DE60105786T2

DE60105786T2 - Antibakteriell wirksame benzosultam-oxazolidinone

Info

Publication number: DE60105786T2
Application number: DE60105786T
Authority: DE
Inventors: L. Fred CISKE; Michael J. Genin
Original assignee: Pharmacia and Upjohn Co; Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 2000-03-31
Filing date: 2001-03-27
Publication date: 2006-02-23
Anticipated expiration: 2021-03-28
Also published as: MXPA02009317A; DK1268475T3; BR0108810A; ATE277040T1; TR200402754T4; EP1268475B1; AR035481A1; ES2227166T3; US20010047018A1; SI1268475T1; ZA200207003B; JP2003529600A; EP1268475A1; PT1268475E; CN1406237A; US6365612B2; CA2399275A1; AU4754001A; DE60105786D1; KR20020084274A

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzosultamoxazolidinone, insbesondere N-substituierte bicyclische Benzosultamoxazolidinone, und deren Herstellungsverfahren. Diese Verbindungen besitzen starke antibakterielle Aktivitäten.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die Oxazolidinon-antibakteriellen-Mittel sind eine neue synthetische Klasse von antimikrobiellen Mitteln mit starker Aktivität gegenüber einer Zahl von humanen und veterinärmedizinischen Pathogenen, die grampositive aerobe Bakterien, wie mehrfachresistente Staphylokokken und Streptokokken, anaerobe Organismen, wie Bacteroides- und Clostridia-Arten, und säurefeste Organismen, wie Mycobacterium tuberculosis und Mycobacterium avium, umfassen. Die Benzosultamoxazolidinone der vorliegenden Erfindung können auch Aktivitäten gegenüber gramnegativen Organismen, wie Haemophilus Influenza und Moraxella catarrhalis, besitzen.
OFFENBARTE INFORMATION
Das US-Patent Nr. 5 164 510 offenbart 5'-Indolinyloxazolidin-2-one, die als antibakterielle Mittel verwendbar sind.
Das US-Patent Nr. 5 036 092, 5 036 093, 5 039 690, 5 032 605 und 4 965 268 offenbart Aminomethyl-oxazolidinyl-azacycloalkylbenzolderivate, die als antibakterielle Mittel verwendbar sind.
Das US-Patent Nr. 5 792 765 und 5 684 023 und EP-A-0738 726 und WO-A-9937641 offenbaren substituierte Oxazolidinone, die als antibakterielle Mittel verwendbar sind.
Die internationalen PCT-Veröffentlichungen WO 98/32438, WO 98/34929, WO 99/36069, WO 99/11264 offenbaren Sultamderivate, die bei der Behandlung von Erkrankungszuständen, die durch das Chemokin Interleukin-8 vermittelt werden, verwendbar sind.
ZUSAMMENFASSSUNG DER ERFINDUNG
Durch die vorliegende Erfindung erfolgt die Bereitstellung einer Verbindung der Formel I
oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben, worin:
R¹ H, NH₂, NH-C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkenyl, O-C_1-4-Alkyl, S-C_1-4-Alkyl, (CH₂)_i-C_3-6-Cycloalkyl oder C_1-4-Alkyl, das optional mit 1–3 F, 1–2 Cl oder CN substituiert ist, bedeutet;
R² H, C_1-12-Alkyl, das optional mit Phenyl oder CN substituiert ist, oder C_2-12-Alkyl, das mit OH, SH, NH₂, -O-C_1-6-Alkyl, -NH-C_1-6-Alkyl, -NHCO-C_1-6-Alkyl, -NHSO₂-C_1-6-Alkyl, -S(O)_i-C_1-6-Alkyl oder einem bis drei Halogenen substituiert ist, bedeutet;
Y O der S bedeutet;
M -(CH₂)_n-, worin n 1 oder 2 ist, bedeutet; und i 0, 1 oder 2 bedeutet.
In einem weiteren Aspekt erfolgt durch die vorliegende Er findung auch die Bereitstellung von:
einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst,
einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung mikrobieller Infektionen bei Menschen oder anderen Warmblütern,
der Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung mikrobieller Infektionen bei Menschen oder anderen Warmblütern.
Die Erfindung enthält auch Verfahren, die zur Herstellung von Verbindungen der Formel I verwendbar sind.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die folgenden Definitionen werden, falls nicht anders beschrieben, verwendet.
Die Ausdrücke Alkyl, Alkenyl und dgl. bezeichnen sowohl gerade als auch verzweigte Gruppen, doch umfasst der Verweis auf einen individuellen Rest, wie "Propyl", nur den geradkettigen Rest, wobei ein verzweigtkettiges Isomer, wie "Isopropyl", speziell angegeben wird.
