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GEBIET DER
ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung betrifft neue Benzosultamoxazolidinone, insbesondere
N-substituierte bicyclische Benzosultamoxazolidinone, und deren
Herstellungsverfahren. Diese Verbindungen besitzen starke antibakterielle
Aktivitäten.
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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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Die
Oxazolidinon-antibakteriellen-Mittel sind eine neue synthetische
Klasse von antimikrobiellen Mitteln mit starker Aktivität gegenüber einer
Zahl von humanen und veterinärmedizinischen
Pathogenen, die grampositive aerobe Bakterien, wie mehrfachresistente
Staphylokokken und Streptokokken, anaerobe Organismen, wie Bacteroides-
und Clostridia-Arten, und säurefeste
Organismen, wie Mycobacterium tuberculosis und Mycobacterium avium,
umfassen. Die Benzosultamoxazolidinone der vorliegenden Erfindung
können auch
Aktivitäten
gegenüber
gramnegativen Organismen, wie Haemophilus Influenza und Moraxella
catarrhalis, besitzen.
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OFFENBARTE
INFORMATION
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Das
US-Patent Nr. 5 164 510 offenbart 5'-Indolinyloxazolidin-2-one, die als
antibakterielle Mittel verwendbar sind.
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Das
US-Patent Nr. 5 036 092, 5 036 093, 5 039 690, 5 032 605 und 4 965
268 offenbart Aminomethyl-oxazolidinyl-azacycloalkylbenzolderivate,
die als antibakterielle Mittel verwendbar sind.
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Das
US-Patent Nr. 5 792 765 und 5 684 023 und EP-A-0738 726 und WO-A-9937641
offenbaren substituierte Oxazolidinone, die als antibakterielle
Mittel verwendbar sind.
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Die
internationalen PCT-Veröffentlichungen
WO 98/32438, WO 98/34929, WO 99/36069, WO 99/11264 offenbaren Sultamderivate,
die bei der Behandlung von Erkrankungszuständen, die durch das Chemokin
Interleukin-8 vermittelt werden, verwendbar sind.
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ZUSAMMENFASSSUNG
DER ERFINDUNG
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Durch
die vorliegende Erfindung erfolgt die Bereitstellung einer Verbindung
der Formel I
oder eines pharmazeutisch
akzeptablen Salzes derselben, worin:
R
1 H,
NH
2, NH-C
1-4-Alkyl,
C
1-4-Alkenyl, O-C
1-4-Alkyl,
S-C
1-4-Alkyl,
(CH
2)
i-C
3-6-Cycloalkyl oder C
1-4-Alkyl,
das optional mit 1–3
F, 1–2
Cl oder CN substituiert ist, bedeutet;
R
2 H,
C
1-12-Alkyl, das optional mit Phenyl oder
CN substituiert ist, oder C
2-12-Alkyl, das
mit OH, SH, NH
2, -O-C
1-6-Alkyl, -NH-C
1-6-Alkyl, -NHCO-C
1-6-Alkyl,
-NHSO
2-C
1-6-Alkyl,
-S(O)
i-C
1-6-Alkyl
oder einem bis drei Halogenen substituiert ist, bedeutet;
Y
O der S bedeutet;
M -(CH
2)
n-,
worin n 1 oder 2 ist, bedeutet; und i 0, 1 oder 2 bedeutet.
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In
einem weiteren Aspekt erfolgt durch die vorliegende Er findung auch
die Bereitstellung von:
einer pharmazeutischen Zusammensetzung,
die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables
Salz derselben und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst,
einer
Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes
derselben zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung mikrobieller
Infektionen bei Menschen oder anderen Warmblütern,
der Verwendung einer
Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes
derselben zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung mikrobieller
Infektionen bei Menschen oder anderen Warmblütern.
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Die
Erfindung enthält
auch Verfahren, die zur Herstellung von Verbindungen der Formel
I verwendbar sind.
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DETAILLIERTE
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Die
folgenden Definitionen werden, falls nicht anders beschrieben, verwendet.
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Die
Ausdrücke
Alkyl, Alkenyl und dgl. bezeichnen sowohl gerade als auch verzweigte
Gruppen, doch umfasst der Verweis auf einen individuellen Rest,
wie "Propyl", nur den geradkettigen
Rest, wobei ein verzweigtkettiges Isomer, wie "Isopropyl", speziell angegeben wird.
