DE60013481T2 - Antibiotische sultam- und sulton-oxazolidinon-derivate - Google Patents

Antibiotische sultam- und sulton-oxazolidinon-derivate Download PDF

Info

Publication number
DE60013481T2
DE60013481T2 DE60013481T DE60013481T DE60013481T2 DE 60013481 T2 DE60013481 T2 DE 60013481T2 DE 60013481 T DE60013481 T DE 60013481T DE 60013481 T DE60013481 T DE 60013481T DE 60013481 T2 DE60013481 T2 DE 60013481T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
methyl
oxo
oxazolidinyl
alkyl
fluoro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE60013481T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60013481D1 (de
Inventor
John David ANDERSON
B. Jackson HESTER
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmacia and Upjohn Co
Original Assignee
Pharmacia and Upjohn Co
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia and Upjohn Co, Upjohn Co filed Critical Pharmacia and Upjohn Co
Application granted granted Critical
Publication of DE60013481D1 publication Critical patent/DE60013481D1/de
Publication of DE60013481T2 publication Critical patent/DE60013481T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt Soltam- und Sulton-Oxazolidinon-Derivate und insbesondere Verbindungen der im folgenden beschriebenen Formel (I) bereit. Diese Verbindungen sind als antibiotische Mittel verwendbar.
  • Die Oxazolidinon-antibakteriellen Mittel sind eine neue synthetische Klasse von antimikrobiellen Mitteln mit starker Aktivität gegenüber einer Zahl von humanen und veterinärmedizinischen Pathogenen, die grampositive aerobe Bakterien, wie mehrfachresistente Staphylokokken und Streptokokken, gramnegative aerobe Bakterien, wie H. influenzae und M. catarrhalis, sowie anaerobe Organismen, wie Bacteroidesund Clostridia-Arten, säurefeste Organismen, wie Mycobacterium tuberculosis und Mycobacterium avium, umfassen.
  • OFFENBARTE INFORMATION
  • Die internationale Veröffentlichung Nr. WO 97/09328 offenbart Phenyloxazolidinone mit einer C-C-Bindung zu 4-8-gliedrigen heterocyclischen Ringen, die als antimikrobielle Mittel verwendbar sind.
  • Das US-Patent Nr. 4 709 026 offenbart Ketosultame, die als Sensibilisierungsmittel oder Farbstoffe verwendbar sind.
  • J. Org. Chem. 1991, 56, 3549–3556 offenbart Vinylsulfonylester und -amide bei der Synthese von substituierten δ-Sultamen und δ-Sultonen.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Durch die vorliegende Erfindung erfolgt die Bereitstellung einer Verbindung der Formel I:
    Figure 00020001
    oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben,
    • worin
    • W die Struktur i oder ii
      Figure 00020002
      ist;
    • R1
    • (a) H,
    • (b) C1-8Alkyl, das optional mit einem bis drei Resten von F, Cl, OH, OC(=O)-C1-4-Alkyl oder O-C1-4-Alkyl substituiert ist,
    • (c) C3-6-Cycloalkyl,
    • (d) Amino,
    • (e) C1-8-Alkylamino,
    • (f) C1-8-Dialkylamino oder
    • (g) O-C1-8-Alkyl bedeutet;
    • R2 H oder F bedeutet;
    • X O oder NR3 bedeutet;
    • R3
    • (a) H,
    • (b) C1-8-Akyl, das optional mit einem bis drei Resten von F, Cl, OH, CN, NH2, OC(=O)-C1-4-Alkyl oder O-C1-4-Alkyl substituiert ist,
    • (c) C3-8-Alken oder
    • (d) C(=O) NR4R5 bedeutet;
    • R4 und R5 unabhängig voneinander
    • (a) H oder
    • (b) C1-8-Alkyl, das optional mit einem bis drei Resten von F, Cl, OH, CN oder NH2 substituiert ist, bedeuten;
    • Y O der S bedeutet; und
    • n 0 oder 1 bedeutet.
  • In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ferner bereit:
    • eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben und ein pharmazeutisch akzeptables Streckmittel umfasst (die Zusammensetzung umfasst vorzugsweise eine wirksame Menge der Verbindung oder des Salzes),
    • die Verwendung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prävention mikrobieller Infektionen bei einem Säuger einschließlich von Haut- und Augeninfektionen, die das Verabreichen einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben an den eine derartige Behandlung benötigenden Säuger umfasst, und
    • eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben zur Verwendung bei einer medizinischen Behandlung (beispielsweise der Behandlung oder Prävention einer mikrobiellen Infektion).
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden allge mein nach dem IUPAC- oder CAS-Nomenklatursystem benannt. Einem Fachmann üblicher Erfahrung bekannte Abkürzungen können verwendet werden (beispielsweise "Ph" für Phenyl, "Me" für Methyl, "Et" für Ethyl, "h" für Stunde oder Stunden und "RT" für Raumtemperatur).
  • Der Kohlenstoffatomgehalt verschiedener kohlenwasserstoffhaltiger Einheiten wird durch ein Präfix, das die minimale und maximale Zahl von Kohlenstoffatomen in der Einheit bezeichnet, angegeben, d.h. das Präfix Ci-j gibt eine Einheit von der ganzen Zahl "i" bis einschließlich der ganzen Zahl von "j" an Kohlenstoffatomen an. Daher bezeichnet beispielsweise C1-7-Alkyl Alkyl mit einem bis einschließlich sieben Kohlenstoffatomen.