Der Kohlenstoffatomgehalt verschiedener kohlenwasserstoffhaltiger Einheiten wird durch ein Präfix, das die minimale und maximale Zahl von Kohlenstoffatomen in der Einheit bezeichnet, angegeben, d.h. das Präfix C_i-_j gibt eine Einheit mit der ganzen Zahl "i" bis einschließlich der ganzen Zahl "j" Kohlenstoffatomen an. Daher bezeichnet beispielsweise C_1-7-Alkyl Alkyl mit einem bis einschließlich sieben Kohlenstoffatomen.
Warmblüter bezeichnen Hoftiere, Begleittiere oder andere Tierarten.
Der Ausdruck "Halogen" bezeichnet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden allgemein entsprechend dem IUPAC- oder CAS-Nomenklatursystem benannt.
Abkürzungen, die einem Fachmann üblicher Erfahrung bekannt sind, können verwendet werden (beispielsweise "Ph" für Phenyl, "Me" für Methyl, "Et" für Ethyl, "h" für Stunde oder Stunden und "rt" für Raumtemperatur).
Im folgenden aufgelistete spezielle und bevorzugte Werte für Reste, Substituenten und Bereiche dienen nur der Erläuterung; sie schließen andere definierte Werte oder andere Werte in definierten Bereichen für die Reste und Substituenten nicht aus.
Ein spezieller Wert für R¹ ist NH₂, -OCH₃ oder C_1-4-Alkyl. Ein spezieller Wert für R¹ ist Methyl, Ethyl oder Isopropyl.
Ein spezieller Wert für R¹ ist Methyl. Ein spezieller Wert für R¹ ist Ethyl. Ein spezieller Wert für R² ist C_1-6-Alkyl.
Ein spezieller Wert für R² ist C_1-6-Alkyl, das mit CN substituiert ist.
Ein spezieller Wert für R² ist Benzyl.
Ein spezieller Wert für R² ist C_2-6-Alkyl, das mit OH, SH, NH₂, F, -O-C_1-6-Alkyl, -NH-C_1-6-Alkyl, -NHCO-C_1-6-Alkyl, -NHSO₂-C_1-6-Alkyl, -S(O)_i-C_1-6-Alkyl oder ein bis drei Halogenen substituiert ist.
Ein spezieller Wert für R² ist Methyl oder mit CN substituiertes Methyl.
Ein spezieller Wert für R² ist Ethyl, das mit Fluor oder Methoxy substituiert ist.
Ein spezieller Wert für R² ist -CH₂CH₂F.
Ein spezieller Wert für Y ist Schwefel.
Ein spezieller Wert für Y ist Sauerstoff.
Ein spezieller Wert für n ist 1.
Diese absoluten Konfigurationen werden nach dem Cahn-Ingold-Prelog-Nomenklatursystem als (S)-Konfiguration bezeichnet. Einem Fachmann ist klar, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zusätzlich chirale Zentren besitzen können und in optisch aktiver oder racemischer Form isoliert werden können. Es ist klar, dass die vorliegende Erfindung alle racemischen, optisch aktiven, polymorphen, tautomeren oder stereoisomeren Formen einer Verbindung der Erfindung oder ein Gemisch derselben umfasst. Es ist einschlägig bekannt, wie die optisch aktiven Formen hergestellt werden (beispielsweise durch Auftrennung der racemischen Form durch Umkristallisationsverfahren, durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien, durch chirale Synthese oder durch chromatographische Trennung unter Verwendung einer chiralen stationären Phase), und wie die Aktivität unter Verwendung der hier beschriebenen Standardtests oder unter Verwendung anderer ähnlicher Tests, die einschlägig bekannt sind, bestimmt wird.
Beispiele der vorliegenden Erfindung sind:

(1) N-{[(5S)-3-(1-Methyl-2,2-dioxo-2,3-dihydro-1H-2,1-benzisothiazol-5-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl}acetamid, (PNU-252307)
(2) N-({(5S)-3-[1-(2-Fluorethyl)-2,2-dioxo-2,3-dihydro-1H-2,1-benzisothiazol-5-yl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)acetamid, (PNU-254380)
(3) N-({(55)-3-[1-(2-Nitriloethyl)-2,2-dioxo-2,3-dihydro-1H-2,1-benzisothiazol-5-yl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)acetamid, (PNU-274919)
(4) N-({(5S)-3-[1-(2-Methoxyethyl)-2,2-dioxo-2,3-dihydro-1H-2,1-benzisothiazol-5-yl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)acetamid (PNU-276461) und
(5) N-({(5S)-3-[1-(2-Fluorethyl)-2,2-dioxo-2,3-dihydro-1H-2,1-benzisothiazol-5-yl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)ethanthioamid (PNU-254646).

