ES2203473T3 - Oxazolidinonas biciclicas como agentes antibacterianos. - Google Patents
Oxazolidinonas biciclicas como agentes antibacterianos.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que W es a) O, o b) S; X es a) ¿S(=O)m-, o b) ¿NR3-; Y es a) ¿O-, b) ¿NH-, c) ¿CH2-, o d) ¿S(=O)m-, R1 es alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con 1 a 3 R5; R2 es a) H, b) alquilo C1-6, sustituido opcionalmente con 1 a 3 halo; c) ciclopropilo, d) ¿O-alquilo C1-4, e) ¿NH2, f) ¿NH-alquilo C1-6, o g) ¿N-(alquilo C1-6)2; R3 es a) alquilo C1-8, opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo, CN, NO2, OH, SH ó NH2, b) ¿C(=O)R4, o c) ¿C(=S)NH-alquilo C1-4; R4 es a) H, b) alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con OH, alcoxi C1-4, NH2, SH o halo, o c) ¿CH2-OC(=O)-alquilo C1-4; R5 es j) halo, k) ¿CN, l) ¿OH, m) ¿SH, n) ¿NH2, ñ-OR6, o) ¿NHR6, p) ¿N(R6)2, o q) ¿S(=O)mR6; R6 es g) alquilo C1-6, h) ¿C(=O)-alquilo C1-4, i) ¿C(=O)-O-alquilo C1-4, j) ¿C(=O)NH2, k) ¿C(=O)NH-alquilo C1-4, o l) ¿SO2-alquilo C1-4, m es 0, 1 ó 2; n es 0 ó 1; con la condición de que cuando n sea 0, Y sea ¿CH2-.
Description
Oxazolidinonas bicíclicas como agente
antibacteriano.
La presente invención se refiere a compuestos de
oxazolidinona bicíclicos nuevos que presentan actividad como
agentes antibacterianos.
Los agentes antibacterianos de oxazolidinona son
una clase sintética de agentes antimicrobianos con actividad potente
contra una variedad de patógenos humanos y veterinarios, incluyendo
bactérias aerobias gram positivas, tales como estafilococos y
estreptococos múltiplemente resistentes, organismos anaerobios,
tales como especies de bacteroides y clostridia, y organismos
resistentes a ácidos tales como Mycobacterium tuberculosis y
Mycobacterium avium.
No obstante, las oxazolidinonas no demuestran por
lo general una actividad en un nivel útil contra los organismos gram
negativos aerobios. Por tanto, el uso de estos agentes
antibacterianos de oxazolidinona se encuentra limitado a estados
infecciosos debidos a las bactérias gram positivas.
El documento
US-A-5164510 describe
5'-indoliniloxazolidin-2-onas
de fórmula XI
las cuales son útiles como agentes
antibacterianos.
Las patentes de Estados Unidos nº 5.036.092;
5.036.093; 5.039.690; 5.032.605 y 4.965.268 describe derivados de
aminometil oxazolidinil aza cicloalquilbenceno, útiles como agentes
antibacterianos.
Las patentes de Estados Unidos nº 5.792.765 y
5.684.023 describen oxazolidinonas sustituidas útiles como agentes
antibacterianos.
La presente invención proporciona un compuesto de
fórmula I
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la
que
W es
- a) O, o
- b) S;
\newpage
X es
- a) -S(=O)m-, o
- b) -NR_{3}-;
Y es
- a) -O-,
- b) -NH-,
- c) -CH_{2}-, o
- d) -S(=O)m-,
R^{1} es alquilo C_{1-4},
opcionalmente sustituido con 1 a 3 R^{5};
R^{2} es
- a) H,
- b) alquilo C_{1-6}, sustituido opcionalmente con 1 a 3 halo;
- c) ciclopropilo,
- d) -O-alquilo C_{1-4},
- e) -NH_{2},
- f) -NH-alquilo C_{1-6}, o
- g) -N-(alquilo C_{1-6})_{2};
R^{3} es
- a) alquilo C_{1-8}, opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo, CN, NO_{2}, OH, SH o NH_{2},
- b) -C(=O)R^{4}, o
- c) -C(=S)NH-alquilo C_{1-4};
R^{4} es
- a) H,
- b) alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido con OH, alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, SH o halo, o
- c) -CH_{2}-OC(=O)-alquilo C_{1-4};
R^{5} es
- a) halo,
- b) -CN,
- c) -OH,
- d) -SH,
- e) -NH_{2},
- f) -OR^{6},
- g) -NHR^{6},
- h) -N(R^{6})_{2}, o
- i) -S(=O)_{m}R^{6};
R^{6} es
- a) alquilo C_{1-6},
- b) -C(=O)-alquilo C_{1-4},
- c) -C(=O)-O-alquilo C_{1-4},
- d) -C(=O)NH_{2},
- e) -C(=O)NH-alquilo C_{1-4}, o
- f) -SO_{2}-alquilo C_{1-4},
m es 0, 1 ó 2; n es 0 ó 1; con la condición de
que cuando n sea 0, Y sea -CH_{2}-.
Se ha encontrado que la incorporación del grupo
R_{1} en compuestos de la invención, da lugar a un aumento
inesperado en la actividad antibacteriana, así como también en el
espectro de actividad para incluir los organismos gram negativos,
tales como Haemophilus influenza y Moraxella
catarrhalis. De forma más importante, este aumento en la
potencia y espectro de actividad se ve sólo en los diastereómeros
especificados de fórmula I.
Una composición farmacéutica para su uso en el
tratamiento de las infecciones microbianas, de acuerdo con la
invención, comprende un compuesto de fórmula I y un excipiente
farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con un aspecto más de la invención se
emplea un compuesto de la invención para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de infecciones microbianas. Las
mencionadas infecciones pueden ser de bacterias gram positivas o
gram negativas.
Se apreciará por parte de los especialistas en la
técnica, que además de la estereoquímica dada, los compuestos de
fórmula I pueden presentar centros quirales adicionales. Con
respecto a cualquiera de los mencionados centros quirales
adicionales, el compuesto puede estar en forma ópticamente activa
(tal como enantiómeros o diastereómeros) o una mezcla, por ejemplo,
mezcla racémica de las mencionadas formas.
Se emplean las siguientes definiciones, a menos
que se describa de otra forma.
El término halo se refiere a fluoro, cloro, bromo
o yodo.
Los términos alquilo, alcoxi etc. se refieren
tanto a grupos lineales como ramificados, pero la referencia a un
radical individual tal como "propilo" comprende solo el
radical de cadena lineal, para un isómero de cadena ramificada, tal
como "isopropilo", se hace referencia específica.
El contenido en átomos de carbono de diversos
restos que contienen hidrocarburos se indica mediante un prefijo que
designa el número mínimo y máximo de átomos de carbono en el resto,
es decir, el prefijo C_{i-j} indica un resto que
presenta de número entero "i" a número entero "j" de
átomos de carbono, inclusive. Así pues, por ejemplo, alquilo
C_{1-7} se refiere a alquilo de uno a siete átomos
de carbono, inclusive.
Los compuestos de la presente invención se
nombran por lo general de acuerdo con el sistema de nomenclatura
IUPAC o CAS. Se pueden emplear abreviaturas que son bien conocidas
por un especialista en la técnica (por ejemplo "Ph" para
fenilo, "Me" para metilo, "Et" para etilo, "h" para
hora u horas y "rt" para temperatura ambiente).
Los valores específicos y preferidos enumerados
en lo sucesivo para los radicales, sustituyentes e intervalos son
sólo a título ilustrativo; no excluyen otros valores definidos u
otros valores dentro de los intervalos definidos para los radicales
y sustituyentes.
De forma específica, alquilo
C_{1-4}, alquilo C_{1-6} y
alquilo C_{1-8}, puede ser un grupo alquilo que
presenta de uno a cuatro, de uno a seis o de uno a ocho átomos de
carbono respectivamente tales como, por ejemplo, metilo, etilo,
propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo y las formas
isoméricas de los mismos; alcoxi C_{1-4}, puede
ser un grupo alquilo que presenta de uno a cuatro átomos de carbono
unidos a un átomo de oxígeno del grupo hidroxilo tal como, por
ejemplo, metoxi, etoxi, propiloxi, butiloxi y las formas isoméricas
de los mismos.
Un valor preferido para halo es fluoro o
cloro.
Un valor preferido para W es un átomo de
azufre.
Un valor preferido para X es -NR^{3}-, en la
que R^{3} es como se define anteriormente.
Un valor preferido para Y es -CH_{2}- o un
átomo de oxígeno.
Un valor preferido para R^{1} es metilo o
metilo sustituido con fluoro.
Un valor más preferido para R^{1} es
metilo.
Un valor específico para R^{2} es alquilo
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}
sustituido con 1 a 3 halo, NH_{2}, NH-alquilo
C_{1-6} o N-(alquilo
C_{1-6})_{2};
Un valor preferido para R^{2} es metilo, etilo,
diclorometilo, dicloroetilo o NH_{2}.
Un valor más preferido para R^{2} es metilo y
etilo.
Un valor específico para R^{3} es alquilo
C_{1-8}, alquilo C_{1-8}
sustituido con 1 a 3 halo, CN, NO_{2}, OH, SH o NH_{2},
C(=S)NH-alquilo C_{1-4} o
C(=O)R^{4}, en el que el valor específico para R^{4} es
H, alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido con
OH, alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, SH o halo o
CH_{2} OC(=O)alquilo C_{1-4}.
Un valor preferido para R^{3} es
2-fluoroetilo, glicolilo, formilo, metoxiacetilo,
oxoetilacetato, acetilo o metilaminocarbotioílo.
Un valor más preferido para R^{3} es formilo o
acetilo.
Un valor específico para R^{5} es halo, -CN,
-OH, -SH, -NH_{2}, -OR^{6}, -NHR^{6},
-N(R^{6})_{2} o -S(=O)R^{6}.
Un valor específico para R^{6} es alquilo
C_{1-6}, -C(=O)-alquilo
C_{1-4}, -C(=O)O-alquilo
C_{1-4}, -C(=O)NH_{2},
-C(=O)NH-alquilo C_{1-4} o
-SO_{2}-alquilo C_{1-4}.
Son ejemplos de la presente invención:
a)
N-({(5S)-3-[(2R)-1-(2-fluoroetil)-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida;
b)
N-{[(5S)-3-((2R)-1-glicoloil-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida;
c)
N-({(5S)-3-[(2R)-1-formil-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida;
d)
N-({(5S)-3-[(2R)-1-formil-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)propanamida;
e)
N-({(5S)-3-[(2R)-1-formil-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida;
f)
N-({(5S)-3-[(2R)-1-(2-metoxiacetil)-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida;
g) Acetato de
2-((2R)-5-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-2-oxoetilo;
h)
N-({(5S)-3-[(2R)-1-acetil-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida;
i)
N-[((5S)-3-{(2R)-2-metil-1-[(metilamino)carbotioil]-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]acetamida;
j) Acetato de
2-((2R)-5-{(5S)-5-[(etanotioilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-2-oxoetilo;
k)
N-({(5S)-3-[(2R)-1-glicoloil-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida;
l)
N-{[(5S)-3-[(2R)-1-formil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida;
m)
N-{[(5S)-3-[(2R)-1-glicoloil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}aceta-
mida;
mida;
n)
N-({(5S)-3-[(2R)-1-formil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida;
\newpage
ñ)
N-({(5S)-3-[(3R)-4-formil-3-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida;
o)
N-({(5S)-3-[(3R)-4-formil-3-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida;
p)
N-({(5S)-3-[(2R)-2-(fluorometil)-1-formil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida;
q)
N-{[(5R)-3-(2(+)-metil-2,3-dihidro-1-benzotien-5-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida;
o
r)
N-[[(5S)-3-[2-(1,1-dimetiletil)-1-formil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]etanotioamida;
Los ejemplos preferidos son los compuestos e, f,
g, h, i, j, k, l, n, ñ, o y r. Los compuestos e, k, n y o son más
preferidos. El compuesto n es el más preferido.
Los siguientes esquemas describen la preparación
de los compuestos de la presente invención. Todos los materiales de
partida se preparan mediante procedimientos descritos en estos
esquemas o mediante procedimientos que fuesen bien conocidos por un
especialista en la técnica de la química orgánica. Las variables
empleadas en los esquemas son como se definen a continuación o en
las reivindicaciones. Los compuestos de la presente invención se
pueden preparar de acuerdo con uno o más de los procesos descritos
a continuación.
Tal como se muestra en el esquema I, las
2-alquilindolinas se pueden preparar a partir del
compuesto conocido indol 1. La protección Boc del nitrógeno del
indol empleando dicarbonato de
di-t-butilo y DMAP en cantidades
catalíticas seguido de la metalación regioselectiva con
n-butillitio, sec-butillitio o
terc-butillitio y la alquilación con un electrófilo
apropiado, tal como bromuros y yoduros de alquilo da
N-Boc-2-alquilindoles
3 (R es un alquilo o un grupo electrófilo). La eliminación del grupo
protector boc da lugar a 2-alquilindoles 4 que se
pueden nitrar con NaNO_{3} en ácido sulfúrico para dar
2-alquil-5-nitroindoles
5. La estructura 5 se hace reaccionar luego con cianoborohidruro de
sodio para dar el producto de reducción, las indolinas 6 racémicas.
El grupo nitro se puede reducir entonces mediante hidrogenación
catalítica en presencia de un catalizador adecuado, tal como
paladio sobre carbono en un disolvente adecuado tal como acetato de
etilo, THF, metanol o combinaciones de los mismos para dar las
2-alquil-5-aminoindolinas
7 como mezclas racémicas. El tratamiento de 7 con cloroformiato de
bencilo (2 equivalentes) en THF con una base apropiada, tal como
bicarbonato de sodio, carbonato de potasio o trietilamina da los
materiales protegidos bis-Cbz de estructura general
8. De forma alternativa, las
R,S-2-alquilnitroindolinas
intermedias se pueden separar mediante HPLC quiral para dar las R-
y
S-2-alquil-5-nitroindolinas
9 y 10 enantioméricamente puras. Estos materiales se pueden tomar
luego por separado en una síntesis quiral de los análogos
deseados.
Además, cuando se deseen otros grupos además del
alquilo en la posición 2 de la indolina, se puede comenzar con el
5-nitroindol-2-carboxilato
de etilo 11 conocido (esquema II). La reducción del grupo nitro a
5-aminoindol-2-carboxilato
de etilo se puede realizar mediante hidrogenación. Se reduce luego
la estructura 12 al intermedio indolina 13 de acuerdo con el
procedimiento de Young y col. (Tetrahedron Lett. 1986, 27, 2409 -
2410) con magnesio en metanol. La protección Bis de los nitrógenos
con el grupo Cbz empleando cloroformiato de bencilo proporciona el
compuesto 14. Se puede realizar luego la reducción del éster al
alcohol 15 con una base apropiada tal como LAH, NaBH_{4} o DIBAL
en un disolvente tal como el éter dietílico o THF o metanol. La
protección del grupo hidroxilo con un grupo protector apropiado
(R') tal como un éter silícico o bencílico, proporciona el
compuesto 16.
