MX2007011873A - Una oxindoloxazolidinona como agente antibacteriano. - Google Patents

Abstract

La presente invencion proporciona un compuesto de formula I: (ver formula I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con un atomo de fluor o R1 es un ciclopropilo o ciclopropilmetilo y R2 es metilo o etilo; el compuesto es util como agente antibacteriano.

Description

UNA OXINDOLOXAZO IDINQNA COMO AGENTE ANTIBACTERIANO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un derivado de oxindoloxazo dinona, a su uso como agente antibactepano a composiciones farmacéuticas que contienen este compuesto y a métodos para su preparación ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La resistencia antibactenana es un problema mundial, clínico y de salud pública que ha surgido con alarmante rapidez en estos últimos años e indudablemente se incrementará en el futuro cercano La resistencia es un problema en la comunidad así como en las instalaciones de asistencia sanitaria, donde se amplifica enormemente la transmisión de bacterias Debido a que la resistencia a fármacos múltiples es un problema creciente, los médicos se enfrentan ahora con infecciones para las que no hay tratamiento eficaz Como resultado, los antibactepanos estructuralmente nuevos con un nuevo modo de acción han llegado a ser cada vez más importantes en el tratamiento de infecciones bacterianas Entre los agentes antibactepanos mas nuevos, los compuestos de oxazolidinona son la clase de antimicrobianos sintéticos mas recientes Esta invención proporciona un derivado de oxindoloxazolidinona como inhibidor de la síntesis de proteínas bacterianas para el tratamiento de infecciones importantes causadas por una sene de patógenos humanos y veterinarios, incluyendo múltiples cepas de bacterias, resistentes En la patente internacional WO 2003072553 se describen N-ar?l-2-oxazol?d?non-5-carboxamidas con actividad antibactepana útiles para tratar infecciones microbianas En la patente internacional WO 200281470 se describen compuestos de oxazo dinona útiles para tratar infecciones bacterianas En la patente internacional WO 200073301 se describen derivados de oxazo dinona biciclicos, útiles como agentes antimicrobianos En la patente internacional WO 200032599 se describen derivados de oxazohdinona útiles para el tratamiento de infecciones microbianas En la patente internacional WO 200029396 se describen derivados de 3-fen?l-5-am?nomet?l-oxazol?d?nona útiles como agentes antibactenanos En la patente internacional WO 9937630 se describen derivados de oxazo dinona, incluyendo bibliotecas combinatorias En la patente alemana DE 19 604 223 se describen nueyos compuestos de oxazolidinona sustituidos, útiles como agentes antibactepanos En la patente alemana DE 19 649 095 se describen compuestos de 5-(ac?l-am?nomet?l)-3-hetero-ar?l-oxazo dinona útiles como agentes antibactenanos En la patente europea EP 694 543 se describen derivados hetero-anlsustituidos de oxazolidinona útiles como agentes antibactenanos En la patente europea EP 693 491 se describen derivados de 3-hetero-ar?l-2-oxazol?d?nona útiles como agentes antibactenanos En la patente europea EP 609 905 se describen derivados de indaxo l, benzimidazohl y benzofnzxoliloxazolidinona útiles como agentes antibactepanos En la patente de EE UU 5 164 510 se descr?be(n) 5-lndol?n?l?oxazol?d?n-2-ona(s) út?l(es) como agente(s) ant?bacter?ano(s) En la patente internacional WO 04/074282 se describen indolonoxazohdmonas y derivados de las mismas En la solicitud de patente provisional de EE UU 60/599 822 se describen oxazolidinonas que contienen oxindoles como agentes antibactenanos SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un compuesto de formula I 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es alquilo 0,- , opcionalmente sustituido con un átomo de flúor o R1 es un ciclopropilo o ciclopropilmetilo y R2 es metilo o etilo En otro aspecto, la presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de formula I, métodos para tratar infecciones microbianas en un mamífero por administración a un mamífero con necesidad de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de formula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un uso de un compuesto de formula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para tratar infecciones microbianas DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN A menos que se indique de otro modo, las siguientes terminologías usadas en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones tienen los significados dados a continuación El contenido en átomos de carbono de diversos restos que contienen hidrocarburos se indica por un prefijo que designa el numero mínimo y el máximo de átomos de carbono en el resto, es decir, el prefijo Cu indica un resto de átomos de carbono del numero entero "i" al numero entero "j", ambos inclusive Asi, por ejemplo, alquilo C, 6 se refiere a alquilo de uno a siete átomos de carbono, inclusive La terminología alquilo se refiere a grupos tanto lineales como ramificados, pero la referencia a un radical individual tal como "propilo" sólo incluye el radical de cadena lineal, haciéndose referencia específicamente a un isómero de cadena ramificada tal como "isopropilo" La terminología "cicloalquilo C3 5" se refiere a un grupo hidrocarbonado monovalente, saturado, cíclico de tres a cinco átomos de carbono, por ej , ciclopropilo y similares La terminología "portador farmacéuticamente aceptable" significa un portador que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que generalmente es segura, no tóxica y ni biológicamente ni de otro modo no deseable e incluye un portador que es aceptable para uso veterinario asi como uso farmacéutico humano "Un portador farmacéuticamente aceptable", como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones, incluye tanto uno como más de uno de tales portadores La terminología "mamífero" se refiere a seres humanos o animales de sangre caliente, incluyendo ganado y animales de compañía "Ganado" se refiere a animales adecuados para el consumo de carne por los seres humanos Los ejemplos incluyen cerdos, ganado vacuno, pollos, pescado, pavos, conejos, etc Animales de compañía se refiere a animales mantenidos como mascotas tales como perros, gatos, etc La terminología "opcional" u "opcionalmente" significa que el hecho o la circunstancia descritos con posterioridad pueden tener lugar, pero no es necesario que tengan lugar y que la descripción incluye casos donde tiene lugar el hecho o la circunstancia y casos en que no tiene lugar La terminología "que trata" o "tratamiento" de una enfermedad incluye: (1) prevenir la enfermedad, es decir, producir que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen en un mamífero que puede estar expuesto o predispuesto a la enfermedad pero que aún no padece ni muestra síntomas de la enfermedad, (2) inhibir la enfermedad, es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o sus síntomas clínicos o (3) aliviar la enfermedad, es decir, causar la regresión de la enfermedad o sus síntomas clínicos La terminología "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un mamífero para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar tal tratamiento para la enfermedad La "cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su importancia y la edad, el peso, etc , del mamífero que se tiene que tratar Los compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero que difieren en la naturaleza o la secuencia de unión de sus átomos o la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "isómeros" Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros".

Se apreciará por los expertos en la materia que el compuesto de la invención con un centro quiral y se puede aislar en las formas ópticamente activas y racémicas. También puede presentar polimorfismo Se tiene que entender que la presente invención incluye cualquier forma racémica, ópticamente activa, po mórfica, tautómera o estereoisómera o mezcla de la misma, de un compuesto de la invención, que posee las propiedades útiles descritas en la presente memoria, siendo bien conocido en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas (por ejemplo, por resolución de la forma racémica por técnicas de recnstalización, por síntesis de materiales de partida ópticamente activos, por síntesis quiral o por separación cromatográfica usando una fase estacionaria quiral) y cómo determinar actividad antivírica usando los ensayos clásicos descritos en la presente memoria o usando otros ensayos similares que son bien conocidos en la técnica.

El compuesto de la presente invención se nombra generalmente de acuerdo con el sistema de nomenclatura IUPAC o CAS Se pueden usar abreviaturas, que son bien conocidas para un experto común en la materia (por ej., "Ph" para fenilo, "Me" para metilo, " Et" para etilo, "h" para una hora u horas y "ta" para temperatura ambiente) Los esquemas I y II describen la preparación del compuesto de la presente invención. Los materiales de partida se preparan por procedimientos descritos en estos esquemas o por procedimientos conocidos para un experto común en la materia.

Esquema I De acuerdo con el Esquema I, se hace reaccionar la 5-amino-1 ,3-dih¡droindol-2-ona N-sustituida (A) con un éster terc-butílico del ácido (S)-oxiranilmetil-carbámico sustituido, apropiado y un ácido de Lewis tal como trifluorometanosulfonato de litio en un disolvente adecuado tal como acetonitñlo a una temperatura adecuada. Se puede preparar convenientemente éster terc-butílico del ácido (S)-oxiranilmet¡l-carbám¡co siguiendo los métodos descritos en la patente internacional WO 02/32857 y la patente internacional W002/85849. El aminoalcohol (B) puede entonces ser anillo unido usando 1 ,1-carbonilimidazol en disolventes tales como acetonitrilo o tetrahidrofurano a una temperatura apropiada o usando fosgeno en un disolvente tal como cloruro de metileno o tolueno a una temperatura apropiada. El grupo Boc en (C) puede estar desprotegido bajo condiciones acidas (usando ácidos tales como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico) en un disolvente adecuado tal como: metileno, cloruro o dioxano. La amina en (D) se puede convertir además en su carbamato de metilo (o alquilo) por tratamiento con cloroformiato de metilo (o alquilo C^) o carbonato de dimetilo en presencia de bases adecuadas tales como trietilamina o piridina al compuesto (E).

Esquema II con éster metílico del ácido (S)-oxiranilmetil-carbámico (patente internacional WO 99/52855; patente de EE.UU. 6.417.403), como se describe en la patente europea EP 99/00097. El aminoalcohol (F) puede ser entonces anillo cerrado para dar oxazolidinonas (E) usando 1 ,1-carbonilimidazol en disolventes tales como acetonitrilo o tetrahidrofurano a una temperatura apropiada o usar fosgeno en un disolvente tal como cloruro de metileno o tolueno a una temperatura apropiada.