Das folgende beschreibt die Herstellung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Alle Ausgangsmaterialien werden durch hier beschriebene Verfahren oder durch Verfahren, die einem Fachmann üblicher Erfahrung in organischer Chemie bekannt sind, hergestellt.
Wie in Reaktionsschema I angegeben, wird das Nitrobenzosultam 1 (das nach den Verfahren gemäß der Beschreibung in J. Het. Chem. 1986, 23, 1645 erhalten werden kann) zunächst durch Behandlung mit einer geeigneten Base, wie Natriumbicarbonat, in ein Natriumsalz umgewandelt. Der Stickstoff an der 1-Position kann dann durch Behandlung mit einer Vielzahl von Alkylierungsmitteln, die Alkylhalogenide umfassen, und Erhitzen in einem geeigneten Lösemittel, wie DMF, alkyliert werden. Diese Verbindungen der allgemeinen Struktur 2 können durch katalytisches Hydrieren in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie Palladium-auf-Kohle, in einem geeigneten Lösemittel, wie Ethylacetat, THF, Methanol oder Kombinationen derselben, reduziert werden, wobei 5-Aminobenzosultame 3 erhalten werden. Wenn 3 mit Magnesiumtriflat und N-[(2S)Oxiranylmethyl]acetamid, das nach dem Verfahren von Schaus und Jacobsen (Tetrahedron Lett. 1996, 37, 7937) hergestellt wurde, in einem geeigneten Lösemittel, vorzugsweise Acetonitril, behandelt wird, können die chiralen Alkohole 4 erhalten werden. Diese Ver bindungen können durch Reaktion mit einem Carbonyläquivalent, wie Carbonyldiimidazol oder vorzugsweise N,N'-Disuccinimidylcarbonat, mit einer geeigneten Base, wie Triethylamin, in einem Lösemittelmischsystem, wie Acetonitril/DMF, zu den gewünschten Oxazolidinonen 5 cyclisiert werden. Ferner können diese Oxazolidinonamide mit einem Sulfurierungsmittel, wie Lawesson-Reagens, in einem geeigneten Lösemittel, wie THF, umgesetzt werden, wobei die entsprechenden Thioamide 6 erhalten werden.
REAKTIONSSCHEMA I
In Reaktionsschema II können die Verbindungen, worin n = 2, aus dem bekannten Zwischenprodukt 7 (E. Sianesi et al., Chem. Ber. 1971, 104, 1880) hergestellt werden. Die Nitrierung der Struktur 7 ergibt die Struktur 8. Die übrigen Synthesestufen, die zur Struktur 9 führen, sind ähnlich den in Reaktionsschema I angegebenen Verfahrensmaßnahmen.
REAKTIONSSCHEMA II
Einem Fachmann ist klar, dass die beschriebenen Syntheseverfahren lediglich repräsentativer Natur sind und dass alternative Syntheseverfahren einem Fachmann üblicher Erfahrung in organischer Chemie bekannt sind.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können durch Kombinieren der Verbindungen der Formel I dieser Erfindung mit einem festen oder flüssigen pharmazeutisch akzeptablen Träger und optional mit pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoffen und Streckmitteln unter Verwendung von Standardverfahren und herkömmlichen Verfahren hergestellt werden. Zusammensetzungen fester Form umfassen Pulver, Tabletten, dispergierbare Granulate, Kapseln, Cachets und Suppositorien. Ein fester Träger kann mindestens eine Substanz sein, die auch als Verdünnungsmittel, Aromatisierungsmittel, Solubilisierungsmittel, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel, den Tablettenzerfall förderndes Mittel und Einkapselungsmittel fungieren kann. Inerte feste Träger umfassen Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Cellulosematerialien, ein niedrigschmelzendes Wachs, Kakaobutter und dgl. Zusammensetzungen flüssiger Form umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Beispielsweise können Lösungen der Verbindungen dieser Erfindung, die in Wasser und Wasser-Propylenglykol- und Wasser-Polyethylenglykol-Systemen gelöst sind, die optional geeignete herkömmliche Farbmittel, Aromatisierungsmittel, Stabilisierungsmit tel und Dickungsmittel enthalten, bereitgestellt werden.
Vorzugsweise wird die pharmazeutische Zusammensetzung unter Verwendung herkömmlicher Techniken in Einheitsdosisform, die wirksame oder geeignete Mengen der aktiven Komponente, d.h. der Verbindungen der Formel I gemäß dieser Erfindung, enthält, bereitgestellt.
Die Menge einer aktiven Komponente, d.h. der Verbindung der Formel I gemäß dieser Erfindung, in der pharmazeutischen Zusammensetzung und die Einheitsdosisform derselben kann in Abhängigkeit von der speziellen Anwendung, der Wirksamkeit der speziellen Verbindung und der gewünschten Konzentration in weitem Umfang variiert oder eingestellt werden. Im allgemeinen liegt die Menge der aktiven Komponente im Bereich von 0,5 bis 90 Gew.-% der Zusammensetzung.