Las indolinas protegidas así preparadas se pueden
transformar en los análogos de oxazolidinona finales, tal como se
describe en el esquema III (R es H, un grupo alquilo o OR'; en el
que R' es un grupo protector). Los derivados de carbamato 8, 16 y 18
se pueden desprotonar con una base de litio, tal como
n-butillitio, diisopropilamiduro de litio (LDA) o
bis(trimetilsilil)amiduro de litio (LHMDS) en un
disolvente adecuado tal como THF,
N,N-dimetilformamida (DMF) o mezclas de los mismos,
a una temperatura adecuada, típicamente en un intervalo de -78ºC a
-40ºC para dar un intermedio litiado que se trata directamente con
butirato de R-(-)-glicidilo. Calentando a
temperatura ambiente se obtienen luego las
(hidroximetil)oxazolidinonas 19. En los casos en los que se
empleen materiales de partida racémicos, se obtiene el compuesto 19
como una mezla de dos diastereoisómeros. En el caso de que se
empleen intermedios enantioméricamente puros se obtiene el
compuesto 19 como un diastereómero. Las mezclas diastereoméricas de
(hidroximetil)-oxazolidinonas 19 se pueden separar
mediante HPLC quiral en compuestos simples y cristalizar en un
disolvente apropiado, tal como CHCl_{3}, Et_{2}O,
CH_{2}Cl_{2}, hexano, alcohol, acetato de etilo, THF, acetona o
una mezcla de ellos para obtener estructuras de rayos X para
determinar la estereoquímica absoluta.
Tal como se muestra en el esquema III, los
derivados de hidroximetilo se pueden convertir en el mesilato 20
correspondiente (R' = Me) o nosilato 20 (R' =
3-NO_{2}Ph) mediante tratamiento con cloruro de
metanosulfonilo en presencia de trietilamina o piridina o cloruro de
meta-nitrofenilsulfonilo en presencia de piridina
respectivamente. El sulfonato 20 resultante se puede tratar con una
azida de metal alcalino, tal como ázida de potasio o sodio en un
disolvente aprótico tal como la DMF o la
N-metilpirrolidinona (NMP) con un catalizador
opcional tal como el 18-corona-6 a
una temperatura en el intervalo de 50 a 90ºC para dar las ázidas
21. Las ázidas se pueden reducir a la amina 22 correspondiente
mediante hidrogenación en presencia de un catalizador de paladio,
platino o níquel en un disolvente apropiado tal como THF, acetato
de etilo o metanol. De forma alternativa, las ázidas 21 se pueden
reducir a aminas 22 mediante el tratamiento con trifenilfosfina u
otros compuestos de fósforo trivalente en un disolvente tal como
THF, seguido de la adición de agua y calentamiento a temperaturas
de hasta 65ºC. Una ruta más directa hasta las aminas 22 es someter
a reflujo los sulfonatos 20 en isopropanol/THF/hidróxido de amonio
en un condensador de hielo seco / acetona. Las aminas 22 así
obtenidas se pueden acilar mediante reacciones bien conocidas por
los especialistas en la técnica para dar
(acilaminometil)oxazolidinonas de fórmula estructural 23. Se
puede ver también que se pueden preparar otros derivados de acilo,
tales como carbamatos, bajo condiciones similares. Además el
tratamiento de los intermedios 23 (W = O) con reactivo de Lawesson
en tolueno o THF a reflujo dará tioamidas 23 (W = S). El grupo Cbz
de las (acilaminometil)oxazolidinonas 23 se puede eliminar
mediante hidrogenación en presencia de un catalizador apropiado tal
como paladio sobre carbono en disolventes tales como THF, metanol,
acetato de etilo, diclorometano o mezclas de los mismos para dar
intermedios desprotegidos de estructura general 24. De forma
alternativa la solvólisis de los derivados Cbz 23 en HBr / ácido
acético al 40%, seguido de la eliminación del disolvente
proporciona intermedios 24 desprotegidos como sales bromhidrato. Los
materiales desprotegidos se pueden acilar mediante reacciones bien
conocidas por los especialistas en la técnica para dar
oxazolidinonas de fórmula estructural 25 (R^{3} = acilo). Se puede
ver también que se pueden preparar otros derivados de acilo, tal
como los carbamatos, en condiciones similares. Además, los
materiales desprotegidos se pueden alquilar mediante reacciones
bien conocidas por los especialistas en la técnica para dar
oxazolidinonas de fórmula estructural 25 (R^{3} = alquilo).
Cuando se desea otra sustitución sobre la
posición 2 de la indolina, los derivados de alcohol protegidos 25
(R = OSiR_{3} o OBn) se pueden desproteger con fluoruro en el
caso de los éteres de sililo o hidrogenación catalítica en el caso
de los éteres de bencilo. Los alcoholes resultantes 26 se pueden
alquilar para preparar otros derivados de éter 27 (R''' =
O-alquilo) o acilar para dar ésteres 27 (R''' =
O-acilo). De forma alternativa se pueden activar
como sulfonatos y desplazar con nucleófilos para dar los derivados
de aminometilo 27 (R''' = NH_{2} o NH-aquilo) los
cuales se pueden acilar, sulfonilar y/o alquilar para dar el
compuesto 27 (R''' = NHCOH, NHCO-alquilo,
NHSO_{2}-alquilo) mediante procedimientos bien
conocidos por los especialistas en la técnica. Finalmente los
mencionados alcoholes se pueden transformar en el derivado de
fluoro mediante tratamiento con trifluoruro de
(dietilamino)azufre.
El esquema IV (R^{1} es como se define
anteriormente y R' es un grupo protector) muestra la síntesis de
intermedios de
2,3-dihidro-1-benzotiofeno
sustituido en la posición 2 33 y 39. Se puede preparar la anilina
29 mediante reacción de un compuesto conocido, el
5-nitro-1-benzotiofeno-2-carboxilato
de metilo 28 (Syn. Comm. 1991, 21, 959 - 964), con níquel Raney o
cloruro estannoso en etanol a reflujo. La protección Cbz y
reducción al benzotiofeno 31 se puede obtener de acuerdo con el
procedimiento descrito en Young y col. (Tetrahedron Lett. 1986, 27,
2409 - 2410) empleando magnesio en metanol. Siguiendo el
procedimiento descrito en el esquema II, el éster 31 se puede
transformar en el alcohol 33 protegido. Si se desea, el átomo de
azufre se puede oxidar al sulfóxido o sulfona en diversas etapas en
la síntesis mediante procedimientos bien conocidos por los
especialistas en la técnica.
De forma alternativa, los benzotiofenos
sustituidos en la posición 2 requeridos se pueden preparar mediante
la tio-transposición de Claisen de los sulfóxidos de
alilarilo 37 (J.C.S. Chem. Comm. 1974, 850). Los sulfuros alílicos
36 requeridos se pueden preparar a partir de un compuesto
comercialmente disponible, el 4-aminotiofenol, para
dar la estructura 35, mediante la protección de la anilina con
cloroformiato de bencilo. La alilación del sulfuro con haluros
alílicos proporciona el compuesto 36 que se puede oxidar a los
sulfóxidos 37 con peryodato de sodio. La transposición térmica en un
disolvente apropiado tal como la dimetilanilina o DMF a
temperaturas que varían de 100 a 150º C proporciona los intermedios
deseados 38. El sulfóxido se puede mantener a lo largo de toda la
síntesis o se puede reducir a los sulfuros 39 en este momento
mediante diversos procedimientos tal como empleando NaI y anhídrido
trifluoroacético en acetona (J. Org. Chem. 1994, 58, 3459 - 3466);
o BF_{3} \cdot OEt_{2} y NaI en acetonitrilo (Tetrahedron
Asymmetry 1997, 8, 3505 - 3511); o trifenilfosfina y ReOCl_{3}
(PPh_{3})_{2} catalítico en diclorometano (Tetrahedron
Lett. 1996, 7941 - 7944). Las etapas restantes que trasforman los
compuestos 33 y 39 en los análogos de oxazolidinona deseados del
tipo 40a y 40b son similares a las descritas en los esquemas I -
IV.
Tal como se muestra en el esquema V (en el que R
es un grupo alquilo, R' es un grupo protector y R^{1} es como se
definió anteriormente), los análogos de
2,3-dihidrobenzofurano del tipo 48 se pueden
preparar a partir de un compuesto conocido, el
5-nitro-2,3-dihidro-2-benzofurancarboxilato
de metilo 41 (Chem. Pharm. Bull. 1989, 37, 2361 - 2368). El grupo
nitro de la estructura 41 se puede transformar en la anilina
protegida con Cbz 42 mediante el empleo del procedimiento descrito
anteriormente para los análogos de indolina. La reducción del éster
al alcohol, también como se describe anteriormente, proporciona el
compuesto 43. Este material se puede proteger como un derivado de
éter adecuado 44, o desoxigenar al intermedio de metilo 45 u oxidar
al aldehído 46 mediante una oxidación de Swern. La olefinación del
aldehído proporciona intermedios de tipo 47 los cuales se pueden
reducir mediante hidrogenación catalítica posterior en la síntesis.
Las etapas restantes que llevan los compuestos 44, 45, 47 a los
análogos de oxazolidinona deseados del tipo 48 son similares a las
descritas por los esquemas I a IV.
\newpage
El esquema VI ilustra la síntesis de los análogos
de
6-amino-2-alquil-tetrahidroquinolinas
requeridos 58. La estructura 51 se puede preparar mediante la
reducción de un compuesto conocido, el
6-nitro-2-quinolincarboxilato
de metilo 49, hasta el alcohol 50 correspondiente seguido de la
protección del grupo alcohol con un grupo protector apropiado tal
como un éter silílico. El alcohol también se puede transformar en
el aldehído 52 mediante una oxidación de Swern. La olefinación del
aldehído proporciona alquenos del tipo 53. La estructura 53 se
puede reducir a las aminoquinolinas 54 con cloruro estañoso. La
hidrogenación de los materiales 54 en presencia de óxido de platino
proporciona las
6-amino-2-alquil-tetrahidroquinolinas
55 requeridas en forma de mezclas racémicas. En el caso del
derivado 2-metílico, la síntesis se acorta partiendo
de
6-nitro-2-metilquinolinas
56 comercialmente disponibles. Las etapas restantes que llevan la
estructura 57 a los análogos de oxazolidinona finales 58 son
similares a los procedimientos descritos en los esquemas I a V.
El esquema VII representa la preparación de las
7-amino-3-alquil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazinas
y
7-amino-3-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazinas.
Partiendo de la estructura 59,
7-amino-3-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazinas,
2,5-dinitrofenol, la formación del triflato 60
seguida del desplazamiento con metiltiolato proporciona el compuesto
61. La reducción de los grupos nitro con níquel Raney o cloruro
estañoso da lugar a la bisanilina 62 (Y = S), la cual se puede
transformar en la bis-ftalimida 63 (Y = S) con
BBR_{3} en un disolvente adecuado tal como en CH_{2}Cl_{2}. La
eliminación del grupo metilo de acuerdo con el procedimiento de
Young y col. (Tetrahedron Lett. 1984, 25, 1753 - 1756) da lugar al
tiofenol 64 (Y = S). De forma alternativa, el tratamiento del
2,5-diaminoanisol 62 (X = O) con exceso de anhídrido
ftálico da lugar a la bis-ftalimida 63 (Y = O). La
estructura 63 se puede transformar luego en el fenol (64) (Y = O)
con BBR^{3} en un disolvente adecuado tal como
CH_{2}Cl_{2}.
La alquilación en O o en S de los derivados de
fenol 64 con una \alpha-clorocetona apropiada (R =
alquilo) o cloropiruvato de metilo (R = CO_{2}Me) en presencia de
yoduro de potasio y una base adecuada, tal como carbonato de potasio
proporciona los intermedios del tipo 65. La
bis-desprotección de los grupos amino con hidracina
se consigue mediante ciclización de las iminas 66 (R = alquilo,
CO_{2}CH_{3}). La reducción de la iminas con borohidruro de
sodio o cianoborohidruro de sodio dará las
7-amino-3-sustituidas-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazinas
67 (Y = O) y
7-amino-3-sustituidas-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazinas
67 (Y = S) deseadas como mezclas racémicas 67 (R = alquilo o
CO_{2}Me). Estos compuestos se pueden bis-proteger
con cloruro de Cbz para dar los intermedios 68. La cadena lateral
del éster se puede manipular tal como se describió anteriormente
para permitir la preparación de otros análogos sustituidos
variadamente. Las etapas restantes que llevan la estructura 68 a
los análogos de oxazolidinona 69 finales son similares a los
procedimientos descritos en los esquemas I a V.
Otro procedimiento para la preparación de
benzotiofenos se ilustra en el esquema XI. El esquema XI muestra la
síntesis de análogos de
2,3-dihidro-1-benzotiofeno
sustituidos en la posición 2. Comenzando con la condensación del
2-cloro-5-nitro-benzaldehído
104 comercialmente disponible con tioglicolato de metilo y la
descarboxilación consiguiente da el compuesto 105 (J. Amer. Chem.
Soc. 1948, 70, 1955 - 1958). La oxidación a la sulfona 106, seguida
de la hidrogenación y protección de la amina resultante con el
grupo 2,5-dimetilpirrol (Synthesis, 1998, 1599 -
1603) da el compuesto 107. La metalación regioselectiva con
n-butillitio o
bis(trimetilsilil)amiduro de litio y la alquilación
con un electrófilo apropiado da el compuesto 108. La reducción de
la sulfona con hidruro de litio y aluminio seguido de la eliminación
del grupo protector y de la protección Cbz da el compuesto 110. La
sulfona en el compuesto 108 se puede mantener en la manipulación
del grupo protector para dar el intermedio 113. Las etapas
restantes que llevan los compuestos 110 y 113 a los análogos de
oxazolidinona deseados del tipo 111, 112 y 114 son similares a las
descritas en los esquemas I a IV.
El esquema VIII ilustra la preparación de los
análogos de
2-alquil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinoxalinilamina.
La condensación del
1-cloro-2,4-dinitrobenceno
75 comercialmente disponible con un derivado de aminoalcohol
protegido adecuadamente 72 proporciona los intermedios de
estructura 76. Se puede proteger el nitrógeno de la anilina de los
intermedios 76 con el grupo Boc para dar el compuesto 77. La
eliminación del grupo protector de O seguida de mesilación
proporciona el compuesto 78. El tratamiento de los mesilatos con
hidrógeno en presencia de un catalizador apropiado a alta dilución
da lugar a la reducción simultánea de los grupos nitro y al cierre
del anillo para dar las
2-alquil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinoxalinilaminas
79 deseadas. Las etapas restantes que llevan la estructura 79 a los
análogos de oxazolidinona final 82 son similares a los
procedimientos descritos en el esquema I - V.
El esquema IX ilustra la preparación de análogos
de
2,3-dihidro-1,4-benzoxatiína
sustituidos en la posición 3 a partir de un compuesto nuevo conocido
83, el
2-(benciloxi)-4-nitrobencenotiol (J.
Am. Chem. Soc. 1950, 72, 3420). La reducción simultánea del grupo
nitro y la eliminación del resto de bencilo mediante hidrogenación
catalítica en presencia de un catalizador apropiado y tratamiento
con bencilcloroformiato proporciona la anilina protegida 84. El
tratamiento de este material con
\alpha-bromoacrilato de etilo 85 de acuerdo con
el procedimiento descrito por Martin y col. (J. Org. Chem. 1974, 39,
1811 - 1814) proporciona el intermedio de
1,4-benzoxatiano 86. El éster se puede reducir al
alcohol 87, luego se transforma en las olefinas 89 o se protege como
un éter 90, o se desoxigena para dar el compuesto 91. Las etapas
restantes que llevan la estructura 89, 90 y 91 a los análogos de
oxazolidinona 92 finales son similares a los procedimientos
descritos en los esquemas I - V.
Si se desea el átomo de azufre se puede oxidar al
sulfóxido o sulfona en diversas etapas en la síntesis, mediante
procedimientos bien conocidos.
