JP2003529600A - 新規なベンゾスルタムオキサゾリジノン抗菌剤 - Google Patents
新規なベンゾスルタムオキサゾリジノン抗菌剤Info
- Publication number
- JP2003529600A JP2003529600A JP2001572502A JP2001572502A JP2003529600A JP 2003529600 A JP2003529600 A JP 2003529600A JP 2001572502 A JP2001572502 A JP 2001572502A JP 2001572502 A JP2001572502 A JP 2001572502A JP 2003529600 A JP2003529600 A JP 2003529600A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- methyl
- compound according
- dihydro
- benzisothiazol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
(57)【要約】
本発明は下式(１)[式中、Ｍは−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−]で示される化合物を提供し、それは効力のある抗菌活性を有する。
【化１】
Description
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規なベンゾスルタムオキサゾリジノンに関し、とりわけＮ−置換
二環式ベンゾスルタムオキサゾリジノン；およびその調製物に関する。これらの
化合物は効力のある抗菌活性を有する。
二環式ベンゾスルタムオキサゾリジノン；およびその調製物に関する。これらの
化合物は効力のある抗菌活性を有する。
【０００２】
発明の背景
オキサゾリジノン抗菌剤は、多剤耐性ブドウ状球菌および連鎖球菌のごときグ
ラム陽性好気性細菌、バクテロイデスおよびクロストリディウム種のごとき嫌気
性生物、ならびにマイコバクテリウム・チューベルクローシス(Mycobacterium t
uberculosis)およびマイコバクテリウム・アビウム(Mycobacterium avium)のご
とき酸耐性生物を包含する多数のヒトの病原体および獣医学的な病原体に対して
効力のある活性を有する新規な合成クラスの抗菌剤である。本発明のベンゾスル
タム・オキサゾリジノンは、ハエモフィルス・インフルエンザ(Haemophilus inf
luenza)およびモラキセラ・カタラーリス(Moraxella catarrhalis)のごときグラ
ム陰性生物に対しても活性を有し得る。
ラム陽性好気性細菌、バクテロイデスおよびクロストリディウム種のごとき嫌気
性生物、ならびにマイコバクテリウム・チューベルクローシス(Mycobacterium t
uberculosis)およびマイコバクテリウム・アビウム(Mycobacterium avium)のご
とき酸耐性生物を包含する多数のヒトの病原体および獣医学的な病原体に対して
効力のある活性を有する新規な合成クラスの抗菌剤である。本発明のベンゾスル
タム・オキサゾリジノンは、ハエモフィルス・インフルエンザ(Haemophilus inf
luenza)およびモラキセラ・カタラーリス(Moraxella catarrhalis)のごときグラ
ム陰性生物に対しても活性を有し得る。
【０００３】
情報開示
米国特許第5,164,510号は、抗菌剤として有用である５'−インドリニルオキサ
ゾリジン−２−オンを開示する。 米国特許第5,036,092号；第5,036,093号；第5,039,690号；第5,032,605号；お
よび第4,965,268号は、抗菌剤として有用なアミノメチル＝オキサゾリジニル＝
アザ＝シクロアルキルベンゼン誘導体を開示する。 米国特許第5,792,765号および第5,684,023号は、抗菌剤として有用な置換型オ
キサゾリジノンを開示する。 国際公開番号WO98／32438号、WO98／34929号、WO99／36069号、WO99／11264号
は、ケモカインであるインターロイキン−８によって媒介される疾患状態の治療
に有用なスルタム誘導体を開示する。
ゾリジン−２−オンを開示する。 米国特許第5,036,092号；第5,036,093号；第5,039,690号；第5,032,605号；お
よび第4,965,268号は、抗菌剤として有用なアミノメチル＝オキサゾリジニル＝
アザ＝シクロアルキルベンゼン誘導体を開示する。 米国特許第5,792,765号および第5,684,023号は、抗菌剤として有用な置換型オ
キサゾリジノンを開示する。 国際公開番号WO98／32438号、WO98／34929号、WO99／36069号、WO99／11264号
は、ケモカインであるインターロイキン−８によって媒介される疾患状態の治療
に有用なスルタム誘導体を開示する。
【０００４】
発明の概要
本発明は、式Ｉ：
【０００５】
【化２】
【０００６】
[式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルケニル、ＯＣ
１−４アルキル、ＳＣ１−４アルキル、(ＣＨ２)i−Ｃ３−６シクロアルキル、
または所望により１−３のＦ、１または２のＣｌまたはＣＮで置換されていても
よいＣ１−４アルキルであり； Ｒ２はＨ、所望によりフェニルもしくはＣＮで置換されていてもよいＣ１−１ ２ アルキル、またはＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１− ６ アルキル、−ＮＨＣＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−
Ｓ(Ｏ)iＣ１−６アルキルもしくは１ないし３のハロで置換されたＣ２−１２ア
ルキルであり； ＹはＯまたはＳであり； Ｍは−(ＣＨ２)ｎ−、ここにｎは１または２であり；および ｉは０、１または２である] で示される化合物またはその医薬上許容し得る塩を提供する。
１−４アルキル、ＳＣ１−４アルキル、(ＣＨ２)i−Ｃ３−６シクロアルキル、
または所望により１−３のＦ、１または２のＣｌまたはＣＮで置換されていても
よいＣ１−４アルキルであり； Ｒ２はＨ、所望によりフェニルもしくはＣＮで置換されていてもよいＣ１−１ ２ アルキル、またはＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１− ６ アルキル、−ＮＨＣＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−
Ｓ(Ｏ)iＣ１−６アルキルもしくは１ないし３のハロで置換されたＣ２−１２ア
ルキルであり； ＹはＯまたはＳであり； Ｍは−(ＣＨ２)ｎ−、ここにｎは１または２であり；および ｉは０、１または２である] で示される化合物またはその医薬上許容し得る塩を提供する。
【０００７】
もう１の態様において、本発明は：
式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容し得る塩と、医薬上許容し得る担
体とを含む医薬組成物； 治療上有効量の式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容し得る塩を必要と
る対象に投与することによってヒトまたは他の恒温動物における微生物感染症を
治療するための方法； ヒトまたは他の恒温動物における微生物感染症を治療するための薬物を調製す
るための、式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容し得る塩の使用 も提供する。 また、本発明は、式Ｉで示される化合物を調製するのに有用である新規な中間
体および方法も含む。
体とを含む医薬組成物； 治療上有効量の式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容し得る塩を必要と
る対象に投与することによってヒトまたは他の恒温動物における微生物感染症を
治療するための方法； ヒトまたは他の恒温動物における微生物感染症を治療するための薬物を調製す
るための、式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容し得る塩の使用 も提供する。 また、本発明は、式Ｉで示される化合物を調製するのに有用である新規な中間
体および方法も含む。
【０００８】
発明の詳細な説明
別段記載しない限り、以下の定義を用いる。
アルキル、アルケニルほかなる用語は、直鎖および分岐鎖の双方の基をいうが
、“プロピル”のごとき個々の基をいう場合には直鎖基のみを包含し、“イソプ
ロピル”のごとき分岐鎖異性体の場合には特にそれに言及する。
、“プロピル”のごとき個々の基をいう場合には直鎖基のみを包含し、“イソプ
ロピル”のごとき分岐鎖異性体の場合には特にそれに言及する。
【０００９】
種々の炭化水素−含有基の炭素原子含量は、基中の炭素原子の最小数および最
大数を示す接頭辞によって示し、すなわち接頭辞Ｃｉ−ｊは整数“ｉ”ないし整
数“ｊ”の炭素原子の基を包括的に示す。したがって、例えば、Ｃ１−７アルキ
ルとは、１ないし７の炭素原子のアルキルを包括的にいう。
大数を示す接頭辞によって示し、すなわち接頭辞Ｃｉ−ｊは整数“ｉ”ないし整
数“ｊ”の炭素原子の基を包括的に示す。したがって、例えば、Ｃ１−７アルキ
ルとは、１ないし７の炭素原子のアルキルを包括的にいう。
【００１０】
恒温動物とは、農業用動物、愛玩動物または他のタイプの動物をいう。
“ハロ”なる用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードをいう。
本発明の化合物は、一般的にＩＵＰＡＣまたはＣＡＳ命名法に従って命名する
。
。
【００１１】
当業者によく知られている略語を用い得る(例えば、フェニルについては“Ph
”、メチルについては“Me”、エチルについては“Et”、時間については“h”
および室温については“rt”)。
”、メチルについては“Me”、エチルについては“Et”、時間については“h”
および室温については“rt”)。
【００１２】
基、置換基、および範囲について以下に掲載する具体的な値および好ましい値
は例示目的のみのためであって；それらは、基および置換基について定義した範
囲内のほかの定義した値または定義した値を排除するものではない。
は例示目的のみのためであって；それらは、基および置換基について定義した範
