KR20020047328A - 항생제 술탐 및 술톤 유도 옥사졸리디논 - Google Patents

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KR20020047328A
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데이비드 존 앤더슨
잭슨 비. 쥬니어 헤스터
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로렌스 티. 마이젠헬더
파마시아 앤드 업존 캄파니
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Abstract

본 발명은 항생제로서 유용한 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
<화학식 I>

Description

항생제 술탐 및 술톤 유도 옥사졸리디논 {Antibiotic Sultam and Sultone Derived Oxazolidinones}
옥사졸리디논 항균제는 복합 내성 포도상구균 및 연쇄상구균과 같은 그람 양성 호기성 세균,에이치. 인플루엔자(H. influenzae) 및엠. 카타르할리스(M. catarrhalis)와 같은 그람 음성 호기성 세균, 박테로이드 속 (bacteroides) 및 클로스트리디아 종과 같은 혐기성 유기체 및미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis) 및미코박테리움 아비움(Mycobacterium avium)과 같은 항산성 유기체를 비롯한, 다수의 인간 및 수의 병원체에 대한 강력한 활성을 지닌 신규 합성된 항균제 군이다.
<정보 공개>
국제 공보 WO 제97/09328호는 항균제로서 유용한 4원 내지 8원 헤테로환 고리에 결합된 C-C 결합을 갖는 페닐옥사졸리디논을 개시하고 있다.
미국 특허 제4,709,026호는 증감제 또는 염료로서 유용한 케토술탐을 개시하고 있다.
문헌(J. Org. Chem. 1991, 56, 3549-3556)은 치환 δ-술탐 및 δ-술톤의 합성에서 비닐 술포닐 에스테르 및 아미드를 개시하고 있다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
식 중,
W는 하기 화학식 i 또는 화학식 ii의 구조를 갖고;
<화학식 i>
<화학식 ii>
R1는
a) H,
b) 1 내지 3개의 F, Cl, OH, OC(=O)C1-4알킬 또는 OC1-4알킬로 임의로 치환된 C1-8알킬,
c) C3-6시클로알킬,
d) 아미노,
e) C1-8알킬아미노,
f) C1-8디알킬아미노, 또는
g) OC1-8알킬이고;
R2는 H 또는 F이고;
X는 O 또는 NR3이고;
R3는
a) H,
b) 1 내지 3개의 F, Cl, OH, CN, NH2, OC(=O)C1-4알킬 또는 OC1-4알킬로 임의로 치환된 C1-8알킬,
c) C3-8알켄, 또는
d) C(=O)NR4R5이고;
R4및 R5는 독립적으로
a) H, 또는
b) 1 내지 3개의 F, Cl, OH, CN 또는 NH2로 임의로 치환된 C1-8알킬이고;
Y는 O 또는 S이고;
n은 0 또는 1이다.
다른 측면에서, 본 발명은 또한
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물 (이 조성물은 바람직하게는 유효량의 상기 화합물 또는 그 염을 포함한다),
피부 및 안구 감염을 포함하는 미생물 감염증 치료를 요하는 포유류에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유류의 미생물 감염증을 치료 또는 예방하는 방법, 및
의학적 치료(예를 들면, 미생물 감염증의 치료 또는 예방)에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염
을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 제조에 유용한 본 명세서에 개시된 신규 중간체 및 방법을 제공한다.
본 발명은 술탐 및 술톤 유도 옥사졸리디논, 보다 구체적으로 하기 본 명세서에 기재된 화학식 I의 화합물을 제공한다. 이들 화합물은 항생제로서 유용하다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 IUPAC 또는 CAS 명명법 시스템에 따라 명명되고 있다. 당업자에 공지된 약어를 사용할 수 있다 (예를 들어, "Ph"는 페닐, "Me"는 메틸, "Et"는 에틸, "h"는 시간(들) 및 "rt"는 실온임).
