ES2227166T3 - Agentes novedosos antibacterianos de benzosultamoxazolidinona. - Google Patents
Agentes novedosos antibacterianos de benzosultamoxazolidinona.Info
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Abstract
Un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la que: R1 es a) H, b) NH2, c) NH-alquilo C1-6, d) alquenilo C1-6, e) O-alquilo C1-6, S-alquilo C1-6, f) (CH2)i-cicloalquilo C3-6 o g) alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con de uno a tres halos; R2 es a) H, b) alquilo C1-12 opcionalmente sustituido con fenilo o CN, o c) alquilo C2-12 sustituido con OH, SH, NH2, -O-alquilo C1-6, -NH-alquilo C1-6, -NHCO-alquilo C1-6, -NHSO2-alquilo C1-6, -S(O)i-alquilo C1-6 o uno a tres halos; Y es O o S; M es ¿(CH2)n-, en el que n es 1 ó 2 e
Description
Agentes novedosos antibacterianos de
benzosultamoxazolidinona.
La presente invención se refiere a
benzosultamoxazolidinonas, específicamente se refiere a
benzosultamoxazolidinonas bicíclicas sustituidas en N; y sus
preparaciones. Estos compuestos tienen actividades antibacterianas
potentes.
Los agentes antibacterianos de oxazolidinona son
una clase sintética novedosa de antimicrobianos con una actividad
potente contra un número de patógenos humanos y veterinarios, que
incluyen bacterias aeróbicas gram positivas tales como
estafilococos y estreptococos con resistencias múltiples, organismos
anaeróbicos tales como bacteroides y especies de clostridia y
organismos acidorresistentes tales como Mycobacterium
tuberculosis y Mycobacterium avium. Las
benzosultamoxazolidinonas de la presente invención pueden poseer
también actividades contra organismos gram negativos tales como
Haemophilus influenza y Moraxella catarrhalis.
La patente de Estados Unidos nº 5.164.510
describe
5'-indoliniloxazolidin-2-onas
que son agentes antibacterianos de utilidad.
Las patentes de Estados Unidos nº 5.036.092;
5.036.093; 5.039.690; 5.032.605 y 4.965.268 describen derivados de
aminometiloxazolidinilazacicloalquilbenceno de utilidad como
agentes antibacterianos.
Las patentes de Estados Unidos nº 5.792.765 y
5.684.023 y los documentos EP-A-0
738 726 y WO-A 9937641 describen oxazolidinonas
sustituidas de utilidad como agentes antibacterianos.
Las publicaciones de PCT internacionales WO
98/32438, WO 98/34929, WO 99/36069, WO 9911264 describen derivados
de sultamo de utilidad en el tratamiento de estados de enfermedad
mediados por la quimiocina, interleucina-8.
La presente invención proporciona un compuesto de
la fórmula I
o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma, en la
que:
R^{1} es H, NH_{2},
NH-alquilo C_{1-4}, alquenilo
C_{1-4}, O-alquilo
C_{1-4}, S-alquilo
C_{1-4},
(CH_{2})_{i}-cicloalquilo
C_{3-6} o alquilo C_{1-4},
opcionalmente sustituido con 1-3 F,
1-2 Cl o CN;
R^{2} es H, alquilo C_{1-12}
opcionalmente sustituido con fenilo o CN, o alquilo
C_{2-12} sustituido con OH, SH, NH_{2},
-O-alquilo C_{1-6}, -NH-alquilo C_{1-6}, -NHCO-alquilo C_{1-6}, -NHSO_{2}-alquilo C_{1-6}, -S(O)_{i}-alquilo C_{1-6} o uno a tres halos;
-O-alquilo C_{1-6}, -NH-alquilo C_{1-6}, -NHCO-alquilo C_{1-6}, -NHSO_{2}-alquilo C_{1-6}, -S(O)_{i}-alquilo C_{1-6} o uno a tres halos;
Y es O o S;
M es -(CH_{2})_{n}-, en el que n es 1
ó 2 e
i es 0, 1 ó 2.
En otro aspecto, la presente invención también
proporciona:
Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable,
un compuesto de la fórmula I o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en un procedimiento
para tratar infecciones microbianas en seres humanos u otros
animales de sangre caliente,
el uso de un compuesto de la fórmula I o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento
para tratar infecciones microbianas en seres humanos u otros
animales de sangre caliente, y
la invención también contiene procedimientos que
son de utilidad para preparar compuestos de la fórmula I.