囲内のほかの定義した値または定義した値を排除するものではない。
【００１３】
Ｒ１についての具体的な値はＮＨ２、−ＯＣＨ３、またはＣ１−４アルキルで
ある。 Ｒ１についての具体的な値はメチル、エチル、またはイソプロピルである。 Ｒ１についての具体的な値はメチルである。 Ｒ１についての具体的な値はエチルである。
ある。 Ｒ１についての具体的な値はメチル、エチル、またはイソプロピルである。 Ｒ１についての具体的な値はメチルである。 Ｒ１についての具体的な値はエチルである。
【００１４】
Ｒ２についての具体的な値はＣ１−６アルキルである。
Ｒ２についての具体的な値はＣＮで置換されたＣ１−６アルキルである。
Ｒ２についての具体的な値はベンジルである。
Ｒ２についての具体的な値はＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｆ、−ＯＣ１−６アルキル
、−ＮＨＣ１−６アルキル、−ＮＨＣＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｃ１− ６ アルキル、−Ｓ(Ｏ)iＣ１−６アルキルまたは１ないし３のハロで置換された
Ｃ２−６アルキルである。 Ｒ２についての具体的な値はメチルまたはＣＮで置換されたメチルである。 Ｒ２についての具体的な値はフルオロまたはメトキシで置換されたエチルであ
る。 Ｒ２についての具体的な値は−ＣＨ２ＣＨ２Ｆである。
、−ＮＨＣ１−６アルキル、−ＮＨＣＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｃ１− ６ アルキル、−Ｓ(Ｏ)iＣ１−６アルキルまたは１ないし３のハロで置換された
Ｃ２−６アルキルである。 Ｒ２についての具体的な値はメチルまたはＣＮで置換されたメチルである。 Ｒ２についての具体的な値はフルオロまたはメトキシで置換されたエチルであ
る。 Ｒ２についての具体的な値は−ＣＨ２ＣＨ２Ｆである。
【００１５】
Ｙについての具体的な値は硫黄である。
Ｙについての具体的な値は酸素である。
ｎについての具体的な値は１である。
【００１６】
これらの絶対立体配置は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ命名法に従
って(Ｓ)−立体配置と呼ぶ。本発明の化合物がさらなるキラル中心を有し得、光
学活性またはラセミ形態で単離し得ることは、当業者によって理解されるであろ
う。本発明が、本発明の化合物のいずれかのラセミ、光学活性、多形、互変体ま
たは立体異性体形態またはそれらの混合物を包含することは理解されるべきであ
る。光学活性形態を如何にして調製し(例えば、再結晶化技術によるラセミ形態
の分割、光学活性出発物質からの合成、キラル合成、またはキラル固相を用いた
クロマトグラフィー分離によって)、如何にして本明細書中に記載する標準試験
を用いてまたは当該技術分野においてよく知られているほかの同様な試験を用い
て活性を決定するかは当該技術分野においてよく知られている。
って(Ｓ)−立体配置と呼ぶ。本発明の化合物がさらなるキラル中心を有し得、光
学活性またはラセミ形態で単離し得ることは、当業者によって理解されるであろ
う。本発明が、本発明の化合物のいずれかのラセミ、光学活性、多形、互変体ま
たは立体異性体形態またはそれらの混合物を包含することは理解されるべきであ
る。光学活性形態を如何にして調製し(例えば、再結晶化技術によるラセミ形態
の分割、光学活性出発物質からの合成、キラル合成、またはキラル固相を用いた
クロマトグラフィー分離によって)、如何にして本明細書中に記載する標準試験
を用いてまたは当該技術分野においてよく知られているほかの同様な試験を用い
て活性を決定するかは当該技術分野においてよく知られている。
【００１７】
本発明の例には以下のものが含まれる：
(１) Ｎ−{[(５Ｓ)−３−(１−メチル−２,２−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−
１Ｈ−２,１−ベンゾイソチアゾール−５−イル)−２−オキソ−１,３−オキサ
ゾリジン−５−イル]メチル}アセトアミド、(ＰＮＵ−２５２３０７) (２) Ｎ−({(５Ｓ)−３−[１−(２−フルオロエチル)−２,２−ジオキソ−２,
３−ジヒドロ−１Ｈ−２,１−ベンゾイソチアゾール−５−イル]−２−オキソ−
１,３−オキサゾリジン−５−イル}メチル)アセトアミド、(ＰＮＵ−２５４３８
０) (３) Ｎ−({(５Ｓ)−３−[１−(２−ニトリロエチル)−２,２−ジオキソ−２,
３−ジヒドロ−１Ｈ−２,１−ベンゾイソチアゾール−５−イル]−２−オキソ−
１,３−オキサゾリジン−５−イル}メチル)アセトアミド、(ＰＮＵ−２７４９１
９) (４) Ｎ−({(５Ｓ)−３−[１−(２−メトキシエチル)−２,２−ジオキソ−２,
３−ジヒドロ−１Ｈ−２,１−ベンゾイソチアゾール−５−イル]−２−オキソ−
１,３−オキサゾリジン−５−イル}メチル)アセトアミド、(ＰＮＵ−２７６４６
１)および (５) Ｎ−({(５Ｓ)−３−[１−(２−フルオロエチル)−２,２−ジオキソ−２,
３−ジヒドロ−１Ｈ−２,１−ベンゾイソチアゾール−５−イル]−２−オキソ−
１,３−オキサゾリジン−５−イル}メチル)エタンチオアミド、(ＰＮＵ−２５４
６４６)。
１Ｈ−２,１−ベンゾイソチアゾール−５−イル)−２−オキソ−１,３−オキサ
ゾリジン−５−イル]メチル}アセトアミド、(ＰＮＵ−２５２３０７) (２) Ｎ−({(５Ｓ)−３−[１−(２−フルオロエチル)−２,２−ジオキソ−２,
３−ジヒドロ−１Ｈ−２,１−ベンゾイソチアゾール−５−イル]−２−オキソ−
１,３−オキサゾリジン−５−イル}メチル)アセトアミド、(ＰＮＵ−２５４３８
０) (３) Ｎ−({(５Ｓ)−３−[１−(２−ニトリロエチル)−２,２−ジオキソ−２,
３−ジヒドロ−１Ｈ−２,１−ベンゾイソチアゾール−５−イル]−２−オキソ−
１,３−オキサゾリジン−５−イル}メチル)アセトアミド、(ＰＮＵ−２７４９１
９) (４) Ｎ−({(５Ｓ)−３−[１−(２−メトキシエチル)−２,２−ジオキソ−２,
３−ジヒドロ−１Ｈ−２,１−ベンゾイソチアゾール−５−イル]−２−オキソ−
１,３−オキサゾリジン−５−イル}メチル)アセトアミド、(ＰＮＵ−２７６４６
１)および (５) Ｎ−({(５Ｓ)−３−[１−(２−フルオロエチル)−２,２−ジオキソ−２,
３−ジヒドロ−１Ｈ−２,１−ベンゾイソチアゾール−５−イル]−２−オキソ−
１,３−オキサゾリジン−５−イル}メチル)エタンチオアミド、(ＰＮＵ−２５４
６４６)。
【００１８】
以下に本発明の化合物の調製を記載する。すべての出発物質は本明細書中に記
載した方法または有機化学の当業者によく知られているであろう方法によって調
製する。
載した方法または有機化学の当業者によく知られているであろう方法によって調
製する。
【００１９】
チャートＩに示すごとく、(J. Het. Chem. 1986, 23, 1645に記載されている
方法に従って得ることができる)ニトロベンゾスルタム１を重炭酸ナトリウムの
ごとき好適な塩基で処理することによってナトリウム塩に最初に変換する。つい
で、１−位の窒素を、アルキルハライドを含む種々のアルキル化剤を用いて処理
し、ＤＭＦのごとき好適な溶剤中で加熱することによってアルキル化し得る。一
般構造２で示されるこれらの化合物は、酢酸エチル、ＴＨＦ、メタノールまたは
それらの組合せのごとき好適な溶剤中、炭素パラジウムのごとき好適な触媒の存
在下の接触水素化によって還元して、５−アミノベンゾスルタム３を得ることが
できる。好適な溶剤中、好ましくはアセトニトリル中で、SchausおよびJacobsen
の方法(Tetrahedron Lett. 1996, 37, 7937)によって調製したマグネシウムトリ
トリフラートおよびＮ−[(２Ｓ)オキシラニルメチル]アセトアミドを用いて３を
処理した場合、キラルアルコール４を得ることができる。これらの化合物は、ア
セトニトリル／ＤＭＦのごとき混合溶媒系中、トリエチルアミンのごとき適当な
塩基存在下でカルボニルジイミダゾールまたは好ましくはＮ,Ｎ'−ジスクシンイ
ミジルカルボナートのごときカルボニル等価物と反応させることによって所望の
オキサゾリジノン５に環化させ得る。さらに、ＴＨＦのごとき適当な溶剤中でこ
れらのオキサゾリジノンアミドをローエッソン試薬のごとき硫化剤と反応させて
、対応するチオアミド６を得ることができる。
方法に従って得ることができる)ニトロベンゾスルタム１を重炭酸ナトリウムの
ごとき好適な塩基で処理することによってナトリウム塩に最初に変換する。つい
で、１−位の窒素を、アルキルハライドを含む種々のアルキル化剤を用いて処理
し、ＤＭＦのごとき好適な溶剤中で加熱することによってアルキル化し得る。一
般構造２で示されるこれらの化合物は、酢酸エチル、ＴＨＦ、メタノールまたは
それらの組合せのごとき好適な溶剤中、炭素パラジウムのごとき好適な触媒の存
在下の接触水素化によって還元して、５−アミノベンゾスルタム３を得ることが
できる。好適な溶剤中、好ましくはアセトニトリル中で、SchausおよびJacobsen
の方法(Tetrahedron Lett. 1996, 37, 7937)によって調製したマグネシウムトリ
トリフラートおよびＮ−[(２Ｓ)オキシラニルメチル]アセトアミドを用いて３を
処理した場合、キラルアルコール４を得ることができる。これらの化合物は、ア
セトニトリル／ＤＭＦのごとき混合溶媒系中、トリエチルアミンのごとき適当な
塩基存在下でカルボニルジイミダゾールまたは好ましくはＮ,Ｎ'−ジスクシンイ
ミジルカルボナートのごときカルボニル等価物と反応させることによって所望の
オキサゾリジノン５に環化させ得る。さらに、ＴＨＦのごとき適当な溶剤中でこ
れらのオキサゾリジノンアミドをローエッソン試薬のごとき硫化剤と反応させて
、対応するチオアミド６を得ることができる。
【００２０】
【化３】
【００２１】
チャートＩＩにおいて、ｎ＝２である化合物は知られている中間体７(Sianesi
, E.ら, Chem. Ber. 1971, 104, 1880)から調製し得る。構造７のニトロ化によ
り構造８が得られる。構造９に通じる残りの合成工程はチャートＩで概説した方
法と同様である。
, E.ら, Chem. Ber. 1971, 104, 1880)から調製し得る。構造７のニトロ化によ
り構造８が得られる。構造９に通じる残りの合成工程はチャートＩで概説した方
法と同様である。
【００２２】
【化４】
【００２３】
記載する合成方法がまったく単なる例示であること、および、別の合成方法が