다양한 탄화수소-포함 잔기의 탄소수는 잔기 내에서의 최소 및 최대 탄소수를 지칭하는 접두사로서 표시된다. 즉, 접두사 Ci-j는 정수 "i" 내지 정수 "j"의 탄소를 포함하는 잔기를 나타낸다. 따라서, 예를 들어 C1-7알킬은 탄소수 1 내지 7의 알킬을 지칭하는 것이다.
하기에서 기재한 구체적이고 바람직한 라디칼, 치환기 및 범위는 단지 설명을 위한 것일 뿐, 상기 라디칼 및 치환기의 달리 정의된 값 또는 정의된 범위 내에서의 다른 값을 배제하는 것은 아니다.
달리 설명하지 않는 한, 하기 정의를 사용한다.
알킬은 선형 또는 분지형 기를 둘다 지칭하지만, "프로필"과 같이 개별적인 라디칼에 대한 언급은 단지 선형 라디칼만을 포함하며, "이소프로필"과 같은 분지쇄 이성질체는 구체적으로 지칭된다. 구체적으로, C1-8알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 펜틸, 3-펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 및 그의 이성질체 형태일 수 있다. 구체적으로, C1-4알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 그의 이성질체 형태일 수 있다.
알켄은 적어도 하나 이상의 이중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 기를 둘다 지칭한다. 구체적으로, C3-8알켄은 알릴, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐 및 그의 이성질체 형태일 수 있다.
C3-6시클로알킬은 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬을 지칭한다. 구체적으로,C3-6시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실일 수 있다.
포유류는 인간 및 다른 온혈 동물을 지칭한다.
제약상 허용되는 염은 본 발명의 화합물 투여에 유용한 염을 지칭하고, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 락테이트, 메실레이트, 말레에이트, 말레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 시트르산, 2-히드록시에틸 술포네이트, 푸마레이트, 메탄술폰산 염 등을 포함한다.
본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 염 형태일 수 있다.
본 발명에는 어떠한 라세미체, 임의의 활성체, 다형체, 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태 또는 이들의 혼합물도 포함되는 것으로 이해될 것이다.
R1의 구체적인 값은 H이다.
R1의 구체적인 값은 1 내지 3개의 F, Cl, OH, OC(=O)C1-4알킬 또는 OC1-4알킬로 임의로 치환된 C1-8알킬이다.
R1의 구체적인 값은 C3-6시클로알킬이다.
R1의 구체적인 값은 아미노, C1-8알킬아미노 또는 C1-8디알킬아미노이다.
R1의 구체적인 값은 OC1-8알킬이다.
R1의 바람직한 값은 메틸이다.
R2의 구체적인 값은 F이다.
X의 구체적인 값은 O이다.
X의 구체적인 값은 NR3이고, 여기서 R3은 H이다.
X의 구체적인 값은 NR3이고, 여기서 R3은 1 내지 3개의 F, Cl, OH, CN, NH2, OC(=O)C1-4알킬 또는 OC1-4알킬로 임의로 치환된 C1-8알킬이다.
X의 구체적인 값은 NR3이고, 여기서 R3은 C3-8알켄이다.
X의 구체적인 값은 NR3이고, 여기서 R3은 C(=O)NR4R5이고, R4및 R5는 독립적으로 1 내지 3개의 F, Cl, OH, CN 또는 NH2로 임의로 치환된 C1-8알킬이다.
X의 바람직한 값은 O이다.
X의 또다른 바람직한 값은 NH이다.
X의 또다른 바람직한 값은 NCH3이다.
Y의 구체적인 값은 O이다.
Y의 구체적인 값은 S이다.
n의 구체적인 값은 0 또는 1이다.
n의 바람직한 값은 1이다.
바람직한 구조는 하기 화학식 IA의 구조이다.