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Der
Kohlenstoffatomgehalt verschiedener kohlenwasserstoffhaltiger Einheiten
wird durch ein Präfix, das
die minimale und maximale Zahl von Kohlenstoffatomen in der Einheit
bezeichnet, angegeben, d.h. das Präfix Ci-j gibt eine Einheit mit der ganzen Zahl "i" bis einschließlich der ganzen Zahl "j" Kohlenstoffatomen an. Daher bezeichnet
beispielsweise C1-7-Alkyl Alkyl mit einem
bis einschließlich
sieben Kohlenstoffatomen.
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Warmblüter bezeichnen
Hoftiere, Begleittiere oder andere Tierarten.
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Der
Ausdruck "Halogen" bezeichnet Fluor,
Chlor, Brom oder Iod.
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Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden allgemein entsprechend
dem IUPAC- oder CAS-Nomenklatursystem benannt.
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Abkürzungen,
die einem Fachmann üblicher
Erfahrung bekannt sind, können
verwendet werden (beispielsweise "Ph" für Phenyl, "Me" für Methyl, "Et" für Ethyl, "h" für
Stunde oder Stunden und "rt" für Raumtemperatur).
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Im
folgenden aufgelistete spezielle und bevorzugte Werte für Reste,
Substituenten und Bereiche dienen nur der Erläuterung; sie schließen andere
definierte Werte oder andere Werte in definierten Bereichen für die Reste
und Substituenten nicht aus.
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Ein
spezieller Wert für
R1 ist NH2, -OCH3 oder C1-4-Alkyl.
Ein spezieller Wert für
R1 ist Methyl, Ethyl oder Isopropyl.
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Ein
spezieller Wert für
R1 ist Methyl. Ein spezieller Wert für R1 ist Ethyl. Ein spezieller Wert für R2 ist C1-6-Alkyl.
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Ein
spezieller Wert für
R2 ist C1-6-Alkyl,
das mit CN substituiert ist.
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Ein
spezieller Wert für
R2 ist Benzyl.
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Ein
spezieller Wert für
R2 ist C2-6-Alkyl,
das mit OH, SH, NH2, F, -O-C1-6-Alkyl,
-NH-C1-6-Alkyl, -NHCO-C1-6-Alkyl,
-NHSO2-C1-6-Alkyl,
-S(O)i-C1-6-Alkyl
oder ein bis drei Halogenen substituiert ist.
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Ein
spezieller Wert für
R2 ist Methyl oder mit CN substituiertes
Methyl.
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Ein
spezieller Wert für
R2 ist Ethyl, das mit Fluor oder Methoxy
substituiert ist.
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Ein
spezieller Wert für
R2 ist -CH2CH2F.
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Ein
spezieller Wert für
Y ist Schwefel.
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Ein
spezieller Wert für
Y ist Sauerstoff.
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Ein
spezieller Wert für
n ist 1.
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Diese
absoluten Konfigurationen werden nach dem Cahn-Ingold-Prelog-Nomenklatursystem als (S)-Konfiguration
bezeichnet. Einem Fachmann ist klar, dass die Verbindungen der vorliegenden
Erfindung zusätzlich
chirale Zentren besitzen können
und in optisch aktiver oder racemischer Form isoliert werden können. Es
ist klar, dass die vorliegende Erfindung alle racemischen, optisch
aktiven, polymorphen, tautomeren oder stereoisomeren Formen einer
Verbindung der Erfindung oder ein Gemisch derselben umfasst. Es
ist einschlägig
bekannt, wie die optisch aktiven Formen hergestellt werden (beispielsweise
durch Auftrennung der racemischen Form durch Umkristallisationsverfahren,
durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien, durch chirale
Synthese oder durch chromatographische Trennung unter Verwendung
einer chiralen stationären
Phase), und wie die Aktivität
unter Verwendung der hier beschriebenen Standardtests oder unter
Verwendung anderer ähnlicher
Tests, die einschlägig
bekannt sind, bestimmt wird.
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Beispiele
der vorliegenden Erfindung sind:
- (1) N-{[(5S)-3-(1-Methyl-2,2-dioxo-2,3-dihydro-1H-2,1-benzisothiazol-5-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl}acetamid,
(PNU-252307)
- (2) N-({(5S)-3-[1-(2-Fluorethyl)-2,2-dioxo-2,3-dihydro-1H-2,1-benzisothiazol-5-yl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)acetamid,
(PNU-254380)
- (3) N-({(55)-3-[1-(2-Nitriloethyl)-2,2-dioxo-2,3-dihydro-1H-2,1-benzisothiazol-5-yl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)acetamid,
(PNU-274919)
- (4) N-({(5S)-3-[1-(2-Methoxyethyl)-2,2-dioxo-2,3-dihydro-1H-2,1-benzisothiazol-5-yl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)acetamid
(PNU-276461) und
- (5) N-({(5S)-3-[1-(2-Fluorethyl)-2,2-dioxo-2,3-dihydro-1H-2,1-benzisothiazol-5-yl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)ethanthioamid
(PNU-254646).