  • Im folgenden aufgelistete spezielle und bevorzugte Werte für Reste, Substituenten und Bereiche dienen lediglich der Erläuterung; sie schließen andere definierte Werte oder andere Werte innerhalb definierter Bereiche für die Reste und Substituenten nicht aus.
  • Die folgenden Definitionen werden, falls nicht anders beschrieben, verwendet.
  • Alkyl bezeichnet sowohl gerade als auch verzweigte Gruppen; jedoch umfasst der Verweis auf einen individuellen Rest, wie "Propyl", nur den geradkettigen Rest, wobei ein verzweigtkettiges Isomer, wie "Isopropyl", speziell angegeben wird. Insbesondere kann C1-8-Alkyl Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, Pentyl, 3-Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und die isomeren Formen derselben sein. Insbesondere kann C1-4-Alkyl Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl und die isomeren Formen derselben sein.
  • Alken bezeichnet sowohl gerade als auch verzweigte Gruppen mit mindestens einer Doppelbindung. Insbesondere kann C3-8-Alken Allyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, Octenyl und die isomeren Formen derselben sein.
  • C3-6-Cycloalkyl bezeichnet ein Cycloalkyl mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen. Insbesondere kann C3-6-Cycloalkyl Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl sein.
  • Säuger bezeichnet einen Menschen und andere Warmblüter.
  • Pharmazeutisch akzeptable Salze bezeichnen die Salze, die zum Verabreichen der Verbindungen dieser Erfindung verwendbar sind, und sie umfassen ein Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Sulfat-, Phosphat-, Acetat-, Propionat-, Lactat-, Mesylat-, Maleat-, Malat-, Succinat-, Tartrat-, Citronensäure-, 2-Hydroxyethylsulfonat-, Fumarat-, Methansulfonsäuresalz und dgl.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in der Form pharmazeutisch akzeptabler Salze vorhanden sein.
  • Es ist klar, dass die vorliegende Erfindung alle racemischen, optisch aktiven, polymorphen, tautomeren oder stereoisomeren Formen oder ein Gemisch derselben umfasst.
  • Ein spezieller Wert für R1 ist H.
  • Ein spezieller Wert für R1 ist C1-8-Alkyl, das optional mit einem bis drei Resten von F, Cl, OH, OC(=O)-C1-4-Alkyl oder O-C1-4-Alkyl substituiert ist.
  • Ein spezieller Wert für R1 ist C3-6-Cycloalkyl.
  • Ein spezieller Wert für R1 ist Amino, C1-8-Alkylamino, C1-8-Dialkylamino.
  • Ein spezieller Wert für R1 ist O-C1-8-Alkyl.
  • Ein bevorzugter Wert für R1 ist Methyl.
  • Ein spezieller Wert für R2 ist F.
  • Ein spezieller Wert für X ist O.
  • Ein spezieller Wert für X ist NR3, wobei R3 H ist.
  • Ein spezieller Wert für X ist NR3, wobei R3 C1-8-Alkyl ist, das optional mit einem bis drei Resten von F, Cl, OH, CN, NH2, OC(=O)-C1-4-Alkyl oder O-C1-4-Alkyl substituiert ist.
  • Ein spezieller Wert für X ist NR3, wobei R3 C3-8-Alken ist.
  • Ein spezieller Wert für X ist NR3, wobei R3 C(=O)NR4R5 ist, wobei R4 und R5 unabhängig voneinander H oder C1-8-Alkyl, das optional mit einem bis drei Resten von F, Cl, OH, CN oder NH2 substituiert ist, bedeuten.
  • Ein bevorzugter Wert für X ist O.
  • Ein weiterer bevorzugter Wert für X ist NH. Ein weiterer bevorzugter Wert für X ist NCH3.
  • Ein spezieller Wert für Y ist O.
  • Ein spezieller Wert für Y ist S.
  • Ein spezieller Wert für n ist 0 oder 1.
  • Ein bevorzugter Wert für n ist 1.
  • Eine bevorzugte Struktur ist die Struktur I-A
  • Figure 00060001
  • Beispiele der vorliegenden Erfindung umfassen:
    • a) N-[[(5S)-3-[3-Fluor-4-[tetrahydro-1,1-dioxido-2-(2-propenyl)-2H-1,2-thiazin-4-yl]phenyl]-2-oxo-5-oxazoli dinyl]methyl]acetamid,
    • b) N-[[(5S)-3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1,1-dioxido-2H-1,2-thiazin-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid,
    • c) N-[[(5S)-3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1,1-dioxido-2H-1,2-thiazin-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]ethanthioamid,
    • d) N-[[(5S)-3-[Fluor-4-(tetrahydro-2-methyl-1,1-dioxido-2H-1,2-thiazin-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]ethanthioamid,
    • e) N-[[(5S)-3-[4-(2,2-Dioxido-1,2-oxathian-5-yl)-3-fluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]ethanthioamid,
    • f) N-[[(5S)-3-[4-(1,1-Dioxido-4-isothiazolidinyl)-3-fluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]ethanthioamid oder
    • g) N-[[(5S)-3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-2-methyl-1,1-dioxido-2H-1,2-thiazin-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid.