본 발명의 예에는 하기의 것들이 있다:
a) N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-[테트라히드로-1,1-디옥시도-2-(2-프로페닐)-2H-1,2-티아진-4-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드,
b) N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1,1-디옥시도-2H-1,2-티아진-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드,
c) N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1,1-디옥시도-2H-1,2-티아진-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]에탄티오아미드,
d) N-[[(5S)-3-[-플루오로-4-(테트라히드로-2-메틸-1,1-디옥시도-2H-1,2-티아진-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]에탄티오아미드,
e) N-[[(5S)-3-[4-(2,2-디옥시도-1,2-옥사티안-5-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소
-5-옥사졸리디닐]메틸]에탄티오아미드,
f) N-[[(5S)-3-[4-(1,1-디옥시도-4-이소티아졸리디닐)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]에탄티오아미드, 또는
g) N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-2-메틸-1,1-디옥시도-2H-1,2-티아진-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드.
하기 반응식은 본 발명의 화합물의 제조를 기술하고 있다. 모든 출발 물질은 시판 입수가능하거나, 또는 이들 반응식에 기술된 방법에 의하거나 유기화학 분야의 당업자에 공지된 방법에 의해 제조된다. 이들 반응식에 사용된 변수는 상기에서 정의하거나 청구항의 범위에서 정의하는 바와 같다.
6원 고리 술탐(여기서, n은 1이고, X는 NR3이고, R3은 상기 정의된 바와 같음)은 반응식 1에서 약술된 바와 같이 제조될 수 있다. 또한, 문헌(Morris 등, J. Org. Chem., 1991, 56, 3549)을 참조한다. 아릴 아세트산 에스테르(2)를 염기의 존재하에 비닐 술폰아미드(3)에 첨가하여 부가물(4)을 수득한다. 보호기를 화합물 (4)로부터 트리플루오로아세트산을 사용하여 제거함으로써 화합물 (5)을 수득한다. 화합물 (5)을 수소화나트륨으로 폐환 반응시켜 화합물 (6)을 수득하고, 이를 수소화붕소나트륨-트리플루오로아세트산으로 환원시켜 술탐(7)을 수득할 수 있다. 술탐 고리의 질소 원자를 알릴기로 보호하여 화합물 (8)을 수득하고, 이어서 화합물 (8)의 질소기를 수소화붕소나트륨-브롬화제일구리:디메틸 술피드 복합체로 환원시켜 아민(9)을 수득한다.
아민(9)을 CBZ 유도체(10)로서 보호하고, 이를 염기의 존재하에 아미도 에폭시드(11)와 반응시켜 옥사졸리디논(12)을 수득할 수 있다. N-알릴기를 에탄올중의삼플루오르화붕소 에테레이트의 존재하에 탄소상 팔라듐으로 제거하여 화합물 (13)을 수득할 수 있다. 당업계의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여 H를 R3으로 치환함으로써 화합물 (14)을 수득한다. 마지막으로, 티오아미드(15)는 아미드(14)를 라웨손(Lawesson) 시약으로 처리하여 제조될 수 있다.
6원 고리 술톤(여기서, n은 1이고, X는 O임)은 술탐과 유사하게 제조될 수 있으며, 그의 합성은 반응식 II에 약술된다. 메틸 아릴아세테이트(2)를 염기의 존재하에 비닐 술포네이트에 첨가하여 부가물(16)을 수득한다. 화합물 (16)의 에스테르를 DIBAL로 환원시켜서 알콜(17)을 수득하고, 이를 수소화나트륨의 존재하에 술톤(18)으로 고리화할 수 있다. 반응식 I중의 술탐에 대해 약술된 것과 유사한 연속 단계로 화합물 (18)을 술톤 옥사졸리디논(19)으로 전환시킨다.
5원 고리 술탐의 제조를 반응식 III에 약술한다. 메틸 아릴아세테이트(2)를 브로모메틸술폰아미드(20)로 알킬화시켜 부가물(21)을 수득하고, 이를 염기의 존재하에 화합물 (22)로 고리화시킬 수 있다. 반응식 I에서 약술된 바와 유사한 연속 단계로 화합물 (22)을 술탐 옥사졸리디논(23)으로 전환시킨다. 문헌(DuPriest 등, J. Med Chem. 1991, 34, 3229 및 Morris 등, J org. Chem., 1991, 56, 3549)을 참조한다.