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Das
folgende beschreibt die Herstellung von Verbindungen der vorliegenden
Erfindung. Alle Ausgangsmaterialien werden durch hier beschriebene
Verfahren oder durch Verfahren, die einem Fachmann üblicher
Erfahrung in organischer Chemie bekannt sind, hergestellt.
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Wie
in Reaktionsschema I angegeben, wird das Nitrobenzosultam 1 (das
nach den Verfahren gemäß der Beschreibung
in J. Het. Chem. 1986, 23, 1645 erhalten werden kann) zunächst durch
Behandlung mit einer geeigneten Base, wie Natriumbicarbonat, in
ein Natriumsalz umgewandelt. Der Stickstoff an der 1-Position kann
dann durch Behandlung mit einer Vielzahl von Alkylierungsmitteln,
die Alkylhalogenide umfassen, und Erhitzen in einem geeigneten Lösemittel,
wie DMF, alkyliert werden. Diese Verbindungen der allgemeinen Struktur
2 können
durch katalytisches Hydrieren in Gegenwart eines geeigneten Katalysators,
wie Palladium-auf-Kohle,
in einem geeigneten Lösemittel,
wie Ethylacetat, THF, Methanol oder Kombinationen derselben, reduziert
werden, wobei 5-Aminobenzosultame 3 erhalten werden. Wenn 3 mit
Magnesiumtriflat und N-[(2S)Oxiranylmethyl]acetamid, das nach dem
Verfahren von Schaus und Jacobsen (Tetrahedron Lett. 1996, 37, 7937)
hergestellt wurde, in einem geeigneten Lösemittel, vorzugsweise Acetonitril,
behandelt wird, können die
chiralen Alkohole 4 erhalten werden. Diese Ver bindungen können durch
Reaktion mit einem Carbonyläquivalent,
wie Carbonyldiimidazol oder vorzugsweise N,N'-Disuccinimidylcarbonat, mit einer geeigneten
Base, wie Triethylamin, in einem Lösemittelmischsystem, wie Acetonitril/DMF,
zu den gewünschten
Oxazolidinonen 5 cyclisiert werden. Ferner können diese Oxazolidinonamide
mit einem Sulfurierungsmittel, wie Lawesson-Reagens, in einem geeigneten
Lösemittel,
wie THF, umgesetzt werden, wobei die entsprechenden Thioamide 6 erhalten
werden.
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In
Reaktionsschema II können
die Verbindungen, worin n = 2, aus dem bekannten Zwischenprodukt
7 (E. Sianesi et al., Chem. Ber. 1971, 104, 1880) hergestellt werden.
Die Nitrierung der Struktur 7 ergibt die Struktur 8. Die übrigen Synthesestufen,
die zur Struktur 9 führen,
sind ähnlich
den in Reaktionsschema I angegebenen Verfahrensmaßnahmen.
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Einem
Fachmann ist klar, dass die beschriebenen Syntheseverfahren lediglich
repräsentativer
Natur sind und dass alternative Syntheseverfahren einem Fachmann üblicher
Erfahrung in organischer Chemie bekannt sind.
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Die
pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können durch
Kombinieren der Verbindungen der Formel I dieser Erfindung mit einem
festen oder flüssigen
pharmazeutisch akzeptablen Träger
und optional mit pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoffen und Streckmitteln
unter Verwendung von Standardverfahren und herkömmlichen Verfahren hergestellt
werden. Zusammensetzungen fester Form umfassen Pulver, Tabletten,
dispergierbare Granulate, Kapseln, Cachets und Suppositorien. Ein
fester Träger
kann mindestens eine Substanz sein, die auch als Verdünnungsmittel,
Aromatisierungsmittel, Solubilisierungsmittel, Gleitmittel, Suspendiermittel,
Bindemittel, den Tablettenzerfall förderndes Mittel und Einkapselungsmittel
fungieren kann. Inerte feste Träger
umfassen Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose,
Pektin, Dextrin, Stärke,
Gelatine, Cellulosematerialien, ein niedrigschmelzendes Wachs, Kakaobutter
und dgl. Zusammensetzungen flüssiger
Form umfassen Lösungen,
Suspensionen und Emulsionen. Beispielsweise können Lösungen der Verbindungen dieser
Erfindung, die in Wasser und Wasser-Propylenglykol- und Wasser-Polyethylenglykol-Systemen
gelöst
sind, die optional geeignete herkömmliche Farbmittel, Aromatisierungsmittel, Stabilisierungsmit tel
und Dickungsmittel enthalten, bereitgestellt werden.
