JP2003501351A - 抗菌剤としての二環系オキサゾリジノン - Google Patents

抗菌剤としての二環系オキサゾリジノン

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JP2003501351A JP2001500626A JP2001500626A JP2003501351A JP 2003501351 A JP2003501351 A JP 2003501351A JP 2001500626 A JP2001500626 A JP 2001500626A JP 2001500626 A JP2001500626 A JP 2001500626A JP 2003501351 A JP2003501351 A JP 2003501351A
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マイケル・アール・バーバチン
ジャクソン・ビー・ヘスター・ジュニア
ポール・ディ・ジョンソン
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Pharmacia and Upjohn Co
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、抗菌剤として有用な式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｗは、ＯまたはＳ；Ｘは、−Ｓ（=Ｏ）ｍ−または−ＮＲ３−；Ｙは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ２−または−Ｓ（=Ｏ）ｍ−；Ｒ１は所望により、１〜３個のＲ５で置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｒ２は、Ｈ、所望により１〜３個のハロで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、シクロプロピル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１− ６アルキル）２；ｎは、０または１である］で表される化合物を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の分野 本発明は、新規な二環系オキサゾリジノン化合物およびそれらの調製、より詳
細には、式Ｉに示されるＲ１置換二環系オキサゾリジノンに関する。これらの化
合物は、グラム陽性およびグラム陰性の細菌に対して強力な活性を有する。
【０００２】 発明の背景 オキサゾリジノン抗菌剤は、多耐性のブドウ状球菌および連鎖球菌のごときグ
ラム陽性好気性細菌、バクテロイデスおよびクロストリディウム属のごとき嫌気
性細菌、およびMycobacterium tuberculosisおよびMycobacterium aviumのごと
き抗酸細菌を含めた多数のヒトおよび脊椎動物の病原体に対して強力な活性を持
つ新規な合成クラスの抗菌剤である。
【０００３】 しかしながら、オキサゾリジノンは、一般的には、好気性グラム陰性細菌に対
して有用なレベルにて活性を示さない。かくして、これらのオキサゾリジノン抗
菌剤の使用は、グラム陽性細菌のための感染症状態に限定される。従って、好気
性グラム陰性細菌に対する活性を含めた広範囲の抗菌活性を有する医薬組成物を
提供することが本発明の主題の中にある。発明者らは、二環系オキサゾリジノン
にてＲ１基の組込みは、Haemophilus influenzaおよびMoraxella catarrhalisの
ごときグラム陰性細菌を含めて、抗菌活性ならびに活性のスペクトルにおける予
期されない増大を与えることを今や発見した。より重要なことには、活性の効力
およびスペクトルにおけるこれらの増大は、式Ｉの特定のジアステレオマーにお
いてのみに見られた。
【０００４】 情報開示 米国特許第５,１６４,５１０号は、抗菌剤として有用である式ＸＩ：
【０００５】
【化２】
【０００６】 で表される５'−インドリニルオキサゾリジン−２−オンを開示する。 米国特許第５,０３６,０９２号；第５,０３６,０９３号；第５,０３９,６９０
号；第５,０３２,６０５号および第４,９６５,２６８号は、抗菌剤として有用な
アミノメチルオキサゾリジニルアザシクロアルキルベンゼン誘導体を開示する。 米国特許第５,７９２,７６５号および第５,６８４,０２３号は、抗菌剤として
有用な置換オキサゾリジノンを開示する。
【０００７】 発明の概要 本発明は、式Ｉ：
【０００８】
【化３】
【０００９】 ［式中、Ｗは、 ａ）Ｏ、または ｂ）Ｓ； Ｘは、 ａ）−Ｓ（=Ｏ）ｍ−、または ｂ）−ＮＲ３−； Ｙは、 ａ）−Ｏ−、 ｂ）−ＮＨ−、 ｃ）−ＣＨ２−、または ｄ）−Ｓ（=Ｏ）ｍ−； Ｒ１は、所望により、１〜３個のＲ５で置換されていてもよいＣ１−４アルキル
； Ｒ２は ａ）Ｈ、 ｂ）所望により、１〜３個のハロで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、 ｃ）シクロプロピル、 ｄ）−ＯＣ１−４アルキル、 ｅ）−ＮＨ２、 ｆ）−ＮＨＣ１−６アルキル、または ｇ）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２； Ｒ３は、 ａ）所望により、１〜３個のハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＳＨまたはＮＨ２で
置換されていてもよいＣ１−８アルキル、 ｂ）−Ｃ（=Ｏ）Ｒ４、または ｃ）−Ｃ（=Ｓ）ＮＨＣ１−４アルキル； Ｒ４ は ａ）Ｈ、 ｂ）所望により、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、ＳＨまたはハロで置換
されていてもよいＣ１−６アルキル、または ｃ）−ＣＨ２ＯＣ（=Ｏ）Ｃ１−４アルキル； Ｒ５は、 ｊ）ハロ、 ｋ）−ＣＮ、 ｌ）−ＯＨ、 ｍ）−ＳＨ、 ｎ）−ＮＨ２、 ｏ）−ＯＲ６、 ｐ）−ＮＨＲ６、 ｑ）−Ｎ（Ｒ６）２、または ｒ）−Ｓ（=Ｏ）ｍＲ６； Ｒ６は、 ｇ）Ｃ１−６アルキル ｈ）−Ｃ（=Ｏ）Ｃ１−４アルキル、 ｉ）−Ｃ（=Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、 ｊ）−Ｃ（=Ｏ）ＮＨ２、 ｋ）−Ｃ（=Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、または ｌ）−ＳＯ２Ｃ１−４アルキル； ｍは、０、１または２； ｎは、０または１； 但し、ｎが０の場合、Ｙは−ＣＨ２−である］で表される化合物またはその医薬
上許容される塩を提供する。
【００１０】 また、もう一つの態様において、本発明は、 式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される賦形剤
を含む医薬組成物（該組成物は、好ましくは、治療上有効量の該化合物または塩
を含有する）、 治療上有効量の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩をそれを必要とす
る対象に投与することによってヒトまたは他の温血動物におけるグラム陽性細菌
感染症を治療する方法、 治療上有効量の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩をそれを必要とす
る対象に投与することによってヒトまたは他の温血動物におけるグラム陰性細菌
感染症を治療する方法を提供する。 また、式Ｉで表される化合物を製造するのに有用である本明細書に開示された
いくらかの新規な中間体および製法を提供する。
【００１１】 発明の詳細な記載 特記されない限りは、以下の定義が用いられる。 ハロなる用語とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードをいう。 アルキル、アルコキシ等なる用語とは、直線または分岐した基の双方をいうが
；「プロピル」のごとき個々の基の引用は直鎖の基だけを含み、「イソプロピル
」のごとき分岐鎖の異性体は、特に引用される。
【００１２】 種々の炭化水素含有基の炭素原子含量は、該基の最小数および最大数の炭素原
子数を表す接頭辞によって示され、すなわち、接頭辞Ｃｉ−ｊは包括的に整数「
ｉ」ないし整数「ｊ」個の炭素原子の基を示す。かくして、例えば、Ｃ１−７ア
ルキルとは、包括的に１ないし７個の炭素原子のアルキルをいう。
【００１３】 本発明の化合物は、一般的には、ＩＵＰＡＣまたはＣＡＳ命名法に従って命名
される。当業者によく知られている略語（例えば、フェニルにつき「Ｐｈ」、メ
チルにつき「Ｍｅ」、エチルにつき「Ｅｔ」、時間または複数の時間につき「ｈ
」および室温につき「ｒｔ」）を用いることができる。
【００１４】 本発明の化合物はさらなるキラル中心を有することができ、光学的に活性また
はラセミ体の形態で単離できることは当業者には明らかであろう。本発明は、本
発明の化合物のいずれのラセミ体の、（エナンチオマー、ジアステレオマーのご
とき）光学活性な、互変体のまたは立体異性体の形態あるいはその混合物も含む
。
【００１５】 基、置換基および範囲について後記にリストされた特定のおよび好ましい値は
、単なる例示に過ぎず；それらは、基および置換基につき規定された範囲内の他
の規定された値または他の値を除外するものではない。
【００１６】 特に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−８アルキルは、例え
ば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オク
チルおよびそれらの異性体形態のごとき、各々、１ないし４、１ないし６または
１ないし８個の炭素原子を有するアルキル基であり得；Ｃ１−４アルコキシは、
例えば、メトキシ、エトキシ、プロピロキシ、ブチロキシおよびそれらの異性体
形態のごとき１ないし４個の炭素原子を有するアルキル基であり得る。
【００１７】 ハロについての好ましい値は、フルオロまたはクロロである。 Ｗについての好ましい値は、硫黄原子である。 Ｘについての好ましい値は、Ｒ３が前記定義に同じである−ＮＲ３−である。 Ｙについての好ましい値は、−ＣＨ２−または酸素原子である。 Ｒ１についての好ましい値は、メチルまたはフルオロで置換されたメチルであ
る。 Ｒ１についてのより好ましい値は、メチルである。 Ｒ２についての特定の値は、Ｃ１−６アルキル、１〜３個のハロで置換されて
いてもよいＣ１−６アルキル、ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキルまたは−Ｎ（Ｃ １−６ アルキル）２である。 Ｒ２についての好ましい値は、メチル、エチル、ジクロロメチル、ジクロロエ
チル、またはＮＨ２である。 Ｒ２についてのより好ましい値は、メチルおよびエチルである。 Ｒ３についての特定の値は、Ｃ１−８アルキル、所望により１〜３個のハロ、
ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＳＨまたはＮＨ２で置換されていてもよいＣ１−８アルキ
ル、ここに、Ｒ４についての特定の値は、Ｈ、所望によりＯＨ、Ｃ１−４アルコ
キシ、ＮＨ２、ＳＨまたはハロで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、また
は−ＣＨ２ＯＣ（=Ｏ）Ｃ１−４アルキルである。 Ｒ３についての好ましい値は、２−フルオロエチル、グリコリル、ホルミル、
メトキシアセチル、オキソエチルアセテート、アセチルまたはメチルアミノカル
ボチオイルである。 Ｒ３についてのより好ましい値は、ホルミルまたはアセチルである。 Ｒ５についての特定の値は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−Ｏ
Ｒ６、−ＮＨＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、または−Ｓ（=Ｏ）ｍＲ６である。 Ｒ６についての特定の値は、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（=Ｏ）Ｃ１−４アルキル
、−Ｃ（=Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−Ｃ（=Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（=Ｏ）ＮＨＣ１
−４アルキル、または−ＳＯ２Ｃ１−４アルキルである。
【００１８】 本発明の例は、 ａ）Ｎ-({(５Ｓ)-３-[(２Ｒ)-１-(２-フルオロエチル)-２-メチル-２,３-ジヒ
ドロ-１Ｈ-インドール-５-イル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル}メ
チル)アセトアミド； ｂ）Ｎ-{[(５Ｓ)-３-((２Ｒ)-１-グリコロイル-２-メチル-２,３-ジヒドロ-１
Ｈ-インドール-５-イル)-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル]メチル}ア
セトアミド； ｃ）Ｎ-({(５Ｓ)-３-[(２Ｒ)-１-グリコロイル-２-メチル-２,３-ジヒドロ-１
Ｈ-インドール-５-イル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル}メチル)ア
セトアミド； ｄ）Ｎ-({(５Ｓ)-３-[(２Ｒ)-１-ホルミル-２-メチル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-
インドール-５-イル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル}メチル)アセト
アミド； ｅ）Ｎ-({(５Ｓ)-３-[(２Ｒ)-１-ホルミル-２-メチル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-
インドール-５-イル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル}メチル)プロパ
ンアミド； ｆ）Ｎ-({(５Ｓ)-３-[(２Ｒ)-１-ホルミル-２-メチル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-
インドール-５-イル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル}メチル)エタン
チオアミド； ｇ）Ｎ-({(５Ｓ)-３-[(２Ｒ)-１-(２-メトキシアセチル)-２-メチル-２,３-ジ
ヒドロ-１Ｈ-インドール-５-イル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル}
メチル)アセトアミド； ｈ）２-((２Ｒ)-５-{(５Ｓ)-５-[(アセチルアミノ)メチル]-２-オキソ-１,３-
オキサゾリジン-３-イル}-２-メチル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-１-イル
)-２-オキソエチルアセテート； ｉ）Ｎ-({(５Ｓ)-３-[(２Ｒ)-１-アセチル-２-メチル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-
インドール-５-イル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル}メチル)アセト
アミド； ｊ）Ｎ-[((５Ｓ)-３-{(２Ｒ)-２-メチル-１-[(メチルアミノ)カルボチオイル]
-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-５-イル}-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-
５-イル)メチル]アセトアミド； ｋ）２-((２Ｒ)-５-{(５Ｓ)-５-[(エタンチオイルアミノ)メチル]-２-オキソ-
１,３-オキサゾリジン-３-イル}-２-メチル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-
１-イル)-２-オキソエチルアセテート； ｌ）Ｎ-({(５Ｓ)-３-[(２Ｒ)-１-グリコロイル-２-メチル-２,３-ジヒドロ-１
Ｈ-インドール-５-イル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル}メチル)エ
タンチオアミド； ｍ）Ｎ-{[(５Ｓ)-３-[(２Ｒ)-１-ホルミル-２-メチル-１,２,３,４-テトラヒ
ドロ-６-キノリニル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル]メチル}アセト
アミド； ｎ）Ｎ-{[(５Ｓ)-３-[(２Ｒ)-１-グリコロイル-２-メチル-１,２,３,４-テト
ラヒドロ-６-キノリニル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル]メチル}ア
セトアミド； ｏ）Ｎ-({(５Ｓ)-３-[(２Ｒ)-１-ホルミル-２-メチル-１,２,３,４-テトラヒ
ドロ-６-キノリニル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル}メチル)アセト
アミド； ｐ）Ｎ-({(５Ｓ)-３-[(２Ｒ)-１-ホルミル-２-メチル-１,２,３,４-テトラヒ
ドロ-６-キノリニル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル}メチル)エタン
チオアミド； ｑ）Ｎ-{[(５Ｓ)-３-[(３Ｒ)-４-ホルミル-３-メチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-
１,４-ベンズオキサジン-７-イル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル]
メチル}アセトアミド； ｒ）Ｎ-({(５Ｓ)-３-[(３Ｒ)-４-ホルミル-３-メチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-
１,４-ベンズオキサジン-７-イル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル}
メチル)アセトアミド； ｓ）Ｎ-({(５Ｓ)-３-[(３Ｒ)-４-ホルミル-３-メチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-
１,４-ベンズオキサジン-７-イル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル}
メチル)エタンチオアミド； ｔ）Ｎ-({(５Ｓ)-３-[(２Ｒ)２-(フルオロメチル)-１-ホルミル-２,３-ジヒド
ロ-１Ｈ-インドール-５-イル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル}メチ
ル)アセトアミド； ｕ）Ｎ-{[(５Ｒ)-３-(２(+)-メチル-２,３-ジヒドロ-１-ベンゾチエン-５-イ
ル)-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル]メチル}アセトアミド；または ｖ）Ｎ-[[(５Ｓ)-３-[２-(１,１-ジメチルエチル)-１-ホルミル-２,３-ジヒド
ロ-１Ｈ-インドール-５-イル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]エタン
チオアミドである。
【００１９】 本発明の好ましい例は、 ａ）Ｎ-({(５Ｓ)-３-[(２Ｒ)-１-ホルミル-２-メチル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-
インドール-５-イル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル}メチル)エタン
チオアミド； ｂ）Ｎ-({(５Ｓ)-３-[(２Ｒ)-１-(２-メトキシアセチル)-２-メチル-２,３-ジ
ヒドロ-１Ｈ-インドール-５-イル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル}
メチル)アセトアミド； ｃ）２-((２Ｒ)-５-{(５Ｓ)-５-[(アセチルアミノ)メチル]-２-オキソ-１,３-
オキサゾリジン-３-イル}-２-メチル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-１-イル
)-２-オキソエチルアセテート； ｄ）Ｎ-({(５Ｓ)-３-[(２Ｒ)-１-アセチル-２-メチル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-
インドール-５-イル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル}メチル)アセト
アミド； ｅ）Ｎ-[((５Ｓ)-３-{(２Ｒ)-２-メチル-１-[(メチルアミノ)カルボチオイル]
-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-５-イル}-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-
５-イル)メチル]アセトアミド； ｆ）２-((２Ｒ)-５-{(５Ｓ)-５-[(エタンチオイルアミノ)メチル]-２-オキソ-
１,３-オキサゾリジン-３-イル}-２-メチル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-
１-イル)-２-オキソエチルアセテート； ｇ）Ｎ-({(５Ｓ)-３-[(２Ｒ)-１-グリコロイル-２-メチル-２,３-ジヒドロ-１
Ｈ-インドール-５-イル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル}メチル)エ
タンチオアミド； ｈ）Ｎ-({(５Ｓ)-３[(２Ｒ)-１-ホルミル-２-メチル-１,２,３,４-テトラヒド
ロ-６-キノリニル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル}メチル)アセトア
ミド； ｉ）Ｎ-({(５Ｓ)-３-[(２Ｒ)-１-ホルミル-２-メチル-１,２,３,４-テトラヒ
ドロ-６-キノリニル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル}メチル)エタン
チオアミド； ｊ）Ｎ-({(５Ｓ)-３-[(３Ｒ)-４-ホルミル-３-メチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-
１,４-ベンズオキサジン-７-イル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル}
メチル)アセトアミド； ｋ）Ｎ-({(５Ｓ)-３-[(３Ｒ)-４-ホルミル-３-メチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-
１,４-ベンズオキサジン-７-イル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル}
メチル)エタンチオアミド；または ｌ）Ｎ-[[(５Ｓ)-３-[２-(１,１-ジメチルエチル)-１-ホルミル-２,３-ジヒド
ロ-１Ｈ-インドール-５-イル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]エタン
チオアミドである。
【００２０】 本発明のより好ましい例は、 ａ）Ｎ-({(５Ｓ)-３-[(２Ｒ)-１-ホルミル-２-メチル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-
インドール-５-イル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル}メチル)エタン
チオアミド； ｂ）Ｎ-({(５Ｓ)-３-[(２Ｒ)-１-グリコロイル-２-メチル-２,３-ジヒドロ-１
Ｈ-インドール-５-イル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル}メチル)エ
タンチオアミド； ｃ）Ｎ-({(５Ｓ)-３-[(２Ｒ)-１-ホルミル-２-メチル-１,２,３,４-テトラヒ
ドロ-６-キノリニル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル}メチル)エタン
チオアミド；または ｅ）Ｎ-({(５Ｓ)-３-[(３Ｒ)-４-ホルミル-３-メチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-
１,４-ベンズオキサジン-７-イル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル}
メチル)エタンチオアミドである。
【００２１】 以下の反応図式は、本発明の化合物の調製例を記載する。全ての出発物質は、
これらの反応図式に記載された手法または有機化学における当業者によく知られ
ている手法によって製造される。該反応図式に用いられた変数は、後記定義また
は特許請求の範囲に同じである。本発明の化合物は、１以上の後記の製法により
製造できる。
【００２２】 インドリン 反応図式Ｉに示すごとく、２−アルキルインドリンは、公知の化合物インドー