본 발명의 화합물 및 그의 제조는 하기 실시예와 관련하여 본 발명을 단지 설명하려는 의도이지 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
실시예 1 N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-[테트라히드로-1,1-디옥시도-2-(2-프로페닐)-2H-1,2-티아진-4-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드의제조
단계 1 메틸 알파-[2-[[비스[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]술포닐]에틸]-2-플루오로-4-니트로벤젠아세테이트의 제조
메틸 2-(2-플루오로-4-니트로페닐)아세테이트 (25.0 g, 117.4 mmol), 비닐 술폰아미드(35.0 g, 100.9 mmol), 무수 탄산칼륨(10.0 g, 72.5 mmol) 및 18-크라운-6(2.64 g, 10.0 mmol)을 환류하에서 3시간 동안 톨루엔(250 ml)중에서 가열하였다. 냉각시킨 후에, 에틸 아세테이트(500 ml) 및 물(300 ml)을 첨가하였다. 유기층을 염수(200 ml)로 세척하고, MgS04상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔(1 kg)상에서 25% 내지 50% 에틸 아세테이트-헥산으로 용리시키는 크로마토그래피를 수행하였다. 표제 화합물을 백색 결정체로서 수득하였다(45.8 g, 81%, 융점 79 ℃).
단계 2 메틸 알파-[2-(아미노술포닐)에틸]-2-플루오로-4-니트로벤젠아세테이트의 제조
메틸 알파-[2-[[비스[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]술포닐]에틸]-2-플루오로-4-니트로벤젠아세테이트(41.6 g, 74.3 mmol)를 메틸렌 클로라이드(200 ml) 및 트리플루오로아세트산(50 ml)중에 용해시켰다. 용액을 2일 동안 교반하고, 이어서 용매를 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(750 ml)중에 용해시키고, 중탄산나트륨 용액(200 ml) 및 염수(100 ml)로 세척하였다. 건조(MgS04), 여과 및 증발시킨 후, 표제 화합물을 고상으로서 수득하였다(20.5 g, 86%, 융점 99-101 ℃).
단계 3 4-(2-플루오로-4-니트로페닐)디히드로-2H-1,2-티아진-3(4H)-온 1,1-디옥시드의 제조
60% 수소화나트륨 오일 분산물(520 mg, 13.0 mmol)을 헥산(3x5 ml)으로 세척하고, 이어서 무수 테트라히드로푸란(30 ml)을 첨가하였다. 상기 교반되고 빙냉된 혼합물에 무수 테트라히드로푸란(30 ml)중의 메틸 알파-[2-(아미노술포닐)에틸]-2-플루오로-4-니트로벤젠아세테이트(3.20 g, 10.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 3시간 교반한 후에, 추가의 수소화나트륨(300 mg, 7.5 mmol)을 첨가하였다. 20 시간 후에 메탄올(5 ml)을 첨가하고, 반응물을 증발시켜서 건조하였다. 잔사를 5% 메탄올-클로로포름(150 ml)과 1N HCl(50 ml) 사이에서 분배시키고, 갈색 고상물을 여과하였다. 상기 고상물을 실리카 겔(150 g)상에서 50% 아세톤-헥산으로 용리시키는 크로마토그래피를 수행하였다.
아세톤-헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 고상물로서 수득하였다(융점 218-219 ℃).