Bei der therapeutischen Verwendung zu Behandlung oder Bekämpfung bakterieller Infektionen bei Warmblütern werden die Verbindungen oder pharmazeutischen Zusammensetzungen derselben oral, topisch, transdermal und/oder parenteral in einer Dosierung, bei der eine Konzentration, d.h. eine Menge oder ein Blutspiegel einer aktiven Komponente in dem einer Behandlung unterzogenen Tier, die bzw. der antibakteriell wirksam ist, erhalten und aufrechterhalten wird, verabreicht. Im allgemeinen liegt eine derartige antibakteriell wirksame Dosierungsmenge einer aktiven Komponente im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 500, und vorzugsweise etwa 1,0 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht/Tag. Es ist klar, dass die Dosierungen in Abhängigkeit von den Bedürfnissen des Patienten, der Schwere der behandelten bakteriellen Infektion und der speziellen verwendeten Verbindung variieren können. Auch ist klar, dass die verabreichte Anfangsdosis über die obige Obergrenze erhöht werden kann, um rasch den gewünschten Blutspiegel zu erreichen, oder die Anfangsdosis kleiner als die optimale Dosierung sein kann und die Tagesdosierung im Laufe der Behandlung in Abhängigkeit von der speziellen Situation fortschreitend erhöht werden kann. Falls gewünscht, kann die Tagesdosis auch in Mehrfachdosen zur beispielsweise zwei- bis viermaligen Verabreichung pro Tag geteilt werden.
Die Verbindungen der Formel I gemäß dieser Erfindung werden parenteral, d.h. durch Injektion, beispielsweise durch intravenöse Injektion oder auf anderen parenteralen Verabreichungswegen, verabreicht. Pharmazeutische Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung enthalten allgemein eine pharmazeutisch akzeptable Menge der Verbindung gemäß der Formel I als lösliches Salz (Säureadditionssalz oder Basesalz), das in einem pharmazeutisch akzeptablen flüssigen Träger, beispielsweise Wasser zu Injektionszwecken, und einem Puffer zur Bereitstellung einer geeignet gepufferten isotonischen Lösung mit beispielsweise einem pH-Wert von etwa 3,5–6 gelöst ist. Geeignete Puffermittel umfassen beispielsweise Trinatriumorthophosphat, Natriumbicarbonat, Natriumcitrat, N-Methylglucamin, L(+)-Lysin und L(+)-Arginin, um nur einige repräsentative Puffermittel zu nennen. Die Verbindungen gemäß Formel I werden im allgemeinen in dem Träger in einer so ausreichenden Menge gelöst, dass eine pharmazeutisch akzeptable injizierbare Konzentration im Bereich von etwa 1 mg/ml bis etwa 400 mg/ml Lösung bereitgestellt wird. Die gebildete flüssige pharmazeutische Zusammensetzung wird so verabreicht, dass die oben genannte antibakteriell wirksame Dosierungsmenge erhalten wird. Die Verbindungen der Formel I gemäß dieser Erfindung werden vorteilhafterweise oral in festen und flüssigen Dosierungsformen verabreicht.
In Fällen, in denen Verbindungen so ausreichend basisch oder sauer sind, dass stabile nichttoxische Säure- oder Basesalze gebildet werden, kann eine Verabreichung der Verbindungen als Salze passend sein. Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Salze sind Additionssalze organischer Säuren, die mit Säuren, die ein physiologisch akzeptables Anion bilden, gebildet wurden, beispielsweise Tosylat, Methansulfonat, Acetat, Citrat, Malonat, Tartrat, Succinat, Benzoat, Ascorbat, α-Ketoglutarat, Maleat, Fumarat, Benzolsulfonat und α-Glycerophosphat. Geeignete anorganische Salze können ebenfalls gebildet werden, wobei diese Hydrobromid-, Hydrochlorid-, Sulfat-, Nitrat-, Bicarbonat- und Carbonatsalze umfassen.