Se pueden preparar compuestos intermedios de 5-amino-1 ,3-dihidroindol-2-ona N-sustituida (A) usando cualquiera de los procedimientos sintéticos descritos en J.A. Joule, Science of Synthesis, 2.001, 10.13, págs. 361 - 653.

La invención también puede proporcionar nuevos compuestos intermedios y nuevos procedimientos que sean útiles para preparar compuestos de fórmula I.

USOS MÉDICOS Y VETERINARIOS Se sabe que como una clase de compuestos químicos, las oxazolidinonas presentan genéricamente monoamino oxidasa (MAO), la enzima responsable de la prevención de la elevación de la tensión arterial aguda por la amina endógena y dietética, tiramina. De acuerdo con esto, hay una demanda para descubrir antibióticos de oxazolidinona, que posean mínima actividad inhibidora de la MAO para disminuir el riesgo de potenciales interacciones fármaco-fármaco. Se ha descubierto que, el compuesto de la presente invención presenta actividad inhibidora de la MAO inesperadamente débil, que indica que posee la capacidad de minimizar o eliminar potenciales interacciones fármaco-fármaco puesto que la fuerte inhibición de la monoamina oxidasa puede dar como resultado proporciones modificadas de eliminación para otros compuestos normalmente metabolizados por ella, incluyendo diversos productos farmacéuticos El compuesto de la presente invención se puede usar para el tratamiento de infecciones por bacterias Grampositivas, infecciosas, causadas por una variedad de organismos bacterianos, incluyendo los que requieren tratamiento prolongado (>28 días).

Los ejemplos de los organismos bacterianos incluyen bacterias grampositivas tales como estafilococos resistentes, múltiples, por ejemplo S. aureus y S. epidermidis; estreptococos resistentes, múltiples, por ejemplo S pneumoniae y S. pyogenes y enterococos resistentes, múltiples, por ejemplo E faecalis, bacterias aerobias gramnegativas tales como Haemophilus, por ejemplo H. influenzae y Moraxella, por ejemplo M catarrhalis, así como organismos anaerobios tales como especies bacteroides y clostpdios y organismos acidorresistentes tales como Micobacterias, por ejemplo M tuberculosis y/o Mycobacterium avium. Otros ejemplos incluyen Escherichia, por ejemplo microbios intercelulares E coli , por ejemplo Clamidia y Rickettsiae.

Los ejemplos de infecciones que se pueden tratar con el compuesto de la presente invención incluyen infecciones del sistema nervioso central, otitis externa, infecciones del oído medio tales como otitis media aguda, infecciones de los senos craneales, infecciones de los ojos, infecciones de la fosa nasal tales como infecciones de los dientes, gomas y mucosa, rinofaringitis, infecciones de las vías respiratorias inferiores, infecciones genitourinarias, infecciones gastrointestinales, infecciones ginecológicas, septicemia, infecciones de los huesos y las articulaciones, infecciones cutáneas y de la estructura de la piel, endocarditis bacteriana, quemaduras, profilaxis antibacteriana de la cirugía y profilaxis antibactepana en pacientes inmunodeprimidos tales como pacientes que reciben quimioterapia para el cáncer o pacientes de trasplante de órganos. Específicamente, las enfermedades infecciosas que se pueden tratar con el compuesto de la presente invención son infecciones grampositivas tales como osteomielitis, endocarditis y pie diabético Actividades Antibactenana y de Inhibición de la Monoamma Oxidasa La actividad antibactenana m vitro del compuesto de la presente invención se puede evaluar por los siguientes procedimientos recomendados en (1 ) National Committee for Clinical Laboratory Standards (En 2 003), Methods for dilution antimicrobial tests for bactena that grow aerobically, Patrón Homologado (6* ed), M7-A6, NCCLS, Wayne, PA, (2) National Committee for Clinical Laboratory Standards (Mar 2 001 ), Methods for antimicrobial susceptibility testing of anaerobio bacteria, Patrón Homologado (5* ed), M11-A4, NCCLS, Wayne, PA, (3) National Committee for Clmical Laboratory Standards (En 2 003), tablas complementarias de ensayo MIC, M100-S13 (para uso con M7-A6), NCCLS, Wayne, PA y 4) Murray PR, Barón EJ, Jorgensen JH, et al Manual of Clinical Microbiology (8* ed) Washington, DC American Society for Microbiology Press, 2 003 La actividad antibactenana se puede presentar en la forma de valor MIC El valor MIC es la concentración de fármaco mas baja, que previene el crecimiento macroscópicamente visible bajo las condiciones del ensayo El siguiente procedimiento puede evaluar la actividad de inhibición de la monoamina oxidasa del compuesto de la presente invención Se analizo la inhibición de MAO-A y B por la medición de la inhibición de la conversión de un substrato de MAO, 1-met?l-4-(1-met?l-2-p?rr?l)-1 ,2,3,6-tetrah?drop?r?d?na, en su metabolito de dihidropipdinio (?=421 nm) La concentración de substrato fue igual al Km (64 µM para MAO-A y 43 µM para MAO-B) La concentración de MAO-A fue 0,01 mg/ml y la concentración de MAO-B fue 0,008 mg/ml Cada inhibidor se ensayo a siete concentraciones Se estableció el porcentaje de inhibición de cada concentración en relación con la proporción de control no inhibida y se calcularon los valores de IC50 y K, Un valor bajo de K, indica que el inhibidor ensayado posee una estrecha capacidad de unión a enzima MAO, asi, es un fuerte inhibidor de MAO Los resultados de las actividades antibactepana y de inhibición de la monoamma oxidasa que se ensayan para el Ejemplo 2 se muestran en la Tabla 1. Las actividades antibacterianas se muestran en la Tabla 2. Tabla 1 Parámetros Compuesto No. 1 MIC90 de S. aureus (LORSA) (µg/ml) MIC9o de S. pneumoniae (LRSA) (µg/ml) 2 MIC90 de E.faecalis (VREF) (µg/ml) " 4 MIC90 de E. faecium (VREF) (µg/ml) " 4 Tabla 2 K, de MAO - A (µM) 880 K,"de lv1AÓ - B (µM) 57,4 Resultados de MIC90 de actividad antibacteriana in vitro (µg/ml) Sales Farmacéuticas El compuesto de fórmula I se puede usar en su forma natural o como sal. En casos donde se desea formar una sal acida o básica, no tóxica, estable, puede ser apropiada la administración del compuesto como una sal farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención incluyen sales inorgánicas tales como sales de: hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, nitrato, bicarbonato, carbonato y sales orgánicas tales como: tosilato, metanosulfonato, acetato, citrato malonato, tartrato, succinato, benzoato, ascorbato, etoglutarato y glicerofosfato Se pueden obtener sales farmacéuticamente aceptables usando procedimientos clasicos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto suficientemente básico tal como una amina con un acido adecuado produciendo un anión fisiológicamente aceptable También se pueden preparar sales de metal alcalino (por ejemplo, sodio, potasio o litio) o metal alcalino-terreo (por ejemplo, calcio) de ácidos carboxi cos Vías de administración En uso terapéutico para tratar o combatir infecciones bacterianas en un mamífero (por ej seres humanos y animales), se puede administrar un compuesto de la presente invención o sus composiciones farmacéuticas por vía bucal, por vía parenteral, por vía tópica, por vía rectal, por vía transmucosal o por vía intestinal Las administraciones parenterales incluyen inyecciones indirectas para generar un efecto sistemico o inyecciones directas al área aquejada Los ejemplos de administraciones parenterales son técnicas de inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, intradermicas, intratecales, infraoculares, intranasales, intraventpculares o de infusiones intravenosas Las administraciones tópicas incluyen el tratamiento de áreas infecciosas u órganos fácilmente accesibles por aplicación local, por ejemplo, ojos, oídos incluyendo otitis externa y media, vaginal herida abierta, cutáneas incluyendo la piel superficial y las estructuras dérmicas debajo u otra vía intestinal inferior También incluye distribución transdermica para generar un efecto sistémico La administración rectal incluye la forma de supositorios La administración transmucosal incluye aplicaciones nasales de aerosol o por inhalación Las vías de administración preferidas son oral y parenteral Composición/Formulación Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden preparar por procedimientos bien conocidos en la técnica, por ej , por medio de procedimientos convencionales de mezclamiento disolución granulación preparación de grageas, levigacion, emulsificación, encapsulamiento inclusión ofilizacion o secado por pulverización Las composiciones farmacéuticas para uso de acuerdo con la presente invención se pueden formular de manera convencional usando uno o mas portadores fisiológicamente aceptables, comprendiendo excipientes y coadyuvantes que faciliten la elaboración del compuesto activo en preparaciones que se pueden usar farmacéuticamente La formulación apropiada depende de la ruta de administración elegida Para administración oral, el compuesto se puede formular por combinación del compuesto activo con portadores farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica Tales portadores permiten que se formule el compuesto de la invención como comprimidos, pildoras, pastillas grageas capsulas líquidos, soluciones, emulsiones, geles, jarabes, suspensiones acuosas, suspensiones y similares para digestión oral por un paciente Un portador puede ser al menos una sustancia que también puede funcionar como un diluyente, agente aromatizante, solubilizante, lubricante, agente de suspensión, aglutinante, agente de disgregación de comprimidos y agentes de encapsulacion Los ejemplos de tales portadores o excipientes incluyen, pero no se limitan a, carbonato de magnesio estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, sacarosa, pectina, dextpna, manitol, sorbitol, almidones, gelatina, materiales celulósicos, cera de baja fusión, manteca o polvo de cacao, polímeros tales como polietileng coles y otros materiales farmacéuticamente aceptables Se proporcionan núcleos de grageas con recubrimientos adecuados Para este proposito, se pueden usar soluciones concentradas de azúcar que pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes orgánicos o mezclas de disolventes, adecuados. Se pueden añadir materias colorantes o pigmentos a los comprimidos o los recubrimientos de las grageas para identificación o para caracterizar diferentes asociaciones de dosis de compuestos activos.