有機化学の当業者に知られていることは、当業者に明らかであろう。 本発明の医薬組成物は、標準的および慣用的な技術を用いて、本発明の式Ｉで
示される化合物を固形または液体の医薬上許容し得る担体、および所望により、
医薬上許容し得る補助剤および賦形剤と合することによって調製し得る。固形形
態の組成物には、粉剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤
が含まれる。固形担体は、希釈剤、賦香剤、可溶化剤、滑剤、懸濁化剤、結合剤
、錠剤崩壊剤およびカプセル化剤としても機能し得る少なくとも１の物質となり
得る。不活性固形担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セル
ロース性物質、低融点ワックス、カカオ脂などが含まれる。液体形態組成物には
、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。例えば、所望により好適な慣用的な着色
剤、賦香剤、安定化剤および粘結剤を含有していてもよい水および水−プロピレ
ングリコールならびに水−ポリエチレングリコール系中に溶解した本発明の化合
物の溶液が提供され得る。
有機化学の当業者に知られていることは、当業者に明らかであろう。 本発明の医薬組成物は、標準的および慣用的な技術を用いて、本発明の式Ｉで
示される化合物を固形または液体の医薬上許容し得る担体、および所望により、
医薬上許容し得る補助剤および賦形剤と合することによって調製し得る。固形形
態の組成物には、粉剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤
が含まれる。固形担体は、希釈剤、賦香剤、可溶化剤、滑剤、懸濁化剤、結合剤
、錠剤崩壊剤およびカプセル化剤としても機能し得る少なくとも１の物質となり
得る。不活性固形担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セル
ロース性物質、低融点ワックス、カカオ脂などが含まれる。液体形態組成物には
、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。例えば、所望により好適な慣用的な着色
剤、賦香剤、安定化剤および粘結剤を含有していてもよい水および水−プロピレ
ングリコールならびに水−ポリエチレングリコール系中に溶解した本発明の化合
物の溶液が提供され得る。
【００２４】
好ましくは、医薬組成物は、有効量または適量の有効成分、すなわち本発明に
係る式Ｉで示される化合物を含有するユニット投与量形態で慣用技術を用いて提
供する。
係る式Ｉで示される化合物を含有するユニット投与量形態で慣用技術を用いて提
供する。
【００２５】
医薬組成物およびそのユニット投与量形中の有効成分、すなわち本発明に係る
式Ｉで示される化合物の量は、特定の適用、特定の化合物の効力および所望の濃
度に依存して広範に変化または調整し得る。一般的には、有効成分の量は、組成
物の０.５ないし９０重量％の範囲であろう。
式Ｉで示される化合物の量は、特定の適用、特定の化合物の効力および所望の濃
度に依存して広範に変化または調整し得る。一般的には、有効成分の量は、組成
物の０.５ないし９０重量％の範囲であろう。
【００２６】
恒温動物における細菌感染症を治療または駆逐するための臨床使用においては
、化合物またはその医薬組成物は、濃度、すなわち抗菌的に有効であろう治療を
受ける動物における有効成分の量または血液レベルを得るまたは維持するための
投与量で、経口、局所、経皮および／または非経口投与するであろう。一般的に
、かかる抗菌的有効量の有効成分の投与量は、約０.１ないし約５００、好まし
くは約１.０ないし約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲内であろう。投与量が患者
の要求性、治療すべき細菌感染症の程度、および用いる特定の化合物に依存して
変化し得ることは理解されるべきである。また、所望の血液レベルを迅速に達成
するために上限レベルを超えて投与する初期投与量を増加させ、あるいは、初期
投与量を最適量よりも低くし、特定の状況に依存して治療経過の間に日投与量を
漸進的に増加させ得ることも理解されるべきである。望むなら、日用量は投与用
の複数の用量、例えば、１日当り２ないし４回に分割することもできる。
、化合物またはその医薬組成物は、濃度、すなわち抗菌的に有効であろう治療を
受ける動物における有効成分の量または血液レベルを得るまたは維持するための
投与量で、経口、局所、経皮および／または非経口投与するであろう。一般的に
、かかる抗菌的有効量の有効成分の投与量は、約０.１ないし約５００、好まし
くは約１.０ないし約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲内であろう。投与量が患者
の要求性、治療すべき細菌感染症の程度、および用いる特定の化合物に依存して
変化し得ることは理解されるべきである。また、所望の血液レベルを迅速に達成
するために上限レベルを超えて投与する初期投与量を増加させ、あるいは、初期
投与量を最適量よりも低くし、特定の状況に依存して治療経過の間に日投与量を
漸進的に増加させ得ることも理解されるべきである。望むなら、日用量は投与用
の複数の用量、例えば、１日当り２ないし４回に分割することもできる。
【００２７】
本発明に係る式Ｉで示される化合物は、非経口的に、すなわち注射によって、
例えば静脈内注射またはほかの非経口経路の投与によって投与する。非経口投与
用の医薬組成物は、一般的に、例えば約３.５−６のｐＨを有する好適に緩衝化
された等張溶液を得るための例えば注射用水および緩衝液のごとき医薬上許容し
得る液体担体に溶解した可溶性塩(酸付加塩または塩基性塩)としての式Ｉに係る
医薬上許容し得る量の化合物を含む。好適な緩衝化剤には、例えば、オルトリン
酸三ナトリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、Ｎ−メチルグルカミ
ン、Ｌ(＋)−リシンおよびＬ(＋)−アルギニンが含まれるが、これらは数あるう
ちの数例の代表的な緩衝化剤を挙げたにすぎない。式Ｉに係る化合物は、一般的
に、約１ｍｇ／ｍｌないし約４００ｍｇ／ｍｌの範囲の溶液の医薬上許容し得る
注射可能な濃度を得るのに十分な量で担体に溶解するであろう。得られる液体医
薬組成物は、前記した抗菌的有効量の投与量が得られるように投与するであろう
。本発明に係る式Ｉで示される化合物は、固形および液体の投与量形態で有利に
経口投与する。
例えば静脈内注射またはほかの非経口経路の投与によって投与する。非経口投与
用の医薬組成物は、一般的に、例えば約３.５−６のｐＨを有する好適に緩衝化
された等張溶液を得るための例えば注射用水および緩衝液のごとき医薬上許容し
得る液体担体に溶解した可溶性塩(酸付加塩または塩基性塩)としての式Ｉに係る
医薬上許容し得る量の化合物を含む。好適な緩衝化剤には、例えば、オルトリン
酸三ナトリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、Ｎ−メチルグルカミ
ン、Ｌ(＋)−リシンおよびＬ(＋)−アルギニンが含まれるが、これらは数あるう
ちの数例の代表的な緩衝化剤を挙げたにすぎない。式Ｉに係る化合物は、一般的
に、約１ｍｇ／ｍｌないし約４００ｍｇ／ｍｌの範囲の溶液の医薬上許容し得る
注射可能な濃度を得るのに十分な量で担体に溶解するであろう。得られる液体医
薬組成物は、前記した抗菌的有効量の投与量が得られるように投与するであろう
。本発明に係る式Ｉで示される化合物は、固形および液体の投与量形態で有利に
経口投与する。
【００２８】
化合物が安定な無毒の酸性または塩基性の塩を形成するのに十分に塩基性また
は酸性である場合、塩としての化合物の投与が適当となり得る。医薬上許容し得
る塩の例は、生理学的に許容し得るアニオンを形成する酸と形成した有機酸付加
塩、例えば、トシラート、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸
塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタミ
ン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびα−グリセロリ
ン酸塩である。好適な無機塩も形成し得、それには臭酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝
酸塩、重炭酸塩および炭酸塩が含まれる。
は酸性である場合、塩としての化合物の投与が適当となり得る。医薬上許容し得
る塩の例は、生理学的に許容し得るアニオンを形成する酸と形成した有機酸付加
塩、例えば、トシラート、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸
塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタミ
ン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびα−グリセロリ
ン酸塩である。好適な無機塩も形成し得、それには臭酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝
酸塩、重炭酸塩および炭酸塩が含まれる。
【００２９】
実施例
実施例１ Ｎ−{[(５Ｓ)−３−(１−メチル−２,２−ジオキソ−２,３−ジヒド
ロ−１Ｈ−２,１−ベンゾイソチアゾール−５−イル)−２−オキソ−１,３−オ
キサゾリジン−５−イル]メチル}アセトアミド (ＰＮＵ−２５２３０７)の調製
ロ−１Ｈ−２,１−ベンゾイソチアゾール−５−イル)−２−オキソ−１,３−オ
キサゾリジン−５−イル]メチル}アセトアミド (ＰＮＵ−２５２３０７)の調製
【００３０】
【化５】
【００３１】
工程１： １−メチル−５−ニトロ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−２,１−ベンゾイ
ソチアゾール−２,２−ジオンの調製 ＮａＨＣＯ３(０.２ｇ、２.４ミリモル)をＨ２Ｏ(３ｍＬ)に溶解し、５−ニト
ロ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−２,１−ベンゾイソチアゾール−２,２−ジオン(１
)(０.４１ｇ、１.９ミリモル)を攪拌しつつ添加する。その混合物を８０℃に０.