El esquema X representa la síntesis de los
análogos de
3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazina
sustituidos en la posición 2. El tratamiento de un compuesto 93
comercialmente disponible con metanotiol proporciona el compuesto
94. La desmetilación del azufre de acuerdo con el procedimiento de
Young (Tetrahedron Lett. 1984, 25, 1753 - 1756) seguida de la
reducción de los grupos nitro con cloruro estañoso en etanol a
reflujo proporciona el diaminotiofenol 95. El tratamiento del
compuesto 95 con \alpha-bromoacrilato de etilo 85
de acuerdo con el procedimiento descrito por Martin y col. (J. Org.
Chem. 1974, 39, 1811 - 1814) proporciona el intermedio de
1,4-benzotiazina 96. La protección Biz con 2
equivalentes de cloroformiato de bencilo proporciona el compuesto
97. El éster 97 se puede transformar en los análogos 103 deseados
mediante procedimientos ya descritos anteriormente.
Estos compuestos son útiles para el tratamiento
de infecciones microbianas, incluyendo infecciones oftalmológicas,
en humanos y otros animales de sangre caliente, tanto con
administración parenteral como oral.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención se pueden preparar mediante la combinación de compuestos
de fórmula I de la presente invención con un vehículo
farmacéuticamente aceptable sólido o líquido y, de forma opcional,
con adyuvantes y excipientes farmacéuticamente aceptables empleando
técnicas estándar y convencionales. Las composiciones en forma
sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables,
cápsulas, parches y supositorios. Un vehículo sólido puede ser al
menos una sustancia que pueda funcionar también como un diluyente,
agente aromatizante, solubilizante, lubricante, agente de
suspensión, aglutinante, agente disgregante de comprimidos y agente
de encapsulación. Los vehículos sólidos inertes incluyen carbonato
de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina,
dextrina, almidón, gelatina, materiales celulósicos, cera de baja
fusión, manteca cacao y similares. Las composiciones en forma
líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Por
ejemplo, se pueden proporcionar soluciones de los compuestos de la
presente invención disueltos en agua y sistemas de agua -
propilenglicol y agua - polietilenglicol, que contienen
opcionalmente agentes colorantes convencionales adecuados, agentes
aromatizantes, estabilizantes y agentes espesantes.
Preferiblemente, la composición farmacéutica se
proporciona empleando técnicas convencionales en una forma de
dosificación unidad que contiene cantidades efectivas o apropiadas
del componente activo, esto es, los compuestos de fórmula I de
acuerdo con la presente invención.
La cantidad del componente activo, esto es el
compuesto de fórmula I de acuerdo con la presente invención, en la
composición farmacéutica y la forma de dosificación unidad de la
misma se pueden variar o ajustar ampliamente dependiendo de la
aplicación particular, de la potencia del compuesto particular y de
la concentración deseada. Por lo general, la cantidad de componente
activo variará entre un 0,5% y un 90% en peso de la
composición.
En el uso terapéutico para el tratamiento, o
combate, de las infecciones bacterianas en animales de sangre
caliente, los compuestos o composiciones farmacéuticas de los
mismos se administrarán de forma oral, tópica, transdérmica y/o
parenteral a una dosificación para obtener y mantener una
concentración, esto es, una cantidad, o nivel en sangre de
componente activo en el animal sometido a tratamiento que será
antibacterialmente efectiva. Por lo general, tal cantidad
antibacterialmente efectiva de dosificación de componente activo
estará en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente
100, más preferiblemente de aproximadamente 3,0 a aproximadamente
50 mg / kg de peso corporal / día. Se ha de entender que las
dosificaciones pueden variar dependiendo de los requisitos del
paciente, de la gravedad de la infección bacteriana a tratar y del
compuesto particular a emplear. También, se ha de entender que la
dosificación inicial administrada puede aumentar más allá del límite
superior anterior con el fin de lograr rápidamente el nivel en
sangre deseado o la dosificación inicial puede ser menor que el
óptimo y la dosificación diaria puede aumentar progresivamente
durante el curso del tratamiento dependiendo de la situación
particular. Si se desea, la dosis diaria se puede dividir también
en múltiples dosis para la administración, por ejemplo, de dos a
cuatro veces por día.
Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la
presente invención se administran de forma parenteral, es decir, por
inyección, por ejemplo mediante inyección intravenosa o por otras
rutas parenterales de administración. Las composiciones
farmacéuticas para administración parenteral contendrán por lo
general una cantidad farmacéuticamente aceptable del compuesto de
acuerdo con la fórmula I como una sal soluble (sal de adición de
ácido o sal básica) disuelta en un vehículo líquido
farmacéuticamente aceptable tal como, por ejemplo, agua para
inyección y un tampón para proporcionar una solución isotónica
tamponada de forma adecuda, por ejemplo, que presente un pH de
aproximadamente 3,5 a 6. Los agentes tampón adecuados incluyen, por
ejemplo, ortofosfato de trisodio, bicarbonato de sodio, citrato de
sodio, N-metilglucamina, L(+)-lisina
y L(+)-arginina por nombrar algunos agentes tampón
representativos. Los compuestos de acuerdo con la fórmula I se
disolverán por lo general en el vehículo en una cantidad suficiente
para proporcionar una concentración inyectable farmacéuticamente
aceptable en el intervalo de aproximadamente 1 mg/ml a
aproximadamente 400 mg/ml de la solución. La composición
farmacéutica líquida resultante se administrará de forma que se
obtenga la cantidad efectiva antibacteriana anteriormente mencionada
de dosificación. Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la
presente invención se administran de forma ventajosa oralmente en
formas de dosificación sólidas y líquidas.
Los agentes antibacterianos de oxazolidinona de
la presente invención presentan una actividad útil contra una
variedad de organismos. La actividad in vitro de los
compuestos de la presente invención se puede ensayar mediante
procedimientos de análisis convencionales tales como la
determinación de la concentración inhibidora mínima (MIC) mediante
dilución en ágar, tal como se describe en "Approved Standard.
Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for
Bacteria That Grow Aerobically", tercera edición, publicada en
1993 por el National Committee for Clinical Laboratory Standards,
Villanova, Pennsylvania, EEUU. La actividad de los compuestos de la
presente invención contra Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae,
Enterococcus faecalis, Moraxella catarrhalis y H.
influenzae se muestra en la tabla 1.
| Ejemplo # | S.A.^{1} | M. CAT.^{2} |
| 3 | 4 | 4 |
| 4 | 1 | 4 |
| 5 | 2 | 4 |
| 6 | < 0,5 | 1 |
| 7 | 4 | 8 |
| 8 | 8 | 16 |
| 9 | 2 | 8 |
| 10 | 4 | 8 |
| 11 | 1 | 4 |
| 12 | < 0,5 | 1 |
| 14 | 2 | 4 |
| 15 | < 0,5 | 1 |
| 17 | 4 | 8 |
| 18 | < 0,5 | 2 |
| 19 | 4 | 16 |
| 20 | 4 | 16 |
| 21 | 2 | 4 |
| linezolida | 4 | 8 |
| eperezolida | 4 | 8 |
| vancomicina | 1 | > 32 |
El nº 1 es S. aureus susceptible de
meticilina UC®9213. El nº 2 es Moraxella catarrhalis
UC®30610. Concentración inhibidora mínima: menor concentración de
fármaco (\mug/ml) que inhibe el crecimiento visible del
organismo.
Etapa
1
Se enfría 2-metilindol (8,4 g, 64
mmol) en H_{2}SO_{4} concentrado (50 ml) hasta -5ºC. Se añade
gota a gota una solución de NaNO_{3} (5,4 g, 63,5 mmol) en
H_{2}SO_{4} (80 ml). Tras la adición se vierte la mezcla sobre
hielo (800 g). El sólido marrón oscuro resultante se recoge y se
lava con agua fría y se seca. Se calienta el sólido en
CH_{2}Cl_{2} (220 ml) y se decanta el líquido del sólido que
queda. Se elimina el disolvente a vacío y se purifica el residuo
sobre gel de sílice con EtOAc / hexano al 15% para dar 2,5 g (22%)
del compuesto del título. EM (EI) m/z 176 (M^{+}). Anal.
calculado para C_{9}H_{8}N_{2}O_{2}: C, 61,36; H, 4,58; N,
15,90. Encontrado: C, 61,08; H, 4,64; N, 15,80.
Etapa
2
El indol previo (4,43 g, 25,2 mmol) en AcOH (250
ml) se trata con NaBH_{3}CN (75,5 mmol) en porciones. Una vez
completada la adición se agita la reacción a temperatura ambiente
durante 30 minutos. Se diluye la reacción con agua (2000 ml) y se
ajusta el pH a 7 con NaOH al 50%. La mezcla se extrae con EtOAc y
los extractos orgánicos se lavan con solución de NaHCO_{3}
saturada, salmuera y se secan (Na_{2}SO_{4}). Se elimina el
disolvente y se purifica el residuo sobre gel de sílice con
gradiente de EtOAc / hexano al 0 - 20% para dar 2,62 g del
compuesto del título.
Etapa
3
La nitroindolina (2,62 g, 14,7 mmol) y Pd / C al
10% (300 mg) se colocan en MeOH (100 ml) bajo una atmósfera de
hidrógeno. Se agita vigorosamente la mezcla durante 5 horas. Se
filtra la reacción y se elimina el disolvente a vacío. Se disuelve
el residuo en acetona / agua 3:1 (150 ml) y se añade NaHCO_{3}
(4,9 g, 58,9 mmol) seguido de bencilcloroformiato (4,4 ml, 31 mmol).
Se agita la reacción durante 20 minutos, se diluye con agua (100
ml) y se extrae con EtOAc. Se lavan los extractos orgánicos con
agua, salmuera y se secan (Na_{2}SO_{4}). Se elimina el
disolvente para dar un jarabe que se purifica sobre gel de sílice
con gradiente de 0-15% EtOAc / hexanos para dar 3,53
g (58%) del compuesto del título como un sólido blanquecino. Punto
de fusión 107 a 111ºC.
Etapa
4
El compuesto previo (417 mg, 1 mmol) se disuelve
en THF seco, se enfría a -78ºC y se trata con
n-BuLi (1,6 M en hexano, 0,63 ml, 1,02 mmol). Tras
15 minutos se añade butirato de R-(-)-glicidilo
(0,14 ml, 1,01 mmol) y se deja que la reacción caliente a
temperatura ambiente durante la noche. Se reparte la mezcla entre
CH_{2}Cl_{2} y agua. Se lava la fase orgánica con salmuera y se
seca (Na_{2}SO_{4}). La eliminación del disolvente dio un
residuo que se purifica sobre gel de sílice con un gradiente de MeOH
/ CH_{2}Cl_{2} al 0 - 3% para dar 0,26 g (68%) del compuesto
del título como un sólido: punto de fusión 129 - 132ºC. HRMS (EI)
calculado para C_{21}H_{22}N_{2}O_{5} 382,1529, encontrado
382,1518. [\alpha]^{25}_{D}= -33º (c 0,95, DMSO).
Análisis calculado para C_{21}H_{22}N_{2}O_{5}: C, 65,96; H,
5,80; N, 7,32. Encontrado: C, 65,80, H, 5,69; N, 7,31.
Etapa
5
Se disuelve el compuesto previo (2,46 g, 6,43
mmol) en CH_{2}Cl_{2} y se enfría a 0ºC. Se añade trietilamina
(0,98 ml, 7,08 mmol) y Nosyl-Cl (1,5 g, 6,75 mmol).
Se agita la reacción a temperatura ambiente durante 20 minutos y se
lava con solución de NaHCO_{3} saturada, salmuera y se seca
(Na_{2}SO_{4}). La eliminación del disolvente dio un jarabe
ámbar que se combina con MeCN / i-PrOH / NH_{4}OH
al 30% 1:1:1 (150 ml). Se coloca la solución en un condensador de
hielo seco y se calienta a 60ºC durante 6 horas. Se elimina el
disolvente a vacío y se disuelve el residuo en CH_{2}Cl_{2} (50
ml) y se trata con piridina (1,0 ml, 12,9 mmol) y anhídrido acético
(9,65 ml). Tras 20 minutos se lava la reacción con agua, salmuera y
se seca (Na_{2}SO_{4}). La eliminación del disolvente dio un
residuo que se purifica sobre gel de sílice con gradiente
1-3% de MeOH / CH_{2}Cl_{2} para dar 1,8 g
(66%) del compuesto del título como un sólido blanco: punto de
fusión 170 - 175ºC; HRMS (EI) calculado para
C_{23}H_{25}N_{3}O_{5} 423,1794, encontrado 423,1801.
[\alpha]^{25}_{D}= -14º (c 1,02, DMSO). Análisis
calculado para C_{23}H_{25}N_{3}O_{5}: C, 65,24; H, 5,95;
N, 9,92. Encontrado: C, 64,92, H, 6,13; N, 9,84.
Etapa
6
El compuesto previo (1,47 g, 3,5 mmol) se
disuelve en MeOH / CH_{2}Cl_{2} 1:1 (75 ml) y se añade Pd / C
al 10% (100 mg). Se agita la mezcla vigorosamente en una atmósfera
de hidrógeno durante 3 horas. Se filtra la reacción y se elimina el
disolvente a vacío para dar 0,98 g (98%) del producto en forma de
un sólido rosa.
Etapa
7
Se coloca el compuesto previo (0,48 g, 1,7 mmol)
en MeCN (10 ml) y agua (1 ml). Se añaden
1-bromo-2-fluoroetano
(0,16 ml, 2,16 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,4 g, 2,5 mmol) y se
calienta la reacción a reflujo durante 5 horas. Se añaden cuatro
equivalentes más de
1-bromo-2-fluoroetano
y K_{2}CO_{3} y se somete la reacción a reflujo durante dos
días más. Se elimina el disolvente a vacío y se purifica el material
bruto sobre gel de sílice con gradiente de MeOH / CH_{2}Cl_{2}
0,8 - 1,5% para dar 522 mg (94%) del compuesto del título como un
sólido: punto de fusión 127 - 130ºC; HRMS (FAB) calculado para
C_{17}H_{22}FN_{3}O_{3} + H_{1}336,1723, encontrado
336,1721. Análisis calculado para C_{17}H_{22}FN_{3}O: C,
60,88; H, 6,61; N, 12,53. Encontrado: C, 60,58, H, 6,62; N,
12,31.
Se disuelve el material desprotegido
N-{[(5S)-3-(2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida
(0,48 g, 1,66 mmol) (Ejemplo 1, etapa 6) y trietilamina (0,35 ml,
2,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Se añade cloruro de
acetoxiacetilo (0,233 ml, 2,16 mmol) junto con CH_{2}Cl_{2}
adicional (25 ml). Después de 20 minutos se diluye la mezcla con
CH_{2}Cl_{2} (200 ml) y se lava con agua, salmuera y se seca
(Na_{2}SO_{4}). La eliminación del disolvente dio un residuo que
se disuelve en MeOH (20 ml) y CH_{2}Cl_{2} (80 ml). Se añade
carbonato de potasio (200 mg) y se agita la reacción durante 20
minutos y se evapora hasta sequedad. Se purifica el residuo sobre
gel de sílice con MeOH / CH_{2}Cl_{2} al 2% para dar 0,5 g
(86%) de un sólido blanquecino: punto de fusión 130 - 133ºC; HRMS
(FAB) calculado para C_{17}H_{21}N_{3}O_{5} + H_{1}
384,1559. Análisis calculado para C_{17}H_{21}N·_{3}O_{5}:
C, 58,78; H, 6,09; N, 12,10. Encontrado: C, 58,60, H, 6,27; N,
11,53.