  • Die folgenden Reaktionsschemata beschreiben die Herstellung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Alle Ausgangsmaterialien sind im Handel erhältlich oder werden durch in diesen Reaktionsschemata beschriebene Verfahren oder Verfahren, die einem Fachmann üblicher Erfahrung auf dem Gebiet der organischen Chemie bekannt sind, hergestellt. Die in den Reaktionsschemata verwendeten Variablen sind wie oben oder wie in den Ansprüchen definiert.
  • Die Sultame mit einem 6-gliedrigen Ring (n = 1, X = NR3, R3 ist gleich der obigen Definition) können wie in Reaktionsschema 1 angegeben hergestellt werden. Siehe auch Morris et al., J. Org. Chem., 1991, 56, 3549.
  • Die Addition des Arylessigsäureesters 2 an das Vinylsulfon amid 3 in Gegenwart einer Base ergibt das Addukt 4. Das Entfernen der Schutzgruppen von 4 mit Trifluoressigsäure ergibt 5. Der Ringschluss von 5 mit Natriumhydrid ergibt 6, das wiederum mit Natriumborhydrid-trifluoressigsäure reduziert werden kann, wobei das Sultam 7 erhalten wird. Das Stickstoffatom des Sultamrings kann mit einer Allylgruppe geschützt werden, wobei 8 erhalten wird, und die Nitrogruppe von 8 kann anschließend mit einem Natriumborhydridkupfer(I)-bromid:Dimethylsulfid-Komplex reduziert werden, wobei das Amin 9 erhalten wird.
  • Das Amin 9 kann als ein CBZ-Derivat 10 geschützt werden, das wiederum mit dem Amidoepoxid 11 in Gegenwart einer Base umgesetzt werden kann, wobei das Oxazolidinon 12 erhalten wird. Das Entfernen der N-Allylgruppe kann mit Palladium-auf-Kohle in Gegenwart von Bortrifluorid-etherat in Ethanol bewirkt werden, wobei 13 erhalten wird. Das Ersetzen von H durch R3 unter Verwendung von einem Fachmann bekannten Verfahren ergibt die Verbindung 14. Schließlich kann das Thioamid 15 durch Behandeln des Amids 14 mit Lawesson-Reagens hergestellt werden.
  • Die Sultone mit 6-gliedrigem Ring (n = 1, X = O) können analog zu den Sultamen hergestellt werden, und die Synthesen sind in Reaktionsschema II angegeben. Die Addition des Methylarylacetats 2 an Vinylsulfonat in Gegenwart einer Base ergibt das Addukt 16. Die Reduktion des Esters von 16 mit DIBAL ergibt den Alkohol 17, der in Gegenwart von Natriumhydrid zu dem Sulton 18 cyclisiert werden kann. Eine den für das Sultam in Reaktionsschema I angegebenen ähnliche Folge von Stufen wandelt 18 in die Sulton-oxazolidinone 19 um.
  • Die Herstellung eines Sultams mit 5-gliedrigem Ring ist in Reaktionsschema III angegeben. Die Alkylierung des Methyl arylacetats 2 mit Brommethylsulfonamid 20 ergibt das Addukt 21, das in Gegenwart einer Base zu 22 cyclisiert werden kann. Eine der in Reaktionsschema 1 angegebenen ähnliche Folge von Stufen wandelt 22 in die Sultam-oxazolidinone 23 um. Siehe DuPriest et al.,,J. Med. Chem. 1991, 34, 3229 und Morris et al., J. Org. Chem , 1991, 56, 3549.
  • REAKTIONSSCHEMA I
    Figure 00100001
  • REAKTIONSSCHEMA II
    Figure 00110001
  • REAKTIONSSCHEMA III
    Figure 00110002
  • Die Verbindungen und deren Herstellungsverfahren gemäß der vorliegenden Erfindung werden im Zusammenhang mit den folgenden Beispielen besser verstanden, wobei diese eine Erläuterung und keine Beschränkung des Umfangs der Erfindung sein sollen.
  • BEISPIELE Beispiel 1: Herstellung von N-[[(5S)-3-[3-Fluor-4-[tetrahydro-1,1-dioxido-2-(2-propenyl)-2H-1,2-thiazin-4-yl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
    Figure 00120001
  • Stufe 1: Herstellung von Methyl-alpha-[2-[[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]sulfonyl]ethyl]-2-fluor-4-nitrobenzolacetat
  • Methyl-2-(2-fluor-4-nitrophenyl)acetat (25,0 g, 117,4 mmol), Vinylsulfonamid (35,0 g, 100,9 mmol), kristallwasserfreies Kaliumcarbonat (10,0 g, 72,5 mmol) und 18-Krone-6 (2,64 g, 10,0 mmol) werden 3 h unter Rückflusskühlung in Toluol (250 ml) erhitzt. Nach dem Abkühlen werden Ethylacetat (500 ml) und Wasser (300 ml) zugegeben. Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Das gebildete Öl wird über Silicagel (1 kg) unter Elution mit 25–50 Ethylacetat-Hexan chromatographiert. Die Titelverbindung wird als weiße Kristalle erhalten (45,8 g, 81 %) Fp 79 °.