５時間加熱すると黄色固形物が形成する。その混合物を０℃まで冷却し、濾過す
る。その固形物を冷水(５ｍＬ)ついで冷ＥｔＯＨ(１５ｍＬ)で洗浄する。かく得
た黄色固形物を高真空下で乾燥させ、ついで乾燥ＤＭＦ(３.５ｍＬ)に溶解する
。ヨードメタン(０.１５ｍＬ、２.１ミリモル)を添加し、その溶液を１００℃に
２時間加熱する。その溶液を室温まで冷却し、ついで氷水(５０ｍＬ)に注ぐ。固
形物を濾過によって収集し、ＥｔＯＨから再結晶化した後に結晶(０.２７ｇ、６
２％)を得る。 融点 214−6℃ C8H8N2O4S＋H1についてのHRMS(FAB) 計算値 229.0283 実測値 229.0280.
ソチアゾール−２,２−ジオンの調製 ＮａＨＣＯ３(０.２ｇ、２.４ミリモル)をＨ２Ｏ(３ｍＬ)に溶解し、５−ニト
ロ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−２,１−ベンゾイソチアゾール−２,２−ジオン(１
)(０.４１ｇ、１.９ミリモル)を攪拌しつつ添加する。その混合物を８０℃に０.
５時間加熱すると黄色固形物が形成する。その混合物を０℃まで冷却し、濾過す
る。その固形物を冷水(５ｍＬ)ついで冷ＥｔＯＨ(１５ｍＬ)で洗浄する。かく得
た黄色固形物を高真空下で乾燥させ、ついで乾燥ＤＭＦ(３.５ｍＬ)に溶解する
。ヨードメタン(０.１５ｍＬ、２.１ミリモル)を添加し、その溶液を１００℃に
２時間加熱する。その溶液を室温まで冷却し、ついで氷水(５０ｍＬ)に注ぐ。固
形物を濾過によって収集し、ＥｔＯＨから再結晶化した後に結晶(０.２７ｇ、６
２％)を得る。 融点 214−6℃ C8H8N2O4S＋H1についてのHRMS(FAB) 計算値 229.0283 実測値 229.0280.
【００３２】
工程２： Ｎ−{(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−[(１−メチル−２,２−ジオキソ
−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−２,１−ベンゾイソチアゾール−５−イル)アミノ]プ
ロピル}アセトアミドの調製 工程１の生成物(０.２０ｇ、０.８８ミリモル)を窒素下にてＰａｒｒボトル中
のＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ)に溶解し、１０％のＰｄ／Ｃ(１００ｍｇ)を添加する。
その混合物をＰａｒｒ装置上、３０ｐｓｉにて２時間水素化する。濾過および溶
媒を蒸発させて白色固形物を得た。この物質を室温にて乾燥ＣＨ３ＣＮ(１０ｍ
Ｌ)中のＮ−[(２Ｓ)オキシラニルメチル]アセトアミド(０.８１ｇ、７.０ミリモ
ル)およびトリフルオロメタンスルホン酸マグネシウム(０.４２ｇ、１.３ミリモ
ル)の混合物に添加する。２０時間後に、溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラ
フィー(４％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)によって精製して泡状固形物(０.２３ｇ
、７９％)を得る。 C13H19N3O4S＋H1についてのHRMS(FAB) 計算値 314.1174 実測値 314.1174.
−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−２,１−ベンゾイソチアゾール−５−イル)アミノ]プ
ロピル}アセトアミドの調製 工程１の生成物(０.２０ｇ、０.８８ミリモル)を窒素下にてＰａｒｒボトル中
のＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ)に溶解し、１０％のＰｄ／Ｃ(１００ｍｇ)を添加する。
その混合物をＰａｒｒ装置上、３０ｐｓｉにて２時間水素化する。濾過および溶
媒を蒸発させて白色固形物を得た。この物質を室温にて乾燥ＣＨ３ＣＮ(１０ｍ
Ｌ)中のＮ−[(２Ｓ)オキシラニルメチル]アセトアミド(０.８１ｇ、７.０ミリモ
ル)およびトリフルオロメタンスルホン酸マグネシウム(０.４２ｇ、１.３ミリモ
ル)の混合物に添加する。２０時間後に、溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラ
フィー(４％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)によって精製して泡状固形物(０.２３ｇ
、７９％)を得る。 C13H19N3O4S＋H1についてのHRMS(FAB) 計算値 314.1174 実測値 314.1174.
【００３３】
工程３： Ｎ−{[(５Ｓ)−３−(１−メチル−２,２−ジオキソ−２,３−ジヒド
ロ−１Ｈ−２,１−ベンゾイソチアゾール−５−イル)−２−オキソ−１,３−オ
キサゾリジン−５−イル]メチル}アセトアミド (ＰＮＵ−２５２３０７)の調製 先の生成物(０.２０ｇ、０.６３ミリモル)をＣＨ３ＣＮ(５ｍＬ)およびＤＭＦ
(２.５ｍＬ)に溶解する。Ｎ,Ｎ'−ジスクシンイミジルカルボナート(０.２３ｇ
、０.９０ミリモル)につづいてトリエチルアミン(０.２６ｍＬ、１.９ミリモル)
を添加し、その混合物を室温にて２０時間攪拌する。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２ (３０ｍＬ)に注ぎ、Ｈ２Ｏ(３×２０ｍＬ)で洗浄する。その有機物を乾燥(Ｎａ
２ＳＯ４)させ、濾過し、溶媒を蒸発させる。その残渣をクロマトグラフィー(３
％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)に付して白色固形物(０.１４２ｇ、６６％)を得る
。 融点 84−6℃ C14H17N3O5S＋H1についてのHRMS(FAB) 計算値 340.0967 実測値 340.0965.
ロ−１Ｈ−２,１−ベンゾイソチアゾール−５−イル)−２−オキソ−１,３−オ
キサゾリジン−５−イル]メチル}アセトアミド (ＰＮＵ−２５２３０７)の調製 先の生成物(０.２０ｇ、０.６３ミリモル)をＣＨ３ＣＮ(５ｍＬ)およびＤＭＦ
(２.５ｍＬ)に溶解する。Ｎ,Ｎ'−ジスクシンイミジルカルボナート(０.２３ｇ
、０.９０ミリモル)につづいてトリエチルアミン(０.２６ｍＬ、１.９ミリモル)
を添加し、その混合物を室温にて２０時間攪拌する。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２ (３０ｍＬ)に注ぎ、Ｈ２Ｏ(３×２０ｍＬ)で洗浄する。その有機物を乾燥(Ｎａ
２ＳＯ４)させ、濾過し、溶媒を蒸発させる。その残渣をクロマトグラフィー(３
％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)に付して白色固形物(０.１４２ｇ、６６％)を得る
。 融点 84−6℃ C14H17N3O5S＋H1についてのHRMS(FAB) 計算値 340.0967 実測値 340.0965.
【００３４】
実施例２ Ｎ−({(５Ｓ)−３−[１−(２−フルオロエチル)−２,２−ジオキソ−
２,３−ジヒドロ−１Ｈ−２,１−ベンゾイソチアゾール−５−イル]−２−オキ
ソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル}メチル)アセトアミド (ＰＮＵ−２５４
３８０)の調製
２,３−ジヒドロ−１Ｈ−２,１−ベンゾイソチアゾール−５−イル]−２−オキ
ソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル}メチル)アセトアミド (ＰＮＵ−２５４
３８０)の調製
【００３５】
【化６】
【００３６】
工程１： １−(２−フルオロエチル)−５−ニトロ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−
２,１−ベンゾイソチアゾール−２,２−ジオンの調製 ＮａＨＣＯ３(０.９３ｇ、１１.０ミリモル)をＨ２Ｏ(１５ｍＬ)に溶解し、５
−ニトロ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−２,１−ベンゾイソチアゾール−２,２−ジ
オン(１)(１.９０ｇ、８.９ミリモル)を攪拌しつつ添加する。その混合物を８０
℃に０.５時間加熱したら黄色固形物が形成する。その混合物を０℃まで冷却し
、濾過する。その固形物を冷水(１５ｍＬ)ついで冷ＥｔＯＨ(２５ｍＬ)で洗浄す
る。このようにして得た黄色固形物を高真空下で乾燥させ、ついで乾燥ＤＭＦ(
１５ｍＬ)に溶解する。１−ブロモ−２−フルオロエタン(１.５２ｍＬ、２０.０
ミリモル)を添加し、その溶液を１００℃に４時間加熱する。その溶液を室温ま
で冷却し、ついで氷水(５０ｍＬ)に注ぐ。固形物を濾過によって収集し、ＥｔＯ
Ｈから再結晶化させた後に結晶(１.５５ｇ、６７％)を得た。 融点 142−4℃ C9H9FN2O4S＋NA1についてのHRMS(FAB) 計算値 283.0165 実測値 283.0166.