El producto del Ejemplo 2 (0,4 g) se resuelve por
cromatografía quiral empleando una columna chiralcel OJ con 0,5
ml/min de EtOH para dar el compuesto del título (145 mg) como un
sólido vítreo. Punto de fusión 162 - 167ºC;
[\alpha]^{25}_{D}= -78º (c 0,94, DMSO).
Asimismo se aísla en la separación la
N-({(5S)-3-[(2S)-1-glicoloil-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida
(95 mg). Punto de fusión 91 - 100ºC;
[\alpha]^{25}_{D}= 34º (c 0,96, DMSO).
Etapa
1
Se resuelve el producto del Ejemplo 1, etapa 4,
mediante cromatografía quiral empleando una columna chiralcel OJ
con 0,5 ml/min de EtOH para dar 2,06 g como
(2R)-5-[(5S)-5-(hidroximetil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-carboxilato
de bencilo eluyendo primeramente el diastereómero; punto de fusión
144 - 145ºC; [\alpha]^{25}_{D} = 4º (c 0,96, DMSO).
También se otienen 2,05 g del otro diastereómero, el
(2R)-5-[(5R)-5-(hidroximetil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-carboxilato
de bencilo (el compuesto del título). Se cristaliza luego el
compuesto del título a partir de CHCl_{3} / Et_{2}O 1:1 para dar
cristales adecuados para el análisis por rayos X. Se resuelve la
estructura cristalina y se muestra por la estereoquímica absoluta
que es el compuesto del título. Punto de fusión 162 - 164ºC;
[\alpha]^{25}_{D} = -72º (c 0,96, DMSO).
Etapa
2
Después del procedimiento descrito en el Ejemplo
1, etapa 5, empleando el anterior compuesto como material de
partida, se obtiene el compuesto del título como un sólido
amarillo. Punto de fusión 201 - 203ºC;
[\alpha]^{25}_{D} = -50º (c 0,92, DMSO). Análisis
calculado para C_{23}H_{25}N_{3}O_{5}: C, 65,24; H, 5,95; N,
9,92. Encontrado: C, 65,36; H, 5,99; N, 9,86.
\newpage
Etapa
3
El producto anterior (200 mg, 0,47 mmol) y Pd/C
al 10% se colocan en CH_{2}Cl_{2}/MeOH al 20% (20 ml) en una
atmósfera de hidrógeno. Se agita la reacción vigorosamente durante
dos horas y se filtra. Se evapora el disolvente y se disuelve el
residuo en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y se trata con base de Hunig
(0,098 ml, 0,57 mmol), se añade ácido fórmico (0,018 ml, 0,47 mmol)
y dietilcianofosfonato (0,086 ml, 0,57 mmol). Se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante 16 horas y se lava la solución con
agua, salmuera y se seca (Na_{2}SO_{4}). Se evapora el
disolvente y se purifica el residuo sobre gel de sílice con
gradiente de MeOH / CH_{2}Cl_{2} al 1 - 3% para dar 0,14 g del
compuesto del título como un sólido rosa. Punto de fusión: 158 -
159ºC; HRMS (EI) calculado para C_{16}H_{19}N_{3}O_{4}
318,14545, encontrado 318,1441. [\alpha]^{25}_{D} =
-58º (c 0,88, DMSO). Análisis calculado para
C_{16}H_{19}N_{3}O_{4}: C, 60,56; H, 6,03; N, 13,24.
Encontrado: C, 59,201; H, 6,18; N, 12,83.
Etapa
1
Empleando el producto del ejemplo 4, etapa 1 como
material de partida y siguiendo el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1, etapa 5, con la excepción de que se emplea cloruro de
propionilo en lugar de anhídrido acético, se obtiene el compuesto
del título como un sólido; punto de fusión 181 - 183ºC;
[\alpha]^{25}_{D} = -50º (c 0,87, DMSO). Análisis
calculado para C_{24}H_{27}N_{3}O_{5}: C, 65,89; H, 6,22; N,
9,60. Encontrado: C, 65,89; H, 6,26; N, 9,38.
Etapa
2
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo
4, etapa 3, pero empleando el producto anterior como material de
partida (200 mg, 0,46 mmol), se obtiene el compuesto del título (134
mg) como un sólido rosado: punto de fusión 118 - 119º C; HRMS (EI)
calculado para C_{17}H_{21}N_{3}O_{4} 331,1532, encontrado
332,1610 [\alpha]^{25}_{D} = -52 (c 0,64 DMSO).
Análisis calculado para C_{17}H_{21}N_{3}O_{4}: C, 61,62;
H, 6,39; N, 12,68. Encontrado: C, 60,68; H, 6,48; N, 12,36.
Etapa
1
Se prepara previamente el
(2R)-2-metil-5-nitro-2,3-dihidro-1H-indol
mediante la separación del
2-metil-5-nitro-2,3-dihidro-1H-indol
correspondiente mediante cromatografía quiral para obtener los
enantiómeros puros. Datos del enantiómero 2R: punto de fusión: 63 -
64ºC; [\alpha]^{25}_{D} = 167º (c 0,98, cloroformo).
Análisis calculado para C_{9}H_{10}N_{2}O_{2}: C, 60,66; H,
5,66; N, 15,72. Encontrado: C, 60,50; H, 5,70; N, 15,48.
También se obtiene el enantiómero 2S: punto de
fusión: 63 - 64ºC; [\alpha]^{25}_{D} = -162º (c 0,97,
cloroformo). Análisis calculado para C_{9}H_{10}N_{2}O_{2}:
C, 60,66; H, 5,66; N, 15,72. Encontrado: C, 60,38; H, 5,76; N,
15,35.
Etapa
2
Se hidrogena la indolina 2R a partir de la
resolución anterior (7,5 g, 42,1 mmol) y Pd/C al 10% (0,7 g) en
MeOH (100 ml) sobre un agitador Parr a 30 psi (207 kPa). Se filtra
la mezcla y se evapora el disolvente. Se recoge el residuo en THF
seco y se añade NaHCO_{3} sólido (7,3 g, 85 mmol) seguido de
cloroformiato de bencilo (12,6 ml, 88 mmol). Se agita la mezcla
durante la noche a temperatura ambiente y se reparte entre agua y
EtOAc. Se lava la fase orgánica con salmuera y se seca
(Na_{2}SO_{4}). La eliminación del disolvente dio el compuesto
del título que se cristaliza luego a partir de EtOAc, 13,6 g (78%);
[\alpha]^{25}_{D} = -30º (c 0,93, cloroformo).
Análisis calculado para
C_{25}H_{24}N_{2}O_{4}: C, 72,10; H, 5,81; N, 6,73.
Encontrado: C, 72,09; H, 5,85; N, 6,68.
Etapa
3
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo
1, etapa 4, pero empleando el producto anterior como material de
partida (10 g, 24 mmol) con butillitio (1,6 M, 15,2 ml, 24,3 mmol),
y butirato de R-(-)-glicidilo (3,44 ml, 24,3 mmol),
se obtiene el compuesto del título como un sólido blanco (8,05
g).
Etapa
4
Se disuelve el producto anterior (8,05 g, 21,07
mmol) en CH_{2}Cl_{2} y se enfría a 0º C. Se trata esta
solución con trietilamina (1,1 equivalentes) y cloruro de
metanosulfonilo (1,1 equivalentes) y se deja calentar hasta
temperatura ambiente. Se lava la reacción con HCl 2N, solución de
NaHCO_{3} saturada, salmuera y se seca (Na_{2}SO_{4}). La
eliminación del disolvente a vacío dio el compuesto del título el
cual se purifica luego sobre gel de sílice con MeCN /
CH_{2}Cl_{2} al 5% como un sólido blanco (9,6 g, 99%). Punto de
fusión 72 - 73ºC; [\alpha]^{25}_{D} = -74º (c 0,97,
DMSO). Análisis calculado para C_{22}H_{24}N_{2}O_{7}S; C,
57,38; H, 5,25; N, 6,08; S, 6,96. Encontrado: C, 57,22; H, 5,26; N,
6,00.
Etapa
5
Se colocan el producto anterior (9,5 g, 20,65
mmol) y NaN_{3} (5,37 g, 82,6 mm) en DMF seco (100 ml) y se
calienta a 65ºC durante la noche. Se enfría la reacción y se diluye
con EtOAc (500 ml), y se lava con agua (3 x 100 ml), salmuera y se
seca (Na_{2}SO_{4}). La eliminación del disolvente dio el
compuesto del título como un sólido blanco 7,11 g (85%); punto de
fusión 192 - 193ºC; Análisis calculado para
C_{21}H_{21}N_{5}O_{4}; C, 61,91; H, 5,20; N, 17,19.
Encontrado: C, 61,78; H, 5,19; N, 17,05.
Etapa
6
Se disuelve el producto anterior (6,9 g, 16,9
mmol) en THF seco (75 ml). Se añade gota a gota una solución de
trifenilfosfina (5,3 g, 20 mmol) en THF (20 ml). Se agita la
reacción a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añade agua (25
ml) y se calienta la mezcla hasta 65ºC durante la noche. Se
concentra la reacción a vacío, se diluye con CH_{2}Cl_{2} y se
lava con solución de NaHCO_{3} saturada, salmuera y se seca
(Na_{2}SO_{4}). La eliminación del disolvente dio el compuesto
del título que se purifica luego sobre gel de sílice con gradiente
de MeOH / CH_{2}Cl_{2} al 0 - 10%. Se aísla el producto como un
sólido blanco: punto de fusión 120 - 122ºC: análisis calculado para
C_{21}H_{23}N_{3}O_{4}; C, 66,13; H, 6,08; N, 11,02.
Encontrado: C, 65,85; H, 6,18; N, 10,86.
\newpage
Etapa
7
El producto anterior (5,3 g, 13,9 mmol) se
disuelve en CH_{2}Cl_{2} y se añade piridina (1,21 ml, 15 mmol)
seguido de anhídrido acético (1,41 ml, 15 mmol). Después de 1 hora
se diluye la reacción con CH_{2}Cl_{2}, se lava con HCl 1 N,
solución de NaHCO_{3} saturada, salmuera y se seca
(Na_{2}SO_{4}). La eliminación del disolvente dio el compuesto
del título como un sólido blanco.
Etapa
8
Se someten a reflujo la acetamida de la reacción
previa (0,21 g, 0,5 mmol) y el reactivo de Lawesson (0,1 g, 0,25
mmol) en tolueno. Se elimina el disolvente a vacío y se somete el
residuo a cromatografía sobre gel de sílice con gradiente de MeOH /
CH_{2}Cl_{2} al 0 - 5%. Se aísla la tioamida como una espuma
blanca 0,21 g. La tioamida así preparada (0,54 g, mmol) se coloca
en HBr / HOAC al 30% (20 ml) a temperatura ambiente durante 30
minutos. Se diluye la reacción con Et_{2}O y precipita el
compuesto del título precipitado se aísla mediante filtración. Se
disuelve el producto en MeOH / CH_{2}Cl_{2} y se evapora hasta
sequedad a vacío (3 veces). Se seca el residuo a alto vacío.
Etapa
9
La sal HBr anterior (1,2 mmol) se coloca en
CH_{2}Cl_{2} y se añade base de Hunig (1 ml). Se evapora el
disolvente y se disuelve el residuo en CH_{2}Cl_{2} y se
destila el disolvente (2 veces) y luego se seca a vacío. En un
matraz a parte se calientan ácido fórmico al 99% (0,45 ml) y
anhídrido acético (1,03 ml) a 70ºC, se enfría durante 2 horas y se
diluye con THF (10 ml). Se disuelve la base libre generada
anteriormente en THF y se añade al anhídrido mezclado. Se agita la
reacción a temperatura ambiente durante la noche, se diluye con
CH_{2}Cl_{2}, se lava con agua, salmuera y se seca
(Na_{2}SO_{4}). La eliminación del disolvente dio un residuo
que se purifica sobre gel de sílice con gradiente de MeOH /
CH_{2}Cl_{2} al 0 - 3%. Se aísla el producto como una espuma
blanca: punto de fusión 95 - 96ºC; HRMS (FAB) calculado para
C_{16}H_{19}N_{3}O_{3}S + H_{1} 334,1225, encontrado
334,1230. Análisis calculado para C_{16}H_{19}N_{3}O_{3}S:
C, 57,64; H, 5,74; N, 12,60; S, 9,62. Encontrado: C, 51,93; H,
5,29; N, 10,81.
Etapa
1
Se hidrogena el producto del Ejemplo 6, etapa 7
(5,0 g, 11,8 mmol) en metanol en un agitador Parr a 20 psi (138
kPa), empleando Pd / C al 10% como catalizador. Se filtra la
reacción y se elimina el disolvente a vacío. Se aísla el compuesto
del título como un sólido amorfo 1,9 g (55%). Punto de fusión 56 –
57ºC.
\newpage
Etapa
2
Se agita el producto anterior (0,1 g, 0,35 mmol),
EDC (70 mg, 0,36 mmol) y ácido metoxiacético (0,03 ml, 0,36 mmol)
en THF durante 5 horas. Se diluye la reacción con
CH_{2}Cl_{2}, se lava con HCl 2N, solución de NaHCO_{3}
saturada, salmuera y se seca (Na_{2}SO_{4}). La eliminación del
disolvente dio un residuo que se purificó sobre gel de sílice con
un gradiente de MeOH / CH_{2}Cl_{2} al 0 - 4% para dar el
compuesto del título como un sólido blanco: punto de fusión 174 -
175ºC; HRMS (FAB) calculado para C_{18}H_{23}N_{3}O_{5} +
H_{1}362,1716, encontrado 362,1725. Análisis calculado para
C_{18}H_{23}N_{3}O_{5}: C, 59,82; H, 6,41; N, 11,63.
Encontrado: C, 59,56; H, 6,40; N, 11,25.
Se coloca el producto del Ejemplo 7, etapa 1 (0,1
g, 0,35 mmol) y NEt_{3} (0,05 ml) en THF seco y se añade cloruro
de acetoxiacetilo (0,04 ml, 0,36 mmol). Se agita la reacción
durante una hora, se diluye con CH_{2}Cl_{2} y se lava con HCl 2
N, solución de NaHCO_{3} saturada, salmuera y se seca
(Na_{2}SO_{4}). La eliminación del disolvente proporciona el
compuesto del título que se purifica luego sobre gel de sílice con
gradiente 0- 4% de MeOH / CH_{2}Cl_{2} para dar el producto como
un sólido blanco: punto de fusión 186 - 187ºC. HRMS (FAB) calculado
para C_{19}H_{23}N_{3}O_{6} + H_{1} 390,1665, encontrado
390,1664. Análisis calculado para C_{19}H_{23}N_{3}O_{6}: C,
58,60; H, 5,95; N, 10,79. Encontrado: C, 58,01; H, 6,13; N,
10,60.
Se disuelve el producto del Ejemplo 7, etapa 1
(0,5 g, 1,3 mmol) en 30 ml de CH_{2}Cl_{2} y se enfría a 0ºC.
Se añade trietilamina (0,3 g, 2,9 mmol) seguido de cloruro de
acetilo (0,12 ml, 1,6 mmol). Se calienta esta mezcla lentamente
hasta temperatura ambiente. Tras una hora se añaden aproximadamente
20 mg de cloruro de acetilo adicionales y se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante una hora más. Se lava la mezcla con
agua y HCl diluido. Se separa la fase orgánica y se lava con
salmuera y se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. La filtración y
eliminación del disolvente dio 200 mg de un sólido blanquecino
(45%); punto de fusión 184 - 185ºC; HRMS (FAB) calculado para
C_{17}H_{21}N_{3}O_{4} + H_{1}332,1610, encontrado
332,1606. [\alpha]^{25}_{D} = -71º (c 0,46, DMSO).