ル１から調製できる。ジ−ｔ−ブチルジカルボネートおよび触媒のＤＭＡＰを用
いるインドール窒素のＢｏｃ−保護に続いて、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブ
チルリチウムまたはｔｅｒｔ−ブチルリチウムでの位置選択的な金属化、次いで
アルキルブロミドおよびアルキルヨードのごとき適当な求電子剤でのアルキル化
は、Ｎ−Ｂｏｃ−２−アルキルインドール３（Ｒはアルキルまたは求電子基であ
る）を与える。ｂｏｃ−保護基の除去は、２−アルキルインドール４を与え、そ
れを硫酸中のＮａＮＯ３でニトロ化して、２−アルキル−５−ニトロインドール
５を得る。次いで、構造５は、シアノホウ水素化ナトリウムと反応させて、還元
生成物のラセミ体インドリン６を得る。次いで、そのニトロ基は、酢酸エチレン
、ＴＨＦ、メタノールまたはその組合せのごとき適当な溶媒中の炭素上パラジウ
ムのごとき適当な触媒の存在下にて、触媒的水素化によって還元して、ラセミ体
混合物として２−アルキル−５−アミノインドリン７を得ることができる。炭酸
水素ナトリウム、炭酸カリウムまたはトリエチルアミンのごとき適当な塩基を含
むＴＨＦ中のクロロギ酸ベンジル（２当量）での７の処理は、一般構造８のビス
−Ｃｂｚ−保護物質を与える。別法として、中間体Ｒ,Ｓ−２−アルキルニトロ
インドリンは、キラルＨＰＬＣを介して分離して、エナンチオマー的に純粋なＲ
−およびＳ−２−アルキル−５−ニトロインドリン９および１０を得る。次いで
、これらの物質は、所望のアナログのキラル合成において、別々に得ることがで
きる。
【００２３】 さらに、アルキルに加えて他の基がインドリンの２位にて所望である場合、公
知の５−アミノインドール−２−カルボン酸エチル１１で出発できる（反応図式
ＩＩ）。５−アミノインドール−２−カルボン酸エチルへのニトロ基の還元は、
水素化を介して行うことができる。次いで、構造１２は、メタノール中のマグネ
シウムを用い、Youngら（Tetrahedron Lett. １９８６,２７,２４０９−２４１
０）の手法に従ってインドリン中間体１３に還元される。クロロギ酸ベンジルを
用いるＣｂｚ基での窒素のビス保護は、１４を与える。次いで、ジエチルエーテ
ルまたはＴＨＦまたはメタノールのごとき溶媒中のＬＡＨ、ＮａＢＨ４またはＤ
ＩＢＡＬのごとき適当な塩基でのアルコール１５へのエステルの還元を行うこと
ができる。シリルまたはベンジルエーテルのごとき適当な保護基（Ｒ’）でのヒ
ドロキシル基の保護は１６を与える。
【００２４】 かくして、保護インドリンは、反応図式ＩＩＩに概説のごとき最終的なオキサ
ゾリジンアナログ（ＲはＨ、アルキル基またはＯＲ’；ここに、Ｒ’は保護基で
ある）に変換できる。カルバメート誘導体８、１６および１８は、ＴＨＦ、Ｎ,
Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはその混合物のごとき適当な溶媒中の
ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、またはリチウ
ムビス（トリメチルシリル)アミド（ＬＨＭＤＳ）のごときリチウム塩基で、典
型的には、−７８℃ないし−４０℃の範囲の適当な温度にて、脱プロトン化して
、リチオ化中間体を得ることができ、それを直接的にＲ−（−）−グリシジルブ
チレートで処理する。次いで、室温まで温め、（ヒドロキシメチル)オキサゾリ
ジノン１９を得られる。ラセミ体出発物質を用いた場合には、化合物１９は、２
つのジアステレオ異性体の混合物として得る。エナンチオマー的に純粋な中間体
を用いた場合において、化合物１９は、一つのジアステレオマーとして得られる
。（ヒドロキシメチル)オキサゾリジノン１９のジアステレオマー混合物は、キ
ラルＨＰＬＣを介して単一化合物に分離し、ＣＨＣｌ３、Ｅｔ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ ２ 、ヘキサン、アルコール、酢酸エチル、ＴＨＦ、アセトンまたはそれらの混合
物のごとき適当な溶媒中で結晶化して、絶対立体化学を決定できる。
【００２５】 反応図式ＩＩＩに示されるごとく、ヒドロキシメチル誘導体は、各々、トリエ
チルアミンまたはピリジンの存在下の塩化メタンスルホニル、またはピリジンの
存在下にて塩化メタ−ニトロフェニルスルホニルでの処理によって、対応するメ
シレート２０（Ｒ'=Ｍｅ）またはノシレート２０（Ｒ'=３−ＮＯ２Ｐｈ）に変換
できる。得られたスルホネート２０は、５０〜９０℃の温度範囲にて、１８−ク
ラウン−６のごとき最適な触媒を含むＤＭＦまたはＮ−メチルピロリジノン（Ｎ
ＭＰ）のごとき非プロトン性溶媒中のアジ化カリウムまたはナトリウムのごとき
アルカリ金属アジドで処理して、アジド２１を得ることができる。アジドは、Ｔ
ＨＦ、酢酸エチルまたはメタノールのごとき適当な溶媒中のパラジウム、白金ま
たはニッケル触媒の存在下にて水素化によって対応するアミン２２に還元できる
。別法として、アジド２１は、ＴＨＦのごとき溶媒中のトリフェニルホスフィン
または他の３価のリン化合物での処理、続いての水の添加、６５℃までの温度ま
での加熱によってアミン２２に還元できる。アミン２２へのより直接的な経路は
、ドライアイス／アセトンコンデンサーの下、イソプロパノール／ＴＨＦ／水酸
化アンモニウム中でスルホネート２０を還流することである。かくして、アミン
２２を当業者によく知られた反応によってアシル化して、構造式２３の（アシル
アミノメチル)オキサゾリジノンを得ることができる。また、カルバミン酸塩の
ごとき他のアシル誘導体は、同様の条件下にて調製できると理解できる。さらに
、還元しているトルエンまたはＴＨＦ中のLawesson試薬での中間体２３（Ｗ=Ｏ
）の処理は、チオアミド２３（Ｗ=Ｓ）を与えるであろう。（アシルアミノメチ
ル)オキサゾリジノン２３のＣｂｚ基は、ＴＨＦ、メタノール、酢酸エチル、ジ
クロロメタンまたはその混合物のごとき溶媒中の炭素上パラジウムのごとき適当
な触媒の存在下にて水素化を介して除去して、一般構造２４の脱保護中間体を得
る。別法として、４０％ ＨＢｒ／酢酸中のＣｂｚ−誘導体２３のソルボリシス
に続いての溶媒の除去は、臭化水素酸塩として脱保護中間体２４を供する。脱保
護された物質は、当業者によく知られた反応によってアシル化して、構造式２５
（Ｒ３＝アシル）のオキサゾリジノンを得ることができる。また、カルバミン酸
塩のごとき他のアシル誘導体は、同様の条件にて調製できると理解できる。さら
に、脱保護された物質は、当業者によく知られた反応によってアルキル化して、
構造式２５（Ｒ３＝アシル）のオキサゾリジノンを得ることができる。
【００２６】 インドリンの２位の他の置換が所望される場合、保護されたアルコール誘導体
２５（Ｒ=ＯＳｉＲ３またはＯＢｎ）は、シリルエーテルの場合にはフッ化物、
またはベンジルエーテルの場合には触媒的水素化で脱保護できる。得られたアル
コール２６をアルキル化して、他のエーテル誘導体２７（Ｒ'''＝Ｏ−アルキル
）を調製できるか、あるいはアシル化して、エステル２７（Ｒ'''＝Ｏ−アシル
）を得ることができる。別法として、それらはスルホン酸塩として活性化でき、
求核性基と置換して、アミノメチル誘導体２７（Ｒ'''＝ＮＨ２またはＮＨアル
キル）を得、それをアシル化、スルホニル化および／またはアルキル化して、当
該技術分野において訓練されたものによく知られた方法によって２７（Ｒ'''＝
ＮＨＣＯＨ、ＮＨＣＯアルキル、ＮＨＳＯ２アルキル）を得る。最後に、かかる
アルコールは、（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリドでの処理を介してフルオ
ロ誘導体に変換できる。
【００２７】 ベンズチオフェン 反応図式ＩＶ（Ｒ１は前記定義に同じであって、Ｒ'は保護基である）は、２-
置換-２,３-ジヒドロ-１-ベンゾチオフェン中間体３３および３９の合成を示す
。アニリン２９は、還流エタノール中で公知化合物の５-ニトロ-１-ベンゾチオ
フェン-２-カルボン酸メチル２８（Syn. Comm. １９９１, ２１,９５９−９６４
）と、ラネーニッケルまたは塩化第一スズとを反応させることによって調製でき
る。ベンゾチオフェン３１に対するＣｂｚ−保護および還元は、メタノール中の
マグネシウムを用いてYounら（Tetrahedron Lett. １９８６,２７、２４０９−
２４１０）に記載された方法に従って得ることができる。反応図式ＩＩに記載さ
れた手法により、エステル３１は、保護されたアルコール３３に変換できる。所
望ならば、硫黄原子を当業者によく知られた方法によって合成中の種々の段階に
てスルホシキドまたはスルホンに酸化できる。
【００２８】 別法として、必要な２−置換ベンゾチオフェンは、アリルアリールスルホキシ
ド３７のチオ−クライゼン転位（J. C. S. Chem. Comm. １９７４,８５０）を介
して調製できる。必要なアリル性スルフィド３６は商業的に入手可能な化合物の
４−アミノチオフェノールから調製して、クロロギ酸ベンジルでのアニリンの保
護を介して構造３５を得る。アリル性ハライドでのスルフィドのアリル化は、３
６を与え、それを過ヨウ素酸ナトリウムでスルホキシド３７に酸化できる。１０
０〜１５０℃の温度範囲にてジメチルアニリンまたはＤＭＦのごとき適当な溶媒
中の熱転位は、所望の中間体３８を供する。スルホキシドは、合成中保持でき、
それをアセトン中のＮａＩおよび無水トリフルオロ酢酸（J. Org. Chem １９９
４，５８，３４５９−３４６６）；またはアセトニトリル中のＢＦ３．ＯＥｔ２ およびＮａＩ（Tetrahedron Asymmetry １９９７，８，３５０３−３５１１）；
またはジクロロメタン中のおよびトリフェニルホスフィンおよび触媒のＲｅＯＣ
ｌ３（ＰＰｈ３）２（Tetrahedron Lett. １９９６,７９４１−７９４４）を用
いてのごとき種々の方法を介してこの時点にてスルフィド３９に還元できる。タ
イプ４０ａおよび４０ｂの所望のオキサゾリジノンアナログへ３３および３９を
導く残りの工程は、反応図式Ｉ〜ＩＶに記載されたものに同様である。
【００２９】 ヒドロベンゾフラン 反応図式Ｖ（ここに、Ｒはアルキル基、Ｒ'は保護基であってＲ１は前記定義
に同じである）に示されたごとく、タイプ４８の２,３−ジヒトロベンゾフラン
アナログは、公知の化合物、５−ニトロ−２−ベンゾフランカルボン酸メチル４
１（Cham. Pharm. Bull. １９８９,３７,２３６１−２３６８）から調製できる
。構造４１のニトロ基は、インドリンアナログについての前記の方法を用いてＣ
ｂｚ−保護アニリン４２に変換できる。また、前記のごときアルコールへのエス
テルの還元は、４３を供する。この物質は、適当なエーテル誘導体４４として保
護でき、またはメチル中間体４５に脱酸素反応でき、またはSwern酸化を介して
アルデヒド４６に酸化できる。アルデヒドのオレフイン化は、タイプ４７の中間
体を供し、それを該合成において後に触媒的水素化を介して還元できる。所望の
オキサゾリジノンアナログのタイプ４８に４４、４５、４７を導く残りの工程は
、反応図式Ｉ〜ＩＶに記載されたものと同様である。
【００３０】 テトラヒドロキノリン 反応図式ＶＩは、必要な６−アミノ−２−アルキル−テトラヒドロキノリンア
ナログ５８の合成を示す。構造５１は、公知の化合物の６−ニトロ−２−キノリ
ンカルボン酸メチル４９の対応するアルコール５０への還元を介して、続いてシ
リルエーテルのごとき適当な保護基でアルコール基を保護して調製できる。また
、アルコールはSwern酸化を介してアルデヒドに変換できる。アルデヒドのオレ
フィン化は、タイプ５３のアルケンを供する。構造５３は、塩化第一スズでアミ
ノキノリン５４に還元できる。酸化白金の存在下にての物質５４の水素化は、ラ
セミ体混合物として必要な６−アミノ−２−アルキル−テトラヒドロキノリン５
５を供する。２−メチル誘導体の場合において、合成は、商業的に入手可能な６
−ニトロ−２−メチルキノリン５６で出発することによって短くできる。構造５
７を最終オキサゾリジノンアナログ５８に導く残りの工程は、反応図式Ｉ〜Vに
記載された方法に同様である。
【００３１】 ベンズオキサジンおよびベンゾチアジン 反応図式ＶＩＩは、７-アミノ-３-アルキル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-１,４-ベン
ズオキサジンおよび７-アミノ-３-メチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-１,４-ベンゾチ
アジンの調製を示す。構造５９ ７-アミノ-３-メチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-１
,４-ベンゾチアジン、２,５-ジニトロフェノールから出発して、トリフラート６
０の形成、続いてメチルチオレートでの置換は、６１を供する。ラネーニッケル
または塩化第一スズでのニトロ基の還元は、ビスアニリンを６２（Ｙ＝Ｓ）を与
え、それをＣＨ２ＣＨ２中のごとき適当な溶媒中のＢＢｒ３でビス−フタルイミ
ド６３（Ｙ＝Ｓ）に変換できる。Youngら（Tetrahedron Lett、１９８４，２５
，１７５３−１７５６）の手法によるメチル基の除去は、チオフェノール６４（
Ｙ＝Ｓ）を与える。別法として、過剰な無水フタル酸での２,５−ジアミノアニ
ソール６２（Ｘ＝Ｏ）の処理は、ビス−フタルイミド６３（Ｙ＝Ｏ）を与える。
次いで、構造６３は、ＣＨ２ＣＨ２中のごとき適当な溶媒中のＢＢｒ３でフェノ
ール６４（Ｙ＝Ｏ）に変換できる。
【００３２】 ヨウ化カリウムおよび炭酸カリウムのごとき適当な塩基の存在下にて適当なα
−クロロケトン（Ｒ＝アルキル）またはクロロピルビン酸メチル（Ｒ＝ＣＯ２Ｍ
ｅ）でのフェノール誘導体６４のＯ−またはＳ−アルキル化は、タイプ６５の中
間体を供する。ヒドラジンでのアミノ基のビス−脱保護は、環化によってイミン
６６（Ｒ＝アルキル、ＣＯ２ＣＨ３）にされる。ホウ水素化ナトリウムまたはシ
アノホウ水素化ナトリウムでのイミンの還元は、ラセミ体混合物６７（Ｒ＝アル
キルまたはＣＯ２Ｍｅ）として、所望の７-アミノ-３-置換-３,４-ジヒドロ-２
Ｈ-１,４-ベンズオキサジン６７（Ｙ＝Ｏ）および７-アミノ-３-置換-３,４-ジ
ヒドロ-２Ｈ-１,４-ベンゾチアジン６７（Ｙ＝Ｓ）を与える。これらの化合物は
、Ｃｂｚ−クロリドでビス−保護して、中間体６８を得る。エステル側鎖は、他
の種々に置換されたアナログの調製を可能とするように前記のごとく処理できる
。最終のオキサゾリジノンアナログ６９へ構造６８を導く残りの工程は、反応図
式Ｉ〜Ｖに記載の方法に同様である。
【００３３】 ベンゾチオフェンの調製についてのもう一つの方法を反応図式ＸＩに示す。反
応図式ＸＩは、２-置換-２,３-ジヒドロ-１-ベンゾチオフェンアナログの合成を
示す。商業的に入手可能な２-クロロ-５-ニトロ-ベンズアルデヒド１０４で開始
して、チオグリコール酸メチルとの縮合、続いての脱カルボキシル化は、１０５
を与える（J. Amer. Chem. Soc. １９４８,７０,１９５５−１９５８）。スルホ
ン１０６への酸化、続いての水素化、２,５−ジメチルピロール基での得られた
アミンの保護（Synthesis、１９９８、１５９９−１６０３）は、１０７を与え
る。ｎ−ブチルリチウムまたはリチウムビス（トリメチルシリル)アミドでの位
置選択的な金属化および適当な求電子剤でのアルキル化は１０８を与える。水素
化アルミニウムリチウムでのスルホンの還元に続いて保護基の除去、およびＣｂ
ｚ−保護は、１１０を与える。１０８におけるスルホンは、保護基処理において
維持して中間体１１３を得ることができる。所望のオキサゾリジノンアナログの
タイプ１１１、１１２および１１４に１１０および１１３を導く残りの工程は、
反応図式Ｉ〜ＩＶに記載のものと同様である。
【００３４】 テトラヒドロキノキサリン 反応図式ＶＩＩＩは、２-アルキル-１,２,３,４-テトラヒドロ-６-キノキサリ
ニルアミンアナログの調製を示す。商業的に入手可能な１-クロロ-２,４-ジニト
ロベンゼン７５と適当に保護されたアミノアルコール誘導体７２との縮合は、構
造７６の中間体を供する。中間体７６のアニリン窒素は、Ｂｏｃ−基で保護して
７７を得る。Ｏ−保護基の除去に続くメシル化は７８を供する。高希釈での適当
な触媒の存在下でのメシレートの処理の結果、ニトロ基の還元および閉環を同時
に行い、所望の２-アルキル-１,２,３,４-テトラヒドロ-６-キノキサリニルアミ
ン７９を得る。最終的なオキサゾリジノンアナログ８２に構造７９を導く残りの
工程は、反応図式Ｉ〜Ｖに記載の方法に同様である。
【００３５】 ２,３-ジヒドロ-１,４-ベンズオキサチン 反応図式ＩＸは、公知の化合物８３の２-（ベンジルオキシ）-４-ニトロベン
ゼンチオールからの３-置換-２,３-ジヒドロ-１,４-ベンズオキサチンアナログ
の調製を示す（J. Am. Chem. Soc. １９５０,７２,３４２０）。適当な触媒の存
在下での触媒的水素化を介する同時のニトロ基の還元およびベンジル基の除去な
らびにベンジルクロロギ酸塩での処理は、保護されたアニリン８４を供する。Ma
rtinら（J. Org. Chem. １９７４,３９,１８１１−１８１４）に記載された方法
によるα−ブロモアクリル酸エチル８５でのこの物質の処理は、１,４−ベンズ
オキサチアン中間体８６を供する。該エステルをアルコール８７に還元でき、次
いで、オレフィン８９に変換するか、あるいはエーテル９０として保護するか、
または脱酸素化して９１を得る。最終的なオキサゾリジノンアナログ９２に構造
８９、９０および９１を導く残りの工程は、反応図式Ｉ〜Ｖに記載の方法に同様
である。 所望ならば、イオウ原子は、よく知られた方法によって、合成中の種々の段階
にてスルホキシドまたはスルホンに酸化できる。
【００３６】 ３,４-ジヒドロ-２Ｈ-１,４-ベンゾチアジン 反応図式Ｘは、２-置換-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-１,４-ベンゾチアジンアナログ
の合成を示す。メタンチオールでの商業的に入手可能な化合物９３の処理は、化
合物９４を供する。Youngら（Tetrahedron Lett. １９８４,２５,１７５３−１
７５６）の手法によるイオウの脱メチル化に続いて還流エタノール中の塩化第一
スズでのニトロ基の還元は、ジアミノチオフェノール９５を供する。Martinら（
J. Org. Chem. １９７４,３９,１８１１−１８１４）に記載された方法によるα
−ブロモアクリル酸エチル８５での９５の処理は、１,４−ベンゾチアジン中間
体９６を供する。２当量のクロロギ酸ベンジルでのビズ−保護は、化合物９７を
供する。エステル９７は、既に前記の方法を介して所望のアナログ１０３に変換
できる。
【００３７】 これらの化合物は、非経口および経口投与の双方でのヒトおよび他の温血動物
における眼感染症を含めた微生物感染症の治療に有用である。
【００３８】 本発明の医薬組成物は、本発明の式Ｉの化合物と、固体または液体の医薬上許
容される担体、および所望により、標準的および通常の技術を用いる医薬上許容
される補助剤および賦形剤と組合せることによって調製できる。固体形態組成物
は、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤を含む。固体
担体は、希釈剤、矯味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤お
よびカプセル化剤としても機能できる少なくとも１つの物質であり得る。不活性
固体担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラク
トース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース物質、低融
解ワックス、カカオ脂等を含む。液体形態組成物は、液剤、懸濁剤および乳剤を
含む。例えば、所望により適当で慣用的な着色剤、矯味剤、安定化剤および増粘
剤を含有していてもよい水、水−プロピレングリコール、および水−ポリエチレ
ングリコール系に溶解された本発明の化合物の溶液を提供できる。
【００３９】 好ましくは、当該医薬組成物は、慣用的な技術を用いて、有効量または適当な
量の有効成分、すなわち、本発明の式Ｉの化合物を含有する単位投与形態におい
て提供される。
【００４０】 医薬組成物およびその単位投与形態中の有効成分、すなわち、本発明の式Ｉの
化合物の量は、個々の適用方法、個々の化合物の効力および所望の濃度により広
範囲に変更できまたは調整できる。一般的に、有効成分の量は、当該組成物の０
.５ないし９０重量％の間の範囲にあるであろう。
【００４１】 温血動物における細菌感染症を治療またはそれと戦うための治療的使用におい
て、抗菌的に有効であろう治療を受けている動物における、ある濃度、すなわち
、有効成分の量または血中レベルを獲得し維持するための投与にて、当該化合物
またはその医薬組成物は、経口的に、局所的に、経皮的におよび／または非経口
的に投与されるであろう。一般的に、有効成分の投与のかかる抗菌的な有効量は
、約０.１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、より好ましくは、約３.０ないし
約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲であろう。投与が患者の要求、治療されるべき
細菌感染症の重篤度、用いられるべき個々の化合物に応じて変更できると理解さ
れるべきである。また、初回投与量が所望の血中レベルを迅速に達成するために
上記の上限レベルを超えて増加でき、初回投与量が至適条件よりも小さくでき、
および毎日用量が個々の状態に応じて治療進行中に漸増的に増加できると理解さ
れるべきである。また、所望ならば、毎日用量は、投与につき複数の投与、例え
ば、１日当り２ないし４回に分割できる。
【００４２】 本発明による式Ｉの化合物は、非経口的、すなわち、注射、例えば、静脈内注
射または他の非経口的な投与によって投与される。非経口投与用の医薬組成物は
、例えば、注射用水および約３.５〜６のｐＨを有する適当に緩衝された等張溶
液のごとき医薬上許容される液体担体に溶解された可溶化塩（酸付加塩または塩
基塩）として医薬上許容される量の式Ｉの化合物を一般的に含有するであろう。
適当な緩衝剤には、例えば、少しの代表的な緩衝剤をあげると、オルト燐酸三ナ
トリウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム、Ｎ−メチルグルカミン、
Ｌ（＋)−リジンおよびＬ（＋)−アルギニンが含まれる。式Ｉの化合物は、約１
ｍｇ／ｍｌないし約４００ｍｇ／ｍｌの範囲で医薬上許容される注射濃度を供す
るに十分な量の担体に一般的に溶解できるであろう。得られた液体医薬組成物は
、上記の抗菌的有効量の用量を得るように投与されるであろう。本発明の式Ｉの
化合物は、有利には固体および液体投与形態で経口投与される。
【００４３】 本発明のオキサゾリジノン抗菌剤は、様々な細菌に対して活性を有している。
本発明の化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏでの活性は、米国ペンシルバニア州Villanova
のNational Committee for Clinical Laboratory Standardsによって１９９３年
に発行された「Approved Standard. Methods for Dilution Antimicrobial Susc
eptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically」（第３版）に記載の
寒天希釈法による最小阻止濃度（ＭＩＣ）の測定のごとき標準的な試験手順によ
って評価できる。Staphylococcus aureus、Staphylococcus epidermidis、Strep
tococcus pneumoniae、Enterococcus faecalis、Moraxella catarrhalis および
H. influenzaeに対する本発明の化合物の活性を表１に示す。
【００４４】
【表１】
【００４５】 実施例１ Ｎ-({(５Ｓ)-３-[１-(２-フルオロエチル)-２-メチル-２,３-ジヒド
ロ-１Ｈ-インドール-５-イル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル}メチ
ル)アセトアミド
【００４６】
【化４】
【００４７】 工程１ ２-メチル-５-ニトロ-１Ｈ-インドールの調製 濃Ｈ２ＳＯ４（５０ｍｌ）中の２-メチルインドール（８.４ｇ、６４ミリモル
）を−５℃まで冷却する。Ｈ２ＳＯ４（８０ｍｌ）中のＮａＮＯ３（５.４ｇ、
６３.５ミリモル）の溶液を滴下する。添加後、混合物を氷（８００ ｇ）に注ぐ
。得られたダークブラウンの溶液を集め、冷水で洗浄し、乾燥させる。この固体
をＣＨ２Ｃｌ２（２２０ｍｌ）中で加熱し、液体を残っている固体からデカント
する。溶媒を真空中で除去し、残渣を１５％ ＥｔＡＯｃ／ヘキサンを用いてシ
リカゲルで精製して、表題化合物２.５ｇ（２２％）を得る。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／
ｚ １７６（Ｍ＋）、元素分析 Ｃ９Ｈ８Ｎ２Ｏ２として計算値：Ｃ、６１.３６
；Ｈ、４.５８；Ｎ、１５.９０. 実測値：Ｃ、６１.０８；Ｈ、４.６４；Ｎ、１
５.８０.