２,１−ベンゾイソチアゾール−２,２−ジオンの調製 ＮａＨＣＯ３(０.９３ｇ、１１.０ミリモル)をＨ２Ｏ(１５ｍＬ)に溶解し、５
−ニトロ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−２,１−ベンゾイソチアゾール−２,２−ジ
オン(１)(１.９０ｇ、８.９ミリモル)を攪拌しつつ添加する。その混合物を８０
℃に０.５時間加熱したら黄色固形物が形成する。その混合物を０℃まで冷却し
、濾過する。その固形物を冷水(１５ｍＬ)ついで冷ＥｔＯＨ(２５ｍＬ)で洗浄す
る。このようにして得た黄色固形物を高真空下で乾燥させ、ついで乾燥ＤＭＦ(
１５ｍＬ)に溶解する。１−ブロモ−２−フルオロエタン(１.５２ｍＬ、２０.０
ミリモル)を添加し、その溶液を１００℃に４時間加熱する。その溶液を室温ま
で冷却し、ついで氷水(５０ｍＬ)に注ぐ。固形物を濾過によって収集し、ＥｔＯ
Ｈから再結晶化させた後に結晶(１.５５ｇ、６７％)を得た。 融点 142−4℃ C9H9FN2O4S＋NA1についてのHRMS(FAB) 計算値 283.0165 実測値 283.0166.
【００３７】
工程２： ５−アミノ−１−(２−フルオロエチル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−
２,１−ベンゾイソチアゾール−２,２−ジオンの調製 工程１の生成物(１.２５ｇ、４.８ミリモル)を窒素下にてＰａｒｒボトル中の
ＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ)に溶解し、１０％のＰｄ／Ｃ(１００ｍｇ)を添加する。そ
の混合物をＰａｒｒ装置上、４０ｐｓｉにて４時間水素化する。濾過および溶媒
を蒸発させて固形物(１.１ｇ、９９％)を得る。 融点 119−21℃ C9H11FN2O2S＋H1についてのHRMS(FAB) 計算値 231.0603 実測値 231.0610.
２,１−ベンゾイソチアゾール−２,２−ジオンの調製 工程１の生成物(１.２５ｇ、４.８ミリモル)を窒素下にてＰａｒｒボトル中の
ＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ)に溶解し、１０％のＰｄ／Ｃ(１００ｍｇ)を添加する。そ
の混合物をＰａｒｒ装置上、４０ｐｓｉにて４時間水素化する。濾過および溶媒
を蒸発させて固形物(１.１ｇ、９９％)を得る。 融点 119−21℃ C9H11FN2O2S＋H1についてのHRMS(FAB) 計算値 231.0603 実測値 231.0610.
【００３８】
工程３： Ｎ−{[(５Ｓ)−３−[１−(２−フルオロエチル)−２,２−ジオキソ−
２,３−ジヒドロ−１Ｈ−２,１−ベンゾイソチアゾール−５−イル)−２−オキ
ソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル]メチル}アセトアミド (ＰＮＵ−２５４
３８０) 先の５−アミノ生成物(０.９５ｇ、４.１ミリモル)を室温にて乾燥ＣＨ３ＣＮ
(４５ｍＬ)中のＮ−[(２Ｓ)オキシラニルメチル]アセトアミド(０.８１ｇ、７.
０ミリモル)およびトリフルオロメタンスルホン酸マグネシウム(２.０ｇ、６.２
ミリモル)の混合物に添加する。２０時間後に、溶媒を蒸発させ、その残渣をク
ロマトグラフィー(４％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)に付す。中間生成物をＣＨ３ ＣＮ(２５ｍＬ)およびＤＭＦ(１２ｍＬ)に溶解する。Ｎ,Ｎ'−ジスクシンイミジ
ルカルボナート(２.２５ｇ、９.０ミリモル)につづいてトリエチルアミン(２.６
ｍＬ、１８.８ミリモル)を添加し、その混合物を室温にて２０時間攪拌する。そ
の混合物をＣＨ２Ｃｌ２(３０ｍＬ)に注ぎ、水洗する(３×２０ｍＬ)。その有機
物を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、濾過し、溶媒を蒸発させる。その残渣をクロマト
グラフィー(３％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)に付して白色固形物(０.５８ｇ、３
８％)を得る。 融点 84−7℃(分解) C15H18FN3O5S＋H1についてのHRMS(FAB) 計算値 372.1029 実測値 372.1021.
２,３−ジヒドロ−１Ｈ−２,１−ベンゾイソチアゾール−５−イル)−２−オキ
ソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル]メチル}アセトアミド (ＰＮＵ−２５４
３８０) 先の５−アミノ生成物(０.９５ｇ、４.１ミリモル)を室温にて乾燥ＣＨ３ＣＮ
(４５ｍＬ)中のＮ−[(２Ｓ)オキシラニルメチル]アセトアミド(０.８１ｇ、７.
０ミリモル)およびトリフルオロメタンスルホン酸マグネシウム(２.０ｇ、６.２
ミリモル)の混合物に添加する。２０時間後に、溶媒を蒸発させ、その残渣をク
ロマトグラフィー(４％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)に付す。中間生成物をＣＨ３ ＣＮ(２５ｍＬ)およびＤＭＦ(１２ｍＬ)に溶解する。Ｎ,Ｎ'−ジスクシンイミジ
ルカルボナート(２.２５ｇ、９.０ミリモル)につづいてトリエチルアミン(２.６
ｍＬ、１８.８ミリモル)を添加し、その混合物を室温にて２０時間攪拌する。そ
の混合物をＣＨ２Ｃｌ２(３０ｍＬ)に注ぎ、水洗する(３×２０ｍＬ)。その有機
物を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、濾過し、溶媒を蒸発させる。その残渣をクロマト
グラフィー(３％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)に付して白色固形物(０.５８ｇ、３
８％)を得る。 融点 84−7℃(分解) C15H18FN3O5S＋H1についてのHRMS(FAB) 計算値 372.1029 実測値 372.1021.
【００３９】
実施例３ Ｎ-({(５Ｓ)−３−[１−(２−ニトリロエチル)−２,２−ジオキソ−
２,３−ジヒドロ−１Ｈ−２,１−ベンゾイソチアゾール−５−イル]−２−オキ
ソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル}メチル)アセトアミド (ＰＮＵ−２７４
９１９)の調製
２,３−ジヒドロ−１Ｈ−２,１−ベンゾイソチアゾール−５−イル]−２−オキ
ソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル}メチル)アセトアミド (ＰＮＵ−２７４
９１９)の調製
【００４０】
【化７】
【００４１】
工程１： ２−(５−ニトロ−２,２−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−２,１
−ベンゾイソチアゾール−１−イル）アセトニトリルの調製 ＮａＨＣＯ３(１.４８ｇ、１７.６ミリモル)をＨ２Ｏ(２０ｍＬ)に溶解し、５
−ニトロ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−２,１−ベンゾイソチアゾール−２,２−ジ
オン(１)(３.１７ｇ、１４.８ミリモル)を攪拌しつつ添加する。その混合物を８
０℃に０.５時間加熱したら黄色固形物が形成する。その混合物を０℃まで冷却
し、濾過する。その固形物を冷水(２５ｍＬ)ついで冷ＥｔＯＨ(４５ｍＬ)で洗浄
する。そのようにして得た黄色固形物(中間体ナトリウム塩)を高真空下で乾燥さ
せる。この物質の一部分(１.０ｇ、４.２ミリモル)を乾燥ＤＭＦ(７.０ｍＬ)に
溶解する。ブロモアセトニトリル(０.３４ｍＬ、５.０ミリモル)を添加し、その
溶液を１００℃に２時間加熱する。その溶液を室温まで冷却し、ついで氷水(５
０ｍＬ)に注ぐ。固形物を濾過によって収集し、ＥｔＯＨから再結晶化させた後
に灰色がかった白色固形物(０.７３ｇ、６９％)を得る。 融点 200−2℃ C9H7N3O4S＋H1についてのHRMS(FAB) 計算値 254.0235 実測値 254.0235.
−ベンゾイソチアゾール−１−イル）アセトニトリルの調製 ＮａＨＣＯ３(１.４８ｇ、１７.６ミリモル)をＨ２Ｏ(２０ｍＬ)に溶解し、５
−ニトロ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−２,１−ベンゾイソチアゾール−２,２−ジ
オン(１)(３.１７ｇ、１４.８ミリモル)を攪拌しつつ添加する。その混合物を８
０℃に０.５時間加熱したら黄色固形物が形成する。その混合物を０℃まで冷却
し、濾過する。その固形物を冷水(２５ｍＬ)ついで冷ＥｔＯＨ(４５ｍＬ)で洗浄
する。そのようにして得た黄色固形物(中間体ナトリウム塩)を高真空下で乾燥さ
せる。この物質の一部分(１.０ｇ、４.２ミリモル)を乾燥ＤＭＦ(７.０ｍＬ)に
溶解する。ブロモアセトニトリル(０.３４ｍＬ、５.０ミリモル)を添加し、その
溶液を１００℃に２時間加熱する。その溶液を室温まで冷却し、ついで氷水(５
０ｍＬ)に注ぐ。固形物を濾過によって収集し、ＥｔＯＨから再結晶化させた後
に灰色がかった白色固形物(０.７３ｇ、６９％)を得る。 融点 200−2℃ C9H7N3O4S＋H1についてのHRMS(FAB) 計算値 254.0235 実測値 254.0235.