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Vorzugsweise
wird die pharmazeutische Zusammensetzung unter Verwendung herkömmlicher
Techniken in Einheitsdosisform, die wirksame oder geeignete Mengen
der aktiven Komponente, d.h. der Verbindungen der Formel I gemäß dieser
Erfindung, enthält,
bereitgestellt.
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Die
Menge einer aktiven Komponente, d.h. der Verbindung der Formel I
gemäß dieser
Erfindung, in der pharmazeutischen Zusammensetzung und die Einheitsdosisform
derselben kann in Abhängigkeit
von der speziellen Anwendung, der Wirksamkeit der speziellen Verbindung
und der gewünschten
Konzentration in weitem Umfang variiert oder eingestellt werden.
Im allgemeinen liegt die Menge der aktiven Komponente im Bereich
von 0,5 bis 90 Gew.-% der Zusammensetzung.
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Bei
der therapeutischen Verwendung zu Behandlung oder Bekämpfung bakterieller
Infektionen bei Warmblütern
werden die Verbindungen oder pharmazeutischen Zusammensetzungen
derselben oral, topisch, transdermal und/oder parenteral in einer
Dosierung, bei der eine Konzentration, d.h. eine Menge oder ein
Blutspiegel einer aktiven Komponente in dem einer Behandlung unterzogenen
Tier, die bzw. der antibakteriell wirksam ist, erhalten und aufrechterhalten
wird, verabreicht. Im allgemeinen liegt eine derartige antibakteriell
wirksame Dosierungsmenge einer aktiven Komponente im Bereich von
etwa 0,1 bis etwa 500, und vorzugsweise etwa 1,0 bis etwa 50 mg/kg
Körpergewicht/Tag.
Es ist klar, dass die Dosierungen in Abhängigkeit von den Bedürfnissen
des Patienten, der Schwere der behandelten bakteriellen Infektion
und der speziellen verwendeten Verbindung variieren können. Auch
ist klar, dass die verabreichte Anfangsdosis über die obige Obergrenze erhöht werden
kann, um rasch den gewünschten
Blutspiegel zu erreichen, oder die Anfangsdosis kleiner als die optimale
Dosierung sein kann und die Tagesdosierung im Laufe der Behandlung
in Abhängigkeit
von der speziellen Situation fortschreitend erhöht werden kann. Falls gewünscht, kann
die Tagesdosis auch in Mehrfachdosen zur beispielsweise zwei- bis
viermaligen Verabreichung pro Tag geteilt werden.
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Die
Verbindungen der Formel I gemäß dieser
Erfindung werden parenteral, d.h. durch Injektion, beispielsweise
durch intravenöse
Injektion oder auf anderen parenteralen Verabreichungswegen, verabreicht. Pharmazeutische
Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung enthalten allgemein
eine pharmazeutisch akzeptable Menge der Verbindung gemäß der Formel
I als lösliches
Salz (Säureadditionssalz
oder Basesalz), das in einem pharmazeutisch akzeptablen flüssigen Träger, beispielsweise
Wasser zu Injektionszwecken, und einem Puffer zur Bereitstellung
einer geeignet gepufferten isotonischen Lösung mit beispielsweise einem
pH-Wert von etwa 3,5–6
gelöst
ist. Geeignete Puffermittel umfassen beispielsweise Trinatriumorthophosphat,
Natriumbicarbonat, Natriumcitrat, N-Methylglucamin, L(+)-Lysin und
L(+)-Arginin, um nur einige repräsentative
Puffermittel zu nennen. Die Verbindungen gemäß Formel I werden im allgemeinen
in dem Träger in
einer so ausreichenden Menge gelöst,
dass eine pharmazeutisch akzeptable injizierbare Konzentration im Bereich
von etwa 1 mg/ml bis etwa 400 mg/ml Lösung bereitgestellt wird. Die
gebildete flüssige
pharmazeutische Zusammensetzung wird so verabreicht, dass die oben
genannte antibakteriell wirksame Dosierungsmenge erhalten wird.
