DE60004207T2

DE60004207T2 - Bizyklische oxazolidinone als antibakterielle mittel

Info

Publication number: DE60004207T2
Application number: DE60004207T
Authority: DE
Inventors: J. Michael GENIN; R. Michael BARBACHYN; B. Jackson HESTER; D. Paul JOHNSON
Original assignee: Pharmacia and Upjohn Co; Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1999-05-27
Filing date: 2000-05-17
Publication date: 2004-06-03
Anticipated expiration: 2020-05-18
Also published as: AU4797500A; HK1046680B; CN1142162C; ZA200109384B; CN1353709A; AU767380B2; AR024118A1; DE60004207D1; WO2000073301A1; HK1046680A1; ATE246189T1; KR20020012245A; NZ515754A; EP1181288B1; ES2203473T3; US6387896B1; PT1181288E; PE20010166A1; US20020143009A1; BR0010982A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Bicyclusoxazolidinonverbindungen, die Wirksamkeit als antibakterielle Mittel besitzen.
Die Oxazolidinon-antibakteriellen-Mittel sind eine synthetische Klasse von antimikrobiellen Mitteln mit einer starken Wirksamkeit gegenüber einer Zahl von Pathogenen in der Human- und Veterinärmedizin, die grammpositive aerobe Bakterien, wie mehrfachresistente Staphylokokken und Streptokokken, anaerobe Organismen, wie Bacteroides- und Clostridiaarten, und säurefeste Organismen, wie Mycobacterium tuberculosis und Mycobacterium avium, umfassen.
Oxazolidinone zeigen jedoch gegenüber aeroben grammnegativen Organismen im Allgemeinen keine Wirksamkeit einer verwendbaren Höhe. Daher ist die Verwendung dieser Oxazolidinon-antibakteriellen-Mittel auf infektiöse Zustände aufgrund von grammpositiven Bakterien beschränkt.
Die US-A-5164510 offenbart 5'-Indolinyloxazolidin-2-one der Formel XI
die als antibakterielle Mittel verwendbar sind.
Das US-Patent Nr. 5036092 , 5036093 , 5039690 , 5032605 und 4965268 offenbart Aminomethyl-oxazolidinyl-azacycloalkylbenzolderivate, die als antibakterielle Mittel verwendbar sind.
Das US-Patent Nr. 5792765 und 5684023 offenbart substituierte Oxazolidinone, die als antibakterielle Mittel verwendbar sind.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Durch die vorliegende Erfindung erfolgt die Bereitstellung einer Verbindung der Formel I
oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben,
worin:
W
a) O oder
b) S bedeutet;
X
a) -S (=O) m oder
b) -NR³- bedeutet;
Y
a) -O-
b) -NH
c) -CH₂- oder
d) -S (=O)_m- bedeutet;
R¹
C_1–4-Alkyl, das optional mit 1–3 Resten R⁵ substituiert ist, bedeutet;
R²
a) H,
b) C_1–6-Alkyl, das optional substituiert ist mit 1–3 Resten Halogen,
c) Cyclopropyl,
d) -O-C_1–4-Alkyl,
e) -NH₂,
f) -NH-C_1–6-Alkyl oder
g) -N(C_1–6-Alkyl)₂ bedeutet;
R³
a) C_1–8-Alkyl, das optional substituiert ist mit 1–3 Resten Halogen, CN, NO₂, OH, SH oder NH₂,
b) -C (=O) R⁴ oder
c) -C (=S ) NH-C_1–4-Alkyl bedeutet;
R⁴
a) H,
b) C_1–6-Alkyl, das optional substituiert ist mit OH, C_1–4-Alkoxy, NH₂, SH oder Halogen, oder
c) -CH₂OC(=O) -C_1–9-Alkyl bedeutet;
R⁵
a) Halogen,
b) -CN,
c) -OH,
d) -SH,
e) -NH₂,
f) -OR⁶,
g) -NHR⁶,
h) -N(R⁶)₂, oder
i) -S(=O)_mR⁶ bedeutet;
R⁶
a) C_1–6-Alkyl,
b) -C(=O)-C_1–4-Alkyl,
c) -C(=O)O-C₁_₄-Alkyl,
d) -C(=O)NH₂,
e) -C(=O)NH-C_1–4-Alkyl oder
f) -SO₂-C_1–9-Alkyl bedeutet;
m 0, 1 oder 2 bedeutet;
n 0 oder 1 bedeutet; mit dem Vorbehalt, dass, wenn n 0 ist, Y -CH₂- ist.
Es wurde ermittelt, dass, der Einbau der Gruppe R₁ in Verbindungen gemäß der Erfindung eine unerwartete Zunahme der antibakteriellen Wirksamkeit sowie des Wirksamkeitsspektrums derart, dass es grammnegative Organismen, wie Haemophilus Influenza und Moraxella catarrhalis, umfasst, verleiht. Von größerer Bedeutung ist, dass diese Zunahme der Wirksamkeit und des Aktivitätsspektrums nur bei den spezifizierten Diastereomeren der Formel I beobachtet wird.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung mikrobieller Infektionen gemäß der Erfindung umfasst eine Verbindung der Formel I und ein pharmazeutisch akzeptables Streckmittel.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine Verbindung der Erfindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung mikrobieller Infektionen verwendet. Derartige Infektionen können von grammpositiven oder grammnegativen Bakterien stammen.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Einem Fachmann ist klar, dass Verbindungen der Formel I zusätzlich zur angegebenen Stereochemie weitere chirale Zentren besitzen können. Im Hinblick auf jedes derartige weitere chirale Zentrum kann die Verbindung in einer optisch aktiven Form (beispielsweise Enantiomere oder Diastereomere) oder einem Gemisch, beispielsweise racemischen Gemisch, derartiger Formen vorliegen.
Falls nicht anders angegeben, werden die folgenden Definitionen verwendet.
Der Ausdruck Halogen bezeichnet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Der Ausdruck Alkyl, Alkoxy und dergleichen bezeichnet sowohl gerade als auch verzweigte Gruppen, doch umfasst der Verweis auf einen individuellen Rest, wie "Propyl", nur den geradkettigen Rest, während ein verzweigtkettiges Isomer, wie "Isopropyl", speziell angegeben wird.
Der Kohlenstoffatomgehalt verschiedener einen Kohlenwasserstoff enthaltender Einheiten wird durch ein Präfix, das die minimale und maximale Zahl der Kohlenstoffatome in der Einheit bezeichnet, angegeben, d. h. das Präfix C_i–j gibt eine Einheit mit der ganzen Zahl "i" bis einschließlich der ganzen Zahl "j" Kohlenstoffatomen an. Daher bezeichnet beispielsweise C_1–7-Alkyl ein Alkyl mit einem bis einschließlich sieben Kohlenstoffatomen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind im allgemeinem gemäß dem IUPAC- oder CAS-Nomenklatursystem benannt. Abkürzungen, die einem Fachmann geläufig sind, können verwendet werden (beispielsweise "Ph" für Phenyl, "Me" für Methyl, "Et" für Ethyl, "h" für Stunde oder Stunden und "rt" für Raumtemperatur).
Spezielle und bevorzugte Werte, die im Folgenden für Reste, Substituenten und Bereiche angegeben sind, dienen nur der Erläuterung; sie schließen andere definierte Werte oder andere Werte innerhalb definierter Bereiche für die Reste und Substituenten nicht aus.
Insbesondere können C_1–4-Alkyl, C_1–6-Alkyl und C_1–8-Alkyl eine Alkylgruppe mit einem bis vier, einem bis sechs bzw. einem bis acht Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und die isomeren Formen derselben, sein; C_1–4-Alkoxy kann eine Alkylgruppe mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, die an ein Sauerstoffatom einer Hydroxylgruppe gebunden ist, beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propyloxy, Butyloxy und die isomeren Formen derselben, sein.
Ein bevorzugter Wert für Halogen ist Fluor oder Chlor.
Ein bevorzugter Wert für W ist ein Schwefelatom.
Ein bevorzugter Wert für X ist -NH³-, worin R³ wie im Vorhergehenden definiert ist.
Ein bevorzugter Wert für Y ist -CH₂- oder ein Sauerstoffatom.
Ein zweckmäßiger Wert für R¹ ist Methyl oder mit Fluor substituiertes Methyl.
Ein bevorzugter Wert für R¹ ist Methyl.
Ein spezieller Wert für R² ist C_1–6-Alkyl, mit 1–3 Halogenresten substituiertes C_1–6-Alkyl, NH₂, NHC_1–6-Alkyl oder N (C_1–6-Alkyl)₂.
Ein zweckmäßiger Wert für R² ist Methyl, Ethyl, Dichlormethyl, Dichlorethyl oder NH₂.
Ein bevorzugter Wert für R² ist Methyl und Ethyl.
Ein spezieller Wert für R³ ist C_1–8-Alkyl, mit 1–3 Resten Halogen, CN, NO₂, OH, SH oder NH₂ substituiertes C_1–8-Alkyl, C(=S) NHC_1–4-Alkyl oder C(=O)R⁴, worin ein spezieller Wert für R⁴ H, C_1–6-Alkyl, das optional substituiert ist mit OH, C₁_₄-Alkoxy, NH₂, SH oder Halogen, ist, oder CH₂OC-(=O)C_1–4-Alkyl.
Ein zweckmäßiger Wert für R³ ist 2-Fluorethyl, Glycolyl, Formyl, Methoxyacetyl, Oxoethylacetat, Acetyl oder Methylaminocarbothioyl.
Ein bevorzugter Wert für R³ ist Formyl oder Acetyl.
Ein spezieller Wert für R⁵ ist Halogen, -CN, -OH, -SH, -NH₂, -OR⁶, -NHR⁶, -N(R⁶)₂ oder -S(=O)R⁶.
Ein spezieller Wert für R⁶ ist C_1–6-Alkyl, -C(=O)-C_1–4-Alkyl, -C(=O)O-C_1–4-Alkyl, -C(=O)NH₂, -C(=O)NH-C_1–9-Alkyl oder -SO₂-C_1–4-Alkyl.
Beispiele der vorliegenden Erfindung sind:
a) N-({(5S)-3-[(2R)-1-(2-Fluorethyl)-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)acetamid
b) N-{[(5S)-3-((2R)-1-Glycoloyl-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl} acetmid;
c) N-({(5S)-3-[(2R)-1-Formyl-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)acetamid;
d) N-({(5S)-3-[(2R)-1-Formyl-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)propanamid;
e) N-({(5S)-3-[(2R)-1-Formyl-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)ethanthioamid;
f ) N-({(5S)-3-[(2R)-1-(2-Methoxyacetyl)-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl} methyl)acetamid;
g) 2-((2R)-5-{(5S)-5-[(Acetylamino)methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl}-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2-oxoethylacetat;
h) N-({(5S)-3-[(2R)-1-Acetyl-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)acetamid;
i) N-[((5S)-3-{(2R)-2-Methyl-1-[(methylamino)-carbothioyl]-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl) methyl]acetamid;
j) 2-((2R)-5-{(5S)-5-[(Ethanthioylamino)methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl}-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2-oxoethylacetat;
k) N-({(5S)-3-[(2R)-1-Glycoloyl-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl) ethanthioamid;
l) N-{[(5S)-3-[(2R)-1-Formyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl} acetamid;
m) N-{[(5S)-3-[(2R)-1-Glycoloyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl}acetamid;
n) N-({(5S)-3-[(2R)-1-Formyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl) ethanthioamid;
o) N-({(5S)-3-[(3R)-4-Formyl-3-methyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)acetamid;
p) N-({(5S)-3-[(3R)-4-Formyl-3-methyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)ethanthioamid;
q) N-({(5S)-3-[(2R)2-(Fluormethyl)-1-formyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl) acetamid;
r) N-{[(5R)-3-(2(+)-Methyl-2,3-dihydro-1-benzothien-5-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl}acetamid oder
s) N-[[(5S)-3-[2-(1,1-Dimethylethyl)-1-formyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]ethanthioamid.
Günstige Beispiele sind die Verbindungen e, f, g, h, i, j, k, l, n, o, p und s.
Die Verbindungen e, k, n und p sind zweckmäßig. Die Verbindung n ist bevorzugt.
Die im Folgenden angegebenen Reaktionsschemata beschreiben die Herstellung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Alle Ausgangsmaterialien werden durch in diesen Reaktionsschemata beschriebene Verfahren oder Verfahren, die einem Fachmann üblicher Erfahrung auf dem Gebiet der organischen Chemie bekannt sind, hergestellt. Die in den Reaktionsschemata verwendeten Variablen sind wie im Folgenden oder in den Ansprüchen definiert. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können gemäß einem oder mehreren der im Folgenden diskutierten Verfahren hergestellt werden.
INDOLINE
Wie in Reaktionsschema I angegeben, können 2-Alkyl-indoline aus der bekannten Verbindung Indol 1 hergestellt werden. Das Boc-Schützen des Indolstickstoffs unter Verwendung von Di-tert-butyldicarbonat und katalytischem DMAP und die anschließende regioselektive Metallierung mit n-Butyllithium, sek-Butyllithium oder tert-Butyllithium und die Alkylierung mit einem entsprechenden Elektrophil, wie Alkylbromide und -iodide, ergeben die N-Boc-2-Alkylindole 3 (R ist ein Alkyl oder eine elektrophile Gruppe). Das Entfernen der Boc-Schutzgruppe ergibt die 2-Alkylindole 4, die mit NaNO₃ in Schwefelsäure nitriert werden können, wobei die 2-Alkyl-5-nitroindole 5 erhalten werden. Die Struktur 5 wird dann mit Natriumcyanoborhydrid umgesetzt, wobei ein Reduktionsprodukt, die racemischen Indoline 6, erhalten werden. Die Nitrogruppe kann durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie Palladium-auf-Kohle, in einem geeigneten Lösemittel, wie Ethylacetat, THF, Methanol oder Kombinationen derselben, reduziert werden, wobei die 2-Alkyl-5-aminoindoline 7 als racemische Gemische erhalten werden. Die Behandlung von 7 mit Benzylchlorformiat (2 Äquivalente) in THF mit einer geeigneten Base, wie Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat oder Triethylamin, ergibt die bis-Cbz-geschützten Materialien der allgemeinen Struktur B. Alternativ kann das Zwischenprodukt der R,S-2-Alkylnitroindoline durch chirale HPLC aufgetrennt werden, wobei die enantiomerenreinen R- und S-2-Alkyl-5-nitro-indoline 9 und 10 erhalten werden. Diese Materialien können dann getrennt für eine chirale Synthese der gewünschten Analoga genommen werden.
Ferner kann, wenn andere Gruppen als Alkyl an der 2-Position des Indolins gewünscht werden, von dem bekannten Ethyl-5-nitroindol-2-carboxylat 11 ausgegangen werden (Reaktionsschema II). Die Reduktion der Nitrogruppe zu Ethyl-5-aminoindol-2-carboxylat kann über eine Hydrierung erfolgen. Die Struktur 12 kann dann gemäß dem Verfahren von Young et. al. (Tetrahedron Lett. 1986, 27, 2409–2410) mit Magnesium in Methanol zu dem Indolinzwischenprodukt 13 reduziert werden. Zweifaches Schützen der Stickstoffatome mit der Cbz-Gruppe unter Verwendung von Benzylchlorformiat ergibt 14. Die Reduktion des Esters zu dem Alkohol 15 mit einer geeigneten Base, wie LAH, NaBH₄ oder DIBAL, in einem Lösemittel, wie Diethylether oder THF oder Methanol, kann dann erfolgen. Das Schützen der Hydroxylgruppe mit einer geeigneten Schutzgruppe (R'), wie einem Silyl- oder Benzylether, ergibt 16.
Die auf diese Weise hergestellten geschützten Indoline können dann wie in Reaktionsschema III skizziert (R ist H, eine Alkylgruppe oder OR', wobei R' eine Schutzgruppe ist) in die letztendlichen Oxazolidinonanaloga umgewandelt werden. Die Carbamatderivate 8, 16 und 18 können mit einer Lithiumbase, wie n-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid (LDA) oder Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (LHMDS) in einem geeigneten Lösemittel, wie THF, N,N-Dimethylformamid (DMF) oder Gemischen derselben, bei einer geeigneten Temperatur, typischerweise im Bereich von –78°C bis –40°C deprotoniert werden, wobei ein lithiiertes Zwischenprodukt erhalten wird, das direkt mit R-(–)-Glycidylbutyrat behandelt wird. Das Erwärmen auf Raumtemperatur ergibt dann die (Hydroxymethyl)oxazolidinone 19. In Fällen, in denen racemische Ausgangsmaterialien verwendet werden, wird die Verbindung 19 als Gemisch von 2 Diastereomeren erhalten. Im Falle der Verwendung von enantiomerenreinen Zwischenprodukten wird die Verbindung 19 als ein Diastereomer erhalten. Die Diastereomerengemische der (Hydroxymethyl)oxa-zolidinone 19 können durch chirale HPLC in einzelne Verbindungen aufgetrennt und in einem geeigneten Lösemittel, wie CHCl₃, Et₂O, CH₂Cl₂, Hexan, einem Alkohol, Ethylacetat, THF, Aceton oder einem Gemisch derselben kristallisiert werden, um Röntgenstrukturen zur Bestimmung der absoluten Stereochemie zu erhalten.