【００４２】
工程２： Ｎ-({(５Ｓ)−３−[１−(２−ニトリロエチル)−２,２−ジオキソ−
２,３−ジヒドロ−１Ｈ−２,１−ベンゾイソチアゾール−５−イル]−２−オキ
ソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル}メチル)アセトアミド (ＰＮＵ−２７４
９１９) 工程１の生成物(０.７３ｇ、２.９ミリモル)を窒素下にてＰａｒｒボトル中の
ＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ)に溶解し、１０％のＰｄ／Ｃ(１００ｍｇ)を添加する。そ
の混合物をＰａｒｒ装置上、４０ｐｓｉにて２時間水素化する。濾過および溶媒
を蒸発させて黄色固形物を得、これを室温にて乾燥ＣＨ３ＣＮ(３０ｍＬ)中のＮ
−[(２Ｓ)オキシラニルメチル]アセトアミド(０.９７ｇ、８.０ミリモル)および
トリフルオロメタンスルホン酸マグネシウム(１.３ｇ、４.０ミリモル)の混合物
に添加する。２０時間後に、溶媒を蒸発させ、その残渣をクロマトグラフィー(
４％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)に付す。中間生成物をＣＨ３ＣＮ(２０ｍＬ)お
よびＤＭＦ(１０ｍＬ)に溶解する。Ｎ,Ｎ'−ジスクシンイミジルカルボナート(
１.０ｇ、４.１ミリモル)につづいてトリエチルアミン(１.２ｍＬ、８.７ミリモ
ル)を添加し、その混合物を室温にて２０時間攪拌する。その混合物をＣＨ２Ｃ
ｌ２(３０ｍＬ)に注ぎ、水洗する(３×２０ｍＬ)。その有機物を乾燥(Ｎａ２Ｓ
Ｏ４)させ、濾過し、溶媒を蒸発させる。その残渣をクロマトグラフィー(３％の
ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)に付して淡黄色固形物(０.１２ｇ、１１％)を得る。 融点 124−6℃(分解) C15H16N4O5S＋H1についてのHRMS(FAB) 計算値 365.0919 実測値 365.0915.
２,３−ジヒドロ−１Ｈ−２,１−ベンゾイソチアゾール−５−イル]−２−オキ
ソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル}メチル)アセトアミド (ＰＮＵ−２７４
９１９) 工程１の生成物(０.７３ｇ、２.９ミリモル)を窒素下にてＰａｒｒボトル中の
ＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ)に溶解し、１０％のＰｄ／Ｃ(１００ｍｇ)を添加する。そ
の混合物をＰａｒｒ装置上、４０ｐｓｉにて２時間水素化する。濾過および溶媒
を蒸発させて黄色固形物を得、これを室温にて乾燥ＣＨ３ＣＮ(３０ｍＬ)中のＮ
−[(２Ｓ)オキシラニルメチル]アセトアミド(０.９７ｇ、８.０ミリモル)および
トリフルオロメタンスルホン酸マグネシウム(１.３ｇ、４.０ミリモル)の混合物
に添加する。２０時間後に、溶媒を蒸発させ、その残渣をクロマトグラフィー(
４％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)に付す。中間生成物をＣＨ３ＣＮ(２０ｍＬ)お
よびＤＭＦ(１０ｍＬ)に溶解する。Ｎ,Ｎ'−ジスクシンイミジルカルボナート(
１.０ｇ、４.１ミリモル)につづいてトリエチルアミン(１.２ｍＬ、８.７ミリモ
ル)を添加し、その混合物を室温にて２０時間攪拌する。その混合物をＣＨ２Ｃ
ｌ２(３０ｍＬ)に注ぎ、水洗する(３×２０ｍＬ)。その有機物を乾燥(Ｎａ２Ｓ
Ｏ４)させ、濾過し、溶媒を蒸発させる。その残渣をクロマトグラフィー(３％の
ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)に付して淡黄色固形物(０.１２ｇ、１１％)を得る。 融点 124−6℃(分解) C15H16N4O5S＋H1についてのHRMS(FAB) 計算値 365.0919 実測値 365.0915.
【００４３】
実施例４ Ｎ-({(５Ｓ)−３−[１−(２−メトキシエチル)−２,２−ジオキソ−
２,３−ジヒドロ−１Ｈ−２,１−ベンゾイソチアゾール−５−イル]−２−オキ
ソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル}メチル)アセトアミド (ＰＮＵ−２７６
４６１)の調製
２,３−ジヒドロ−１Ｈ−２,１−ベンゾイソチアゾール−５−イル]−２−オキ
ソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル}メチル)アセトアミド (ＰＮＵ−２７６
４６１)の調製
【００４４】
【化８】
【００４５】
工程１： １−(２−メトキシエチル)−５−ニトロ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−
２,１−ベンゾイソチアゾール−２,２−ジオン ＮａＨＣＯ３(１.４８ｇ、１７.６ミリモル)をＨ２Ｏ(２０ｍＬ)に溶解し、５
−ニトロ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−２,１−ベンゾイソチアゾール−２,２−ジ
オン(１)(３.１７ｇ、１４.８ミリモル)を攪拌しつつ添加する。その混合物を８
０℃に０.５時間加熱したら黄色固形物が形成する。その混合物を０℃まで冷却
し、濾過する。その固形物を冷水(２５ｍＬ)ついで冷ＥｔＯＨ(４５ｍＬ)で洗浄
する。そのようにして得た黄色固形物(中間体ナトリウム塩)を高真空下で乾燥さ
せる。この物質の一部分(１.０ｇ、４.２ミリモル)を乾燥ＤＭＦ(７.０ｍＬ)に
溶解する。２−ブロモエチル＝メチル＝エーテル(１.４１ｍＬ、１５.０ミリモ
ル)およびヨウ化カリウム(１０ｍｇ)を添加し、その溶液を１３０℃に５日間加
熱する。その溶液を室温まで冷却し、ついで氷水(５０ｍＬ)に注ぐ。固形物を濾
過によって収集し、クロマトグラフィー(５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン)後に固
形物(０.７７ｇ、６７％)を得た。 融点 130−2℃ C10H12N2O5S＋H1についてのHRMS(FAB) 計算値 273.0545 実測値 273.0548.
２,１−ベンゾイソチアゾール−２,２−ジオン ＮａＨＣＯ３(１.４８ｇ、１７.６ミリモル)をＨ２Ｏ(２０ｍＬ)に溶解し、５
−ニトロ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−２,１−ベンゾイソチアゾール−２,２−ジ
オン(１)(３.１７ｇ、１４.８ミリモル)を攪拌しつつ添加する。その混合物を８
０℃に０.５時間加熱したら黄色固形物が形成する。その混合物を０℃まで冷却
し、濾過する。その固形物を冷水(２５ｍＬ)ついで冷ＥｔＯＨ(４５ｍＬ)で洗浄
する。そのようにして得た黄色固形物(中間体ナトリウム塩)を高真空下で乾燥さ
せる。この物質の一部分(１.０ｇ、４.２ミリモル)を乾燥ＤＭＦ(７.０ｍＬ)に
溶解する。２−ブロモエチル＝メチル＝エーテル(１.４１ｍＬ、１５.０ミリモ
ル)およびヨウ化カリウム(１０ｍｇ)を添加し、その溶液を１３０℃に５日間加
熱する。その溶液を室温まで冷却し、ついで氷水(５０ｍＬ)に注ぐ。固形物を濾
過によって収集し、クロマトグラフィー(５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン)後に固
形物(０.７７ｇ、６７％)を得た。 融点 130−2℃ C10H12N2O5S＋H1についてのHRMS(FAB) 計算値 273.0545 実測値 273.0548.
【００４６】
工程２： Ｎ−({(５Ｓ)−３−[１−(２−メトキシエチル)−２,２−ジオキソ−
２,３−ジヒドロ−１Ｈ−２,１−ベンゾイソチアゾール−５−イル]−２−オキ
ソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル}メチル)アセトアミド (ＰＮＵ−２７６
４６１) 工程１の生成物(０.７０ｇ、２.６ミリモル)を窒素下にてＰａｒｒボトル中の
ＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ)に溶解し、１０％のＰｄ／Ｃ(１００ｍｇ)を添加する。そ
の混合物をＰａｒｒ装置上、４０ｐｓｉにて２時間水素化する。濾過および溶媒
を蒸発させて残渣を得、これを室温にて乾燥ＣＨ３ＣＮ(１０ｍＬ)中のＮ−[(２
Ｓ)オキシラニルメチル]アセトアミド(０.１１５ｇ、１.０ミリモル)およびトリ
フルオロメタンスルホン酸マグネシウム(０.３２ｇ、１.０ミリモル)の混合物に
添加する。２０時間後に、溶媒を蒸発させ、その残渣をＣＨ３ＣＮ(１０ｍＬ)お
よびＤＭＦ(５ｍＬ)に溶解する。Ｎ,Ｎ'−ジスクシンイミジルカルボナート(０.