Die Verbindungen der Formel I gemäß dieser Erfindung werden vorteilhafterweise
oral in festen und flüssigen
Dosierungsformen verabreicht.
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In
Fällen,
in denen Verbindungen so ausreichend basisch oder sauer sind, dass
stabile nichttoxische Säure-
oder Basesalze gebildet werden, kann eine Verabreichung der Verbindungen
als Salze passend sein. Beispiele für pharmazeutisch akzeptable
Salze sind Additionssalze organischer Säuren, die mit Säuren, die ein
physiologisch akzeptables Anion bilden, gebildet wurden, beispielsweise
Tosylat, Methansulfonat, Acetat, Citrat, Malonat, Tartrat, Succinat,
Benzoat, Ascorbat, α-Ketoglutarat,
Maleat, Fumarat, Benzolsulfonat und α-Glycerophosphat. Geeignete
anorganische Salze können
ebenfalls gebildet werden, wobei diese Hydrobromid-, Hydrochlorid-,
Sulfat-, Nitrat-, Bicarbonat- und Carbonatsalze umfassen.
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BEISPIELE
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Beispiel
1: Herstellung von N-{[(5S)-3-(1-Methyl-2,2-dioxo-2,3-dihydro-1H-2,1-benzisothiazol-5-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl}acetamid
(PNU-252307)
Stufe 1: Herstellung von
1-Methyl-5-nitro-1,3-dihydro-2H-2,1-benzisothiazol-2,2-dion:
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NaHCO3 (0,2 g, 2,4 mmol) wird in H2O
(3 ml) gelöst,
und 5-Nitro-1,3-dihydro-2H-2,1-benzisothiazol-2,2-dion
(1) (0,41 g, 1,9 mmol) wird unter Rühren zugegeben. Das Gemisch
wird 0,5 h auf 80 °C
erhitzt, und es bildete sich ein gelber Feststoff. Das Gemisch wird
auf 0 °C
gekühlt
und filtriert. Der Feststoff wird mit kaltem H2O
(5 ml) und dann mit kaltem EtOH (15 ml) gewaschen. Der auf diese
Weise erhaltene gelbe Feststoff wird unter Hochvakuum getrocknet
und dann in trockenem DMF (3,5 ml) gelöst. Iodmethan (0,15 ml, 2,1
mmol) wird zugegeben, und die Lösung
wird 2 h auf 100 °C erhitzt.
Die Lösung
wird auf Raumtemperatur gekühlt
und dann in Eiswasser (50 ml) gegossen. Der Feststoff wird durch
Filtration gewonnen und ergab nach dem Umkristallisieren aus EtOH
Kristalle (0,27 g, 62 %).
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Fp
214–6 °C.
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HRMS
(FAB) berechnet für
C8H8N2O4S + H1 229,0283,
gefunden 229,0280.
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Stufe
2: Herstellung von N-{(2R)-2-Hydroxy-3-[(1-methyl-2,2-dioxo-2,3-dihydro-1H-2,1-benzisothiazol-5-yl)amino]propyl}acetamid:
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Das
Produkt von Stufe 1 (0,20 g, 0,88 mmol) wird in EtOAc (30 ml) in
einer Parr-Flasche gelöst
und 10 % Pd/C (100 mg) wird unter Stickstoff zugegeben. Das Gemisch
wird 2 h mit 30 psi auf einer Parr-Vorrichtung hydriert. Filtration
und Abdampfen des Lösemittels
ergaben einen weißen
Feststoff. Dieses Material wird zu einem Gemisch von N-[(2S)Oxiranylmethyl]acetamid
(0,81 g, 7,0 mmol) und Magnesiumtrifluormethansulfonat (0,42 g,
1,3 mmol) in trockenem CH3CN (10 ml) bei
Raumtemperatur gegeben. Nach 20 h wird das Lösemittel abgedampft und der
Rückstand
durch Chromatographie (4 % MeOH/CH2Cl2) gereinigt, wobei ein schaumiger Feststoff
(0,23 g, 79 %) erhalten wird.
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HRMS
(FAB) berechnet für
C13H19N3O4S + H1 314,1174,
gefunden 314,1174.
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Stufe
3: Herstellung von N-{[(5S)-3-(1-Methyl-2,2-dioxo-2,3-dihydro-1H-2,1-benzisothiazol-5-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl}acetamid
(PNU-252307)
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Das
vorherige Produkt (0,20 g, 0,63 mmol) wird in CH3CN
(5 ml) und DMF (2,5 ml) gelöst.