BEISPIELE
Beispiel 1: Herstellung von N-{[(5S)-3-(1-Methyl-2,2-dioxo-2,3-dihydro-1H-2,1-benzisothiazol-5-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl}acetamid (PNU-252307)
Stufe 1: Herstellung von 1-Methyl-5-nitro-1,3-dihydro-2H-2,1-benzisothiazol-2,2-dion:
NaHCO₃ (0,2 g, 2,4 mmol) wird in H₂O (3 ml) gelöst, und 5-Nitro-1,3-dihydro-2H-2,1-benzisothiazol-2,2-dion (1) (0,41 g, 1,9 mmol) wird unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wird 0,5 h auf 80 °C erhitzt, und es bildete sich ein gelber Feststoff. Das Gemisch wird auf 0 °C gekühlt und filtriert. Der Feststoff wird mit kaltem H₂O (5 ml) und dann mit kaltem EtOH (15 ml) gewaschen. Der auf diese Weise erhaltene gelbe Feststoff wird unter Hochvakuum getrocknet und dann in trockenem DMF (3,5 ml) gelöst. Iodmethan (0,15 ml, 2,1 mmol) wird zugegeben, und die Lösung wird 2 h auf 100 °C erhitzt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur gekühlt und dann in Eiswasser (50 ml) gegossen. Der Feststoff wird durch Filtration gewonnen und ergab nach dem Umkristallisieren aus EtOH Kristalle (0,27 g, 62 %).
Fp 214–6 °C.
HRMS (FAB) berechnet für C₈H₈N₂O₄S + H₁ 229,0283, gefunden 229,0280.
Stufe 2: Herstellung von N-{(2R)-2-Hydroxy-3-[(1-methyl-2,2-dioxo-2,3-dihydro-1H-2,1-benzisothiazol-5-yl)amino]propyl}acetamid:
Das Produkt von Stufe 1 (0,20 g, 0,88 mmol) wird in EtOAc (30 ml) in einer Parr-Flasche gelöst und 10 % Pd/C (100 mg) wird unter Stickstoff zugegeben. Das Gemisch wird 2 h mit 30 psi auf einer Parr-Vorrichtung hydriert. Filtration und Abdampfen des Lösemittels ergaben einen weißen Feststoff. Dieses Material wird zu einem Gemisch von N-[(2S)Oxiranylmethyl]acetamid (0,81 g, 7,0 mmol) und Magnesiumtrifluormethansulfonat (0,42 g, 1,3 mmol) in trockenem CH₃CN (10 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Nach 20 h wird das Lösemittel abgedampft und der Rückstand durch Chromatographie (4 % MeOH/CH₂Cl₂) gereinigt, wobei ein schaumiger Feststoff (0,23 g, 79 %) erhalten wird.
HRMS (FAB) berechnet für C₁₃H₁₉N₃O₄S + H₁ 314,1174, gefunden 314,1174.
Stufe 3: Herstellung von N-{[(5S)-3-(1-Methyl-2,2-dioxo-2,3-dihydro-1H-2,1-benzisothiazol-5-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl}acetamid (PNU-252307)
Das vorherige Produkt (0,20 g, 0,63 mmol) wird in CH₃CN (5 ml) und DMF (2,5 ml) gelöst. N,N'-Disuccinimidylcarbonat (0,23 g, 0,90 mmol) und anschließend Triethylamin (0,26 ml, 1,9 mmol) werden zugegeben, und das Gemisch wird 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird in CH₂Cl₂ (30 ml) gegossen und mit H₂O (3 × 20 ml) gewaschen. Die organischen Phasen werden getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und das Lösemittel wird abgedampft. Der Rückstand wird chromatographiert (3 % MeOH/CH₂Cl₂), wobei ein weißer Feststoff (0,142 g, 66 %) erhalten wird.
Fp 84–6 °C.
HRMS (FAB) berechnet für C₁₉H₁₇N₃O₅S + H₁ 340,0967, gefunden 340,0965.
Beispiel 2: Herstellung von N-({(5S)-3-[1-(2-Fluorethyl)-2,2-dioxo-2,3-dihydro-1H-2,1-benzisothiazol-5-yl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)acetamid PNU-254380
Stufe 1: Herstellung von 1-(2-Fluorethyl)-5-nitro-1,3-dihydro-2H-2,1-benzisothiazol-2,2-dion
NaHCO₃ (0,93 g, 11,0 mmol) wird in H₂O (15 ml) gelöst, und 5-Nitro-1,3-dihydro-2H-2,1-benzisothiazol-2,2-dion (1) (1,90 g, 8,9 mmol) wird unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wird 0,5 h auf 80 °C erhitzt, und es bildete sich ein gelber Feststoff. Das Gemisch wird auf 0 °C gekühlt und filtriert. Der Feststoff wird mit kaltem H₂O (15 ml) und dann mit kaltem EtOH (25 ml) gewaschen. Der auf diese Weise erhaltene gelbe Feststoff wird unter Hochvakuum getrocknet und dann in trockenem DMF (15 ml) gelöst. 1-Brom-2-fluorethan (1,52 ml, 20,0 mmol) wird zugegeben, und die Lösung wird 4 h auf 100 °C erhitzt. Die Lösung wird auf Raumtempe ratur gekühlt und dann in Eiswasser (50 ml) gegossen. Der Feststoff wird durch Filtration gewonnen und ergab nach dem Umkristallisieren aus EtOH Kristalle (1,55 g, 67 %).
Fp 142–4 °C.