３０ｇ、１.２ミリモル)につづいてトリエチルアミン(０.３４ｍＬ、２.４ミリ
モル)を添加し、その混合物を室温にて２０時間攪拌する。その混合物をＣＨ２
Ｃｌ２(３０ｍＬ)に注ぎ、水洗する(３×２０ｍＬ)。有機物を乾燥(Ｎａ２ＳＯ
４)させ、濾過し、溶媒を蒸発させる。その残渣をクロマトグラフィー(３％のＭ
ｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)に付して、淡黄色泡状固形物(０.１１４ｇ、３８％)を得
る。 C16H21N3O6SについてのHRMS(EI) 計算値 383.1151 実測値 383.1149.
２,３−ジヒドロ−１Ｈ−２,１−ベンゾイソチアゾール−５−イル]−２−オキ
ソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル}メチル)アセトアミド (ＰＮＵ−２７６
４６１) 工程１の生成物(０.７０ｇ、２.６ミリモル)を窒素下にてＰａｒｒボトル中の
ＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ)に溶解し、１０％のＰｄ／Ｃ(１００ｍｇ)を添加する。そ
の混合物をＰａｒｒ装置上、４０ｐｓｉにて２時間水素化する。濾過および溶媒
を蒸発させて残渣を得、これを室温にて乾燥ＣＨ３ＣＮ(１０ｍＬ)中のＮ−[(２
Ｓ)オキシラニルメチル]アセトアミド(０.１１５ｇ、１.０ミリモル)およびトリ
フルオロメタンスルホン酸マグネシウム(０.３２ｇ、１.０ミリモル)の混合物に
添加する。２０時間後に、溶媒を蒸発させ、その残渣をＣＨ３ＣＮ(１０ｍＬ)お
よびＤＭＦ(５ｍＬ)に溶解する。Ｎ,Ｎ'−ジスクシンイミジルカルボナート(０.
３０ｇ、１.２ミリモル)につづいてトリエチルアミン(０.３４ｍＬ、２.４ミリ
モル)を添加し、その混合物を室温にて２０時間攪拌する。その混合物をＣＨ２
Ｃｌ２(３０ｍＬ)に注ぎ、水洗する(３×２０ｍＬ)。有機物を乾燥(Ｎａ２ＳＯ
４)させ、濾過し、溶媒を蒸発させる。その残渣をクロマトグラフィー(３％のＭ
ｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)に付して、淡黄色泡状固形物(０.１１４ｇ、３８％)を得
る。 C16H21N3O6SについてのHRMS(EI) 計算値 383.1151 実測値 383.1149.
【００４７】
実施例５ Ｎ−({(５Ｓ)−３−[１−(２−フルオロエチル)−２,２−ジオキソ−
２,３−ジヒドロ−１Ｈ−２,１−ベンゾイソチアゾール−５−イル]−２−オキ
ソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル}メチル)エタンチオアミド (ＰＮＵ−２
５４６４６)の調製
２,３−ジヒドロ−１Ｈ−２,１−ベンゾイソチアゾール−５−イル]−２−オキ
ソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル}メチル)エタンチオアミド (ＰＮＵ−２
５４６４６)の調製
【００４８】
【化９】
【００４９】
実施例２からの生成物(０.１９５ｇ、０.５２ミリモル)およびローエッソン試
薬(０.２１ｇ、０.５２ミリモル)を乾燥ＴＨＦ(２０ｍＬ)中で攪拌し、２０時間
加熱還流させる。その混合物を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させる。その残渣を
クロマトグラフィー(４％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)に付して固形物(０.１７８
ｇ、８８％)を得る。 融点 90−3℃(分解) C15H18FN3O4S2＋H1についてのHRMS(FAB) 計算値 388.0801 実測値 388.0805.
薬(０.２１ｇ、０.５２ミリモル)を乾燥ＴＨＦ(２０ｍＬ)中で攪拌し、２０時間
加熱還流させる。その混合物を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させる。その残渣を
クロマトグラフィー(４％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)に付して固形物(０.１７８
ｇ、８８％)を得る。 融点 90−3℃(分解) C15H18FN3O4S2＋H1についてのHRMS(FAB) 計算値 388.0801 実測値 388.0805.
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
// Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ
，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，
ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ
Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ
，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，
ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，
ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ
Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ
，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，
ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ
Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ
，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，
ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ
Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ
，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，
ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB02 CC61 DD52 EE01
4C086 AA01 AA02 AA03 BC80 GA09
GA10 MA01 MA04 NA14 ZA33
ZA90 ZB31 ZB32
Claims (20)
- 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 [式中、 Ｒ１は ａ）Ｈ、 ｂ）ＮＨ２、 ｃ）ＮＨＣ１−6アルキル、 ｄ）Ｃ１−6アルケニル、 ｅ）ＯＣ１−6アルキル、ＳＣ１−6アルキル、 ｆ）(ＣＨ２)i−Ｃ３−６シクロアルキル、または ｇ）所望により１ないし３のハロで置換されていてもよいＣ１−6アルキルで
あり； Ｒ２は ａ）Ｈ、 ｂ）所望によりフェニルもしくはＣＮで置換されていてもよいＣ１−１２アル
キル、 ｃ）ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル、
−ＮＨＣＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−Ｓ(Ｏ)iＣ１
−６アルキルまたは１ないし３のハロで置換されたＣ２−１２アルキルであり；
ＹはＯまたはＳであり； Ｍは−(ＣＨ２)ｎ−、ここにｎは１または２であり；および ｉは０、１または２である] で示される化合物またはその医薬上許容し得る塩。 - 【請求項２】 Ｒ１がＮＨ２、−ＯＣＨ３またはＣ１−４アルキルである請
求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｒ１がメチルである請求項１記載の化合物。
- 【請求項４】 Ｒ１がエチルである請求項１記載の化合物。
- 【請求項５】 Ｒ２が所望によりフェニルまたはＣＮで置換されていてもよ
いＣ１−６アルキルである請求項１記載の化合物。 - 【請求項６】 Ｒ２がＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｆ、−ＯＣ１−６アルキル、−
ＮＨＣ１−６アルキル、−ＮＨＣＯＣ１−６アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６ア
ルキルまたは−Ｓ(Ｏ)iＣ１−６アルキルで置換されたＣ２−６アルキルである
請求項１記載の化合物。 - 【請求項７】 Ｒ２が所望によりＣＮで置換されていてもよいＣ１−４アル
キル、またはフルオロもしくはＯＣ１−４アルキルで置換されたＣ２−４アルキ
ルである請求項１記載の化合物。 - 【請求項８】 Ｒ１がＣ１−４アルキルであり；Ｒ２が所望によりＣＮで置
換されていてもよいＣ１−４アルキル、またはフルオロもしくはＯＣ１−４アル
キルで置換されたＣ２−４アルキルであり；Ｙが硫黄または酸素であって；ｎが
１である請求項１記載の化合物。 - 【請求項９】 Ｙが硫黄である請求項８記載の化合物。
- 【請求項１０】 Ｒ１がＣＨ３またはＣＨ３ＣＮであり；Ｒ２がＣＨ２ＣＨ２ ＦまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり；Ｙが硫黄または酸素であって；ｎが１
である請求項８記載の化合物。 - 【請求項１１】 Ｙが硫黄である請求項１０記載の化合物。
- 【請求項１２】 (ａ) Ｎ−{[(５Ｓ)−３−(１−メチル−２,２−ジオキソ
−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−２,１−ベンゾイソチアゾール−５−イル)−２−オ
キソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル]メチル}アセトアミド、 (ｂ) Ｎ−({(５Ｓ)−３−[１−(２−フルオロエチル)−２,２−ジオキソ−２
,３−ジヒドロ−１Ｈ−２,１−ベンゾイソチアゾール−５−イル]−２−オキソ
−１,３−オキサゾリジン−５−イル}メチル)アセトアミド、 (ｃ) Ｎ−({(５Ｓ)−３−[１−(２−ニトリロエチル)−２,２−ジオキソ−２
,３−ジヒドロ−１Ｈ−２,１−ベンゾイソチアゾール−５−イル]−２−オキソ
−１,３−オキサゾリジン−５−イル}メチル)アセトアミド、 (ｄ) Ｎ−({(５Ｓ)−３−[１−(２−メトキシエチル)−２,２−ジオキソ−２
,３−ジヒドロ−１Ｈ−２,１−ベンゾイソチアゾール−５−イル]−２−オキソ
−１,３−オキサゾリジン−５−イル}メチル)アセトアミド、または (ｅ) Ｎ−({(５Ｓ)−３−[１−(２−フルオロエチル)−２,２−ジオキソ−２
,３−ジヒドロ−１Ｈ−２,１−ベンゾイソチアゾール−５−イル]−２−オキソ
−１,３−オキサゾリジン−５−イル}メチル)エタンチオアミドである請求項１
記載の化合物。 - 【請求項１３】 Ｎ−({(５Ｓ)−３−[１−(２−フルオロエチル)−２,２−
ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−２,１−ベンゾイソチアゾール−５−イル]
−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル}メチル)エタンチオアミドで
ある請求項１記載の化合物。 - 【請求項１４】 細菌感染症を治療するための薬物を製造するための請求項
１ないし１３いずれか１項記載の化合物の使用。 - 【請求項１５】 該薬物を医薬組成物中で経口、非経口、経皮または局所投
与する請求項１４記載の使用。 - 【請求項１６】 該薬物を約０.１ないし約５００ｍｇ／ｋｇ体重／日の量
で投与する請求項１４記載の使用。 - 【請求項１７】 該薬物を約１ないし約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で投与
する請求項１４記載の使用。 - 【請求項１８】 感染症が皮膚感染症である請求項１４記載の微生物感染症
を治療するための使用。 - 【請求項１９】 感染症が眼感染症である請求項１４記載の微生物感染症を
治療するための使用。 - 【請求項２０】 請求項１記載の化合物と医薬上許容し得る担体とを含む医
薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US19363100P | 2000-03-31 | 2000-03-31 | |
| US60/193,631 | 2000-03-31 | ||
| PCT/US2001/008623 WO2001074812A1 (en) | 2000-03-31 | 2001-03-27 | Novel benzosultam oxazolidinone antibacterial agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003529600A true JP2003529600A (ja) | 2003-10-07 |
Family
ID=22714397
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001572502A Pending JP2003529600A (ja) | 2000-03-31 | 2001-03-27 | 新規なベンゾスルタムオキサゾリジノン抗菌剤 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6365612B2 (ja) |
| EP (1) | EP1268475B1 (ja) |
| JP (1) | JP2003529600A (ja) |
| KR (1) | KR20020084274A (ja) |
| CN (1) | CN1406237A (ja) |
| AR (1) | AR035481A1 (ja) |
| AT (1) | ATE277040T1 (ja) |
| AU (2) | AU4754001A (ja) |
| BR (1) | BR0108810A (ja) |
| CA (1) | CA2399275A1 (ja) |
| DE (1) | DE60105786T2 (ja) |
| DK (1) | DK1268475T3 (ja) |
| ES (1) | ES2227166T3 (ja) |
| MX (1) | MXPA02009317A (ja) |
| NZ (1) | NZ521689A (ja) |
| PE (1) | PE20011124A1 (ja) |
| PT (1) | PT1268475E (ja) |
| SI (1) | SI1268475T1 (ja) |
| TR (1) | TR200402754T4 (ja) |