A no ser que se describa lo contrario, se usan
las siguientes definiciones.
Los términos alquilo, alquenilo, etc. se refieren
a grupos lineales y ramificados, pero cuando se hace referencia a
un radical individual tal como "propilo" incluye únicamente el
radical de cadena lineal, haciéndose referencia de forma específica
a un isómero de cadena ramificada tal como "isopropilo".
El contenido en átomos de carbono de varios
restos que contienen hidrocarburos se indica mediante un prefijo
que designa el número máximo y mínimo de átomos de carbono del
resto, es decir, el prefijo C_{i-j} indica un
resto con desde el número entero "i" hasta el número entero
"j" de átomos de carbono, inclusive. De ese modo, por ejemplo,
alquilo C_{1-7} se refiere a un alquilo de uno a
siete átomos de carbono, inclusive.
Animales de sangre caliente se refiere a animales
de granja, animales de compañía u otro tipo de animales.
El término "halo" se refiere a flúor, cloro,
bromo o yodo.
Los compuestos de la presente invención
generalmente se nombran de acuerdo con el sistema de nomenclatura
IUPAC o CAS.
Pueden usarse las abreviaturas que son notorias
para una persona de experiencia ordinaria en la técnica (por
ejemplo "Ph" por fenilo, "Me" por metilo, "Et" por
etilo, "h" por hora u horas y "ta" por temperatura
ambiente).
Los valores específicos y preferidos que se citan
a continuación para los radicales, sustituyentes e intervalos son
únicamente a modo de ilustración; no excluyen otros valores
definidos ni otros valores dentro de los intervalos definidos para
los radicales y los sustituyentes.
Un valor específico para R^{1} es NH_{2},
-OCH_{3} o alquilo C_{1-4}.
Un valor específico para R^{1} es metilo, etilo
o isopropilo.
Un valor específico para R^{1} es metilo.
Un valor específico para R^{1} es etilo.
Un valor específico para R^{2} es alquilo
C_{1-6}.
Un valor específico para R^{2} es alquilo
C_{1-6} sustituido con CN.
Un valor específico para R^{2} es bencilo.
Un valor específico para R^{2} es alquilo
C_{2-6} sustituido con OH, SH, NH_{2}, F,
-O-alquilo C_{1-6},
-NH-alquilo C_{1-6},
-NHCO-alquilo C_{1-6},
-NHSO_{2}-alquilo C_{1-6},
-S(O)_{i}-alquilo
C_{1-6} o uno a tres halos.
Un valor específico para R^{2} es metilo o
metilo sustituido con CH.
Un valor específico para R^{2} es etilo
sustituido con flúor o metoxi.
Un valor específico para R^{2} es
-CH_{2}CH_{2}F.
Un valor específico para Y es azufre.
Un valor específico para Y es oxígeno.
Un valor específico para n es 1.
Estas configuraciones absolutas se denominan
configuraciones (S) de acuerdo con el sistema de nomenclatura
Cahn-Ingold-Prelog. Los expertos en
la técnica apreciarán que los compuestos de la presente invención
pueden poseer centros quirales adicionales y pueden aislarse en una
forma ópticamente activa o racémica. Debe entenderse que la
presente invención abarca cualquier forma racémica, ópticamente
activa, polimorfa, tautomérica o estereoisomérica, o sus mezclas,
de un compuesto de la invención. Es notorio en la técnica cómo
preparar las formas ópticamente activas (por ejemplo, por
resolución de la forma racémica mediante técnicas de
recristalización, mediante síntesis a partir de materiales
iniciales ópticamente activos, mediante síntesis quiral o mediante
separación cromatográfica usando una fase estacionaria quiral) y
cómo determinar la actividad usando los experimentos estándar que
se describen en la presente memoria o usando otros experimentos
similares que son notorios en la técnica.