Wie in Reaktionsschema III angegeben, können die Hydroxymethylderivate durch eine Behandlung mit Methansulfonylchlorid in Gegenwart von Triethylamin oder Pyridin bzw. Nitrophenylsulfonylchlorid in Gegenwart von Pyridin in das entsprechende Mesylat 20 (R' = Me) oder Nosylat 20 (R' = 3-NO₂Ph) umgewandelt werden. Das gebildete Sulfonat 20 kann mit einem Alkalimetallazid, wie Kalium- oder Natriumazid, in einem aprotischen Lösemittel, wie DMF, oder N-Methylpyrro-lidinon (NMP), mit einem optionalen Katalysator, wie 18-Krone-6, bei einer Temperatur im Bereich von 50 – 90 °C behandelt werden, wobei die Azide 21 gebildet werden. Die Azide können zu dem entsprechenden Amin 22 durch Hydrieren in Gegenwart eines Palladium-, Platin- oder Nickelkatalysators in einem geeigneten Lösemittel, wie THF, Ethylacetat oder Methanol, reduziert werden. Alternativ können die Azide 21 zu den Aminen 22 durch eine Behandlung mit Triphenylphosphin oder anderen Verbindungen von dreiwertigem Phosphor in einem Lösemittel, wie THF, die anschließende Zugabe von Wasser und Erhitzen auf Temperaturen bis zu 65°C reduziert werden. Ein direkterer Weg zu den Aminen 22 ist das Erhitzen der Sulfonate 20 in Isopropanol/THF/Ammoniumhydroxid unter Rückflusskühlung unter einem Trockeneis/ Aceton-Kühler. Die auf diese Weise erhaltenen Amine 22 kön nen durch einem Fachmann bekannte Verfahren acyliert werden, wobei (Acylaminomethyl)oxazolidinone der Strukturformel 23 erhalten werden. Es ist auch klar, dass andere Acylderivate, wie Carbamate, unter ähnlichen Bedingungen hergestellt werden können. Ferner ergibt die Behandlung der Zwischenprodukte 23 (W = O) mit Lawesson-Reagens in rückfließendem Toluol oder THF die Thioamide 23 (W = S). Die Cbz-Gruppe der (Acylaminomethyl)oxazolidinone 23 kann durch Hydrieren in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie Palladium-auf-Kohle, in Lösemitteln, wie THF, Methanol, Ethylacetat, Dichlormethan oder Gemischen derselben, entfernt werden, wobei geschützte Zwischenprodukte der allgemeinen Struktur 24 erhalten werden. Alternativ ergibt die Solvolyse der Cbz-Derivate 23 in 40% HBr/Essigsäure und die anschließende Entfernung des Lösemittels die entschützten Zwischenprodukte 24 als Hydrobromidsalze. Die entschützten Materialien können durch einem Fachmann bekannte Verfahren acyliert werden, wobei Oxazolidinone der Strukturformel 25 (R³ = Acyl) erhalten werden. Es ist auch klar, dass andere Acylderivate, wie Carbamate, unter ähnlichen Bedingungen hergestellt werden können. Ferner können die entschützten Materialien durch einem Fachmann bekannte Verfahren alkyliert werden, wobei Oxazolidinone der Strukturformel 25 (R³ = Alkyl) erhalten werden.
Wenn eine weitere Substitution an der 2-Position des Indolins gewünscht wird, können die geschützten Alkoholderivate 25 (R = OSiR₃ oder OBn) im Falle der Silylether mit Fluorid oder im Falle der Benzylether durch katalytische Hydrierung entschützt werden. Die gebildeten Alkohole 26 können alkyliert werden, wobei weitere Etherderivate 27 (R''' = O-Alkyl) hergestellt werden, oder acyliert werden, wobei die Ester 27 (R''' = O-Acyl) gebildet werden. Alter nativ können sie nach erfahrenen Fachleuten bekannten Verfahren als Sulfonate aktiviert und mit Nukleophilen substituiert werden, wobei die Aminomethylderivate 27 (R''' = NH₂ oder NHalkyl) erhalten werden, die acyliert, sulfonyliert und/oder alkyliert werden können, wobei 27 (R''' = NHCOH, NHCOAlkyl, NHSO₂Alkyl) erhalten werden. Schließlich können diese Alkohole durch eine Behandlung mit (Diethylamino)schwefeltrifluorid in das Fluorderivat umgewandelt werden.
BENZOTHIOPHENE
Das Reaktionsschema IV (R¹ ist wie im Vorhergehenden definiert und R' ist eine Schutzgruppe) zeigt die Synthese der 2-substituierten 2,3-Dihydro-l-benzothiophenzwischenprodukte 33 und 39. Das Anilin 29 kann durch Reaktion einer bekannten Verbindung, Methyl-5-nitro-1-benzothiophen-2-carboxylat 28 (Syn. Comm. 1991, 21, 959–964), mit Raney-Nickel oder Zinn(II)-Chlorid in rückfließendem Ethanol hergestellt werden. Cbz-Schutz und die Reduktion zum Benzothiophen 31 kann gemäß dem bei Youn et. al. (Tetrahedron Lett. 1986, 27, 2409–2410) beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Magnesium in Methanol erreicht werden. Gemäß dem in Reaktionsschema II beschriebenen Verfahren kann der Ester 31 in den geschützten Alkohol 33 umgewandelt werden. Falls gewünscht kann das Schwefelatom in verschiedenen Stufen der Synthese nach einem Fachmann bekannten Verfahren zu dem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert werden.
Alternativ können die erforderlichen 2-substituierten Benzothiophene durch eine Thio-Claisen-Umlagerung der Allylarylsulfoxide 37 hergestellt werden (J.C.S. Chem. Comm. 1974, 850). Die erforderlichen Allylsulfide 36 können aus einer handelsüblichen Verbindung, 4-Aminothiophenol, unter Bildung der Struktur 35 durch Schützen des Anilins mit Benzylchlorformiat hergestellt werden. Die Allylierung des Sulfids mit Allylhalogeniden ergibt 36, das mit einem Natriumperiodat zu den Sulfoxiden 37 oxidiert werden kann. Die thermische Umlagerung in einem geeigneten Lösemittel, wie Dimethylanilin oder DMF, bei Temperaturen im Bereich von 100–150°C ergibt die gewünschten Zwischenprodukte 38. Das Sulfoxid kann durchgängig durch die Synthese beibehalten werden oder es kann zu diesem Zeitpunkt nach verschiedenen Verfahren, beispielsweise unter Verwendung von NaI und Trifluoressigsäureanhydrid in Aceton (J. Org. Chem. 1994, 58, 3459–3466) oder BF₃·OEt₂ und NaI in Acetonnitril (Tetrahedron Asymmetry 1997, 8, 3503–3511) oder Triphenylphosphin und katalytischem ReOCl₃(PPh₃)₂ in Dichlormethan (Tetrahedron Lett. 1996, 7941–7944), zu den Sulfiden 39 reduziert werden. Die übrigen Stufen, die 33 und 39 in die gewünschten Oxazolidinonanaloga des Typs 40a und 40b überführen, sind ähnlich denen in den Reaktionsschemata I–IV beschriebenen.
DIHYDROBENZOFURANE
Wie in Reaktionsschema V (worin R eine Alkylgruppe ist, R' eine Schutzgruppe ist und R¹ wie im Vorhergehenden definiert ist) angegeben, können die 2,3-Dihydrobenzofurananaloga des Typs 48 aus einer bekannten Verbindung, Methyl-5-nitro-2,3-dihydro-2-benzofurancarboxylat 41, (Chem. Pharm. Bull. 1989, 37, 2361–2368) hergestellt werden. Die Nitrogruppe der Struktur 41 kann unter Verwendung des im Vorhergehenden für die Indolinanaloga beschriebenen Verfahrens in das Cbz-geschützte Anilin 42 umgewandelt werden. Die Reduktion des Esters zum Alkohol ergibt, ebenfalls wie im Vorhergehenden beschrieben, die Verbindung 43. Dieses Material kann als entsprechendes Etherderivat 44 geschützt oder zu dem Methylzwischenprodukt 45 desoxygeniert werden oder über eine Swern-Oxidation zu dem Aldehyd 46 oxidiert werden. Eine Olefinbildung beim Aldehyd ergibt Zwischenprodukte des Typs 47, die durch katalytisches Hydrieren im späteren Verlauf der Synthese reduziert werden können. Die übrigen Stufen, die 44, 45, 47 in die gewünschten Oxazolidinonanaloga des Typs 48 überführen, sind ähnlich zu den in den Reaktionsschemata I–IV beschriebenen.
TETRAHYDROCHINOLINE
Das Reaktionsschema VI erläutert die Synthese der erforderlichen 6-Amino-2-alkyl-tetrahydrochinolinanaloga 58. Die Struktur 51 kann durch die Reduktion einer bekannten Verbindung, Methyl-6-nitro-2-chinolincarboxylat 49, zu dem entsprechenden Alkohol 50 und anschließendes Schützen der Alkoholgruppe mit einer entsprechenden Schutzgruppe, wie einem Silylether, hergestellt werden. Der Alkohol kann ebenfalls durch Swern-Oxidation in den Aldehyd 52 umgewandelt werden. Eine Olefinbildung beim Aldehyd ergibt Alkene des Typs 53. Die Struktur 53 kann mit Zinn(II)-Chlorid zu den Aminochinolinen 54 reduziert werden. Das Hydrieren der Materialien 54 in Gegenwart von Platinoxid ergibt die erforderlichen 6-Amino-2-alkyl-tetrahydrochinoline 55 als racemische Gemische. Im Falle des 2-Methylderivats kann die Synthese dadurch verkürzt werden, dass von handelsüblichem 6-Nitro-2-methylchinolin 56 ausgegangen wird. Die übrigen Stufen, die die Struktur 57 in die letztendlichen Oxazolidinonanaloga 58 überführen, sind ähnlich zu den in den Reaktionsschemata I–V beschriebenen Verfahren.
BENZOXAZINE UND BENZOTHIAZINE
Das Reaktionsschema VII gibt die Herstellung der 7-Amino-3-alkyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine und 7-Amino-3-methyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazine an. Ausgehend von der Struktur 59, 2,5-Dinitrophenol, ergeben die Bildung des Triflats 60 und die anschließende Substitution mit Methylthiolat 61. Die Reduktion der Nitrogruppen mit Raney-Nickel oder Zinn(II)-chlorid ergibt das Bisanilin 62 (Y = S), das mit BBr₃ in einem geeigneten Lösemittel, wie CH₂Cl₂ in das Bisphthalimid 63 (Y = S) umgewandelt werden kann. Das Entfernen der Methylgruppe gemäß dem Verfahren von Young et. al. (Tetrahedron Lett. 1984, 25, 1753–1756) ergibt das Thiophenol 64 (Y = S). Alternativ ergibt die Behandlung von 2,5-Diaminoanisol 62 (X = 0) mit Phthalsäureanhydrid im Überschuss das Bisphthalimid 63 (Y = O). Die Struktur 63 kann dann mit BBr₃ in einem geeigneten Lösemittel, wie CH₂Cl₂ in das Phenol 64 (Y = O) umgewandelt werden.
Die O- oder S-Alkylierung der Phenolderivate 64 mit einem entsprechenden α-Chlorketon (R = Alkyl) oder Methylchlorpyruvat (R = CO₂Me) in Gegenwart von Kaliumiodid und einer geeigneten Base, wie Kaliumcarbonat, ergibt Zwischenprodukte des Typs 65. Das zweifache Schützen der Aminogruppen mit Hydrazin ist von einer Zyklisierung zu den Iminen 66 (R = Alkyl, CO₂CH₃) begleitet. Die Reduktion der Imine mit Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid ergibt die gewünschten 3-substituierten 7-Amino-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine 67 (Y = 0) und 3-substituierten 7-Amino-3,4-diyhdro-2H-1,4-benzothiazine 67 (Y = S) als racemische Gemische 67 (R = Alkyl oder CO₂Me). Die Verbindungen können mit Cbz-Chlorid zweifach geschützt werden, wobei die Zwi schenprodukte 68 erhalten werden. Die Esterseitenkette kann dann wie im Vorhergehenden beschrieben manipuliert werden, um andere unterschiedlich substituierte Analoga herstellen zu können. Die übrigen Stufen, die die Struktur 68 in die letztendlichen Oxazolidinonanaloga 69 überführen, sind ähnlich zu den in dem Reaktionsschemata I–V beschriebenen Verfahren.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Benzothiophenen ist in Reaktionsschema XI erläutert. Das Reaktionsschema XI zeigt die Synthese von 2-substituierten 2,3-Dihydro-1-benzothiophenanaloga. Ausgehend von handelsüblichem 2-Chlor-5-nitro-benzaldehyd 104 ergeben die Kondensation mit Methylthioglycolat und die anschließende Decarboxylierung 105 (J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 1955–1958). Die Oxidation zu dem Sulfon 106 und das anschließende Hydrieren und Schützen des gebildeten Amins mit der 2,5-Dimethylpyrrolgruppe (Synthesis, 1998, 1599–1603) ergeben 107. Die regioselektive Metallierung mit n-Butyllithium oder Lithium-bis(trimethylsilyl)amid und die Alkylierung mit einem entsprechenden Elektrophil ergeben 108. Die Reduktion des Sulfons mit Lithiumaluminiumhydrid und das anschließende Entfernen der Schutzgruppe und Schützen mit Cbz ergeben 110. Das Sulfon in 108 kann bei der Schutzgruppenmanipulierung beibehalten werden, wobei das Zwischenprodukt 113 erhalten wird. Die übrigen Stufen, die 110 und 113 in die gewünschten Oxazolidinonanaloga des Typs 111, 112 und 114 überführen, sind ähnlich den in den Reaktionsschemata I– IV beschriebenen.
TETRAHYDROCHINOXALINE
Das Reaktionsschema VIII erläutert die Herstellung der 2-Alkyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinoxalinylaminanaloga. Die Kondensation des handelsüblichen 1-Chlor-2,4-dinitrobenzols 75 mit einem entsprechend geschütztem Aminoalkoholderivat 72 ergibt Zwischenprodukte der Struktur 76. Der Anilinstickstoff der Zwischenprodukte 76 kann mit der Boc-Gruppe geschützt werden, wobei 77 erhalten wird. Das Entfernen der O-Schutzgruppe und die anschließende Mesylierung ergeben 78. Die Behandlung von Mesylaten mit Wasserstoff in Gegenwart eines entsprechenden Katalysators bei hoher Verdünnung führt zur gleichzeitigen Reduktion der Nitrogruppen und Ringschlussbildung, wobei die gewünschten 2-Alkyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinoxalinylamine 79 erhalten werden. Die übrigen Stufen, die die Struktur 79 in die letztendlichen Oxazolidinonanaloga 82 überführen, sind ähnlich den in den Reaktionsschemata I–V beschriebenen Verfahren.
2,3-Dihydro-1,4-benzoxathiine
Das Reaktionsschema IX erläutert die Herstellung von 3-substituierten 2,3-Dihydro-1,4-benzoxathiinanaloga aus einer bekannten Verbindung 83, 2-(Benzyloxy)-4-nitrobenzolthiol (J. Am. Chem. Soc. 1950, 72, 3420). Die gleichzeitige Reduktion der Nitrogruppe und Entfernung der Benzyleinheit durch katalytisches Hydrieren in Gegenwart eines geeigneten Katalysators und Behandlung mit Benzylchlorformiat ergeben das geschützte Anilin 84. Die Behandlung dieses Materials mit Ethyl-α-Bromacrylat 85 gemäß dem bei Martin et. al. (J. Org. Chem. 1974, 39, 1811–1814) beschriebenen Verfahren ergibt das 1,4-Benzoxathianzwischenprodukt 86. Der Ester kann zu dem Alkohol 87 reduziert werden und anschließend in die Olefine 89 umgewandelt oder als Ether 90 geschützt oder unter Bildung von 91 desoxygeniert werden. Die übrigen Stufen, die die Strukturen 89, 90 und 91 in die letztendlichen Oxazolidinonanaloga 92 überführen, sind ähnlich den in den Reaktionsschemata I–V beschriebenen Verfahren.
Falls gewünscht, kann das Schwefelatom in verschiedenen Stufen der Synthese nach bekannten Verfahren zu dem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert werden.
3,4-Dihydro-2H-1,4-benzothiazine
Das Reaktionsschema X gibt die Synthese von 2-substituierten 3,4-Dihydro-2H-1,4-benzothiazinanaloga an. Die Behandlung einer handelsüblichen Verbindung 93 mit Methanthiol ergibt die Verbindung 94. Die Demethylierung des Schwefels gemäß dem Verfahren von Young (Tetrahedron Lett. 1984, 25, 1753–1756) und die anschließende Reduktion der Nitrogruppen mit Zinn(II)-Chlorid in rückfließendem Ethanol ergeben das Diaminothiophenol 95. Die Behandlung von 95 mit Ethyl-α-bromacrylat 85 gemäß dem bei Martin et. al. (J. Org. Chem 1974, 39, 1811–1814) beschriebenen Verfahren ergibt das 1,4-Benzothiazinzwischenprodukt 96. Das zweifache Schützen mit zwei Äquivalenten Benzylchlorformiat ergibt die Verbindung 97. Der Ester 97 kann in die gewünschten Analoga 103 nach bereits im Vorhergehenden beschriebenen Verfahren umgewandelt werden.