HRMS (FAB) berechnet für C₉H₉FN₂O₄S + NA₁ 283,0165, gefunden 283,0166.
Stufe 2: Herstellung von 5-Amino-1-(2-fluorethyl)-1,3-dihydro-2H-2,1-benzisothiazol-2,2-dion:
Das Produkt von Stufe 1 (1,25 g, 4,8 mmol) wird in EtOAc (30 ml) in einer Parr-Flasche gelöst und 10 % Pd/C (100 mg) wird unter Stickstoff zugegeben. Das Gemisch wird 4 h mit 40 psi auf einer Parr-Vorrichtung hydriert. Filtration und Abdampfen des Lösemittels ergaben einen Feststoff (1,1 g, 99 %).
Fp 119–21 °C.
HRMS (FAB) berechnet für C₉H₁₁FN₂O₂S + H₁ 231,0603, gefunden 231,0610.
Stufe 3: N-({(5S)-3-[1-(2-Fluorethyl)-2,2-dioxo-2,3-dihydro-1H-2,1-benzisothiazol-5-yl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)acetamid PNU-254380
Das vorherige 5-Amino-Produkt (0,95 g, 4,1 mmol) wird zu einem Gemisch von N-[(2S)Oxiranylmethyl)acetamid (0,81 g, 7,0 mmol) und Magnesiumtrifluormethansulfonat (2,0 g, 6,2 mmol) in trockenem CH₃CN (45 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Nach 20 h wird das Lösemittel abgedampft und der Rückstand chromatographiert (4 % MeOH/CH₂Cl₂). Das Zwischenprodukt wird in CH₃CN (25 ml) und DMF (12 ml) gelöst. N,N'-Disuccinimidylcarbonat (2,25 g, 9,0 mmol) und anschließend Triethylamin (2,6 ml, 18,8 mmol) werden zugegeben, und das Gemisch wird 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird in CH₂Cl₂ (30 ml) gegossen und mit H₂O (3 × 20 ml) ge waschen. Die organischen Phasen werden getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und das Lösemittel wird abgedampft. Der Rückstand wird chromatographiert (3 % MeOH/CH₂Cl₂), wobei ein weißer Feststoff (0,58 g, 38 %) erhalten wird.
Fp 84–7 °C (Zers.).
HRMS (FAB) berechnet für C₁₅H₁₈FN₃O₅S + H₁ 372,1029, gefunden 372,1021.
Beispiel 3: Herstellung von N-({(5S)-3-[1-(2-Nitriloethyl)-2,2-dioxo-2,3-dihydro-1H-2,1-benzisothiazol-5-yl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)acetamid PNU-274919
Stufe 1: Herstellung von 2-(5-Nitro-2,2-dioxo-2,3-dihydro-1H-2,1-benzisothiazol-1-yl)acetonitril
NaHCO₃ (1,48 g, 17,6 mmol) wird in H₂O (20 ml) gelöst, und 5-Nitro-1,3-dihydro-2H-2,1-benzisothiazol-2,2-dion (1) (3,17 g, 14,8 mmol) wird unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wird 0,5 h auf 80 °C erhitzt, und es bildete sich ein gelber Feststoff. Das Gemisch wird auf 0 °C gekühlt und filtriert. Der Feststoff wird mit kaltem H₂O (25 ml) und dann mit kaltem EtOH (45 ml) gewaschen. Der auf diese Weise erhaltene gelbe Feststoff (Natriumsalz-Zwischenprodukt) wird unter Hochvakuum getrocknet. Ein Teil dieses Materials (1,0 g, 4,2 mmol) wird in trockenem DMF (7,0 ml) gelöst. Bromacetonitril (0,34 ml, 5,0 mmol) wird zugegeben, und die Lösung wird 2 h auf 100 °C erhitzt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur gekühlt und dann in Eiswasser (50 ml) gegossen. Der Feststoff wird durch Filtration gewonnen und ergab nach dem Umkristallisieren aus EtOH einen weißlichen Feststoff (0,73 g, 69 %).
Fp 200–2 °C.
HRMS (FAB) berechnet für C₉H₇N₃O₄S + H₁ 254,0235, gefunden 254,0235.