단계 4 4-(2-플루오로-4-니트로페닐)테트라히드로-2H-1,2-티아진 1,1-디옥시드의 제조
4-(2-플루오로-4-니트로페닐)디히드로-2H-1,2-티아진-3(4H)-온1,1-디옥시드(2.43 g, 8.44 mmol) 및 수소화붕소나트륨(3.83 g, 101.3 mmol)를 질소하에 두고, 무수 THF(70 ml)를 첨가하였다. 빙냉된 현탁액에 트리플루오로아세트산(7.8 ml, 101.3 mmol)을 5 분에 걸쳐 첨가하였다. 16 시간 동안 교반한 후, 추가의 트리플루오로아세트산(20.0 ml, 260 mmol)을 첨가하고, 이어서 메탄올(20 ml)을 첨가하였다. 용액을 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트(150 ml)중에 용해시키고, 중탄산나트륨 용액(3x100 ml) 및 염수(50 ml)로 세척하였다. 증발시켜서 황색 검을 수득하고, 이를 실리카 겔(90 g)상에서 1% 내지 3% 메탄올-클로로포름으로 용리시키는 크로마토그래피를 수행하였다. 표제 화합물을 검으로서 수득하였다(1.99 g, 86%):
C10OH11FN2O4S에 대한 분석 :이론치- C, 43.79 ; H, 4.04 ; N, 10.21.
실측치- C, 43.72 ; H, 4.07 ; N, 10.11.
단계 5 4-(2-플루오로-4-니트로페닐)테트라히드로-2-(2-프로페닐)-2H-1,2-티아진 1,1-디옥시드의 제조
무수 탄산칼륨(3.6 g, 26.1 mmol)을 4-(2-플루오로-4-니트로페닐)테트라히드로-2H-1,2-티아진 1,1-디옥시드(1.795 g, 6.54 mmol) 및 무수 아세토니트릴(25 ml)중의 알릴 브로마이드(2.0 ml, 23.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 환류로 가열시키고, 이어서 냉각시켰다. 여과 및 증발시킨 후, 잔사를 실리카 겔(150 g)상에서 0% 내지 1% 메탄올-클로로포름으로 용리시키는 크로마토그래피를 수행하였다. 표제 화합물을 박편으로서 수득하였다(1.70 g, 83%, 융점 121 ℃).
단계 6 3-플루오로-4-[테트라히드로-1,1-디옥시도-2-(2-프로페닐)-2H-1,2-티아진-4-일]벤젠아민의 제조
4-(2-플루오로-4-니트로페닐)테트라히드로-2-(2-프로페닐)-2H-1,2-티아진 1,1-디옥시드(1.303 g, 4.15 mmol) 및 브롬화제일구리:디메틸 술피드 복합체(0.855 g, 4.15 mmol)를 빙온에서 무수 THF(30 ml)중에서 교반하였다. 수소화붕소나트륨(1.25 g, 33.07 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. 메탄올(10 ml)을 30 분에 걸쳐 조심스럽게 첨가하고, 이어서 염화암모늄 용액(50 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드(2x100 ml)로 추출하고, 물(50 ml) 및 염수(50 ml)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜서 크림 고상물로서 생성물을 수득하였다(1.178 g, 100%, 융점 96 ℃).
단계 7 페닐메틸[3-플루오로-4-[테트라히드로-1,1-디옥시도-2-(2-프로페닐)-2H-1,2
-티아진-4-일]페닐]카르바메이트의 제조
3-플루오로-4-[테트라히드로-1,1-디옥시도-2-(2-프로페닐)-2H-1,2-티아진-4-일]벤젠아민(1.154 g, 4.06 mmol)을 THF(15 ml)중에서 용해시키고, 이에 벤질 클로로포르메이트(765 mg, 4.48 mmol)를 첨가하고, 이어서 물(10 ml)중의 중탄산나트륨(700 mg, 8.33 mmol)의 용액을 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 대부분의 THF를 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트(100 ml)로 추출하였다. 물(25 ml) 및 염수로 세척한 후, 용액을 건조시키고(MgSO4), 증발시켜서 백색 결정체로서 표제 화합물을 수득하였다(1.70 g, 100%, 융점 138-140 ℃).