【００４８】 工程２ ２-メチル-５-ニトロインドリンの調製 ＡｃＯＨ（２５０ｍｌ）中の前記のインドール（４.４３ｇ、２５.２ミリモル
）を何回に分けてＮａＢＨ３ＣＮ（７５.５ミリモル）で処理する。添加を完了
した後、反応物を室温にて３０分間撹拌する。反応物を水（２０００ｍｌ）で希
釈し、そのｐＨを５０％ ＮａＯＨで７に調整する。混合物をＥｔＯＡｃで抽出
し、有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）
させる。溶媒を除去し、残渣を０〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いて
シリカゲルで精製して、２.６２ｇの表題化合物を得る
【００４９】 工程３ ベンジル ５-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-２-メチル-１-イ ンドリンカルボキシレートの調製 ニトロインドリン（２.６２ｇ、１４.７ミリモル）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（
３００ｍｇ）を水素雰囲気下のＭｅＯＨ（１００ｍｌ）に入れる。混合物を激し
く５時間撹拌する。反応物を濾過し、溶媒を真空中で除去する。残渣を３：１の
アセトン／水（１５０ｍｌ）に溶解させ、ＮａＨＣＯ３（４.９ｇ、５８.９ミリ
モル）、続いてクロロギ酸ベンジル（４.４ｍｌ、３１ミリモル）を添加する。
反応物を２０分間撹拌し、水（１００ｍｌ）で希釈してＥｔＯＡｃで抽出する。
有機抽出物は、水、ブラインで洗浄して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）する。溶媒を除
去してシロップを得、０〜１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いてシリカゲ
ルで精製して、灰色がかった白色固体として表題化合物３.５３ｇ（５８％）を
得る。Ｍｐ １０７〜１１１℃。
【００５０】 工程４ ベンジル ５-{(５Ｒ)-５-(ヒドロキシメチル)-２-オキソ-１,３-オキサ ゾリジン-３-イル}-２-メチル-１-インドリンカルボキシレートの調製 前記化合物（４１７ｍｇ、１ミリモル）を乾燥ＴＨＦに溶解し、−７８℃まで
冷却し、ｎ-ＢｕＬｉ（ヘキサン中１.６Ｍ、０.６３ｍｌ、１.０２ミリモル）で
処理する。１５分後、酪酸Ｒ-(-)-グリシジル（０.１４ｍｌ、１.０１ミリモル
）を添加し、反応物を室温まで一晩温める。混合物をＣＨ２Ｃｌ２および水間に
分配させる。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させる。溶媒の
除去は残渣を与え、それを０〜３％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてシリカゲ
ルで精製して、固体として表題化合物０.２６ｇ（６８％）を得る：ｍｐ １２９
〜１３２℃. ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ５として 計算値 ３８２.１
５２９、実測値 ３８２.１５１８.[α]２５ Ｄ=−３３°（ｃ ０.９５、ＤＭＳＯ
）. 元素分析 Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ５として計算値：Ｃ、６５.９６；Ｈ、５.８
０；Ｎ、７.３２. 実測値：Ｃ、６５.８０；Ｈ、５.６９；Ｎ、７.３１.
【００５１】 工程５ ベンジル ５-{(５Ｓ)-５-[(アセチルアミノ)メチル]-２-オキソ-１,３- オキサゾリジン-３-イル}-２-メチル-１-インドリンカルボキシレートの調製 前記化合物（２.４６ｇ、６.４３ミリモル）をＣＨ２ＣＨ２に溶解し、０℃ま
で冷却する。トリエチルアミン（０.９８ｍｌ、７.０８ミリモル）およびNosyl
−Ｃｌ（１.５ｇ、６.７５ミリモル）を添加する。反応物を室温にて２０分間撹
拌し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させる。
溶媒の除去は、琥珀色のシロップを与え、それを１：１：１のＭｅＣＮ／ｉ-Ｐ
ｒＯＨ／３０％ ＮＨ４ＯＨ（１５０ｍｌ）と合わせる。この溶液をドライアイ
ス冷却器下に入れ、６０℃まで６時間加熱する。溶媒を真空中で除去し、残渣を
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に溶解し、ピリジン（１.０ｍｌ、１２.９ミリモル）
および無水酢酸（９.６５ｍｌ）で処理する。２０分後、反応物を水、ブライン
で洗浄して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させる。溶媒の除去は残渣を与え、１〜３％
ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配を用いてシリカゲルで精製して、白色固体として
表題化合物１.８ｇ（６６％）を得る：ｍｐ １７０〜１７５℃；ＨＲＭＳ（ＥＩ
）Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ５として計算値：４２３.１７９４、実測値 ４２３.１８
０１.[α]２５ Ｄ=−１４°（ｃ １.０２、ＤＭＳＯ）. 元素分析 Ｃ２３Ｈ２５ Ｎ３Ｏ５として計算値：Ｃ、６５.２４；Ｈ、５.９５；Ｎ、９.９２. 実測値：
Ｃ、６４.９２；Ｈ、６.１３；Ｎ、９.８４.
【００５２】 工程６ Ｎ-{[(５Ｓ)-３-(２-メチル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-５-イル )-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル]メチル}アセトアミド 前記化合物（１.４７ｇ、３.５ミリモル）を１：１ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２
（７５ｍｌ）に溶解し、１０ ％ Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加する。混合物を
水素雰囲気下激しく３時間撹拌する。反応物を濾過し、溶媒を真空中で除去して
、ピンク色固体として生成物０.９８ｇ（９８％）を得る。
【００５３】 工程７ Ｎ-({(５Ｓ)-３-[１-(２-フルオロエチル)-２-メチル-２,３-ジヒドロ- １Ｈ-インドール-５-イル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル}メチル)
アセトアミド 前記化合物（０.４８ｇ、１.７ミリモル）をＭｅＣＮ（１０ｍｌ）および水（
１ｍｌ）に入れる。１-ブロモ-２-フルオロエタン（０.１６ｍｌ、２.１６ミリ
モル）およびＫ２ＣＯ３（０.４ｇ、２.５ミリモル）を添加し、反応物を５時間
加熱還流する。４当量を超える１-ブロモ-２-フルオロエタンおよびＫ２ＣＯ３
を添加し、反応物をさらに２日間還流する。溶媒を真空中で除去し、粗製の物質
を０.８〜１.５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配を用いてシリカゲルで精製して
、固体として表題化合物５２２ｍｇ（９４％）を得る：ｍｐ １２７〜１３０℃
；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） Ｃ１７Ｈ２２ＦＮ３Ｏ３＋Ｈ１として計算値 ３３６.１
７２３、実測値 ３３６.１７２１ 元素分析 Ｃ１７Ｈ２２ＦＮ３Ｏ３として計算値：Ｃ、６０.８８；Ｈ、６.６１
；Ｎ、１２.５３. 実測値：Ｃ、６０.５８；Ｈ、６.６２；Ｎ、１２.３１.
【００５４】 実施例２ Ｎ-{[(５Ｓ)-３-(１-グリコロイル-２-メチル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-
インドール-５-イル)-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル]メチル}アセト
アミド
【００５５】
【化５】
【００５６】 脱保護した物質Ｎ-{[(５Ｓ)-３-(２-メチル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール
-５-イル)-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル]メチル}アセトアミド（０
.４８ｇ、１.６６ミリモル）（実施例１、工程６）およびトリエチルアミン（０
.３５ｍｌ、２.５ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に溶解する。さらなる
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）と共にアセトオキシアセチルクロリド（０.２３３ｍ
ｌ、２.１６ミリモル）を添加する。２０分後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００
ｍｌ）で希釈し、水、ブラインで洗浄して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）する。溶媒の
除去は残渣を与え、それをＭｅＯＨ（２０ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍｌ
）に溶解する。炭酸カリウム（２００ｍｇ）を添加し、反応物を２０分間撹拌し
、乾燥するまで蒸発させる。残渣は２％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてシリ
カゲルで精製して、灰色がかった白色固体０.５ｇ（８６％）を得る：ｍｐ １３
０〜１３３℃；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ５＋Ｈ１として 計算値 ３４８.１５５９、実測値 ３４８.１５６９. 元素分析 Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ５ として計算値：Ｃ、５８.７８；Ｈ、６.０９；Ｎ、１２.１０. 実測値：Ｃ、５
８.６０；Ｈ、６.２７；Ｎ、１１.５３.
【００５７】 実施例３ Ｎ-({(５Ｓ)-３-[(２Ｒ)-１-グリコロイル-２-メチル-２,３-ジヒド
ロ-１Ｈ-インドール-５-イル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル}メチ
ル)アセトアミド
【００５８】
【化６】
【００５９】 実施例２の生成物（０.４ｇ）は、０.５ｍｌ／分 ＥｔＯＨでのキラルセルＯ
Ｊカラムを用いるキラルクロマトグラフィーによって溶解して、ガラス状固体と
して表題化合物（１４５ｍｇ）を得る。ｍｐ １６２〜１６７℃；[α]２５ Ｄ =
−７８°（ｃ ０.９４、ＤＭＳＯ）. また、Ｎ-({(５Ｓ)-３-[(２Ｓ)-１-グリコロイル-２-メチル-２,３-ジヒドロ-
１Ｈ-インドール-５-イル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル}メチル)
アセトアミドを分離物から単離する（９５ｍｇ）。ｍｐ ９１〜１００℃；[α]
２５ Ｄ = ３４°（ｃ ０.９６、ＤＭＳＯ）.
【００６０】 実施例４ Ｎ-({(５Ｓ)-３-[(２Ｒ)-１-ホルミル-２-メチル-２,３-ジヒドロ-１
Ｈ-インドール-５-イル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル}メチル)ア
セトアミド
【００６１】
【化７】
【００６２】 工程１ ベンジル (２Ｒ)-５-[(５Ｒ)-５-(ヒドロキシメチル)-２-オキソ-１,３ -オキサゾリジン-３-イル]-２-メチル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-１-カ
ルボキシレートの調製 実施例１、工程４の生成物（７.４ｇ）を０.５ｍｌ／分 ＥｔＯＨでのキラル
セルＯＪカラムを用いるキラルクロマトグラフィーによって分割して、初期に溶
出するジアステレオマーのベンジル (２Ｒ)-５-[(５Ｓ)-５-(ヒドロキシメチル)
-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-３-イル]-２-メチル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-
インドール-１-カルボキシレートとして２.０６ｇを得る；ｍｐ １４４〜１４５
℃；[α]２５ Ｄ = ４°（ｃ ０.９６、ＤＭＳＯ）. また、２.０５ｇの他のジアステレオマーのベンジル (２Ｒ)-５-[(５Ｒ)-５-(
ヒドロキシメチル)-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-３-イル]-２-メチル-２,
３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-１-カルボキシレート（表題化合物）を得る。次
いで、表題化合物は、１：１のＣＨＣｌ３／Ｅｔ２Ｏで再結晶して、Ｘ線分析に
適する結晶を得る。結晶構造を解析して、絶対立体化学はそれが表題化合物であ
ることを示した。Ｍｐ １６２〜１６４℃；[α]２５ Ｄ = −７２°（ｃ ０.９６
、ＤＭＳＯ）.
【００６３】 工程２ ベンジル (２Ｒ)-６-{(５Ｓ)-５-[(アセチルアミノ)メチル]-２-オキソ -１,３-オキサゾリジン-３-イル}-２-メチル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール- １-カルボキシレートの調製 ： 前記化合物を出発物質として用いて、実施例１、工程５に記載された手順に従
い、表題化合物を黄色固体として得る。ｍｐ ２０１〜２０３℃；[α]２５ Ｄ=
−５００（ｃ ０.９２、ＤＭＳＯ）. 元素分析 Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ５として計
算値：Ｃ、６５.２４；Ｈ、５.９５；Ｎ、９.９２ 実測値：Ｃ、６５.３６；Ｈ
、５.９９；Ｎ、９.８６.
【００６４】 工程３ Ｎ-({(５Ｓ)-３-[(２Ｒ)-１-ホルミル-２-メチル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ -インドール-５-イル]-２オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル}メチル)アセト アミドの調製 上記生成物（２００ｍｇ、０.４７ミリモル）および１０％ Ｐｄ／Ｃを水素雰
囲気下の２０％ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に入れる。反応物を激し
く２時間撹拌し、濾過する。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）
に溶解し、Hunig塩基（０.０９８ｍｌ、０.５７ミリモル）、ギ酸（０.０１８ｍ
ｌ、０.４７ミリモル）に溶解し、ジエチルシアノホスホネート（０.０８６ｍｌ
、０.５７ミリモル）を添加する。混合物を室温にて１６時間撹拌し、溶液を水
、ブラインで洗浄して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）する。溶媒を蒸発させ、残渣は１
〜３％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配を用いてシリカゲルで精製して、ピンク色
固体として表題化合物０.１４ｇを得る：ｍｐ １５８〜１５９℃；ＨＲＭＳ（Ｅ
Ｉ）Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｏ４として計算値 ３１８.１４５４５、実測値 ３１８.１
４４１.[α]２５ Ｄ = −５８°（ｃ ０.８８、ＤＭＳＯ）. 元素分析 Ｃ１６Ｈ １９ Ｎ３Ｏ４として計算値：Ｃ、６０.５６；Ｈ、６.０３；Ｎ、１３.２４.実測
値：Ｃ、５９.２０１；Ｈ、６.１８；Ｎ、１２.８３.
【００６５】 実施例５ Ｎ-({(５Ｓ)-３-[(２Ｒ)-１-ホルミル-２-メチル-２,３-ジヒドロ-１
Ｈ-インドール-５-イル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル}メチル)プ
ロパンアミド
【００６６】
【化８】
【００６７】 工程１ ベンジル (２Ｒ)-２-メチル-５-{(５Ｓ)-２-オキソ-５-[(プロピオニル アミノ)メチル]-１,３-オキサゾリジン-３-イル}-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インド
ール-１-カルボキシレートの調製 出発物質として実施例４、工程１の生成物を用い、無水酢酸に代えて塩化プロ
ピオニルを用いる以外は、実施例１、工程５に記載された手順に従って表題化合
物を固体として得る；ｍｐ １８１〜１８３℃；[α]２５ Ｄ = −５０°（ｃ ０.
８７、ＤＭＳＯ）. 元素分析 Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ５として計算値：Ｃ、６５.
８９；Ｈ、６.２２；Ｎ、９.６０. 実測値：Ｃ、６５.８９；Ｈ、６.２６；Ｎ、
９.３８.
【００６８】 工程２ Ｎ-({(５Ｓ)-３-[(２Ｒ)-１-ホルミル-２-メチル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ -インドール-５-イル]-２-オキソ-１.３-オキサゾリジン-５-イル}メチル)プロ
パンアミド 出発物質として前記の生成物（２００ｍｇ、０.４６ミリモル）を用いる以外
は実施例４、工程３に記載された手順に従い、表題化合物（１３４ｍｇ）をピン
ク色固体として得る：ｍｐ １１８〜１１９℃；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ１７Ｈ２１
Ｎ３Ｏ４として計算値 ３３１.１５３２、実測値 ３３２.１６１０ [α]２５ Ｄ
= −５２°（ｃ ０.６４、ＤＭＳＯ）. 元素分析 Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ４として
計算値：Ｃ、６１.６２；Ｈ、６.３９；Ｎ、１２.６８.実測値：Ｃ、６０.６８
；Ｈ、６.４８；Ｎ、１２.３６.