N,N'-Disuccinimidylcarbonat
(0,23 g, 0,90 mmol) und anschließend Triethylamin (0,26 ml,
1,9 mmol) werden zugegeben, und das Gemisch wird 20 h bei Raumtemperatur
gerührt.
Das Gemisch wird in CH2Cl2 (30
ml) gegossen und mit H2O (3 × 20 ml)
gewaschen. Die organischen Phasen werden getrocknet (Na2SO4), filtriert und das Lösemittel wird abgedampft. Der
Rückstand
wird chromatographiert (3 % MeOH/CH2Cl2), wobei ein weißer Feststoff (0,142 g, 66
%) erhalten wird.
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Fp
84–6 °C.
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HRMS
(FAB) berechnet für
C19H17N3O5S + H1 340,0967,
gefunden 340,0965.
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Beispiel
2: Herstellung von N-({(5S)-3-[1-(2-Fluorethyl)-2,2-dioxo-2,3-dihydro-1H-2,1-benzisothiazol-5-yl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)acetamid
PNU-254380
Stufe 1: Herstellung von
1-(2-Fluorethyl)-5-nitro-1,3-dihydro-2H-2,1-benzisothiazol-2,2-dion
NaHCO
3 (0,93 g, 11,0 mmol) wird in H
2O
(15 ml) gelöst,
und 5-Nitro-1,3-dihydro-2H-2,1-benzisothiazol-2,2-dion (1) (1,90
g, 8,9 mmol) wird unter Rühren
zugegeben. Das Gemisch wird 0,5 h auf 80 °C erhitzt, und es bildete sich
ein gelber Feststoff. Das Gemisch wird auf 0 °C gekühlt und filtriert. Der Feststoff
wird mit kaltem H
2O (15 ml) und dann mit
kaltem EtOH (25 ml) gewaschen. Der auf diese Weise erhaltene gelbe
Feststoff wird unter Hochvakuum getrocknet und dann in trockenem
DMF (15 ml) gelöst.
1-Brom-2-fluorethan (1,52 ml, 20,0 mmol) wird zugegeben, und die
Lösung
wird 4 h auf 100 °C
erhitzt. Die Lösung
wird auf Raumtempe ratur gekühlt
und dann in Eiswasser (50 ml) gegossen. Der Feststoff wird durch
Filtration gewonnen und ergab nach dem Umkristallisieren aus EtOH
Kristalle (1,55 g, 67 %).
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Fp
142–4 °C.
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HRMS
(FAB) berechnet für
C9H9FN2O4S + NA1 283,0165,
gefunden 283,0166.
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Stufe
2: Herstellung von 5-Amino-1-(2-fluorethyl)-1,3-dihydro-2H-2,1-benzisothiazol-2,2-dion:
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Das
Produkt von Stufe 1 (1,25 g, 4,8 mmol) wird in EtOAc (30 ml) in
einer Parr-Flasche gelöst
und 10 % Pd/C (100 mg) wird unter Stickstoff zugegeben. Das Gemisch
wird 4 h mit 40 psi auf einer Parr-Vorrichtung hydriert. Filtration
und Abdampfen des Lösemittels
ergaben einen Feststoff (1,1 g, 99 %).
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Fp
119–21 °C.
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HRMS
(FAB) berechnet für
C9H11FN2O2S + H1 231,0603,
gefunden 231,0610.
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Stufe
3: N-({(5S)-3-[1-(2-Fluorethyl)-2,2-dioxo-2,3-dihydro-1H-2,1-benzisothiazol-5-yl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)acetamid
PNU-254380
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Das
vorherige 5-Amino-Produkt (0,95 g, 4,1 mmol) wird zu einem Gemisch
von N-[(2S)Oxiranylmethyl)acetamid (0,81 g, 7,0 mmol) und Magnesiumtrifluormethansulfonat
(2,0 g, 6,2 mmol) in trockenem CH3CN (45
ml) bei Raumtemperatur gegeben. Nach 20 h wird das Lösemittel
abgedampft und der Rückstand
chromatographiert (4 % MeOH/CH2Cl2). Das Zwischenprodukt wird in CH3CN (25 ml) und DMF (12 ml) gelöst. N,N'-Disuccinimidylcarbonat (2,25 g, 9,0
mmol) und anschließend
Triethylamin (2,6 ml, 18,8 mmol) werden zugegeben, und das Gemisch
wird 20 h bei Raumtemperatur gerührt.