  • Stufe 2: Herstellung von Methyl-alpha-[2-(aminosulfonyl)ethyl]-2-fluor-4-nitrobenzolacetat
  • Methyl-alpha-[2-[[bis[(4-methoxyphenyl)methyl]amino]sulfonyl]ethyl]-2-fluor-4-nitrobenzolacetat (41,6 g, 74,3 mmol) wird in Methylenchlorid (200 ml) und Trifluoressigsäure (50 ml) gelöst. Die Lösung wird 2 Tage gerührt und dann werden die Lösemittel abgedampft. Der Rückstand wird in Ethylacetat (750 ml) gelöst und mit einer Natriumbicarbonatlösung (200 ml) und einer Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen (MgSO4), der Filtration und dem Eindampfen wird die Titelverbindung als Feststoff erhalten (20,5 g, 86 %) Fp 99–101 °.
  • Stufe 3: Herstellung von 4-(2-Fluor-4-nitrophenyl)dihydro-2H-1,2-thiazin-3(4H)-on-1,1-dioxid
  • Eine 60%-ige Natriumhydrid-Öldispersion (520 mg, 13,0 mmol) wird mit Hexan (3 × 5 ml) gewaschen und dann mit trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) versetzt. Zu diesem gerührten eisgekühlten Gemisch wird eine Lösung von Methyl-alpha-[2-(aminosulfonyl)ethyl]-2-fluor-4-nitrobenzolacetat (3,20 g, 10,0 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) gegeben. Nach 3-stündigem Rühren wird weiteres Natriumhydrid (300 mg, 7,5 mmol) zugegeben. Methanol (5 ml) wird nach weiteren 20 h zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird zwischen 5 % Methanol-Chloroform (150 ml) und 1 N HCl (50 ml) verteilt, und der braune Feststoff wird abfiltriert. Dieser Feststoff wird über Silicagel (150 g) unter Elution mit 50 % Aceton-Hexan chromatographiert. Umkristallisieren aus Aceton-Hexan ergibt die Titelverbindung als Feststoff. Fp 218–219 °.
  • Stufe 4: Herstellung von 4-(2-Fluor-4-nitrophenyl)tetrahydro-2H-1,2-thiazin-1,1-dioxid
  • 4-(2-Fluor-4-nitrophenyl)dihydro-2H-1,2-thiazin-3(4H)-on- 1,1-dioxid (2,43 g, 8,44 mmol) und Natriumborhydrid (3,83 g, 101,3 mmol) werden unter Stickstoff gesetzt und trockenes THF (70 ml) wird zugegeben. Zu der eisgekühlten Suspension wird Trifluoressigsäure (7,8 ml, 101,3 mmol) während 5 min gegeben. Nach 16-stündigem Rühren wird weitere Trifluoressigsäure (20,0 ml, 260 mmol) und anschließend Methanol (20 ml) zugegeben. Die Lösung wird eingedampft, und der Rückstand wird in Ethylacetat (150 ml) gelöst und mit einer Natriumbicarbonatlösung (3 × 100 ml) und einer Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Eindampfen ergibt einen gelben Gummi, der über Silicagel (90 g) unter Elution mit 1-3 % Methanol-Chloroform chromatographiert wird. Die Titelverbindung wird als Gummi erhalten (1,99 g, 86 %): Berechnet für C10H11FN2O4S: C, 43, 79; H, 4, 04; N, 10, 21. Gefunden: C, 43,72; H, 4,07; N, 10,11.
  • Stufe 5: Herstellung von 4-(2-Fluor-4-nitrophenyl)tetrahydro-2-(2-propenyl)-2H-1,2-thiazin-1,1-dioxid
  • Kristallwasserfreies Kaliumcarbonat (3,6 g, 26,1 mmol) wird zu einer Lösung von 4-(2-Fluor-4-nitrophenyl)tetrahydro-2H-1,2-thiazin-1,1-dioxid (1,795 g, 6,54 mmol) und Allylbromid (2,0 ml, 23,1 mmol) in trockenem Acetonitril (25 ml) gegeben. Das Gemisch wird 5 min unter Rückflusskühlung erhitzt und dann gekühlt. Nach dem Filtrieren und Eindampfen wird der Rückstand über Silicagel (150 g) unter Elution mit 0–1 % Methanol-Chloroform chromatographiert. Die Titelverbindung wird als Flocken erhalten (1,70 g, 83 %) Fp 121 °.
  • Stufe 6: Herstellung von 3-Fluor-4-[tetrahydro-1,1-dioxido-2-(2-propenyl)-2H-1,2-thiazin-4-yl]benzolamin
  • 4-(2-Fluor-4-nitrophenyl)tetrahydro-2-(2-propenyl)-2H-1,2-thiazin-1,1-dioxid (1,303 g, 4,15 mmol) und Kupfer(I)-bromid: Dimethylsulfid-Komplex (0,855 g, 4,15 mmol) werden bei Eistemperatur in trockenem THF (30 ml) gerührt. Natriumborhydrid (1,25 g, 33,07 mmol) wird zugegeben, und das Gemisch wird 20 min gerührt. Methanol (10 ml) wird vorsichtig während 30 min zugegeben, und dann wird eine Ammoniumchloridlösung (50 ml) zugegeben. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid (2 × 100 ml) extrahiert, mit Wasser (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft, wobei das Produkt als cremefarbener Feststoff erhalten wird (1,178 g, 100 %) Fp 96 °.