【００６９】 実施例６ Ｎ-({(５Ｓ)-３-[(２Ｒ)-１-ホルミル-２-メチル-２,３-ジヒドロ-１
Ｈ-インドール-５-イル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル}メチル)エ
タンチオアミド
【００７０】
【化９】
【００７１】 工程１ (２Ｒ)-２-メチル-５-ニトロ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドールの調製 (２Ｒ)-２-メチル-５-ニトロ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドールは、キラルク
ロマトグラフィーを介する対応する２-メチル-５-ニトロ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-
インドールを分離することによって調製して、純粋なエナンチオマーを得る。２
Ｒエナンチオマーのデータ：ｍｐ ６３〜６４℃；[α]２５ Ｄ = １６７°（ｃ
０.９８、クロロホルム）. 元素分析 Ｃ９Ｈ１０Ｎ２Ｏ２として計算値：Ｃ、
６０.６６；Ｈ、５.６６；Ｎ、１５.７２. 実測値：Ｃ、６０.５０；Ｈ、５.７
０；Ｎ、１５.４８. また、２Ｓエナンチオマーも得る：ｍｐ ６３〜６４℃；[α]２５ Ｄ−１６２
°（ｃ ０.９７、クロロホルム）；元素分析 Ｃ９Ｈ１０Ｎ２Ｏ２として計算値
：Ｃ、６０.６６；Ｈ、５.６６；Ｎ、１５.７２. 実測値：Ｃ、６０.３８；Ｈ、
５.７６；Ｎ、１５.３５.
【００７２】 工程２ ベンジル (２Ｒ)-５-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-２-メチ
ル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-１-カルボキシレート ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中の前記分割からの２Ｒ-インドリン（７.５ｇ、４２
.１ミリモル）および１０ ％ Ｐｄ／Ｃ（０.７ｇ）を３０ｐｓｉにてParr振盪機
で水素化する。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させる。残渣を乾燥ＴＨＦに溶解し
、固体ＮａＨＣＯ３（７.３ｇ、８５ミリモル）、続いてクロロギ酸ベンジル（
１２.６ｍｌ、８８ミリモル）を添加する。混合物を室温にて一晩撹拌し、水お
よびＥｔＯＡｃ間に分配させる。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ ４ ）する。溶媒の除去は、表題化合物を与え、次いでそれをＥｔＯＡｃで晶質さ
せる、１３.６ｇ（７８％）；[α]２５ D−３０°（ｃ ０.９３、クロロホルム）
. 元素分析 Ｃ２５Ｈ２４Ｎ３Ｏ４として計算値：Ｃ、７２.１０；Ｈ、５.８１；
Ｎ、６.７３. 実測値：Ｃ、７２.０９；Ｈ、５.８５；Ｎ、６.６８.
【００７３】 工程３ ベンジル (２Ｒ)-５-[(５Ｒ)-５-(ヒドロキシメチル)-２-オキソ-１,３ -オキサゾリジン-３-イル]-２-メチル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-１-カ
ルボキシレート 出発物質として前記の生成物（１０ｇ、２４ミリモル）、ブチルリチウム（１
.６Ｍ、１５.２ｍｌ、２４.３ミリモル）、および酪酸Ｒ-(-)-グリシジル（３.
４４ｍｌ、２４.３ミリモル）を用いる以外は実施例１、工程４に記載された手
順に従い、表題化合物（８.０５ｇ）を白色固体として得る。
【００７４】 工程４ ベンジル (２Ｒ)-２-メチル-５-((５Ｒ)-５-{[(メチルスルホニル)オキ シ]メチル}-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-３-イル)-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-
インドール-１-カルボキシレート 前記生成物（８.０５ｇ、２１.０７ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０℃
まで冷却する。この溶液をトリエチルアミン（１.１当量）および塩化メタンス
ルホニル（１.１当量）で処理し、室温まで温める。反応物を２Ｎ ＨＣｌ、飽和
ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）する。真空中での溶媒
の除去は表題化合物を与え、次いでそれは５％ ＭｅＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２を用い
てシリカゲルで白色固体として精製する（９.６ｇ ９９％）。Ｍｐ ７２〜７３
℃；[α]２５ Ｄ= −７４°（ｃ ０.９７、ＤＭＳＯ）. 元素分析 Ｃ２２Ｈ２４ Ｎ２Ｏ７Ｓとして計算値：Ｃ、５７.３８；Ｈ、５.２５；Ｎ、６.０８；Ｓ、６.
９６. 実測値：Ｃ、５７.２２；Ｈ、５.２６；Ｎ、６.００.
【００７５】 工程５ ベンジル (２Ｒ)-５-[(５Ｒ)-５-(アジドメチル)-２-オキソ-１,３-オ
キサゾリジン-３-イル]-２-メチル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-１-カルボ キシレート 前記生成物（９.５ｇ、２０.６５ミリモル）およびＮａＮ３（５.３７ｇ、８
２.６ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（１００ｍｌ）に入れ、６５℃にて一晩加熱する
。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）で希釈し、水（３×１００ｍｌ）
、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させる。溶媒の除去は、白色固体と
して表題化合物７.１１ｇ（８５％）を与える；ｍｐ １９２〜１９３℃；元素分
析 Ｃ２１Ｈ２１Ｎ５Ｏ４として計算値：Ｃ、６１.９１；Ｈ、５.２０；Ｎ、１
７.１９. 実測値：Ｃ、６１.７８；Ｈ、５.１９；Ｎ、１７.０５.
【００７６】 工程６ ベンジル (２Ｒ)-５-[(５Ｓ)-５-(アミノメチル)-２-オキソ-１,３-オ
キサゾリジン-３-イル]-２-メチル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-１-カルボ キシレート 前記生成物（６.９ｇ、１６.９ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（７５ｍｌ）に溶解す
る。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（５.３ｇ、２０ミリモル
）の溶液を滴下する。反応物を室温にて４時間撹拌する。水（２５ｍｌ）を添加
し、混合物を６５℃まで一晩加熱する。反応物を真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２ で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させる
。溶媒の除去は、表題化合物を与え、次いでそれを０〜１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ
２Ｃｌ２勾配を用いて精製する。生成物を白色固体として単離する：ｍｐ １２
０〜１２２℃；元素分析 Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ４として計算値：Ｃ、６６.１３
；Ｈ、６.０８；Ｎ、１１.０２. 実測値：Ｃ、６５.８５；Ｈ、６.１８；Ｎ、１
０.８６.
【００７７】 工程７ ベンジル (２Ｒ)-５-[(５Ｓ)-５-[(アセチルアミノ)メチル]-２-オキソ -１,３-オキサゾリジン-３-イル-２-メチル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-
カルボキシレート 前記生成物（５.３ｇ、１３.９ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ピリジン
（１.２１ｍｌ、１５ミリモル）、続いて無水酢酸（１.４２ｍｌ、１５ミリモル
）を添加する。１時間後、反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和
ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させる。溶媒の除去は
、白色固体として表題化合物を与える。
【００７８】 工程８ Ｎ-({(５Ｓ)-３-[(２Ｒ)-２-メチル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール- ５-イル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル}メチル)エタンチオアミド 臭化水素酸塩 前記反応からのアセトアミド（０.２１ｇ、０.５ミリモル）およびＬａｗｅｓ
ｓｏｎ試薬（０.１ｇ、０.２５ミリモル）をトルエン中で還流する。溶媒を真空
中で除去し、残渣を０〜５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配を用いてシリカゲル
のクロマトグラフィーに付す。チオアミドは、白色泡沫０.２１ｇとして単離す
る。かくして、調製されたチオアミドは、室温にて３０分間３０％ ＨＢｒ／Ｈ
ＯＡｃ（２０ｍｌ）に入れる。反応物をＭｅＯＮ／ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、真空
中で乾燥するまで蒸発させる（３×）。残渣をｈｉ−ｖａｃで乾燥させる。
【００７９】 工程９ Ｎ-({(５Ｓ)-３-[(２Ｒ)-１-ホルミル-２-メチル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ -インドール-５-イル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル}メチル)エタ
ンチオアミド 前記ＨＢｒ塩（１.２ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２中に入れ、Hunig塩基（１ｍｌ
）を添加する。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、溶媒を除き（２
×）、次いで真空中で乾燥させる。別々のフラスコにおいて、９９％ギ酸（０.
４５ｍｌ）および無水酢酸（１.０３ｍｌ）を７０℃にて２時間加熱し、冷却し
、ＴＨＦ（１０ｍｌ）で希釈する。前記で生成した遊離塩基をＴＨＦに溶解させ
、混合された無水物に添加する。反応物を室温にて一晩撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で
希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させる。溶媒の除去は残
渣を与え、それを０〜３％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配を用いてシリカゲルで
精製する。生成物は、白色泡沫として単離する：ｍｐ ９５〜９６℃；ＨＲＭＳ
（ＦＡＢ）Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ１として計算値 ３３４.１２２５、実測
値 ３３４.１２３０. 元素分析 Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｏ３Ｓとして計算値：Ｃ、５
７.６４；Ｈ、５.７４；Ｎ、１２.６０；Ｓ、９.６２. 実測値：Ｃ、５１.９３
；Ｈ、５.２９；Ｎ、１０.８１.
【００８０】 実施例７ Ｎ-({(５Ｓ)-３-[(２Ｒ)-１-(２-メトキシアセチル)-２-メチル-２,
３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-５-イル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-
イル}メチル)アセトアミド
【００８１】
【化１０】
【００８２】 工程１ ＳＮ-({(５Ｓ)-３-[(２Ｒ)-２-メチル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドー
ル-５-イル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル}メチル)アセトアミドの 調製 実施例６、工程７の生成物（５.０ｇ、１１.８ミリモル）を触媒として１０％ Ｐｄ／Ｃを用いて２０ｐｓｉにてParr振盪機でメタノール中で水素化する。反
応物を濾過し、溶媒を真空中で除去する。表題化合物１.９ｇ（５５％）は非晶
質固体として単離される。ｍｐ ５６〜５７℃.
【００８３】 工程２ Ｎ-({(５Ｓ)-３-[(２Ｒ)-１-(２-メトキシアセチル)-２-メチル-２,３- ジヒドロ-１Ｈ-インドール-５-イル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル }メチル)アセトアミドの調製 前記生成物（０.１ｇ、０.３５ミリモル）、ＥＤＣ（７０ｍｇ、０.３６ミリ
モル）およびメトキシ酢酸（０.０３ｍｌ、０.３６ミリモル）をＴＨＦ中で５時
間撹拌する。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し２Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、
ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させる。溶媒の除去は残渣を与え、そ
れを０〜４％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配を用いてシリカゲルで精製して、白
色固体として表題化合物を得る：ｍｐ １７４〜１７５℃；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）
Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ５＋Ｈ１として 計算値 ３６２.１７１６、実測値 ３６２.
１７２５. 元素分析 Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ５として計算値：Ｃ、５９.８２；Ｈ
、６.４１；Ｎ、１１.６３. 実測値：Ｃ、５９.５６；Ｈ、６.４０；Ｎ、１１.
２５.
【００８４】 実施例８ ２-((２Ｒ)-５-{(５Ｓ)-５-[(アセチルアミノ)メチル]-２-オキソ-１
,３-オキサゾリジン-３-イル}-２-メチル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-１-
イル)-２-オキソエチルアセテート
【００８５】
【化１１】
【００８６】 実施例７、工程１の生成物（０.１ｇ、０.３５ミリモル）およびＮＥｔ３（０
.０５ｍｌ）を乾燥ＴＨＦに入れ、塩化アセトキシアセチル（０.０４ｍｌ、０.
３６ミリモル）を添加する。反応物を１時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、２
Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ
る。溶媒の除去は表題化合物を供し、次いでそれを０〜４％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２
Ｃｌ２勾配を用いて精製して、白色固体として生成物を得る：ｍｐ １８６〜１
８７℃ ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ６＋Ｈ１として計算値 ３９０.
１６６５、実測値 ３９０.１６６４. 元素分析 Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ６として計
算値：Ｃ、５８.６０；Ｈ、５.９５；Ｎ、１０.７９. 実測値：Ｃ、５８.０１；
Ｈ、６.１３；Ｎ、１０.６０.
【００８７】 実施例９ Ｎ-({(５Ｓ)-３-[(２Ｒ)-１-アセチル-２-メチル-２,３-ジヒドロ-１
Ｈ-インドール-５-イル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル}メチル)ア
セトアミド
【００８８】
【化１２】
【００８９】 実施例７、工程１の生成物（０.５ｇ、１.３ミリモル）を３０ｍｌのＣＨ２Ｃ
ｌ２に溶解し、０℃まで冷却する。トリエチルアミン（０.３ｇ、２.９ミリモル
）、続いて塩化アセチル（０.１２ｍｌ、１.６ミリモル）を添加する。この混合
物を室温までゆっくり温める。１時間後、約２０ｍｇのさらなる塩化アセチルを
添加し、混合物を室温にてさらなる時間撹拌する。混合物を水および希ＨＣｌで
洗浄する。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる
。濾過および溶媒の除去は、 ２００ｍｇの灰色がかった白色固体を与えた（４
５％）；ｍｐ １８４〜１８５℃；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ４＋
Ｈ１として計算値 ３３２.１６１０、実測値 ３３２.１６０６.[α]２５ Ｄ−７
１°（ｃ ０.４６、ＤＭＳＯ）. 元素分析 Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ４ １／２Ｈ２
Ｏとして計算値：Ｃ、５９.９９；Ｈ、６.５１；Ｎ、１２.３５. 実測値：Ｃ、
６０.３０；Ｈ、６.３９；Ｎ、１２.１１.
【００９０】 実施例１０ Ｎ-[((５Ｓ)-３-{(２Ｒ)-２-メチル-１-[(メチルアミノ)カルボチ
オイル]-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-５-イル}-２-オキソ-１,３-オキサゾ
リジン-５-イル)メチル]アセトアミド
【００９１】
【化１３】
【００９２】 実施例７、工程１の生成物（０.５ｇ、１.３ミリモル）を３０ｍｌのＣＨ２Ｃ
ｌ２に溶解し、０℃まで冷却する。トリエチルアミン（０.３ｇ、２.９ミリモル
）に続いて、メチルチオイソシアネート（０.１２ｇ、１.６ミリモル）を添加す
る。この混合物を室温までゆっくり温め、一晩攪拌する。さらなる約３０ｍｇの
メチルチオイソシアネートを添加し、混合物を室温にて３時間撹拌する。混合物
を水および希ＨＣｌで洗浄する。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ ２ ＳＯ４で乾燥させる。濾過および溶媒の除去は黄色固体を与え、それをＣＨ２ Ｃｌ２から４％ ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配を用いてシリカゲルのクロマト
グラフィーに付す。４１０ｍｇの生成物を白色固体として得る（８４％）；ｍｐ １０９〜１１１℃；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｓ＋Ｈ１として
計算値 ３６３.１４９１、実測値 ３６３.１４９５.[α]２５ Ｄ−１１８°（ｃ
０.５８、ＤＭＳＯ）.
【００９３】 実施例１１ ２-((２Ｒ)-５-{(５Ｓ)-５-[(エタンチオイルアミノ)メチル]-２-
オキソ-１,３-オキサゾリジン-３-イル}-２-メチル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-イン
ドール-１-イル)-２-オキソエチルアセテート
【００９４】
【化１４】
【００９５】 実施例７、工程１の生成物（０.３ｇ、１.０４ミリモル）およびＬａｗｅｓｓ
ｏｎ試薬（０.４２ｇ、１.０４ミリモル）をトルエン中で４時間還流する。溶媒
を除去し、残渣を０〜４％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配を用いてシリカゲルで
精製して、緑色を帯びた泡沫としてチオアミド０.２６ｇを得る。 このチオアミ
ド（０.１３ｇ、０.４３ミリモル）およびトリエチルアミン（０.０６４ｍｌ、
０.４６ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２に入れ、塩化アセトキシアセチル（０.０５ｍ
ｌ、０.４６ミリモル）を添加する。反応物を室温にて２時間撹拌し、ＣＨ２Ｃ
ｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させる。溶媒
の除去は残渣を与え、それを、０〜３％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配を用いて
シリカゲルで精製して、白色固体として生成物７０ｍｇ（チオアミドから４０％
）を得る。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ５Ｓ＋Ｈ１として計算値 ４
０６.１４３６、実測値 ４０６.１４２２. 元素分析 Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ５Ｓ
として計算値：Ｃ、５６.２８；Ｈ、５.７２；Ｎ、１０.３６；Ｓ、７.９１. 実
測値：Ｃ、５４.４１；Ｈ、５.６５；Ｎ、８.９０.
【００９６】 実施例１２ Ｎ-({(５Ｓ)-３-[(２Ｒ)-１-グリコロイル-２-メチル-２,３-ジヒ
ドロ-１Ｈ-インドール-５-イル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル}メ
チル)エタンチオアミド
【００９７】
【化１５】
【００９８】 実施例１１の生成物（２０ｍｇ、０.０５ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（２０
ｍｇ）をＭｅＯＨで２時間撹拌する。反応物を濾過し、溶媒を蒸発させて、白色
固体として純粋な生成物１８ｍｇ（９９％）を得る：ｍｐ １１５〜１１７℃；
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ１として計算値 ３６４.１３３
１、実測値 ３６４.１３１７. 元素分析 Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ４Ｓとして計算値
：Ｃ、５６.１８；Ｈ、５.８２；Ｎ、１１.５６；Ｓ、８.８２. 実測値：Ｃ、５
６.９５；Ｈ、６.５８；Ｎ、９.４０.
【００９９】 実施例１３ Ｎ-{[(５Ｓ)-３-(１-ホルミル-２-メチル-１,２,３,４-テトラヒド
ロ-６-キノリニル)-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル]メチル}アセトア
ミド
【０１００】
【化１６】
【０１０１】 工程１ ２-メチル-６-キノリンアミンの調製 塩化スズ（ＩＩ）二水和物（６０.４ｇ、０.２７モル）および２-メチル-６-
ニトロキノリン（８.４、４４.６ミリモル）をエタノール中で撹拌し、混合物を
一晩加熱還流する。室温まで冷却後、ＤＩ水（１.２ｍｌ）を添加し、溶液を炭
酸水素ナトリウムで塩基性とする。混合物を酢酸エチル（３×２５０ｍｌ）で抽
出し、合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過する。溶媒を蒸発させ
て、固体を得、ＣＨ２Ｃｌ２で再結晶して、結晶として表題化合物６.２g（８８
％）を得る；ｍｐ １８７〜１８９℃；元素分析 Ｃ１０Ｈ１０Ｎ２として計算
値：Ｃ、７５.９２；Ｈ、６.３７；Ｎ、１７.７１. 実測値：Ｃ、７５.８８；Ｈ
、６.３５；Ｎ、１７.６０.
【０１０２】 工程２ ベンジル ６-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-２-メチル-３,４ -ジヒドロ-１(２Ｈ)-キノリンカルボキシレートの調製 ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）および濃Ｈ２ＳＯ４（１.５ｍｌ）中の前記生成物（３.
５ｇ、２２.１ミリモル）およびＰｔＯ２（０.２ｇ）を３０ｐｓｉにてParr振盪
機で水素化する。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させる。残渣をアセトン（８０ｍ
ｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８０ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却する。
クロロギ酸ベンジル（７.８ｍｌ、５５ミリモル）を滴下し、混合物を一晩攪拌
しつつ室温まで温める。混合物を水およびＥｔＯＡｃ間に分配させる。有機層を
水、次いでブラインで洗浄して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させる。溶媒を蒸発させ
、残渣を２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン溶出剤を用いてシリカゲルのクロマトグ
ラフィーに付す。表題化合物９.４ｇ（９８％）は、灰色がかった白色固体とし
て単離する；ｍｐ １１５〜１１７℃；元素分析 Ｃ２６Ｈ２６Ｎ２Ｏ４として
計算値：Ｃ、７２.５４；Ｈ、６.０９；Ｎ、６.５１. 実測値：Ｃ、７２.５０；
Ｈ、６.０５；Ｎ、６.４９.
【０１０３】 工程３ ベンジル ６-[(５Ｒ)-５-(ヒドロキシメチル)-２-オキソ-１,３-オキサ ゾリジン-３-イル]-２-メチル-３,４-ジヒドロ-１(２Ｈ)-キノリンカルボキシレ ートの調製 出発物質として前記生成物を用いる以外は実施例１、工程４に記載の手順に従
い、表題化合物を得る。１〜２％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配を用いるシリカ
ゲルのクロマトグラフィーによる精製は、灰色がかった白色泡沫状固体として生
成物５.０ｇ（５９％）を与える；ｍｐ ９９〜１０２℃；元素分析 Ｃ２２Ｈ２ ４ Ｎ２Ｏ５として計算値：Ｃ、６６.６５；Ｈ、６.１０；Ｎ、７.０７. 実測値
：Ｃ、６６.６０；Ｈ、６.５０；Ｎ、６.９２.
