔点138-140℃。
第8步N-[[(5S)-3-[3-氟-4-[四氢-1，1-二氧代-2-(2-丙烯基)-2H-1，2-噻嗪-4-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的制备
在氮气氛下将苯基甲基[3-氟-4-[四氢-1，1-二氧代-2-(2-丙烯基)-2H-1，2-噻嗪-4-基]苯基]氨基甲酸酯(1.70g，4.07mmol)溶于无水四氢呋喃(18毫升)，冷却至-78℃，加入1.6M正丁基锂在己烷中的溶液(2.7毫升，4.32毫摩尔)，搅拌1小时，加入N-[(2S)环氧乙烷基甲基]乙酰胺11(960毫克，8.35毫摩尔)在无水四氢呋喃(6.5毫升)的溶液，将搅拌着的混合物升温至25℃过夜，蒸发除去溶剂、剩余物分配在氯仿(100毫升)和氯化铵溶液(50毫升)中，有机层用盐水(40毫升)洗，(MgSO4)干燥和蒸发，剩余物在硅胶上(150克)用2-4％甲醇-氯仿洗脱进行色谱，产生白色泡沫状噁唑烷酮(1.275克，73％)，HRMS(FAB)计算值：m+H＝426.1499；实测值：426.1506。
实施例2 N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(四氢-1，1-二氧代-2H-1，2-噻嗪-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的制备
将N-[[(5S)-3-[3-氟-4-[四氢-1，1-二氧代-2-(2-丙烯基)-2H-1，2-噻嗪-4-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(350毫克，0.82毫摩尔)，10％炭上钯(500毫克)，三氟化硼醚化物(179毫克，1.26毫摩尔)和无水乙醇(8毫升)在回流下加热5小时，冷却后将悬浮液过滤和蒸发，在硅胶(55克)上色谱用2-6％甲醇-氯仿洗脱，产生泡沫状标题化合物(186毫克，59％)，HRMS(FAB)：计算值：m+H＝386.1186，实测值：386.1194。
实施例3 N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(四氢-1，1-二氧代-2H-1，2-噻嗪-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙烷硫代酰胺的制备
将N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(四氢-1，1-二氧代-2H-1，2-噻嗪-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(180毫克，0.47毫摩尔)，Lawesson’s试剂(310毫克，0.77毫摩尔)和二噁烷(10毫升)在回流下加热1小时，冷却后，蒸发除去溶剂，剩余物在硅胶上(40克)色谱用2-4％甲醇-氯仿洗脱产生泡沫状标题化合物(173毫克，92％)。HRMS(FAB)：计算值：m+H＝402.0957；实测值：402.0954。
实施例4 N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(四氢-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-噻嗪-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的制备
在氮气氛下将N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(四氢-1，1-二氧代-2H-1，2-噻嗪-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(200毫克，0.52毫摩尔)，碳酸钾粉末(85毫克，0.62毫摩尔)和碘甲烷(88毫克，0.62毫摩尔)在无水二甲基甲酰胺中搅拌24小时，蒸发溶剂后，剩余物在氯仿(65毫升)和水(15毫升)中分配，将氯仿层干燥(MgSO4)，过滤和蒸发，剩余物在硅胶上色谱用2-6％甲醇-氯仿洗脱，得到白色泡沫状产物(156毫克，75％)，HRMS(FAB)，计算值：M+H＝400.1342；实测值：400.1343。
实施例5 N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(四氢-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-噻嗪-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙烷硫代酰胺的制备
Figure A0081391800171
在氮气氛下将N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(四氢-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-噻嗪-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(100毫克，0.25毫摩尔)和Lawesson’s试剂(122毫克，0.30毫摩尔)溶于二噁烷(10毫升)中，反应混合物在100℃加热20分钟，然后冷却至室温和蒸发，剩余物在乙酸乙酯(150毫升)和水(50毫升)中分配，有机相用水(50毫升)和盐水(50毫升)洗三次，然后用MgSO4干燥，过滤和蒸发至近无色玻璃状，产物用在硅胶上用径向色谱用0-10％甲醇-二氯甲烷洗脱产生白色固体泡沫(89毫克，85％)、熔点＝95-98℃，分解。
本发明的药物组合物可以通过将本发明的式I化合物与固体或液体的药物上可接受的载体和，选择性地，与药物上可接受的辅剂和赋形剂利用标准的和常规技术相混合来制备，固态的组合物包括粉剂、片剂、分散的颗粒剂、胶囊、扁囊剂和栓剂，固体载体可以是，也可起到稀释剂、调味剂、助溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、片剂崩解剂和包囊剂的作用的至少一种物质。惰性固体载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、纤维素质、低熔点蜡、可可油等，液态组合物包括溶液、悬浮液和乳液。例如，可以通过溶于水和水-丙二醇和水-聚乙二醇体系的本发明的化合物的溶液来提供，选择性地含有适当的常规的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂。