Das Gemisch wird in CH2Cl2 (30
ml) gegossen und mit H2O (3 × 20 ml)
ge waschen. Die organischen Phasen werden getrocknet (Na2SO4), filtriert und das Lösemittel wird abgedampft. Der
Rückstand
wird chromatographiert (3 % MeOH/CH2Cl2), wobei ein weißer Feststoff (0,58 g, 38 %)
erhalten wird.
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Fp
84–7 °C (Zers.).
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HRMS
(FAB) berechnet für
C15H18FN3O5S + H1 372,1029,
gefunden 372,1021.
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Beispiel
3: Herstellung von N-({(5S)-3-[1-(2-Nitriloethyl)-2,2-dioxo-2,3-dihydro-1H-2,1-benzisothiazol-5-yl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)acetamid
PNU-274919
Stufe 1: Herstellung von
2-(5-Nitro-2,2-dioxo-2,3-dihydro-1H-2,1-benzisothiazol-1-yl)acetonitril
NaHCO
3 (1,48 g, 17,6 mmol) wird in H
2O
(20 ml) gelöst,
und 5-Nitro-1,3-dihydro-2H-2,1-benzisothiazol-2,2-dion (1) (3,17
g, 14,8 mmol) wird unter Rühren
zugegeben. Das Gemisch wird 0,5 h auf 80 °C erhitzt, und es bildete sich
ein gelber Feststoff. Das Gemisch wird auf 0 °C gekühlt und filtriert. Der Feststoff
wird mit kaltem H
2O (25 ml) und dann mit
kaltem EtOH (45 ml) gewaschen. Der auf diese Weise erhaltene gelbe
Feststoff (Natriumsalz-Zwischenprodukt) wird unter Hochvakuum getrocknet.
Ein Teil dieses Materials (1,0 g, 4,2 mmol) wird in trockenem DMF
(7,0 ml) gelöst.
Bromacetonitril (0,34 ml, 5,0 mmol) wird zugegeben, und die Lösung wird
2 h auf 100 °C
erhitzt. Die Lösung
wird auf Raumtemperatur gekühlt
und dann in Eiswasser (50 ml) gegossen. Der Feststoff wird durch
Filtration gewonnen und ergab nach dem Umkristallisieren aus EtOH
einen weißlichen
Feststoff (0,73 g, 69 %).
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Fp
200–2 °C.
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HRMS
(FAB) berechnet für
C9H7N3O4S + H1 254,0235,
gefunden 254,0235.
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Stufe
2: N-({(5S)-3-[1-(2-Nitriloethyl)-2,2-dioxo-2,3-dihydro-1H-2,1-benzisothiazol-5-yl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)acetamid
PNU-274919
Das Produkt von Stufe 1 (0,73 g, 2,9 mmol) wird
in EtOAc (30 ml) in einer Parr-Flasche gelöst und 10 % Pd/C (100 mg) wird
unter Stickstoff zugegeben. Das Gemisch wird 2 h mit 40 psi auf
einer Parr-Vorrichtung hydriert. Filtration und Abdampfen des Lösemittels
ergaben einen gelben Feststoff, der zu einem Gemisch von N-[(2S)Oxiranylmethyl]acetamid
(0,97 g, 8,0 mmol) und Magnesiumtrifluormethansulfonat (1,3 g, 4,0
mmol) in trockenem CH3CN (30 ml) bei Raumtemperatur
gegeben wird. Nach 20 h wird das Lösemittel abgedampft und der
Rückstand
chromatographiert (4 % MeOH/CH2Cl2). Das Zwischenprodukt wird in CH3CN (20 ml) und DMF (10 ml) gelöst. N,N'-Disuccinimidylcarbonat
(1,0 g, 4,1 mmol) und anschließend
Triethylamin (1,2 ml, 8,7 mmol) werden zugegeben, und das Gemisch
wird 20 h bei Raumtemperatur gerührt.
Das Gemisch wird in CH2Cl2 (30 ml)
gegossen und mit H2O (3 × 20 ml) gewaschen. Die organischen
Phasen werden getrocknet (Na2SO4),
filtriert und das Lösemittel
wird abgedampft. Der Rückstand
wird chromatographiert (3 % MeOH/CH2Cl2), wobei ein blassgelber Feststoff (0,12
g, 11 %) erhalten wird.
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Fp
124–6 °C (Zers.).
-
HRMS
(FAB) berechnet für
C15H16N4O5S + H1 365,0919,
gefunden 365,0915.