Análisis calculado para C_{17}H_{21}N_{3}O_{4} ½ H_{2}O:
C, 59,99; H, 6,51; N, 12,35. Encontrado: C, 60,30; H, 6,39; N,
12,11.
El producto del Ejemplo 7, etapa 1 (0,5 g, 1,3
mmol) se disuelve en 30 ml de CH_{2}Cl_{2} y se enfría a 0ºC.
Se añade trietilamina (0,3 g, 2,9 mmol) seguido de
metiltioisocianato (0,12 g, 1,6 mmol). Esta mezcla se calienta
lentamente a temperatura ambiente y se agita durante la noche. Se
añaden aprox. 30 mg más de metiltioisocianato y se agita la mezcla
durante 3 horas a temperatura ambiente. Se lava la mezcla con agua
y HCl diluido. Se separa la fase orgánica y se lava con salmuera y
se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Mediante filtración y
eliminación del disolvente se obtuvo un sólido amarillo, el cual se
somete a cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de
CH_{2}Cl_{2} a CH_{3}OH / CH_{2}Cl_{2} al 4%. Se obtienen
410 mg de producto como un sólido blanco (84%); punto de fusión 109
- 111ºC; HRMS (FAB) calculado para C_{17}H_{22}N_{4}O_{3}S +
H_{1}363,1491, encontrado 363,1495.
[\alpha]^{25}_{D} = -118º (c 0,58, DMSO).
Se someten a reflujo en tolueno durante 4 horas
el producto del Ejemplo 7, etapa 1 (0,3 g, 1,04 mmol) y el reactivo
de Lawesson (0,42 g, 1,04 mmol). Se elimina el disolvente y se
purifica el residuo sobre gel de sílice con gradiente de MeOH /
CH_{2}Cl_{2} al 0 - 4% para dar la tioamida 0,26 g como una
espuma verduzca. Esta tioamida (0,13 g, 0,43 mmol) y trietilamina
(0,064 ml, 0,46 mmol) se colocan en CH_{2}Cl_{2} y se añade
cloruro de acetoxiacetilo (0,05 ml, 0,46 mmol). Se agita la reacción
a temperatura ambiente durante 2 horas, se diluye con
CH_{2}Cl_{2} y se lava con solución de NaHCO_{3} saturada y
se seca (Na_{2}SO_{4}). La eliminación del disolvente dio un
residuo que se purifica sobre gel de sílice con gradiente
0-3% de MeOH / CH_{2}Cl_{2} para dar un producto
en forma de un sólido blanco 70 mg (40% respecto a la tioamida).
HRMS (FAB) calculado para C_{19}H_{23}N_{3}O_{5}S + H_{1}
406,1436, encontrado 406,1422. Análisis calculado para
C_{19}H_{23}N_{3}O_{5}S: C, 56,28; H, 5,72; N, 10,36; S,
7,91. Encontrado: C, 54,41; H, 5,65; N, 8,90.
Se agita el producto del Ejemplo 11 (20 mg, 0,05
mmol) y K_{2}CO_{3} (20 mg) en MeOH durante 2 horas. Se filtra
la reacción y se evapora el disolvente para dar el producto puro
como un sólido blanco 18 mg (99%); punto de fusión 115 - 117ºC;
HMRS (FAB) calculado para C_{17}H_{21}N_{3}O_{4}S +
H_{1}364,1331, encontrado 364,1317. Análisis calculado para
C_{17}H_{21}N_{3}O_{4}S: C, 56,18; H, 5,82; N, 11,56; S,
8,82. Encontrado: C, 56,95; H, 6,58; N, 9,40.
Etapa
1
Se agitan cloruro de estaño (II) dihidratado
(60,4 g, 0,27 mol) y
2-metil-6-nitroquinolina
(8,4, 44,6 mmol) en etanol y se calienta la mezcla a reflujo
durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se
añade agua desionizada (1,2 ml) y se basifica la solución con
bicarbonato de sodio. Se extrae la mezcla con acetato de etilo (3 x
250 ml) y se secan los extractos orgánicos reunidos
(Na_{2}SO_{4}) y se filtra. Se evapora el disolvente para dar
un sólido que se recristaliza a partir de CH_{2}Cl_{2} para dar
el compuesto del título como cristales, 6,2 g (88%); punto de
fusión 187 - 189ºC; análisis calculado para
C_{10}H_{10}N_{2}: C, 75,92; H, 6,37; N, 17,71. Encontrado: C,
75,88; H, 6,35; N, 17,60.
Etapa
2
Se hidrogenan en un agitador Parr el producto
anterior (3,5 g, 22,1 mmol) y PtO_{2} (0,2 g) en MeOH (40 ml) y
H_{2}SO_{4} concentrado (1,5 ml) a 30 psi (207 kPa). Se filtra
la mezcla y se evapora el disolvente. Se recoge el residuo en
acetona (80 ml) y solución de NaHCO_{3} acuosa saturada (80 ml) y
se enfría a 0ºC. Se añade gota a gota cloroformiato de bencilo (7,8
ml, 55 mmol) y se deja calentar la mezcla hasta temperatura
ambiente mientras se agita durante la noche. Se reparte la mezcla
entre agua y EtOAc. Se lava la fase orgánica con agua y luego
salmuera y se seca (Na_{2}SO_{4}). Se evapora el disolvente y
se somete el residuo a cromatografía sobre gel de sílice empleando
como eluyente EtOAc/heptano al 25%. Se aísla el compuesto del título
como un sólido blanquecino 9,4 g (98%); punto de fusión 115 -
117ºC; análisis calculado para C_{26}H_{26}N_{2}O_{4}: C,
72,54; H, 6,09; N, 6,51. Encontrado: C, 72,50; H, 6,05; N, 6,49.
\newpage
Etapa
3
Se sigue el procedimiento descrito en el Ejemplo
1, etapa 4, pero empleando el producto anterior como material de
partida, se obtiene el compuesto del título. Mediante purificación
por cromatografía sobre gel de sílice empleando un gradiente de
MeOH / CH_{2}Cl_{2} al 1 - 2% se obtiene el producto como un
sólido espumoso blanquecino 5,0 g (59%); punto de fusión 99 -
102ºC; análisis calculado para C_{22}H_{24}N_{2}O_{5}: C,
66,65; H, 6,10; N, 7,07. Encontrado: C, 66,60; H, 6,50; N, 6,92.
Etapa
4
Se disuelve el producto anterior (1,3 g, 3,3
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y se enfría a 0ºC. Se añade
trietilamina (0,55 ml, 3,9 mmol) seguido de cloruro de 3-
nitrobencenosulfonilo (0,84 g, 3,8 mmol) y se agita la mezcla 1,5
horas. Se lava la mezcla con H_{2}O luego con solución de
NaHCO_{3} saturada y se secan los extractos orgánicos
(Na_{2}SO_{4}). Se filtra la mezcla y se evapora el disolvente.
Se combina el residuo con CH_{3}CN (25 ml), IPA (25 ml) y
NH_{4}OH al 30% (25 ml). Se calienta la solución a 60ºC en un
condensador de hielo seco durante 7 horas. Se evapora el disolvente
y se disuelve el residuo en CH_{2}Cl_{2} (25 ml). Se añaden
piridina (1,0 ml) y anhídrido acético (1,0 ml) y se agita la mezcla
durante 2 horas. Se lava la mezcla con H_{2}O, luego salmuera y se
seca (Na_{2}SO_{4}). Se filtra la mezcla, se evapora el
disolvente y se somete el residuo a cromatografía sobre gel de
sílice empleando eluyente de MeOH / CH_{2}Cl_{2} a 0 - 4%. Se
aísla el producto como un sólido espumoso blanco 1,1 g (76%); punto
de fusión 126 - 129ºC; HRMS (EI) calculado para
C_{24}H_{27}N_{3}O_{5} 437,1951, encontrado: 437,1961.
Etapa
5
Se disuelve el producto anterior (1,0 g, 2,3
mmol) y Pd/C al 10% (0,15 g) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) y MeOH (25
ml) y se hidrogena en un agitador Parr a 30 psi (207 kPa). Se
filtra la mezcla y se evapora el disolvente para dar el compuesto
del título como un sólido, 67 g (97%); punto de fusión 158 - 159ºC;
HRMS (FAB) calculado para C_{16}H_{21}N_{3}O_{3} + H_{1}
304,1661, encontrado: 304,1653.
Etapa
6
Se agita en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) el producto
anterior (0,20 g, 0,66 mmol) y ácido fórmico (0,06 ml, 1,4 mmol).
Se añade cianofosfonato de dietilo (0,24 ml, 1,6 mmol) y
diisopropiletilamina (0,28 ml, 1,6 mmol) y se agita la mezcla
durante la noche. Se lava la mezcla (H_{2}O) se seca
(Na_{2}SO_{4}) se filtra y se evapora el disolvente. Se somete
el residuo a cromatografía sobre gel de sílice empleando eluyendo
MeOH / CH_{2}Cl_{2} al 1 - 4%. Se aísla el compuesto del título
como un sólido blanco 103 mg (47%); punto de fusión 85 - 87ºC; HRMS
(EI) calculado para C_{17}H_{21}N_{3}O_{4} 331,1532,
encontrado: 331,1544.
\newpage
Etapa
1
Se separa el producto del Ejemplo 13, etapa 3 en
sus diastereómeros componentes mediante cromatografía líquida
preparativa, empleando una columna Chiralcell® OJ de 5 x 50 cm a
35ºC eluyendo con EtOH (0,4 ml/min). Se recoge la primera fracción
que eluye, se elimina el disolvente mediante evaporación y se
recristaliza el sólido resultante a partir de MeOAc / heptano. Se
determina la estereoquímica absoluta mediante cristalografía de
rayos X como el compuesto del título. [\alpha]^{25}_{D}
= - 141º (DMSO); HRMS (FAB) calculado para
C_{22}H_{24}N_{2}O_{5} + H_{1} 397,1763, encontrado
397,1754. Se recoge la segunda fracción que eluye, se elimina el
disolvente por evaporación y se recristaliza el sólido resultante a
partir de MeOAc / heptano. Se determina la estereoquímica absoluta
mediante cristalografía de rayos X como el
(2S)-6-[(5R)-5-(hidroximetil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-2-metil-3,4-dihidro-1(2H)-quinolincarboxilato
de bencilo. [\alpha]^{25}_{D} = +81º (DMSO); HRMS
(FAB) calculado para C_{22}H_{24}N_{2}O_{5} + H_{1}
397,1763, encontrado 397,1746.
Etapa
2
El producto anterior,
(2R)-6-[(5R)-5-(hidroximetil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-2-metil-3,4-dihidro-1(2H)-quinolincarboxilato
de bencilo (3,1 g, 7,8 mmol) se emplea como material de partida. Se
sigue el procedimiento descrito en el Ejemplo 13, etapa 4 para
obtener el compuesto del título como un sólido blanquecino (40%);
punto de fusión 157 - 159ºC; HRMS (FAB) calculado para
C_{24}H_{27}N_{3}O_{5} + H_{1} 438,2029, encontrado
438,2028.
Etapa
3
Se disuelve el producto anterior (0,25 g, 0,57
mmol) y Pd/C al 10% (0,03 g) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y MeOH (20
ml) y se hidrogena en un agitador Parr a 30 psi (207 kPa). Se
filtra la mezcla y se evapora el disolvente para obtener la amina
intermedia que se hace reaccionar como sigue. Se añade ácido
fórmico (0,23 ml, 6,8 mmol) gota a gota a anhídrido acético (0,51
ml, 5,0 mmol) y se calienta la mezcla a 56ºC durante 2 horas.
Después de enfriar a temperatura ambiente, se añade THF seco (2 ml)
seguido de una solución de la amina intermedia anterior disuelta en
THF (2 ml). Se agita la mezcla durante la noche luego se elimina el
disolvente mediante evaporación. Se somete el residuo a
cromatografía sobre gel de sílice empleando eluyente de MeOH /
CH_{2}Cl_{2} al 0 - 4%. Se aísla el producto como un sólido
blanco 150 mg (79%); punto de fusión 89 - 91ºC,
[\alpha]^{25}_{D} = -106º (DMSO); HRMS (FAB) calculado
para C_{17}H_{21}N_{3}O_{4} + H_{1} 332,1610, encontrado
332,1613.
Etapa
1
Se agita el producto del Ejemplo 14, etapa 2 (1,0
g, 2,3 mmol) y reactivo de Lawesson (0,50 g, 1,3 mmol) en tolueno
(20 ml) a reflujo durante 2 horas. Se elimina el disolvente por
evaporación y se somete el residuo a cromatografía sobre gel de
sílice empleando eluyente de MeOH / CH_{2}Cl_{2} al 0 - 4%. Se
aísla el compuesto del título como un sólido blanco 1,0 g (97%);
HRMS (FAB) calculado para C_{24}H_{27}N_{3}O_{4}S + H_{1}
454,1800, encontrado 454,1813.
\newpage
Etapa
2
Se disuelve el producto anterior (1,0 g, 2,2
mmol) en ácido acético (10 ml). Se añade gota a gota HBr / ácido
acético al 30% (20 ml) y se agita la mezcla durante una hora. Se
añaden Et_{2}O (200 ml) para precipitar la amina intermedia como
una sal. Se decanta el Et_{2}O y se añade Et_{2}O (200 ml) de
nuevo para lavar. Se decanta el Et_{2}O y se añade H_{2}O (50
ml) para disolver el sólido. Se basifica la solución acuosa con
solución de NaHCO_{3} saturada. Se extrae el producto en
CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml). Se secan los extractos orgánicos
(Na_{2}SO_{4}), se filtran y se evapora el disolvente. Se hace
reaccionar la amina así obtenida como sigue. Se añade ácido fórmico
(0,23 ml, 6,8 mmol) gota a gota a anhídrido acético (0,51 ml, 5,0
mmol) y se calienta la mezcla a 56ºC durante 2 horas. Después de
enfriar a temperatura ambiente, se añade THF seco (2 ml) seguido de
una solución de la amina intermedia anterior disuelta en THF (2
ml). Se agita la mezcla durante la noche luego se elimina el
disolvente por evaporación. Se somete el residuo a cromatografía
sobre gel de sílice empleando como eluyente MeOH / CH_{2}Cl_{2}
al 0 - 4%. Se aísla el compuesto del título como un sólido blanco
150 mg (20%); punto de fusión 184 - 186ºC;
[\alpha]^{25}_{D} = -73º (DMSO) HRMS (FAB) calculado
para C_{17}H_{21}N_{3}O_{3}S + H_{1} 348,1382, encontrado
348,1378.
Etapa
1
Se transforma el sulfato de
2,5-diaminoanisol (40,7 g, 164 mmol) en la base
libre disolviéndolo en H_{2}O (600 ml) y añadiendo solución de
NaOH saturada hasta que la solución alcance un pH de 11. Se extrae
la solución con Et_{2}O (3 x 300 ml), se secan los extractos
reunidos (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se elimina el disolvente
para obtener la amina libre como un sólido púrpura (6,5 g, 47
mmol). Se disuelve esta material en DMF seco (25 ml) con anhídrido
ftálico (17,2 g, 116 mmol) y se agita la mezcla durante una hora.
Se añade anhídrido acético (20 ml) seguido de piridina (10 ml) y se
calienta la mezcla a 90ºC durante 4 horas. Se enfría la solución a
temperatura ambiente. Se recoge el producto sólido por filtración,
se lava (H_{2}O) y se recristaliza a partir de DMF como un sólido
rosado 17,0 g (91% respecto a la base libre); punto de fusión 284 -
286ºC. EM (EI) m/z (intensidad relativa) 398 (M+, 58), análisis
calculado para C_{23}H_{14}N_{2}O_{5}: C, 69,34; H, 3,54;
N, 7,03. Encontrado: C, 69,40; H, 3,41; N, 7,05.