단계 8 N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-[테트라히드로-1,1-디옥시도-2-(2-프로페닐)-2H-1,2-티아진-4-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드의 제조
페닐메틸[3-플루오로-4-[테트라히드로-1,1-디옥시도-2-(2-프로페닐)-2H-1,2-티아진-4-일]페닐]카르바메이트(1.70 g, 4.07 mmol)을 질소하에서 무수 THF(18 ml)중에 용해시키고, -78 ℃로 냉각시켰다. 헥산중의 1.6M n-부틸 리튬 용액(2.7 ml, 4.32 mmol)을 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 무수 THF(6.5 ml)중의 N-[(2S)옥시라닐메틸]아세트아미드 (11)(960 mg, 8.35 mmol)의 용액을 첨가하고, 교반된 혼합물이 25 ℃가 되도록 밤새 두었다. 용매를 증발시키고, 잔사를 클로로포름(100 ml)과 염화암모늄 용액(50 ml) 사이에서 분배시켰다. 유기층을 염수(40 ml)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔(150 g)상에서 2% 내지 4% 메탄올-클로로포름으로 용리시키는 크로마토그래피하여 백색 발포체로서 옥사졸리디논을 수득하였다(1.275 g, 73%). HRMS(FAB) m+H에 대한 분석; 이론치-426.1499, 실측치-426.1506.
실시예 2 N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1,1-디옥시도-2H-1,2-티아진-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드의 제조
N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-[테트라히드로-1,1-디옥시도-2-(2-프로페닐)-2H-1,2-티아진-4-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드(350 mg, 0.82 mmol), 10% 탄소상 팔라듐(500 mg), 삼플루오르화붕소 에테레이트(179 mg, 1.26 mmol) 및 무수 에탄올(8 ml)을 5 시간 동안 환류하에서 가열하였다. 냉각시키면서 현탁액을 여과시키고, 증발시켰다. 실리카 겔(55 g)상에서 2% 내지 6% 메탄올-클로로포름으로 용리시키는 크로마토그래피하여 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다(186 mg, 59%). HRMS(FAB) m+H에 대한 분석; 이론치-386.1186, 실측치-386.1194.
실시예 3 N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1,1-디옥시도-2H-1,2-티아진-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]에탄티오아미드의 제조
N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1,1-디옥시도-2H-1,2-티아진-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드(180 mg, 0.47 mmol), 라웨손 시약(310 mg, 0.77 mmol) 및 디옥산(10 ml)을 1 시간 동안 환류하에서 가열하였다. 냉간시킨 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 실리카 겔(40 g)상에서 2% 내지 4% 메탄올-클로로포름으로 용리시키는 크로마토그래피하여 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다(173 mg, 92%).
HRMS(FAB) m+H에 대한 분석; 이론치-402.0957, 실측치-402.0954.
실시예 4 N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-2-메틸-1,1-디옥시도-2H-1,2-티아진-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드의 제조
N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1,1-디옥시도-2H-1,2-티아진-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드(200 mg, 0.52 mmol), 탄산칼륨(85 mg, 0.62 mmol, 분말) 및 요오드화메틸(88 mg, 0.62 mmol)을 질소하에 24 시간 동안 무수 DMF(1 ml)중에서 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 클로로포름(65 ml)과 물(15 ml) 사이에서 분배시켰다. 클로로포름을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔상에서 2% 내지 6% 메탄올-클로로포름으로 용리시키는 크로마토그래피를 수행하였다. 생성물을 백색 발포체로서 수득하였다(156 mg, 75%). HRMS(FAB) m+H에 대한 분석; 이론치-400.1342, 실측치-400.1343.
실시예 5 N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-2-메틸-1,1-디옥시도-2H-1,2-티아진-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]에탄티오아미드의 제조
N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-2-메틸-1,1-디옥시도-2H-1,2-티아진-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드(100 mg, 0.25 mmol) 및 라웨손 시약(122 mg, 0.30 mmol)을 질소하에서 디옥산(10 ml)중에 용해시켰다. 반응물을 20 분 동안 100 ℃로 가열하고, 이어서 주위 온도로 냉각시키고, 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(150 ml)와 물(50 ml)사이에서 분배시켰다. 유기상을 물(50 ml) 및 염수(50 ml)로 3회 세척하고, 이어서 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 거의 무색의 유리로 증발시켰다. 생성물을 실리카 겔상에서 0% 내지 10% 메탄올-메틸렌 클로라이드로 용리시키는 방사형 크로마토그래피로 정제하여 백색 고상 발포체로서 수득하였다(89 mg, 85%, 융점 95-98 ℃, 분해).