  • Stufe 7: Herstellung von Phenylmethyl-[3-fluor-4-[tetrahydro-1,1-dioxido-2-(2-propenyl)-2H-1,2-thiazin-4-yl]phenyl]carbamat
  • 3-Fluor-4-[tetrahydro-1,1-dioxido-2-(2-propenyl)-2H-1,2-thiazin-4-yl]benzolamin (1,154 g, 4,06 mmol) wird in THF (15 ml) gelöst, worauf Benzylchlorformiat (765 mg, 4,48 mmol) und anschließend eine Lösung von Natriumbicarbonat (700 mg, 8,33 mmol) in Wasser (10 ml) zugegeben werden. Nach 2-stündigem Rühren wird der größte Teil des THF abgedampft und der Rückstand mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Nach dem Waschen mit Wasser (25 ml) und Kochsalzlösung wird die Lösung getrocknet (MgSO4) und eingedampft, wobei die Titelverbindung als weiße Kristalle erhalten wird (1,70 g, 100 %) Fp 138–140 °.
  • Stufe 8: Herstellung von N-[[(5S)-3-[3-Fluor-4-[tetrahydro-1,1-dioxido-2-(2-propenyl)-2H-1,2-thiazin-4-yl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
  • Phenylmethyl-[3-fluor-4-[tetrahydro-1,1-dioxido-2-(2-propenyl)-2H-1,2-thiazin-4-yl]phenyl]carbamat (1,70 g, 4,07 mmol) wird in trockenem THF (18 ml) unter Stickstoff gelöst und auf –78 ° gekühlt. Eine 1,6 M Lösung von n-Butyllithium (2,7 ml, 4,32 mmol) in Hexan wird zugegeben und es wird 1 h gerührt. Eine Lösung von N-[(2S)Oxiranylmethyl]acetamid 11 (960 mg, 8,35 mmol) in trockenem THF (6,5 ml) wird zugegeben, und das gerührte Gemisch wird über Nacht auf 25 ° kommen gelassen. Das Lösemittel wird abgedampft und der Rückstand wird zwischen Chloroform (100 ml) und einer Ammoniumchloridlösung (50 ml) verteilt. Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung (40 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wird über Silicagel (150 g) unter Elution mit 2–4 % Methanol-Chloroform chromatographiert, wobei das Oxazolidinon als weißer Schaum erhalten wird (1,275 g, 73 %).
    HRMS (FAB) berechnet für m+H = 426,1499; gefunden: 426,1506.
  • Beispiel 2: Herstellung von N-[[(5S)-3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1,1-dioxido-2H-1,2-thiazin-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
    Figure 00160001
  • N-[[(5S)-3-[3-Fluor-4-[tetrahydro-1,1-dioxido-2-(2-propenyl)-2H-1,2-thiazin-4-yl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid (350 mg, 0,82 mmol), 10 % Palladium-auf-Kohle (500 mg), Bortrifluorid-etherat (179 mg, 1,26 mmol) und absolutes Ethanol (8 ml) werden 5 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Suspension filtriert und eingedampft. Eine Chromatographie über Silicagel (55 g) unter Elution mit 2–6 % Methanol-Chloroform ergibt die Titelverbindung als Schaum (186 mg, 59 %).
    HRMS (FAB) berechnet für m+H = 386, 1186; gefunden: 386,1194.
  • Beispiel 3: Herstellung von N-[[(5S)-3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1,1-dioxido-2H-1,2-thiazin-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]ethanthioamid
    Figure 00170001
  • N-[[(5S)-3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1,1-dioxido-2H-1,2-thiazin-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid (180 mg, 0,47 mmol), Lawesson-Reagens (310 mg, 0,77 mmol) und Dioxan (10 ml) werden 1 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Lösemittel abgedampft und der Rückstand über Silicagel (40 g) unter Elution mit 2–4 % Methanol-Chloroform chromatographiert, wobei die Titelverbindung als Schaum erhalten wird (173 mg, 92 %).
    HRMS (FAB) berechnet für m+H = 402,0957; gefunden: 402,0954.
  • Beispiel 4: Herstellung von N-[[(5S)-3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-2-methyl-1,1-dioxido-2H-1,2-thiazin-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
    Figure 00170002
  • N-[[(5S)-3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1,1-dioxido-2H-1,2-thiazin-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid (200 mg, 0,52 mmol), pulverförmiges Kaliumcarbonat (85 mg, 0,62 mmol) und Methyliodid (88 mg, 0,62 mmol) wurden unter Stickstoff in trockenem DMF (1 ml) 24 h gerührt. Nach dem Abdampfen des Lösemittels wird der Rückstand zwischen Chloroform (65 ml) und Wasser (15 ml) verteilt. Das Chloroform wird getrocknet (MgSO4), filtriert und abgedampft. Der Rückstand wird über Silicagel unter Elution mit 2–6 % Methanol-Chloroform chromatographiert. Das Produkt wird als weißer Schaum erhalten (156 mg, 75 %).