【０１０４】 工程４ ベンジル ６-{(５Ｓ)-５-[(アセチルアミノ)メチル]-２-オキソ-１,３- オキサゾリジン-３-イル}-２-メチル-３,４-ジヒドロ-１(２Ｈ)-キノリンカルボ キシレートの調製 前記生成物（１.３ｇ、３.３ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に溶解し
、０℃まで冷却する。トリエチルアミン（０.５５ｍｌ、３.９ミリモル）に続い
て、３-ニトロベンゼンスルホニルクロリド（０.８４ｇ、３.８ミリモル）を添
加し、混合物を１.５時間撹拌する。混合物をＨ２Ｏ、次いで飽和ＮａＨＣＯ３
で洗浄し、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させる。混合物を濾過し、溶媒を蒸発
させる。残渣をＣＨ３ＣＮ（２５ｍｌ）、ＩＰＡ（２５ｍｌ）および３０％ Ｎ
Ｈ４ＯＨ（２５ｍｌ）と合わせる。溶液をドライアイスコンデンサー下にて６０
℃まで７時間加熱する。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）に溶
解する。ピリジン（１.０ｍｌ）および無水酢酸（１.０ｍｌ）を添加し、混合物
を２時間撹拌する。混合物をＨ２Ｏ、次いでブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）させる。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、残渣を０〜４％ ＭｅＯＨ／
ＣＨ２Ｃｌ２溶出剤を用いてシリカゲルのクロマトグラフィーに付す。生成物１
.１ｇ（７６％）を白色泡沫状固体として単離する；ｍｐ １２６〜１２９℃；Ｈ
ＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ５として計算値 ４３７.１９５１、実測値
４３７.１９６１.
【０１０５】 工程５ Ｎ-{[(５Ｓ)-３-(２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-６-キノリニル )-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル]メチル}アセトアミドの調製 前記生成物（１.０ｇ、２.３ミリモル）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（０.１５ｇ）
をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２５ｍｌ）に溶解し、３０ｐｓｉ
にてParr振盪機で水素化する。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて、固体として
表題化合物６７ｇ（９７％）を得る；ｍｐ １５８〜９℃；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）
Ｃ１６Ｈ２１Ｎ３Ｏ３＋Ｈ１として計算値 ３０４.１６６１、実測値 ３０４.１
６５３.
【０１０６】 工程６ Ｎ-{[(５Ｓ)-３-(１-ホルミル-２-メチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-
６-キノリニル)-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル]メチル}アセトアミ
ドの調製 前記生成物（０.２０ｇ、０.６６ミリモル）およびギ酸（０.０６ｍｌ、１.４
ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中で撹拌する。 ジエチルシアノホスホ
ネート（０.２４ｍｌ、１.６ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０
.２８ｍｌ、１.６ミリモル）を添加し、混合物を一晩撹拌する。混合物を洗浄（
Ｈ２Ｏ）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、溶媒を蒸発させる。残渣を１
〜４％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２溶出剤を用いるシリカゲルのクロマトグラフィ
ーに付す。表題化合物１０３ｍｇ（４７％）は、白色固体として単離される；ｍ
ｐ ８５〜８７℃；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ４として計算値 ３３１
.１５３２、実測値 ３３１.１５４４.
【０１０７】 実施例１４ Ｎ-({５Ｓ)-３-[(２Ｒ)-１-ホルミル-２-メチル-１,２,３,４-テト
ラヒドロ-６-キノリニル]-２オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル}メチル)ア
セトアミド
【０１０８】
【化１７】
【０１０９】 工程１ ベンジル (２Ｒ)-６-[(５Ｒ)-５-(ヒドロキシメチル)-２-オキソ-１,３ -オキサゾリジン-３-イル]-２-メチル-３,４-ジヒドロ-１(２Ｈ)-キノリンカル
ボキシレートの調製 実施例１３、工程３の生成物は、ＥｔＯＨ（０.４ｍｌ／分）で溶出する３５
℃の５×５０ｃｍのChiralcellR OJカラムを用いる分取用液体クロマトグラフィ
ーによってその成分のジアステレオマーに分離する。 第一溶出画分を集め、溶
媒を蒸発によって除去し、得られた固体をＭｅＯＡｃ／ヘプタンで再結晶する。
絶対立体化学は、表題化合物としてＸ線結晶学によって決定される。[α]２５ Ｄ −１４１°（ＤＭＳＯ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ５＋Ｈ１とし
て計算値 ３９７.１７６３、実測値 ３９７.１７５４. 第二溶出画分を集め、
溶媒を蒸発によって除去し、得られた固体をＭｅＯＡｃ／ヘプタンで再結晶する
。絶対立体化学は、ベンジル (２Ｓ)-６-[(５Ｒ)-５-(ヒドロキシメチル)-２-オ
キソ-１,３-オキサゾリジン-３-イル]-２-メチル-３,４-ジヒドロ-１(２Ｈ)-キ
ノリンカルボキシレートとしてＸ線結晶学によって決定される。[α]２５ Ｄ+８
１°（ＤＭＳＯ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ５＋Ｈ１として計算
値 ３９７.１７６３、実測値 ３９７.１７４６.
【０１１０】 工程２ ベンジル (２Ｒ)-６-{(５Ｓ)-５-[(アセチルアミノ)メチル]-２-オキソ -１,３-オキサゾリジン-３-イル}-２-メチル-３,４-ジヒドロ-１(２Ｈ)-キノリ
ンカルボキシレートの調製 前記生成物のベンジル (２Ｒ)-６-[(５Ｒ)-５-(ヒドロキシメチル)-２-オキソ
-１,３-オキサゾリジン-３-イル]-２-メチル-３,４-ジヒドロ-１(２Ｈ)-キノリ
ンカルボキシレート（３.１ｇ、７.８ミリモル）を出発物質として用いる。実施
例１３、工程４記載の手順に従い、灰色がかった白色固体として表題化合物（４
０％）を得る；ｍｐ １５７〜１５９℃；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３
Ｏ５＋Ｈ１として計算値 ４３８.２０２９、実測値 ４３８.２０２８.
【０１１１】 工程３ Ｎ-({(５Ｓ)-３-[(２Ｒ)-１-ホルミル-２-メチル-１,２,３,４-テトラ
ヒドロ-６-キノリニル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル}メチル)アセ トアミドの調製 前記生成物（０.２５ｇ、０.５７ミリモル）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（０.０３
ｇ） をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶解し、３０
ｐｓｉにてParr振盪機で水素化する。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて中間体
アミンを得、それを以下の通り反応させる。ギ酸（０.２３ｍｌ、６.８ミリモル
）を無水酢酸（０.５１ｍｌ、５.０ミリモル）に滴下し、混合物を５６℃にて２
時間加熱する。室温まで冷却後、乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）に続いて、ＴＨＦ（２ｍ
ｌ）中に溶解した前記中間体アミンの溶液を添加する。混合物を一晩撹拌し、次
いで、溶媒を蒸発によって除去する。残渣を０〜４％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２
溶出剤を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付す。生成物１５０ｍｇ（７
９％）を白色固体として単離する；ｍｐ ８９〜９１℃、[α]２５ D−１０６°（
ＤＭＳＯ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ４＋Ｈ１として計算値 ３
３２.１６１０、実測値 ３３２.１６１３.
【０１１２】 実施例１５ Ｎ-({(５Ｓ)-３-[(２Ｒ)-１-ホルミル-２-メチル-１,２,３,４-テ
トラヒドロ-６-キノリニル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル}メチル)
エタンチオアミド
【０１１３】
【化１８】
【０１１４】 工程１ ベンジル (２Ｒ)-６-{(５Ｓ)-５-[(エタンチオイルアミノ)メチル]-２- オキソ-１,３-オキサゾリジン-３-イル}-２-メチル-３,４-ジヒドロ-１(２Ｈ)-
キノリンカルボキシレートの調製 実施例１４、工程２の生成物（１.０ｇ、２.３ミリモル）およびＬａｗｅｓｓ
ｏｎ試薬（０.５０ｇ、１.３ミリモル）をトルエン（２０ｍｌ）中で還流にて２
時間撹拌する。溶媒を蒸発によって除去し、残渣を０〜４％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２
Ｃｌ２溶出剤を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付す。表題化合物１.
０ｇ（９７％）を白色固体として単離する；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ２４Ｈ２７Ｎ ３ Ｏ４Ｓ＋Ｈ１として計算値 ４５４.１８００、実測値 ４５４.１８１３.
【０１１５】 工程２ Ｎ-({５Ｓ)-３-[(２Ｒ)-１-ホルミル-２-メチル-１,２,３,４-テトラヒ ドロ-６キノリニル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル}メチル)エタン
チオアミドの調製 前記生成物（１.０ｇ、２.２ミリモル）を酢酸（１０ｍｌ）に溶解する。３０
％ ＨＢｒ／酢酸（２０ｍｌ）を滴下し、混合物を１時間撹拌する。Ｅｔ２Ｏ（
２００ｍｌ）を添加して、塩として中間体アミンを沈殿させる。Ｅｔ２Ｏをデカ
ントし、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍｌ）を再度添加して洗浄する。Ｅｔ２Ｏをデカント
し、Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）を添加して固体を溶解させる。水溶液を飽和ＮａＨＣＯ ３ で塩基性とする。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍｌ）で抽出する。有機相
を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、溶媒を蒸発させる。そのように得られた
中間体アミンをさらに以下の通り反応させる。ギ酸（０.２３ｍｌ、６.８ミリモ
ル）を無水酢酸（０.５１ｍｌ、５.０ミリモル）に滴下し、混合物を５６℃にて
２時間加熱する。室温まで冷却後、乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）に続いて、ＴＨＦ（２
ｍｌ）に溶解された前記中間体アミンの溶液を添加する。混合物を一晩撹拌し、
次いで溶媒を蒸発によって除去する。残渣を０〜４％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２
溶出剤を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付す。表題化合物１５０ｍｇ
（２０％）は、白色固体として単離する；ｍｐ １８４〜１８６℃；[α]２５ Ｄ
−７３°（ＤＭＳＯ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ１とし
て計算値 ３４８.１３８２、実測値 ３４８.１３７８.
【０１１６】 実施例１６ Ｎ-{[(５Ｓ)-３-(４-ホルミル-３-メチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-１,
４-ベンズオキサジン-７-イル)-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル]メチ
ル}アセトアミド
【０１１７】
【化１９】
【０１１８】 工程１ ２-[４-(１,３-ジオキソ-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-イソインドール-２-イ
ル)-２-メトキシフェニル]-１Ｈ-イソインドール-１,３(２Ｈ)-ジオンの調製 ２,５-ジアミノアニソールスルフェート（４０.７ｇ、１６４ミリモル）をＨ
２Ｏ（６００ｍｌ）に溶解し、溶液がｐＨ１１に達するまで飽和ＮａＯＨを添加
することによって遊離塩基に変換する。溶液を Ｅｔ２Ｏ（３×３００ｍｌ）で
抽出し、合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、溶媒を除去して
、紫色固体として遊離アミン（６.５ｇ、４７ミリモル）を得る。この物質を無
水フタル酸（１７.２ｇ、１１６ミリモル）を含む乾燥ＤＭＦ（２５ｍｌ）中に
溶解させ、混合物を１時間撹拌する。無水酢酸（２０ｍｌ）に続いて、ピリジン
（１０ｍｌ）を添加し、混合物を９０℃にて４時間加熱する。溶液を室温まで冷
却する。固体生成物を濾過によって集め、洗浄（Ｈ２Ｏ）し、ＤＭＦで再結晶さ
せ、ピンク色固体として得る１７.０ｇ（遊離塩基からの９１％）；ｍｐ ２８４
〜２８６℃. ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）３９８（Ｍ＋、５８）、元素分析 Ｃ２３Ｈ１４Ｎ２Ｏ５として計算値：Ｃ、６９.３４；Ｈ、３.５４；Ｎ、７.
０３. 実測値：Ｃ、６９.４０；Ｈ、３.４１；Ｎ、７.０５.
【０１１９】 工程２ ２-[４-(１,３-ジオキソ-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-イソインドール-２-イ
ル)-３-ヒドロキシフェニル]-１Ｈ-イソインドール-１,３(２Ｈ)-ジオンの調製 三臭化ホウ素（１９.９ｍｌ、２１１ミリモル）をオーバーヘッド攪拌をしつ
つ、−７８℃にてＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）中の前記生成物（１２.０ｇ、３
０.１ミリモル）に滴下する。濃い混合物を注意してＨ２Ｏでクエンチし、濾過
する。固体を洗浄（Ｈ２Ｏ）し、ＤＭＦで再結晶して、ピンク色固体１１.０ｇ
（９５％）として得る；ｍｐ ＞３００℃. ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ２２Ｈ１２Ｎ２
Ｏ５として計算値 ３８４.０７４６、実測値 ３８４.０７４９. 元素分析 Ｃ２ ２ Ｈ１２Ｎ２Ｏ５として計算値：Ｃ、６８.７５；Ｈ、３.１５；Ｎ、７.２９.
実測値：Ｃ、６６.５３；Ｈ、３.５０；Ｎ、７.１５.
【０１２０】 工程３ ２-[４-(１,３-ジオキソ-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-イソインドール-２-イ
ル)-３-(２-オキソプロポキシ）フェニル]-１Ｈ-イソインドール-１,３(２Ｈ)-
ジオンの調製 工程２の生成物（１.０ｇ、２.６ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（０.８ｇ、５.８ミ
リモル）およびＫＩ（８０mｇ）をアセトン（３０ｍｌ）中で混合する。クロロ
アセトン（０.４３ｍｌ、５.４ミリモル）を添加し、混合物を一晩加熱還流する
。溶媒を蒸発させ、固体を熱ＭｅＯＨに溶解し、濾過する。固体を熱ＤＭＦに溶
解し、濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、白色固体として得る（６１％）；ｍｐ. ３０
０℃. ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（相対強度）４４０（Ｍ＋）；元素分析 Ｃ２５Ｈ１ ６ Ｎ２Ｏ６として計算値：Ｃ、６８.１８；Ｈ、３.６６；Ｎ、６.３６. 実測値
：Ｃ、６７.９８；Ｈ、３.６２；Ｎ、６.２６.
【０１２１】 工程４ ベンジル ７-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ)-３-メチル-２,３ -ジヒドロ-４Ｈ-１,４-ベンズオキサジン-４-カルボキシレートの調製 ２-[４-(１,３-ジオキソ-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-イソインドール-２-イル)-３-
(２-オキソプロポキシ)フェニル]-１Ｈ-イソインドール-１,３(２Ｈ)-ジオン（
２.０ｇ、４.５ミリモル）を乾燥ＴＨＦ中の懸濁物として撹拌する。ヒドラジン
一水和物（１５ｍｌ、０.３１モル）を添加し、混合物を２時間加熱還流する。
ＴＨＦ（頂部層）をデカントし、保持する。残っている混合物をＣＨ２Ｃｌ２（
２×５０ｍｌ）で抽出し、有機相を合わせる。ＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液を乾燥
（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、溶媒を蒸発させる。残渣を０〜２％ ＭｅＯＨ
／ＣＨ２Ｃｌ２溶出剤を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、黄色
固体を得る。固体をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶解し、ホウ水素化ナトリウム（０
.２２ｇ、５.７ミリモル）を０℃にて添加する。混合物を室温まで温め、５時間
撹拌する。溶媒を蒸発させて、紫色固体を得る。この物質を乾燥ＴＨＦ（３０ｍ
ｌ）に添加し、ＮａＨＣＯ３（０.４６ｇ、５.３ミリモル）を添加する。クロロ
ギ酸ベンジル（０.７６ｍｌ、５.３ミリモル）を滴下し、混合物を一晩攪拌しつ
つ室温まで温める。混合物を水およびＥｔＯＡｃ間に分配させる。有機層を水、
次いでブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させる。溶媒を蒸発させ、残渣
を２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン溶出剤を用いるシリカゲルのクロマトグラフィ
ーに付す。油状生成物をヘプタンでトリチユレートして、灰色がかった白色固体
を得る（５１％）；ｍｐ １０４〜１０６℃. ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ４３２（Ｍ＋ ）、元素分析 Ｃ２５Ｈ２４Ｎ２Ｏ５として計算値：Ｃ、６９.４３；Ｈ、５.５
９；Ｎ、６.４８.実測値：Ｃ、６９.２１；Ｈ、５.７４；Ｎ、６.４９.
【０１２２】 工程５ ベンジル ７-[(５Ｒ)-５-(ヒドロキシメチル)-２-オキソ-１,３-オキサ ゾリジン-３-イル]-３-メチル-２,３-ジヒドロ-４Ｈ-１,４-ベンズオキサジン-
４-カルボキシレートの調製 出発物質として前記工程の生成物を用いる以外は実施例１、工程４に記載され
た手順に従い、表題化合物を得る。表題化合物は０〜３％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ
ｌ２勾配を用いるクロマトグラフィーによって精製され、灰色がかった白色泡沫
状固体として生成物（６５％）を得る；ｍｐ ６８〜７３℃（分解）；ＨＲＭＳ
（ＦＡＢ）Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ６＋Ｈ１として計算値 ３９９.１５５６、実測値 ３９９.１５７８.
【０１２３】 工程６ ベンジル ７-{(５Ｓ)-５-[(アセチルアミノ)メチル]-２-オキソ-１,３ -オキサゾリジン-３-イル}-３-メチル-２,３-ジヒドロ-４Ｈ-１,４-ベンズオキ
サジン-４-カルボキシレートの調製 出発物質として前記工程の生成物を用いる以外は実施例１３、工程４に記載さ
れた手順に従い、表題化合物を得る。表題化合物は白色固体として単離される（
６６％）；ｍｐ ７８〜８１℃. ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ６として
計算値 ４３９.１７４３、実測値 ４３９.１７３７.[α]２５ Ｄ = −１９°（ｃ ０.８８、ＤＭＳＯ）.
【０１２４】 工程７ Ｎ-{[(５Ｓ)-３-(３-メチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-１,４-ベンズオキサ ジン-７-イル)-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル]メチル}アセトアミド の調製 出発物質として前記工程の生成物を用いる以外は実施例１３、工程５に記載さ
れた手順に従い、表題化合物を得る。表題化合物は灰色がかった白色固体として
単離される（７２％）；ｍｐ １６３〜１６５℃. ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ１５Ｈ
１９Ｎ３Ｏ４＋Ｈ１として計算値 ３０６.１４５４、実測値 ３０６.１４３３.
【０１２５】 工程８ Ｎ-{[(５Ｓ)-３-(４-ホルミル-３-メチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-１,４- ベンズオキサジン-７-イル)-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル]メチル} アセトアミドの調製 出発物質として前記工程の生成物を用いる以外は実施例１３、工程６に記載さ
れた手順に従い、表題化合物を得る。表題化合物は白色固体として単離される（
９７％）；ｍｐ １１８〜１２１℃（分解）. ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ１６Ｈ１９
Ｎ３Ｏ５＋Ｈ１として計算値 ３３４.１４０３、実測値 ３３４.１３８２.