Etapa
2
Se añade gota a gota tribromuro de boro (19,9 ml,
211 mmol) a -78ºC al producto anterior (12,0 g, 30,1 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (300 ml) con agitador suspendido. Se deja que la
mezcla espesa alcance la temperatura ambiente y se agita durante la
noche. Se desactiva cuidadosamente la mezcla con H_{2}O y se
filtra. Se lava el sólido (H_{2}O) y se recristaliza a partir de
DMF y se obtiene como un sólido rosado 11,0 g (95%); punto de
fusión > 300ºC. HRMS (EI) calculado para
C_{22}H_{12}N_{2}O_{5} 384,0746 encontrado 384,0749.
Análisis calculado para C_{22}H_{12}N_{2}O_{5}: C, 68,75; H,
3,15; N, 7,29. Encontrado: C, 66,53; H, 3,50; N, 7,15.
Etapa
3
Se combinan el producto de la etapa 2 (1,0 g, 2,6
mmol), K_{2}CO_{3} (0,8 g, 5,4 mmol) y KI (80 mg) en acetona
(30 ml). Se añade cloroacetona (0,43 ml, 5,4 mmol) y se calienta la
mezcla a reflujo durante la noche. Se evapora el disolvente y se
recoge el sólido en MeOH caliente y se filtra. Se recoge el sólido
en DMF caliente, se filtra y se lava con MeOH y se obtiene como un
sólido blanco (61%); punto de fusión 300ºC. EM (EI) m/z (intensidad
relativa) 440 (M+); análisis calculado para
C_{25}H_{16}N_{2}O_{6}: C, 68,18; H, 3,66; N, 6,36.
Encontrado: C, 67,98; H, 3,62; N, 6,26.
Etapa
4
Se agita
2-[4-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-3-(2-oxopropoxi)fenil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
(2,0 g, 4,5 mmol) como una suspensión en THF seco. Se añade
hidracina monohidratada (15 ml, 0,31 mol) y se calienta la mezcla a
reflujo durante 2 horas. Se decanta el THF (fase superior) y se
conserva. La mezcla restante se extrae con CH_{2}Cl_{2} (2 x 50
ml) y se combinan los extractos orgánicos. Se seca con
Na_{2}SO_{4} la solución THF/CH_{2}Cl_{2}/ se filtra y se
evapora el disolvente. Se somete el residuo a cromatografía sobre
gel de sílice emplenado como eluyente MeOH / CH_{2}Cl_{2} al 0 -
2% para obtener un sólido amarillo. Se disuelve el sólido en MeOH
(20 ml) y se añade borohidruro de sodio (0,22 g, 5,7 mmol) a 0ºC.
Se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente y se agita
durante 5 horas. Se evapora el disolvente para obtener un sólido
púrpura. Se añade este material a THF seco (30 ml) y se añade
NaHCO_{3} (0,46 g, 5,3 mmol). Se añade gota a gota cloroformiato
de bencilo (0,76 m, 5,3 mmol) y se deja que la mezcla caliente a
temperatura ambiente mientras se agita durante la noche. Se reparte
la mezcla entre agua y EtOAc. Se lava la fase orgánica con agua
luego con salmuera y se seca (Na_{2}SO_{4}). Se evapora el
disolvente y se somete el residuo a cromatografía sobre gel de
sílice empleando como eluyente EtOAc / heptano al 25%. Se tritura
el producto aceitoso con heptano para dar un sólido blanquecino
(51%); punto de fusión 104-106ºC. EM (EI) m/z 432
(M+), análisis calculado para C_{25}H_{24}N_{2}O_{5}: C,
69,43; H, 5,59; N, 6,48. Encontrado: C, 69,21; H, 5,74; N,
6,49.
Etapa
5
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo
1, etapa 4, pero empleando el producto de la anterior etapa como un
material de partida, se obtiene el compuesto del título. Se
purifica el compuesto del título mediante cromatografía sobre gel de
sílice empleando un gradiente de MeOH / CH_{2}Cl_{2} al 0 - 3%,
dando el producto como un sólido espumoso blanquecino (65%); punto
de fusión 68 - 73ºC (descomposición); HRMS (FAB) calculado para
C_{21}H_{22}N_{2}O_{6} + H_{1} 399,1556, encontrado
399,1578.
Etapa
6
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo
13, etapa 4, pero empleando el producto de la etapa anterior como
material de partida, se obtiene el compuesto del título. Se aísla
el compuesto del título como un sólido blanco (66%); punto de fusión
78 - 81ºC. HRMS (EI) calculado para C_{23}H_{25}N_{3}O_{6}
439,1743, encontrado 439,1737. [\alpha]^{25}_{D} =
-19º (c 0,88, DMSO).
Etapa
7
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo
13, etapa 5, pero empleando el producto de la etapa anterior como
material de partida, se obtiene el compuesto del título. Se aísla
el compuesto del título como un sólido blanquecino (72%); punto de
fusión 163 - 165ºC. HRMS (FAB) calculado para
C_{15}H_{19}N_{3}O_{4} + H_{1} 306,1454, encontrado
306,1433.
Etapa
8
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo
13, etapa 6, pero empleando el producto de la etapa anterior como
material de partida, se obtiene el compuesto del título. Se aísla
el compuesto del título como un sólido blanco (97%); punto de fusión
118 - 121ºC (descomposición). HRMS (FAB) calculado para
C_{16}H_{19}N_{3}O_{5} + H_{1}334,1403, encontrado
334,1382.
Etapa
1
Se separa el producto del ejemplo 16, etapa 5 en
sus diastereómeros componentes mediante cromatografía líquida
preparativa empleando una columna Chiralcell® CJ de 5 x 50 cm a
35ºC eluyendo con EtOH (0,4 ml/min). Se recoge la primera fracción
que eluye, se elimina el disolvente mediante evaporación y se
recristaliza el sólido resultante a partir de MeOAc / Heptano. Se
determina la estereoquímica absoluta mediante cristalografía de
rayos X; punto de fusión 143 - 145ºC. EM (EI) m/z 398 (M^{+});
análisis calculado para C_{21}H_{22}N_{2}O_{6}: C, 63,31; H,
5,57; N, 7,03. Encontrado: C, 63,22; H, 5,80; N, 6,93.
Se recoge también la segunda fracción que eluye,
se elimina el disolvente por evaporación y se recristaliza el
sólido resultante a partir de MeOAc / heptano. Se determina la
estereoquímica absoluta mediante cristalografía de rayos X como
(3R)-7-[(5R)-5-(hidroximetil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-3-metil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-carboxilato
de bencilo; punto de fusión 143 - 145ºC. EM (EI) m/z 398 (M^{+}):
análisis calculado para C_{21}H_{22}N_{2}O_{6}: C, 63,31; H,
5,57; N, 7,03. Encontrado: C, 63,20 H, 5,68; N, 7,00.
Etapa
2
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo
13, etapa 4, pero empleando
(3R)-7-[(5R)-5-(hidroximetil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]-3-metil-2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-carboxilato
de bencilo como material de partida, se obtiene el compuesto del
título. Se aísla el producto como un sólido blanquecino (70%); punto
de fusión 79 - 82ºC. HRMS (FAB) calculado para
C_{23}H_{25}N_{3}O_{6} + H_{1}440,1821, encontrado
440,1819.
Etapa
3
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo
13, etapa 5, pero empleando el anterior producto como material de
partida para dar el intermedio desprotegido. Este intermedio se
hace reaccionar de acuerdo con el procedimiento descrito en el
Ejemplo 14, etapa 3 para proporcionar el compuesto del título. Se
aísla el producto como un sólido blanco (80%); punto de fusión 148
- 151ºC; [\alpha]^{25}_{D} = -75º (DMSO). HRMS (FAB)
calculado para C_{16}H_{19}N_{3}O_{5} + H_{1}334,1403,
encontrado 334,1398.
Etapa
1
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo
15, etapa 1, pero empleando el producto del Ejemplo 17, etapa 2
(0,5 g, 1,1 mmol) como material de partida, se obtiene el compuesto
del título como un sólido blanquecino (81%); punto de fusión 84 -
86ºC. HRMS (FAB) calculado para C_{23}H_{25}N_{3}O_{5}S +
H_{1}456,1593, encontrado 456,1601.
Etapa
2
Se disuelve el producto anterior (0,41 g, 0,9
mmol) en ácido acético (10 ml). Se añade gota a gota HBr / ácido
acético al 30% (10 ml) y se agita la mezcla durante una hora. Se
añade Et_{2}O (200 ml) para precipitar la amina intermedia como
una sal. Se decanta el Et_{2}O y se añade de nuevo Et_{2}O (200
ml) para lavar. Se decanta el Et_{2}O y se añade H_{2}O (50 ml)
para disolver el sólido. Se basifica la solución acuosa con solución
de NaHCO_{3} saturada. Se extrae el producto en CH_{2}Cl_{2}
(2 x 50 ml). Se secan los extractos orgánicos (Na_{2}SO_{4}),
se filtran y se evapora el disolvente. Mediante cromatografía sobre
sílice empleando como eluyente MeOH / CH_{2}Cl_{2} (gradiente al
0 - 3%) se obtiene el producto como un sólido blanco (69%); punto
de fusión 74 – 77ºC.
Etapa
3
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo
14, etapa 3, pero empleando el producto anterior como material de
partida, se obtiene el compuesto del título. Se aísla el compuesto
del título como un sólido (99%); punto de fusión 95 - 98ºC;
[\alpha]^{25}_{D} = -42º (DMSO). HRMS (FAB) calculado
para C_{16}H_{19}N_{3}O_{4}S + H_{1}350,1174, encontrado
350,1188.
\newpage
Etapa
1
Se hidrogena una mezcla de
5-nitro-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (15,0 g, 0,0641 mol), catalizador de paladio sobre carbono
al 10%, etanol (300 ml) y tetrahidrofurano (300 ml) a una presión
inicial de 47 psi (324 kPa) durante 9 horas y se filtra a través de
celite. Se concentra el filtrado y se digiere el residuo con éter
dietílico caliente. La concentración del extracto de éter dio el
producto del título (11,14 g): EM (ES) m/z 205 (M+H^{+}), 227
(M+Na^{+}). * Uhlig., F.; Snyder, H.R. Adv. Org. Chem.
1960, 1, 35 Parmerter, S.M.; Cook, A.G.; Dixon, W.B. J. Am.
Chem. Soc. 1958, 80, 4621 - 4622.
Etapa
2
Se trata una solución agitada del producto de la
etapa 1 (8,81 g, 0,0431 mol), en nitrógeno, con virutas de magnesio
(3,3 g) y se mantiene durante aproximadamente 10 minutos, cuando la
solución se vuelve turbia y comienza una reacción exotérmica. Se
agita durante 5 minutos más (23 - 24ºC), se enfría hasta 6 - 7ºC en
un baño de agua y se mantiene durante 5,5 horas. Esta mezcla se
mantiene a 8ºC durante 18 horas, se acidifica a pH 3 con HCl 6N
enfriado con hielo, se neutraliza con solución de NaHCO_{3}
saturada y se extrae con EtOAc. Se lavan los extractos con agua, se
secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran a vacío para dar 7,39 g
del producto del título: EM (ES) m/z 193 (M+H^{+}), 215
(17+Na^{+}); RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}); \delta; 3,28
(sa, 3H), 3,52 (sa, 3H), 3,74 (s, 3H), 4,33 (c, 1H), 6,46 (m, 1H),
6,56 (m, 2H).
Etapa
3
Se enfría una mezcla agitada del producto de la
etapa 2 (7,39 g, 0,0044 mol), acetona (130 ml), agua (130 ml) y
NaHCO_{3} (12 g, 0,143 mol), en nitrógeno en un baño de hielo y
se trata, gota a gota agitando durante 10 minutos, con cloroformiato
de bencilo (14,42 ml). Se mantiene en el baño de hielo durante 20
minutos y a temperatura ambiente durante 3,5 horas y se concentra
para eliminar la acetona. Se recoge el sólido resultante por
filtración, se lava con agua, se seca y se recristaliza a partir de
EtOAc (Darco) para dar 8,23 g del producto del título.
Etapa
4
Se trata una solución agitada, enfriada con hielo
del producto de la etapa 3 (3,06 g, 0,00665 mol) en
tetrahidrofurano (25 ml), en porciones durante 5 minutos, con
borohidruro de litio (0,53 g, 0,0241 mol). Se calienta la mezcla a
temperatura ambiente durante 90 minutos y se mantiene durante 18
horas. Se enfría luego en un baño de hielo, se mezcla con agua
helada, se trata con ácido acético gota a gota (1 ml) y se extrae
con EtOAc. Se lavan los extractos con agua y salmuera, se secan
(MgSO_{4}) y se concentran. La cristalización del residuo a
partir de acetona - heptano dio 1,75 g del producto del título: EM
(ES) m/z 433 (M+H^{+}), 455 (M+Na^{+}); RMN ^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}); \delta 1,75 (sa), 2,88 (sa, H^{1}), 3,30 (c, 1H),
3,73 (s, 2H), 4,63 (sa, 1H), 5,17 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 6,64 (s,
1H), 6,99 (m, 1H), 7,36 (m, 11H), 7,67 (sa, 1H).
Etapa
5
Se trata una mezcla agitada del producto de la
etapa 4 (9,2 g, 0,021 mol), imidazol (4,19 g, 0,0615 mol) y
dimetilformamida (50 ml) con cloruro de
terc-butildimetilsililo (4,83 g, 0,0320 mol), se
mantiene a temperatura ambiente durante 18 horas, se concentra
hasta aproximadamente 20 ml a vacío y se vierte en agua helada. Se
extrae la mezcla con Et_{2}O. Se lavan los extractos con agua y
salmuera, se secan (MgSO_{4}) y se concentran. La cromatografía
del residuo sobre gel de sílice con mezclas de CHCl_{3} y
CH_{2}Cl_{2} que contenían CHCl_{3} al 100% a CH_{2}Cl_{2}
al 100% dio 8,32 g del producto del título: EM (ES) m/z 547
(M+H^{+}), 569 (M+Na^{+}); RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3});
\delta - 0,10 (s, 3H), - 0,06 (s, 3H), 0,76 (s, 9H), 3,07 (m,
1H), 3,21 (m, 1H), 3,51 (sa, 1H), 3,76 (sa, 1H), 4,50 (sa, 1H),
5,19 (s, 2H), 5,27 (sa, 2H), 6,54 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,38 (m,
11H), 7,72 (sa, 1H).
Etapa
6
Se enfría una mezcla agitada del producto de la
etapa 5 (1,5 g, 0,0027 mol) y tetrahidrofurano (40 ml), en
nitrógeno a -70ºC y se trata gota a gota agitando 2 minutos con
n-butillitio 1,6 M en hexano (1,76 ml). Se mantiene
a -70ºC durante 30 minutos y se trata luego con butirato de
(R)(-)-glicidilo (0,393 ml, 0,00278 mol). Esta
mezcla se deja calentar lentamente a temperatura ambiente y se deja
durante 20 horas. Se diluye luego con EtOAc, se lava con NH_{4}Cl
diluido frío, agua y salmuera, se seca (MgSO_{4}) y se concentra.
La cromatografía del residuo sobre gel de sílice con mezclas de MeOH
y CH_{2}Cl_{2} conteniendo MeOH al 1 - 2% dio 0,96 g del
producto del título: EM (ES) m/z 513 (M+H^{+}), 535
(M+Na^{+}).