    HRMS (FAB) berechnet für m+H = 400,1342; gefunden: 400,1343.
  • Beispiel 5: Herstellung von N-[[(5S)-3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-2-methyl-1,1-dioxido-2H-1,2-thiazin-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]ethanthioamid
    Figure 00180001
  • N-[[(5S)-3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-2-methyl-1,1-dioxido-2H-1,2-thiazin-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid (100 mg, 0,25 mmol) und Lawesson-Reagens (122 mg, 0,30 mmol) wurden in Dioxan (10 ml) unter Stickstoff gelöst. Das Reaktionsgemisch wird 20 min auf 100 °C erhitzt, dann auf Umgebungstemperatur gekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Ethylacetat (150 ml) und Wasser (50 ml) verteilt. Die organische Phase wird 3-mal mit Wasser (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet, filtriert und zu einem nahezu farblosen Glas eingedampft. Das Produkt wird durch Radialchromatographie über Silicagel unter Elution mit 0–10 % Methanol-Methyzlenchlorid gereinigt, wobei ein weißer fes ter Schaum erhalten wird (89 mg, 85 %). Fp = 95–98 °C, Zersetzung.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können durch Kombinieren der Verbindungen der Formel I dieser Erfindung mit einem festen oder flüssigen pharmazeutisch akzeptablen Träger und optional mit pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoffen und einem Streckmittel unter Verwendung von Standardverfahren und herkömmlichen Verfahren hergestellt werden. Zusammensetzungen fester Form umfassen Pulver, Tabletten, dispergierbare Granulate, Kapseln, Cachets und Suppositorien. Ein fester Träger kann mindestens eine Substanz, die auch als Verdünnungsmittel, Aromatisierungsmittel, Solubilisierungsmittel, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel, den Tablettenzerfall förderndes Mittel und Verkapselungsmittel fungieren kann, sein. Inerte feste Träger umfassen Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Cellulosematerialien, ein niedrigschmelzendes Wachs, Kakaobutter und dgl. Zusammensetzungen flüssiger Form umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Beispielsweise können Lösungen der Verbindungen dieser Erfindung in Wasser und Wasser-Propylenglykol- und Wasser-Polyethylenglykol-Systemen gelöst, die optional geeignete herkömmliche Farbmittel, Aromatisierungsmittel, Stabilisierungsmittel und Dickungsmittel enthalten, bereitgestellt werden.
  • Vorzugsweise wird die pharmazeutische Zusammensetzung unter Verwendung herkömmlicher Verfahren in Einheitsdosisform, die wirksame oder passende Mengen der aktiven Komponente, d.h. der Verbindungen der Formel I gemäß dieser Erfindung enthält, bereitgestellt.
  • Die Menge der aktiven Komponente, d.h. der Verbindung der Formel I gemäß dieser Erfindung, in der pharmazeutischen Zusammensetzung und Einheitdosisform derselben kann in weitem Umfang in Abhängigkeit von der speziellen Anwendung, der Wirksamkeit der speziellen Verbindung und der gewünschten Konzentration variiert oder eingestellt werden. Allgemein wird die Menge der aktiven Komponente im Bereich von 0,5 bis 90 Gew.-% der Zusammensetzung liegen.
  • Bei der therapeutischen Verwendung zur Behandlung oder Bekämpfung bakterieller Infektionen bei Menschen und anderen Warmblütern werden die Verbindungen oder pharmazeutischen Zusammensetzungen derselben oral, topisch, transdermal und/oder parenteral in einer Dosierung, mit der eine Konzentration, eine Menge oder der Blutspiegel der aktiven Komponente in den einer Behandlung unterzogenen Säugern erhalten und beibehalten wird, die bzw. der antibakteriell wirksam ist, verabreicht. Allgemein liegt eine derartige antibakteriell wirksame Dosierungsmenge einer aktiven Komponente im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 100, vorzugsweise etwa 3,0 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht/Tag. Es ist auch klar, dass die Dosierungen in Abhängigkeit von den Bedürfnissen des Patienten, der Schwere der behandelten bakteriellen Infektion und der verwendeten speziellen Verbindung variieren kann. Es ist auch klar, dass die verabreichte Anfangsdosierung über die obige Obergrenze hinaus erhöht werden kann, um rasch den gewünschten Blutspiegel zu erreichen, oder die Anfangsdosierung kleiner als die optimale Dosierung sein kann und die Tagesdosis im Laufe der Behandlung in Abhängigkeit von der speziellen Situation fortschreitend erhöht werden kann. Falls gewünscht, kann die Tagesdosis auch in Mehrfachdosen zur beispielsweise zwei- bis viermaligen Verabreichung pro Tag aufgeteilt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I gemäß dieser Erfindung werden auch parenteral, d.h. durch Injektion, beispielsweise durch intravenöse Injektion oder auf anderen parenteralen Verabreichungswegen verabreicht. Pharmazeutische Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung enthalten allgemein eine pharmazeutisch akzeptable Menge der Verbindung gemäß der Formel I als ein lösliches Salz (Säureadditionssalz oder Basesalz), das in einem pharmazeutisch akzeptablen flüssigen Träger, beispielsweise Wasser zu Injektionszwecken, und einem Puffer gelöst ist, zur Bereitstellung einer geeignet gepufferten isotonischen Lösung, die beispielsweise einen pH-Wert von etwa 3,5–6 aufweist. Geeignete Puffermittel umfassen beispielsweise Trinatriumorthophosphat, Natriumbicarbonat, Natriumcitrat, N-Methylglucamin, L(+)-Lysin und L(+)-Arginin, um nur einige wenige repräsentative Puffermittel zu nennen. Die Verbindungen gemäß der Formel I werden allgemein in dem Träger in einer Menge, die zur Bereitstellung einer pharmazeutisch akzeptablen injizierbaren Konzentration im Bereich von etwa 1 mg/ml bis etwa 400 mg/ml Lösung ausreicht, gelöst. Die gebildete flüssige pharmazeutische Zusammensetzung wird so verabreicht, dass die im vorhergehenden genannte antibakteriell wirksame Dosierungsmenge erhalten wird. Die Verbindungen der Formel I gemäß dieser Erfindung werden vorteilhafterweise oral in festen und flüssigen Dosierungsformen verabreicht.