【０１２６】 実施例１７ Ｎ-({(５Ｓ)-３-[(３Ｒ)-４-ホルミル-３-メチル-３,４-ジヒドロ-
２Ｈ-１,４-ベンズオキサジン-７-イル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-
イル}メチル)アセトアミド
【０１２７】
【化２０】
【０１２８】 工程１ ベンジル (３Ｒ)-７-[(５Ｒ)-５-(ヒドロキシメチル)-２-オキソ-１,３ -オキサゾリジン-３-イル]-３-メチル-２,３-ジヒドロ-４Ｈ-１,４-ベンズオキ
サジン-４-カルボキシレートの調製 実施例１６、工程５の生成物は、ＥｔＯＨ（０.４ｍｌ／分）で溶出する３５
℃の５×５０ｃｍ ChiralcellR OJ カラムを用いる分取用液体クロマトグラフィ
ーによってその成分のジアステレオマーに分離する。第一溶出画分を集め、溶媒
を蒸発によって除去し、得られた固体をＭｅＯＡｃ／ヘプタンで再結晶する。絶
対立体化学は、表題化合物としてＸ線結晶学によって決定される；ｍｐ １４３
〜１４５℃. ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ３９８（Ｍ＋）；元素分析 Ｃ２１Ｈ２２Ｎ
２Ｏ６として計算値：Ｃ、６３.３１；Ｈ、５.５７；Ｎ、７.０３. 実測値：Ｃ
、６３.２２；Ｈ、５.８０；Ｎ、６.９３. また、前記の第二溶出画分を集め、溶媒を蒸発によって除去し、得られた固体
をＭｅＯＡｃ／ヘプタンで再結晶する。絶対立体化学は、ベンジル (３Ｓ)-７-[
(５Ｒ)-５-(ヒドロキシメチル)-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-３-イル]-３-
メチル-２,３-ジヒドロ-４Ｈ-１,４-ベンズオキサジン-４-カルボキシレートと
してＸ線結晶学によって決定される；ｍｐ l４３〜５℃. ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ
３９８（Ｍ＋）；元素分析 Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ６として計算値：Ｃ、６３.３
１；Ｈ、５.５７；Ｎ、７.０３. 実測値：Ｃ、６３.２０；Ｈ、５.６８；Ｎ、７
.００.
【０１２９】 工程２ ベンジル (３Ｒ)-７-{(５Ｓ)-５-[(アセチルアミノ)メチル]-２-オキソ -１,３-オキサゾリジン-３-イル}-３-メチル-２,３-ジヒドロ-４Ｈ-１,４-ベン
ズオキサジン-４-カルボキシレートの調製 出発物質としてベンジル (３Ｒ)-７-[(５Ｒ)-５-(ヒドロキシメチル)-２-オキ
ソ-１,３-オキサゾリジン-３-イル]-３-メチル-２,３-ジヒドロ-４Ｈ-１,４ベン
ズオキサジン-４-カルボキシレートを用いる以外は実施例１３、工程４に記載さ
れた手順に従い、表題化合物を得る。生成物は灰色がかった白色固体として単離
される（７０％）；ｍｐ ７９〜８２℃. ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３
Ｏ６＋Ｈ１として計算値 ４４０.１８２１、実測値 ４４０.１８１９.
【０１３０】 工程３ Ｎ-({(５Ｓ)-３-[(３Ｒ)-４-ホルミル-３-メチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ -１,４-ベンズオキサジン-７-イル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル} メチル)アセトアミドの調製 出発物質として前記工程の生成物を用いる以外は実施例１３、工程５に記載さ
れた手順に従い、脱保護された中間体を得る。この中間体は、実施例１４、工程
３に記載された手順により反応させて、表題化合物を得る。生成物は白色固体と
して単離する（８０％）；ｍｐ １４８〜１５１℃；[α]２５ Ｄ=−７５°（ＤＭ
ＳＯ）. ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｏ５＋Ｈ１として計算値 ３３４.
１４０３、実測値 ３３４.１３９８.
【０１３１】 実施例１８ Ｎ-({(５Ｓ)-３-[(３Ｒ)-４-ホルミル-３-メチル-３,４-ジヒドロ-
２Ｈ-１,４-ベンズオキサジン-７-イル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-
イル}メチル)エタンチオアミド
【０１３２】
【化２１】
【０１３３】 工程１ ベンジル (３Ｒ)-７-{(５Ｓ)-５-[(エタンチオイルアミノ)メチル]-２- オキソ-１,３オキサゾリジン-３-イル}-３-メチル-２,３-ジヒドロ-４Ｈ-１,４- ベンズオキサジン-４-カルボキシレートの調製 出発物質として実施例１７、工程２の生成物（０.５ｇ、１.１ミリモル）を用
いる以外は実施例１５、工程４に記載された手順に従い、表題化合物を灰色がか
った白色固体として得る（８１％）；ｍｐ ８４〜８６℃. ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）
Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ５Ｓ＋Ｈ１として計算値 ４５６.１５９３、実測値 ４５６.
１６０１.
【０１３４】 工程２ Ｎ-({(５Ｓ)-３-[(３Ｒ)-３-メチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-１,４-ベン
ズオキサジン-７-イル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル]メチル)エタ ンチオアミドの調製 前記生成物（０.４１ｇ、０.９ミリモル）を酢酸（１０ｍｌ）に溶解する。３
０％ ＨＢｒ／酢酸（１０ｍｌ）を滴下し、混合物を１時間撹拌する。Ｅｔ２Ｏ
（２００ｍｌ）を添加して、中間体アミンを塩として沈殿させる。Ｅｔ２Ｏをデ
カントし、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍｌ）を再度添加して、洗浄する。Ｅｔ２Ｏをデカ
ントし、Ｈ２Ｏ（５０ｍｌ）を添加して固体を溶解させる。水溶液を飽和ＮａＨ
ＣＯ３で塩基性とする。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍｌ）で抽出する。有
機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、溶媒を蒸発させる。ＭｅＯＨ／ＣＨ ２ Ｃｌ２（０〜３％勾配）溶出剤を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーは、
白色固体として生成物を与える（６９％）；ｍｐ ７４〜７７℃.
【０１３５】 工程３ Ｎ-({(５Ｓ)-３-[(３Ｒ)-４-ホルミル-３-メチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ -１,４-ベンズオキサジン-７-イル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル} メチル)エタンチオアミドの調製 出発物質として前記工程の生成物を用いる以外は実施例１４、工程３に記載さ
れた手順に従い、表題化合物を得る。表題化合物は固体として単離される（９９
％）；ｍｐ ９５〜８℃；[α]２５ Ｄ = −４２°（ＤＭＳＯ）. ＨＲＭＳ（ＦＡ
Ｂ）Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｏ４Ｓ＋Ｈ１として計算値 ３５０.１１７４、実測値 ３
５０.１１８８.
【０１３６】 実施例１９ (Ｓ)-Ｎ-[[３-[１-ホルミル-２-(フルオロメチル)-５-インドリニ
ル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミド
【０１３７】
【化２２】
【０１３８】 工程１ ５-アミノインドール-２-カルボン酸エチルの調製 ５-ニトロ-１Ｈ-インドール-２-カルボン酸エチル（１５.０ｇ、０.０６４１
モル）、１０％炭素上パラジウム触媒、エタノール（３００ｍｌ）およびテトラ
ヒドロフラン（３００ｍｌ）の混合物を４７ｐ.ｓ.ｉ.の初期圧力にて９時間水
素化し、セライトを通じて濾過する。濾液を濃縮し、残渣を熱ジエチルエーテル
で消化する。エーテル抽出物の濃縮は、表題生成物（１１.１４ｇ）を与える：
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ２０５（Ｍ＋Ｈ＋）、２２７（Ｍ＋Ｎａ＋）. *Uhlig, F.；Snyder、H. R. Adv. Org. Chem. １９６０,１,３５；Parmerter, S
. M.；Cook, A. G.；Dixon, W. B. J. Am. Chem. Soc. １９５８,８０,４６２１
-２.
【０１３９】 工程２ ５-アミノインドリン-２-カルボン酸メチルの調製 窒素下にて工程１からの生成物（８.８１ｇ、０.０４３１モル）の攪拌溶液を
マグネシウム・ターニング（turning）（３.３ｇ）で処理し、溶液が濁り、発熱
反応を開始する場合には約１０分間保つ。さらにそれを５分間（２３〜２４℃）
攪拌し、水浴中で６〜７℃まで冷却し、５.５時間保つ。この混合物を８℃にて
１８時間保ち、氷冷した６Ｎ ＨＣｌでｐＨ３まで酸性化し、飽和ＮａＨＣＯ３
で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）
させ、真空中で濃縮して、７.３９ｇの表題化合物を得る：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ
１９３（Ｍ＋Ｈ＋）、２１５（１７+Ｎａ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｃ
ＤＣｌ３）；δ ３.２８（ｍ、２Ｈ）、３.５２（ブロードｓ、３Ｈ）、３７４
（ｓ、３Ｈ）、４.３３（ｑ、１Ｈ）、６.４６（ｍ、１Ｈ）、６.５６（ｍ、２
Ｈ）.
【０１４０】 工程３ メチル ５-ベンジルオキシカルボニルアミノ-１-ベンジルオキシカルボ ニルインドリン-２-カルボキシレートの調製 工程２からの生成物（７.３９ｇ、０.００４４モル）、アセトン（１３０ｍｌ
）、水（１３０ｍｌ）およびＮａＨＣＯ３（１２ｇ、０.１４３モル）の攪拌混
合物を氷浴中の窒素下にて冷却し、１０分間攪拌しつつ滴下してクロロギ酸ベン
ジル（１４.４２ｍｌ）で処理する。それを氷浴中で２０分間、雰囲気温度にて
３.５時間保ち、濃縮してアセトンを除去する。得られた固体を濾過によって集
め、水で洗浄し、乾燥し、ＥｔＯＡｃ（Ｄａｒｃｏ）で再結晶して、表題化合物
８.２３ｇを得る。
【０１４１】 工程４ ５-ベンジルオキシカルボニルアミノ-１-ベンジルオキシカルボニルイ
ンドリン-２-カルバノールの調製 テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の工程３からの生成物（３.０６ｇ、０.０
０６６５モル）の攪拌した氷冷溶液を、５分間滴下して、ホウ水素化リチウム（
０.５３ｇ、０.０２４１モル）で処理する。混合物を９０分間雰囲気温度まで温
め、１８時間保つ。次いで、それを氷浴中で冷却し、氷水と混合し、酢酸（１ｍ
ｌ）で滴下処理し、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物を水およびブラインで洗浄し
、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ濃縮する。アセトン−ヘプタンからの残渣の結晶化は
、１.７５ｇの表題化合物を与える：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４３３（Ｍ＋Ｈ＋）、
４５５（Ｍ＋Ｎａ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ １.７
５（ブロードｓ）、２.８８（ブロードｓ、１Ｈ）、３.３０（ｑ、１Ｈ）、３.
７３（ｓ、２Ｈ）、４.６３（ブロードｓ、１Ｈ）、５.１７（ｓ、２Ｈ）、５.
２８（ｓ、２Ｈ）、６.６４（ｓ、１Ｈ）、６.９９（ｍ、１Ｈ）、７.３６（ｍ
、１１Ｈ）、７.６７（ブロードｓ、１Ｈ）.
【０１４２】 工程５ ５-ベンジルオキシカルボニルアミノ-１-ベンジルオキシカルボニル-２ -[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-メチルインドリンの調製 工程４からの生成物（９.２ｇ、０.０２１モル）、イミダゾール（４.１９ｇ
、０.０６１５モル）およびジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）の攪拌混合物をt
ert-ブチルジメチルシリルクロリド（４.８３ｇ、０.０３２０モル）で処理し、
雰囲気温度にて１８時間保ち、真空中で約２０ｍｌまで濃縮し氷水に注ぐ。この
混合物をＥｔ２Ｏで抽出する。抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ４）させ、濃縮する。１００％ ＣＨＣｌ３ないし１００％ ＣＨ２Ｃｌ２を
含有するＣＨＣｌ３およびＣＨ２Ｃｌ２の混合液でのシリカゲルの残渣のクロマ
トグラフィーは、８.３２ｇの表題化合物を与える：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５４７
（Ｍ＋Ｈ＋）、５６９（Ｍ＋Ｎａ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ
３）δ −０.１０（ｓ、３Ｈ）、−０.０６（ｓ、３Ｈ）、０.７６（ｓ、９Ｈ）
、３.０７（ｍ、１Ｈ）、３.２１（ｍ、１Ｈ）、３.５１（ブロードｓ、１Ｈ）
、３.７６（ブロードｓ、１Ｈ）、４.５０（ブロードｓ、１Ｈ）、５.１９（ｓ
、２Ｈ）、５.２７（ブロードｓ、２Ｈ）、６.５４（ｓ、１Ｈ）、６.９８（ｄ
、１Ｈ）、７.３８（ｍ、１１Ｈ）、７.７２（ブロードｓ、１Ｈ）.
【０１４３】 工程６ (Ｓ)-[３-[１-ベンジルオキシカルボニル-２-[[(tert-ブチルジメチル
シリル)オキシ]メチル]-５-インドリニル]-５-ヒドロキシメチルオキサゾリジン -２-オンの調製 窒素下にて工程５の生成物（１.５ｇ、０.００２７モル）およびテトラヒドロ
フラン（４０ｍｌ）の混合物を−７０℃まで冷却し、２分間攪拌しつつ滴下して
、ヘキサン（１.７６ｍｌ）中の１.６Ｍ ｎ-ブチルリチウムで処理する。それを
−７０℃に３０分間保ち、次いで酪酸(Ｒ)-(-)-グリシジル（０.３９３ｍｌ、０
.００２７８モル）で処理する。この混合物を雰囲気温度までゆっくり温め、２
０時間静置する。次いで、それをＥｔＯＡｃで希釈し、冷却した希ＮＨ４Ｃｌ、
水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し濃縮する。１〜２％ Ｍｅ
ＯＨを含有するＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２の混合物を用いるシリカゲルのクロマト
グラフィーは、０.９６ｇの表題生成物を与える：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５１３（
Ｍ＋Ｈ＋）、５３５（Ｍ＋Ｎａ＋）.
【０１４４】 工程７ (Ｓ)-[３-[１-ベンジルオキシカルボニル-２-[[(tert-ブチルジメチル
シリル)オキシ]メチル]-５-インドリニル]-５-アミノメチルオキサゾリジン-２- オンの調製 塩化メチレン（３４０ｍｌ）中の工程６からの生成物（６.０３ｇ、０.０１１
７モル）およびトリエチルアミン（４.５５ｍｌ）の攪拌混合物を１０分間何回
かに分けて３-ニトロベンゼンスルホニルクロリド（３.２ｇ）で処理し、氷浴中
で１５分間保つ。それを雰囲気温度にて１６時間保ち、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、
飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し濃縮する。
２-プロパノール（２５０ｍｌ）、アセトニトリル（２５０ｍｌ）および濃水酸
化アンモニウム（２５０ｍｌ）の混合液中の残渣（９.３２ｇ）の攪拌溶液をド
ライアイス−アセトンコンデンサーで３.５時間５５℃にて温め、雰囲気温度に
て１８時間保つ。さらなる水酸化アンモニウム（５０ｍｌ）を添加し；混合物を
５５℃にて３０分間温め、雰囲気温度にて３日間保ち、真空中で濃縮する。水性
残渣を塩化メチレンで抽出する。抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎ
ａ２ＳＯ４）させ、濃縮して、６.５３ｇの表題化合物を得る：１Ｈ ＮＭＲ（３
００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ −０.１１（ｓ、３Ｈ）、−０.０６（ｓ、３Ｈ）
、０.７６（ｓ、９Ｈ）、３.０３（ｍ、３Ｈ）、３.２４（ｍ、１Ｈ）、３.７９
（ｍ、２Ｈ）、４.０２（ｍ、２Ｈ）、４.５２（ブロードｓ、１Ｈ）、４.６５
（ｍ、１Ｈ）、５.２７（ｍ、２Ｈ）、７.０８（ｍ、１Ｈ）、７.３８（ｍ、５
Ｈ）、７.６２、７.７９（ブロードｓ、２Ｈ）.
【０１４５】 工程８ (Ｓ)-Ｎ-[[３-[１-ベンジルオキシカルボニル-２-[[(tert-ブチルジメ
チルシリル)オキシ]メチル]-５-インドリニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル ]メチルアセトアミドの調製 窒素下にて、工程７からの生成物（６.３９ｇ、０.０１２５モル）およびピリ
ジン（７５ｍｌ）の氷冷攪拌混合物を、無水酢酸（２４ｍｌ）で１０分間滴下し
て、処理する。混合物を氷浴中で２０分間、雰囲気温度にて２時間保つ。次いで
、それを真空中で濃縮する。残渣を酢酸エチルと混合し、希炭酸水素ナトリウム
、水、およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ濃縮する。２.５〜
５％ ＭｅＯＨを含有するＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２の混合物でのシリカゲルの残
渣のクロマトグラフィーは、表題生成物を与える：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ５５４
（Ｍ＋Ｈ＋）、５７６（Ｍ＋Ｎａ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ
３）δ −０.１２（ｓ、３Ｈ）、−０.０７（ｓ、３Ｈ）、０.７５（ｓ、９Ｈ）
、２.０１（ｓ、３Ｈ）、３.０８（ｍ、１Ｈ）、３.２３（ｍ、１Ｈ）、３.５８
（ｍ、２Ｈ）、３.７３（ｍ、３Ｈ）、４.００（ｍ、１Ｈ）、４.５０（ブロー
ドｓ、１Ｈ）、４.７３（ｍ、１Ｈ）、５.２７（ｍ、２Ｈ）、６.２２（ブロー
ドｓ、１Ｈ）、７.０８（ｍ、１Ｈ）、７.３７（ｍ、６Ｈ）、７.７９（ブロー
ドｓ、１Ｈ）.
【０１４６】 工程９ (Ｓ)-Ｎ-[[３-[２-[[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]-５- インドリニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミドの調製 工程８からの生成物（２.２ｇ、０.００４０モル）、１０％ 炭素上パラジウ
ム触媒（０.４ｇ）およびエタノール（１５０ｍｌ）の混合物は、４４ｐ.ｓ.ｉ.
の初期圧力にて水素化する。触媒をセライトを通じて濾過によって除去し、濾液
を濃縮する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、濾過し、濃縮して表題生成物を得る
：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ ４２０（Ｍ＋Ｈ＋）、４４２（Ｍ＋Ｎａ＋）；１Ｈ ＮＭ
Ｒ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ０.０５（ｓ、６Ｈ）、０.８９（ｓ、９Ｈ
）、２.０２（ｓ、３Ｈ）、２.６３（ｑ、１Ｈ）、３.０９（ｑ、１Ｈ）、３.５
３（ｍ、３Ｈ）、３.７１（ｍ、２Ｈ）、３.９６（ｍ、２Ｈ）、４.２３（ブロ
ードｓ、１Ｈ）、４.７１（ｍ、１Ｈ）、６.１４（ｔ、１Ｈ）、６.５８（ｄ、
１Ｈ）、６.９８（ｄ、ｄ、１Ｈ）、７.２６（ｄ、１Ｈ）.
【０１４７】 工程１０ (Ｓ)-Ｎ-[[３-[２-[[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]メチル]-
１-ホルミル-５-インドリニル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]アセト アミドの調製 窒素下にて、工程９からの生成物（０.３９ｇ、０.９３ミリモル）およびＴＨ
Ｆ（１５ｍｌ）の混合物をＮ-ホルミルベンゾトリアゾール（０.１６４ｇ、１.
１２ミリモル）で処理し、雰囲気温度にて１時間保つ。次いで、真空中で濃縮す
る。２０〜４０％アセトンを含有するアセトン-塩化メチレンでのシリカゲルの
クロマトグラフィーは、０.３７ｇの表題化合物を与える：１Ｈ ＮＭＲ（３００
ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ０.００（ｍ、６Ｈ）、０.７３、０.８６（ｓ、ｓ、９
Ｈ）、２.０２（ｓ、３Ｈ）、２.７０、３.２３（ｍ、ｍ、２Ｈ）、３.６８（ｍ
、５Ｈ）、４.０３（ｍ、１Ｈ）、４.４３、４.８０（ｍ、ｍ、１Ｈ）、４.７５
（ｍ、１Ｈ）、６.１４（ｍ、１Ｈ）、７.０８、７.２０、７.４７、７.６１、
８.０４（ｍ、３Ｈ）、８.５２、８.８６（ｓ、ｓ、１Ｈ）.