Etapa
7
Se trata un mezcla agitada enfriada con hielo del
producto de la etapa 6 (6,06 g, 0,0117 mol) y trietilamina (4,55
ml) en cloruro de metileno (340 ml), en porciones durante 10
minutos, con cloruro de 3-nitrobencenosulfonilo (3,2
g) y se mantiene en el baño de hielo durante 15 minutos. Se
mantiene luego a temperatura ambiente durante 16 horas, se diluye
con CH_{2}Cl_{2}, se lava con solución de NaHCO_{3} saturada y
salmuera, se seca (MgSO_{4}) y se concentra. Se calienta una
solución agitada del residuo (9,32 g) en una mezcla de
2-propanol (250 ml), acetonitrilo (250 ml) e
hidróxido de amonio concentrado (250 ml) a 55ºC en un condensador
de hielo seco - acetona durante 3,5 horas y se mantiene a
temperatura ambiente durante 18 horas. Se añade hidróxido de amonio
adicional (50 ml); se calienta la mezcla a 55ºC durante 30 minutos,
se mantiene a temperatura ambiente durante 3 días y se concentra a
vacío. Se extrae el residuo acuoso con cloruro de metileno. Se lava
el extracto con agua y salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se
concentra para dar 6,53 g del producto del título: RMN ^{1}H (300
MHz, CDCl_{3}) \delta -0,11 (s, 3H). -0,06 (s, 3H), 0,76 (s,
9H), 3,03 (m, 3H), 3,24 (m, 1H), 3,79 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 4,52
(sa, 1H), 4,65 (m, 1H), 5,27 (m, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,38 (m, 5H),
7,62, 7,79 (sa, 2H).
Etapa
8
Se trata una mezcla agitada enfriada con hielo
del producto de la etapa 7 (6,39 g, 0,0125 mol) y piridina (75 ml),
en nitrógeno, gota a gota durante 10 minutos, con anhídrido acético
(24 ml). Se mantiene la mezcla en el baño de hielo durante 20
minutos y a temperatura ambiente durante 2 horas. Se concentra
luego a vacío. Se mezcla el residuo con acetato de etilo, se lava
con bicarbonato de sodio diluido, agua, y salmuera, se seca
(Na_{2}SO_{4}) y se concentra. La cromatografía del residuo
sobre gel de sílice con mezclas de MeOH - CH_{2}Cl_{2} que
contenían 2,5 - 5% de MeOH dieron el producto del título: EM (ES)
m/z 554 (M+H^{+}), 576 (M+Na^{+}); RMN ^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta -0,12 (s, 3H). -0,07 (s, 3H), 0,75 (s, 9H),
2,01 (s, 3H), 3,08 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,73 (m,
3H), 4,00 (m, 1H), 4,50 (sa, 1H), 4,73 (m, 1H), 5,27 (m, 2H), 6,22
(sa, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,37 (m, 6H), 7,79 (sa, 1H).
Etapa
9
Se hidrogena una mezcla del producto de la etapa
8 (2,2 g, 0,0040 mol), catalizador de paladio sobre carbono al 10%
(0,4 g) y etanol (150 ml) a una presión inicial de 44 psi 303,4 kPa
durante 2 horas. Se elimina el catalizador mediante filtración a
través de celite y se concentra el filtrado. Se disuelve el residuo
en CH_{2}Cl_{2}, se filtra y se concentra para dar el producto
del título. EM (ES) m/z 420 (M+H^{+}), 442 (M+Na^{+}); RMN
^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,05 (s, 6H), 0,89 (s, 9H),
2,02 (s, 3H), 2,63 (c, 1H), 3,09 (c, 1H), 3,53 (m, 3H), 3,71 (m,
2H), 3,96 (m, 2H), 4,23 (sa, 1H), 4,71 (m, 1H), 6,14 (t, 1H), 6,58
(d, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,26 (d, 1H).
Etapa
10
Se trata una mezcla agitada del producto de la
etapa 9 (0,39 g, 0,93 mmol) en THF (15 ml) en nitrógeno con
N-formilbenzotriazol (0,164 g, 1,12 mmol) y se
mantiene a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentra luego
a vacío. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice con
mezclas de acetona - cloruro de metileno que contienen de un 20 a
un 40% de acetona dio 0,37 g del producto del título: RMN ^{1}H
(300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,00 (m, 6H), 0,73, 0,86 (s, s, 9H),
2,02 (s, 3H), 2,70, 3,23 (m, m, 2H), 3,68 (m, 5H), 4,03 (m, 1H),
4,43, 4,80 (m, m, 1H), 4,75 (m, 1H), 6,14 (m, 1H), 7,08, 7,20,
7,47, 7,61, 8,04 (m, 3H), 8,52, 8,86 (s, s, 1H).
Etapa
11
Se trata una mezcla enfriada con hielo, agitada
del producto de la etapa 10 (0,35 g, 0,78 mmol) y THF (20 ml), en
nitrógeno, gota a gota con agitación durante 3 minutos, con
fluoruro de tetrabutilamonio en THF (3,31 ml). Se mantiene en el
baño de hielo durante 5 minutos y a temperatura ambiente durante 2
horas. Se diluye luego con EtOAc, se lava con agua y salmuera, se
seca (MgSO_{4}) y se concentra. La cromatografía del residuo
sobre gel de sílice con acetona dio 0,20 g del producto del título;
punto de fusión 132 - 136º C; HRMS (FAB) calculado para
C_{16}H_{19}N_{3}O_{5} + H 334,1403, encontrado 334,1418;
RMN ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 1,81 (s,
3H), 2,80, 3,01 (m, m, 1H), 3,38 (m, 5H), 3,69 (m, 1H), 4,06 (m,
1H), 4,45 (m, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,89, 5,17 (t, t, 1H), 7,26 (m,
1H), 7,38, 7,86 (d, d, 1H), 7,48 (m, 1H), 8,24 (t, 1H), 8,44, 8,95
(s, s, 1H).
Etapa
12
Se trata y se enfría a -70ºC una mezcla del
producto de la etapa 11 (0,085 g, 0,255 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (10
ml) en nitrógeno, gota a gota con agitación durante 2 minutos con
una solución de trifluoruro de (dietilamino)azufre (0,07 ml,
0,53 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml). Se deja que la mezcla
caliente a temperatura ambiente lentamente durante 3 horas. Se
añade CH_{2}Cl_{2} adicional (10 ml) y se mantiene la mezcla a
temperatura ambiente durante 20 horas, se enfría a -70ºC y se trata
con 0,07 ml más de DAST. Se mantiene a - 70ºC durante una hora y a
temperatura ambiente durante 4 horas, se mezcla con solución de
NaHCO_{3} saturada enfriada con hielo y se extrae con EtOAc. Se
lavan los extractos con agua y salmuera, se secan (MgSO_{4}) y se
concentran. Se somete el residuo a cromatografía sobre gel de
sílice con MeOH - CH_{2}Cl_{2} al 3,5%, dando 0,036 g del
producto del título: HRMS (FAB) calculado para
C_{16}H_{18}FN_{3}O_{4} + H 336,1359, encontrado 336,1351;
RMN ^{1}H [300 MHz, (CD_{3})_{2}SO] \delta 1,81 (s,
3H), 2,85, 3,00 (m, m, 1H), 3,38 (m, 3H), 3,71 (m, 1H), 4,06 (m,
1H), 4,30 - 4,88 (m, 4H), 7,30 (m, 1H), 7,43, 7,87 (d, d, 1H), 7,50
(m, 1H), 8,23 (t, 1H), 8,45, 9,00 (s, s, 1H).
Etapa
1
Se trata tioglicolato de metilo (14,3 g, 135
mmol) en metanol (250 ml) a 40ºC gota a gota con metóxido de sodio
al 25% en metanol (37 ml, 160 mmol) y se agita mecánicamente la
mezcla resultante a 50ºC durante 30 minutos. Se añade
2-cloro-5-itrobenzaldehído
en metanol (250 ml) en una corriente estacionaria para dar un
precipitado pesado que se calienta a 50ºC durante 1 hora. Se añade
hidróxido de sodio (acuoso al 50%, 15 ml) y se continúa calentando
durante 2 horas, luego se enfría a la temperatura del baño de hielo
y se acidifica con ácido clorhídrico concentrado. Se añaden unos
200 ml de agua durante este proceso para facilitar la agitación. Se
recogen por filtración los sólidos resultantes, se lavan con agua y
se secan a vacío a 45ºC durante la noche. Se suspenden los sólidos
secos en quinolina (120 ml), se añade metal de cobre (7,2 g) y se
calienta la mezcla a 190ºC durante 2 horas. Se deja enfriar la
mezcla, luego se vierte sobre 500 g de hielo, se añade ácido
clorhídrico 6 N (500 ml) y luego se extrae con diclorometano. Se
reúnen las fases orgánicas y se lavan con ácido clorhídrico 6 N, se
secan, y se somete a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice
eluyendo con acetato de etilo al 10 - 40% en heptano para dar 16,2
g (81%) del compuesto del título. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta
8,75 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 2,3 Hz, 1H), 8,0 (d, J = 10 Hz, 1H),
7,68 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 6 Hz, 1H), EM (-ESI) m/z 221,8
(M-H).
Etapa
2
Se calienta una mezcla de
5-nitrobenzo[b]tiofeno (16 g, 89
mmol), peróxido de hidrógeno al 30% (70 ml) en ácido acético (300
ml) en un baño de vapor durante 3 horas, luego se vierte sobre 500
g de hielo. Se diluye la mezcla con 600 ml de agua y se recogen los
sólidos resultantes por filtración, se lavan con agua, y se secan a
vacío para dar 15,2 g (82%) del compuesto del título. RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 8,45 (dd, J = 2,0, 9,0 Hz, 1H), 8,25 (d, J =
2,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H),
6,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), EM (-ESI) m/z 221,0
(M-H).
\newpage
Etapa
3
Se hidrogena una mezcla de
5-nitrobenzo[b]tiofen-1-dióxido
(15,2 g, 72 mmol) y paladio sobre carbono al 10% (1,5 g) en etanol
(300 ml) con agitación a 30 psi (206,9 kPa) durante 16 horas, se
filtra a través de celite y la torta del filtro se lava 3 x 100 ml
de metanol. Se concentran los filtrados reunidos mediante
evaporación rotatoria y se supende el sólido resultante en tolueno
(400 ml). Se añaden 2,5-hexanodiona (9,5 ml, 79
mmol) y ácido p-toluensulfónico monohidratado (100
mg) y se somete la solución a reflujo durante 18 horas con
eliminación de agua en un condensador Dean-Stark. Se
enfría la solución, se lava con bicarbonato acuoso, salmuera, se
seca y se somete a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice
eluyendo con acetato de etilo al 30% en heptano para dar 14,1 g
(75%) del compuesto del título. Análisis calculado para
C_{14}H_{15}NO_{2}S: C, 64,34; H, 5,78; N, 5,36; encontrado
C, 64,43; H, 5,85; N, 5,37; EM (+ESI) m/z 262,0 (M+H).
Etapa
4
Se enfría a -70ºC el
5-(2,3-dihidro-1-dióxido-benzo[b]tiofeno)-2,5-dimetil-1H-pirrol
(9,68 g, 37 mmol) en tetrahidrofurano seco (350 ml), luego se trata
gota a gota con bis(trimetilsilil)amiduro de litio (1
M en THF, 39 ml). Se agita la solución durante 30 minutos antes de
la adición de yodometano (3,5 ml, 55 mmol) y se deja que la
solución calienta a temperatura ambiente mientras se agita durante
la noche. Se diluye la solución con acetato de etilo (250 ml), se
lava con agua y salmuera, se seca y se somete a cromatografía
ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al
25 - 30% en heptano para dar 7,42 g (73%) del compuesto del título.
Análisis calculado para C_{15}H_{17}NO_{2}S: C, 65,43; H,
6,22; N, 5,09; encontrado C, 65,22; H, 6,30; N, 5,06; EM (+ESI) m/z
276,1 (M+H).
Etapa
5
Se trata el hidruro de litio y aluminio (1,1 g,
29 mmol) en éter dietílico (50 ml) gota a gota con
5-(2-metil-2,3-dihidro-1-dioxo-benzo[b]tiofeno)-2,5-dimetil-1H-pirrol
(3,00 g, 11 mmol) en THF / éter dietílico 1:1 (100 ml) a
temperatura ambiente durante 15 - 20 minutos. Se agita la mezcla
durante 18 - 20 horas, se desactiva cuidadosamente con 1,1 ml de
agua seguido de 1,1 ml de hidróxido de sodio acuoso 2 N y 3,3 ml de
agua. Se filtra la suspensión resultante a través de celite y se
lava la torta del filtro con THF y se concentran los filtrados
reunidos mediante evaporación rotatoria. Se disuelve el aceite
resultante en etanol (50 ml) y se añade clorhidrato de hidroxilamina
(6,9 g, 99 mmol) y trietilamina (2,8 ml, 20 mmol) y se somete la
solución a reflujo durante la noche. Una vez enfriada se diluye la
mezcla con agua (200 ml), se extrae con diclorometano, se seca y se
concentra. Se disuelve el aceite resultante en acetona (50 ml) y
agua (15 ml), se trata con bicarbonato de sodio (5,0 g, 36 mmol) y
cloroformiato de bencilo (2,5 ml, 17,6 mmol) y se agita durante la
noche. Se elimina la acetona mediante evaporación rotatoria luego
se diluye la mezcla con agua, se extrae con diclorometano, se seca,
y se somete a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice
eluyendo con acetato de etilo al 10% en heptano para dar 2,25 g
(69%) del compuesto del título. Análisis calculado para
C_{17}H_{17}NO_{2}S: C, 68,20; H, 5,72; N, 4,68. Encontrado C,
68,21; H, 5,82; N, 4,67; EM (+ESI) m/z 300,1 (M+H).
Etapa
6
Se añade metanol (406 \mul, 10 mmol) a una
suspensión a 15ºC de
5-{[(benciloxi)carbonil]amino}-2-metil-2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno
(1,5 g, 5 mmol) en dimetilformamida (3 ml) y luego
t-butóxido de litio 1 M en hexanos (15 ml, 15 mmol)
gota a gota durante 2 horas. Se enfría la mezcla a 5ºC y se añade
acetato de
(1S)-2-(acetilamino)-1-(clorometil)etilo
(1,94 g, 10 mmol) de una vez. Se continúa agitando durante la noche
a temperatura ambiente cuando se añade solución de cloruro de
amonio acuosa saturada (50 ml) y luego se extrae con diclorometano,
se seca y se somete a cromatografía ultrarrápida sobre gel de
sílice eluyendo com metanol al 5% en diclorometano para dar 1,20
(78%) de una mezcla de los compuestos del título. Se resuelven los
compuestos del título en una columna Chiralpak AD eluyendo con
etanol para dar el isómero 2-(-) ([\alpha]^{25}_{D} =
-102 (c 0,49, DMSO). Análisis calculado para
C_{15}H_{18}N_{2}O_{3}S: C, 58,80; H, 5,92; N, 9,14.
Encontrado C, 59,03; H, 6,03; N, 8,99) y el isómero 2-(+)
([\alpha]^{25}_{D} = 55 (c 0,58, DMSO). Análisis
calculado para C_{15}H_{18}N_{2}O_{3}S: C, 58,80; H, 5,92;
N, 9,14. Encontrado: C, 59,12; H, 6,09; N, 8,78).
Etapa
1
Se disuelve
2-t-butilindolina (20,3 g, 116 mmol)
(se puede realizar de acuerdo con los procedimientos descritos en
J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1974, 677 - 678) y
4-dimetilaminopiridina (10 mg) en piridina (100 ml).