Stufe 2: N-({(5S)-3-[1-(2-Nitriloethyl)-2,2-dioxo-2,3-dihydro-1H-2,1-benzisothiazol-5-yl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)acetamid PNU-274919
Das Produkt von Stufe 1 (0,73 g, 2,9 mmol) wird in EtOAc (30 ml) in einer Parr-Flasche gelöst und 10 % Pd/C (100 mg) wird unter Stickstoff zugegeben. Das Gemisch wird 2 h mit 40 psi auf einer Parr-Vorrichtung hydriert. Filtration und Abdampfen des Lösemittels ergaben einen gelben Feststoff, der zu einem Gemisch von N-[(2S)Oxiranylmethyl]acetamid (0,97 g, 8,0 mmol) und Magnesiumtrifluormethansulfonat (1,3 g, 4,0 mmol) in trockenem CH₃CN (30 ml) bei Raumtemperatur gegeben wird. Nach 20 h wird das Lösemittel abgedampft und der Rückstand chromatographiert (4 % MeOH/CH₂Cl₂). Das Zwischenprodukt wird in CH₃CN (20 ml) und DMF (10 ml) gelöst. N,N'-Disuccinimidylcarbonat (1,0 g, 4,1 mmol) und anschließend Triethylamin (1,2 ml, 8,7 mmol) werden zugegeben, und das Gemisch wird 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird in CH₂Cl₂ (30 ml) gegossen und mit H₂O (3 × 20 ml) gewaschen. Die organischen Phasen werden getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und das Lösemittel wird abgedampft. Der Rückstand wird chromatographiert (3 % MeOH/CH₂Cl₂), wobei ein blassgelber Feststoff (0,12 g, 11 %) erhalten wird.
Fp 124–6 °C (Zers.).
HRMS (FAB) berechnet für C₁₅H₁₆N₄O₅S + H₁ 365,0919, gefunden 365,0915.
Beispiel 4: Herstellung von N-({(5S)-3-[1-(2-Methoxyethyl)-2,2-dioxo-2,3-dihydro-1H-2,1-benzisothiazol-5-yl]-2-oxo- 1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)acetamid PNU-276461
Stufe 1: 1-(2-Methoxyethyl)-5-nitro-1,3-dihydro-2H-2,1-benzisothiazol-2,2-dion:
NaHCO₃ (1,48 g, 17,6 mmol) wird in H₂O (20 ml) gelöst, und 5-Nitro-1,3-dihydro-2H-2,1-benzisothiazol-2,2-dion (1) (3,17 g, 14,8 mmol) wird unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wird 0,5 h auf 80 °C erhitzt, und es bildete sich ein gelber Feststoff. Das Gemisch wird auf 0 °C gekühlt und filtriert. Der Feststoff wird mit kaltem H₂O (25 ml) und dann mit kaltem EtOH (45 ml) gewaschen. Der auf diese Weise erhaltene gelbe Feststoff (Natriumsalz-Zwischenprodukt) wird unter Hochvakuum getrocknet. Ein Teil dieses Materials (1,0 g, 4,2 mmol) wird in trockenem DMF (7,0 ml) gelöst. 2-Bromethylmethylether (1,41 ml, 15,0 mmol) und Kaliumiodid (10 mg) werden zugegeben, und die Lösung wird 5 Tage auf 130 °C erhitzt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur gekühlt und dann in Eiswasser (50 ml) gegossen. Der Feststoff wird durch Filtration gewonnen und ergab nach einer Chromatographie (50 % EtOAc/Heptan) einen Feststoff (0,77 g, 67 %).
Fp 130–2 °C.
HRMS (FAB) berechnet für C₁₀H₁₂N₂O₅S + H₁ 273,0545, gefunden 273,0548.
Stufe 2: N-({(55)-3-[1-(2-Methoxyethyl)-2,2-dioxo-2,3-dihydro-1H-2,1-benzisothiazol-5-yl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)acetamid PNU-276461
Das Produkt von Stufe 1 (0,70 g, 2,6 mmol) wird in EtOAc (30 ml) in einer Parr-Flasche gelöst und 10 % Pd/C (100 mg) wird unter Stickstoff zugegeben. Das Gemisch wird 2 h mit 40 psi auf einer Parr-Vorrichtung hydriert. Filtration und Abdampfen des Lösemittels ergaben einen Rückstand, der zu einem Gemisch von N-[(2S)Oxiranylmethyl]acetamid (0,115 g, 1,0 mmol) und Magnesiumtrifluormethansulfonat (0,32 g, 1,0 mmol) in trockenem CH₃CN (10 ml) bei Raumtemperatur gegeben wird. Nach 20 h wird das Lösemittel abgedampft und der Rückstand in CH₃CN (10 ml) und DMF (5 ml) gelöst. N,N'-Disuccinimidylcarbonat (0,30 g, 1,2 mmol) und anschließend Triethylamin (0,34 ml, 2,4 mmol) werden zugegeben, und das Gemisch wird 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird in CH₂Cl₂ (30 ml) gegossen und mit H₂O (3 × 20 ml) gewaschen. Die organischen Phasen werden getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und das Lösemittel wird abgedampft. Der Rückstand wird chromatographiert (3 % MeOH/CH₂Cl₂), wobei ein blassgelber schaumiger Feststoff (0,114 g, 38 %) erhalten wird. HRMS (EI) berechnet für C₁₆H₂₁N₃O₆S 383, 1151, gefunden 383,1149.