Las composiciones farmacéuticas que se pueden usar por vía bucal, incluyen cápsulas de ajuste suave hechas de gelatina, así como cápsulas cerradas, suaves, hechas de gelatina y un plastificante tal como gllcerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste suave pueden contener los ingredientes activos en una mezcla con una carga tal como lactosa, un aglutinante tal como almidón y/o un lubricante tal como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En cápsulas blandas, el compuesto activo se puede disolver o suspender en líquidos adecuados tales como aceites grasos, parafina líquida, polietilenglicoles líquidos, cremophor, capmul, mono-, di- o triglicéridos de cadena media o larga. Se pueden añadir estabilizantes en estas formulaciones, también.

Las composiciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Por ejemplo, se pueden proporcionar soluciones del compuesto de esta invención disueltos en sistemas de agua y agua-propilenglicol y agua-polietilenglicol, que opcionalmente contienen agentes colorantes, agentes aromatizantes, estabilizantes y agentes espesantes, convencionales, adecuados.

El compuesto también se puede formular para administración parenteral, por ej., por inyecciones, inyección intravenosa rápida o infusión intravenosa continua. Las formulaciones para administración parenteral se pueden presentar en forma farmacéutica unitaria, por ej., en ampollas o en envases de dosis múltiples con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden contener materiales de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes.

Para inyección, el compuesto de la invención se puede formular en solución acuosa, preferiblemente en tampones fisiológicamente compatibles o tampón salino fisiológico Los tamponantes adecuados incluyen ortofosfato tnsodico, bicarbonato de sodio, citrato de sodio, N-metilglucamina, L(+)-l?s?na y L(+)-arg?n?na Las administraciones parenterales también incluyen soluciones acuosas de una forma soluble en agua tal como, sin limitación una sal del compuesto activo Adicionalmente, las suspensiones del compuesto activo se pueden preparar en un vehículo lipofilo Los vehículos lipofilos adecuados incluyen aceites grasos tales como aceite de sésamo, esteres de ácidos grasos sintéticos tales como oleato de etilo y trig cepdos o sustancias tales como posomas Las suspensiones para inyecciones acuosas pueden contener sustancias que incrementen la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol o dextrano Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizantes y/o agentes adecuados que incrementen la solubilidad del compuesto para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para la constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua sin pirógenos, estéril, antes de su uso Para administración mediante supositorios, el compuesto también se puede formular por mezclamiento del agente con un excipiente no irritante, adecuado, que sea sólido a temperatura ambiente pero liquido a la temperatura rectal y se funda por lo tanto en el recto para liberar el fármaco Tales materiales incluyen manteca de cacao, cera de abejas y otros glicendos Para administración por inhalación, se puede dispensar convenientemente compuesto de la presente invención por un aerosol en la forma de solución, polvo seco o suspensiones El aerosol se puede presentar en un envase presunzado o un nebulizador y un propelente adecuado En el caso de un aerosol presunzado se puede controlar la unidad de dosificación proporcionando una válvula para dispensar una cantidad medida Se pueden formular capsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina para uso en un inhalador que contenga una base de polvo tal como lactosa o almidón. Para aplicaciones tópicas, la composición farmacéutica se puede formular en un ungüento adecuado que contenga el componente activo suspendido o disuelto en uno o más portadores. Los portadores para administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, compuesto de: aceite de parafina, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno, polioxipropileno, cera de emulsión y agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en una loción adecuada tal como suspensiones, emulsión o crema que contenga los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Los portadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite de parafina, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de esteres de cetilo, alcohol ceteárico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.

Para usos oftálmicos y de otitis, las composiciones farmacéuticas se pueden formular como suspensiones micronizadas en solución salina estéril, de pH ajustado, isotónica, o preferiblemente, como soluciones en solución salina estéril, de pH ajustado, isotónica, bien con o sin un conservante tal como un cloruro de benzalconio. Alternativamente, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en un ungüento tal como vaselina.

Además de las formulaciones descritas previamente, el compuesto también se puede formular como preparaciones de medicamento de liberación lenta. Tales formulaciones de larga actuación pueden estar en la forma de implantes. Un compuesto de esta invención se puede formular por esta ruta de administración con polímeros adecuados, materiales hidrófobos o como un derivado poco soluble tal como, sin limitación, una sal poco soluble.

Adicionalmente, el compuesto se puede dispensar usando un sistema de liberación controlada. Se han establecido diversos materiales de liberación prolongada y son bien conocidos por los expertos en la materia. Las cápsulas de liberación prolongada pueden, dependiendo de su naturaleza química, liberar el compuesto durante 24 horas o durante hasta varios días.

Dosis Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso en la presente invención incluyen composiciones en las que los ingredientes activos están contenidos en una cantidad suficiente para conseguir el propósito deseado, es decir, el tratamiento o la prevención de enfermedades infecciosas. Más específicamente, una cantidad terapéuticamente eficaz significa una cantidad de compuesto eficaz para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de la enfermedad o prolongar la supervivencia del individuo que se esté tratando.

La cantidad de componente activo, que es el compuesto de esta invención, en la composición farmacéutica y la forma farmacéutica unitaria de la misma se puede variar o ajustar ampliamente dependiendo de la manera de administración, la potencia del compuesto particular y la concentración deseada. La determinación de una cantidad terapéuticamente eficaz está bien dentro de la capacidad de los expertos en la materia. Generalmente, la cantidad de componente activo oscilará entre 0,5% y 90% en peso de la composición.

Generalmente, una cantidad terapéuticamente eficaz de dosis de componente activo estará en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 400 mg/kg de peso corporal/día, más preferiblemente aproximadamente 1 ,0 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal/día. Se tiene que entender que las dosis pueden variar dependiendo de los requerimientos de cada individuo y la importancia de la infección bacteriana que se esté tratando. En promedio, la cantidad eficaz de componente activo es aproximadamente 200 mg a 800 mg y preferible 600 mg al día.

La dosis deseada puede presentarse convenientemente en una dosis única o como dosis divididas administradas a intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más subdosis al día. La propia subdosis puede estar dividida además, por ej., en una serie de administraciones poco espaciadas, distintas; tales como inhalaciones múltiples a partir de un ¡nsuflador o por aplicación de una pluralidad de gotas en el ojo.

También, se tiene que entender que se puede incrementar la dosis inicial administrada más allá del limite superior anterior para conseguir rápidamente la concentración en plasma deseada Por otra parte, la dosis inicial puede ser mas pequeña que la óptima y se puede incrementar progresivamente la dosis diaria durante el tratamiento dependiendo de la situación particular Si se desea, la dosis diaria también puede estar dividida en dosis múltiples para su administración, por ej , dos a cuatro veces al día En los casos de administración local o absorción selectiva, la concentración local efectiva del fármaco puede no estar relacionada con la concentración en plasma y se pueden usar otros procedimientos conocidos en la técnica para determinar la cantidad de dosis deseada.