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Beispiel
4: Herstellung von N-({(5S)-3-[1-(2-Methoxyethyl)-2,2-dioxo-2,3-dihydro-1H-2,1-benzisothiazol-5-yl]-2-oxo- 1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)acetamid
PNU-276461
Stufe 1: 1-(2-Methoxyethyl)-5-nitro-1,3-dihydro-2H-2,1-benzisothiazol-2,2-dion:
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NaHCO3 (1,48 g, 17,6 mmol) wird in H2O
(20 ml) gelöst,
und 5-Nitro-1,3-dihydro-2H-2,1-benzisothiazol-2,2-dion (1) (3,17
g, 14,8 mmol) wird unter Rühren
zugegeben. Das Gemisch wird 0,5 h auf 80 °C erhitzt, und es bildete sich
ein gelber Feststoff. Das Gemisch wird auf 0 °C gekühlt und filtriert. Der Feststoff
wird mit kaltem H2O (25 ml) und dann mit
kaltem EtOH (45 ml) gewaschen. Der auf diese Weise erhaltene gelbe
Feststoff (Natriumsalz-Zwischenprodukt) wird unter Hochvakuum getrocknet.
Ein Teil dieses Materials (1,0 g, 4,2 mmol) wird in trockenem DMF
(7,0 ml) gelöst.
2-Bromethylmethylether
(1,41 ml, 15,0 mmol) und Kaliumiodid (10 mg) werden zugegeben, und
die Lösung
wird 5 Tage auf 130 °C
erhitzt. Die Lösung
wird auf Raumtemperatur gekühlt
und dann in Eiswasser (50 ml) gegossen. Der Feststoff wird durch
Filtration gewonnen und ergab nach einer Chromatographie (50 % EtOAc/Heptan)
einen Feststoff (0,77 g, 67 %).
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Fp
130–2 °C.
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HRMS
(FAB) berechnet für
C10H12N2O5S + H1 273,0545,
gefunden 273,0548.
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Stufe
2: N-({(55)-3-[1-(2-Methoxyethyl)-2,2-dioxo-2,3-dihydro-1H-2,1-benzisothiazol-5-yl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)acetamid
PNU-276461
Das Produkt von Stufe 1 (0,70 g, 2,6 mmol) wird
in EtOAc (30 ml) in einer Parr-Flasche gelöst und 10 % Pd/C (100 mg) wird
unter Stickstoff zugegeben. Das Gemisch wird 2 h mit 40 psi auf
einer Parr-Vorrichtung hydriert. Filtration und Abdampfen des Lösemittels
ergaben einen Rückstand,
der zu einem Gemisch von N-[(2S)Oxiranylmethyl]acetamid (0,115 g,
1,0 mmol) und Magnesiumtrifluormethansulfonat (0,32 g, 1,0 mmol)
in trockenem CH3CN (10 ml) bei Raumtemperatur
gegeben wird. Nach 20 h wird das Lösemittel abgedampft und der Rückstand
in CH3CN (10 ml) und DMF (5 ml) gelöst. N,N'-Disuccinimidylcarbonat (0,30 g, 1,2
mmol) und anschließend
Triethylamin (0,34 ml, 2,4 mmol) werden zugegeben, und das Gemisch
wird 20 h bei Raumtemperatur gerührt.
Das Gemisch wird in CH2Cl2 (30
ml) gegossen und mit H2O (3 × 20 ml)
gewaschen. Die organischen Phasen werden getrocknet (Na2SO4), filtriert und das Lösemittel wird abgedampft. Der
Rückstand
wird chromatographiert (3 % MeOH/CH2Cl2), wobei ein blassgelber schaumiger Feststoff
(0,114 g, 38 %) erhalten wird. HRMS (EI) berechnet für C16H21N3O6S 383, 1151, gefunden 383,1149.
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Beispiel
5: Herstellung von N-({(5S)-3-[1-(2-Fluorethyl)-2,2-dioxo-2,3-dihydro-1H-2,1-benzisothiazol-5-yl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)ethanthioamid
PNU-254646
Das Produkt von Beispiel
2 (0,195 g, 0,52 mmol) und Lawesson-Reagens (0,21 g, 0,52 mmol)
werden in trockenem THF (20 ml) gerührt und 20 h unter Rückflusskühlung erhitzt.
Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, und das Lösemittel
wird abgedampft. Der Rückstand
wird chromatographiert (4 MeOH/CH
2Cl
2), wobei ein Feststoff (0,178 g, 88 %) erhalten
wird.
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Fp
90–3 °C (Zers.).
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HRMS
(FAB) berechnet für
C15H18FN3O4S2 +
H1 388,0801, gefunden 388,0805.