【０１４８】 工程１１ (Ｓ)-Ｎ-[[３-[２-(ヒドロキシメチル)-１-ホルミル-５-インドリニ
ル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチルlアセトアミド 窒素下にて、工程１０からの生成物（０.３５ｇ、０.７８ミリモル）およびＴ
ＨＦ（２０ｍｌ）の攪拌した氷冷混合物を、ＴＨＦ（３.３１ｍｌ）中の１Ｍテ
トラブチルアンモニウムフルオリドで３分間攪拌しつつ滴下処理する。それを氷
浴中で５分間、雰囲気温度にて２時間保つ。次いで、それをＥｔＯＡｃで希釈し
、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ濃縮する。アセトンで
のシリカゲルの残渣のクロマトグラフィーは、０.２０ｇの表題生成物を与える
：ｍｐ １３２〜１３６℃；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｏ５＋Ｈとし
て計算値 ３３４.１４０３、実測値 ３３４.１４１８ ；１Ｈ ＮＭＲ[３００Ｍ
Ｈｚ、(ＣＤ３)２ＳＯ] δ １.８１（ｓ、３Ｈ）、２.８０、３.０１（ｍ、ｍ、
１Ｈ）、３.３８（ｍ、５Ｈ）、３.６９（ｍ、１Ｈ）、４.０６（ｍ、１Ｈ）、
４.４５（ｍ、１Ｈ）、４.６８（ｍ、１Ｈ）、４.８９、５.１７（ｔ、ｔ、１Ｈ
）、７.２６（ｍ、１Ｈ）、７.３８、７.８６（ｄ、ｄ、１Ｈ）、７.４８（ｍ、
１Ｈ）、８.２４（ｔ、１Ｈ）、８.４４、８.９５（ｓ、ｓ、１Ｈ）.
【０１４９】 工程１２ (Ｓ)-Ｎ-[[３-[２-(フルオロメチル)-１-ホルミル-５-インドリニル] -２-オキソ-５-オキサゾリジニル]-メチル]アセトアミド 窒素下にて、工程１１からの生成物（０.０８５ｇ、０.２５５ミリモル）およ
びＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）の攪拌混合物を−７０℃まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２ （１ｍｌ）中の（ジエチルアミノ）スルファトリフルオリド（０.０７ｍｌ、０.
５３ミリモル）で２分間攪拌しつつ滴下処理する。混合物を雰囲気温度までゆっ
くり３時間温める。さらなるＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）を添加し、混合物を雰囲
気温度にて２０時間保ち、−７０℃まで冷却し、さらに０.０７ｍｌのＤＡＳＴ
で処理する。それを−７０℃にて１時間、次いで雰囲気温度にて４時間保ち、氷
冷した飽和ＮａＨＣＯ３と混合し、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物を水およびブ
ラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ濃縮する。３.５％ ＭｅＯＨ−ＣＨ２ Ｃｌ２でのシリカゲルの残渣のクロマトグラフィーは、０.０３６ｇの表題生成
物を与える：ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ１６Ｈ１８ＦＮ３Ｏ４＋Ｈ１として計算値
３３６.１３５９、実測値 ３３６.１３５１；１Ｈ ＮＭＲ[３００ＭＨｚ、(ＣＤ ３ )２ＳＯ] δ １.８１（ｓ、３Ｈ）、２.８５、３.００（ｍ、ｍ、１Ｈ）、３.
３８（ｍ、３Ｈ）、３.７１（ｍ、１Ｈ）、４.０６（ｍ、１Ｈ）、４.３０-４.
８８（ｍ、４Ｈ）、７.３０（ｍ、１Ｈ）、７.４３、７.８７（ｄ、ｄ、１Ｈ）
、７.５０（ｍ、１Ｈ）、８.２３（ｔ、１Ｈ）、８.４５、９.００（ｓ、ｓ、１
Ｈ）.
【０１５０】 実施例２０ Ｎ-{[(５Ｒ)-３-(２(＋)-メチル-２,３-ジヒドロ-１-ベンゾチエン
-５-イル)-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル]メチル}アセトアミド
【０１５１】
【化２３】
【０１５２】 工程１ ５-ニトロベンゾ[ｂ]チオフェンの調製 ４０℃のメタノール（２５０ｍｌ）中のチオグリコール酸メチル（１４.３ｇ
、１３５ミリモル）をメタノール（３７ｍｌ、１６０ミリモル）中の２５％ナト
リウムメトキシドで滴下処理し、得られた混合物を５０℃で３０分間にて機械的
に攪拌する。メタノール（２５０ｍｌ）中の２-クロロ-５-ニトロベンゾンズア
ルデヒドを定常な流れで添加して、重い沈殿を得、それを５０℃にて１時間加熱
する。水酸化ナトリウム（５０％水溶液、１５ｍｌ）を添加し、２時間連続して
加熱し、次いで、氷浴温度まで冷却し、濃塩酸で酸性化する。さらなる２００ｍ
ｌの水をこの工程中に添加して攪拌を促す。得られた固体を濾過によって集め、
水で洗浄し、４５℃で一晩真空中にて乾燥させる。乾燥を固体をキノリン（１２
０ｍｌ）中に懸濁させ、銅金属（７.２ｇ）を添加し、混合物を１９０℃まで２
時間加熱する。混合物を冷却させ、次いで５００ｇの氷に注ぎ、６Ｎ塩酸（５０
０ｍｌ）を添加し、次いでジクロロメタンで抽出する。有機層を合わせて、６Ｎ
塩酸で洗浄し、乾燥させ、ヘプタン中の１０〜４０％酢酸エチルで溶出するシリ
カゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付して、１６.２ｇ（８１％）の表題
化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８.７５（ｓ、１Ｈ）、８.２２（
ｄｄ、Ｊ＝２.３、１０Ｈｚ、１Ｈ）、８.０（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、７.
６８（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７.５３（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（−
ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２２１.８（Ｍ−Ｈ）
【０１５３】 工程２ ５-ニトロベンゾ[ｂ]チオフェン-１-ジオキシドの調製 酢酸（３００ｍｌ）中の５-ニトロベンゾ[ｂ]チオフェン（１６ｇ、８９ミリ
モル）３０％過酸化水素（７０ｍｌ）を蒸気浴で３時間加熱し、次いで、５００
ｇの氷に注ぐ。混合物を６００ｍｌの水で希釈し、得られた個体を画分ごとに集
め、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、１５.２ｇ（８２％）の表題化合物を得
る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８.４５（ｄｄ、Ｊ＝２.０、９.０Ｈｚ、１Ｈ）
、８.２５（ｄｄ、Ｊ＝２.０Ｈｚ、１Ｈ）、７.９２（ｄ、Ｊ＝９.３Ｈｚ、１Ｈ
）、７.３５（ｄ、Ｊ＝８.３Ｈｚ、１Ｈ）、６.９４（ｄ、Ｊ＝８.０Ｈｚ、１Ｈ
）；ＭＳ（−ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２１１.０（Ｍ−Ｈ）
【０１５４】 工程３ ５-(２,３-ジヒドロ-１-ジオキシド-ベンゾ[ｂ]チオフェン)-２,５-ジ
メチル-１Ｈ-ピロールの調製 エタノール（３００ｍｌ）中の５-ニトロベンゾ[ｂ]チオフェン-１-ジオキシ
ド（１５.２ｇ、７２ミリモル）および１０％炭素上パラジウム（１.５ｇ）を撹
拌しつつ、３０ｐｓｉにて１６時間水素化し、セライトを通して濾過し、濾過ケ
ーキを３×１００ｍｌのメタノールで洗浄する。合わせた濾液をロータリーエバ
ポレーターによって濃縮し、得られた固体をトルエン（４００ｍｌ）で懸濁する
。２,５-ヘキサンジオン（９.５ｍｌ、７９ミリモル）およびｐ-トルエンスルホ
ン酸一水和物（１００ｍｇ）を添加し、溶液を１８時間還流し、Dean-Starkトラ
ップで水を除去する。溶液を冷却し、炭酸塩水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥さ
せ、ヘプタン中の３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマト
グラフィーに付して、１４.１ｇ（７５％）の表題化合物を得る。元素分析 Ｃ
１４Ｈ１５ＮＯ２Ｓとして計算値：Ｃ、６４.３４；Ｈ、５.７８；Ｎ、５.３６
；実測値：Ｃ、６４.４３；Ｈ、５.８５；Ｎ、５.３７；ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／
ｚ ２６２.０（Ｍ＋Ｈ）
【０１５５】 工程４ ５-(２-メチル-２,３-ジヒドロ-１-ジオキシド-ベンゾ[ｂ]チオフェン) -２,５-ジメチル-１Ｈ-ピロールの調製 乾燥テトラヒドロフラン（３５０ｍｌ）中の５-(２,３-ジヒドロ-１-ジオキシ
ド-ベンゾ[ｂ]チオフェン)-２,５-ジメチル-１Ｈ-ピロール（９.６８ｇ、３７ミ
リモル）を−７０℃まで冷却し、次いで、リチウムビス（トリメチルシリル)ア
ミド（ＴＨＦ中の１Ｍ、３９ｍｌ）を滴下処理する。溶液を３０分間撹拌した後
、ヨードメタン（３.５ｍｌ、５５ミリモル）を添加し、溶液を一晩撹拌しつつ
室温まで温める。溶液を酢酸エチル（２５０ｍｌ）で希釈し、水およびブライン
で洗浄し、乾燥させ、ヘプタン中の３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルのフ
ラッシュクロマトグラフィーに付して、７.４２ｇ（７３％）の表題化合物を得
る。元素分析 Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ２Ｓとして計算値：Ｃ、６５.４３；Ｈ、６.２
２；Ｎ、５.０９. 実測値：Ｃ、６５.２２；Ｈ、６.３０；Ｎ、５.０６；ＭＳ（
+ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２７６.１（Ｍ＋Ｈ）
【０１５６】 工程５ ５-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-２-メチル-２,３-ジヒドロ ベンゾ[ｂ]チオフェンの調製 ジエチルエーテル（５０ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（１.１ｇ、
２９ミリモル）を室温にて１５〜２０分間にわたり１：１のＴＨＦ／ジエチルエ
ーテル（１００ｍｌ）中の５-(２-メチル-２,３-ジヒドロ-１-ジオキシド-ベン
ゾ[ｂ]チオフェン)-２,５-ジメチル-１Ｈ-ピロール（３.００ｇ、１１ミリモル
）で滴下処理する。混合物を１８〜２０時間撹拌し、注意して１.１ｍｌの水、
続いて１.１ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および３.３ｍｌの水でクエンチ
する。得られた懸濁物をセライトを通して濾過し、濾過ケーキをＴＨＦで洗浄し
、合わせた濾液をロータリーエバポレーターを介して濃縮する。得られた油をエ
タノール（５０ｍｌ）に溶解し、塩酸ヒドロキシルアミン（６.９ｇ、９９ミリ
モル）およびトリエチルアミン（２.８ｍｌ、２０ミリモル）を添加し、溶液を
一晩還流する。冷却後、混合液を水（２００ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタンで
抽出し、乾燥し濃縮する。得られた油をアセトン（５０ｍｌ）および水（１５ｍ
ｌ）に溶解させ、炭酸水素ナトリウム（５.０ｇ、３６ミリモル）およびクロロ
ギ酸ベンジル（２.５ｍｌ、１７.６ミリモル）で処理し、一晩攪拌する。 アセ
トンをロータリーエバポレーターを介して除去し、次いで、混合物を水で希釈し
、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、ヘプタン中の１０％酢酸エチルで溶出す
るシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付して、２.２５ｇ（６９％）
の表題化合物を得る。元素分析 Ｃ１７Ｈ１７ＮＯ２Ｓとして計算値：Ｃ、６８
.２０；Ｈ、５.７２；Ｎ、４.６８. 実測値：Ｃ、６８.２１；Ｈ、５.８２；Ｎ
、４.６７；ＭＳ（+ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３００.１（Ｍ＋Ｈ）.
【０１５７】 工程６ Ｎ-{[(５Ｓ)-３-[２-(-)-メチル-２,３-ジヒドロ-１-ベンゾチエン-５- イル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル]メチル}アセトアミドおよびＮ -{[(５Ｓ)-３-[２(+)-メチル-２,３-ジヒドロ-１-ベンゾチエン-５-イル]-２-オ キソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル]メチル}アセトアミドの調製 ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の１５℃の懸濁物の５-{[(ベンジルオキシ
)カルボニル]アミノ}-２-メチル-２,３-ジヒドロベンゾ[ｂ]チオフェン（１.５
ｇ、５ミリモル）にメタノール（４０６μｌ、１０ミリモル）を添加し、次いで
、ヘキサン（１５ｍｌ、１５ミリモル）中の１Ｍリチウム−ｔ−ブトキシドを２
時間にわたって滴下する。混合物を５℃まで冷却し、（１Ｓ)-２-(アセチルアミ
ノ)-１-(クロロメチル）エチルアセテート（１.９４ｇ、１０ミリモル）を１回
で添加する。飽和塩化アンモニウム（５０ｍｌ）を添加した場合、室温にて一晩
連続して攪拌し、次いでジクロロメタンで抽出し、乾燥し、ジクロロメタン中の
５％メタノールで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付して
、１.２０（７８％）の混合物の表題化合物を得る。表題化合物は、エタノール
で溶出するChiralpak ADカラムで分割させて、２-(-)-異性体を得る（[α]２５
Ｄ= −１０２（ｃ ０.４９、ＤＭＳＯ）. 元素分析 Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｏ３Ｓと
して計算値：Ｃ、５８.８０；Ｈ、５.９２；Ｎ、９.１４. 実測値：Ｃ、５９.０
３；Ｈ、６.０３；Ｎ、８.９９）および２-(＋)-異性体（[α]２５ Ｄ= ５５（ｃ ０.５８、ＤＭＳＯ）. 元素分析 Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２Ｏ３Ｓとして計算値：Ｃ、
５８.８０；Ｈ、５.９２；Ｎ、９.１４. 実測値：Ｃ、５９.１２；Ｈ、６.０９
；Ｎ、８.７８）.
【０１５８】 実施例２１ Ｎ-[[(５Ｓ)-３-[２-(１,１-ジメチルエチル)-１-ホルミル-２,３-
ジヒドロ-１Ｈ-インドール-５-イル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]
エタンチオアミド
【０１５９】
【化２４】
【０１６０】 工程１ １-アセチル-２-ｔ-ブチルインドリンの調製 ２-ｔ-ブチルインドリン（２０.３ｇ、１１６ミリモル）（J. Chem Soc. Chem
. Commum. １９７４,６７７-６７８に記載された手順により製造できる）および
４-ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）をピリジン（１００ｍｌ）に溶解する
。無水酢酸（１１.５ｍｌ、１２２ミリモル）を添加し、溶液を２時間撹拌する
。混合物を水（１Ｌ）に注ぎ、固体を濾過し、真空中で乾燥する。表題化合物を
白色結晶として得る（２２.２ｇ、８８％）：ｍｐ ７５℃。
【０１６１】 工程２ １-アセチル-２-ｔ-ブチル-５-ニトロインドリンの調製 前工程からの物質（２２.２ｇ、１０２ミリモル）をトリフルオロ酢酸（１０
０ｍｌ）に溶解する。硝酸ナトリウム（８.７１ｇ、１０２ミリモル）を１０分
間にわたって添加し、反応物を４時間撹拌する。氷−水（１Ｌ）を添加し、混合
物を冷却しつつ固体水酸化ナトリウム（４０ｇ、１モル）で処理する。混合物を
エーテル（２×５００ｍｌ）で抽出し、ブライン（１００ｍｌ）で戻し抽出し、
乾燥（ＭｇＳＯ４）させる。蒸発は、濃紅色油を与え、それをメタノール（５０
ｍｌ）に溶解させ、一晩冷凍庫に入れる。得られた結晶を濾過して、金色顆粒と
してニトロ化合物を得る（１５.０ｇ、５６％）：ｍｐ ９９℃.
【０１６２】 工程３ ２-ｔ-ブチル-５-ニトロインドリンの調製 前工程において調製されたニトロアミド（１４.５ｇ、５５.３ミリモル）をエ
タノール（１００ｍｌ）および５Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍｌ）の混合物中で２時間
加熱還流する。冷却に際して、水（１.５Ｌ）を添加し、固体を濾過する。生成
物を黄色固体（１１.５ｇ、９４％）として得る：ｍｐ １１０〜１１２℃。
【０１６３】 工程４ フェニルメチル ２-(１,１-ジメチルエチル)-２,３-ジヒドロ-５-[[(フ ェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]-１Ｈ-インドール-１-カルボキシレートの
調製 前工程からのニトロインドリン（９.０ｇ、４０.９ミリモル）を酢酸エ
チル（１２５ｍｌ）およびエタノール（１２５ｍｌ）の混合物に溶解し、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１.６ｇ）の存在下３０ｐｓｉにて２時間水素化する。セライトを通
じての濾過および蒸発は、茶色油として粗製の５-アミノインドリン（７.７７ｇ
、１００％）を与え、それをＴＨＦ（１８０ｍｌ）に溶解する。この溶液に水（
１８０ｍｌ）中のＮａＨＣＯ３（１４.４ｇ、１７１.４ミリモル）の溶液、続い
てクロロギ酸ベンジル（１４.４ｍｌ、１００.８ミリモル）を添加する。反応物
を３０分間撹拌し、次いで、大部分のＴＨＦを蒸発させる。酢酸エチル（５００
ｍｌ）を添加し、有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４ ）させる、蒸発はガムを与え、それを１０〜２０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出
するシリカゲル（５００ｇ）のクロマトグラフィーに付す。生成物を白色泡沫と
して得る（１８.５ｇ、９９％）。 ＭＳ（電子スプレー）ｍ／ｚ ４５９（ｍ＋
１）。元素分析 Ｃ２８Ｈ３０Ｎ２Ｏ４として計算値：Ｃ、７３.３４；Ｈ、６.
５９；Ｎ、６.１１. 実測値：Ｃ、７３.０４；Ｈ、６.７１；Ｎ、５.９９.
【０１６４】 工程５ フェニルメチル ２-(１,１-ジメチルエチル)-２,３-ジヒドロ-５-[(５
Ｒ)-５-(ヒドロキシメチル)-２-オキソ-３-オキサゾリジニル]-１Ｈ-インドール -１-カルボキシレートの調製 前工程からの化合物（１９.７７ｇ、４３.２ミリモル）を窒素下にて乾燥ＴＨ
Ｆ（１５０ｍｌ）に溶解し、−７８°まで冷却する。ヘキサン（３０ｍｌ、４８
ミリモル）中の１.６Ｎ-ｎＢｕＬｉの溶液を１分間にわたって添加し、１時間撹
拌する。乾燥ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の酪酸Ｒ-(-)-グリシジル（７.０ｇ、４８.
６ミリモル）の溶液を３分間にわたって添加し、混合物を雰囲気温度まで一晩暖
める。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（７５０ｍｌ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ
溶液（１５０ｍｌ）間に分配させる。有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し
、乾燥（ＭｇＳＯ４）させる。蒸発は黄色油を与え、それを５０〜１００％ 酢
酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲル（５００ｇ）のクロマトグラフィーに
付す。生成物を白色固体として得る（１１.２ｇ、６１％）：ｍｐ １４１〜１４
９℃。
【０１６５】 工程６ フェニルメチル ２-(１,１-ジメチルエチル)-２,３-ジヒドロ-５-[(５
Ｒ)-５-[[(メチルスルホニル)オキシ]メチル]-２-オキソ-３-オキサゾリジニル] -１Ｈ-インドール-１-カルボキシレートの調製 工程５で調製されたアルコール（１１.３ｇ、２６.６ミリモル）をトリエチル
アミン（１１.０ｍｌ、７９ミリモル）と共にＣＨ２Ｃｌ２（１２５ｍｌ）に溶
解し、０℃まで冷却する。メタンスルホニルクロリド（２.４ｍｌ、３１ミリモ
ル）を添加し、反応物を２時間撹拌する。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）をさらに
添加し、溶液を水（１００ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、次いで
乾燥（ＭｇＳＯ４）させる。蒸発は、ガムを与え、それを２５〜６０％ 酢酸エ
チル−ヘキサンで溶出するシリカゲル（５００ｇ）のクロマトグラフィーに付す
。生成物を白色泡沫として得る（１０.９５ｇ、８２％）：ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）
：ｍ＋Ｎａとして計算値 = ５２５.１６７２；実測値：５２５.１６７１. Ｃ２
５Ｈ３０Ｎ２Ｏ７Ｓとして計算値：Ｃ、５９.７４；Ｈ、６.０２；Ｎ、５.５７. 実測値：Ｃ、５９.４４；Ｈ、６.０７；Ｎ、５.４９.