Diese Verbindungen sind zur Behandlung mikrobieller Infektionen, die ophthalmologische Infektionen umfassen, bei Menschen und anderen Warmblütlern unter sowohl parenteraler als auch oraler Verabreichung verwendbar.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der folgenden Erfindung können durch Kombination der Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung mit einem festen oder flüssigen pharmazeutisch akzeptablen Träger und optional mit pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoffen und Streckmitteln unter Verwendung von Standard- und herkömmlichen Verfahren hergestellt werden. Zusammensetzungen in fester Form umfassen Pulver, Tabletten, dispergierbare Granulate, Kapseln, Cachets und Suppositorien. Ein fester Träger kann mindestens eine Substanz, die auch als Verdünnungsmittel, Aromatisierungsmittel, Solubilisierungsmittel, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel, den Tablettenzerfall förderndes Mittel und Einkapselungsmittel fungieren kann, sein. Inerte feste Träger umfassen Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Pectin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Cellulosematerialien, niedrigschmelzendes Wachs, Kakaobutter und dergleichen. Zusammensetzungen in flüssiger Form umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Beispielsweise können Lösungen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die in Wasser und Wasser-Propylenglycol- und Wasser-Polyethylenglycol-Systemen gelöst sind, die optional geeignete herkömmliche Farbmittel, Aromatisierungsmittel, Stabilisatoren und Dickungsmittel enthalten, bereitgestellt werden.
Vorzugsweise wird die pharmazeutische Zusammensetzung unter Verwendung herkömmlicher Verfahren in Einheitsdosisform, die wirksame oder geeignete Mengen der aktiven Komponente, d. h. der Verbindungen der Formel I gemäß der vorliegenden Erfindung, enthält, bereitgestellt.
Die Menge der aktiven Komponente, d. h. der Verbindung der Formel I gemäß der vorliegenden Erfindung, in der phar mazeutischen Zusammensetzung und die Einheitsdosis von derselben können in weitem Umfang in Abhängigkeit von der speziellen Anwendung, der Wirksamkeit der speziellen Verbindung und der gewünschten Konzentration variiert oder eingestellt werden. Im Allgemeinen liegt die Menge der aktiven Komponente im Bereich von 0,5 bis 90 Gew.-% der Zusammensetzung.
Bei der therapeutischen Verwendung zur Behandlung oder Bekämpfung bakterieller Infektionen bei Warmblütern werden die Verbindungen oder pharmazeutischen Zusammensetzungen derselben oral, topisch, transdermal und/oder parenteral in einer Dosismenge, mit der eine Konzentration, d. h. eine Menge oder ein Blutspiegel der aktiven Komponente in dem einer Behandlung unterzogenen Lebewesen, die antibakteriell wirksam ist, erreicht und beibehalten wird, verabreicht. Im Allgemeinen liegt eine derartige antibakterielle wirksame Dosierungsmenge der aktiven Komponente im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 100, vorzugsweise etwa 3,0 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht/Tag. Es ist klar, dass die Dosismengen in Abhängigkeit von den Bedürfnissen des Patienten, der Schwere der zu behandelnden bakteriellen Infektion und der verwendeten speziellen Verbindung variieren können. Auch ist klar, dass die verabreichte Anfangsdosis über die obige Obergrenze hinaus erhöht werden kann, um rasch den gewünschten Blutspiegel zu erreichen, oder die Anfangsdosis kleiner als die optimale Dosis sein kann und die Tagesdosis im Laufe der Behandlung in Abhängigkeit von der speziellen Situation fortschreitend erhöht werden kann. Falls gewünscht, kann die Tagesdosis auch in Mehrfachdosen zur Verabreichung, beispielsweise 2–4mal pro Tag, geteilt werden.
Die Verbindungen der Formel I gemäß der vorliegenden Erfindung werden parenteral, d. h. durch Injektionen, beispielsweise durch intravenöse Injektion oder auf anderen parenteralen Verabreichungswegen verabreicht. Pharmazeutische Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung enthalten im Allgemeinen eine pharmazeutisch akzeptable Menge der Verbindung gemäß Formel I als lösliches Salz (Säureadditionssalz oder Basissalz), das in einem pharmazeutisch akzeptablen flüssigen Träger, beispielsweise Wasser zu Injektionszwecken und ein Puffer zur Bereitstellung einer geeignet gepufferten isotonischen Lösung, die beispielsweise einen pH-Wert von 3,5–6 aufweist, gelöst ist. Geeignete Puffermittel umfassen beispielsweise Trinatriumorthophosphat, Natriumbicarbonat, Natriumcitrat, N-Methylglucamin, L(+)-Lysin und L(+)-Arginin, um nur einige wenige repräsentative Puffermittel zu nennen. Die Verbindungen gemäß Formel I werden im Allgemeinen in dem Träger in einer Menge gelöst, die ausreicht, um eine pharmazeutisch akzeptable injizierbare Konzentration im Bereich von etwa 1 mg/ml bis etwa 400 mg/ml Lösung bereitzustellen. Die gebildete flüssige pharmazeutische Zusammensetzung wird derart verabreicht, dass die im Vorhergehenden genannte antibakteriell wirksame Dosierungsmenge erreicht wird. Die Verbindungen der Formel I gemäß der vorliegenden Erfindung werden vorteilhafterweise oral in festen und flüssigen Dosierungsformen verabreicht.
Die Oxazolidinon-antibakteriellen-Mittel der vorliegenden Erfindung weisen eine verwendbare Wirksamkeit gegenüber einer Vielzahl von Organismen auf. Die In-vitro-Wirksamkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann durch Standardtestverfahren, beispielsweise die Bestimmung der minimalen Hemmkonzentrationen (MIC) durch Agarverdünnung gemäß der Beschreibungen in "Approved Standard. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically", 3. Auflage, Veröffentlichung 1993 durch das National Committee for Clinical Laboratory Standards, Villanova, Pennsylvania, USA, getestet werden. Die Wirksamkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung gegen Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis, Moraxella catarrhalis und H. influenzae ist in Tabelle 1 angegeben.
TABELLE 1
Antibakterielle Wirksamkeit von Oxazolidinonen, minimale Hemmkonzentration (μg/ml)
Nr. 1 ist Methicillin-empfindlicher S. aureus UC^®9213. Nr. 2 ist Moraxella catarrhalis UC^®30610. Minimale Hemmkonzentration: niedrige Konzentration des Arzneimittels (μg/ml), die ein sichtbares Wachstum der Organismen hemmt. Beispiel 1 N-({(5S)-3-[1-(2-Fluorethyl)-2-methyl-2,3-dihydro-lH-indol-5-yl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)acetamid
Stufe 1
Herstellung von 2-Methyl-5-nitro-1H-indol
2-Methylindol (8,4 g, 64 mmol) in konz. H₂SO₄ (50 ml) wird auf –5°C gekühlt. Eine Lösung von NaNO₃ (5,4 g, 63,5 mmol) in H₂SO₄ (80 ml) wird tropfenweise zugegeben. Nach der Zugabe wird das Gemisch auf Eis (800 g) gegossen. Der gebildete dunkelbraune Feststoff wird gewonnen und mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Dieser Feststoff wird in CH₂Cl₂ (220 ml) erhitzt und die Flüssigkeit wird von dem verbliebenen Feststoff abdekantiert. Das Lösemittel wird unter Vakuum entfernt und der Rückstand wird auf Silicagel mit 15% EtOAc/Hexan gereinigt, wobei 2,5 g (22%) der Titelverbindung erhalten werden.
MS (EI) m/z 176 (M⁺). Anal. Ber. für C₄H₈N₂O₂: C, 61, 36; H, 4,58; N, 15,90. Gefunden: C, 61,08; H, 4,64; N, 15,80.
Stufe 2
Herstellung von 2-Methyl-5-nitro-indolin
Das obige Indol (4,43 g, 25,2 mmol) in AcOH (250 ml) wird mit NaBH₃CN (75,5 mmol) in Portionen behandelt. Nach der Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser (2000 ml) verdünnt und der pH-Wert wird mit 50%iger NaOH-Lösung auf 7 eingestellt. Das Gemisch wird mit EtOAc extrahiert und die organischen Extrakte werden mit einer gesättigten NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₉). Das Lösemittel wird entfernt und der Rückstand wird auf Silicagel mit einem Gradienten von 0 – 20% EtOAc/Hexan gereinigt, wobei 2,62 g der Titelverbindung erhalten werden.
Stufe 3
Herstellung von Benzyl-5-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}-2-methyl-l-indolincarboxylat
Das Nitroindolin (2,62 g, 14,7 mmol) und 10% Pd/C (300 mg) werden unter einer Wasserstoffatmosphäre in McOH (100 ml) gegeben. Das Gemisch wird 5 h kräftig gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Lösemittel wird unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in 3 : 1 Aceton/Wasser (150 ml) gelöst und mit NaHCO₃ (4,9 g, 58, 9 mmol) und anschließend Benzylchlorformiat (4,4 ml, 31 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 20 min gerührt, mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Das Lösemittel wird entfernt, wobei ein Sirup gebildet wird, der auf Silicagel mit einem Gradienten von 0–15% EtOAc/Hexan gereinigt wird, wobei 3,53 g (58%) der Titelverbindung als weißlicher Feststoff erhalten werden. Fp 107–111°C.
Stufe 4
Herstellung von Benzyl-5-[(5R)-5-(hydroxymethyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]-2-methyl-l-indolincarboxylat
Die vorherige Verbindung (417 mg, 1 mmol) wird in trockenem THF gelöst, auf –78°C gekühlt, und mit n-BuLi (1,6 M in Hexan, 0,63 ml, 1,02 mmol) behandelt. Nach 15 min wird R-(–)-Glycidylbutyrat (0,14 ml, 1,01 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch wird sich über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Gemisch wird zwischen CH₂Cl₂ und Wasser verteilt. Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Das Entfernen des Lösemittels ergibt einen Rückstand, der auf Silicagel mit einem Gradienten von 0–3% MeOH/CH₂Cl₂ gereinigt wird, wobei 0,26 g (68%) der Titelverbindung als Feststoff erhalten werden.
Fp 129–132°C. HRMS (EI) Ber. für C₂₁H₂₂N₂O₅ 382, 1529, gefunden 382, 1518. [α]²⁵ _D = –33° (c 0, 95, DMSO). Anal. Ber. für C₂₁H₂₂N₂O₅: C, 65,96; H, 5,80; N, 7,32. Gefunden C, 65, 80; H, 5,69; N, 7,31.
Stufe 5
Herstellung von Benzyl-5-{(5S)-5-[(acetylamino)methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl}-2-methyl-1-indolincarboxylat
Die vorherige Verbindung (2,46 g, 6,43 mmol) wird in CH₂Cl₂ gelöst und auf 0°C gekühlt. Triethylamin (0,98 ml, 7,08 mmol) und Nosyl-Cl (1,5 g, 6,75 mmol) werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 20 min bei Raumtemperatur gerührt und mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Das Entfernen des Lösemittels ergibt einen bernsteinfarbenen Sirup, der mit 1 : 1 : 1 McCN/i-PrOH/30% NH₄OH (150 ml) vereinigt wird. Diese Lösung wird unter einem Trockeneiskühler platziert und 6 h auf 60°C erhitzt. Das Lösemittel wird unter Vakuum entfernt und der Rückstand wird in CH₂Cl₂ (50 ml) gelöst und mit Pyridin (1,0 ml, 12,9 mmol) und Essigsäureanhydrid (9,65 ml) behandelt. Nach 20 min wird das Reaktionsgemisch mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Das Entfernen des Lösemittels ergibt einen Rückstand, der auf Silicagel mit einem Gradienten von 1–3 MeOH/CH₂Cl₂ gereinigt wird, wobei 1,8 g (66%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten werden.
Fp 170–175°C; HRMS (EI) ber. für C₂₃H₂₅N₃O₅ 423, 1794, gefunden 423, 1801. [α]²⁵D = –14° (c 1,02, DMSO). Anal. Ber. für C₂₃H₂₅N₃O₅: C 65,24; H, 5,95; N, 9,92. Gefunden: C, 64,92; H, 6,13; N, 9,84.
Stufe 6
N-{[(5S)-3-(2-Methyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl}acetamid
Die vorherige Verbindung (1,47 g, 3,5 mmol) wird in 1 : 1 McOH/CH₂Cl₂ (75 ml) gelöst und mit 10% Pd/C (100 mg) versetzt. Das Gemisch wird 3 h unter Wasserstoffatmosphäre kräftig gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Lösemittel wird unter Vakuum entfernt, wobei 0,98 g (98 %) des Produkts als pinkfarbener Feststoff erhalten werden.
Stufe 7
N-({(5S)-3-[1-(2-Fluorethyl)-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)acetamid
Die vorherige Verbindung (0,48 g, 1,7 mmol) wird in MeCN (10 ml) und Wasser (1 ml) gegeben. 1-Brom-2-fluorethan (0,16 ml, 2,16 mmol) und K₂CO₃ (0,4 g, 2,5 mmol) werden zugegeben und das Reaktionsgemisch wird 5 h unter Rückfluss kühlung erhitzt. 4 weitere Äquivalente 1-Brom-2-fluorethan und K₂CO₃ werden zugegeben und das Reaktionsgemisch wird weitere 2 Tage unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Lösemittel wird unter Vakuum entfernt und das rohe Material wird auf Silicagel mit einem Gradienten von 0,8–1,5% MeOH/ CH₂Cl₂ gereinigt, wobei 522 mg (94%) der Titelverbindung als Feststoff erhalten werden.
Fp 127–130°C; HRMS (FAB) ber. für C₁₇H₂₂FN₃O₃ + H₁ 336, 1723, gefunden 336, 1721. Anal. Ber. für C₁₇H₂₂FN₃O₃: C, 60,88; H, 6,61; N, 12,53. Gefunden: C, 60,58; H, 6,62; N, 12,31. Beispiel N-{[(5S)-3-(1-Glycoloyl-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl}acetamid
Das entschützte Material N-{[(5S)-3-(2-Methyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl}acetamid (0,48 g, 1,66 mmol) (Beispiel 1, Stufe 6) und Triethylamin (0,35 ml, 2,5 mmol) werden in CH₂Cl₂ (10 ml) gelöst. Acetoxyacetylchlorid (0,233 ml, 2,16 mmol) wird zusammen mit weiterem CH₂Cl₂ (25 ml) zugesetzt. Nach 20 min wird das Gemisch mit CH₂Cl₂ (200 ml) verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Das Entfernen des Lösemittels ergibt einen Rückstand, der in MeOH (20 ml) und CH₂Cl₂ (80 ml) gelöst wird. Kaliumcarbonat (200 mg) wird zugegeben und das Reaktionsgemisch wird 20 min gerührt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird auf Silicagel mit 2% MeOH/CH₂Cl₂ gereinigt, wobei 0,5 g (86%) eines weißlichen Feststoffs erhalten werden.
Fp 130–133°C; HRMS (FAB) ber. für C₁₇H₂₁N₃O₅ + H₁ 348, 1559, gefunden 348, 1569. Anal. Ber. für C₁₇H₂₁N₃O₅: C, 58, 78; H, 6,09: N, 12,10. Gefunden C, 58, 60; H, 6,27; N, 11,53. Beispiel 3N-({(5S)-3-[(2R)-(1-Glycoloyl-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)acetamid
Das Produkt von Beispiel 2 (0,4 g) wird durch chirale Chromatographie unter Verwendung einer chiralcel OJ-Säule mit 0,5 ml/min EtOH aufgetrennt, wobei die Titelverbindung (145 mg) als glasartiger Feststoff erhalten wird.
Fp 162–167°C; [α]²⁵ _D = –78° (c 0,94, DMSO).
Ferner wird N-({(5S)-3-[(2S)-(1-Glycoloyl-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)acetamid bei der Trennung isoliert (95 mg).
Fp 91–100°C; [α]²⁵ _D = –34° (c 0,96, DMSO).
Beispiel 4 N-({5S)-3-[(2R)-1-Formyl-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)acetamid
Stufe 1
Herstellung von Benzyl-(2R)-5-[(5R)-5-(hydroxymethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-carboxylat
Das Produkt von Beispiel 1, Stufe 4 (7,4 g) wird durch chirale Chromatographie unter Verwendung einer Chiralcel OJ-Säule mit 0,5 ml/min EtOH aufgetrennt, wobei 2,06 g Benzyl-(2R)-5-[(5S)-5-(hydroxymethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-carboxylat als das erste eluierende Diastereomer erhalten werden.
Fp 144–145°C; [α]²⁵ _D = 4° (c 0,96, DMSO).
Ferner werden 2,05 g des anderen Diastereomers Benzyl-(2R)-5-[(5R)-5-(hydroxymethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-carboxylat (die Titelverbindung) erhalten. Die Titelverbindung wird dann aus 1 : 1 CHCl₃/Et₂O kristallisiert, wobei zur Röntgenanalyse geeignete Kristalle erhalten werden. Die Kristallstruktur wird gelöst und die absolute Stereochemie zeigte, dass dies die Titelverbindung ist.
Fp 162–164°C; [α]²⁵ _D = –72° (c 0, 96, DMSO).
Stufe 2
Herstellung von Benzyl-(2R)-6-{(5S)-5-[(acetylamino)methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl}-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-carboxylat
Gemäß dem in Beispiel 1, Stufe 5, beschriebenen Verfahren wird unter Verwendung der obigen Verbindung als Ausgangsmaterial die Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten.
Fp 201–203°C; [α]²⁵ _D = –50° (c 0,92, DMSO). Anal Ber. für C₂₃H₂₅N₃O₅: C, 65,24; H, 5,95; N, 9,92 . Gefunden C, 65, 36; H, 5,99; N, 9,86.
Stufe 3
Herstellung von N-({(5S)-3-[(2R)-1-Formyl-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)acetamid
Das obige Produkt (200 mg, 0,47 mmol) und 10% Pd/C werden unter Wasserstoffatmosphäre in 20% CH₂Cl₂/MeOH (20 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 h kräftig gerührt und darin filtriert. Das Lösemittel wird abgedampft und der Rückstand wird in CH₂Cl₂ (20 ml) gelöst und mit Hünig-Base (0,098 ml, 0,57 mmol) behandelt und mit Ameisensäure (0,018 ml, 0,47 mmol) und Diethylcyanophosphonat (0,086 ml, 0,57 mmol) versetzt. Das Gemisch wird 16 h bei Raumtemperatur gerührt und die Lösung wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Das Lösemittel wird abgedampft und der Rückstand wird auf Silicagel mit einem Gradienten von 1–3% MeOH/CH₂Cl₂ gereinigt, wobei 0,14 g der Titelverbindung als pinkfarbener Feststoff erhalten werden.
Fp 158–159°C; HRMS (EI) ber. für C₁₆H₁₉N₃O₄ 318, 14545, gefunden 318, 1441. [α]²⁵ _D = –58° (c 0,88, DMSO). Anal Ber. für C₁₆H₁₉N₃O₄: C, 60,56; H, 6,03; N, 13,24. Gefunden C, 59, 201; H, 6,18; N, 12,83. Beispiel 5 N-({(5S)-3-[(2R)-(1-Formyl-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)propanamid
Stufe 1
Herstellung von Benzyl-(2R)-2-methyl-5-{(5S)-2-oxo-5-((propionylamino)methyl]-1,3-oxazolidin-3-yl}-2,3-dihydro-1H-indol-1-carboxylat
Unter Verwendung des Produkts von Beispiel 4, Stufe 1 als Ausgangsmaterial und gemäß dem in Beispiel 1, Stufe 5, beschriebenen Verfahren, wobei jedoch Propionylchlorid anstelle von Essigsäureanhydrid verwendet wird, wird die Titelverbindung als Feststoff erhalten.
Fp 181–183°C; [α]²⁵ _D = –50° (c 0,87, DMSO). Anal. Ber. für C₂₄H₂₇N₃O₅: C, 65,89; H, 6,22; N, 9,60. Gefunden C, 65,89; H, 6,26; N, 9,38.
Stufe 2
N-({(5S)-3-[(2R)-1-Formyl-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)propanamid
Gemäß dem in Beispiel 4, Stufe 3 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung des obigen Produkts als Ausgangsmaterial (200 mg, 0,46 mmol) wird die Titelverbindung als pinkfarbener Feststoff erhalten (134 mg).
Fp 118–119°C HRMS (EI) ber. für C₁₇H₂₁N₂₁O₄ 331, 1532, gefunden 332, 1610 [α]²⁵ _D = –52° (c 0, 64, DMSO). Anal Ber. für C₁₇H₂₁N₃O₄: C, 61,62; H, 6,39; N, 12,68. Gefunden C, 60,68; H, 6,48; N, 12,36. Beispiel 6 N-({(5S)-3-[(2R)-(1-Formyl-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)ethanthioamid
Stufe 1
Herstellung von (2R)-2-Methyl-5-nitro-2,3-diyhdro-1H-indol
(2R)-2-Methyl-5-nitro-2,3-diyhdro-1H-indol wird wie im Vorhergehenden durch Auftrennen des entsprechenden 2-Methyl-5-nitro-2,3-diyhdro-1H-indol durch chirale Chromatographie unter Bildung der reinen Enantiomere hergestellt. Daten des 2R-Enantiomers:
Fp 63–64°C; [α]²⁵ _D = 167° (c 0,98 Chloroform. Anal. Ber. für C₉H₁₀N₂O₂: C, 60,66; H, 5,66; N, 15,72. Gefunden: C, 60,50; H, 5,70; N, 15,48.
Das 2S-Enantiomer wird ebenfalls erhalten:
Fp 63–64°C; [α]²⁵ _D = –162° (c 0,97 Chloroform); Anal. Ber. für C₉H₁₀N₂O₂: C, 60,66; H, 5,66; N, 15,72. Gefunden: C, 60,38; H, 5,76, N, 15,35.
Stufe 2
Benzyl-(2R)-5-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-carboxylat
Das 2R-Indolin von der obigen Auftrennung (7,5 g, 42,1 mmol) und 10% Pd/C (0,7 g) in MeOH (100 ml) wird auf einem Parr-Schüttler mit 30 psi (207 kPa) hydriert. Das Gemisch wird filtriert und das Lösemittel wird abgedampft. Der Rückstand wird in trockenem THF aufgenommen und mit festem NaHCO₃ (7,3 g, 85 mmol) und anschließend Benzylchlorformiat (12,6 ml, 88 mmol) versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und zwischen Wasser und EtOAc verteilt. Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Das Entfernen des Lösemittels ergab die Titelverbindung, die dann aus EtOAc kristallisiert wird, 13,6 g (78%).
[a]²⁵ _D = –30° (c 0,93, Chloroform). Anal. Ber. für C₂₅H₂₉N₂O₄ C, 72,10; H, 5,81; N, 6,73. Gefunden: C, 72,09; H, 5,85; N, 6,68.
Stufe 3
Benzyl-(2R)-5-[(5R)-5-(hydroxymethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)-2-methyl-2,3-diyhdro-1H-indol-1-carboxylat
Gemäß dem in Beispiel 1, Stufe 4 beschriebenen Verfahren, wobei jedoch das obige Produkt als Ausgangsmaterial (10 g, 24 mmol) mit Butyllithium (1,6 M, 15,2 ml, 24,3 mmol) und R-(–)-Glycidylbutyrat (3,44 ml, 24,3 mmol) verwendet wurden, wird die Titelverbindung als weißer Feststoff (8,05 g) erhalten.
Stufe 4
Benzyl-(2R)-2-methyl-5((5R)-5-{[(methylsulfonyl)oxy]methyl}-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)-2,3-diyhdro-1H-indol-1-carboxylat
Das obige Produkt (8,05 g, 21, 07 mmol) wird in CH₂Cl₂ gelöst und auf 0°C gekühlt. Diese Lösung wird mit Triethylamin (1,1 Äquiv.) und Methansulfonylchlorid (1,1 Äquiv.) behandelt und sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen Das Reaktionsgemisch wird mit 2 N HCl, gesättigter NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₉). Das Entfernen des Lösemittels unter Vakuum ergab die Titelverbindung, die dann auf Silicagel mit 5 McCN/CH₂Cl₂ zu einem weißen Feststoff (9,6 g, 99%) gereinigt wird.
Fp 72–73°C; [α]²⁵ _D = –74° (c 0, 97, DMSO). Anal. Ber. für C₂₂H₂₉N₂O₇S: C, 57,38; H, 5,25; N, 6,08. Gefunden: C, 57,22; H, 5,26; N, 6,00.
Stufe 5
Benzyl-(2R)-5-[(5R)-5-(azidomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-2-methyl-2,3-diyhdro-1H-indol-1-carboxylat
Das obige Produkt (9,5 g, 20,65 mmol) und NaN₃ (5,37 g, 82,6 mmol) werden in trockenes DMF (100 ml) gegeben und über Nacht auf 65 0°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und mit EtOAc (500 ml) verdünnt und mit Wasser (3 × 100 ml) und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Das Entfernen des Lösemittels ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff, 7,11 g (85%).
Fp 192–193°C; Anal. Ber. für C₂₁H₂₁N₅O₄: C, 61,91; H, 5,20; N, 17,19. Gefunden C, 61,78; H, 5,19; N, 17,05.
Stufe 6
Benzyl-(2R)-5-[(5S)-5-(aminomethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-2-methyl-2,3-diyhdro-1H-indol-1-carboxylat
Das obige Produkt (6,9 g, 16,9 mmol) wird in trockenem THF (75 ml) gelöst. Eine Lösung von Triphenylphosphin (5,3 g, 20 mmol) in THF (20 ml) wird tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (25 ml) wird zugegeben und das Gemisch wird über Nacht auf 65 0 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum eingeengt, mit CH₂Cl₂ verdünnt und mit einer gesättigten NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Das Entfernen des Lösemittels ergab die Titelverbindung, die dann auf Silicagel mit einem Gradienten von 0–10% MeOH/CH₂Cl₂ gereinigt wird. Das Produkt wird als weißer Feststoff isoliert.
Fp 120–122°C; Anal. Ber. für C₂₁H₂₃N₃O₄: C, 66,13; H, 6,08; N, 11,02. Gefunden: C, 65,85; H, 6,18; N, 10,86.
Stufe 7
Benzyl-(2R)-5-{(5S)-5-[(acetylamino)methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl}-2-methyl-2,3-diyhdro-1H-indol-1-carboxylat
Das obige Produkt (5,3 g, 13,9 mmol) wird in CH₂Cl₂ gelöst und mit Pyridin (1,21 ml, 15 mmol) und anschließend Essigsäureanhydrid (1,42 ml, 15 mmol) versetzt. Nach 1 h wird das Reaktionsgemisch mit CH₂Cl₂ verdünnt, mit 1 N HCl, gesättigter NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Das Entfernen des Lösemittels ergab die Titelverbindung, als weißen Feststoff.
Stufe 8
N-({(5S)-3-[(2R)-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)ethanthioamidhydrobromid
Das Acetamid aus der vorhergehenden Reaktion (0,21 g, 0,5 mmol) und Lawesson-Reagens (0,1 g, 0,25 mmol) werden in Toluol unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Lösemittel wird unter Vakuum entfernt und der Rückstand wird auf Silicagel mit einem Gradienten von 0–5% McOH/CH₂Cl₂ chromatographiert. Das Thioamid wird als weißer Schaum von 0,21 g isoliert. Das auf diese Weise hergestellte Thioamid (0,54 g, mmol) wird 30 min bei Raumtemperatur in 30% HBr/HOAc (20 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird mit Et₂O verdünnt und die ausgefallene Titelverbindung wird durch Filtration isoliert. Das Produkt wird in McOH/CH₂Cl₂ gelöst und unter Vakuum (3 ×) zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird unter Hochvakuum getrocknet.
Stufe 9
N-({(5S)-3-[(2R)-(1-Formyl-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)ethanthioamid
Das obige HBr-Salz (1,2 mmol) wird in CH₂Cl₂ gegeben und mit Hünig-Base (1 ml) versetzt. Das Lösemittel wird abgedampft und der Rückstand wird in CH₂Cl₂ gelöst und (2 ×) vom Lösemittel befreit und dann unter Vakuum getrocknet. In einem getrennten Kolben werden 99%ige Ameisensäure (0,45 ml) und Essigsäureanhydrid (1,03 ml) 2 h auf 70°C erhitzt, gekühlt und mit THF (10 ml) verdünnt. Die im Vorhergehenden gebildete freie Base wird in THF gelöst und zu dem gemischten Anhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit CH₂Cl₂ verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Das Entfernen des Lösemittels ergab einen Rückstand, der auf Silicagel mit einem Gradienten von 0–3% McOH/CH₂Cl₂ gereinigt wird. Das Produkt wird als weißer Schaum isoliert. Fp 95–96°C; HRMS (FAB) ber. für C₁₆H₁₉N₃O₃S + H₁ 334, 1225, gefunden 334, 1230. Anal. Ber. für C₁₆H₁₉N₃O₃S: C, 57,64; H, 5,74; N, 12,60; S, 9,62. Gefunden: C 51,93; H 5,29; N, 10,81. Beispiel 7
Stufe 1
Herstellung von SN-({(5S)-3-[(2R)-2-Methyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)acetamid
Das Produkt von Beispiel 6, Stufe 7 (5,0 g, 11,8 mmol) wird in Methanol auf einem Parr-Schüttler mit 20 psi (138 kPa) unter Verwendung von 10% Pd/C als Katalysator hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Lösemittel wird unter Vakuum entfernt. Die Titelverbindung wird als amorpher Feststoff isoliert, 1,9 g (55%).
Fp 56–57°C.
Stufe 2
Herstellung von N-({(5S)-3-[(2R)-1-(2-Methoxyacetyl)-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)acetamid
Das obige Produkt (0,1 g, 0,35 mmol), EDC (70 mg, 0,36 mmol)und Methoxyessigsäure (0,03 ml, 0,36 mmol) werden 5 h in THF gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit CH₂Cl₂ verdünnt, mit 2 N HCl, gesättigter NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Das Entfernen des Lösemittels ergab einen Rückstand, der auf Silicagel mit einem Gradienten von 0–4% MeOH/CH₂Cl₂ gereinigt wird, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wird.
Fp 17 4–175 °C; HRMS (FAB) ber. für C₁₈H₂₃N₃O₅+H₁ 362, 1716, gefunden 362, 1725. Anal Ber. für C₁₈H₂₃N₃O₅: C, 59,82; H, 6,41; N, 11,63. Gefunden C, 59, 56; H, 6, 40; N, 11, 25. Beispiel 8 2-((2R)-5-{(5S)-5-[(Acetylamino)methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl}-2-methyl-2,3-diyhdro-1H-indol-1-yl)-2-oxoethylacetat
Das Produkt von Beispiel 7, Stufe 1 (0,1 g, 0,35 mmol) und NEt₃ (0,05 ml) werden in trockenes THF gegeben und mit Acetoxyacetylchlorid (0,04 ml, 0,36 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h gerührt, mit CH₂Cl₂ verdünnt und mit 2 N HCl, gesättigter NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Das Entfernen des Lösemittels ergibt die Titelverbindung, die dann auf Silicagel mit einem Gradienten von 0–4% MeOH/CH₂Cl₂ gereinigt wird, wobei das Produkt als weißer Feststoff erhalten wird.
Fp 186–187°C; HRMS (FAB) ber. für C₁₉H₂₃N₃O₆ + H₁ 390, 1665, gefunden 390, 1664. Anal. Ber. für C₁₉H₂₃N₃O₆: C 58,60; H, 5,95; N, 10,79. Gefunden: C, 58,01; H, 6,13; N, 10,60. Beispiel 9 N-({(5S)-3-[(2R)-1-Acetyl-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)acetamid
Das Produkt von Beispiel 7, Stufe 1 (0,5 g, 1,3 mmol) wird in 30 ml CH₂Cl₂ gelöst und auf 0°C gekühlt. Triethylamin (0,3 g, 2,9 mmol) und anschließend Acetylchlorid (0,12 ml, 1,6 mmol) werden zugegeben. Dieses Gemisch wird langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Nach einer Stunde werden ~ 20 mg weiteres Acetylchlorid zugegeben und das Gemisch wird eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit Wasser und verdünnter HCl gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet. Filtrieren und Entfernen des Lösemittels ergeben 200 mg eines weißlichen Feststoffs (45%).
Fp 184–185°C; HRMS (FAB) ber. für C₁₇H₂₁N₃O₄ + H₁ 332, 1610, gefunden 332, 1606. [α]²⁵ _D = –71° (c 0, 46, DMSO). Anal. Ber. für C₁₇H₂₁N₃O₄.½ H₂O: C 59,99; H, 6,51; N, 12,35. Gefunden: C, 60,30; H, 6,39; N, 12,11. Beispiel 10 N-[((5S)-3-{(2R)-2-Methyl-1-[(methylamino)carbothioyl]-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]acetamid
Das Produkt von Beispiel 7, Stufe 1 (0,5 g, 1,3 mmol) wird in 30 ml CH₂Cl₂ gelöst und auf 0°C gekühlt. Triethylamin (0,3 g, 2,9 mmol) und anschließend Methylthioisocyanat (0,12 g, 1,6 mmol) werden zugegeben. Dieses Gemisch wird langsam auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Weitere ~ 30 mg Methylthioisocyanat werden zugegeben und das Gemisch wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit Wasser und verdünnter HCl gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet. Filtrieren und Entfernen des Lösemittels ergeben einen gelben Feststoff, der über Silicagel mit einem Gradienten von CH₂Cl₂ bis 4% CH₃OH/CH₂Cl₂ chromatographiert wird. 410 mg des Produkts werden als weißer Feststoff (84%) erhalten.
Fp 109–111°C; HRMS (FAB) ber. für C₁₇H₂₂N₄O₃S + H₁ 363, 1491, gefunden 363, 1495. [α]²⁵ _D = –118° (c 0,58, DMSO).
Beispiel 11 2-((2R)-5-{(5S)-5-[(Ethanthioylamino)methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl}-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2-oxoethylacetat
Das Produkt von Beispiel 7, Stufe 1 (0,3 g, 1,04 mmol) und Lawesson-Reagens (0,42 g, 1,04 mmol) werden 4 h in Toluol unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Lösemittel wird entfernt und der Rückstand wird auf Silicagel mit einem Gradienten von 0–4% MeOH/CH₂Cl₂ gereinigt, wobei das Thioamid als grünlicher Schaum von 0,26 g erhalten wird. Dieses Thioamid (0,13 g, 0,43 mmol) und Triethylamin (0,064 ml, 0,46 mmol) werden in CH₂Cl₂ gegeben und mit Acetoxyacetylchlorid (0,05 ml, 0,46 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt, mit CH₂Cl₂ verdünnt und mit gesättigter NaHCO₃-Lösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Das Entfernen des Lösemittels ergab einen Rückstand, der auf Silicagel mit einem Gradienten von 0–3% MeOH/CH₂Cl₂ gereinigt wird, wobei Produkt als weißer Feststoff von 70 mg (40% ausgehend vom Thioamid) erhalten wird.
HRMS (FAB) ber. für C₁₉H₂₃N₃O₅S + H₁ 406, 1436, gefunden 406, 1422. Anal. Ber. für C₁₉H₂₃N₃O₅S; C 56,28; H, 5,72; N, 10,36; Gefunden: C, 54,41; H 5,65; N, 8,90. Beispiel 12 N-({(5S)-3-[(2R)-1-Glycoloyl-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)ethanthioamid
Das Produkt von Beispiel 11 (20 mg, 0,05 mmol) und K₂CO₃ (20 mg) werden 2 h in MeOH gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Lösemittel wird abgedampft, wobei reines Produkt als weißer Feststoff, 18 mg (99%) erhalten wird.
Fp 115–177°C; HRMS (FAB) ber. für C₁₇H₂₁N₃O₉S + H₁ 364, 1331, gefunden 364, 1317. Anal. Ber. für C₁₇H₂₁N₃O₄S: C 56,18; H, 5,82; N 11,56; S, 8,82. Gefunden: C, 56,95; H, 6,58; N, 9,40. Beispiel 13 N{(5S)-3-1-Formyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl}acetamid
Stufe 1
Herstellung von 2-Methyl-6-chinolinamin
Zinn(II)-chloriddihydrat (60,4 g, 0,27 mmol) und 2-Methyl-6-nitrochinolin (8,4 g, 44,6 mmol) werden in Ethanol gerührt und das Gemisch wird über Nacht unter Rückflusskühlung erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur werden DI-Wasser (1,2 ml) zugegeben und die Lösung mit Natriumbicarbonat basisch gemacht. Das Gemisch wird mit Ethylacetat (3 × 250 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (Na₂SO₄) und filtriert. Das Lösemittel wird abgedampft, wobei ein Feststoff erhalten wird, der aus CH₂Cl₂ umkristallisiert wird, wobei die Titelverbindung als Kristalle erhalten wird, 6,2 g (88%). Fp 187–189°C; Anal. Ber. für C₁₀H₁₀N₂: C 75,92; H, 6,37; N, 17,71. Gefunden: C, 75,88; H, 6,35; N, 17,60.
Stufe 2
Herstellung von Benzyl-6-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}-2-methyl-3,4-dihydro-1(2H)-chinolincarboxylat
Das obige Produkt (3,5 g, 22,1 mmol) und PtO₂ (0,2 g) in MeOH (40 ml) und konz. H₂SO₄ (1,5 ml) werden auf einem Parr-Schüttler mit 30 psi (207 kPa) hydriert. Das Gemisch wird filtriert und das Lösemittel wird abgedampft. Der Rückstand wird in Aceton (80 ml) und gesättigter wässriger NaHCO₃-Lösung (80 ml) aufgenommen und auf 0°C gekühlt . Benzylchlorformiat (7,8 ml, 55 mmol) wird tropfenweise zugegeben und das Gemisch wird sich über Nacht unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Gemisch wird zwischen Wasser und EtOAc verteilt. Die organische Schicht wird mit Wasser und dann Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Das Lösemittel wird abgedampft und der Rückstand wird auf Silicagel unter Verwendung von 25% EtO-Ac/Heptan als Elutionsmittel chromatographiert. Die Titelverbindung wird als weißlicher Feststoff, 9,4 g (98%) isoliert.
Fp 115–117°C; Anal. Ber. für C₂₆H₂₆N₂ ₂O₄: C, 72,54; H, 6,09; N, 6,51. Gefunden: C 72,50; H, 6,05; N, 6,49.
Stufe 3
Herstellung von Benzyl-6-[(5R)-5-(hydroxymethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-2-methyl-3,4-dihydro-1(2H)-chinolincarboxylat
Gemäß dem in Beispiel 1, Stufe 4, beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung des obigen Produkts als Ausgangsmaterial wird die Titelverbindung erhalten. Die Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines Gradienten von 1–2% MeOH/CH₂Cl₂ ergab das Produkt als weißlichen schaumigen Feststoff, 5,0 g (59%).
Fp 99–102°C; Anal. Ber. für C₂₂H₂₄N₂O₅: C, 66,65; H, 6,10; N, 7,07. Gefunden: C 66,60; H, 6,50; N, 6,92.
Stufe 4
Herstellung von Benzyl-6-{(5S)-5-[(acetylamino)methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl}-2-methyl-3,4-dihydro-1(2H)-chinolincarboxylat
Das obige Produkt (1,3 g, 3,3 mmol) wird in CH₂Cl₂ (20 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt. Triethylamin (0,55 ml, 3,9 mmol) und anschließend 3-Nitrobenzolsulfonylchlorid (0,84 g, 3,8 mmol) werden zugegeben und das Gemisch wird 1,5 h gerührt. Das Gemisch wird mit H₂O und dann gesättigter NaHCO₃-Lösung gewaschen und die organischen Phasen werden getrocknet (Na₂SO₄). Das Gemisch wird filtriert und das Lösemittel wird abgedampft. Der Rückstand wird mit CH₃CN (25 ml), IPA (25 ml) und 30% NH₄OH (25 ml) vereinigt. Die Lösung wird 7 h unter einem Trockeneiskühler auf 60°C erhitzt. Das Lösemittel wird abgedampft und der Rückstand wird in CH₂Cl₂ (25 ml) gelöst. Pyridin (1,0 ml) und Essigsäureanhydrid (1,0 ml) werden zugegeben und das Gemisch wird 2 h gerührt. Das Gemisch wird mit H₂O und dann Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Das Gemisch wird filtriert, vom Lösemittel befreit, und der Rückstand wird auf Silicagel unter Verwendung eines Elutionsmittels von 0–4% MeOH/CH₂Cl₂ chromatographiert. Das Produkt wird als weißer schaumiger Feststoff isoliert, 1,1 g (76%).
Fp 126–129°C; HRMS (EI) ber. für C₂₉H₂₇N₃O₅ 437, 1951, gefunden 437, 1961.
Stufe 5
Herstellung von N-{[(5S)-3-(2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl}acetamid
Das obige Produkt (1,0 g, 2,3 mmol) und 10% Pd/C (0,15 g) werden in CH₂Cl₂ (25 ml) und MeOH (25 ml) gelöst und auf einem Parr-Schüttler mit 30 psi (207 kPa) hydriert. Das Gemisch wird filtriert und vom Lösemittel befreit, wobei die Titelverbindung als Feststoff erhalten wird, 67 g (97%). Fp 158–9°C; HRMS (FAB) ber. für C₁₆H₂₁N₃O₃ + H₁ 304, 1661, gefunden 304, 1653.
Stufe 6
Herstellung von N-{[(5S)-3-(1-Formyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl}acetamid
Das obige Produkt (0,20 g, 0,66 mmol) und Ameisensäure (0,06 ml, 1,4 mmol) werden in CH₂Cl₂ (20 ml) gerührt. Diethylcyanophosphonat (0,24 ml, 1,6 mmol) und Diisopropylethylamin (0,28 ml, 1,6 mmol) werden zugegeben, und das Gemisch wird über Nacht gerührt. Das Gemisch wird gewaschen (H₂O), getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und vom Lösemittel befreit. Der Rückstand wird auf Silicagel unter Verwendung von 1–4% MeOH/CH₂Cl₂ als Elutionsmittel chromatographiert. Die Titelverbindung wird als weißer Feststoff isoliert, 103 mg (47%).
Fp 85–87°C; HRMS (EI) ber. für C₁₇H₂₁N₃O₄ 331, 1532, gefunden 331, 1544. Beispiel 14 N-({(5S)-3-[(2R)-1-Formyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)acetamid
Stufe 1
Herstellung von Benzyl-(2R)-6-[(5R)-5-(hydroxymethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-2-methyl-3,4-dihydro-1(2H)-chinolincarboxylat
Das Produkt von Beispiel 13, Stufe 3, wird durch präparative Flüssigchromatographie unter Verwendung einer Chiracell^® OJ-Säule von 5 × 50 cm bei 35°C und unter Elution mit EtOH (0,4 ml/min) in dessen Diastereomerenkomponenten aufgetrennt. Die als erstes eluierende Fraktion wird gewonnen, durch Abdampfen vom Lösemittel befreit, und der gebildete Feststoff wird aus McOAc/Heptan umkristallisiert. Die absolute Stereochemie wird durch Röntgenstrukturanalyse als die der Titelverbindung bestimmt.
[α]²⁵ _D = –141° (DMSO); HRMS (FAB), ber. für C₂₂H₂₄N₂O₅ + H₁ 397, 1763, gefunden 397, 1754.
Die als zweites eluierende Fraktion wird gewonnen, durch Abdampfen vom Lösemittel befreit, und der gebildete Feststoff wird aus MeOAc/Heptan umkristallisiert. Die absolute Stereochemie wird durch Röntgenkristallographie als Benzyl-(2S)-6-[(5R)-5-(hydroxymethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin- 3-yl]-2-methyl-3,4-dihydro-1(2H)-chinolincarboxylat bestimmt.
[α]²⁵ _D = +81° (DMSO); HRMS (FAB) ber. für C₂₂H₂₄N₂O₅ + H₁ 397,1763, gefunden 397,1746.
Stufe 2
Herstellung von Benzyl-(2R)-6-{(5S)-5-[(acetylamino)methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl}-2-methyl-3,4-dihydro-1-(2H)-chinolincarboxylat
Das obige Produkt, Benzyl-(2R)-6-[(5R)-5-(hydroxymethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-2-methyl-3,4-dihydro-1(2H)-chinolincarboxylat, (3,1 g, 7,8 mmol) wird als Ausgangsmaterial verwendet. Gemäß dem in Beispiel 13, Stufe 4 beschriebenen Verfahren wird die Titelverbindung als weißlicher Feststoff erhalten (40%).
Fp 157–159°C; HRMS (FAB) ber. für C₂₄H₂₇N₃O₅ + H₁ 438, 2029, gefunden 438, 2028.
Stufe 3
Herstellung von N-({(5S)-3-[(2R)-1-Formyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)acetamid
Das obige Produkt (0,25 g, 0,57 mmol) und 10% Pd/C (0,03 g) werden in CH₂Cl₂ (20 ml) und MeOH (20 ml) gelöst und auf einem Parr-Schüttler mit 30 psi (207 kPa) hydriert. Das Gemisch wird filtriert und das Lösemittel wird abgedampft, wobei ein Aminzwischenprodukt erhalten wird, das wie folgt weiter umgesetzt wird. Ameisensäure (0,23 ml, 6,8 mmol) wird tropfenweise zu Essigsäureanhydrid (0,51 ml, 5,0 mmol) gegeben, und das Gemisch wird 2 h auf 56°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur werden trockenes THF (2 ml) und eine Lösung des in THF (2 ml) gelösten obigen Aminzwischenprodukts zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht gerührt und dann durch Abdampfen vom Lösemittel befreit. Der Rückstand wird auf Silicagel unter Verwendung von 0–4% MeOH/CH₂Cl₂ als Elutionsmittel chromatographiert. Das Produkt wird als weißer Feststoff isoliert, 150 mg (79%).
Fp 89–91°C, [α]²⁵ _D = –106° (DMSO); HRMS (FAB) ber. für C₁₇H₂₁N₃O₄ + H₁ 332, 1610, gefunden 332, 1613.
Beispiel 15 N-({(5S)-3-[(2R)-1-Formyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)ethanthioamid
Stufe 1
Herstellung von Benzyl-(2R)-6-{(5S)-5-[(ethanthioylamino)methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl}-2-methyl-3,4-dihydro-1(2H)-chinolincarboxylat
Das Produkt von Beispiel 14, Stufe 2 (1,0 g, 2,3 mmol) und Lawesson-Reagens (0,50 g, 1,3 mmol) werden in Toluol (20 ml) unter Erhitzen unter Rückflusskühlung 2 h gerührt. Das Lösemittel wird durch Abdampfen entfernt und der Rückstand wird auf Silicagel unter Verwendung von 0–4 McOH/CH₂Cl₂ als Elutionsmittel chromatographiert. Die Titelverbindung wird als weißer Feststoff isoliert, 1,0 g (97%).
HRMS (FAB) ber. für C₂₄H₂₇N₃O₄ + H₁ 454, 1800, gefunden 454, 1813.
Stufe 2
Herstellung von N-({(5S)-3-[(2R)-1-Formyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)ethanthioamid
Das obige Produkt (1,0 g, 2,2 mmol) wird in Essigsäure (10 ml) gelöst. 30% HBr/Essigsäure (20 ml) wird tropfenweise zugegeben und das Gemisch wird 1 h gerührt. Et₂O (200 ml) wird zum Ausfällen des Aminzwischenprodukts als Salz zugegeben. Das Et₂O wird abdekantiert und Et₂O (200 ml) wird erneut zum Waschen zugegeben. Das Et₂O wird abdekantiert und H₂O (50 ml) wird zum Lösen des Feststoffs zugegeben. Die wässrige Lösung wird mit gesättigter NaHCO₃ basisch gemacht. Das Produkt wird in CH₂Cl₂ (2 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Phasen werden getrocknet (Na₂SO₄), filtriert, und das Lösemittel wird abgedampft. Das auf diese Weise erhaltene Aminzwischenprodukt wird wie folgt weiter umgesetzt. Ameisensäure (0,23 ml, 6,8 mmol) wird tropfenweise zu Essigsäureanhydrid (0,51 ml, 5,0 mmol) gegeben, und das Gemisch wird 2 h auf 56 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur werden trockenes THF (2 ml) und anschließend eine Lösung des in THF gelösten obigen Aminzwischenprodukts (2 ml) zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht gerührt und danach durch Abdampfen vom Lösemittel befreit. Der Rückstand wird auf Silicagel unter Verwendung von 0–4% MeOH/CH₂Cl₂ als Elutionsmittel chromatographiert. Die Titelverbindung wird als weißer Feststoff isoliert, 150 mg (20%).
Fp 184–186°C; [α]²⁵ _D = –73° (DMSO); HRMS (FAB) ber. für C₁₇H₂₁N₃O₃S + H₁ 348, 1382, gefunden 348, 1378.
Beispiel 16 N-{[(5S)-3-(4-Formyl-3-methyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl}acetamid
Stufe 1
Herstellung von 2-[4-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)-2-methoxyphenyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion
2,5-Diaminoanisolsulftat (40,7 g, 164 mmol) wird durch Auflösen in H₂O (600 ml) und Zugeben von gesättigter NaOH-lösung, bis die Lösung einen pH-Wert von 11 erreicht, in die freie Base umgewandelt. Die Lösung wird mit Et₂O (3 × 300 ml) extrahiert, die vereinigten Extrakte werden getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und vom Lösemittel befreit, wobei das freie Amin als purpurfarbener Feststoff (6,5 g, 47 mmol) erhalten wird. Dieses Material wird mit Phthalsäureanhydrid (17,2 g, 116 mmol) in trockenem DMF (25 ml) gelöst, und das Gemisch wird einen Tag gerührt. Essigsäureanhydrid (20 ml) und anschließend Pyridin (10 ml) werden zugegeben und das Gemisch wird 4 h auf 90°C erhitzt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur gekühlt. Das feste Produkt wird durch Filtration gewonnen, gewaschen (H₂O) und aus DMF als pinkfarbener Feststoff umkristallisiert, 17,0 g (91% ausgehend von der freien Base).
Fp 284–286°C. MS (EI) m/z (rel. Intensität) 398 (M⁺, 58), Anal. Ber. für C₂₃H₁₄N₂O₅: C, 69,34; H, 3,54; N, 7,03. Gefunden: C, 69,40, H; 3,41; N, 7,05.
Stufe 2
Herstellung von 2-[4-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)-3-hydroxyphenyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion
Bortribromid (19,9 ml, 211 mmol) wird tropfenweise bei –78°C zu dem obigen Produkt (12,0 g, 30,1 mmol) in CH₂Cl₂ (300 ml) unter Rühren mit einem Überkopfrührer gegeben. Das dicke Gemisch wird Raumtemperatur erreichen gelassen und über Nacht gerührt. Das Gemisch wird vorsichtig mit H₂O gequencht und filtriert. Der Feststoff wird gewaschen (H₂O) und aus DMF umkristallisiert und als pinkfarbener Feststoff erhalten, 11,0 g (95%).
Fp > 300°C. HRMS (EI) ber. für C₂₂H₁₂N₂O₅ 384,0746, gefunden 384, 0749. Anal. Ber. für C₂₂H₁₂N₂O₅: C, 68,75; H, 3,15; N, 7,29. Gefunden; C, 66,53; H, 3,50; N, 7,15.
Stufe 3
Herstellung von 2-[4-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)-3-(2-oxopropoxy)phenyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion
Das Produkt von Stufe 2 (1,0 g, 2,6 mmol), K₂CO₃ (0,8 g, 5,8 mmol) und KI (80 mg) werden in Aceton (30 ml) vereinigt. Chloraceton (0,43 ml, 5,4 mmol) wird zugesetzt und das Gemisch wird über Nacht unter Rückflusskühlung erhitzt. Das Lösemittel wird abgedampft und der Feststoff wird in heißem MeOH aufgenommen und abfiltriert. Der Feststoff wird in heißem DMF aufgenommen, filtriert und mit MeOH gewaschen und als weißer Feststoff (61%) erhalten.
Fp 300°C; MS (EI) m/z (rel. Intensität) 440 (M⁺); Anal. Ber. für C₂₅H₁₆N₂O₆: C, 68,18; H, 3,66; N, 6,36. Gefunden: C, 67,98; H, 3,62, N, 6,26.
Stufe 4
Herstellung von Benzyl-7-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}-3-methyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-carboxylat
2-[4-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)-3-(2-oxopropoxy)phenyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (2,0 g, 4,5 mmol) wird als Suspension in trockenem THF gerührt. Hydrazinmonohydrat (15 ml, 0,31 mmol) wird zugegeben und das Gemisch wird 2 h unter Rückflusskühlung erhitzt. Das THF (obere Schicht) wird abdekantiert und zurückbehalten. Das verbliebene Gemisch wird mit CH₂Cl₂ (2 × 50 ml) extrahiert und die organischen Phasen werden vereinigt. Die THF/ CH₂Cl₂-Lösung wird getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und das Lösemittel wird abgedampft. Der Rückstand wird auf Silicagel unter Verwendung von 0–2% MeOH/CH₂Cl₂ als Elutionsmittel chromatographiert, wobei ein gelber Feststoff erhalten wird. Der Feststoff wird in MeOH (20 ml) gelöst und bei 0°C mit Natriumborhydrid (0,22 g, 5,7 mmol) versetzt. Das Gemisch wird sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 5 h gerührt. Das Lösemittel wird abgedampft, wobei ein purpurfarbener Feststoff erhalten wird. Dieses Material wird zu trockenem THF (30 ml) gegeben und mit NaHCO₃ (0,464 g, 5,3 mmol) versetzt. Benzylchlorformiat (0,76 ml, 5,3 mmol) wird tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wird sich über Nacht unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Gemisch wird zwischen Wasser und EtOAc verteilt. Die organische Schicht wird mit Wasser und dann Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Das Lösemittel wird abgedampft und der Rückstand wird auf Silicagel unter Verwendung von 25% EtOAc/Heptan als Elutionsmittel chromatographiert. Das ölige Produkt wird mit Heptan verrieben, wobei ein weißlicher Feststoff erhalten wird (51%).
Fp 104–106°C; MS (EI) m/z 432 (M⁺), ber. für C₂₅H₂₄N₂O₅: C, 69,43, H, 5,59; N, 6,48. Gefunden: C, 69,21; H, 5,74; N, 6,49.
Stufe 5
Herstellung von Benzyl-7-[(5R)-5-(hydroxymethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-3-methyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-carboxylat
Gemäß dem in Beispiel 1, Stufe 4 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung des Produkts der obigen Stufe als Ausgangsmaterial wird die Titelverbindung erhalten. Die Titelverbindung wird durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines Gradienten von 0–3% MeOH/CH₂Cl₂ gereinigt, wobei das Produkt als weißlicher schaumiger Feststoff erhalten wird (65%).
Fp 68–73°C (dekomp.); HRMS (FAB) ber. für C₂₁H₂₂N₂O₆ + H₁ 399,1556, gefunden 399,1578.
Stufe 6
Herstellung von Benzyl-7-{(5S)-5-[(acetylamino)methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl}-3-methyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-carboxylat
Gemäß dem in Beispiel 13, Stufe 4 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung des Produkts der obigen Stufe als Ausgangsmaterial wird die Titelverbindung erhalten. Die Titelverbindung wird als weißer Feststoff (66%) isoliert.
Fp 78–81°C. HRMS (EI) ber. für C₂₃H₂₅N₃O₆ 439, 1743, gefunden 439, 1737. [α] ²⁵ _D = –19° (c 0,88, DMSO).
Stufe 7
Herstellung von N-{[(5S)-3-(3-Methyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl}-acetamid
Gemäß dem in Beispiel 13, Stufe 5 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung des Produkts der obigen Stufe als Ausgangsmaterial wird die Titelverbindung erhalten. Die Titelverbindung wird als weißer Feststoff (72%) isoliert.
Fp 163–165°C. HRMS (FRB) ber. für C₁₅H₁₉N₃O₄ + H₁ 306,1454, gefunden 306,1433.
Stufe 8
Herstellung von N{[(5S)-3-(4-Formyl-3-methyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl}acetamid
Gemäß dem in Beispiel 13, Stufe 6 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung des Produkts der obigen Stufe als Ausgangsmaterial wird die Titelverbindung erhalten. Die Titelverbindung wird als weißer Feststoff (97%) isoliert.
Fp 118–121°C (Zers.). HRMS (FAB) ber. für C₁₆H₁₉N₃O₅ + H₁ 334,1403, gefunden 334,1382.
Beispiel 17 N-({(5S)-3-[(3R)-4-Formyl-3-methyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)acetamid
Stufe 1
Herstellung von Benzyl-(3R)-7-[(5R)-5-(hydroxymethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-3-methyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-carboxylat
Das Produkt von Beispiel 16, Stufe 5, wird durch präparative Flüssigchromatographie unter Verwendung einer Chi ralcell^® OJ-Säule von 5 × 50 cm bei 35°C unter Elution mit EtOH (0,4 ml/min) in dessen Diastereomerenkomponenten aufgetrennt. Die als erstes eluierende Fraktion wird gewonnen, durch Abdampfen vom Lösemittel befreit, und der erhaltene Feststoff wird aus McOAc/Heptan umkristallisiert. Die absolute Stereochemie wird durch Röntgenstrukturanalyse bestimmt.
Fp 143–145°C; MS (EI) m/z 398 (M⁺); Anal. Ber. für C₂₁H₂₂N₂O_6: C, 63,31; H, 5,57; N, 7,03. Gefunden: C, 63,22; H, 5,80; N, 6,93.
Ferner wird die obige zweite eluierende Fraktion gewonnen, durch Abdampfen vom Lösemittel befreit und der erhaltene Feststoff aus MeOAc/Heptan umkristallisiert. Die absolute Stereochemie wird durch Röntgenstrukturanalyse als Benzyl-(3S)-7-[(5R)-5-(hydroxymethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-3-methyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-carboxylat bestimmt.
Fp 143–5°C; MS (EI) m/z 398 (M⁺) : Anal. Ber. für C₂₁H₂₂N₂O₆+: C, 63,31; H, 5,57; N, 7,03. Gefunden: C, 63,20; H, 5,68; N, 7,00.
Stufe 2
Herstellung von Benzyl-(3R)-7-{(5S)-5-[(acetylamino)methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl}-3-methyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-carboxylat
Gemäß dem in Beispiel 13, Stufe 4, beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung von Benzyl-(3R)-7-[(5R)-5-(hydroxymethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-3-methyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-carboxylat als Ausgangsmaterial wird die Titelverbindung erhalten. Das Produkt wird als weißlicher Feststoff (70%) isoliert.
Fp 79–82°C. HRMS (FAB) ber. für C₂₃H₂₅N₃O6 + H₁ 440, 1821, gefunden 440,1819.
Stufe 3
Herstellung von N-({(5S)-3[(3R)-4-Formyl-3-methyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)acetamid
Gemäß dem in Beispiel 13, Stufe 5, beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung des obigen Produkts als Ausgangsmaterial wird das entschützte Zwischenprodukt erhalten. Dieses Zwischenprodukt wird gemäß dem in Beispiel 14, Stufe 3 beschriebenen Verfahren umgesetzt, wobei die Titelverbindung erhalten wird. Das Produkt wird als weißer Feststoff (80%) erhalten.
Fp 148–151°C; [α]²⁵ _D = –75° (DMSO). HRMS (FAB) ber. für C₁₆H₁₉N₃O₅ + H₁ 334, 1403, gefunden 334, 1398. Beispiel 18 N-({(5S)-[(3R)-4-Formyl-3-methyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)ethanthioamid
Stufe 1
Herstellung von Benzyl-(3R)-7-{(5S)-5-[(ethanthioylamino)methyl]-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl}-3-methyl-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-carboxylat
Gemäß dem in Beispiel 15, Stufe 1 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung des Produkts von Beispiel 17, Stufe 2 (0,5 g, 1,1 mmol) als Ausgangsmaterial wird die Titelverbindung als weißlicher Feststoff (81%) erhalten.
Fp 84–86°C. HRMS (FAB) ber. für C₂₃H₂₅N₃O₅S+ H₁ 456,1593, gefunden 456,1601.
Stufe 2
Herstellung von N-({(55)-[(3R)-3-Methyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)ethanthioamid
Das obige Produkt (0,41 g, 0,9 mmol) wird in Essigsäure (10 ml) gelöst. 30% HBr/Essigsäure (10 ml) wird tropfenweise zugegeben und das Gemisch wird 1 h gerührt. Et₂O (200 ml) wird zugegeben, um das Aminzwischenprodukt als Salz auszufällen. Das wird abdekantiert und Et₂O (200 ml) wird erneut zum Waschen zugesetzt. Das Et₂O wird abdekantiert und H₂O (50 ml) wird zum Lösen des Feststoffs zugegeben. Die wässrige Lösung wird mit gesättigter NaHCO₃ basisch gemacht. Das Produkt wird in CH₂Cl₂ (2 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Phasen werden getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und das Lösemittel wird abgedampft. Chromatographie auf Silica unter Verwendung von MeOH/CH₂Cl₂ (Gradient von 0–3%) als Elutionsmittel ergab das Produkt als weißen Feststoff (69%). Fp 74–77°C.
Stufe 3
Herstellung von N-({(5S)-3-[(3R)-4-Formyl-3-methyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)ethanthioamid
Gemäß dem in Beispiel 14, Stufe 3, beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung des obigen Produkts als Ausgangsmaterial wird die Titelverbindung erhalten. Die Titelverbindung wird als Feststoff (99%) isoliert.
Fp 95–8°C; [α]²⁵ _D = –42° (DMSO). HRMS (FAB) ber. für C₁₆H₁₉N₃O₄S + H₁ 350,1174, gefunden 350, 1188. Beispiel 19 (S)-N-[[3-[1-Formyl-2-(fluormethyl)-5-indolinyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]-methyl]acetamid
Stufe 1
Herstellung von Ethyl-5-aminoindol-2-carboxylat
Ein Gemisch von Ethyl-5-nitro-1H-indol-2-carboxylat (15,0 g, 0,0641 mmol), 10% Palladium-auf-Kohle-Katalysator, Ethanol (300 ml) und Tetrahydrofuran (300 ml) wird mit einem Anfangsdruck von 47 psi (324 kPa) 9 h hydriert und über Celite filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand wird mit heißem Diethylether digeriert. Einengen des Etherextrakts ergab das Titelprodukt (11,14 g).
MS (ES) m/z 205 (M + H⁺), 227 (M + Na⁺). *F. Uhlig; H. R. Synder, Adv. Org. Chem. 1960, 1, 35; S. M. Parmerter; A. G. Cook; W. B. Dixon, J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 4621-2.
Stufe 2
Herstellung von Methyl-5-aminoindolin-2-carboxylat
Eine gerührte Lösung des Produkts aus Stufe 1 (8,81 g, 0,0431 mol) unter Stickstoff wird mit Magnesiumspänen (3,3 g) behandelt und etwa 10 min stehen gelassen, wobei die Lösung dann trüb wird und eine exotherme Reaktion beginnt.
Das Reaktionsgemisch wird weitere 5 min gerührt (23–24°C), auf 6–7°C in einem Wasserbad gekühlt und dort 5,5 h belassen. Dieses Gemisch wird 18 h bei 8°C gehalten, mit eiskalter 6 N HCl auf einen pH-Wert von 3 angesäuert, mit gesättigter NaHCO₃-Lösung neutralisiert und mit EtOAc extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und unter Vakuum eingeengt, wobei 7,39 g des Titelprodukts erhalten wurden.
MS (ES) m/z 193 (M + H⁺), 215 (17 + Na⁺); ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃); δ 3,28 (m, 2H), 3,52 (breites s, 3H), 3,74 (s, 3H), 4,33 (q, 1H), 6,46 (m, 1H), 6,56 (m, 2H).
Stufe 3
Herstellung von Methyl-5-benzyloxycarbonylamino-1-benzyloxycarbonylindolin-2-carboxylat
Ein gerührtes Gemisch aus dem Produkt aus Stufe 2 (7,39 g, 0,0044 mol), Aceton (130 ml), Wasser (130 ml) und NaHCO₃ (12 g, 0,143 mol) wird unter Stickstoff in einem Eisbad gekühlt und tropfenweise unter Rühren 10 min mit Benzylchlorformiat (14,42 ml) behandelt. Das Gemisch wird 20 min im Eisbad und 3,5 h bei Umgebungstemperatur gehalten und zum Entfernen des Acetons eingeengt. Der gebildete Feststoff wird durch Filtration gewonnen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus EtORc (Darco) umkristallisiert, wobei 8,23 g des Titelprodukts erhalten wurden.
Stufe 4
Herstellung von 5-Benzyloxycarbonylamino-1-benzyloxycarbonylindolin-2-carbanol
Eine gerührte eiskalte Lösung des Produkts aus Stufe 3 (3,06 g, 0,00665 mol) in Tetrahydrofuran (25 ml) wird portionsweise während 5 min mit Lithiumborhydrid (0,53 g, 0,0241 mol) behandelt. Das Gemisch wird während 90 min auf Umgebungstemperatur erwärmt und dort 18 h gehalten. Danach wird es in einem Eisbad gekühlt, mit Eiswasser gemischt, tropfenweise mit Essigsäure (1 ml) behandelt und mit EtOAc extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Die Kristallisation des Rückstands aus Aceton-Heptan ergab 1,75 g des Titelprodukts.
MS (ES) m/z 433 (M + H⁺), 455 (M + Na⁺); ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃); δ 1,75 (breites s), 2,88 (breites s, 1H), 3,30 (q, 1H), 3,73 (s, 2H), 4,63 (breites s, 1H), 5,17 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,99 (m, 1H), 7,36 (m, 11H), 7,67 (breites s, 1H).
Stufe 5
Herstellung von 5-Benzyloxycarbonylamino-1-benzyloxycarbonyl-2-[(tert-butyldimethylsilyl)oxy]methylindolin
Ein gerührtes Gemisch des Produkts von Stufe 4 (9,2 g, 0,021 mol), Imidazol (4,19 g, 0,0615 mol) und Dimethylformamid (50 ml) wird mit tert-Butyldimethylsilylchlorid (4,83 g, 0,0320 mol) behandelt, 18 h bei Umgebungstemperatur gehalten, unter Vakuum auf etwa 20 ml eingeengt und in Eiswasser gegossen. Dieses Gemisch wird mit Et₂O extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Die Chromatographie des Rückstands auf Silicagel mit Gemischen von CHCl₃ und CH₂Cl₂, die 100% CHCl₃ bis 100% CH₂Cl₂ enthalten, ergab 8,32 g des Titelprodukts.
MS (ES) m/z 547 (M + H⁺), 569 (M + Na⁺); ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃); δ –0,10 (s, 3H), –0,06 (s, 3H), 0,76 (s, 9H), 3,07 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,51 (breites s, 1H), 3,76 (breites s, 1H), 4,50 (breites s, 1H), 5,19 (s, 2H), 5,27 (breites s, 2H), 6,54 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,38 (m, 11H), 7,72 (breites s, 1H).
Stufe 6
Herstellung von (S)-[3-[1-Benzyloxycarbonyl-2-[[(tert-butyldimethylsilyl)oxy]methyl]-5-indolinyl]-5-hydroxymethyloxazolidin-2-on
Ein gerührtes Gemisch aus dem Produkt aus Stufe 5 (1,5 g, 0,0027 mol) und Tetrahydrofuran (40 ml) wird unter Stickstoff auf –70°C gekühlt und unter Rühren tropfenweise während 2 min mit 1,6 M n-Butyllithium in Hexan (1,76 ml) behandelt. Das Gemisch wird 30 min bei –70°C gehalten und dann mit (R)(–)-Glycidylbutyrat (0,393 ml, 0,00278 mol) behandelt. Dieses Gemisch wird sich langsam auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und 20 h stehen gelassen. Es wird dann mit EtOAc verdünnt, mit kalter verdünnter NH₄Cl-Lösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Die Chromatographie des Rückstands auf Silicagel mit Gemischen von MeOH – CH₂Cl₂, die 1–2 MeOH enthielten, ergab 0,96 g des Titelprodukts.
MS (ES) m/z 513 (M + H⁺), 535 (M + Na⁺).
Stufe 7
Herstellung von (S)-[3-[1-Benzyloxycarbonyl-2-[[(tert-butyldimethylsilyl)oxy]methyl]-5-indolinyl]-5-aminomethyloxazolidin-2-on
Ein eiskaltes, gerührtes Gemisch aus dem Produkt von Stufe 6 (6,03 g, 0,0117 mol) und Triethylamin (4,55 ml) in Methylenchlorid (340 ml) wird portionsweise während 10 min mit 3-Nitrobenzolsulfonylchlorid (3,2 g) behandelt und 15 min in dem Eisbad gehalten. Danach wird es 16 h bei Umgebungstemperatur gehalten, mit CH₂Cl₂ verdünnt, mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrock net (MgSO₄) und eingeengt. Eine gerührte Lösung des Rückstands (9,32 g) in einem Gemisch von 2-Propanol (250 ml), Acetonitril (250 ml) und konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung (250 ml) wird 3,5 h unter einem Trockeneis/Acetonkühler auf 55°C erwärmt und 18 h bei Umgebungstemperatur gehalten. Weitere Ammoniumhydroxidlösung (50 ml) wird zugegeben; das Gemisch wird 30 min auf 55°C erwärmt, 3 d bei Umgebungstemperatur gehalten und unter Vakuum eingeengt. Der wässrige Rückstand wird mit Ethylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt, wobei 6,53 g des Titelprodukts erhalten werden.
¹H-NMR 300 MHz, CDCl₃); δ –0,11 (s, 3H), –0,06 (s, 3H), 0,76 (s, 9H), 3,03 (m, 3H), 3,24 (m, 1H), 3,79 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 4,52 (breites s, 1H), 4,65 (m, 1H), 5,27 (m, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,38 (m, 5H), 7,62, 7,79 (breites s, 2H) .
Stufe 8
Herstellung von (S)-N-[[3-[1-Benzyloxycarbonyl-2-[[(tert-butyldimethylsilyl)oxy]methyl]-5-indolinyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
Ein eiskaltes gerührtes Gemisch aus dem Produkt aus Stufe 7 (6,39 g, 0,0125 mol) und Pyridin (75 ml) wird unter Stickstoff tropfenweise während 10 min mit Essigsäureanhydrid (24 ml) behandelt. Das Gemisch wird 20 min in dem Eisbad und 2 h bei Umgebungstemperatur gehalten. Danach wird es unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Ethylacetat vermischt, mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt. Die Chromatographie des Rückstands auf Silicagel mit Gemischen von MeOH-CH₂Cl₂, die 2,5–5 MeOH enthielten ergab das Titelprodukt.
MS (ES) m/z 554 (M + H⁺), 576 (M + Na⁺); ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃); δ –0,12 (s, 3H), –0,07 (s, 3H), 0,75 (s, 9H), 2,01 (s, 3H), 3,08 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,73 (m, 3H), 4,00 (m, 1H), 4,50 (breites s, 1H), 4,73 (m, 1H), 5,27 (m, 2H), 6,22 (breites s, 1H), 7,08 (m, 1H), 3,37 (m, 6H), 7,79 (breites s, 1H).
Stufe 9
Herstellung von (S)-N-[[3-[2-[[(tert-Butyldimethylsilyl)oxy]methyl]-5-indolinyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
Ein Gemisch des Produkts aus Stufe 8 (2,2 g, 0,0040 mol), von 10% Pallaldium-auf-Kohle-Katalysator (0,4 g) und Ethanol (150 ml) wird mit einem Anfangsdruck von 44 psi 2 h hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration über Celite entfernt und das Filtrat wird eingeengt. Der Rückstand wird in CH₂Cl₂ gelöst, filtriert und eingeengt, wobei das Titelprodukt erhalten wird.
MS (ES) m/z 420 (M + H⁺), 442 (M + Na⁺); ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃); δ 0, 05 (s, 6H), 0,89 (s, 9H), 2,02 (s, 3H), 2,63 (q, 1H), 3,09 (q, 1H), 3,53 (m, 3H), 3,71 (m, 2H), 3, 96 (m, 2H), 4,23 (breites s, 1H), 4,71 (m, 1H), 6,14 (t, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,98 (d, d, 1H), 7,26 (d, 1H) .
Stufe 10
Herstellung von (S)-N-[[3-[2-[[(tert-Butyldimethylsilyl)oxy]methyl]-1-formyl-5-indolinyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
Ein gerührtes Gemisch aus dem Produkt von Stufe 9 (0,39 g, 0,93 mmol) und THF (15 ml) unter Stickstoff wird mit N-Formylbenzotriazol (0,164 g, 1,12 mmol) behandelt und 1 h bei Umgebungstemperatur gehalten. Danach wird es unter Vakuum eingeengt. Die Chromatographie des Rückstands auf Si licagel mit Gemischen von Aceton-Methylenchlorid, die 20–40% Aceton enthielten, ergab 0,37 g des Titelprodukts.
¹H-NMR 300 MHz, CDCl₃); δ 0,00 (m, 6H), 0,73, 0,86 (s, s, 9H), 2,02 (s, 3H), 2,70, 3,23 (m, m, 2H), 3,68 (m, 5H), 4,03 (m, 1H), 4,43, 4,80 (m, m, 1H), 4,75 (m, 1H), 6,14 (m, 1H), 7,08, 7,20, 7,47, 7,61, 8,04 (m, 3H), 8,52, 8,86 (s, s, 1H) .
Stufe 11
(S)-N-[[3-[2-Hydroxymethyl)-1-formyl-5-indolinyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
Ein gerührtes eiskaltes Gemisch aus dem Produkt von Stufe 10 (0,35 g, 0,78 mmol) und THF (20 ml) unter Stickstoff wird tropfenweise unter Rühren während 3 min mit 1 M Tetrabutylammoniumfluorid in THF (3,31 ml) behandelt. Danach wird es 5 min in dem Eisbad und 2 h bei Umgebungstemperatur gehalten. Danach wird es mit EtOAc verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet ((MgSO₄) und eingeengt. Die Chromatographie des Rückstands über Silicagel mit Aceton ergab 0,20 g des Titelprodukts.
Fp 132–136°C; HRMS (FAB) ber. für C₁₆H₁₉N₃O₅ + H 334,1403, gefunden 334,1418; ¹H-NMR (300 MHz, (CD₃)₂SO]; δ 1,81 (s, 3H), 2,80, 3,01 (m, m, 1H), 3,38 (m, 5H), 3,69 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,89, 5,17 (t, t, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,38, 7,86 (d, d, 1H), 7,48, (m, 1H), 8,24 (t, 1H), 8,44, 8, 95 (s, s, 1H).
Stufe 12
(S)-N-[[3-[2-Fluormethyl)-1-formyl-5-indolinyl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]acetamid
Ein gerührtes Gemisch aus dem Produkt von Stufe 11 (0,085 g, 0,255 mmol) und CH₂Cl₂ (10 ml) unter Stickstoff wird auf –70°C gekühlt und tropfenweise unter Rühren wäh rend 2 min mit einer Lösung von (Diethylamino)schwefeltrifluorid (0,07 ml, 0,53 mmol) in CH₂Cl₂ (1 ml) behandelt. Das Gemisch wird sich langsam während 3 h auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen. Weiteres CH₂Cl₂ (10 ml) wird zugegeben, und das Gemisch wird 20 h bei Umgebungstemperatur gehalten, auf –70°C gekühlt und mit 0,07 ml von zusätzlichem DAST behandelt. Es wird 1 h bei –70°C und 4 h bei Umgebungstemperatur gehalten, mit eiskalter gesättigter NaHCO₃-Lösung gemischt und mit EtOAc extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Die Chromatographie des Rückstands auf Silicagel mit 3,5% MeOH/CH₂Cl₂ ergab 0,036 g des Titelprodukts.
HRMS (FRB) ber. für C₁₆H₁₈FN₃O₄+ H 336,1359, gefunden 336,1351; 1H-NMR [300 MHz, (CD₃)₂SO)] δ 1,81 (s, 3H), 2,85, 3,00 (m, m, 1H), 3,38 (m, 3H), 3,71 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,30–4, 88 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,43, 7,87 (d, d, 1H), 7,50, (m, 1H), 8,23 (t, 1H), 8,45, 9,00 (s, s, 1H).
Beispiel 20 N-{[(5R)-3-(2(+)-Methyl-2,3-dihydro-1-benzothien-5-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl}acetamid
Stufe 1
Herstellung von 5-Nitrobenzo[b]thiophen
Methylthioglycolat (14,3 g, 135 mmol) in Methanol (250 ml) bei 40°C wird tropfenweise mit 25% Natriummethoxid in Methanol (37 ml, 160 mmol) behandelt, und das gebildete Gemisch wird 30 min mechanisch bei 50 °C gerührt. 2-Chlor-5- Nitrobenzaldehyd in Methanol (250 ml) wird in einem ruhigen Strom zugegeben, wobei ein schwerer Niederschlag erhalten wird, der 1 h auf 50°C erhitzt wird. Natriumhydroxid (50 %ige wässrige Lösung, 15 ml) wird zugegeben und das Erhitzen wird 2 h fortgesetzt, danach wird auf Eisbadtemperatur gekühlt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Weitere 200 ml Wasser werden während dieses Prozesses zum Erleichtern des Rührens zugegeben. Die gebildeten Feststoffe werden durch Filtration gewonnen, mit Wasser gewaschen und über Nacht unter Vakuum bei 45°C getrocknet. Die getrockneten Feststoffe werden in Chinolin (120 ml) suspendiert, mit Kupfermetall (7,2 g) versetzt, und das Gemisch wird 2 h auf 190°C erhitzt. Das Gemisch wird sich abkühlen gelassen, dann auf 500 g Eis gegossen, mit 6 N Salzsäure (500 ml) versetzt, und dann mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt und mit 6 N Salzsäure gewaschen, getrocknet und auf Silicagel unter Elution mit 10–40% Ethylacetat in Heptan chromatographiert, wobei 16,2 g (81%) der Titelverbindung erhalten wurden.
¹H-NMR CDCl₃) δ 8,75 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 2,3, 10 Hz, 1H), 8,0 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 6, 1H), 7,53 (d, J = 6 Hz, 1H); MS (-ESI) m/z 221,8 (M-H)
Stufe 2
Herstellung von 5-Nitrobenzo[b]thiophen-1-dioxid
Ein Gemisch von 5-Nitrobenzo[b]thiophen (16 g, 89 mmol), 30%igem Wasserstoffperoxid (70 ml) in Essigsäure (300 ml) wird 3 h auf einem Dampfbad erhitzt, und dann auf 500 g Eis gegossen. Das Gemisch wird mit 600 ml Wasser verdünnt und die gebildeten Feststoffe werden durch Filtration gewonnen, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 15,2 g (82%) der Titelverbindung erhalten werden.
¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,45 (dd, J = 2,0, 9,0 Hz, 1H), 8,25 d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H); MS (–ESI) m/z 211,0 (M-H)
Stufe 3
Herstellung von 5-(2,3-Dihydro-1-dioxidobenzo[b]thiophen)-2,5-dimethyl-1H-pyrrol
Ein Gemisch von 5-Nitrobenzo[b]thiophen-1-dioxid (15,2 g, 72 mmol) und 10% Palladium-auf-Kohle (1,5 g) in Ethanol (300 ml) wird unter Schütteln mit 30 psi während 16 h hydriert, über Celite filtriert, und der Filterkuchen wird mit 3 × 100 ml Methanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden durch Verdampfen am Rotationsverdampfer eingeengt und der gebildete Feststoff wird in Toluol (400 ml) suspendiert. 2,5-Hexandion (9,5 ml, 79 mmol) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (100 mg) werden zugegeben und die Lösung wird 18 h unter Entfernen des Wassers in einer Dean-Stark-Falle unter Rückflusskühlung erhitzt. Die Lösung wird gekühlt, mit wässriger Bicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und auf Silicagel unter Elution mit 30% Ethylacetat in Heptan flashchromatographiert, wobei 14,1 g (75%) der Titelverbindung erhalten werden.
Anal. Ber. für C₁₄H₁₅NO₂S: C, 64,34; H, 5,78; N, 5,36; Gefunden: C, 64,43; H, 5,85; N, 5,37; MS (+ESI) m/z 262,0 (M + H)
Stufe 4
Herstellung von 5-(2-Methyl-2,3-dihydro-1dioxido-benzo[b]thiophen)-2,5-dimethyl-1H-pyrrol
5-(2,3-Dihydro-1-dioxido-benzo[b]thiophen)-2,5-dimethyl-1H-pyrrol (9,68 g, 37 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (350 ml) wird auf –70°C gekühlt und dann tropfenweise mit Lithium-bis(trimethylsilyl)amid (1 M in THF, 39 ml) behandelt. Die Lösung wird 30 min gerührt, bevor Iodmethan (3,5 ml, 55 mmol) zugegeben wird und die Lösung sich über Nacht unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen gelassen wird. Die Lösung wird mit Ethylacetat (250 ml) verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und auf Silicagel unter Elution mit 25–30% Ethylacetat in Heptan flashchromatographiert, wobei 7,42 g (73%) der Titelverbindung erhalten werden.
Anal. Ber. für C₁₅H₁₇NO₂S: C, 65,43; H, 6,22; N, 5,09; Gefunden: C, 65,22; H, 6,30; N, 5,06; MS (+ESI) m/z 276,1 (M + H)
Stufe 5
Herstellung von 5-{[(Benzyloxy)carbonyl]amino}-2-methyl-2,3-dihydrobenzo-[b]thiophen
Lithiumaluminiumhydrid (1,1 g, 29 mmol) in Diethylether (50 ml) wird tropfenweise mit 5-(2-Methyl-2,3-dihydro-1-dioxido-benzo[b]thiophen)-2,5-dimethyl-1H-pyrrol (3,00 g, 11 mmol) in 1 : 1 THF/Diethylether (100 ml) bei Raumtemperatur während 15–20 min behandelt. Das Gemisch wird 18–20 h gerührt, vorsichtig mit 1,1 ml Wasser und anschließend 1,1 ml 2 N wässriger Natriumhydroxidlösung und 3,3 ml Wasser gequencht. Die gebildete Suspension wird über Celite filtriert und der Filterkuchen wird mit THF gewaschen, und die vereinigten Filtrate werden durch Eindampfen am Rotationsverdampfer eingeengt. Das gebildete Öl wird in Ethanol (50 ml) gelöst und Hydroxylaminhydrochlorid (6,9 g, 99 mmol) und Triethylamin (2,8 ml, 20 mmol) werden zugegeben und die Lösung wird über Nacht unter Rückflusskühlung erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit Wasser (200 ml) verdünnt, mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet und eingeengt. Das gebildete Öl wird in Aceton (50 ml) und Wasser (15 ml) gelöst, mit Natriumbicarbonat (5,0 g, 36 mmol) und Benzylchlorformiat (2,5 ml, 17,6 mmol) behandelt und über Nacht gerührt. Das Aceton wird durch Verdampfen am Rotationsverdampfer entfernt und danach wird das Gemisch mit Wasser verdünnt, mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet und auf Silicagel unter Elution mit 10% Ethylacetat in Heptan flashchromatographiert, wobei 2,25 g (69%) der Titelverbindung erhalten werden.
Anal. Ber. für C₁₇H₁₇NO₂S: C, 68,20; H, 5,72; N, 4,68 Gefunden: C, 68,21; H, 5,82; N, 4,67; MS (+ESI) m/z 300,1 (M + H).
Stufe 6
Herstellung von N-{[(5S)-3-[2(-)-Methyl-2,3-dihydro-1-benzothien-5-yl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl}acetamid und N-{[(5S)-3-[2(+)-Methyl-2,3-dihydro-1-benzothien-5-yl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl}acetamid
Zu einer Suspension von 15°C von 5-{[(Benzyloxy)carbonyl]amino}-2-methyl-2,3-dihydrobenzo-[b]thiophen (1,5 g, 5 mmol) in Dimethylformamid (3 ml) werden Methanol (406 μl, 10 mmol) und dann während 2 h tropfenweise 1 M Lithiumtert-butoxid in Hexanen (15 ml, 15 mmol) gegeben. Das Gemisch wird auf 5°C gekühlt und in einer Portion mit (1S)-2-(Acetylamino)-1-(chlormethyl)ethylacetat (1,94 g, 10 mmol) versetzt. Das Rühren wird über Nacht bei Raumtemperatur fortgesetzt und danach wird eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung (50 ml) zugegeben und danach wird mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet und auf Silicagel unter Elution mit 5% Methanol in Dichlormethan flashchromatographiert, wobei 1,20 g (78%) eines Gemischs der Titelverbindungen erhalten werden. Die Titelverbindungen werden auf einer Chiralpak AD-Säule unter Elution mit Methanol aufgetrennt, wobei das 2-(–)-Isomer
([α]²⁵ _D = –102 (c 0, 49, DMSO). Anal. Ber. für C₁₅H₁₈N₂O₃S: C, 58,80; H, 5,92; N, 9,14. Gefunden: C, 59,03; H, 6,03; N, 8,99) und das 2– (+) Isomer ([α]²⁵ _D = 55 (c 0,58 DMSO). Anal. Ber. für C₁₅H₁₈N₂O₃S: C, 58,80; H, 5,92; N, 9,14; Gefunden: C, 59,12; H, 6,09; N, 8,78) erhalten werden. Beispiel 21 N-[[(5S)-3-[2-(1,1-Dimethylethyl)-1-formyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]ethanthioamid
Stufe 1
Herstellung von 1-Acetyl-2-tert-butylindolin
2-tert-Butylindolin (20,3 g, 116 mmol) (das gemäß den in J. Chem Soc. Chem. Commun. 1974, 677–678 beschriebenen Verfahrensmaßnahmen hergestellt werden kann) und 4-Dimethyl-aminopyridin (10 mg) werden in Pyridin (100 ml) gelöst. Essigsäureanhydrid (11,5 ml, 122 mmol) wird zugegeben und die Lösung wird 2 h gerührt. Das Gemisch wird in Wasser (1 l) gegossen und der Feststoff wird abfiltriert und unter Vakuum getrocknet. Die Titelverbindung wird als weiße Kristalle erhalten (22,2 g, 88%).
Fp 75°C.
Stufe 2
Herstellung von 1-Acetyl-2-tert-butyl-5-nitroindolin
Das Material der vorhergehenden Stufe (22,2 g, 102 mmol) wird in Trifluoressigsäure (100 ml) gelöst. Natriumnitrat (8,71 g, 102 mmol) wird während 10 min zugegeben und das Reaktionsgemisch wird 4 h gerührt. Eiswasser (1 l) wird zugegeben und das Gemisch wird mit festem Natriumhydroxid (40 g, 1 mmol) unter Kühlen behandelt. Das Gemisch wird mit Ether (2 × 500 ml) extrahiert, mit Kochsalzlösung (100 ml) rückgewaschen und getrocknet (MgSO₄). Eindampfen ergab ein dunkelrotes Öl, das in Ethanol (50 ml) gelöst und über Nacht in einen Gefrierschrank gegeben wird. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, wobei die Nitroverbindung als goldene Körnchen (15,0 g, 56%) erhalten wird: Fp 99°C.
Stufe 3
Herstellung von 2-tert-Butyl-5-nitroindolins
Das in der vorhergehenden Stufe hergestellte Nitroamid (14,5 g, 55,3 mmol) wird unter Rückflusskühlung in einem Gemisch aus Ethanol (100 ml) und 5N HCl (150 ml) 2 h erhitzt. Beim Abkühlen wird Wasser (1,5 l) zugegeben und der Feststoff wird abfiltriert. Das Produkt wird als gelber Feststoff (11,5 g, 94%) erhalten:
Fp 110–112°C.
Stufe 4
Herstellung von Phenylmethyl-2-(1,1-dimethylethyl)-2,3-dihydro-5-[[(phenylmethoxy)carbonyl]amino]-1H-indol-1-carboxylat
Das Nitroindolin aus der vorhergehenden Stufe (9,0 g, 40,9 mmol) wird in einem Gemisch von Ethylacetat (125 ml) und Ethanol (125 ml) gelöst und mit 30 psi (207 kPa) in Gegenwart von 10% Pd/C (1,6 g) 2 h hydriert. Filtrieren durch Cellulose und Eindampfen ergaben rohes 5-Aminoindolin (7,77 g, 100%) als braunes Öl, das in THF (180 ml) gelöst wird. Zu dieser Lösung werden eine Lösung von NaHCO₃ (14,4 g, 171,4 mmol) in Wasser (180 ml) und anschließend Benzylchlorformiat (14,4 ml, 100,8 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 min gerührt, und danach wird der größte Teil des THF abgedampft. Ethylacetat (500 ml) wird zugege ben und die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Eindampfen ergab einen Gummi, der über Silicagel (500 g) unter Elution mit 10–20% Ethylacetat/Hexan chromatographiert wird. Das Produkt wird als weißer Schaum (18,5 g, 99%) erhalten.
MS (Elektrospray) m/z (M + 1). Anal. Ber. für C₂₈H₃₀N₃O₉: C, 73,34, H, 6,59; N, 6,11. Gefunden: C, 73,04; H, 6,71; N, 5,99.
Stufe 5
Herstellung von Phenylmethyl-2-(1,1-dimethylethyl)-2,3-dihydro-5-[(5R)-5-(hydroxymethyl)-2-oxo-3-oxazolidinyl]-1H-indol-1-carboxylat
Die Verbindung aus der vorhergehenden Stufe (19,77 g, 43,2 mmol) wird in trockenem THF (150 ml) unter Stickstoff gelöst und auf –78° gekühlt. Eine Lösung von 1,6 N n-BuLi in Hexan (30 ml, 48 mmol) wird während 1 min zugegeben und es wird 1 h gerührt. Eine Lösung von R-(–)Glycidylbutyrat (7,0 g, 48,6 mmol) in trockenem THF (25 ml) wird während 3 min zugegeben und das Gemisch wird sich über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Lösemittel wird abgedampft und der Rückstand wird zwischen Ethylacetat (750 ml) und einer gesättigten NH₄Cl-Lösung (150 ml) verteilt. Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Eindampfen ergab ein gelbes Öl, das über Silicagel (500 g) unter Elution mit 50–100% Ethylacetat-Hexan chromatographiert wird. Das Produkt wird als weißer Feststoff (11,2 g, 61%) erhalten. Fp 141–149 °C.
Stufe 6
Herstellung von Phenylmethyl-2-(1,1-dimethylethyl)-2,3-dihydro-5-[(5R)-5-[[(methylsulfonyl)oxy]methyl]-2-oxo-3-oxazolidinyl]-1H-indol-1-carboxylat
Der in Stufe 5 hergestellte Alkohol (11,3 g, 26,6 mmol) wird in CH₂Cl₂ (125 ml) mit Triethylamin (11,0 ml, 79 mmol) gelöst und auf 0° gekühlt. Methansulfonylchlorid (2,4 ml, 31 mmol) wird zugegeben und das Reaktionsgemisch wird 2 h gerührt. Zusätzliches CH₂Cl₂ (100 ml) wird zugegeben und die Lösung wird mit Wasser (100 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und dann getrocknet (MgSO₄). Eindampfen ergab einen Gummi, der über Silicagel (500 g) unter Elution mit 25–60% Ethylacetat-Hexan chromatographiert wird. Das Produkt wird als weißer Schaum (10,95 g, 82%) erhalten.
HRMS (FAB): Ber. für M + Na = 525,1672; Gefunden: 525,1671. Anal. Ber. für C₂₅H₃₀N₂O₇S: C, 59,74, H, 6,02; N, 5,57. Gefunden: C, 59,44; H, 6,07; N, 5,49).
Stufe 7
Herstellung von Phenylmethyl-5-[(5R)-5-(azidomethyl)-2-oxo-3-oxazolidinyl]-2-(1,1-dimethylethyl)-2,3-dihydro-1H-indol-1-carboxylat
Ein Gemisch aus dem Mesylat von Stufe 6 (10,56 g, 21,0 mmol) und Natriumazid (6,8 g, 104,6 mmol) in DMF (100 ml) wird 7 h auf 60° erhitzt. Das DMF wird abgedampft (45°/0,6 mm) und der Rückstand wird zwischen Ethylacetat (250 ml) und Wasser (100 ml) verteilt. Die organische Schicht wird mit Wasser (100 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und dann getrocknet in (MgSO₄). Eindampfen ergab das Produkt (9,0 g, 95%) als glasartigen Schaum.
Anal. Ber. für C₂₄H₂₇N₅O₄: C, 64,13; H, 6,05; N, 15,58. Gefunden: C, 63,84; H, 6,15; N, 15,23.
Stufe 8
Herstellung von Phenylmethyl-5-[(5S)-5-(aminomethyl)-2-oxo-3-oxazolidinyl]-2-(1,1-dimethylethyl)-2,3-dihydro-1H-indol-1-carboxylat
Eine Lösung des Azids (8,68 g, 19,3 mmol) aus der vorhergehenden Stufe in trockenem THF (75 ml) wird mit Triphenylphosphin (5,77 g, 22,0 mmol) behandelt. Nach 19 h wird Wasser (5 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch 24 h gerührt. Die Lösemittel werden abgedampft und der Rückstand wird über Silicagel (500 g) unter Elution mit 1–10% Methanol-Chloroform chromatographiert. Das Amin wird als weißer Feststoff (7,51 g, 92%) erhalten.
Fp 80–85°C. HRMS (FAB): Ber. für M + H = 424,2236; Gefunden: 424,2229.
Stufe 9
Herstellung von Phenylmethyl-5-[(5S)-5-[[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-methyl]-2-oxo-3-oxazolidinyl]-2-(1,1-dimethylethyl)-2,3-dihydro-1H-indol-1-carboxylat
Eine Lösung aus dem Amin (7,23 g, 17,1 mmol) von der vorhergehenden Stufe und Di-tert-butyldicarbonat (3,84 g, 17,6 mmol) in THF (50 ml) wird 2 h gerührt. Das Lösemittel wird abgedampft und der Rückstand wird über Silicagel (500 g) unter Elution mit 1–5% Methanol-Chloroform chromatographiert. Das Produkt wird als weißer Schaum (8,91 g, 100%) erhalten.
HRMS (FAB). Ber. für M + Na = 546,2580. Gefunden: 546,2568.
Stufe 10
Herstellung von 1,1-Dimethylethyl-[[(5S)-3-[2-(1,1-dimethylethyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]carbamat
Die Verbindung aus der vorhergehenden Stufe (8,72 g, 16,7 mmol) wird mit 30 psi (207 kPa) in Ethylacetat (125 ml) und Ethanol (125 ml) in Gegenwart von 10% Pd/C (1,0 g) 16 h hydriert. Filtrieren und Eindampfen ergaben einen blaßgelben Feststoff (6,48 g, 100%):
Fp 153–160°C. HRMS (FAB). Ber. für M + H = 390,2393. Gefunden: 390,2393.
Stufe 11
Herstellung von 1,1-Dimethylethyl-[[(5S)-3-[2-(1,1-dimethylethyl)-1-formyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]carbamat
Das Indolin aus der vorhergehenden Stufe (2,0 g, 5,14 mmol) wird mit N-Formylbenzotriazol (1,0 g, 6,80 mmol) in THF (25 ml) 24 h gerührt. Das Lösemittel wird abgedampft und der Rückstand wird über Silicagel (40 g) unter Elution mit 25–75% Ethylacetat-Hexan chromatographiert. Das Produkt wird als weißer Feststoff (1,88 g, 88%) erhalten.
Fp 153–161°C: Anal. Ber. für C₂₂H₃₁N₃O₅: C, 63,29; H, 7,48; N, 10,06. Gefunden: C, 63,29; H, 7,57; N, 10,02.
Stufe 12
Herstellung von 5-[(5S)-5-(Aminomethyl)-2-oxo-3-oxazolidinyl]-2-(1,1-dimethylethyl)-2,3-dihydro-1H-indol-1-carboxaldehyd-monohydrochlorid
Die Verbindung aus der vorhergehenden Stufe (1,77 g, 4,24 mmol) wird in 4 N HCl in Dioxan (40 ml) 3 h gerührt. Abdampfen des Lösemittels ergab das Produkt als pinkfarbenen Feststoff (1,50 g, 100%).
HRMS (FAB) Ber. für M + H = 318,1817. Gefunden: 318,1803
Stufe 13
Herstellung von N-[[(5S)-3-[2-(1,1-Dimethylethyl)-1-formyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]ethanthioamid
Das in Stufe 12 hergestellte Aminhydrochloridsalz (200 mg, 0,566 mmol) wird in einem Gemisch von Methanol (4 ml) und Triethylamin (0,234 ml, 1,683 mmol) gerührt. Zu dieser Lösung wird Ethyldithioacetat (0,08 ml, 0,70 mmol) gegeben und das Gemisch wird 2 h unter Rückflusskühlung erhitzt und dann abkühlen gelassen. Der Niederschlag wird abfiltriert, wobei das Thioamid als weiße Nadeln erhalten wird (97 mg, 46%).
Fp 219–221°C. Anal. Ber. für C₁₉H₂₅N₃O₃S: C, 60,78; H, 6,71; N, 11,19. Gefunden: C, 60,63; H, 6,80; N, 11,12. REAKTIONSSCHEMA I
REAKTIONSSCHEMA II
REAKTIONSSCHEMA III
REAKTIONSSCHEMA IV
REAKTIONSSCHEMA V
REAKTIONSSCHEMA VI
REAKTIONSSCHEMA VII
REAKTIONSSCHEMA VIII
REAKTIONSSCHEMA IX
REAKTIONSSCHEMA X
REAKTIONSSCHEMA XI

Claims

Verbindung der Formel I
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben, worin: W a) 0 oder b) S bedeutet; X a) -S (=O)_m- oder b) -NR³- bedeutet; Y a) -O- b) -NH c) -CH₂- oder d) -S (=O)_m- bedeutet; R¹ C_1–4-Alkyl, das optional mit 1-3 Resten R⁵ substituiert ist, bedeutet; R² a) H, b) C_1–6-Alkyl, das optional substituiert ist mit 1-3 Resten Halogen, c) Cyclopropyl, d) -O-C_1–4-Alkyl, e) -NH₂, f) -NH-C_1–6-Alkyl oder g) -N(C_1–6-Alkyl)₂ bedeutet; R³ a) C_1–8-Alkyl, das optional substituiert ist mit 1–3 Resten Halogen, CN, NO₂, OH, SH oder NH₂, b) -C (=O) R⁴ oder c) -C (=S) NH-C_1–4-Alkyl bedeutet; R⁴ a) H, b) C_1–6-Alkyl, das optional substituiert ist mit OH, C_1–4-Alkoxy, NH₂, SH oder Halogen, oder c) -CH₂OC (=O) -C_1–4-Alkyl bedeutet; R⁵ j) Halogen, k ) -CN, l) -OH, m) -SH, n) -NH₂, o) -OR⁶, p) -NHR⁶, q) -N (R⁶)₂, oder r) -S (=O)_mR⁶ bedeutet; R⁶ g) C_1–6-Alkyl, h) -C (=O) -C_1–4-Alky1, i) -C (=O) O-C_1–4-Alkyl, j) -C (=O) NH₂, k) -C (=O) NH-C_1–4-Alkyl oder l) -SO₂-C_1–4-Alkyl bedeutet; m 0, 1 oder 2 bedeutet n 0 oder 1 bedeutet; mit dem Vorbehalt, dass wenn n 0 ist, Y -CH₂- ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ Methyl ist, X -NR³ ist, R³ Formyl oder Acetyl ist, R² Methyl oder Ethyl ist, Y -CH₂- ist, W Schwefel ist und n 0 oder 1 ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ Methyl ist, X -NR³ ist, R³ Formyl oder Acetyl ist, R² Methyl oder Ethyl ist, Y -O- ist, W Schwefel ist und n 1 ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin W Schwefel ist, und R¹, R², n, X und Y wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindung nach Anspruch 1, worin X -NR³- ist, R³ 2-Fluorethyl, Glycolyl, Formyl, Methoxyacetyl, Oxoethylacetat, Acetyl oder Methylaminocarbothioyl ist, und R¹, R², n, W und Y wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindung nach Anspruch 1, worin X -NR³- ist, R³ Formyl oder Acetyl ist, R¹, R², n, W und Y wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindung nach Anspruch 1, worin X -NR³- ist, R³ wie in Anspruch 1 definiert ist, R¹, R², n, W und Y wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindung nach Anspruch 1, worin Y -CH₂- ist, R¹, R², n, W und X wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindung nach Anspruch 1, worin Y Sauerstoff ist und R¹, R², n, W und X wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindung nach Anspruch 1, nämlich a) N-({(5S)-3-[(2R)-1-(2-Fluorethyl)-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)acetamid; b) N-{[(5S)-3-((2R)-1-Glycoloyl-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl}acetamid; c) N-({(5S)-3-[(2R)-1-Formyl-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)acetamid; d) N-({(5S)-3-[(2R)-1-Formyl-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)propanamid; e) N-({(5S)-3-[(2R)-1-Formyl-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)ethanthioamid; f) N-({(5S)-3-[(2R)-1-(2-Methoxyacetyl)-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)acetamid; g) 2-((2R)-5-{(5S)-5-[(Acetylamino)methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl}-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2-oxoethylacetat; h) N-({(5S)-3-[(2R)-1-Acetyl-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)acetamid; i) N-[((5S)-3-{(2R)-2-Methyl-1-[(methylamino)carbothioyl]-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl}-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl]acetamid; j) 2-((2R)-5-{(5S)-5-[(Ethanthioylamino)methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl}-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2-oxoethylacetat; k) N-({(5S)-3-[(2R)-1-Glycoloyl-2-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)ethanthioamid; l) N-{[(5S)-3-[(2R)-1-Formyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl}acetamid; m) N-{[(5S)-3-[(2R)-1-Glycoloyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl}acetamid; n) N-({(5S)-3-[(2R)-1-Formyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)ethanthioamid; o) N-({(5S)-3-[(3R)-4-Formyl-3-methyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)acetamid; p) N-({(5S)-3-[(3R)-4-Formyl-3-methyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-7-yl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)ethanthioamid; q) N-({(5S)-3-[(2R)2-(Fluormethyl)-1-formyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)acetamid; r) N-{[(5R)-3-(2(+)-Methyl-2,3-dihydro-1-benzothien-5-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl}acetamid oder s) N-[[(5S)-3-[2-(1,1-Dimethylethyl)-1-formyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]methyl]ethanthioamid.
Verbindung nach Anspruch 1, die eine der Verbindungen e, f, g, h, i, j, k, l, n, o, p und s in Anspruch 10 ist.
Verbindung nach Anspruch 1, die eine der Verbindungen e, k, n und p in Anspruch 10 ist.
Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-({(5S)-3-[(2R)-1-Formyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolinyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)ethanthioamid.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung von mikrobiellen Infektionen, die eine Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung mikrobieller Infektionen.
Verwendung nach Anspruch 15, wobei das Medikament oral, parenteral, transdermal oder topisch verabreicht wird.
Verwendung nach Anspruch 15 zur Behandlung einer Hautinfektion.
Verwendung nach Anspruch 15 zur Behandlung einer Augeninfektion.
Verwendung nach Anspruch 15, wobei die Verbindung in einer Menge von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht/Tag zu verabreichen ist.
Verwendung nach Anspruch 15, wobei die Verbindung in einer Menge von 1 bis 50 mg/kg Körpergewicht/Tag zu verabreichen ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 15 bis 20, wobei die Infektion eine grammnegative mikrobielle Infektion ist.