Beispiel 5: Herstellung von N-({(5S)-3-[1-(2-Fluorethyl)-2,2-dioxo-2,3-dihydro-1H-2,1-benzisothiazol-5-yl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)ethanthioamid PNU-254646
Das Produkt von Beispiel 2 (0,195 g, 0,52 mmol) und Lawesson-Reagens (0,21 g, 0,52 mmol) werden in trockenem THF (20 ml) gerührt und 20 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, und das Lösemittel wird abgedampft. Der Rückstand wird chromatographiert (4 MeOH/CH₂Cl₂), wobei ein Feststoff (0,178 g, 88 %) erhalten wird.
Fp 90–3 °C (Zers.).
HRMS (FAB) berechnet für C₁₅H₁₈FN₃O₄S₂ + H₁ 388,0801, gefunden 388,0805.

Claims

Verbindung der Formel I
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben, worin: R¹ a) H, b) NH₂, c) NH-C_1-6-Alkyl, d) C_1-6-Alkenyl, e) O-C_1-6-Alkyl, S-C_1-6-Alkyl, f) (CH₂)_i-C_3-6-Cycloalkyl oder g) C_1-6-Alkyl, das optional mit einem bis drei Halogenen substituiert ist, bedeutet; R² a) H, b) C_1-12-Alkyl, das optional mit Phenyl oder CN substituiert ist, oder c) C_2-12-Alkyl, das mit OH, SH, NH₂, -O-C_1-6-Alkyl, -NH-C_1-6-Alkyl, -NHCO-C_1-6-Alkyl, -NHSO₂-C_1-6-Alkyl, -S(O)_i-C_1-6-Alkyl oder einem bis drei Halogenen substituiert ist, bedeutet; Y O der S bedeutet; M -(CH₂)_n-, worin n 1 oder 2 ist, bedeutet; und i 0, 1 oder 2 bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ NH₂, -OCH₃ oder C_1-4-Alkyl bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ Methyl bedeutet.
Verbindung nach Anspruch I, worin R¹ Ethyl bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R² C_1-6-Alkyl, das optional mit Phenyl oder CN substituiert ist, bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R² C_2-6-Alkyl, das mit OH, SH, NH₂, F, -O-C_1-6-Alkyl, -NH-C_1-6-Alkyl, -NHCO-C_1-6-Alkyl, -NHSO₂-C_1-6-Alkyl oder -S(O)_i-C_1-6-Alkyl substituiert ist, bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R² C_1-4-Alkyl, das optional mit CN substituiert ist, oder C_2-4-Alkyl, das mit Fluor oder O-C_1-4-Alkyl substituiert ist, bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ C_1-4-Alkyl bedeutet und n gleich 1 ist.
Verbindung nach Anspruch 8, worin Y Schwefel bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 8, worin R¹ CH₃ bedeutet und R² CH₂CH₂F oder CH₂CH₂OCH₃ bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 10, worin Y Schwefel bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 1, nämlich (a) N-{[(5S)-3-(1-Methyl-2,2-dioxo-2,3-dihydro-1H-2,1-benzisothiazol-5-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5- yl]methyl}-acetamid, (b) N-({(5S)-3-[1-(2-Fluorethyl)-2,2-dioxo-2,3-dihydro-1H-2,1-benzisothiazol-5-yl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-acetamid, (c) N-({(5S)-3-[1-(2-Nitriloethyl)-2,2-dioxo-2,3-dihydro-1H-2,1-benzisothiazol-5-yl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-acetamid, (d) N-({(5S)-3-[1-(2-Methoxyethyl)-2,2-dioxo-2,3-dihydro-1H-2,1-benzisothiazol-5-yl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-acetamid oder (e) N-({(5S)-3-[1-(2-Fluorethyl)-2,2-dioxo-2,3-dihydro-1H-2,1-benzisothiazol-5-yl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-ethanthioamid.
Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-({(5S)-3-[1-(2-Fluorethyl)-2,2-dioxo-2,3-dihydro-1H-2,1-benzisothiazol-5-yl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-ethanthioamid.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer mikrobiellen Infektion.
Verwendung nach Anspruch 15, wobei das Medikament oral, parenteral, transdermal oder topisch zu verabreichen ist.
Verwendung nach Anspruch 15 oder Anspruch 16, wobei die Verbindung in einer Menge von 0,1 bis 500 mg/kg Körpergewicht/Tag zu verabreichen ist.
Verwendung nach Anspruch 17, wobei die Menge 1 bis 50 mg/kg Körpergewicht/Tag beträgt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 15 bis 18, wobei die Infektion eine Hautinfektion ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 15 bis 18, wobei die Infektion eine Augeninfektion ist.