본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화학식 I의 화합물을 제약상 허용되는 고상 또는 액상의 담체, 및 임의로 제약상 허용되는 보조제 및 부형제와 함께, 표준 및 통상의 기술을 이용하여 배합함으로써 제조할 수 있다. 고형 조성물에는 산제, 정제, 분산성 과립제, 캡슐제, 카세제 및 좌제가 포함된다. 고상 담체는 또한 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 정제 붕해제 및 엔캡슐제로서 기능할 수 있는 1종 이상의 물질일 수 있다. 불활성 고상 담체에는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당, 락토스, 펙틴, 덴스트란, 전분, 젤라틴, 셀루로우스상 물질, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이 포함된다. 액상형 조성물에는 용액제, 현탁제 및 에멀젼제가 포함된다. 예를 들면, 임의로 적절한 통상의 착색제, 향미제, 안정제 및 농후제를 함유한 물, 물-프로필렌 글리콜 및 물-폴리에틸렌 글리콜 계중에 용해된 본 발명의 화합물의 용액이 제공될 수 있다.
바람직하게는, 제약 조성물은 활성 성분, 즉 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 유효하거나 적절한 양으로 함유한 단위 투여 형태로서 통상적인 기술을 이용하여 제공된다.
본 발명에 따른 제약 조성물 및 그의 단위 투여 형태 중 화학식 I의 화합물인 활성 성분의 양은 특정 응용분야, 특정 화합물의 효능 및 원하는 농도에 따라 광범위하게 변화되거나 조정될 수 있다. 일반적으로는, 활성 성분의 양은 조성물에 대하여 0.5 내지 90 중량%의 범위일 것이다.
인간 및 다른 온혈 동물의 미생물 감염증 치료 또는 투병을 위한 치료학적 용도에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물은 항균 처리를 실시한 포유류내의 활성 성분의 농도, 양, 또는 혈중 농도를 획득하거나 유지하는 투여량으로 경구, 국소, 경피 및(또는) 비경구 투여될 것이다. 일반적으로, 이와 같은 활성 성분의 항균 유효 투여량은 매일 약 0.1 내지 약 100 mg/kg(체중), 보다 바람직하게는 약 3.0 내지 약 50 mg/kg(체중)일 것이다. 투여량은 환자의 요건, 치료될 미생물 감염증의 경중도 및 사용되는 특정 화합물에 따라 변할 수 있을 것으로 이해해야 한다. 또한, 초기 투여량은 목적하는 혈중 농도를 신속히 달성하기 위해 상한 이상으로 증가될 수 있거나, 또는 초기 투여량이 최적량보다 적을 수 있으며, 일일 투여량은 특정 상황에 따라 치료 진행 동안 점진적으로 증가될 수 있을 것으로 이해해야 한다. 원한다면, 일일 투여도 예를 들면 매일 2 내지 4회와 같이 여러번 분할하여 투여될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 비경구, 즉 예를 들어 정맥 주사또는 다른 비경구 투여 경로를 통한 주사에 의해 투여된다. 일반적으로, 비경구 투여용 제약 조성물은 주사용 물 및 완충액과 같은 제약상 허용되는 액상 담체중에 용해되는 가용성 염(산 부가 염 또는 염기 부가 염)으로서 제약상 허용되는 양의 화학식 I에 따른 화합물을 함유하여 적절하게 완충된 등장액(예를 들면 pH 약 3.5 내지 6)을 제공할 것이다. 적절한 완충제에는 일부 대표적인 완충제 외에도 예를 들면 트리소듐 오르토포스페이트, 중탄산나트륨, 시트르산나트륨, N-메틸글루카민, L(+)-라이신 및 L(+)-아르기닌이 포함된다. 화학식 I의 화합물은 일반적으로 약 1mg/ml 내지 약 400 mg/ml(용액)의 제약상 허용되는 주사가능한 농도를 제공하기에 충분한 양으로 담체중에 용해될 것이다. 생성된 액상 제약 조성물은 상기 언급한 항균 유효 투여량을 획득하도록 투여될 것이다. 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 유리하게는 고상 및 액상 투여 형태로 경구 투여된다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    식 중,
    W는 하기 화학식 i 또는 화학식 ii의 구조를 갖고;
    <화학식 i>
    <화학식 ii>
    R1은
    a) H,