El compuesto de esta invención se puede preparar de acuerdo con uno o más de los métodos discutidos a continuación Todos los materiales de partida están bien comercialmente disponibles o se pueden preparar por procedimientos que serían bien conocidos para un experto común en la química orgánica También, en la discusión de las preparaciones a continuación, las siguientes abreviaturas tienen los siguientes significados Si una abreviatura no está definida, tiene su significado generalmente aceptado ma = multiplete amplio Boc terc-butoxicarbonilo a d amplio doblete a s = amplio singlete a t amplio tpplete CDI carbodiimidazol d doblete dd doblete de dobletes de doblete de cuartetes dt doblete de tppletes dm = doblete de multipletes DMF = dimetilformamida DMAP = dimetilaminopipdina DIEA = dnsopropiletilamina DMSO = dimetilsulfóxido eq = equivalentes 9 = gramos h = horas HPLC = cromatografía liquida de alta resolución HATU = N-óxido de hexafluorofosfato de N-[(d?metilamino)-1 H-1 ,2,3-triazol l-met?len]-N-met?lmetanam?n?o GS = grupo saliente m = multiplete M = molar %M = porcentaje molar max = máximo meq = mi equivalente mg = miligramo mi = mililitro mm = milímetro mmol = milimol c = cuartete s = singlete t o tr = tpplete TBS = tnbutilsililo TFA = ácido tpfluoroacetico THF = tetrahidrofurano TLC = cromatografía en capa fina p-TLC = cromatografía en capa fina preparativa µl - microlitro N = normalidad MeOH = metanol DCM = diclorometano HCl = acido clorhídrico ACN = acetonitplo MS = espectrometría de masas ta = temperatura ambiente EtOAc = acetato de etilo EtO = etoxi Ac = acetato NMP = 1 -met?l-2-p?rrol?d?nona I = microlitro J = constante de acoplamiento RMN = Resonancia magnética nuclear MHz = megahertzio Hz = hertz m/z = relación masa a carga min = minutos Boc = terc-butoxicarbonilo CBZ = benciloxicarbonilo DCC = 1 ,3-d?c?clohex?lcarbod??m?da PyBop = hexafluorofosfato de benzotr?azol-1-?l-ox?-tr?sp?rrol?dinofosfon?o Eiemplo 1 Preparación de éster metílico del ácido (5S)-[3-(1-et?l-2-oxo-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-5-?l)-2-oxo-oxazol?d?n-5-?lmet?l]-carbam?co Etapa 1 Preparación de 1-etil-5-nitro-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (8) Método A Etapa 1a: Preparación de 1-etil-1H-indol-2,3-diona (6) Se agitaron 1 H-indol-2,3-diona (5; 5,00 g; 0,034 moles), yodoetano (5,44 mi; 0,068 moles) y carbonato de potasio (9,28 g; 0,068 moles) en DMF (50 mi), a temperatura ambiente, durante 72 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO,) y se evaporó para dar producto como un sólido (5,95 g; 100%); HPLC t.a. 3,96 min; MS para C10H9NO2 m/z 176,1 (M+H)+. Etapa 1b: Preparación de 1 -etil- ,3-dthidro-indol-2-ona (7) Se calentó 1 -etil-1 H-indol-2,3-diona (6; 5,60 g; 31 ,9 mmoles) con hidrato de hidrazina neto (20 mi), a 130 °C, durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con agua de hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na?SO,») y se evaporó para dar producto como un sólido (4,85 g; 94%); HPLC t.a. 4,12 min; MS para C10HnNO m/z 162,1 (M+H)+. La etapa 1c: 1-etil-5-nitro-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (8) Se añadió 1 -etil-1 , 3-dihidro-indol-2-ona (7; 4,00 g; 24,8 mmoles) a una solución agitada de nitrato de sodio (2,10 g; 24,8 mmoles) en ácido trifluoroacético (100 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente, durante 30 minutos y después se vertió sobre hielo. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó bajo vacío para dar producto como un sólido (3,7 g; 72%); HPLC t.a. 4,29 min; MS para C10H10N2?3m/z 207,2 (M+H)+. Método B Etapa 1a: Sal de etilamina de (2-etilamino-5-nitro-fenil)-acetato (10) Se cargó un recipiente para reacción a presión con ácido 2-fluoro-5-nitrofenilacético (9) (25 g; 126 mmoles) y etilamina (125 mi). Se cerró herméticamente el contenido y se agitó, a 60 °C, durante 14 h. La reacción resultante se concentró a vacío para producir la sal deseada (42,35 g; 157 mmoles; cuant). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3): 1 ,27 (t, 3 H); 1 ,32 (t, 3 H); 2,96 (c, 4 H); 3,45 (s, 2 H); 6,63 (d, 1 H); 8,01-8,04 (m, 2 H). MS-APCI (m/z+): 225 (M-45+1). Etapa 1b: 1-Etil-5-nitro-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (11.): A la suspensión de sal de etilamina de (2-etilamino-5-nitro-fenil)-acetato (9) (6,762 g; 25,11 mmoles) en agua (120 mi) se añadió solución de ácido clorhídrico (6 M, 15 mi). En la adición de solución de ácido clorhídrico apareció precipitado en la reacción. La mezcla se agitó a ta durante 18 h.

El precipitado resultante se filtró y se lavó con agua para producir el producto deseado (5,34 g; 25,90 mmoles; cuant.). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3): D 1 ,29 (t, 3 H); 3,61 (c, 2 H); 3,82 (s, 2 H); 6,91 (d, 1 H); 8,15 (dd, 1 H); 8,27 (dd, 1 H).

Etapa 2: Preparación de 5-amino-1 -etil-1 , 3-dihidro-indol-2 -ona (i) Método A Se añadió polvo de hierro (3,89 g; 69,8 mmoles) poco a poco a una mezcla de 1-etil-5- n?tro-1 ,3-d?h?dro-?ndol-2-ona (8, 3,60 g, 17,5 mmoles) y cloruro de amonio (9,24 g, 175 mmoles) en etanol (150 mi) y agua (75 mi), a 90 °C La mezcla de reacción se agito vigorosamente y se calentó durante 30 minutos, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano (300 mi) La mezcla se filtró por celite, la capa orgánica se separo y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporo para dar producto como un solido (2,74 g, 89%), HPLC t a 1 ,86 mm, MS para C10H12N2O m/z 177,1 (M+H)+ Método B Se disolvió 1-et?l-5-n?tro-1 ,3-d?h?dro-?ndol-2-ona (H) (5,30 g, 25,70 mmoles) en THF (100 mi) y se puso en un agitador Parr con Níquel Raney a 345 kPa (50 psi) con un suministro de H2 durante 16 h La solución resultante se filtro y se concentró para producir el producto deseado como un sólido (5,78, 32,8 mmoles, cuant ) RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) G 1 ,24 (t, 3 H), 3,44 (c, 2 H), 3,72 (s, 2 H), 6,58-6,60 (m, 2 H), 6,67-6,69 (m, 1 H) MS-APCI (m/z+) 177 (M+1 ) Etapa 3 Preparación de éster terc-butílico del ácido (5R)-[3-(1-et?l-2-oxo-2,3-d?h?dro-1H-?ndol-5-?lam?no)-2-h?drox?-prop?l]-carbám?co (2) Se calentaron 5-am?no-1-et?l-1 ,3-d?h?dro-?ndol-2-ona (1, 0,91g, 5,16 mmoles), éster terc-butílico del acido (S)-ox?ran?lmet?l-carbam?co (0,893g, 5,16 mmoles) y tpfluorometanosulfonato de litio (0,798 g, 5,16 mmoles) en acetonitplo (10 mi), a 70 °C, durante 2 horas La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na S04) y se evaporó. La purificación final por cromatografía por desorción súbita (Acetona / DCM al 30%) dio producto puro como un sólido (0,90 g, 50%) HPLC t a 3,39 min, MS para C18H27N304 m/z 350,4 (M+H)+ Etapa 4 Preparación de ester terc-buti co del acido (5S)-[3-(1-et?l-2-oxo-2,3-dih?dro-1 H-?ndol-5-?l)-2-oxo-oxazol?d?n-5-?lmet?l]-carbam?co (3) Método A Se añadió fosgeno (solución al 20% en tolueno, 0,140 mi, 1 ,43 mmoles) a éster terc-butilico del acido (5R)-[3-(1-et?l-2-oxo-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-5-?lam?no)-2-h?drox?-prop?l]-carbám?co (2, 0,05 g; 0,143 mmoles) y diisopropiletilamina (0,245 mi; 1 ,43 mmoles) en diclorometano (2 mi), a 0 °C. Se permitió que la reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04) y se evaporó. El residuo se purificó por PTLC (MeOH / DCM al 5%) para dar producto como un sólido (0,04g; 75%); HPLC t.a. 4,48 min; MS para C19H25N305 m/z 376,3 (M+H)+. Método B Se agitó, a 55 °C, durante 18 h, éster terc-butílico del ácido [3-(1-etil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5(R)-ilamino)-2-hidroxi-prop¡l]-carbámico (2; 10 g; 28,6 mmoles), 1 ,1'-carbonildiimidazol (5,8 g; 35,8 mmoles) y 125 mi de CH3CN. Después de enfriar a ta, se añadieron 100 mi de ácido cítrico ac, al 10% y 200 mi de CH2CI2 y se separaron las fases. La capa orgánica se lavó con ácido cítrico ac, al 10%, agua, salmuera, se secó sobre Na2S04 y se conc a vacío para dar el compuesto del título que se usó sin purificación adicional o alternativamente, se purificó por cromatografía de columna. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3): 7,55 (m, 1 H); 7,25 (dd, J=8,4; 2,4 Hz; 1H); 6,79 (d; J=8,4 Hz; 1 H); 4,98 (m, 1 H); 4,73 (m, 1H); 4,00 (t; J=8,8 Hz; 1H); 3,82 (dd; J=8,8; 7,2 Hz; 1H); 3,73 (c; J=7,2 Hz; 2H); 3,50 (m, 2H); 3,50 (s, 2H); 1 ,39 (s, 9H); 1 ,23 (t; J=7,2 Hz; 3H). MS-APCI (m/z+): 276; 376.

Etapa 5: Preparación de (5R)-(5-aminometil-2-oxo-oxazolid¡n-3-il)-1 -etil-1 , 3-dihidro-indol-2-ona (á) Método A Se trató éster terc-butílico del ácido (5S)-[3-(1-etil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-carbámico (3; 0,25 g; 0,665 mmoles) con TFA/DCM al 50% (4 mi), durante 30 minutos, a temperatura ambiente. La reacción se evaporó y el producto se aisló como la sal de TFA (0,257 g; 99%); HPLC t.a. 2,68 min; MS para C14H?7N303 m/z 276,2 (M+H)\ Método B Se añadió gota a gota una solución de HCl 4 M en dioxano (100 mi) a una solución de éster terc-butílico del ácido 3-(1-etil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5(S)-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-carbámico (3, 4 44 g, 11 ,8 mmoles), 25 mi de THF y 0,1 mi de anisol La mezcla resultante se agitó durante la noche a ta Se añadió éter gota a gota, dando como resultado la formación de un sólido Bajo presión reducida, la mezcla se concentro a aprox un tercio de su volumen original El solido se recogió vía filtración, se enjuago con éter y se seco bajo vacio para dar el compuesto del título, que se uso sin purificación adicional RMN de 1H (400 MHz, DMSO) Z 8,31 (a s, 3H), 7,54 (m, 1 H), 7,33 (dd, J=8,4, 2,4 Hz, 1 H), 7,06 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 4,92 (m, 1 H), 4,17 (t, J=9,2 Hz, 1H), 3,85 (dd, J=9,2, 6,8 Hz, 1H), 3,69 (c, J=7,2 Hz, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,24 (m, 2H), 1 ,14 (t, J=7,2 Hz, 3H) MS-APCI (m/z+) 276, 317 (M+CH3CN) Etapa 6 Preparación de ester metílico del acido (5S)-[3-(1-et?l-2-oxo-2,3-d?h?dro-1H-?ndol-5-?l)- 2-oxo-oxazol?d?n-5-?lmet?l]-carbam?co Método A Se añadió gota a gota cloroformiato de metilo (0,026 mi, 0,33 mmoles) a (5R)-(5-am?nomet?l-2-oxo-oxazol?d?n-3-?l)-1-et?l-1 ,3-d?h?dro-?ndol-2-ona (4, 0,065 g, 0,167 mmoles) y dusopropiletilamina (0,114 mi, 0,668 mmoles) en diclorometano (3 mi) a 0°C La reacción se agitó a 0 °C, durante 30 minutos y después se permitió que se calentara a temperatura ambiente La mezcla de reacción se diluyo con diclorometano, se lavo con agua, acido cítrico y salmuera, se secó (Na2S0 ) y se evaporó El residuo se purifico por PTLC (MeOH/DCM al 5%) para dar producto como un sólido (0,04g, 72 %), HPLC t a 3,597 min Método B Se agitaron hidrocloruro de 5-(5(S)-am?nomet?l-2-oxo-oxazol?d?n-3-?l)-1-et?l-1 ,3-d?h?dro-?ndol-2-ona (4, 3,7 g, 11 ,8 mmoles), 50 mi de THF, 25 mi de agua, bicarbonato de sodio (3,0 g, 35,5 mmoles) y cloroformiato de metilo (1 ,4 mi, 17,7 mmoles), a ta, durante 2 h La mezcla de reacción se diluyo con 100 mi de CH2CI2 y se separaron las fases La capa orgánica se lavó con 3x100 mi de agua salmuera, se secó sobre Na2S04 y se conc a vacío para dar el compuesto del título, que se recnsta zo de isopropanol RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) D 7,55 (m, 1H), 7,26 (dd, J=8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,79 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 5,11 (m, 1 H), 4,75 (m, 1 H), 4,03 (t, J=8,8 Hz, 1H), 3,82-3,49 (m, 10H), 1 ,24 (t, J=7,2 Hz, 3H) RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 57,53 (m, 2H), 7,32 (dd, J=8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 4,68 (m, 1 H), 4,09 (t, J=9,2 Hz, 1 H), 3,75 (dd, J=9,2, 6,4 Hz, 1H), 3,68 (c, J=7,0 Hz, 2H), 3,57 (s 2H), 3,54 (s, 3H), 3,33 (m, 2H), 1 ,13 (t, J=7,0 Hz, 3H) MS-APCI (m/z+) 276, 334 Eiemplo 2 Preparación de ester metílico del acido (S)-[3-(1-met?l-2-oxo-2,3-d?h?dro-1H-?ndol-5-?l)- 2-oxo-oxazol?d?n-5-?lmet?l]-carbam?co Etapa 1 Preparación de 1-met?l-1 ,3-d?h?dro-?ndol-2-ona Se calentó 1-met?l-1 H-?ndol-2,3-d?ona (5,00 g, 31 ,0 mmoles) con hidrato de hidrazina neta (30 mi), a 130 °C, durante 1 ,5 horas La mezcla de reacción se enfrió, se diluyo con agua de hielo y se extrajo con acetato de etilo El extracto se lavo con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporo para dar el compuesto del titulo como un solido pardo amarillento HPLC t a 3,69 min, MS para C9H9NO m/z 148 1 (M+H)+ Etapa 2 Preparación de 1 -met?l-5-n?tro-1 ,3-d?h?dro-?ndol-2-ona Se añadió 1-met?l-1 ,3-d?h?dro-?ndol-2-ona (Etapa 1 , 2,10 g, 14,3 mmoles) en porciones, a acido nítrico al 70% (10 mi) a -10 °C Después de que acabara la adición, se permitió que la reacción se calentara a temperatura ambiente y después se agitó durante 5 horas La mezcla se diluyo con agua de hielo y se filtro el precipitado resultante, se lavó con agua y se secó bajo vacío para dar el compuesto del titulo como un solido pardo HPLC t a 3,97 min, MS para C9H8N203 m/z 193,9 (M+H)+ Etapa 3 Preparación de 5-am?no-1-met?l-1 ,3-d?h?dro-?ndol-2-ona Se añadió polvo de hierro (2,09 g, 37,46 mmoles) en pequeñas porciones a una mezcla de 1-met?l-5-n?tro-1 3-d?h?dro-?ndol-2-ona (Etapa 2, 1 ,8 g, 9,36 mmoles) y cloruro de amonio (4,96 g, 93,6 mmoles) en etanol (100 mi) y agua (50 mi), a 90°C La mezcla de reacción se agitó vigorosamente y se calentó durante 30 min, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano (200 mi) La mezcla se filtro por celite, la capa orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para dar el compuesto del título como un sólido pardo oscuro HPLC t a 1 ,06 min, MS para C9H10N2O m/z 163,2 (M+H)+ Etapa 4 Preparación de ester terc-butílico del ácido (R)-[2-h?drox?-3-(1-met?l-2-oxo-2,3-d?h?dro- 1H-?ndol-5-?lam?no)-prop?l]-carbám?co Se calentaron 5-am?no-1-met?l-1 ,3-d?h?dro-?ndol-2-ona (1 ,20 g, 7,40 mmoles), éster terc-butilico del acido (S)-ox?ran?lmet?l-carbam?co (1 ,28 g, 7,40 mmoles) y tnfluorometanosulfonato de litio (1 ,14 g, 7,398 mmoles) en acetonitplo (10 mi), a 70 °C, durante 1 hora La mezcla de reacción se diluyo con acetato de etilo, se lavo con agua y salmuera, se secó (Na2S04) y se evaporó El residuo se purifico por cromatografía de columna por desorción súbita (EtOAc/Hexano al 70%) para dar el compuesto del titulo como un solido pardo claro HPLC t a 3,20 min, MS para C17H25N304 m/z 336,4 (M+H)+ Etapa 5 Preparación de ester terc-butílico del acido (S)-[3-(1-met?l-2-oxo-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol- 5-?l)-2-oxo-oxazol?d?n-5-?lmet?l]-carbám?co Se agitó éster terc-butílico del ácido (R)-[2-h?drox?-3-(1-met?l-2-oxo-2,3-d?h?dro-1H-?ndol-5-?lam?no)-prop?l]-carbam?co (Etapa 1 , 0,10 g, 0,298 mmoles) y 1 ,1-carbon?ld?imidazol (0,053 g, 0,327 mmoles) en acetonitplo (3 mi) y se calentó a 60 °C, durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavo con agua y salmuera, se secó (Na2S04) y se evaporó El residuo se purifico por PTLC (MeOH/DCM al 10%) para dar el compuesto del título como un sólido pardo claro HPLC t a 4,24 min, MS para C18H23N305 m/z 362,3 (M+H)+ Etapa 6 Preparación de (R)-(5-am?nomet?l-2-oxo -oxazol?d?n-3-?l)-1-met?l-1 ,3-d?h?dro-?ndol-2-ona Se trato ester terc-buti co del acido (S)-[3-(1-met?l-2-oxo-2,3-d?h?dro-1H-?ndol-5-?l)-2-oxo-oxazol?d?n-5-?lmet?l]-carbám?co (Etapa 2, 0,20 g, 0,553 mmoles) con TFA/DCM al 50% (3 mi), durante 30 minutos a temperatura ambiente La reacción se evaporo para dar el compuesto del titulo como la sal de TFA HPLC t a 2 46 min, MS para C13H15N303 m/z 262,2 (M+H)+ Etapa 7 Preparación de ester metílico del acido (S)-[3-(1-met?l-2-oxo-2,3-d?h?dro-1H-?ndol-5-?l)-2-oxo-oxazol?d?n-5-?lmet?l]-carbam?co Se añadió cloroformiato de metilo (0,0256 mi, 0,332 mmoles) a (R)-(5-am?nomet?l-2-oxo -oxazol?d?n-3-?l)-1-met?l-1 ,3-d?h?dro-?ndol-2-ona (Preparación 1 , 0,062 g, 0,166 mmoles) y dnsopropiletilamina (0,172 mi, 0,996 mmoles) en diclorometano (5 mi), a 0 °C La reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos y después se permitió que se calentara a temperatura ambiente La mezcla de reacción se diluyo con diclorometano, se lavo con agua, acido cítrico y salmuera, se secó (Na2S04) y se evaporo para dar el compuesto del titulo como un solido blanco ligeramente oscurecido HPLC t a 3,351 min, RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) 7,59 (s, 1 H), 7,27 (dd, J = 2,1 , 8,4 Hz, 1 H), 6,79 (d, J= 8,7 Hz 1H) 5,16 (m, 1 H), 4,73-4,81 (m, 1 H), 4,05 (t, J= 8,7 Hz, 1 H), 3,82 (dd, J= 6,3, 9 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,56-3,64 (m, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,21 (s, 3H), MS para C15H17N305 m/z 320 (M+H)* Eiemplo 3 Preparación de ester metílico del acido (S)-{ 3-[ 1-(2-fluoro-et?l)-2-oxo-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-5-?l]-2-oxo-oxazol?d?n-5-?lmet?l}-carbam?co Etapa 1 Preparación de ester terc-buti co del acido (R)-{3-[1-(2-fluoro-et?l)-2-oxo-2,3-d?h?dro- 1H-?ndol-5-?lam?no]-2-h?drox?-prop?l}-carbám?co Se calentaron 5-am?no-1-(2-fluoro-et?l)-1 ,3-d?h?dro-?ndol-2-ona (1 ,00 g, 5,15 mmoles), ester terc-buti co del acido (S)-ox?ran?lmet?l-carbam?co (0,894 g, 5,15 mmoles) y tpfluorometanosulfonato de litio (0,793 g, 5,15 mmoles) en acetonitplo (10 mi), a 90 °C, durante 1 hora La mezcla de reacción se diluyo con acetato de etilo, se lavo con agua y salmuera, se secó (Na2S04) y se evaporo La purificación final por cromatografía por desorción súbita (acetato de etilo/hexano al 70%) dio el compuesto del titulo como solido pardo amarillento claro HPLC t a 3,28 mm, MS para C,8H26FN304 m/z 368,3 (M+H)+ Etapa 2 Preparación de ester terc-butilico del acido (S)-{3-[1-(2-fluoro-et?l)-2-oxo-2,3-d?h?dro- 1 H-?ndol-5-?l]-2-oxo-oxazol?d?n-5-?lmet?l}-carbam?co Se añadió fosgeno (solución al 20% en tolueno, 0,532 mi, 5,44 mmoles) a ester terc-butílico del acido (R)-{3-[1 -(2-fluoro-et?l)-2-oxo-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-5-?lam?no]-2-h?drox?-prop?l}-carbám?co (Etapa 1 , 0,20 g, 0,544 mmoles) y tpetilamina (0,378 mi, 2,72 mmoles) en diclorometano (5 mi), a 0 °C y se agito durante 30 minutos La mezcla se diluyo con diclorometano, se lavo con agua y salmuera, se seco (Na2S04) y se evaporo para dar el compuesto del titulo como un sólido pardo ligero HPLC t a 4,37 mm MS para C19H24FN305 m/z 394,1 (M+H)+ Etapa 3 Preparación de (R)-5-(5-am?nomet?l-2-oxo-oxazol?d?n-3-?l)-1-(2-fluoro-et?l)-1 ,3-d?h?dro-?ndol-2-ona Se trato ester terc-butilico del acido (S)-{3-[1-(2-Fluoro-et?l)-2-oxo-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-5-?l]-2-oxo-oxazol?d?n-5-?lmet?l}-carbam?co (Etapa 2, 0,110 g, 0,280 mmoles) con TFA/DCM al 50% (3 mi), durante 15 minutos, a temperatura ambiente La reacción se evaporo y el compuesto del titulo se aislo como la sal de TFA HPLC t a 2,61 min, MS para C14Hl6FN303 m/z 294,0 (M+H)+ Etapa 4 Preparación de ester metílico del acido (S)-{3-[1-(2-fluoro-et?l)-2-oxo-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-5-?l]-2-oxo-oxazol?d?n-5-?lmet?l}-carbam?co Se añadió gota a gota cloroformiato de metilo (0,033 mi, 0,42 mmoles) a (R)-5-(5-am?nomet?l-2-oxo-oxazol?d?n-3-?l)-1 -(2-fluoro-et?l)-1 3-d?h?dro-?ndol-2-ona (0,114 g, 0,279 mmoles) y dusopropiletilamina (0 194 mi 1 12 mmoles) en diclorometano (4 mi) a 0°C La reacción se agitó a 0 °C, durante 30 minutos y después se permitió que se calentara a temperatura ambiente La mezcla de reacción se diluyo con diclorometano, se lavo con agua y salmuera, se secó (Na2S0 ) y se evaporó El residuo se purifico por PTLC (MeOH/DCM al 10%) para dar el compuesto del título como un sólido blanco ligeramente oscurecido HPLC t a 3,45 min, RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) 7,63 (m, 1 H), 7,24 (m, 1 H), 6,92 (d, J= 8,1 Hz, 1 H), 5,13 (t, 1 H), 4,75 (m, 1 H), 4,74 (t, J= 4,8 Hz, 1H), 4,59 (t, J= 5,1 Hz, 1H), 4,06 (t, J= 5,1 Hz, 1 H), 4,05 (t, J= 9 Hz, 1 H), 3,97 (t, J= 5,1 Hz, 1 H), 3,81 (dd, J= 6,6, 9 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 3 50-3,64 (m, 2H), MS para Cl6H18FN305 m/z 352,1 (M+H)+ Eiemplo 4 Preparación de ester metílico del acido (S)-[3-(1-?soprop?l-2-oxo-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-5-?l)-2-oxo-oxazol?d?n-5-?lmet?l]-carbam?co Etapa 1 Preparación de 1-?soprop?l-1 H-?ndol-2,3-d?ona Se agitaron 1 H-?ndol-2, 3-d?ona (5,0 g, 0,034 moles), yodopropano (6,83 mi, 0,068 moles) y carbonato de potasio (9,28 g, 0,068 moles) en DMF (30 mi), a temperatura ambiente, durante 72 horas La mezcla de reacción se diluyo con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04) y se evaporo para dar el compuesto del titulo como un sólido naranja HPLC t a 4,38 min, MS para CnHnNO? m/z 190,1 (M+H)+ Etapa 2 Preparación de 1-?soprop?l-1 ,3-d?h?dro-?ndol-2-ona Se calentó 1-?soprop?l-1 H-?ndol-2,3-d?ona (3,00 g, 15,9 mmoles) con hidrato de hidrazina neto (10 mi), a 130 °C, durante 1 ,5 horas La reacción se enfrió, se diluyó con agua de hielo y se extrajo con acetato de etilo La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S0 ) y se evaporo para dar el compuesto del titulo como un sólido pardo claro HPLC t a 4,54 min; MS para CnH13NO m/z 176,1 (M+H)+ Etapa 3 Preparación de 1-?soprop?l-5-n?tro-1 ,3-d?h?dro-?ndol-2-ona Se añadió 1-?soprop?l-1 ,3-d?h?dro-?ndol-2-ona (2,50 g, 14,3 mmoles) a una solución agitada de nitrato de sodio (1 ,20 g, 14,26 mmoles) en acido tpfluoroacético (50 mi) y se agitó a temperatura ambiente, durante 5 h La reacción se diluyó con agua de hielo y se filtró el precipitado resultante, se lavo con agua y se secó bajo vacio para dar el compuesto del título como un sólido pardo HPLC t a 4,71 min, MS para CnH12N203 m/z 219,0 (M-H) Etapa 4 Preparación de 5-am?no-1-?soprop?l-1 ,3-d?h?dro-?ndol-2-ona Se añadió polvo de hierro (2,63 g, 47,2 mmoles) en porciones pequeñas a una mezcla de 1-?soprop?l-5-n?tro-1 ,3-d?h?dro-?ndol-2-ona (2,60 g, 11 ,8 mmoles) y cloruro de amonio (6,27 g, 118 mmoles) en etanol (80 mi) y agua (40 mi), a 90 °C La mezcla de reacción se agito vigorosamente y se calentó durante 45 min, después se enfrio a temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano (250 mi) La mezcla se filtro por celite la capa orgánica se separo y se lavo con agua y salmuera, se seco (Na2S0 ) y se evaporo para dar el compuesto del titulo como un solido pegajoso pardo oscuro HPLC t a 2,51 min MS para CH^O m/z 191 , 1(M+H)+ Etapa 5 Preparación de ester metílico del acido (R)-2-h?drox?-3-(1-?soprop?l-2-oxo-2,3-d?h?dro- 1 H-?ndol-5-?lam?no)-prop?on?co Se calentaron 5-am?no-1-?soprop?l-1 ,3-d?h?dro-?ndol-2-ona (1 ,00 g, 5,25 mmoles), (2R)-glicidato de metilo (0 536 g 5 25 mmoles) y tpfluorometanosulfonato de litio (0,81 g, 5,25 mmoles) en acetonitplo (10 mi), a 70 °C durante 3 horas La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavo con agua y salmuera, se seco (Na2S04) y se evaporo El residuo se purificó por cromatografía por desorción súbita (EtOAc/Hexano al 70%) para dar el compuesto del título como un sólido pardo claro HPLC t a 2,95 min, MS para C15H2oN204 m/z 293,0 (M+H)+ Etapa 6 Preparación de ester metílico del acido (S)-[3-(1-?soprop?l-2-oxo-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-5-?l)-2-oxo-oxazol?d?n-5-?lmet?ll-carbam?co Se añadió gota a gota cloroformiato de metilo (0,029 mi, 0,371 mmoles) a (R)-(5-am?nomet?l-2-oxo-oxazol?d?n-3-?l)-1-?soprop?l-1 ,3-d?h?dro-?ndol-2-ona (0,075 g, 0,185 mmoles) y dnsopropiletilamina (0 126 mi, 0,74 mmoles) en diclorometano (3 mi), a 0 °C La reacción se agitó a 0 °C, durante 30 minutos y después se permitió que se calentara a temperatura ambiente La mezcla se diluyo con diclorometano se lavo con agua, acido cítrico y salmuera, se secó (Na S0 ) y se evaporó El residuo se purifico por PTLC (MeOH/DCM al 10%) para dar el compuesto del título como un sólido blanco ligeramente oscurecido HPLC t a 3,905 min, RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) 7,55 (s, 1 H), 7,24 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1 H), 6,97 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 5,12 (m, 1 H), 4,76 (m, 1 H), 4,61-4,71 (m, 1H), 4,05 (t, J= 8,7 Hz, 1 H), 3,80 (dd, J= 6,6, 9 Hz, 1 H), 3,68 (s, 3H), 3,54-3,62 (m, 2H), 3,51 (s, 2H), 1 ,46 (d, J= 6,9 Hz, 6H), MS para C17H2lN305 m/z 348 (M+H)+ Eiemplo 5 Preparación de ester metílico del ácido (S)-[2-oxo-3-(2-oxo-1-prop?l-2,3-d?h?dro-1H-?ndol-5-?l)-oxazol?d?n-5-?lmet?l]-carbám?co Etapa 1 Preparación de éster terc-butílico del ácido (R)-[2-h?drox?-3-(2-oxo-1-prop?l-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-5-?lam?no)-prop?l]-carbám?co] Se calentaron 5-am?no-1-prop?l-1 ,3-d?h?dro-?ndol-2-ona (0,530 g, 2,78 mmoles), éster terc-butilico del ácido (S)-ox?ran?lmet?l-carbám?co (0,483 g, 2,78 mmoles) y tpfluorometanosulfonato de litio (0,428 g, 2,78 mmoles) en acetonitplo (7 mi), a 90 °C, durante 1 hora La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S0 ) y se evaporó La purificación final por cromatografía por desorción súbita (acetato de etilo/hexano al 70%) dio puro el compuesto del título como un sólido pardo claro HPLC t a. 3,66 min, MS para C19H29N304 m/z 364 (M+H)+.

Etapa 2 Preparación de éster terc-butílico del ácido (S)-[2-oxo-3-(2-oxo-1-prop?l-2,3-d?h?dro-1H-?ndol-5-?l)-oxazol?d?n-5-?lmet?l]-carbám?co Se añadió fosgeno (solución al 20% en tolueno, 0,978 mi; 10,0 mmoles) a éster terc-butílico del acido (R)-2-h?drox?-3-(2-oxo-1-prop?l-2,3-d?h?dro-1H-?ndol-5-?lam?no)-prop?l]-carbám?co (Etapa 1 , 0,520 g, 1 ,43 mmoles) y tpetilamina (0,998 mi, 7,15 mmoles), en diclorometano (10 mi), a 0 °C y se agitó durante 30 minutos La mezcla se diluyó con diclorometano, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04) y se evaporo para dar el compuesto del título como un sólido pardo claro HPLC t.a 4,88 min, MS para C2oH27N3?5 m/z 390 (M+H)+ Etapa 3 Preparación de R)-5-(5-am?nomet?l-2-oxo-oxazol?din-3-il)-1-propil-1 ,3-d?h?dro-indol-2-ona Se trató éster terc-butílico del ácido (S)-[2-Oxo-3-(2-oxo-1-propil-2,3-dihidro-1 H-?ndol-5-?l)-oxazolid?n-5-?lmet?l]-carbám?co (Etapa 2, 0,220 g; 0,564 mmoles) con TFA/DCM al 50% (4 mi), durante 15 minutos, a temperatura ambiente La reacción se evaporó y el compuesto del título se aisló como la sal de TFA. HPLC t a 3,05 min, MS para C15H19N303 m/z 290,2 (M+H)+. Etapa 4 Preparación de ester metílico del ácido (S)-[2-oxo-3-(2-oxo-1-prop?l-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-5-?l)-oxazol?d?n-5-?lmet?l]-carbám?co Se añadió gota a gota cloroformiato de metilo (0,053 mi; 0,669 mmoles) a (R)-5-(5-aminometil-2-oxo-oxazol?d?n-3-?l)-1-prop?l-1 ,3-d?h?dro-?ndol-2-ona (0,180 g; 0,446 mmoles) y diisopropiletilamina (0,326 mi; 1 ,78 mmoles), en diclorometano (4 mi), a 0°C. La reacción se agitó a 0 °C, durante 30 minutos y después se permitió que se calentara a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S0 ) y se evaporó. El residuo se purificó por PTLC (MeOH/DCM al 10%) para dar el compuesto del título como un sólido blanco ligeramente oscurecido. HPLC t a. 3,97 min; RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) 7,56 (m, 1H); 7,22-7,27 (m, 1 H); 6,79 (d; J= 8,4 Hz; 1 H); 5,13 (t, 1 H); 4,76 (m, 1 H); 4,05 (t; J= 8,7 Hz; 1 H); 3,81 (dd; J = 6,6; 9 Hz; 1 H); 3,69 (s, 3H), 3,54 (s, 2H); 3,49-3,67 (m, 4H); 1 ,69 (m, 2H), 0,96 (t; J = 7,5 Hz; 3H); MS para C17H2?N305 m/z 348,3 (M+H)+ Eiemplo 6 Preparación de éster metílico del ácido (S)-[3-(1-c?cloprop?l-2-oxo-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol- 5-?l)-2-oxo-oxazol?d?n-5-?lmet?l]-carbám?co Etapa 1 Preparación de éster terc-butílico del ácido (R)-[3-(1-ciclopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-?ndol-5-?lam?no)-2-h?drox?-prop?l]-carbám?co Se calentaron 5-am?no-1-c?cloprop?l-1 ,3-d?hidro-indol-2-ona (1 ,30 g; 6,90 mmoles), éster terc-butílico del ácido (S)-oxiranilmetil-carbámico (1 ,20 g; 6,90 mmoles) y trifluorometanosulfonato de litio (1 ,06 g; 6,90 mmoles) en acetonitrilo (10 mi), a 90 °C, durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04) y se evaporó. La purificación final por cromatografía por desorción súbita (acetato de etilo/hexano al 70%) dio puro el compuesto del título como un sólido pardo claro. HPLC t.a. 3,48 min; MS para C19H27N304 m/z 362,3 (M+H)+.

Etapa 2: Preparación de éster terc-butílico del ácido (S)-[3-(1-ciclopropil-2-oxo-2,3-d¡hidro-1H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-carbámico Se añadió fosgeno (solución al 20% en tolueno; 1 ,95 mi; 19,9 mmoles) a éster terc-butílico del ácido (R)-[3-(1-cicloprop¡l-2-oxo-2,3-dih¡dro-1H-indol-5-ilamino)-2-hidroxi-propil]-carbámico (Etapa 1 ; 0,720 g; 1 ,99 mmoles) y trietilamina (1 ,38 mi; 9,96 mmoles) en diclorometano (10 mi), a 0 °C y se agitó durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con diclorometano, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna por desorción súbita (acetato de etilo/hexano al 70%) para dar el compuesto del título como un sólido blanco ligeramente oscurecido. HPLC t.a. 4,63 min; MS para C2oH25N3?5 m/z 388,2 (M+H)+.

Etapa 3: Preparación de (R)-5-(5-aminometil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-1-ciclopropil-1 ,3-dihidro- ¡ndol-2-ona Se trató éster terc-butílico del ácido (S)-[3-(1-ciclopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5- ¡l)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-carbámico (Etapa 2; 0,240 g; 0,619 mmoles) con TFA/DCM al 50% (4 mi), durante 15 minutos, a temperatura ambiente. La reacción se evaporó y el compuesto del título se aisló como la sal de TFA. HPLC t.a. 2,81 min; MS para C15H17N303 m/z 288,1 (M+H)\ Etapa 4: Preparación de éster metílico del ácido (S)-[3-(1-ciclopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol- 5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil]-carbám¡co Se añadió gota a gota cloroformiato de metilo (0,043 mi; 0,559 mmoles) a (R)-5-(5-am¡nometil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-1-c¡clopropil-1 ,3-d¡hidro-indol-2-ona (0,150 g; 0,373 mmoles) y dnsopropiletilamina (0,273 mi, 1 ,49 mmoles) en diclorometano (3 mi), a 0°C La reacción se agitó a 0 °C, durante 30 minutos y después se permitió que se calentara a temperatura ambiente La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04) y se evaporó El residuo se purificó por PTLC (MeOH/DCM al 10%) para dar el compuesto del título como un sólido blanco ligeramente oscurecido HPLC t a 3,67 min, RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) 7,54 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,06 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 5,13 (t, 1 H), 4,76 (m, 1 H), 4,04 (t, J= 8,7 Hz; 1 H), 3,81 (dd, J = 6,6, 9 Hz, 1 H), 3,69 (s, 3H), 3,51-3,64 (m, 2H), 3,49 (s, 2H), 2,63 (m, 1 H), 1 ,06 (m, 2H); 0,89 (m, 2H), MS para C17Hl9N305 m/z 346,2 (M+H)+ Eiemplo 7 Preparación de éster metílico del ácido (S)-[3-(1-c?cloprop?lmet?l-2-oxo-2,3-d?hidro-1H-?ndol-5-?l)-2-oxo-oxazol?d?n-5-?lmet?l]-carbám?co 26, linea Etapa 1 Preparación de éster terc-butílico del ácido (R)-[3-(1-c?cloprop?lmet?l-2-oxo-2,3-d?hidro- 1H-?ndol-5-?lam?no)-2-h?drox?-prop?l]-carbám?co Se calentaron 5-am?no-1-c?cloprop?lmet?l-1 ,3-d?h?dro-?ndol-2-ona (0,400 g, 1 ,98 mmoles), éster terc-butílico del ácido (S)-ox?ran?lmet?l-carbám?co (0,344 g, 1 ,98 mmoles) y tpfluorometanosulfonato de litio (0,304 g, 1 ,98 mmoles) en acetonitplo (5 mi), a 90 °C, durante 4 horas La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04) y se evaporó La purificación final por cromatografía por desorción súbita (acetato de etilo/hexano al 70%) dio el compuesto del titulo como un sólido espumoso pardo claro HPLC t.a. 3,76 min, MS para C20H29N3O4 m/z 376,3 (M+H)+ Etapa 2 Preparación de ester terc-butílico del ácido (S)-[3-(1-c?cloprop?lmet?l-2-oxo-2,3-d?hidro-1 H-?ndol-5-?l)-2-oxo-oxazol?d?n-5-?lmet?l]-carbam?co Se añadió fosgeno (solución al 20% en tolueno; 0,728 mi, 7,45 mmoles) a éster terc-butílico del ácido (R)-[3-(1-c?cloprop?lmet?l-2-oxo-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-5-?lam?no)-2-h?droxi-prop?l]-carbámico (Etapa 1 , 0,280 g, 0,745 mmoles) y tpetilamina (0,520 mi, 3,73 mmoles) en diclorometano (5 mi), a O °C. Se permitió que la reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla se diluyó con diclorometano, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04) y se evaporó para dar el compuesto del título, adecuado para uso directamente en la etapa siguiente. HPLC t.a. 5,01 min; MS para C2?H27N305 m/z 402 (M+H)+. Etapa 3: Preparación de (R)-5-(5-aminometil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-1-ciclopropilmetil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona Se trató éster terc-butilico del ácido (S)-[3-(1-ciclopropilmetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-¡lmetil]-carbám¡co (Etapa 2; 0,210 g; 0,523 mmoles) con TFA/DCM al 50% (4 mi), durante 30 minutos, a temperatura ambiente. La reacción se evaporó y se aisló el compuesto del título como la sal de TFA. HPLC t.a. 3,21 min; MS para C16H19N303 m/z 302,1 (M+H)+. Etapa 4: Preparación de éster metílico del ácido (S)-[3-(1-ciclopropilmetil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-2-oxo-oxazolidin-5-¡lmetil]-carbámico Se añadió gota a gota cloroformiato de metilo (0,044 mi; 0,560 mmoles) a (R)-5-(5-aminometil-2-oxo-oxazolid¡n-3-il)-1-c¡cloprop¡lmetil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona (Ejemplo 59; Etapa 3; 0,155 g; 0,373 mmoles) y diisopropiletilamina (0,273 mi; 1 ,49 mmoles) en diclorometano (4 mi), a 0°C. La reacción se agitó a 0 °C, durante 30 minutos y después se permitió que se calentara a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04) y se evaporó. El residuo se purificó por PTLC (MeOH/DCM al 5%) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. HPLC t.a. 4,10 min; RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) 7,57 (d; J = 0,9 Hz;1 H); 7,27 (m, 1 H); 6,88 (d; J = 8,4 Hz; 1 H); 5,14 (t, 1 H); 4,73-4,81 (m, 1 H); 4,05 (t; J= 8,7 Hz; 1 H); 3,81 (dd; J= 6,6; 9 Hz; 1 H); 3,69 (s, 3H); 3,59 (d; J= 6,6 Hz; 2H); 3,55 (s, 2H); 3,49 (m, 2H); 1 ,14 (m, 1H); 0,52 (m, 2H); 0,39 (m, 2H); MS para C18H21N305 m/z 360,2 (M+H)+.