Claims (17)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 00220001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben, worin W die Struktur i oder ii
    Figure 00220002
    aufweist; R1 (a) H, (b) C1-8-Alkyl, das optional mit einem bis drei Resten von F, Cl, OH, OC(=O)-C1-4-Alkyl oder O-C1-4-Alkyl substituiert ist, (c) C3-6-Cycloalkyl, (d) Amino, (e) C1-8-Alkylamino, (f) C1-8-Dialkylamino oder (g) O-C1-8-Alkyl bedeutet; R2 H oder F bedeutet; X O oder NR3 bedeutet; R3 (a) H, (b) C1-8-Alkyl, das optional mit einem bis drei Resten von F, Cl, OH, CN, NH2, OC(=O)-C1-4-Alkyl oder O-C1-4-Alkyl substituiert ist, (c) C3-8-Alken oder (d) C (=O) NR4R5 bedeutet; R4 und R5 unabhängig voneinander (a) H oder (b) C1-8-Alkyl, das optional mit einem bis drei Resten von F, Cl, OH, CN oder NH2 substituiert ist, bedeuten; Y O der S bedeutet; und n 0 oder 1 bedeutet.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, die die Formel I-A aufweist.
    Figure 00230001
  3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R1 Methyl bedeutet.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, worin Y O bedeutet.
  5. Verbindung nach Anspruch 3, worin Y S bedeutet.
  6. Verbindung nach Anspruch 3, worin R2 F bedeutet.
  7. Verbindung nach Anspruch 3, worin X O bedeutet.
  8. Verbindung nach Anspruch 3, worin X NH bedeutet.
  9. Verbindung nach Anspruch 3, worin X NCH3 bedeutet.
  10. Verbindung nach Anspruch 3, worin n 1 ist.
  11. Die Verbindung a) N-[[(5S)-3-[3-Fluor-4-[tetrahydro-1,1-dioxido-2-(2-propenyl)-2H-1,2-thiazin-4-yl]phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid, b) N-[[(5S)-3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1,1-dioxido-2H-1,2-thiazin-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid, c) N-[[(5S)-3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-1,1-dioxido-2H-1,2-thiazin-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]ethanthioamid, d) N-[[(5S)-3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-2-methyl-1,1-dioxido-2H-1,2-thiazin-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]ethanthioamid, e) N-[[(5S)-3-[4-(2,2-Dioxido-l,2-oxathian-5-yl)-3-fluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]ethanthioamid, f) N-[[(5S)-3-[4-(1,1-Dioxido-4-isothiazolidinyl)-3-fluorphenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]ethanthioamid oder g) N-[[(5S)-3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-2-methyl-1,1-dioxido-2H-1,2-thiazin-4-yl)phenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche und ein pharmazeutisch akzeptables Streckmittel umfasst.
  13. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer mikrobiellen Infektion.
  14. Verwendung nach Anspruch 13, wobei das Medikament oral, parenteral, transdermal oder topisch zu verabreichen ist.
  15. Verwendung nach Anspruch 13 oder Anspruch 14, wobei die Verbindung in einer Menge von 0,1 bis 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag zu verabreichen ist.