Se añade anhídrido acético (11,5 ml, 122 mmol) y se agita la
solución durante 2 horas. Se vierte la mezcla en agua (1 l) y se
filtra y seca el sólido a vacío. Se obtiene el compuesto del título
como cristales blancos (22,2 g, 88%): punto de fusión 75ºC.
Etapa
2
Se disuelve el material de la etapa previa (22,2
g, 102 mmol) en ácido trifluoroacético (100 ml). Se añade nitrato de
sodio (8,71 g, 102 mmol) durante 10 minutos y se agita la reacción
durante 4 horas. Se añade agua helada (1 l) y se trata la mezcla
con hidróxido de sodio sólido (40 g, 1 mol) con enfriamiento. Se
extrae la mezcla con éter (2 x 500 ml), se lava de nuevo con
salmuera (100 ml) y se seca (MgSO_{4}). La evaporación dio un
aceite rojo oscuro que se disuelve en etanol (50 ml) y se coloca en
un frigorífico durante la noche. Se filtran los cristales
resultantes para dar el compuesto nitro como gránulos de oro (15,0
g, 56%): punto de fusión 99ºC.
Etapa
3
La nitroamida preparada en la etapa previa (14,5
g, 55,3 mmol) se calienta a reflujo en una mezcla de etanol (100
ml) y HCl 5 N (150 ml) durante 2 horas. Tras enfriar, se añade agua
(1,5 l) y se filtra el sólido. Se obtiene el producto como un sólido
amarillo (11,5 g, 94%): punto de fusión 110 - 112ºC.
Etapa
4
Se disuelve la nitroindolina de la etapa previa
(9,0 g, 40,9 mmol) en una mezcla de acetato de etilo (125 ml) y
etanol (125 ml) y se hidrogena a 30 psi (207 kPa) en presencia de
Pd/C al 10% (1,6 g) durante 2 horas. La filtración a través de
celulosa y la evaporación dieron 5-aminoindolina
bruta (7,77 g, 100%) como un aceite marrón que se disuelve en THF
(180 ml) A esta solución se añade una solución de NaHCO_{3} (14,4
g, 171,4 mmol) en agua (180 ml) seguido de cloroformiato de bencilo
(14,4 ml, 100,8 mmol). Se agita la reacción durante 30 minutos
luego se evapora la mayor parte del THF. Se añade acetato de etilo
(500 ml) y se lava la fase orgánica con salmuera (100 ml) y se seca
(MgSO_{4}). La evaporación dio una goma que se somete a
cromatografía sobre gel de sílice (500 g) eluyendo con acetato de
etilo - hexano al 10-20%. Se obtiene el producto
como una espuma blanca (18,5 g, 99%). EM (electropulverización) m/z
459 (m+1). Análisis calculado para C_{28}H_{3}0N_{2}O_{4}:
C, 73,34; H, 6,59; N, 6,11. Encontrado: C, 73,04; H, 6,71; N,
5,99.
\newpage
Etapa
5
Se disuelve el compuesto de la etapa previa
(19,77 g, 43,2 mmol) en THF seco (150 ml) en nitrógeno y se enfría
a -78ºC. Se añade una solución de nBuLi 1,6 N en hexano (30 ml, 48
mmol) durante 1 minuto y se agita durante 1 hora. Se añade una
solución de butirato de R(-)-glicidilo (7,0 g, 48,6
mmol) en THF seco (25 ml) durante 3 minutos y se deja que la mezcla
se caliente hasta temperatura ambiente durante la noche. Se evapora
el disolvente y se reparte el residuo entre acetato de etilo (750
ml) y solución de NH_{4}Cl saturada (150 ml). Se lava la fase
orgánica con salmuera (100 ml) y se seca (MgSO_{4}). La
evaporación dio un aceite amarillo que se somete a cromatografía
sobre gel de sílice (500 g) eluyendo con acetato de etilo - hexano
al 50 - 100%. Se obtiene el producto como un sólido blanco (11,2 g,
61%): punto de fusión 141 - 149ºC.
Etapa
6
El alcohol preparado en la etapa 5 (11,3 g, 26,6
mmol) se disuelve en CH_{2}Cl_{2} (125 ml) con trietilamina
(11,0 ml, 79 mmol) y se enfría a 0ºC. Se añade cloruro de
metanosulfonilo (2,4 ml, 31 mmol) y se agita la reacción durante 2
horas. Se añade CH_{2}Cl_{2} extra (100 ml) y se lava la
solución con agua (100 ml) y salmuera (50 ml), luego se seca
(MgSO_{4}). La evaporación dio una goma que se somete a
cromatografía sobre gel de sílice (500 g), eluyendo con acetato de
etilo - hexano al 25 - 60%. Se obtiene el producto como una espuma
blanca (10,95 g, 82%): HRMS (FAB): calculado para m+Na = 525,1672;
encontrado: 525,1672. Análisis calculado para
C_{25}H_{3}0N_{2}O_{7}S: C, 59,74; H, 6,02; N, 5,57.
Encontrado: C, 59,44; H, 6,07; N, 5,49.
Etapa
7
Se calienta una mezcla del mesilato de la etapa 6
(10,56 g, 21,0 mmol) y azida de sodio (6,8 g, 104,6 mmol) en DMF
(100 ml) a 60ºC durante 7 horas. Se evapora el DMF (45º / 0,6 mm) y
se reparte el residuo entre el acetato de etilo (250 ml) y agua
(100 ml). Se lava la fase orgánica con agua (100 ml) y salmuera (50
ml), luego se seca (MgSO_{4}). La evaporación da el producto (9,0
g, 95%) como una espuma vítrea; análisis calculado para
C_{24}H_{2}_{7}N_{5}O_{4}: C, 64,13; H, 6,05; N, 15,58.
Encontrado: C, 63,84; H, 6,15; N, 15,23.
Etapa
8
Se trata una solución de la azida (8,68 g, 19,3
mmol) de la etapa previa en THF seco (75 ml) con trifenilfosfina
(5,77 g, 22,0 mmol). Después de 19 horas se añade agua (5 ml) y se
agita la reacción durante 24 horas. Se evaporan los disolventes y se
somete el residuo a cromatografía sobre gel de sílice (500 g)
eluyendo con metanol - cloroformo al 1 - 10%. Se obtiene la amina
como un sólido blanco (7,51 g, 92%): punto de fusión 80 - 85ºC.
HRMS (FAB): calculado para m+H = 424,2236; encontrado: 424,2229.
Etapa
9
Se agita durante 2 horas una solución de la amina
(7,23 g, 17,1 mmol) de la etapa previa y dicarbonato de
di-t-butilo (3,84 g, 17,6 mmol) en
THF (50 ml). Se evapora el disolvente y se somete el resiudo a
cromatografía sobre gel de sílice (500 g) eluyendo con metanol -
cloroformo al 1 - 5%. Se obtiene el producto como una espuma blanca
(8,91 g, 100%). HRMS (FAB): calculado para m+Na = 546,2580.
Encontrado: 546,2568.
Etapa
10
Se hidrogena el compuesto de la etapa previa
(8,72 g, 16,7 mmol) a 30 psi (207 kPa) en acetato de etilo (125 ml)
y etanol (125 ml) en presencia de Pd/C al 10% (1,0 g) durante 16
horas. La evaporación y filtración dieron un sólido amarillo pálido
(6,48 g, 100%): punto de fusión 153 - 160ºC. HRMS (FAB): calculado
para m+H = 390,2393. Encontrado: 390,2393.
\newpage
Etapa
11
Se agita la indolina de la etapa previa (2,0 g,
5,14 mmol) con N-formilbenzotriazol (1,0 g, 6,80
mmol) en THF (25 ml) durante 24 horas. Se evapora el disolvente y
se somete el residuo a cromatografía sobre gel de sílice (40 g)
eluyendo con acetato de etilo - hexano al 25 - 75%. Se obtiene el
producto como un sólido blanco (1,88 g, 88%): punto de fusión 153 -
161ºC. Análisis calculado para C_{22}H_{3}_{1}N_{3}O_{5}:
C, 63,29; H, 7,48; N, 10,06. Encontrado: C, 63,29; H, 7,57; N,
10,02.
Etapa
12
Se agita el compuesto de la etapa previa (1,77 g,
4,24 mmol) en HCl 4N en dioxano (40 ml) durante 3 horas. La
evaporación del disolvente dio el producto como un sólido rosado
(1,50 g, 100%): HRMS (FAB): calculado para m+H = 318,1817.
Encontrado: 318,1803.
Etapa
13
La sal clorhidrato de amina (200 mg, 0,566 mmol)
preparada en la etapa 12 se agita en una mezcla de metanol (4 ml) y
trietilamina (0,234 ml, 1,683 mmol). Se añade a esta solución
ditioacetato de etilo (0,08 ml, 0,70 mmol) y se calienta la mezcla a
reflujo durante dos horas luego se deja enfriar. Se filtra el
precipitado para dar la tioamida como agujas blancas (97 mg, 46%):
punto de fusión 219 - 221ºC. Análisis calculado para
C_{19}H_{2}_{5}N_{3}O_{3}S: C, 60,78; H, 6,71; N, 11,19.
Encontrado: C, 60,63; H, 6,80; N, 11,12.
Esquema
I
Esquema
II
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siguiente)
\newpage
Esquema
III
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Esquema
IV
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Esquema
V
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Esquema
VI
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Esquema
VII
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Esquema
VIII
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siguiente)
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Esquema
IX
(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
X
\newpage
Esquema
XI
Claims (21)
1. Un compuesto de fórmula I
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la
que
W es
- a) O, o
- b) S;
X es
- a) -S(=O)m-, o
- b) -NR^{3}-;
Y es
- a) -O-,
- b) -NH-,
- c) -CH_{2}-, o
- d) -S(=O)m-,
R^{1} es alquilo C_{1-4},
opcionalmente sustituido con 1 a 3 R^{5};
R^{2} es
- a) H,
- b) alquilo C_{1-6}, sustituido opcionalmente con 1 a 3 halo;
- c) ciclopropilo,
- d) -O-alquilo C_{1-4},
- e) -NH_{2},
- f) -NH-alquilo C_{1-6}, o
- g) -N-(alquilo C_{1-6})_{2};
R^{3} es
- a) alquilo C_{1-8}, opcionalmente sustituido con 1 a 3 halo, CN, NO_{2}, OH, SH o NH_{2},
- b) -C(=O)R^{4}, o
- c) -C(=S)NH-alquilo C_{1-4};
R^{4} es
- a) H,
- b) alquilo C_{1-6}, opcionalmente sustituido con OH, alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, SH o halo, o
- c) -CH_{2}-OC(=O)-alquilo C_{1-4};
R^{5} es
- j) halo,
- k) -CN,
- l) -OH,
- m) -SH,
- n) -NH_{2},
- ñ) OR^{6},
- o) -NHR^{6},
- p) -N(R^{6})_{2}, o
- q) -S(=O)_{m}R^{6};
R^{6} es
- g) alquilo C_{1-6},
- h) -C(=O)-alquilo C_{1-4},
- i) -C(=O)-O-alquilo C_{1-4},
- j) -C(=O)NH_{2},
- k) -C(=O)NH-alquilo C_{1-4}, o
- l) -SO_{2}-alquilo C_{1-4},
m es 0, 1 ó 2;
n es 0 ó 1;
con la condición de que cuando n sea 0, Y sea
-CH_{2}-.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{1} es metilo; X es -NR^{3}; R^{3} es formilo
o acetilo; R^{2} es metilo o etilo; Y es - CH_{2}-; W es azufre;
y n es 0 ó 1.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{1} es metilo, X es -NR^{3}; R^{3} es formilo
o acetilo; R^{2} es metilo o etilo; Y es -O-; W es azufre; y n es
1.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que W es azufre, R^{1}, R^{2}, n, X e Y son los mismos
que en la reivindicación 1.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que X es -NR^{3}- ; R^{3} es
2-fluoroetilo, glicolilo, formilo, metoxiacetilo,
oxoetilacetato, acetilo o metilaminocarbotioilo, R^{1}, R^{2},
n, W e Y son los mismos que en la reivindicación 1.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que X es -NR^{3}- ; R^{3} es formilo o acetilo;
R^{1}, R^{2}, n, W e Y son los mismos que en la reivindicación
1.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que X es -NR^{3}- ; R^{3} es como se define en la
reivindicación 1; R^{1}, R^{2}, n, W e Y son los mismos que en
la reivindicación 1.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que Y es -CH_{2}- ; R^{1}, R^{2}, n, W y X son los
mismos que en la reivindicación 1.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que Y es oxígeno; R^{1}, R^{2}, n, W y X son los
mismos que en la reivindicación 1.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 que es
a)
N-({(5S)-3-[(2R)-1-(2-fluoroetil)-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida;
b)
N-{[(5S)-3-((2R)-1-glicoloil-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida;
c)
N-({(5S)-3-[(2R)-1-formil-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida;
d)
N-({(5S)-3-[(2R)-1-formil-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)propanamida;
e)
N-({(5S)-3-[(2R)-1-formil-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida;
f)
N-({(5S)-3-[(2R)-1-(2-metoxiacetil)-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida;
g) Acetato de
2-((2R)-5-{(5S)-5-[(acetilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-2-oxoetilo;
h)
N-({(5S)-3-[(2R)-1-acetil-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida;
i)
N-[((5S)-3-{(2R)-2-metil-1-[(metilamino)carbotioil]-2,3-dihidro-1H-indol-5-il}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]acetamida;
j) Acetato de
2-((2R)-5-{(5S)-5-[(etanotioilamino)metil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il}-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-2-oxoetilo;
k)
N-({(5S)-3-[(2R)-1-glicoloil-2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida;
l)
N-{[(5S)-3-[(2R)-1-formil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida;
m)
N-{[(5S)-3-[(2R)-1-glicoloil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}aceta-
mida;
mida;
n)
N-({(5S)-3-[(2R)-1-formil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida;
ñ)
N-({(5S)-3-[(3R)-4-formil-3-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida;
o)
N-({(5S)-3-[(3R)-4-formil-3-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida;
p)
N-({(5S)-3-[(2R)-2-(fluorometil)-1-formil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)acetamida;
q)
N-{[(5R)-3-(2(+)-metil-2,3-dihidro-1-benzotien-5-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il]metil}acetamida;
o
r)
N-[[(5S)-3-[2-(1,1-dimetiletil)-1-formil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]etanotioamida.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, el cual es cualquiera de los compuestos e, f, g, h, i, j, k, l,
n, o, p y s en la reivindicación 10.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, el cual es cualquiera de los compuestos e, k, n y p en la
reivindicación 10.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, el cual es
N-({(5S)-3-[(2R)-1-formil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il}metil)etanotioamida.
14. Una composición farmacéutica para su uso en
el tratamiento de infecciones microbianas, que comprende un
compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
precedentes y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
15. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para la preparación de
un medicamento para el tratamiento de infecciones microbianas.
16. El uso de acuerdo con la reivindicación 15,
en el que el medicamento se ha de administrar de forma oral,
parenteral, transdérmica o de forma tópica.
17. El uso de acuerdo con la reivindicación 15,
para el tratamiento de infecciones de la piel.
18. El uso de acuerdo con la reivindicación 15,
para el tratamiento de la infección ocular.
19. El uso de acuerdo con la reivindicación 15,
en el que el compuesto se ha de administrar en una cantidad de 0,1
a 100 mg / kg de peso corporal / día.
20. El uso de acuerdo con la reivindicación 15,
en el que el compuesto se ha de administrar en una cantidad de 1 a
50 mg / kg de peso corporal / día.
21. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 15 a 20, en el que la infección es una infección
microbiana gram negativa.
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