Ejemplos de la presente invención son:
(1)
N-{[(5S)-3-(1-Metil-2,2-dioxo-2,3-dihidro-1H-2,1-bencisotiazol-5-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}aceta-
mida (PNU-252307)
mida (PNU-252307)
(2)
N-({(5S)-3-[1-(2-Fluoroetill)-2,2-dioxo-2,3-dihidro-1H-2,1-bencisotiazol-5-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}me-
til)acetamida (PNU-254380)
til)acetamida (PNU-254380)
(3)
N-({(5S)-3-[1-(2-Nitriloetil)-2,2-dioxo-2,3-dihidro-1H-2,1-bencisotiazol-5-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}me-
til)acetamida (PNU-274919)
til)acetamida (PNU-274919)
(4)
N-({(5S)-3-[1-(2-Metoxietil)-2,2-dioxo-2,3-dihidro-1H-2,1-bencisotiazol-5-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}me-
til)acetamida (PNU-276461) y
til)acetamida (PNU-276461) y
(5)
N-({(5S)-3-[1-(2-Fluoroetil)-2,2-dioxo-2,3-dihidro-1H-2,1-bencisotiazol-5-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}me-
til)etanotioamida (PNU-254646)
til)etanotioamida (PNU-254646)
A continuación se describe la preparación de
compuestos de la presente invención. Todos los materiales iniciales
se preparan mediante procedimientos que se describen en la presente
memoria o mediante procedimientos que serían notorios para una
persona de experiencia ordinaria en química orgánica.
Tal como se muestra en el Esquema 1,
nitrobenzosultamo 1, (puede obtenerse de acuerdo con los
procedimientos que se describen en J. Het. Chem. 1986,
23, 1645) se convierte primero en una sal sódica mediante
tratamiento con una base adecuada tal como bicarbonato sódico. El
nitrógeno de la posición 1 puede alquilarse después mediante
tratamiento con una variedad de agentes de alquilación que incluyen
haluros de alquilo y calentando en un disolvente adecuado tal como
DMF. Estos compuestos de estructura general 2 pueden reducirse
mediante hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador
adecuado tal como paladio sobre carbono en un disolvente adecuado
tal como acetato de etilo, THF, metanol o sus combinaciones para
proporcionar 5-aminobenzosultamos 3. Cuando 3 se
trata con triflato magnésico y
N-[(2S)oxiranilmetil]acetamida, preparados por el
procedimiento de Schaus y Jacobsen (Tetrahedron Lett. 1996
37, 7937) en un disolvente adecuado, preferiblemente
acetonitrilo, pueden obtenerse los alcoholes quirales 4. Estos
compuestos pueden ciclarse para proporcionar las oxazolidinonas
deseadas 5 mediante reacción con un equivalente de carbonilo tal
como carbonildiimidazol o preferiblemente carbonato de
N,N'-disuccinimidilo con una base apropiada tal como
trietilamina en un sistema de mezcla de disolventes tal como
acetonitrilo/DMF. De forma adicional, estas amidas de oxazolidinona
pueden hacerse reaccionar con un agente de sulfuración tal como
reactivo de Lawesson en un disolvente adecuado tal como THF para
obtener las tioamidas correspondientes 6.
Esquema
I
En el Esquema II, los compuestos en los que n = 2
pueden prepararse a partir del intermedio 7 (Sianesi, E. y cols.
Chem. Ber. 1971, 104, 1880). La nitración de
la estructura 7 proporciona la estructura 8. Las etapas de síntesis
restantes que llevan a la estructura 9 son similares a los
procedimientos que se detallan en el Esquema I.
Esquema
II
\vskip1.000000\baselineskip
Para los expertos en la técnica será aparente que
los procedimientos sintéticos descritos son únicamente de
naturaleza representativa y que una persona de experiencia
ordinaria en la química orgánica conoce procedimientos de síntesis
alternativos.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención pueden prepararse combinando los compuestos de la fórmula
I de la presente invención con un vehículo sólido o líquido
farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, con adyuvantes y
excipientes farmacéuticamente aceptables empleando técnicas estándar
y convencionales. Las composiciones en forma sólida incluyen polvos,
comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, sobrecitos y
supositorios. Un vehículo sólido puede ser al menos una sustancia
que puede funcionar también como diluyente, agente aromatizante,
solubilizante, lubricante, agente de suspensión, aglutinante, agente
desintegrador de comprimidos y agente de encapsulado. Los vehículos
sólidos inertes incluyen carbonato magnésico, estearato magnésico,
talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina,
materiales celulósicos, ceras de punto de fusión bajo, manteca de
cacao y similares. Las composiciones en forma líquida incluyen
soluciones, suspensiones y emulsiones. Por ejemplo, pueden
proporcionarse soluciones de los compuestos de la presente
invención disueltos en agua y en sistemas de agua y propilenglicol y
de agua y polietilenglicol, que opcionalmente contienen agentes
colorantes convencionales adecuados, agentes aromatizantes,
estabilizantes y agentes espesantes.
Preferiblemente, la composición farmacéutica se
proporciona empleando técnicas convencionales en formas monodosis
que contienen cantidades eficaces o apropiadas del componente
activo, es decir, los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la
presente invención.
La cantidad de componente activo, es decir, el
compuesto de la fórmula I de acuerdo con la presente invención, en
la composición farmacéutica y la forma monodosis de la misma pueden
variarse o ajustarse se forma amplia dependiendo de la aplicación
particular, la potencia del compuesto particular y la concentración
deseada. Generalmente, la cantidad de componente activo variará
entre 0,5% y 90% en peso de la composición.
En el uso terapéutico para tratar, o combatir,
infecciones bacterianas en animales de sangre caliente, los
compuestos o sus composiciones farmacéuticas se administrarán por
vía oral, tópica, transdérmica y/o parenteral con una dosis para
obtener y mantener la concentración, es decir, una cantidad, o
nivel en sangre del componente activo en el animal sometido a
tratamiento que será eficaz contra las bacterias. Generalmente, una
cantidad antibacterianamente eficaz de dosis de componente activo
estará en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente
500, preferiblemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 50
mg/kg de peso corporal/día. Debe entenderse que las dosis pueden
variar dependiendo de las necesidades del paciente, la gravedad de
la infección bacteriana que se esté tratando y el compuesto
particular que se esté usando. También debe entenderse que la dosis
inicial administrada puede aumentarse por encima del nivel superior
para lograr rápidamente el nivel en sangre deseado o la dosis
inicial puede ser menor que la óptima y la dosis diaria puede
aumentarse de forma progresiva durante el transcurso del
tratamiento dependiendo de la situación particular. Si se desea, la
dosis diaria puede dividirse también en dosis múltiples para la
administración, por ejemplo, de dos a cuatro veces al día.
Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la
presente invención se administran por vía parenteral, es decir, por
inyección, por ejemplo, por inyección intravenosa o por otras vías
parenterales de administración. Las composiciones farmacéuticas para
la administración parenteral generalmente contendrán una cantidad
farmacéuticamente aceptable del compuesto de acuerdo con la fórmula
I en forma de sal soluble (sal de adición de ácido o sal básica)
disuelta en un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable tal
como, por ejemplo, agua inyectable y un tampón para proporcionar una
solución isotónica tamponada adecuadamente, por ejemplo, que tenga
un pH de aproximadamente 3,5-6. Los agentes
tamponadores adecuados incluyen, por ejemplo, ortofosfato trisódico,
bicarbonato sódico, citrato sódico,
N-metilglucamina, L(+)-lisina y L(+) arginina para nombrar sólo unos pocos agentes tamponadores representativos. Los compuestos de acuerdo con la fórmula I generalmente se disolverán en el vehículo en una cantidad suficiente para proporcionar una concentración inyectable farmacéuticamente aceptable en el intervalo de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml de solución. La composición farmacéutica líquida resultante se administrará de forma que se obtenga la cantidad de dosis eficaz como antibacteriano mencionada anteriormente. Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la presente invención se administran de forma ventajosa por vía oral en formas farmacéuticas sólidas y líquidas.
N-metilglucamina, L(+)-lisina y L(+) arginina para nombrar sólo unos pocos agentes tamponadores representativos. Los compuestos de acuerdo con la fórmula I generalmente se disolverán en el vehículo en una cantidad suficiente para proporcionar una concentración inyectable farmacéuticamente aceptable en el intervalo de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml de solución. La composición farmacéutica líquida resultante se administrará de forma que se obtenga la cantidad de dosis eficaz como antibacteriano mencionada anteriormente. Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la presente invención se administran de forma ventajosa por vía oral en formas farmacéuticas sólidas y líquidas.
En los casos en los que los compuestos son
suficientemente básicos o ácidos para formar sales de ácidos o de
bases no tóxicas, puede ser apropiada la administración de los
compuestos en forma de sales. Ejemplos de sales farmacéuticamente
aceptables son sales de adición de ácidos orgánicos formadas con
ácidos que forman un anión fisiológicamente aceptable, por ejemplo,
tosilato, metanosulfonato, acetato, citrato, malonato, tartrato,
succinato, benzoato, ascorbato,
\alpha-cetoglutarato, maleato, fumarato,
bencenosulfonato y \alpha-glicerofosfato. También
pueden formarse sales inorgánicas adecuadas, que incluyen, sales
bromhidrato, clorhidrato, sulfato, nitrato, bicarbonato y
carbonato.
Etapa
1
NaHCO_{3} (0,2 g, 2,4 mmol) se disuelve en
H_{2}O (3 ml) y se añade
5-nitro-1,3-dihidro-2H-2,1-bencisotiazol-2,2-diona
(1) (0,41 g, 1,9 mmol) agitando. La mezcla se calienta 80ºC durante
0,5 horas y se forma un sólido amarillo. La mezcla se refrigera a
0ºC y se filtra. El sólido se lava con H_{2}O fría (5 ml), después
con EtOH frío (15 ml). El sólido amarillo obtenido de este modo se
deseca a vacío elevado, después se disuelve en DMF seco (3,5 ml).
Se añade yodometano (0,15 ml, 2,1 mmol) y la solución se calienta a
100ºC durante 2 horas. La solución se refrigera a temperatura
ambiente después se vierte en agua helada (50 ml). El sólido se
recolecta por filtración y proporciona cristales (0,27 g, 62%) tras
la recristalización de EtOH. Pf 214-6ºC. EMAR (FAB)
calculada para C_{8}H_{8}N_{2}O_{4}S + H_{1} 229,0283,
hallada 229,0280.
Etapa
2
El producto de la Etapa 1 (0,20 g, 0,88 mmol) se
disuelve en EtOAc (30 ml) en un aparato Parr y se añade Pd/C al 10%
(100 mg) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se hidrogena en un
aparato Parr durante 2 horas a 30 psi. La filtración y evaporación
del disolvente proporcionó un sólido blanco. Este material se añade
a una mezcla de N-[(2S)oxiranilmetil]acetamida (0,81
g, 7,0 mmol) y trifluorometanosulfonato de magnesio (0,42 g, 1,3
mmol) en CH_{3}CN seco (10 ml) a temperatura ambiente. Después de
20 horas, se evapora el disolvente y el residuo se purifica por
cromatografía (MeOH al 4%/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un
sólido espumoso (0,23 g, 79%). EMAR (BAR) calculada para
C_{13}H_{19}N_{3}O_{4}S + H_{1} 314,1174, hallada
314,1174.
Etapa
3
El producto anterior (0,20 g, 0,63 mmol) se
disuelve en CH_{3}CN (5 ml) y se añade DMF (2,5 ml). Se añade
carbonato de N,N'-disuccinimidilo (0,23 g, 0,90 mmol)
seguido de trietilamina (0,26 ml, 1,9 mmol) y la mezcla se agita a
temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se vierte en
CH_{2}Cl_{2} (30 ml) y se lava con H_{2}O (3x20 ml). Los
componentes orgánicos se desecan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se
evapora el disolvente. El residuo se cromatografía (MeOH al
3%/CH_{2}Cl_{2}) para obtener un sólido blanco (0,142 g, 66%).
Pf 84-6ºC. EMAR (BAR) calculada para
C_{14}H_{17}N_{3}O_{5}S + H_{1} 340,0967, hallada
340,0965.
Etapa
1
NaHCO_{3} (0,93 g, 11,0 mmol) se disuelve en
H_{2}O (15 ml) y se añade
5-nitro-1,3-dihidro-2H-2,1-bencisotiazol-2,2-diona
(1) (1,90 g, 8,9 mmol) agitando. La mezcla se calienta 80ºC durante
0,5 horas y se forma un sólido amarillo. La mezcla se refrigera a
0ºC y se filtra. El sólido se lava con H_{2}O fría (15 ml),
después con EtOH frío (25 ml). El sólido amarillo obtenido de este
modo se deseca a vacío elevado, después se disuelve en DMF seco (15
ml). Se añade
1-bromo-2-fluoroetano (1,52 ml, 20,0 mmol) y la solución se calienta a 100ºC durante 4 horas. La solución se refrigera a temperatura ambiente después se vierte en agua helada (50 ml). El sólido se recolecta por filtración y proporciona cristales (1,55 g, 67%) tras la recristalización de EtOH. Pf 142-4ºC. EMAR (FAB) calculada para C_{9}H_{9}FN_{2}O_{4}S + NA_{1} 283,0165, hallada 283,0166.
1-bromo-2-fluoroetano (1,52 ml, 20,0 mmol) y la solución se calienta a 100ºC durante 4 horas. La solución se refrigera a temperatura ambiente después se vierte en agua helada (50 ml). El sólido se recolecta por filtración y proporciona cristales (1,55 g, 67%) tras la recristalización de EtOH. Pf 142-4ºC. EMAR (FAB) calculada para C_{9}H_{9}FN_{2}O_{4}S + NA_{1} 283,0165, hallada 283,0166.
Etapa
2
El producto de la Etapa 1 (1,25 g, 4,8 mmol) se
disuelve en EtOAc (30 ml) en un aparato Parr y se añade Pd/C al 10%
(100 mg) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se hidrogena en un
aparato Parr durante 4 horas a 40 psi. La filtración y evaporación
del disolvente proporcionó un sólido (1,1 g, 99%). Pf:
119-21ºC. EMAR (BAR) calculada para
C_{9}H_{11}FN_{2}O_{2}S + H_{1} 231,0603, hallada
231,0610.
Etapa
3
El producto anterior de 5-amino
(0,95 g, 4,1 mmol) se añade a una mezcla de
N-[(2S)oxiranilmetil]acetamida (0,81 g, 7,0 mmol) y
trifluorometanosulfonato magnésico (2,0 g, 6,2 mmol) en CH_{3}CN
seco (45 ml) a temperatura ambiente. Después de 20 horas se evapora
el disolvente y se cromatografía (MeOH al 4%/CH_{2}Cl_{2}). El
producto intermedio se disuelve en CH_{3}CN (25 ml) y DMF (12 ml).
Se añade carbonato de N,N'-disuccinimidilo (2,25 g, 9,0
mmol) seguido de trietilamina (2,6 ml, 18,8 mmol) y la mezcla se
agita a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se vierte
en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) y se lava con H_{2}O (3x20 ml). Los
componentes orgánicos se desecan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y
se evapora el disolvente. El residuo se cromatografía (MeOH al
3%/CH_{2}Cl_{2}) para obtener un sólido blanco (0,58 g, 38%).
Pf 84-7ºC. EMAR (BAR) calculada para
C_{15}H_{18}FN_{3}O_{5}S + H_{1} 372,1029, hallada
372,1021.
Etapa
1
NaHCO_{3} (1,48 g, 17,6 mmol) se disuelve en
H_{2}O (20 ml) y se añade
5-nitro-1,3-dihidro-2H-2,1-bencisotiazol-2,2-diona
(1) (3,17 g, 14,8 mmol) agitando. La mezcla se calienta 80ºC
durante 0,5 horas y se forma un sólido amarillo. La mezcla se
refrigera a 0ºC y se filtra. El sólido se lava con H_{2}O fría (25
ml), después con EtOH frío (45 ml). El sólido amarillo obtenido de
este modo (sal sódica intermedia) se deseca a vacío elevado. Una
porción de este material (1,0 g, 4,2 mmol) se disuelve en DMF seco
(7,0 ml). Se añade bromoacetonitrilo (0,34 ml, 5,0 mmol) y la
solución se calienta a 100ºC durante 2 horas. La solución se
refrigera a temperatura ambiente después se vierte en agua helada
(50 ml). El sólido se recolecta por filtración y proporciona un
sólido blanquecino (0,73 g, 69%) tras la recristalización de EtOH.
Pf 200-2ºC. EMAR (FAB) calculada para
C_{9}H_{7}N_{3}O_{4}S + H_{1} 254,0235, hallada
254,0235.
Etapa
2
El producto de la Etapa 1 (0,73 g, 2,9 mmol) se
disuelve en EtOAc (30 ml) en un aparato Parr y se añade Pd/C al 10%
(100 mg) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se hidrogena en un
aparato Parr durante 2 horas a 40 psi. La filtración y evaporación
del disolvente proporciona un sólido amarillo que se añade a una
mezcla de N-[(2S)oxiranilmetil]acetamida (0,97 g, 8,0
mmol) y trifluorometanosulfonato de magnesio (1,3 g, 4,0 mmol) en
CH_{3}CN seco (30 ml) a temperatura ambiente. Después de 20 horas
se evapora el disolvente y se cromatografía el residuo (MeOH al
4%/CH_{2}Cl_{2}). El producto intermedio se disuelve en
CH_{3}CN (20 ml) y DMF (10 ml). Se añade carbonato de
N,N'-disuccinimidilo (1,0 g, 4,1 mmol) seguido de
trietilamina (1,2 ml, 8,7 mmol) y la mezcla se agita a temperatura
ambiente durante 20 horas. La mezcla se vierte en CH_{2}Cl_{2}
(30 ml) y se lava con H_{2}O (3x20 ml). Los componentes orgánicos
se desecan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se evapora el
disolvente. El residuo se cromatografía (MeOH al
3%/CH_{2}Cl_{2}) para obtener un sólido blanco (0,12 g, 11%). Pf
124-6ºC. EMAR (BAR) calculada para
C_{15}H_{16}N_{4}O_{5}S+ H_{1} 365,0919, hallada
365,0915.
Etapa
1
NaHCO_{3} (1,48 g, 17,6 mmol) se disuelve en
H_{2}O (20 ml) y se añade
5-nitro-1,3-dihidro-2H-2,1-bencisotiazol-2,2-diona
(1) (3,17 g, 14,8 mmol) agitando. La mezcla se calienta 80ºC
durante 0,5 horas y se forma un sólido amarillo. La mezcla se
refrigera a 0ºC y se filtra. El sólido se lava con H_{2}O fría (25
ml), después con EtOH frío (45 ml). El sólido amarillo obtenido de
este modo (sal sódica intermedia) se deseca a vacío elevado. Una
parte de este material (1,0 g, 4,2 mmol) se disuelve en DMF seco
(7,0 ml). Se añaden éter metílico de 2-bromoetilo
(1,41 ml, 15,0 mmol) y yoduro potásico (10 mg) y la solución se
calienta a 130ºC durante 5 días. La solución se refrigera a
temperatura ambiente después se vierte en agua helada (50 ml). El
sólido se recolecta por filtración y proporciona un sólido (0,77 g,
67%) tras la cromatografía (EtOAc al 50%/heptano). Pf
130-2ºC. EMAR (FAB) calculada para
C_{10}H_{12}N_{2}O_{5}S + H_{1} 273,0545, hallada
273,0548.
Etapa
2
El producto de la Etapa 1 (0,70 g, 2,6 mmol) se
disuelve en EtOAc (30 ml) en un aparato Parr y se añade Pd/C al 10%
(100 mg) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se hidrogena en un
aparato Parr durante 2 horas a 40 psi. La filtración y evaporación
del disolvente proporcionó un sólido amarillo que se añade a la
mezcla de N-[(2S)oxiranilmetil]acetamida (0,115 g,
1,0 mmol) y trifluorometanosulfonato de magnesio (0,32 g, 1,0 mmol)
en CH_{3}CN seco (10 ml) a temperatura ambiente. Después de 20
horas se evapora el disolvente y se disuelve el residuo en
CH_{3}CN (10 ml) y DMF (5 ml). Se añade carbonato de
N,N'-disuccinimidilo (0,30 g, 1,2 mmol) seguido de
trietilamina (0,34 ml, 2,4 mmol) y la mezcla se agita a temperatura
ambiente durante 20 horas. La mezcla se vierte en CH_{2}Cl_{2}
(30 ml) y se lava con H_{2}O (3x20 ml). Los componentes orgánicos
se desecan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se evapora el
disolvente. El residuo se cromatografía (MeOH al
3%/CH_{2}Cl_{2}) para obtener un sólido amarillo pálido espumoso
(0,114 g, 38%). EMAR (IE) calculada para
C_{16}H_{21}N_{3}O_{6}S 383,1151, hallada 383,1149.
El producto del ejemplo 2 (0,195 g, 0,52 mmol) y
reactivo de Lawesson (0,21 g, 0,52 mmol) se agitan en THF seco (20
ml) y se calienta a reflujo durante 20 horas. La mezcla se enfría a
temperatura ambiente y se evapora el disolvente. El residuo se
cromatografía (MeOH al 4%/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un
sólido (0,178 g, 88%). Pf 90-3ºC. EMAR (BAR)
calculada para C_{15}H_{18}FN_{3}O_{4}S_{2} + H_{1}
388,0801, hallada 388,0805.
Claims (20)
1. Un compuesto de la fórmula I
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo en la
que:
R^{1} es
- a)
- H,
- b)
- NH_{2},
- c)
- NH-alquilo C_{1-6},
- d)
- alquenilo C_{1-6},
- e)
- O-alquilo C_{1-6}, S-alquilo C_{1-6},
- f)
- (CH_{2})_{i}-cicloalquilo C_{3-6} o
- g)
- alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido con de uno a tres halos;
R^{2} es
- a)
- H,
- b)
- alquilo C_{1-12} opcionalmente sustituido con fenilo o CN, o
- c)
- alquilo C_{2-12} sustituido con OH, SH, NH_{2}, -O-alquilo C_{1-6}, -NH-alquilo C_{1-6}, -NHCO-alquilo C_{1-6}, -NHSO_{2}-alquilo C_{1-6}, -S(O)_{i}-alquilo C_{1-6} o uno a tres halos;
Y es O o S;
M es -(CH_{2})_{n}-, en el que n es 1
ó 2 e
i es 0, 1 ó 2.
2. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que
R^{1} es NH_{2}, -OCH_{3} o alquilo
C_{1-4}.
3. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que
R^{1} es metilo.
4. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que
R^{1} es etilo.
5. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que
R^{2} es alquilo C_{1-6} opcionalmente
sustituido con fenilo o CN.
6. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que
R^{2} es alquilo C_{2-6} sustituido con OH, SH,
NH_{2}, F, -O-alquilo C_{1-6},
-NH-alquilo C_{1-6},
-NHCO-alquilo C_{1-6},
-NHSO_{2}-alquilo C_{1-6} o
-S(O)_{i}-alquilo
C_{1-6}.
7. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que
R^{2} es alquilo C_{1-4} opcionalmente
sustituido con CN o alquilo C_{2-4} sustituido con
flúor o O-alquilo C_{1-4}.
8. Un compuesto de la reivindicación 7 en el que
R^{1}es alquilo C_{1-4} y n es 1.
9. Un compuesto de la reivindicación 8 en el que
Y es azufre.
10. Un compuesto de la reivindicación 8, en el
que R^{1} es CH_{3} y R^{2} es CH_{2}CH_{2}F o
CH_{2}CH_{2}OCH_{3}.
11. Un compuesto de la reivindicación 10, en el
que Y es azufre.
12. Un compuesto de la reivindicación 1, que
es
(a)
N-{[(5S)-3-(1-Metil-2,2-dioxo-2,3-dihidro-1H-2,1-bencisotiazol-5-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}aceta-
mida,
mida,
(b)
N-({(5S)-3-[1-(2-Fluoroetill)-2,2-dioxo-2,3-dihidro-1H-2,1-bencisotiazol-5-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}me-
til)acetamida,
til)acetamida,
(c)
N-({(5S)-3-[1-(2-Nitriloetil)-2,2-dioxo-2,3-dihidro-1H-2,1-bencisotiazol-5-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}me-
til)acetamida,
til)acetamida,
(d)
N-({(5S)-3-[1-(2-Metoxietil)-2,2-dioxo-2,3-dihidro-1H-2,1-bencisotiazol-5-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}me-
til)acetamida, o
til)acetamida, o
(e)
N-({(5S)-3-[1-(2-Fluoroetil)-2,2-dioxo-2,3-dihidro-1H-2,1-bencisotiazol-5-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}me-
til)etanotioamida.
til)etanotioamida.
13. Un compuesto de la reivindicación 1, que es
N-({(5S)-3-[1-(2-Fluoroetil)-2,2-dioxo-2,3-dihidro-1H-2,1-bencisotiazol-5-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida.
14. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
15. Uso de un compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, para la fabricación de un medicamento para
tratar una infección microbiana.
16. El uso de la reivindicación 15, en el que el
medicamento es para administración por vía oral, parenteral,
transdérmica o tópica.
17. El uso de la reivindicación 15 o la
reivindicación 16, en el que el compuesto es para administrarse en
una cantidad desde 0,1 a 500 mg/kg de peso corporal/día.
18. El uso de la reivindicación 17, en el que la
cantidad es desde 1 a 50 mg/kg de peso corporal/día.
19. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 15 a 18, en el que la infección es una infección
de la piel.
20. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 15 a 18, en el que la infección es una infección
ocular.
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