【０１６６】 工程７ フェニルメチル ５-[(５Ｒ)-５-(アジドメチル)-２-オキソ-３-オキサ
ゾリジニル]-２-(１,１-ジメチルエチル)-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-１- カルボキシレートの調製 ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の工程６からのメシレート（１０.５６ｇ、２１.０ミ
リモル）およびアジ化ナトリウム（６.８ｇ、１０４.６ミリモル）の混合物を６
０°にて７時間加熱する。ＤＭＦを蒸発させ（４５°／０.６ｍｍ）、残渣を酢
酸エチル（２５０ｍｌ）および水（１００ｍｌ）間に分配させる。有機層を水（
１００ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、次いで、乾燥（ＭｇＳＯ４ ）させる。蒸発はガラス状泡沫として生成物を（９.０ｇ、９５％）を与える：
Ｃ２４Ｈ２７Ｎ５Ｏ４として計算値：Ｃ、６４.１３；Ｈ、６.０５；Ｎ、１５.
５８. 実測値：Ｃ、６３.８４；Ｈ、６.１５；Ｎ、１５.２３.
【０１６７】 工程８ フェニルメチル ５-[(５Ｓ)-５-(アミノメチル)-２-オキソ-３-オキサ
ゾリジニル]-２-(１,１-ジメチルエチル)-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-１- カルボキシレートの調製 乾燥ＴＨＦ（７５ｍｌ）中の前記工程からのアジド（８.６８ｇ、１９.３ミリ
モル）の溶液をトリフェニルホスフィン（５.７７ｇ、２２.０ミリモル）で処理
する。１９時間後、水（５ｍｌ）を添加し、反応物を２４時間撹拌する。溶媒を
蒸発させ、残渣を１〜１０％メタノール−クロロホルムで溶出するシリカゲル（
５００ｇ）のクロマトグラフィーに付す。アミンを白色固体として得る（７.５
１ｇ、９２％）：ｍｐ ８０〜８５℃. ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ＋Ｈとして計算
値 = ４２４.２２３６；実測値：４２４.２２２９.
【０１６８】 工程９ フェニルメチル ５-[(５Ｓ)-５-[[[１,１-ジメチルエトキシ)カルボニ
ル]アミノ]-メチル]-２-オキソ-３-オキサゾリジニル]-２-(１,１-ジメチルエチ ル)-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-１-カルボキシレートの調製 ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の前記工程からのアミン（７.２３ｇ、１７.１ミリモル
）およびジ-ｔ-ブチルジカーボネート（３.８４ｇ、１７.６ミリモル）の溶液を
２時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を１〜５％メタノール−クロロホルムで
溶出するシリカゲル（５００ｇ）のクロマトグラフィーに付す。 生成物を白色
泡沫として得る（８.９１ｇ、１００％）. ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ＋Ｎａとし
て計算値 = ５４６.２５８０. 実測値：５４６.２５６８.
【０１６９】 工程１０ １,１-ジメチルエチル [[(５Ｓ)-３-[２-(１,１-ジメチルエチル)-２ ,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-５-イル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチ ル]カルバメートの調製 前工程からの化合物（８.７２ｇ、１６.７ミリモル）を１０％ Ｐｄ／Ｃ（１.
０ｇ）の存在下にて酢酸エチル（１２５ｍｌ）およびエタノール（１２５ｍｌ）
中で３０ｐｓｉにて水素化する。濾過および蒸発は、淡黄色固体（６.４８ｇ、
１００％）を与える：ｍｐ １５３〜１６０℃.ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ＋Ｈとし
て計算値 = ３９０.２３９３. 実測値：３９０.２３９３.
【０１７０】 工程１１ １,１-ジメチルエチル [[(５Ｓ)-３-[２-(１,１-ジメチルエチル)-１ -ホルミル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-５-イル]-２-オキソ-５-オキサゾ
リジニル]メチル]カルバメートの調製 前工程からのインドリン（２.０ｇ、５.１４ミリモル）をＴＨＦ（２５ｍｌ）
中のＮ-ホルミルベンゾトリアゾール（１.０ｇ、６.８０ミリモル）と共に２４
時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を２５〜７５％酢酸エチル−ヘキサンで溶
出するシリカゲル（４０ｇ）のクロマトグラフィーに付す。生成物は、白色固体
として得られる（１.８８ｇ、８８％）：ｍｐ １５３〜１６１℃. 元素分析 Ｃ ２２ Ｈ３１Ｎ３Ｏ５として計算値：Ｃ、６３.２９；Ｈ、７.４８；Ｎ、１０.０
６. 実測値：Ｃ、６３.２９；Ｈ、７.５７；Ｎ、１０.０２.
【０１７１】 工程１２ ５-[(５Ｓ)-５-(アミノメチル)-２-オキソ-３-オキサゾリジニル]-２ -(１,１-ジメチルエチル)-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-１-カルボアルデヒ ド 一塩酸塩の調製 前工程の化合物（１.７７ｇ、４.２４ミリモル）をジオキサン（４０ｍｌ）中
の４Ｎ ＨＣｌ中で３時間撹拌する。 溶媒の蒸発は、ピンク色固体として生成物
を与える（１.５０ｇ、１００％）：ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ＋Ｈとして計算値
= ３１８.１８１７. 実測値：３１８.１８０３.
【０１７２】 工程１３ Ｎ-[[(５Ｓ)-３-[２-(１,１-ジメチルエチル)-１-ホルミル-２,３-ジ ヒドロ-１Ｈ-インドール-５-イル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]エ
タンチオアミドの調製 工程１２で調製されたアミン塩酸塩（２００ｍｇ、０.５６６ミリモル）をメ
タノール（４ｍｌ）およびトリエチルアミン（０.２３４ｍｌ、１.６８３ミリモ
ル）の混合物中で撹拌する。この溶液にジチオ酢酸エチル（０.０８ｍｌ、０.７
０ミリモル）を添加し、混合物を２時間加熱還流し、次いで冷却する。沈殿を濾
過し、白色針状物としてチオアミドを得る（９７ｍｇ、４６％）：ｍｐ ２１９
〜２２１℃. 元素分析 Ｃ１９Ｈ２５Ｎ３Ｏ３Ｓとして計算値：Ｃ、６０.７８
；Ｈ、６.７１；Ｎ、１１.１９. 実測値：Ｃ、６０.６３；Ｈ、６.８０；Ｎ、１
１.１２.
【０１７３】
【化２５】
【０１７４】
【化２６】
【０１７５】
【化２７】
【０１７６】
【化２８】
【０１７７】
【化２９】
【０１７８】
【化３０】
【０１７９】
【化３１】
【０１８０】
【化３２】
【０１８１】
【化３３】
【０１８２】
【化３４】
【０１８３】
【化３５】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 27/02 Ａ６１Ｐ 27/02 31/04 31/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ジャクソン・ビー・ヘスター・ジュニア アメリカ合衆国49053ミシガン州ゲイルズ バーグ、イースト・エムエル・アベニュー 9219番 (72)発明者 ポール・ディ・ジョンソン アメリカ合衆国49009ミシガン州カラマズ ー、サウス・10ストリート7060番 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB02 CC52 CC54 CC94 DD06 DD14 DD52 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BB03 BC13 BC28 BC69 BC74 GA04 GA06 GA07 GA09 MA01 MA04 NA14 ZB35

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ｗは、 ａ）Ｏ、または ｂ）Ｓ； Ｘは、 ａ）−Ｓ（=Ｏ）ｍ−、または ｂ）−ＮＲ３−； Ｙは、 ａ）−Ｏ−、 ｂ）−ＮＨ−、 ｃ）−ＣＨ２−、または ｄ）−Ｓ（=Ｏ）ｍ−； Ｒ１は、所望により、１〜３個のＲ５で置換されていてもよいＣ１−４アルキル
    ； Ｒ２は ａ）Ｈ、 ｂ）所望により、１〜３個のハロで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、 ｃ）シクロプロピル、 ｄ）−ＯＣ１−４アルキル、 ｅ）−ＮＨ２、 ｆ）−ＮＨＣ１−６アルキル、または ｇ）−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２； Ｒ３は、 ａ）所望により、１〜３個のハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＳＨまたはＮＨ２で
    置換されていてもよいＣ１−８アルキル、 ｂ）−Ｃ（=Ｏ）Ｒ４、または ｃ）−Ｃ（=Ｓ）ＮＨＣ１−４アルキル； Ｒ４ は ａ）Ｈ、 ｂ）所望により、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、ＳＨまたはハロで置換
    されていてもよいＣ１−６アルキル、または ｃ）−ＣＨ２ＯＣ（=Ｏ）Ｃ１−４アルキル； Ｒ５は、 ｊ）ハロ、 ｋ）−ＣＮ、 ｌ）−ＯＨ、 ｍ）−ＳＨ、 ｎ）−ＮＨ２、 ｏ）−ＯＲ６、 ｐ）−ＮＨＲ６、 ｑ）−Ｎ（Ｒ６）２、または ｒ）−Ｓ（=Ｏ）ｍＲ６； Ｒ６は、 ｇ）Ｃ１−６アルキル ｈ）−Ｃ（=Ｏ）Ｃ１−４アルキル、 ｉ）−Ｃ（=Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、 ｊ）−Ｃ（=Ｏ）ＮＨ２、 ｋ）−Ｃ（=Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、または ｌ）−ＳＯ２Ｃ１−４アルキル； ｍは、０、１または２； ｎは、０または１； 但し、ｎが０の場合、Ｙは−ＣＨ２−である］で表される化合物またはその医薬
    上許容される塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ１がメチル；Ｘが−ＮＲ３；Ｒ３がホルミルまたはアセチ
    ル；Ｒ２がメチルまたはエチル；Ｙが−ＣＨ２−；Ｗが硫黄；およびｎが０また
    は１である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ１がメチル；Ｘが−ＮＲ３；Ｒ３がホルミルまたはアセチ
    ル；Ｒ２がメチルまたはエチル；Ｙが−Ｏ−；Ｗが硫黄；およびｎが１である請
    求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｗが硫黄であって、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、ＸおよびＹが請求項１
    に同じである請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｘが−ＮＲ３−；Ｒ３が２−フルオロエチル、グリコリル、
    ホルミル、メトキシアセチル、オキソエチルアセテート、アセチルまたはメチル
    アミノカルボチオイルであって、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、ＷおよびＹが請求項１に同じ
    である請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｘが−ＮＲ３−；Ｒ３がホルミルまたはアセチル；Ｒ１、Ｒ ２ 、ｎ、ＷおよびＹが請求項１に同じである請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｘが−ＮＲ３−；Ｒ３が請求項１の定義に同じであり；Ｒ１ 、Ｒ２、ｎ、ＷおよびＹが請求項１に同じである請求項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｙが−ＣＨ２−；Ｒ１、Ｒ２、ｎ、ＷおよびＸが請求項１に
    同じである請求項１記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｙが酸素であって、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、ＷおよびＸが請求項１
    に同じである請求項１記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 ａ）Ｎ-({(５Ｓ)-３-[(２Ｒ)-１-(２-フルオロエチル)-２
    -メチル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-５-イル]-２-オキソ-１,３-オキサゾ
    リジン-５-イル}メチル)アセトアミド； ｂ）Ｎ-{[(５Ｓ)-３-((２Ｒ)-１-グリコロイル-２-メチル-２,３-ジヒドロ-１
    Ｈ-インドール-５-イル)-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル]メチル}ア
    セトアミド； ｃ）Ｎ-({(５Ｓ)-３-[(２Ｒ)-１-グリコロイル-２-メチル-２,３-ジヒドロ-１
    Ｈ-インドール-５-イル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル}メチル)ア
    セトアミド； ｄ）Ｎ-({(５Ｓ)-３-[(２Ｒ)-１-ホルミル-２-メチル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-
    インドール-５-イル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル}メチル)アセト
    アミド； ｅ）Ｎ-({(５Ｓ)-３-[(２Ｒ)-１-ホルミル-２-メチル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-
    インドール-５-イル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル}メチル)プロパ
    ンアミド； ｆ）Ｎ-({(５Ｓ)-３-[(２Ｒ)-１-ホルミル-２-メチル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-
    インドール-５-イル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル}メチル)エタン
    チオアミド； ｇ）Ｎ-({(５Ｓ)-３-[(２Ｒ)-１-(２-メトキシアセチル)-２-メチル-２,３-ジ
    ヒドロ-１Ｈ-インドール-５-イル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル}
    メチル)アセトアミド； ｈ）２-((２Ｒ)-５-{(５Ｓ)-５-[(アセチルアミノ)メチル]-２-オキソ-１,３-
    オキサゾリジン-３-イル}-２-メチル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-１-イル
    )-２-オキソエチルアセテート； ｉ）Ｎ-({(５Ｓ)-３-[(２Ｒ)-１-アセチル-２-メチル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-
    インドール-５-イル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル}メチル)アセト
    アミド； ｊ）Ｎ-[((５Ｓ)-３-{(２Ｒ)-２-メチル-１-[(メチルアミノ)カルボチオイル]
    -２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-５-イル}-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-
    ５-イル)メチル]アセトアミド； ｋ）２-((２Ｒ)-５-{(５Ｓ)-５-[(エタンチオイルアミノ)メチル]-２-オキソ-
    １,３-オキサゾリジン-３-イル}-２-メチル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-
    １-イル)-２-オキソエチルアセテート； ｌ）Ｎ-({(５Ｓ)-３-[(２Ｒ)-１-グリコロイル-２-メチル-２,３-ジヒドロ-１
    Ｈ-インドール-５-イル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル}メチル)エ
    タンチオアミド； ｍ）Ｎ-{[(５Ｓ)-３-[(２Ｒ)-１-ホルミル-２-メチル-１,２,３,４-テトラヒ
    ドロ-６-キノリニル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル]メチル}アセト
    アミド； ｎ）Ｎ-{[(５Ｓ)-３-[(２Ｒ)-１-グリコロイル-２-メチル-１,２,３,４-テト
    ラヒドロ-６-キノリニル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル]メチル}ア
    セトアミド； ｏ）Ｎ-({(５Ｓ)-３-[(２Ｒ)-１-ホルミル-２-メチル-１,２,３,４-テトラヒ
    ドロ-６-キノリニル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル}メチル)アセト
    アミド； ｐ）Ｎ-({(５Ｓ)-３-[(２Ｒ)-１-ホルミル-２-メチル-１,２,３,４-テトラヒ
    ドロ-６-キノリニル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル}メチル)エタン
    チオアミド； ｑ）Ｎ-{[(５Ｓ)-３-[(３Ｒ)-４-ホルミル-３-メチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-
    １,４-ベンズオキサジン-７-イル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル]
    メチル}アセトアミド； ｒ）Ｎ-({(５Ｓ)-３-[(３Ｒ)-４-ホルミル-３-メチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-
    １,４-ベンズオキサジン-７-イル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル}
    メチル)アセトアミド； ｓ）Ｎ-({(５Ｓ)-３-[(３Ｒ)-４-ホルミル-３-メチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-
    １,４-ベンズオキサジン-７-イル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル}
    メチル)エタンチオアミド； ｔ）Ｎ-({(５Ｓ)-３-[(２Ｒ)２-(フルオロメチル)-１-ホルミル-２,３-ジヒド
    ロ-１Ｈ-インドール-５-イル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル}メチ
    ル)アセトアミド； ｕ）Ｎ-{[(５Ｒ)-３-(２(+)-メチル-２,３-ジヒドロ-１-ベンゾチエン-５-イ
    ル)-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル]メチル}アセトアミド；または ｖ）Ｎ-[[(５Ｓ)-３-[２-(１,１-ジメチルエチル)-１-ホルミル-２,３-ジヒド
    ロ-１Ｈ-インドール-５-イル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]エタン
    チオアミドである請求項１記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 ａ）Ｎ-({(５Ｓ)-３-[(２Ｒ)-１-ホルミル-２-メチル-２,
    ３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-５-イル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-
    イル}メチル)エタンチオアミド； ｂ）Ｎ-({(５Ｓ)-３-[(２Ｒ)-１-(２-メトキシアセチル)-２-メチル-２,３-ジ
    ヒドロ-１Ｈ-インドール-５-イル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル}
    メチル)アセトアミド； ｃ）２-((２Ｒ)-５-{(５Ｓ)-５-[(アセチルアミノ)メチル]-２-オキソ-１,３-
    オキサゾリジン-３-イル}-２-メチル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-１-イル
    )-２-オキソエチルアセテート； ｄ）Ｎ-({(５Ｓ)-３-[(２Ｒ)-１-アセチル-２-メチル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-
    インドール-５-イル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル}メチル)アセト
    アミド； ｅ）Ｎ-[((５Ｓ)-３-{(２Ｒ)-２-メチル-１-[(メチルアミノ)カルボチオイル]
    -２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-５-イル}-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-
    ５-イル)メチル]アセトアミド； ｆ）２-((２Ｒ)-５-{(５Ｓ)-５-[(エタンチオイルアミノ)メチル]-２-オキソ-
    １,３-オキサゾリジン-３-イル}-２-メチル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-
    １-イル)-２-オキソエチルアセテート； ｇ）Ｎ-({(５Ｓ)-３-[(２Ｒ)-１-グリコロイル-２-メチル-２,３-ジヒドロ-１
    Ｈ-インドール-５-イル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル}メチル)エ
    タンチオアミド； ｈ）Ｎ-({(５Ｓ)-３[(２Ｒ)-１-ホルミル-２-メチル-１,２,３,４-テトラヒド
    ロ-６-キノリニル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル}メチル)アセトア
    ミド； ｉ）Ｎ-({(５Ｓ)-３-[(２Ｒ)-１-ホルミル-２-メチル-１,２,３,４-テトラヒ
    ドロ-６-キノリニル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル}メチル)エタン
    チオアミド； ｊ）Ｎ-({(５Ｓ)-３-[(３Ｒ)-４-ホルミル-３-メチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-
    １,４-ベンズオキサジン-７-イル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル}
    メチル)アセトアミド； ｋ）Ｎ-({(５Ｓ)-３-[(３Ｒ)-４-ホルミル-３-メチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-
    １,４-ベンズオキサジン-７-イル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル}
    メチル)エタンチオアミド；または ｌ）Ｎ-[[(５Ｓ)-３-[２-(１,１-ジメチルエチル)-１-ホルミル-２,３-ジヒド
    ロ-１Ｈ-インドール-５-イル]-２-オキソ-５-オキサゾリジニル]メチル]エタン
    チオアミドである請求項１記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 ａ）Ｎ-({(５Ｓ)-３-[(２Ｒ)-１-ホルミル-２-メチル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-
    インドール-５-イル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル}メチル)エタン
    チオアミド； ｂ）Ｎ-({(５Ｓ)-３-[(２Ｒ)-１-グリコロイル-２-メチル-２,３-ジヒドロ-１
    Ｈ-インドール-５-イル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル}メチル)エ
    タンチオアミド； ｃ）Ｎ-({(５Ｓ)-３-[(２Ｒ)-１-ホルミル-２-メチル-１,２,３,４-テトラヒ
    ドロ-６-キノリニル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル}メチル)エタン
    チオアミド；または ｅ）Ｎ-({(５Ｓ)-３-[(３Ｒ)-４-ホルミル-３-メチル-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-
    １,４-ベンズオキサジン-７-イル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル}
    メチル)エタンチオアミドである請求項１記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｎ-({(５Ｓ)-３-[(２Ｒ)-１-ホルミル-２-メチル-１,２,
    ３,４-テトラヒドロ-６-キノリニル]-２-オキソ-１,３-オキサゾリジン-５-イル
    }メチル)エタンチオアミドである請求項１記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 患者における細菌感染症を治療する方法であって、請求項
    １に示された式Ｉの化合物の有効量をそれを必要とするヒトまたは温血動物に投
    与することを特徴とする該方法。
  15. 【請求項１５】 式Ｉの該化合物が、医薬組成物中で経口的、非経口的、経
    皮的または局所的に投与されることを特徴とする請求項１４記載の方法。
  16. 【請求項１６】 該化合物が、約０.１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日
    の量で投与されることを特徴とする請求項１４記載の方法。
  17. 【請求項１７】 該化合物が、約１ないし約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量で
    投与されることを特徴とする請求項１４記載の方法。
  18. 【請求項１８】 該感染症が、皮膚感染症である請求項１８記載の細菌感染
    症を治療することを特徴とする方法。
  19. 【請求項１９】 該感染症が、眼感染症である請求項１８記載の細菌感染症
    を治療することを特徴とする方法。
  20. 【請求項２０】 請求項１記載の化合物および医薬上許容される担体を含む
    医薬組成物。
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