  16. Verwendung nach einem der Ansprüche 13 bis 15, wobei die Infektion eine Hautinfektion ist.
  17. Verwendung nach einem der Ansprüche 13 bis 15, wobei die Infektion eine Augeninfektion ist.
DE60013481T 1999-11-04 2000-10-30 Antibiotische sultam- und sulton-oxazolidinon-derivate Expired - Fee Related DE60013481T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16353799P 1999-11-04 1999-11-04
US163537P 1999-11-04
PCT/US2000/028864 WO2001032657A1 (en) 1999-11-04 2000-10-30 Antibiotic sultam and sultone derived oxazolidinones

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60013481D1 DE60013481D1 (de) 2004-10-07
DE60013481T2 true DE60013481T2 (de) 2005-09-01

Family

ID=22590470

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60013481T Expired - Fee Related DE60013481T2 (de) 1999-11-04 2000-10-30 Antibiotische sultam- und sulton-oxazolidinon-derivate

Country Status (19)

Country Link
US (2) US6348459B1 (de)
EP (1) EP1237889B1 (de)
JP (1) JP2003513096A (de)
KR (1) KR20020047328A (de)
CN (1) CN1146564C (de)
AR (1) AR029405A1 (de)
AT (1) ATE275147T1 (de)
AU (1) AU771655B2 (de)
BR (1) BR0014303A (de)
CA (1) CA2383992A1 (de)
CO (1) CO5261568A1 (de)
DE (1) DE60013481T2 (de)
ES (1) ES2226937T3 (de)
HK (1) HK1049833B (de)
MY (1) MY120189A (de)
PE (1) PE20011007A1 (de)
PT (1) PT1237889E (de)
WO (1) WO2001032657A1 (de)
ZA (1) ZA200202605B (de)

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3506435A1 (de) 1985-02-23 1986-08-28 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue ketosultame und verfahren zu ihrer herstellung
NZ315469A (en) 1995-09-01 2000-01-28 Upjohn Co Phenyloxazolidinones having a c-c bond to 4-8 membered heterocyclic rings
GB9702213D0 (en) * 1996-02-24 1997-03-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP2002501530A (ja) * 1997-05-30 2002-01-15 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー チオカルボニル官能基を有するオキサゾリジノン抗菌剤
GB9717807D0 (en) * 1997-08-22 1997-10-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6083967A (en) 1997-12-05 2000-07-04 Pharmacia & Upjohn Company S-oxide and S,S-dioxide tetrahydrothiopyran phenyloxazolidinones

Also Published As

Publication number Publication date
EP1237889A1 (de) 2002-09-11
KR20020047328A (ko) 2002-06-21
US6348459B1 (en) 2002-02-19
WO2001032657A1 (en) 2001-05-10
AU771655B2 (en) 2004-04-01
US6420360B1 (en) 2002-07-16
MY120189A (en) 2005-09-30
HK1049833B (zh) 2005-02-18
EP1237889B1 (de) 2004-09-01
CO5261568A1 (es) 2003-03-31
AR029405A1 (es) 2003-06-25
ZA200202605B (en) 2003-07-03
PT1237889E (pt) 2004-12-31
BR0014303A (pt) 2002-05-21
JP2003513096A (ja) 2003-04-08
HK1049833A1 (en) 2003-05-30
DE60013481D1 (de) 2004-10-07
CA2383992A1 (en) 2001-05-10
ES2226937T3 (es) 2005-04-01
US20020055505A1 (en) 2002-05-09
ATE275147T1 (de) 2004-09-15
PE20011007A1 (es) 2001-09-14
CN1146564C (zh) 2004-04-21
AU1214901A (en) 2001-05-14
CN1378546A (zh) 2002-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60221684T2 (de) Antibiotika mit doppelwirkung
DE60008545T2 (de) Antibakterielle heterobicyclisch substituierte phenyloxazolidinone
DE69829846T2 (de) Antibakteriell wirksam oxazolidinone mit einer thiocarbonylfunktionalität
DE69632074T2 (de) Oxazolidinone mit tricyclische substituente als antibacterielle mittel
DE69818294T2 (de) Oxazolidinone derivate und pharmazeutische zusammensetzungen
EP0738726A1 (de) Heteroatomhaltige Benzocyclopentanoxazolidinone mit antibakteriellen Wirkung
DE602004004808T2 (de) Acyloxymethylcarbamatoxazolidinone und ihre Präparationen
DE69730962T2 (de) Alkylaminobenzothiazole und -benzoxazole derivate
EP0789026A1 (de) Heteroaryl-Oxazolidinone und ihre Verwendung als antibakterielle Arzneimittel
EP1036074B1 (de) Tetrahydrothiopyran-phenyloxazolidinon-s-oxide
DE60017941T2 (de) Benzoesäureester von oxazolidinonen, die hydroxyacetylpiperazin-gruppen tragen
DE19802239A1 (de) Neue mit Bicyclen substituierte Oxazolidinone
DE60012888T2 (de) Mevinolinderivate
DE60004207T2 (de) Bizyklische oxazolidinone als antibakterielle mittel
DE60025639T2 (de) Substituierte diazepane
DD212510A5 (de) Verfahren zur herstellung von 1-sulfo-2-azetidinon-derivaten
HU203548B (en) Process for producing benzoxazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE60013481T2 (de) Antibiotische sultam- und sulton-oxazolidinon-derivate
DE60105786T2 (de) Antibakteriell wirksame benzosultam-oxazolidinone
DE69826881T2 (de) Neue indolcarboxamide, pharmazeutische zusammensetzungen und methoden zur hemmung von calpain
CH630373A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer dihydro- und tetrahydro-iminothiazine.
DE69816057T2 (de) Antibakterielle substituierte 7-acylamino-3-(methylhydrazono)methyl-cephalosporine und zwischenprodukte
EP0589903B1 (de) Aminoalkylsubstituierte 5-mercaptothiazole, ihre herstellung und verwendung
DE60309504T2 (de) N-(4-(piperazin-1-yl)-phenyl-2-oxazolidinon-5-carbosäureamid-derivate und verwandte verbindungen als antibakterielle mittel
DE60013607T2 (de) Bemzimidazolverbindungen und medikamente die diese enthalten

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee