CZ20001687A3

CZ20001687A3 - Deriváty oxazolidinonu a farmaceutické kompozice

Info

Publication number: CZ20001687A3
Application number: CZ20001687A
Authority: CZ
Inventors: Jackson B. Hester Jr.
Original assignee: Pharmacia & Upjohn Company
Priority date: 1998-10-30
Filing date: 1998-10-30
Publication date: 2000-10-11

Abstract

Derivát oxazolidinonu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, který je antimikrobiálnim prostředkem, účinným proti různým lidským a veterinárním patogenům včetně grampozitivních aerobních organismů, gramnegativních organismů a anaerobních organismů.

Description

Deriváty oxazolidinonu a farmaceutické kompozice

Dosavadní stav techniky

Vynález se týká oxazolidinonových sloučeniny nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí a farmaceutických přípravků, které je obsahují jako účinné látky k prevenci nebo léčbě infekčních onemocnění. Tyto sloučeniny jsou zvláštní oxazolidinony mající substituent hexahydro-1,4-diazepin-5-on.

Přesněji se oxazolidinonové sloučeniny podle vynálezu týkají k užitečných bakteriostatik účinných proti různým lidským a veterinárním patogenům včetně grampozitivních aerobních organismů jako jsou vícenásobně rezistentní staphylococci a streptococci, gramnegativní organismy, například H. influenzae a M.catarrhalis, jakož i anaerobní organismy, například druhy bacteroides a clostridia a organismy odolné vůči kyselinám, například Mycobacterium tuberculosis a Mycobacterium avium.

Dosavadní stav techniky

Mezinárodní publikace číslo 97/27188 popisuje piperazin-3-on analogy, což jsou homology vynálezu.

Mezinárodní publikace číslo WO93/23384 popisuje oxazolidinony obsahující substituovanou diazinovou (piperazinovou) část ajejich použití jako bakteriostatika.

Mezinárodní publikace číslo W093/09103 popisuje substituované aryl a heteroaryl-fenyloxazolidinony užitečné jako bakteriostatika.

Mezinárodní publikace číslo W090/02744 popisuje 5'-indolinyl-5-amido•methyloxazolidinony, 3-(kondenzovaný kruh substituovaný)-fenyl-5-amidomethyl-oxazolidinony a

3-(substituovaný dusík)-fenyl-5-amidomethyloxazolidinony, které jsou užitečné jako antibakteriální přípravky.

Další různé oxazolidinony jsou popsány v US patech 5,547,950, 4,801,600, J. Med. Chem., 32,1673-81 (1989); J. Med. Chem.. 33,2569-78 (1990); Tetrahedom. 45, 1323-26 (1989); a J. Med, Chem.. 35.1156(1992).

Evropská patentová publikace 352,781 popisuje fenyl a pyridyl substituované fenyloxazolidinony.

Evropská patentová publikace 316,594 popisuje 3-substituované styryloxazolidinony.

Evropská patentová publikace 312,000 popisuje fenybnethyl a pyridylmethyl substituované fenyloxazolidinony.

• · ·· • · · ·· · ···· ···· · · · ···· • ····· ····· • · · · · ···· ······· ·· · ·· «·

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je derivát oxazolidinonů představovaný obecným strukturním vzorcem I

X |[

NH-OR3 (I) nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, kde:

Rje H, C2-C6 alkenyl, C2-C7 alkinyl, Ci.Cf, alkyl, nebo Ci.Có alkyl substituovaný jedním nebo dvěma z následujících skupin:

a) F,

b) Cl,

c) CF₃,

d) -OH,

e) Ci-C 4 alkoxy,

f) -CH₂C(=O)Ci.C₄alkyl,

g) -OC(=O)N(R4)₂,

h) Ci-C ₄ alkyl S (O)_n (kde n je 0 až 2),

i) -CN,

j) karboxy,

k) -Ci.C 4 alkoxykarbonyl,

l) -C(=O)N(R4)₂, • · • · • · • · · · · · · · · ······· ·· 4 · · «·

m) -N(R₄)SO₂C₁.C₄ alkyl,

n) -N(R4)C(=O)C,.C₄ alkyl,

o) -N(R₄)C(=O)N(R₄)₂,

p) -N(R4)C(=O)Ci.C₄ alkoxy,

q) aryl, nebo

r) Het;

aryl je fenyl, volitelně substituovaný jedním nebo dvěma z následujících skupin:

a) F,

b) Cl,

c) Br,

d) -CF₃,

e) CN,

f) Ci.C 3 alkoxy, nebo

g) Ci.C 3 alkylthio;

Het je 5- nebo 6-členná heteroaromatická část mající 1-3 atomy N, O, nebo S, volitelně substituované následujícími skupinami:

a) F,

b) Cl,

c) C,.C 3 alkoxy,

d) Ci.C 3 alkylthio, nebo

e) CN;

R i a R₂ jsou nezávisle H, F nebo Cl;

R3je

a) Ci.C 6 alkyl, volitelně substituovaný jedním až třemi F nebo jedním až dvěma Cl,

b) Ci.Có alkoxy,

c) amino,

d) Ci.Có alkylamino,

e) Ci.Cé dialkylamino,

f) C₃.C6 cykloalkyl, ·· ···· ·· ···· 44 49 ··< ·· · ···· • ftftft · · · 9 9 9 · • ····· 4 9 ·· · • ftftftf ···· • •••••ft «· C 4 4 ftft

g) Ci.Có alkylthio nebo

h) kde m je 0, 1, 2, 3 nebo 4);

R4 je

a) H, nebo

b) Ci.C₃alkyl;a Xje O nebo S.

Vynález rovněž poskytuje antimikrobiální prostředek nebo farmaceutickou kompozici obsahující oxazolidinonovou sloučeninu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl jako účinnou látku. Antimikrobiální prostředek obsahující účinnou složku podle vynálezu může být používán k léčbě nebo prevenci infekčních onemocnění.

Sloučeniny podle obecného vzorce I strukturně popsané výše jsou užitečná bakteriostatika. Jak bude dále vysvětleno, typicky mohou být tyto sloučeniny podávány jako antibakteriální prostředky v dávkování v rozsahu asi od 0,1 do 100 mg/kg nebo lépe asi od 3,0 do 50 mg/kg tělesné váhy denně.

V obecném vzorci I uvedeném výše je obsah uhlíku v různých částech obsahujících uhlovodíky uveden prefixem označujícím minimální a maximální počet atomů uhlíku v dané části, tedy prefix Ci-Cj definuje určitý počet atomů uhlíku představovaný od celého čísla i do celého čísla j včetně.

Termín Ci.C β alkyl, který je zde používán, se vztahuje na alkylovou skupinu mající jeden až 6 atomů uhlíku, například methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl a jejich izomemí formy; s výhodou methyl, ethyl, propyl a jejich izomerní formy.

Termín C2-C6 alkenyl se vztahuje k alespoň jedné alkenylové skupině s dvojnou vazbou mající dva až šest atomů uhlíku, například vinyl, 1-propenyl, 2-methyl-l-propeny 1, 1-butenyl, 1pentenyl, 1-hexenyl a jejich izomerní formy, s výhodou alkenylová skupina mající 2 až 6 uhlíkových atomů a nejlépe alkenylová skupina mající 2 až 4 atomy uhlíku.

Termín C2-C7 alkinyl se vztahuje k alespoň jedné alkinylové skupině s trojnou vazbou mající dva až sedm atomů uhlíku, například ethinyl, propinyl, butinyl, pentinyl, hexinyl, heptinyl a jejich izomerní formy.

• · ftftft ft ftft • ftftft • · ft · · ······· · · « ft ftft · • ft ftft

Termín Ci.C₆ alkylamino se vztahuje k alkylové skupině mající jeden až šest atomů uhlíku připojených k amino části.

Termín Ci.C₆ dialkylamino se vztahuje ke dvěma alkylovým skupinám majícím jeden až šest atomů uhlíku připojených k amino části.

Termín C1.C4 alkoxy se vztahuje k alkylové skupině mající jeden až čtyři atomy uhlíku připojené k atomu kyslíku hydroxylové skupiny, například methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy a jejich izomemí formy, s výhodou alkoxy skupina mající jeden až dva atomy uhlíku.

Termín Ci.C₆ alkylthio se vztahuje k alkylové skupině mající jeden až šest atomů uhlíku připojených k thio části, například methythio, ethylthio, propylthio a jejich izomemí formy, s výhodou alkylthio skupina mající 1 až 2 atomy uhlíku.

Termín C3.C6 cykloalkyl se vztahuje k třem až šesti atomům uhlíku tvořících cyklopropyl, cyklobutol, cyklohexyl a jejich izomemí formy.

Termín aryl se vztahuje k fenylové části volitelně substituované jedním nebo dvěma F, Cl, Br, -CF3, -CN, -Ci.C 3 alkoxy nebo Ci.C 3 alkylthio;

Termín Het se vztahuje k 5- nebo 6-členné heteroaromatické části obsahující jeden až tři atomy vybrané ze skupiny skládající se z atomů O, N nebo S, například furan, thiofen, pyrrol, pyrazol, triazoly, oxazol, thiazol, isothiazol, oxadiazoly, oxathiazol, pyridin, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, piperazin a triaziny, které všechny mohou být volitelně substituovány jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z F, Cl, Ci.C 3 alkylthio nebo CN.

Uvedené sloučeniny, které jsou předmětem vynálezu mohou být přeměněny podle konvenčních metod na své soli.

Farmaceuticky přijatelné soli znamená kyselé adiční soli výhodné k podávání sloučenin podle vynálezu. Ty zahrnují hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, fosforečnan, acetát, propionát, laktát, mesylát, maleát, sukcinát, tartarát, citrát, 2-hydroxyethylsulfonát, fumarát a tak podobně, pokud přítomna základní skupina. Tyto soli mohou být v hydratované formě. Některé ze sloučenin podle vynálezu mohou tvořit soli kovů, například sodnou, draselnou, vápenatou a hořečnatou sůl a jsou zahrnuty do výrazu farmaceuticky přijatelné soli.

Vzhledem ke konfiguraci na C-5 oxazolidinonového jádra sloučenin tak, jak jsou znázorněny ve struktuře obecného vzorce I, mohou sloučeniny podle vynálezu být v geometrických, optických nebo jiných izomerních formách, přičemž vynález zahrnuje všechny tyto izomery. Racemická směs a enantiomery jsou všechny považovány za výhodné jako látky ničící baktérie. Bez ohledu na to je • · · · ·· · · · Μ 4 • 44·· ··«· ···*··· « · · « » « « výhodná absolutní konfigurace na C-5 oxazolidinonového jádra sloučenin představována ve struktuře obecného vzorce I. Tato absolutní konfigurace se nazývá (S) podle Cahnova-Ingoldova-Prelogova nomenklaturního systému. Větší část farmakologické aktivity spočívá zřejmě v tomto (S)-enantiomeru a vytváří uvedený antibakteriální účinek.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny, jak je uvedeno na schématu I, kde P představuje alkohol chránící skupinu, například benzyl nebo terc.butyldimethylsilyl. Struktura 2 podle schématu je připravena podle metod uvedených v příkladě 1, krok 1 a 2. Ve schématu I jsou alkoholy struktury 2 chráněny jako benzylethery. Ve vhodném postupu pro tuto reakci, roztok alkoholu 2 v rozpouštědle jako Et₂ nebo THF (tetrahydrofuran) se nechá reagovat nejdříve s hydridem sodným při teplotě 0 až 25° C a potom s benzylbromidem a tetrabutylamoniumjodidem, aby se získala struktura 3. Ethylenketal ze struktury 3 může být potom odstraněn kyselým katalyzátorem, například kyselinou p-toluensulfenovou v acetonu (tak jak bylo popsáno v příkladě

1, krok 2) za vzniku struktury 5, kde P je benzyl. Alternativně je možno odstranit ketal ze struktury

2, výsledná struktura 4 se nechá reagovat s terc.butyldimethylsilyl-chloridem a imidazolem v DMF (dimethylformamidu) nebo terc.butyldimethylsilylchloridem s trietshylaminem v dichlormethanu, aby se získala struktura 5, alkohol chránící skupina (P) je terc.butyldimethylsilyl. Keton 5 se potom nechá reagovat s hydrochloridem hydroxylaminů a octanem sodným v methanol-dichlormethanu, za vzniku oximu 6 (viz příklad 1, krok 3). Provede se Beckmanovo přeuspořádání struktury 6 ptoluensulfonylchloridem a uhličitanem sodným ve vodném acetonu při teplotě 20 až 40 °C, za vzniku struktury 7. Pro sloučeniny vzorce I, kde R není vodík, mohou být sloučeniny 7 alkylovány R'Y, kde Y je Br, I, CH3SO3 nebo 7?-CH₃PhSO₃ a R' je vhodný alkylový substituent. Při jedné z metod této alkylace se sloučeniny ze struktury 7 nechají reagovat s hydridem sodným a R'Y v rozpouštědle, například DMF (dimethylformamid) při teplotě 0 až 25 °C za vzniku 8. Alternativně se struktura 7 nechá reagovat s R'Y, hydroxidem draselným a tetrabutylamoniumbromidem v THF (tetrahydrofuranu) nebo acetonitrilu při teplotě 20 až 25° za vzniku 8. Odstranění chránící skupiny alkoholů 7 nebo 8 se dostane struktura 9. Je-li P benzylether, je možno toho dosáhnout hydrogenolýzou vodíkem a palladiovým katalyzátorem v ethanolu nebo amonium-formiátem a palladiovým katalyzátorem v methanolu při teplotě 10 až 30 °C. Terc.butyldimethylsilylová chránící skupina může být odstraněna za kyselých podmínek nebo iontem fluoridu. Toto odstranění chránicí skupiny může být provedeno například trifluoroethanovou kyselinou v dichlormethanu při teplotě 25° C nebo tetrabutylamoniumchloridu v THF (tetrahydrofuranu) za teploty 25° C za vzniku alkoholu 9. Přeměnu alkoholu 9 na amin 11 je možno provést, jak je popsáno v příkladě 1, krok 1.

• * · · • · · · • · ·· ·· ·♦* · ·· • ♦ · · * • ··· · ·

Alternativně dá reakce 9 s zw-nitrobenzensulfonylchloridem a triethylaminem v dichlormethanu při teplotě 5 - 25° C zw-nitrobenzensulfonát 10, který bude reagovat s hydroxidem amonným v THF (tetrahydrofuranu) nebo acetonitrilu-isopropanolu při 30 až 60° C za vzniku aminu 11. Reakce sloučeniny 11 s acylhalogenidy, anhydridy, isokyanáty, isothiokyanáty nebo dithioestery dává sloučeniny obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R je vodík a X je kyslík se vhodně připravují tak, že se sloučeniny 12 nechají reagovat s p-toluensulfonyl-chloridem a uhličitanem sodným ve vodné acetonu při teplotě 20 až 40°C (viz příklad 1, krok 4).

» «00 4 • · 0···

f.

· · · 9 · 9 0 · «99999« «9 · · · ·«

Schéma 1

·· · · · · ·· ···· • 0 · ·· · * » « · • · · · 9 9 · · · « « • · · · · · · · « « ·

9··· ···· ······· 09 · · · « «

Sloučeniny podle vynálezu jsou výhodné pro léčbu mikrobiálních infekcí u lidí a jiných teplokrevných živočichů a to podávané parenterálně, orálně i topicky.

Termín léčba, tak jak je zde používán, znamená částečné nebo úplné vymizení příznaků onemocnění, kterým pacient trpí; termín prevence, který je zde používán, znamená částečně nebo úplné vyhnutí se příznakům určitého onemocnění u pacienta, který by podle diagnózy lékaře mohl trpět touto chorobou nebo souvisejícím stavem, pokud tato preventivní opatření nebudou přijata.

Farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou být připravovány spojením sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu s tuhým nebo kapalným farmaceuticky přijatelným nosičem a volitelně s farmaceuticky přijatelnými adjuvans a vehikuly za použití standardních a konvenčních technik. Kompozice v pevné formě mohou zahrnovat pudry, tablety, disperzní granule, tobolky a čípky. Tuhým nosičem může být alespoň jedna látka, která může rovněž fungovat jako ředicí roztok, příchuť, solubilizátor, mazivo, suspenzační činidlo, pojivo, rozvolňovadlo tablet a zapouzdřovací činidlo. Inertní tuhé nosiče zahrnují uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, talek, laktózu, pektin, dextrin, škrob, želatinu, celulózové materiály, nízkotavitelný vosk, kakaové máslo a tak podobně. Sloučeniny v kapalné formě zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Například je možno poskytnout roztoky sloučenin podle vynálezu rozpuštěné ve vodě a ve vodních propylenglykolových a polyethylenglykolových systémech, obsahujících volitelně barviva, příchutě, stabilizátory a zahušťovací prostředky.

Dává se přednost tomu, aby se farmaceutický přípravek vyrobil pomocí konvenčních technik v jednotkové dávkovači formě obsahující účinná množství aktivní složky, to znamená sloučeninu obecného vzorce I podle vynálezu.

Množství účinné složky, to znamená sloučeniny obecného vzorce I, ve farmaceutickém přípravku a jeho jednotkové dávkovači formě se může lišit nebo upravovat, přičemž to do velké míry závisí na dané aplikační metodě, účinnosti konkrétní sloučeniny a požadované koncentraci. Zpravidla se bude množství účinné složky pohybovat mezi 0,5 % až 90 % váhy přípravku.

Při terapeutickém použití k léčbě nebo kboji s bakteriálními infekcemi u lidí a jiných živočichů, u kterých byly diagnostikovány bakteriální infekce, budou tyto sloučeniny nebo farmaceutické přípravky z nich zhotovené podávány orálně, parenterálně a/nebo topicky v takové dávce, aby se získala a udržela určitá koncentrace, to znamená množství nebo hladina aktivní složky v krvi u léčeného živočicha, která bude antibakteriálně účinná. Obvykle bude takovéto antibakteriálně účinné množství dávky účinné složky v rozmezí asi od 0,1 do 100 mg/kg, s výhodou ·· 9999 99 ···· 99 99 ♦ ·· ♦ * ♦ · » · · ··*· ♦· · 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ♦ · · · · «·«· *··· ··· 99 9 99 99 asi 3,0 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti/den. Rozumí se, že tato dávkování se mohou lišit podle potřeb pacienta, závažnosti léčené bakteriální infekce a použité specifické sloučeniny. Rovněž je nutno chápat, že podaná počáteční dávka může být zvýšena nad horní mez, aby se rychle dosáhlo požadované hladiny v krvi nebo může být počáteční dávka menší než dávka optimální a denní dávkování se může v průběhu léčby progresivně zvyšovat v závislosti na dané situaci. Bude-li to požadováno, může se denní dávka rovněž rozdělit do většího množství dávek podávaných, například dvakrát až čtyřikrát denně.

Sloučeniny obecného vzorce I se podávají parenterálně, to je injekčně, například intravenózní injekcí nebo se podávají jinými parenterálními cestami. Farmaceutické kompozice pro parenterální podávání budou zpravidla obsahovat farmaceuticky přijatelné množství sloučeniny obecného vzorce I jako rozpustnou sůl (kyselou adiční sůl nebo zásaditou sůl) rozpuštěnou ve farmaceuticky přijatelném kapalném nosiči, například vodě pro injekce a vhodně tlumený isotonický roztok, mající na příklad pH přibližně 3,5 až 6. Ke vhodným tlumicím činidlům patří například orthofosforečnan trisodný, hydrogenuhličitan sodný, citrát sodný, N-methylglukamin, L(+)-lysin a L(+)arginin, aby se uvedla alespoň některá z nich. Sloučenina obecného vzorce I bude zpravidla rozpuštěná v nosiči v množství, které bude dostatečné k tomu, aby zajistilo farmaceuticky přijatelnou injekční koncentraci v rozsahu asi 1 mg/ml až asi 400 mg/ml. Výsledná kapalná farmaceutický sloučenina bude podávána tak, aby se získala výše uvedená antibakteriální velikost dávky. Sloučeniny ze vzorce I podle tohoto vynálezu je vhodné podávat nejlépe orálně v tuhých a kapalných dávkovačích formách.

Při topické léčbě se účinné množství sloučeniny obecného vzorce I přimíchává do farmaceuticky přijatelného gelového nebo krémového základu a může se v léčené oblasti nanášet pacientovi na kůži. Příprava takovýchto krémů a gelů je odborníkům v tomto oboru dobře známá a může zahrnovat přípravky ke zlepšení penetrace.

Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečná antimikrobiální činidla, účinná proti různým lidským a veterinárním patogenům, včetně grampozitivních aerobních organismů jako jsou vícenásobně rezistentní staphylococci a streptococci, gramnegativní organismy jako je H. influenzae a M. catarrhalis, jakož i anaerobní organismy jako jsou druhy bacteroides a clostridia a organismy odolné proti kyselinám jako je Mycobacterium tuberculosis a Mycobacterium avium.

Pro důkladnou ilustraci podstaty vynálezu a stejně tak i způsobu provádění, jsou uvedeny následující experimentální příklady, které však nelze považovat za omezující.

• ·« 4 • ··

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(l,2,3,4,6,7-hexahydro-5-oxo-l,4-diazepm-l-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu.

Krok 1: Příprava (S)-N-[3-(3-fluoro-4-piperidin-l-yl-fenyl)-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl)acetamidu:

Diisopropylethylamin (15,7 ml) a 3,4-difluoronitrobenzen (5,0 ml) se postupně přidají do roztoku piperidinu (5,77 g) v ethylacetátu (70 ml) a směs se po dva dny míchá při teplotě místnosti. Do reakčního roztoku se přidá voda a oddělená ethylacetátová vrstva se promyje vodou a solankou a vysuší se na bezvodém síranu sodném. Rozpouštědlo se odpaří za vzniku nitrosloučeniny (10,1 g) ve 100 % výtěžku. Přidá se palladium na uhlíku (10 %, 1,0 g) do roztoku nitrosloučeniny (10,1 g) v ethylacetátu (101 ml) a směs se míchá ve vodíkové atmosféře při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Palladium na uhlíku se odfiltruje a filtrát se zakoncentruje ve vakuu, aby se dostal amin (8,75 g, 100 %). Hydrogenuhličitan sodný (5,0 g) a benzyloxykarbonylchlorid (8,4 ml) se postupně přidají do roztoku aminu (8,75 g) v tetrahydrofuranu (THF) (100 ml) a směs se míchá po dobu 14 hodin při teplotě místnosti. Do reakční směsi se přidá voda a oddělená tetrahydrofuranová (THF) vrstva se promyje vodou a solankou a vysuší se na bezvodém síranu sodném. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se purifikuje pomocí silikagelové kolonové chromatografie (rozpouštědlo: ethylacetát/hexan/chloroform = 1/6/4), aby se získal benzylkarbamát (14,5 g) v 98 % výtěžku. Butyllitium (v roztoku 1,6 M hexanu: 5,2 ml) se přidá do roztoku benzylkarbamátu (2,75 g) v tetrahydrofuranu (THF) (24 ml) v při teplotě -78° C a směs se míchá po dobu 5 minut. Při té stejné teplotě se přidá do míchaného roztoku (R)-(-)-glycidylbutyrát (1,25 ml) a roztok se dále míchá po dobu 14 hodin, zatímco se teplota pomalu zvyšuje na pokojovou teplotu. Do reakčního roztoku se • · « ···· ·· · · • ♦ · ·--« · · * < « • · · * · · « · » · · • · * · · · · · · « · • «··· « ··· ······· » ♦ · 1« · · přidá reakční roztok a oddělená tetrahydrofuranová (THF) vrstva se promyje vodou a solankou a vysuší se na bezvodém síranu sodném. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se purifikuje pomocí silikagelové kolonové chromatografie (rozpouštědlo: ethylacetát/hexan = 3/1), aby se získal alkohol (2,20 g) s výtěžkem 89 %. Do roztoku alkoholu (2,20 g) v pyridinu (8 ml) se přidá tosylchlorid (2,85) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 6 hodin. Do reakčního roztoku se přidá voda a směs se míchá po dobu 1 hodiny. Výsledný precipitát se odstraní filtrací a promyje se vodou a poté se ve vakuu suší při teplotě místnosti, aby se získal tosylát (3,28 g) s výtěžkem 98 %. Do roztoku tosylatu (3,28 g) v dimethylformamidu (DMF) (23 ml) se při teplotě místnosti přidá natrium-azid (3,80 g) a směs se míchá při teplotě 65 °C po dobu 5,5 hodiny. Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti se přidá voda a směs se extrahuje ethylacetátem; organická vrstva se zakoncentruje ve vakuu. Výsledné zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje se vodou a solankou, vysuší se na bezvodém síranu sodném. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se purifikuje silikagelovou kolonovou chromatografií (rozpouštědlo: ethylacetát/hexan = 1/1), aby se získal azid (2,20 g) výtěžek 94 %. Acetanhydrid (0,65 ml) a pyridin (1,0 ml) se přidají do roztoku azidu (2,20 g) v ethylacetátu (19 ml) při teplotě místnosti; po přidání palladia na uhlíku (10 %, 0,22 g) se směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 6 hodin ve vodíkové atmosféře při tlaku 0,1 Mpa (1 atmosfér). Palladium na uhlíku se odfiltruje a filtrát se promyje vodou a solankou, vysuší se na bezvodém síranu sodném. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se purifikuje silikagelovou kolonovou chromatografií (rozpouštědlo: aceton/hexan = 1/1) k zisku žádané sloučeniny.

Krok 2: Příprava (S)-N-{3-[3-fluoro-4-(4-oxo-piperidÍn-l-yl)-fenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-acetamidu.

Pomocí l,4-dioxo-8-aza-spiro[4,5]dekanu, který je k dispozici na trhu, je (S)-N-{3-[4-(l,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dek-8-yl]-3-fluor-fenyl]-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethyl}-acetamid syntezován stejnou metodou, jaká byla použita v kroku 1. Do roztoku této sloučeniny (3,79 g) v acetonu (70 ml) se postupně přidává voda (20 ml) a monohydrát p-toluensulfonové kyseliny (3,66 g) a směs se za refluxování ohřívá po dobu 3 hodin. Po vychlazení reakční směsi na teplotu místnosti se aceton oddestiluje a vodná vrstva se neutralizuje triethylaminem. Roztok se extrahuje dichlormethanem organický vrstva se promyje solankou, vysuší se na bezvodém síranu sodném. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se purifikuje pomocí silikagelové kolonové chromatografie (rozpouštědlo: chloroform/methanol = 501 - 25/1) k zisku žádané sloučeniny.

• · · · • * • * » 9 • · Φ Φ • Φ · Φ • Φ φ Φ * * »♦

Krok 3:

Příprava (S)-N-{3-[3-fluor-4-(4-hydroxyimino-piperidin-l-yl)-fenyl]-oxooxazolidm-5-ylmethyl}-acetamidu.

Octan sodný (517 mg) a hydrochlorid hydroxylamínu (219 mg) se postupně přidávají do roztoku 1,0 g produktu z kroku 2 v methanol-dichlormethanu (10-10 ml) a tato směs se míchá po dobu 2 dní při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a zbylek se rozpustí v methanolu, načež následuje adice silikagelu (8 g). Methanol se odpaří a zbytek se purifikuje pomocí kolonové chromatografie na silikagelu (rozpouštědlo: chloroform/methanol = 50/1 - 25/1), což vede k zisku žádané sloučeniny.

Krok 4:

Příprava (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(l, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-5-oxo-l,4-diazepin-l-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyljmethyljacetantidu.

Na promíchanou směs sloučeniny produktu z kroku 3 (0,200 g, 0,549 mmol) v acetonu (5,3 ml), ve dusíkové atmosféře, se nechá působit nejprve 5 % vodný uhličitan sodný (5,3 ml) a potom po kapkách po dobu 3 minut roztok p-toluensulfonylchloridu (0,16 g, 0,82 mmol) v acetonu (2,7 ml). Zpočátku je tato směs dvou fázovým roztokem; avšak přibližně po 25 minutách se začne tvořit precipitát. Ten se udržuje po dobu 4 hodin při pokojové teplotě (23° C) a filtruje se. Filtrát se za sníženého tlaku zakoncentruje, aby se odstranil aceton a vodný zbytek se extrahuje CH2CI2. Výsledný extrakt se vysuší (MgSO₄) a zakoncentruje k zisku malého množství surového produktu. Většina tohoto produktu je ve vodné vrstvě, která se ve vakuu zakoncentruje. Zbytek se spojí se surovým produktem z extraktu CH2CI2 a chromatografuje se na silikagelu směsmi MeOH-NFLOHCH2CI2 a poté 3-5 % MeOH a 0,3-0,5 % NH4OH. Produkt se nechá vykrystalizovat z MeOH-EtOAc k zisku žádané sloučeniny. Teplota táníl40-146 °C.

MS m/z (relativní intenzita) 364 (M⁺,96,l), 320 (100), 306 (6,7), 294 (10,9), 236 (41,8);

HRMS vypočteno pro C17H21FN4O4; 364,1547 (M⁺); zjištěno 364,1545;

Ή NMR [300 MHz, (CD₃)₂SO] δ 1,81 (s, 3H), 2,57 (m, 2H), 3,07 (Μ, 4H), 3,24 (m, 2H), 3,38 (t, 2H), 3,67 (d, d, IH), 4,06 (t, IH), 4,68 (m, IH), 7,08 (t, IH), 7,13 (d, d, IH), 7,45 (d, d, IH), 7,65 (t, IH), 8,21 (t, IH).

ft · · · ftftftft ♦ 9 · • ftft •»ft ftft * • ft ftft » ftft -ft • «ft β * ·· · • ·· ft • ft ··

Příklad 2

Příprava (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(l, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-5-oxo-l,4-diazepin-l-yl)fenyl]2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu.

Krok 1: Příprava (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(l, 2, 3,4,6, 7-hexahydro-5-oxo-l,4-diazepin-l-yl)fenyl]2-oxo-5-oxazolidinyl] methyl terc.butyldimethylsilyletheru.

Na promíchaný roztok 10,6 g (0,03 mol) (S)-[3-[4[dioxo-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)-3fluorofenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methanolu, meziproduktu vzorce 2 (Schéma 1) pro přípravu (S)N-{3-[3-fluoro-4-(4-oxopiperidin-l-yl)-fenyl]-2-oxooxazolidin-5-ylmethyl}acetamidu (Příklad 2) v acetonu (230 ml) se působí vodou (65 ml) a monohydrátem kyseliny />-toluensulfenové (11,4 g, 0,06 mol), refluxuje se v dusíkové atmosféře a po dobu 18 hodin se udržuje při pokojové teplotě (24 °C). Potom se ve vakuu zakoncentruje, aby se odstranil aceton. Vodný zbytek se neutralizuje hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje ethylacetátem; extrakt se promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, vodou a zředěným chloridem sodným, vysušen (N^SCL) a zakoncentrován, aby se získal keton, sloučeninu ze vzorce 4 (Schéma 1). Promíchaný roztok ketonu a triethylaminu (12,5 ml, 0,09 mol) v dichlormethanu (100 ml) se podrobí působení terc.butyldimethylsilylchloridu (6,03 g, 0,04 ml) a udržuje se po dobu 23 hodin při pokojové teplotě v dusíkové atmosféře. Přidá se další terč. butyldimethylsilylchlorid (3,0 g) a směs se ponechá po dobu dalších 20 hodin při pokojové teplotě. Znovu se přidá další triethylamin (3,0 ml) a terč.butyldimethylsilylchlorid (3,0 g) a směs se ponechá po dobu 4 dní při pokojové teplotě, rozpustí se dichlormethanem, promyje se vodu a rozpuštěným chloridem sodným (NažSCL) a zakoncentruje se. Chromatografie zbytku na silikagelu se směsmi aceton-heptan, které obsahovaly 20-30 % acetonu, dala 7,72 g terč. butyldimethylsilyl(TBDMS)etheru, což je sloučenina vzorce 5 (Schéma 1), kde P je TBDMS (terc.butyldimethylsilyl). Na promíchaný roztok TBDMS(ferc.butyldimethylsilylu)etheru (7,27 g, 17,2 mmol) v methanolu (150 ml) se nechá působit po kapkách roztok • ·φ φ *· * φ φ φ φ ·#<

hydrochloridu hydroxylaminu (1,44 g, 0,021 ml) a octanu sodného (1,72 g, 0,021 mol) ve vodě (15 ml) a udržuje se při pokojové teplotě po dobu 20 hodin. Výsledná směs se za sníženého tlaku zakoncentruje. Roztok zbytku, což je bílá tuhá látka, v dichlormethanu se propere vodou a zředěným chloridem sodným, vysuší se (Na₂SO₄) a zakoncentruje se, aby se získalo 7,25 g oximu, což je sloučenina vzorce 6 (Schéma 1). Promíchaný roztok tohoto oximu v acetonu (165 ml) se v dusíkové atmosféře podrobí působení 5 % vodného uhličitanu sodného (165 ml) a potom po kapkách po dobu 20 minut působení roztoku p-toluensulfonylchloridu (4,92 g, 0,0258 mol) v acetonu (80 ml). Směs se ponechá po dobu 18 hodin při teplotě místnosti a potom se za sníženého tlaku zakoncentruje. Roztok zbytku v dichlormethanu se promyje vodou a zředěným chloridem sodným, vysuší se (Na₂SO₄) a zakoncentruje se. Chromatografie rezidua na silikagelu se 3 % methanolu - 0,3 % amonium-hydroxid-dichlormethanu dala 5,98 g žádané sloučeniny.

Krok 2: Příprava (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(l, 2, 3,4,6,7-hexahydro-5-oxo-l,4-diazepin-l-yl)fenyl]2-oxo-5Oxazolidinyl]methyl]aminu.

Ledově studená promíchaná směs produktu z příkladu 2, krok 1 (0,22 g, 0,50 mmol) v tetrahydrofuranu (THF; 15 ml), v dusíkové atmosféře, se podrobí po dobu 2 minut působení po kapkách ÍM roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu (THF) (1,5 ml). Směs se ponechá v ledové lázni po dobu 10 minut a při teplotě prostředí (24° C) po dobu 1 hodiny 25 minut, zředí se ethylacetátem, promyje se vodou a solankou, vysuší se (Na₂SO₄) a zakoncentruje se. Chromatografie zbytku na silikagelu se směsmi methanol-dichlormethan obsahujícími 3-6 % methanolu dala 0,15 g alkoholu, což je sloučenina ze vzorce 9 (Schéma 1), kde Rje vodík: MS (ES) m/z 324 (M+H⁺). Promíchaná suspenze alkoholu (0,15 g, 0,46 mmol) v dichlormethanu (15 ml) a THF (tetrahydrofuranu) (8 ml), v dusíkové atmosféře, se podrobí působení triethylaminu (0,5 ml, 1,4 mmol) a potom po částech po dobu 1 minuty při teplotě prostředí působení w-nitrobenzensulfonylchloridu. Směs se míchá po dobu 90 minut, smíchá se s dalším dichlormethanem (10 ml), aby se získal roztok a udržuje se při teplotě prostředí po dobu 1 hodiny. Potom se ponechá po několik dnů při teplotě -11 °C, rozpustí se v dichlormethanu, promyje se nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, vodou a solankou, vysuší se (Na₂SO₄) a zakoncentruje se, aby se získalo 0,21 g w-nitrobenzensulfonatu, což je sloučenina ze vzorce 10 (Schéma 1). Promíchaná směs w-nitrobenzensulfonatu (0,21 g, 0,44 mmol), acetonitrilu (10 ml), 2-propanolu (10 ml) a 29 % hydroxidu amonného (10 ml) se zahřívá při teplotě 45 až 50 °C pod chladičem s pevným oxidem uhliěitým-acetonem po dobu 4,5 hodiny a poté se udržuje při teplotě prostředí po dobu 18 hodin.

« * ft * ♦-* · * · · ♦ · · · · · • * · ·* * · ft « ♦ • ft* ft ·· · ·«·· • · ft · · · · t · 4 · * * ft · » ··«· ·♦«· ·*· ·· ♦ ·· «·

Přidá se další hydroxid amonný (15 ml) a směs se zahřívá při teplotě 45 až 50 °C po dobu 4,5 hodiny a poté se udržuje při teplotě prostředí po dobu 1 hodiny, podrobí se působení 5 ml hydroxidu amonného a poté se udržuje při teplotě prostředí po dobu 18 hodin. Potom se zakoncentruje, aby se získala žlutá pevná látka, která se chromatografuje na silikagelu se směsmi methanoldichlormethanu obsahujícího 5 až 7,5 % methanolu a potom 8 % meťhanol-0,2%amoniumhydroxiddichlormethanu k zisku žádaného produktu.

Krok 3:

Příprava (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(l, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-5-oxo-l,4-diazepin-l-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]thioacetamidu.

Promíchaný roztok 0,12 g produktu z příkladu 2, kroku 2 a 0,40 ml triethylaminu ve směsi dichlormethanu (10 ml) a methanolu (10 ml) v dusíkové atmosféře se podrobí působení ethyldithioacetatu (0,05 ml) a poté se udržuje při teplotě prostředí po dobu 145 hodin. Další 0,05 ml dávky ethyldithioacetátu se přidají po 24, 31 a 49 hodinách. Směs se zakoncentruje na malý objem, zředí ethylacetátem, promyje vodou a solankou, vysuší se (Na2SO₄) a zakoncentruje se. Chromatografie rezidua na silikagelu s 3,5 % methanol-dichlormethanem dala 0,061 g žádané sloučeniny.

*H NMR [300 MHz, (CD₃)₂SO] δ 2,42 (s, 3H), 2,56 (m, 2H), 3,07 (Μ, 4H), 3,24 (m, 2H), 3,76 (dd, 1H), 3,87 (m, 2H), 4,06 (t, 1H), 4,11 (t, 1H), 4,91 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,46 (dd, 1H), 7,67 (široké s, 1H), 10,35 (široké s, 1H).

Příklad 3

Příprava (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(l, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-4-methyl-5-oxo-l,4-diazepin-l-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu.

< * · 4 · · * · ·♦ »··♦ • · · 9 • ··· · 4

4 4 4 9 4 • 4 4 9 4

4444 440 44 4

49 • t « · • ♦ · ♦ • 4 · t • · · · • · ··

Krok 1: Příprava (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(l, 2,3,4,6,7-hexahydro-4-methyl-5-oxo-l,4-diazepin-lyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]aminu.

Směs 0,63 g (1,4 mmol) produktu z příkladu 2, krok 2 methyljodidu (0,093 ml) a tetrahydrofuranu (THF) (40 ml) se po kapkách přidává v dusíkové atmosféře po dobu 12 minut do promíchané směsi práškového hydroxidu draselného v prášku (0,12 g) a tetrabutyl-amoniumbromidu (0,096 g) v tetrahydrofuranu (THF) (10 ml) a udržuje se při teplotě prostředí po dobu 20 hodin. Potom se rozředí ethylacetátem, promyje vodou a solankou, vysuší se (MgSO₄) a zakoncentruje se. Chromatografie rezidua na silikagelu se směsmi aceton-dichlormethanu, které obsahovaly 10-40 % acetonu, dala 0,46 g (71 %) methylováného produktu, což je sloučenina ze vzorce 8 (Schéma 1), kde R' je methyl. Ledově studená promíchaná směs tohoto produktu (0,17 g, 0,38 mmol) a tetrahydrofuranu (THF) (12 ml) se podrobí v dusíkové atmosféře působení 1M roztoku tetrabutylamonium-fluoridu v THF (tetrahydrofuranu) (1,2 ml), který se přidává po kapkách. Ponechá se v ledové lázni po dobu 15 minut a při teplotě prostředí po dobu 3 hodin, smíchá se s ledovou vodou a extrahuje se ethylacetátem. Výsledný extrakt se promyje vodou a solankou, vysuší se (MgSO₄) a zakoncentruje se, abychom dostali 0,15 g alkoholu, což je sloučenina ze vzorce 9 (Schéma 1). Promíchaný, ledově studený roztok alkoholu (0,52 g, 1,5 mmol) a triethylaminu (0,60 ml) v dichlormethanu (45 ml) se podrobí po částech po dobu 5 minut působení zw-nitrobenzensulfonylchloridu (0,42 g). Směs se ponechá po dobu 15 minut v ledové lázní a po dobu 3 hodin při teplotě prostředí, zředí se dichlormethanem, promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, vodou, vysuší se (MgSO₄) a zakoncentruje se, abychom dostali mnitrobenzensulfonát, což je sloučenina ze vzorce 10 (Schéma 1). Promíchaná směs tohoto produktu, acetonitril (35 ml), 2-propanol (35 ml) a koncentrovaný hydroxid amonný (35 ml) se ponechá při teplotě 45-50° C pod chladičem s pevným oxidem uhličitým-acetonem po dobu 4,5 hodiny a poté při teplotě prostředí po dobu 20 hodin. Přidá se další hydroxid amonný (6 ml) a směs se udržuje při teplotě 45-50° C po dobu 5,5 hodiny a při teplotě prostředí po dobu 18 hodin. Směs se potom zakoncentruje za sníženého tlaku, aby se odstranila organická rozpouštědla a vodný zbytek se extrahuje nejdříve ethylacetátem a potom dichlormethanem. Extrakty se promyjí vodou a solankou, vysuší se (MgSO₄) a zakoncentrují se. Chromatografie rezidua na silikagelu se směsmi methanoludichlormethanu obsahujícího 7,5-10 % methanolu vedla k zisku žádané sloučeniny.

9 ·»»♦ • 999 99 9·«·« • 0999 999» •999 999 99 0 ·9 *·

Krok 2: Příprava (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(l, 2,3,4, 6, 7-hexahydro-4-methyl-5-oxo-l,4-diazepin-lyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamidu.

Promíchaná ledová tříšť 0,10 g (0,30 mmol) s produkem z příkladu 3, Krok 1, a pyridinu (1,74 ml) v dusíkové atmosféře se podrobí působení po kapkách acetanhydridu (0,57 ml, 6,04 mmol) a udržuje se v ledové lázni po dobu 15 minut a při teplotě prostředí po dobu 3,5 hodiny. Potom se ve vakuu zakoncentruje; zbytek se smíchá s ledovou vodou a nasycený hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a solankou, vysuší se (MgSO₄) a zakoncentruje se. Křystalizace zbytku z ethylacetátu-methanolu vedla k zisku 0,053 g požadované sloučeniny.

Teplota tání 203 až 204 °C.

MS(ES) m/z 379 (M+Na⁺)·

Analyticky vypočteno pro Ci8H23FN₄O_4;H, 6,13; N, 14,81. Zjištěno: C, 57,05; H, 6,23; N, 14,85.

Příklad 4

Příprava (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(l, 2, 3,4, 6, 7-hexahydro-4-methyl-5-oxo-l,4-diazepin-lyl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]-thiocetamidu.

II s

Promíchaný roztok ledové tříště a 0,18 g (0,535 mmol) produktu z příkladu 3, krok 1 a triethylaminu (0,21 ml) v tetrahydrofuranu (THF) (8 ml) a dichlormethanu (10 ml) se podrobí působení roztoku ethyldithioacetátu (0,074 ml, 0,64 mmol) v tetrahydrofuranu (THF) (2 ml). Tato směs se udržuje při teplotě prostředí po dobu 20 hodin, podrobí se působení jedné kapky přídavného ethyldithioacetátu a udržuje se při teplotě prostředí po dobu 7 hodin. Potom se zakoncentruje proudem dusíku. Zbytek se smíchá s dichlormethanem, promyje se nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, vodou a solankou, vysuší se (Na₂SO₄) a zakoncentruje se. Chromatografíí zbytku na

4 *« 4 4*4 • ·

silikagelu se směsmi methanolu-dichlormethanu obsahujícího 2-4 % methanolu a krystalizaci tohoto produktu z ethylacetátu se získalo 0,13 g požadované sloučeniny. Teplota tání 157 až 158° C.

Analyticky vypočteno pro C18H23FN4O3S: C, 54,81; H, 5,88;, N, 14,20. Zjištěno: C, 54,83; H, 5,93;,

N, 14,11.

Příklad 5

Zkušební metoda MIC (minimální inhibiční koncentrace)

Minimální inhibiční koncentrace (MIC) in vitro zkušebních sloučenin se stanovovaly standardní agarovou zřeďovací metodou. Zásobní roztok léčiva každého analogu se připraví ve výhodném rozpouštědle, zpravidla DMSO : H₂O (1-3). Provede se postupné 2-násobně zředění každého vzorku pomocí 1,0 ml podílů sterilní destilované vody. Ke každému podílu 1,0 ml podílu léčiva se přidá 9 ml roztavené Muellerovy Hintonovy agarové půdy. Agar doplněný léčivem se promíchá, nalije se do 15 x 100 mm Petriho misek a před naočkováním se nechá ztuhnout a vyschnout.

Lahvičky s každým z testovaných organismů se ponechají zmražené v plynné fázi mrazničky na kapalný dusík. Zkušební kultury se přes noc pěstují při teplotě 35 °C na půdě, kteráje pro daný organismus vhodná. Kolonie se sbírají sterilní tampónem a buněčné suspenze se připravují na tryptikázové sójové živné půdě (TSB), aby se vyrovnal zákal 0,5 podle McFarlandova standardu. V tryptikázové sójové živné půdě (TSB) se provede zředění 1 : 20 každé ze suspenzí. Destičky obsahující agar s přidaným léčivem se naočkují 0,001 ml kapkou buněčné suspenze pomocí Steersova replikátoru a dávají přibližně 10⁴ až 10⁵ buněk na kapku. Destičky se inkubují přes noc při teplotě 35 °C.

Po inkubaci se odečte a zaznamená minimální inhibiční koncentrace (MIC pg/ml), což je nejnižší koncentrace léčiva, která inhibuje růst daného organismu. Tyto.údaje jsou uvedeny v tabulce I.

·· φφφφ • ♦ « • φφφ • ♦ • φ φφφφ ··« • ♦ · φφφ φφφ φφ * φ * · φ • φ φ φ • · φ φ • φ φ φ φφ φφ

Tabulka 1

Příklad	SAUR^a	SEPI^b	EFAE^C	SPNE“	HINF^C	MCAT¹
Čís.	9213	12084	9217	9912	30063	30610
	MIC	MIC	MIC	MIC	MIC	MIC
1	4	1	4	0,5	8	8
3	4	1	4	1	32	8
4	1	<0,5	1	<0,5	8	2

a) S. aureus, kultura 92130

b) S. epidermis, kultura 12084

c) E. faecalis, kultura 9217

d) S. pneumoniae, kultura 9217

e) H. influenzae, kultura 30063

f) M. catarrhalis, kultura 30610

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

4 « • 4··

1. Deriváty oxazolidinonu obecného vzorce I

X (I) kde:

R je H, C₂.C₆ alkenyl, C₂.C₇ alkinyl, Ci.Cé alkyl substituovaný jedním nebo dvěma z následujících:

a) F,

b) Cl,

c) CF₃

d) -OH,

e) C1-C4 alkoxy,

f) -CH₂C(=O)Ci_C₄ alkyl,

g) -OC(=O)N(R4)₂,

h) C1-C4 alkyl S(O)„, kde N je 0, 1, nebo 2

i) -CN,

j) karboxy,

k) -C1-C4 alkoxykarbonyl,

l) -C(=O)N(R4)₂,

m) -N(R4)SO₂Ci.C₄alkyl,

n) -N(R4)C(=O)Ci.C₄alkyl, φφ φφφ · •φ »♦φφ φ φ • ΦΦΦ φφ φφ φ φ φ · • φ · φ • φφφφ φφφφ φφφ φφ φ

ο) -N(R4)C(=O)N(R4)₂, ρ) -N(R₄)C(=O)C₁.C 4 alkoxy,

q) aryl, nebo

r) Het;

aryl je fenyl, volitelně substituovaný s jedním nebo dvěma z následujících:

a) F,

b) Cl,

c) Br,

d) -CF₃,

e) CN,

f) Ci.C₃ alkoxy, nebo

g) C|.C₃, alkylthio;

Het je 5- nebo 6-členná heteroaromatická část mající 1-3 atomy N, O nebo S, volitelně substituované následujícím:

a) F,

b) Cl,

c) Ci„C₃ alkoxy,

d) Ci.C₃ alkylthio, nebo

e) CN;

Ri a R₂ jsou nezávisle

a) H,

b) F, nebo

c) Cl;

R₃je

a) Ci.Ce, alkyl, volitelně substituovaný jedním až třemi F nebo jedním až dvěma Cl,

b) Ci-Cď alkoxy,

c) amino,

d) Ci.Cé alkylamino,

e) Ci.Cé dialkylamino,

f) C₃.Có cykloalkyl, ** ··** 4· ···» »a ·· • * · · · ·*· ♦ · I • 9 9 9 9

9 · · > 99

g) Ci.Có alkylthio, nebo

N (CH₂)_m

h) , kde mje 0,1,2, 3, nebo 4;

Rje

a) - H, nebo

b) Ci.C₃ alkyl; a

Xje O nebo S, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
2. Deriváty oxazolidinonu podle nároku 1, kde Xje O.
3. Deriváty oxazolidinonu podle nároku 1, kde X je S.
4. Deriváty oxazolidinonu podle nároku 1, kde Rje H.
5. Deriváty oxazolidinonu podle nároku 1, kde Rje C1.C4 alkyl.
6. Deriváty oxazolidinonu podle nároku l,kdeR₃ je C1.C4 alkyl, volitelně substituovaný jedním až třemi F nebo jedním až dvěma Cl.
7. Deriváty oxazolidinonu podle nároku 1, kde obecný vzorec I je S-enantiomer.
8. Deriváty oxazolidinonu podle nároku 1, kterou je

a) (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(l,2,3,4,6,7-hexahydro-5-oxo-1,4-diazepin-1 -yl)fenyl]-2-oxo-5 -oxazolidinyl]methyl]acetamid,

b) (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(l, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-5-oxo-l,4-diazepin-l-yl)fenyl]-2-OXO-5 -oxazolidinyl] methyljthioacetamid, nebo ·· 9444 ·· r··· •4# ·4 9 4444
9 494 9 4 9 4 4 9 4 • 499 99 99 99 9

4 9449 4444

4444 444 44 4 44 9 4

c) (S)-N-[[3-[3-fluor-4-(l, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-4-methyl-5-oxo-l,4-diazepin-l-yl)fenyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid, nebo

d) (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(l, 2, 3, 4, 6, 7-hexahydro-4-methyl-5-oxo-l,4-diazepin-l- y l)feny 1] -2-oxo-5-oxazolidiny ljmethyljthioacetamid.

9. Způsob léčby mikrobiálních infekcí u lidí zahrnující podání pacientovi, který takovou léčbu potřebuje, účinné množství derivátu oxazolidinonu obecného vzorce I podle nároku 1.
10. Farmaceutická kompozice, vyznačující se t í m, že obsahuje derivát oxazolidinonu obecného vzorce I podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.