    b) 1 내지 3개의 F, Cl, OH, OC(=O)C1-4알킬 또는 OC1-4알킬로 임의로 치환된 C1-8알킬,
    c) C3-6시클로알킬,
    d) 아미노,
    e) C1-8알킬아미노,
    f) C1-8디알킬아미노, 또는
    g) OC1-8알킬이고;
    R2는 H 또는 F이고;
    X는 O 또는 NR3이고;
    R3는
    a) H,
    b) 1 내지 3개의 F, Cl, OH, CN, NH2, OC(=O)C1-4알킬 또는 OC1-4알킬로 임의로 치환된 C1-8알킬,
    c) C3-8알켄, 또는
    d) C(=O)NR4R5이고;
    R4및 R5는 독립적으로
    a) H, 또는
    b) 1 내지 3개의 F, Cl, OH, CN 또는 NH2로 임의로 치환된 C1-8알킬이고;
    Y는 O 또는 S이고;
    n은 0 또는 1이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IA의 화합물.
    <화학식 IA>
  3. 제2항에 있어서, R1이 메틸인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, Y가 산소 원자인 화합물.
  5. 제3항에 있어서, Y가 황 원자인 화합물.
  6. 제3항에 있어서, R2가 불소 원자인 화합물.
  7. 제3항에 있어서, X가 산소 원자인 화합물.
  8. 제3항에 있어서, X가 NH인 화합물.
  9. 제3항에 있어서, X가 NCH3인 화합물.
  10. 제3항에 있어서, n이 1인 화합물.
  11. a) N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-[테트라히드로-1,1-디옥시도-2-(2-프로페닐)-2H-1,2-티아진-4-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드,
    b) N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1,1-디옥시도-2H-1,2-티아진-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드,
    c) N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-1,1-디옥시도-2H-1,2-티아진-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]에탄티오아미드,
    d) N-[[(5S)-3-[-플루오로-4-(테트라히드로-2-메틸-1,1-디옥시도-2H-1,2-티아진-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]에탄티오아미드,
    e) N-[[(5S)-3-[4-(2,2-디옥시도-1,2-옥사티안-5-일)-3-플루오로페닐]-2-옥소
    -5-옥사졸리디닐]메틸]에탄티오아미드,
    f) N-[[(5S)-3-[4-(1,1-디옥시도-4-이소티아졸리디닐)-3-플루오로페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]에탄티오아미드, 또는
    g) N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-(테트라히드로-2-메틸-1,1-디옥시도-2H-1,2-티아진-4-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드인 화합물.
  12. 미생물 감염증의 치료를 요하는 포유류에게 제1항 기재의 화학식 I의 화합물을 유효량 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유류의 미생물 감염증을 치료하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 제약 조성물로서 경구, 비경구, 경피 또는 국소 투여되는 방법.
  14. 제12항에 있어서, 상기 화합물이 매일 약 0.1 내지 약 100 mg/kg(체중)의 양으로 투여되는 방법.
  15. 제12항에 있어서, 감염증이 피부 감염인 방법.
  16. 제12항에 있어서, 감염증이 안구 감염인 방법.
  17. 제1항 기재의 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
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