| WO (1) | WO2001074812A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA200207003B (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6562979B1 (en) * | 1999-07-16 | 2003-05-13 | Basf Aktiengesellschaft | Process for the preparation of substituted benzisothiazole compounds |
| US7012088B2 (en) * | 2003-02-24 | 2006-03-14 | Pharmacia & Upjohn Company | Indolone oxazolidinones and derivatives thereof |
| DE102004026532A1 (de) | 2004-05-29 | 2006-01-05 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituierte Oxazol-Benzoisothiazoldioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| CA2603943A1 (en) * | 2005-04-06 | 2006-10-12 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | An oxindole oxazolidinone as antibacterial agent |
| US7956193B2 (en) * | 2007-05-04 | 2011-06-07 | University Of South Florida | Intramolecular C-H amination with sulfonyl azides |
| US20110112288A1 (en) * | 2008-03-31 | 2011-05-12 | University Of South Florida | Metal Porphyrin Catalyzed Olefin Aziridination with Sulfonyl Azides |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3635964A (en) * | 1969-02-10 | 1972-01-18 | Colgate Palmolive Co | 5-morpholinyl-2 1-benzisothiazolines |
| US5036092A (en) | 1987-10-09 | 1991-07-30 | Du Pont Merck Pharmaceutical | Aminomethyl oxooxazolidinyl azacycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| US5032605A (en) | 1987-10-09 | 1991-07-16 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl oxa or thia cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| US5039690A (en) | 1987-10-09 | 1991-08-13 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl oxa or thia cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| US5036093A (en) | 1987-10-09 | 1991-07-30 | Du Pont Merck Pharmaceutical | Aminomethyl oxooxazolidinyl azacycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| US4965268A (en) | 1987-10-09 | 1990-10-23 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| US5164510A (en) * | 1988-09-15 | 1992-11-17 | The Upjohn Company | 5'Indolinyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones |
| DE4425609A1 (de) | 1994-07-20 | 1996-01-25 | Bayer Ag | Benzofuranyl- und Benzothienyloxazolidinone |
| HRP960159A2 (en) | 1995-04-21 | 1997-08-31 | Bayer Ag | Benzocyclopentane oxazolidinones containing heteroatoms |
| DE19604223A1 (de) | 1996-02-06 | 1997-08-07 | Bayer Ag | Neue substituierte Oxazolidinone |
| AR008331A1 (es) | 1997-01-23 | 1999-12-29 | Smithkline Beecham Corp | Compuestos antagonistas de un receptor de il-8, uso de los mismos para la fabricacion de medicamentos, procedimiento para su obtencion, composicionesfarmaceuticas que los contienen |
| CA2280048A1 (en) | 1997-02-12 | 1998-08-13 | Katherine L. Widdowson | Il-8 receptor antagonists |
| AR015425A1 (es) | 1997-09-05 | 2001-05-02 | Smithkline Beecham Corp | Compuestos de benzotiazol, composicion farmaceutica que los contiene, su uso en la manufactura de un medicamento, procedimiento para su preparacion,compuestos intermediarios y procedimiento para su preparacion |
| AU2234199A (en) | 1998-01-16 | 1999-08-02 | Smithkline Beecham Corporation | Il-8 receptor antagonists |
| DE19802239A1 (de) * | 1998-01-22 | 1999-07-29 | Bayer Ag | Neue mit Bicyclen substituierte Oxazolidinone |
-
2001
- 2001-02-19 PE PE2001000180A patent/PE20011124A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-02-28 AR ARP010100935A patent/AR035481A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-03-27 PT PT01920493T patent/PT1268475E/pt unknown
- 2001-03-27 SI SI200130235T patent/SI1268475T1/xx unknown
- 2001-03-27 TR TR2004/02754T patent/TR200402754T4/xx unknown
- 2001-03-27 DK DK01920493T patent/DK1268475T3/da active
- 2001-03-27 AU AU4754001A patent/AU4754001A/xx active Pending
- 2001-03-27 CN CN01805803A patent/CN1406237A/zh active Pending
- 2001-03-27 EP EP01920493A patent/EP1268475B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-27 NZ NZ521689A patent/NZ521689A/en unknown
- 2001-03-27 AT AT01920493T patent/ATE277040T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-03-27 DE DE60105786T patent/DE60105786T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-27 JP JP2001572502A patent/JP2003529600A/ja active Pending
- 2001-03-27 KR KR1020027012975A patent/KR20020084274A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-03-27 WO PCT/US2001/008623 patent/WO2001074812A1/en active IP Right Grant
- 2001-03-27 CA CA002399275A patent/CA2399275A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-27 US US09/819,134 patent/US6365612B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-27 MX MXPA02009317A patent/MXPA02009317A/es active IP Right Grant
- 2001-03-27 BR BR0108810-6A patent/BR0108810A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-03-27 AU AU2001247540A patent/AU2001247540B2/en not_active Ceased
- 2001-03-27 ES ES01920493T patent/ES2227166T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-08-30 ZA ZA200207003A patent/ZA200207003B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU4754001A (en) | 2001-10-15 |
| PE20011124A1 (es) | 2001-10-28 |
| DE60105786D1 (de) | 2004-10-28 |
| WO2001074812A1 (en) | 2001-10-11 |
| DE60105786T2 (de) | 2006-02-23 |
| AR035481A1 (es) | 2004-06-02 |
| AU2001247540B2 (en) | 2004-08-19 |
| TR200402754T4 (tr) | 2004-12-21 |
| SI1268475T1 (en) | 2005-02-28 |
| KR20020084274A (ko) | 2002-11-04 |
| EP1268475A1 (en) | 2003-01-02 |
| CN1406237A (zh) | 2003-03-26 |
| EP1268475B1 (en) | 2004-09-22 |
| MXPA02009317A (es) | 2003-03-12 |
| ZA200207003B (en) | 2003-12-01 |
| ES2227166T3 (es) | 2005-04-01 |
| PT1268475E (pt) | 2004-11-30 |
| NZ521689A (en) | 2004-05-28 |
| DK1268475T3 (da) | 2004-12-20 |
| US20010047018A1 (en) | 2001-11-29 |
| US6365612B2 (en) | 2002-04-02 |
| ATE277040T1 (de) | 2004-10-15 |
| BR0108810A (pt) | 2002-11-05 |
| CA2399275A1 (en) | 2001-10-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1349853B1 (en) | Antimicrobial quinolone derivatives and use of the same to treat bacterial infections | |
| KR100463771B1 (ko) | 스피로환식또는이환식디아지닐또는카바지닐옥사졸리디논 | |
| EP1263742B1 (en) | Oxazolidinone thioamides with piperazine amide substituents | |
| AU739055B2 (en) | Oxazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions | |
| JP2003518117A (ja) | スルホキシミン官能基を有するオキサゾリジノンおよび抗微生物剤としてのその使用 | |
| JP2003529600A (ja) | 新規なベンゾスルタムオキサゾリジノン抗菌剤 | |
| EP1819702A1 (en) | Thiazepine oxazolidinones as antibacterial agents | |
| AU2001247540A1 (en) | Novel benzosultam oxazolidinone antibacterial agents | |
| US7435751B2 (en) | 7-Fluoro-1,3-dihydro-indol-2-one oxazolidinones as antibacterial agents | |
| JP2008521792A (ja) | 抗菌薬としてのジアゼピンオキサゾリジノン | |
| KR100629327B1 (ko) | 신규 트리아졸릴메틸옥사졸리디논 유도체 | |
| CZ20001687A3 (cs) | Deriváty oxazolidinonu a farmaceutické kompozice | |
| JP2003513096A (ja) | スルタムおよびスルトンから誘導された抗生物質オキサゾリジノン | |
| PL190431B1 (pl) | Pochodne oksazolidynonów, ich zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna je zawierająca |