Ejemplo 8 Preparación de éster metílico del ácido (S)-{3-[1-(2-fluoro-1-metil-etil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il]-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil}-carbámico Etapa 1 Preparación de éster terc-butílico del ácido (R)-{3-[1-(2-fluoro-1-met?l-etil)-2-oxo-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-5-?lam?no]-2-h?drox?-prop?l }-carbám?co Se calentaron 5-am?no-1-(2-fluoro-1-met?l-et?l)-1 ,3-d?h?dro-?ndol-2-ona (0,370 g, 1 ,77 mmoles), ester terc-butílico del acido (S)-ox?ran?lmet?l-carbám?co (0,308 g, 1 ,77 mmoles) y tpfluorometanosulfonato de litio (0,271 g, 1 ,77 mmoles) en acetonitnlo (5 mi) a 90 °C, durante 3 horas La mezcla de reacción se diluyo con acetato de etilo, se lavo con agua y salmuera, se secó (Na2S0 ) y se evaporo La purificación final por PTLC (metanol/diclorometano al 5%) dio el compuesto del título como un sólido blanco ligeramente oscurecido HPLC t a 3,59 min; MS para C19H28FN30 m/z 382,3 (M+Hf Etapa 2 Preparación de éster terc-butílico del ácido (S)-{3-[1-(2-fluoro-1-met?l-et?l)-2-oxo-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-5-?l]-2-oxo-oxazol?d?n-5-?lmet?l}-carbám?co Se añadió fosgeno (solución al 20% en tolueno; 0,635 mi; 6,48 mmoles) a éster terc-butílico del ácido (R)-(3-[1-(2-Fluoro-1-met?l-et?l)-2-oxo-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-5-?lam?no]-2-h?drox?-prop?l}-carbámico (Etapa 1 , 0,330 g, 0,865 mmoles) y tpetilamina (0,600 mi; 4,32 mmoles) en diclorometano (5 mi), a 0 °C Se permitió que la reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora La mezcla se diluyó con diclorometano, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04) y se evaporo para dar el compuesto del título, adecuado para uso directamente en la siguiente etapa HPLC t a , 4,78 min, MS para C20H26FN3O5 m/z 408,1 (M+H)+ Etapa 3 Preparación de (R)-5-(5-am?nomet?l-2-oxo-oxazol?d?n-3-?l)-1-(2-fluoro-1-met?l-et?l)-1 ,3-d?h?dro-?ndol-2-ona Se trató éster terc-butilico del ácido (S)-{3-[1-(2-Fluoro-1-met?l-et?l)-2-oxo-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-5-?l]-2-oxo-oxazol?d?n-5-?lmet?l}-carbám?co (Etapa 2, 0,250 g; 0,614 mmoles) con TFA DCM al 50% (4 mi), durante 30 minutos, a temperatura ambiente La reacción se evaporó y se aisló el compuesto del título como la sal de TFA HPLC t a 2,95 min, MS para C15H18FN303 m/z 308,0 (M+H)+ Etapa 4 Preparación de éster metílico del ácido (S)-{3-[1-(2-fluoro-1-metil-et?l)-2-oxo-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-5-?l]-2-oxo-oxazol?d?n-5-?lmet?l}-carbám?co Se añadió gota a gota cloroformiato de metilo (0,024 mi, 0,313 mmoles) a (R)-5-(5- am?nomet?l-2-oxo-oxazol?d?n-3-?l)-1-(2-fluoro-1-met?l-et?l)-1 ,3-d?h?dro-?ndol-2-ona (Ejemplo 63, Etapa 3, 0,088 g, 0,208 mmoles) y dusopropiletilamina (0,153 mi, 0,835 mmoles) en diclorometano (3 mi), a 0°C La reacción se agito a 0 °C, durante 30 minutos y después se permitió que se calentara a temperatura ambiente La mezcla de reacción se diluyo con diclorometano, se lavó con agua y salmuera, se seco (Na2S04) y se evaporo El residuo se purificó por PTLC (MeOH/DCM al 5%) para dar el compuesto del titulo como un solido amarillo HPLC t a 3,85 min, RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) 7,59 (m, 1 H), 7,24 (m, 1 H), 6,97 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 5,12 (t, 1 H), 4,93 (m, 1 H), 4,52-4,77 (m, 3H), 4,04 (t, J= 9 Hz, 1 H), 3,80 (dd, J= 6,6, 9 Hz, 1 H), 3,69 (m, 3H), 3,55 (s, 2H), 3,49-3,69 (m, 2H), 1,50 (d, J = 7,2 Hz 3H), MS para C17H20FN3O5 m/z 366,1 (M+H)+

Claims (18)

REIVINDICACIONES Un compuesto de fórmula I

1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es alquilo C1- , opcionalmente sustituido con un átomo de flúor o R1 es un ciclopropilo o ciclopropilmetilo y R2 es metilo o etilo

2 - Un compuesto según la reivindicación 1 , en el que R2 es metilo

3 - Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R1 es etilo

4 - Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R1 es metilo, fluoroetilo, isopropilo, propilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo o 2-fluoro-1-met?l-et?lo

5 - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable

6 - Un método para tratar infecciones bacterianas que comprende administrar a un mamífero que se esté tratando una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto según la reivindicación 1

7 - El método según la reivindicación 6, en el que el compuesto según la reivindicación 1 se administra por vía bucal

8 - El método según la reivindicación 6, en el que el compuesto según la reivindicación 1 se administra por vía parenteral, por vía tópica, por vía rectal o por vía intranasal

9 - El método según la reivindicación 6, en el que dicho compuesto se administra en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal/día

10 - El método según la reivindicación 6, en el que dicho compuesto se administra en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal/día

11 - La infección bacteriana según la reivindicación 6, que es: otitis, infecciones de los ojos, infecciones de las vías respiratorias, infecciones cutáneas y de la estructura de la piel, endocarditis bacteriana, osteomielitis, endocarditis o pie diabético

12 - La infección bacteriana según la reivindicación 6, que está causada por bacterias grampositivas, bacterias gramnegativas, organismos anaerobios y organismos acidorresistentes

13 - La infección bacteriana según la reivindicación 6, que está causada por bacterias que comprenden estafilococos, estreptococos, Enterococos, Haemophilus, Moraxella, bacteroides, clostpdios, Micobactepas o Clamidia

14 - Las bacterias según la reivindicación 13, en las que estafilococos son S aureus y S epidermidis, en las que estreptococos es S pneumoniae de S pyogenes, en las que Enterococos es E faecalis en las que Haemophilus es H influenzae, en las que Moraxella es M catarrhalis y en las que Micobactepas son M tuberculosis o Mycobacterium avium

15 - Las infecciones bacterianas según la reivindicación 3, en las que las infecciones están causadas por S aureus resistente a fármacos múltiples

16 - Un compuesto según la reivindicación 1 , que es éster metílico del ácido (5S)-[3-(1-et?l-2-oxo-2,3-d?h?dro-1 H-?ndol-5-?l)-2-oxo-oxazol?d?n-5-?lmet?l]-carbám?co

17 - El compuesto según la reivindicación 16, en que dicho compuesto está sustancialmente exento de su enantiómero opuesto

18 - El compuesto según la reivindicación 16, en que dicho compuesto está en exceso enantiomepco de al menos 90%