优选地，药物组合物通过使用常规技术以含有有效的或适当量的活性成分，即，根据本发明的式I化合物的单位剂量形式来提供。
根据特定的应用、特定化合物的效力和所需要的浓度在药物组合物和它的单位剂量形式中的活性成分，即根据本发明的式I化合物的量可以广泛地变化或调整，通常，活性成分的量的范围在0.5％至90％按组合物重量计之间。
在治疗学上用来治疗(或抗争)人或其它温血动物的细菌感染时，化合物或它的药物组合物将通过口服、局部、经皮肤和/或非肠道给药以得到和保持一定量的浓度或在经受治疗的哺乳动物中使活性成分的血液水平达到有效抗菌目的，通常，这种抗菌有效量的活性成分的剂量在大约0.1至约100，更优选约3.0至约50毫克/千克体重/天的范围。应该理解剂量根据病人的需要、被治疗的细菌感染的严重性和所用的特定化合物而变化。此外，应该理解根据特定的情况起始给药剂量可以增加至超过上述的上限以迅速获得所需要的血液水平或起始剂量可以少于最优值并且日剂量可以在治疗过程中逐步增加，如果需要，日剂量也可以分成多次剂量给药，例如每天二至四次。
根据本发明的式I化合物也可以通过非肠道给药，即，通过注射，例如，通过静脉注射或通过其它非肠道途径给药。用于非肠道给药的药物组合物通常含有药物上可接受的量的根据式I的化合物作为可溶性盐(酸加合盐或碱式盐)溶于药物上可接受的液体载体，例如，注射用水和缓冲剂，以提供适当缓冲的等渗溶液，例如，具有pH大约3.5～6。适用的缓冲剂包括，例如，磷酸三钠、碳酸氢钠、柠檬酸钠、N-甲基谷氨酰胺、L(+)-赖氨酸和L(+)-精氨酸，列举的是一些代表性缓冲剂，通常将根据式I的化合物溶于足够量的载体中以提供药物上可接受的可注射的浓度范围在约1毫克/毫升至约400毫克/毫升的溶液，将形成的液体药物组合物给药以得到上述抗菌有效量的剂量。根据本发明的式I化合物较有利地是以固体和液体药剂形式口服给药。

Claims (17)

1.如式I的化合物或它的药物上可接受的盐：
Figure A0081391800021
其中
W是如结构i或iiR1是
(a)H，
(b)C1-8烷基，选择性地被一至三个F、Cl、OH、OC(＝O)C1-4烷基或OC1-4烷基取代，
(c)C3-6环烷基，
(d)氨基，
(e)C1-8烷基氨基，
(f)C1-8二烷基氨基，或
(g)OC1-8烷基；R2是H或F；X是O或NR3；R3是
(a)H，
(b)C1-8烷基，选择性地被一至三个F、Cl、OH、CN、NH2、OC(＝O)C1-4烷基或OC1-4烷基所取代，
(c)C3-8烯基，或
(d)C(＝O)NR4R5，R4和R5独立地是
(a)H，或
(b)C1-8烷基，选择性地被一至三个F、Cl、OH、CN、或NH2取代；Y是O或S；而n是0或1。
2.如式I-A的权利要求1的化合物
Figure A0081391800031
3.权利要求2的化合物，其中R1是甲基。
4.权利要求3的化合物，其中Y是氧原子。
5.权利要求3的化合物，其中Y是硫原子。
6.权利要求3的化合物，其中R2是氟原子。
7.权利要求3的化合物，其中X是氧原子。
8.权利要求3的化合物，其中X是NH。
9.权利要求3的化合物，其中X是NCH3。
10.权利要求3的化合物，其中n是1。
11.以下化合物
a)N-[[(5S)-3-[3-氟-4-[四氢-1，1-二氧代-2-(2-丙烯基)-2H-1，2-噻嗪-4-基]苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，
b)N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(四氢-1，1-二氧代-2H-1，2-噻嗪-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，
c)N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(四氢-1，1-二氧代-2H-1，2-噻嗪-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙烷硫代酰胺，
d)N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(四氢-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-噻嗪-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙烷硫代酰胺，
e)N-[[(5S)-3-[4-(2，2-二氧代-1，2-氧硫杂环己烷-5-基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙烷硫代酰胺，
f)N-[[(5S)-3-[4-(1，1-二氧代-4-异噻唑烷基)-3-氟苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙烷硫代酰胺，或
g)N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(四氢-2-甲基-1，1-二氧代-2H-1，2-噻嗪-4-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。
12.治疗哺乳动物微生物感染的一种方法，包括向所述的需要治疗的哺乳动物施用有效量的如在权利要求1中所示的式I化合物。
13.权利要求12的方法，其中所述的式I化合物以药物组合物的形式口服、非肠道的、经皮肤的或局部的给药。
14.权利要求12的方法，其中所述的化合物以从约0.1至约100毫克/千克体重/天的量给药。
15.权利要求12的治疗微生物感染的方法，其中感染是皮肤感染。
16.权利要求12的治疗微生物感染的方法，其中感染是眼睛感染。
17.含有如在权利要求1中所示的式I化合物和药物上可接受的赋形剂的药物组合物。
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