DE19649095A1 - Neue Heteroaryl-Oxazolidinone - Google Patents
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- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Heteroaryl-Oxazolidinone, Verfahren zu
ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als anti
bakterielle Arzneimittel.
Aus den Publikationen US 5 254 577, US 4 705 799, EP 311 090, EP 312 000
und C.H. Park et al., J. Med. Chem. 35, 1156 (1992) sind N-Aryloxazolidinone
mit antibakterieller Wirkung bekannt. Außerdem sind 3-(Stickstoff-substituierte)-
Phenyl-5-beta-amidomethyloxazolidin-2-one aus der EP 609 905 A1 bekannt.
Ferner sind in der EP 609 441 und EP 657 440 Oxazolidinonderivate mit einer
Monoaminoxidase inhibitorischen Wirkung und in der EP 645 376 mit Wirkung
als Adhäsionsrezeptor-Antagonisten publiziert.
Antibakteriell wirksame Oxazolidinonderivate sind auch in unseren Anmeldungen
EP 694 543, EP 693 491, EP 694 544 und EP 697 412 beschrieben.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Heteroaryl-Oxazolidinone der allgemeinen
Formel (I)
in welcher
R¹ für einen Rest der Formel D-R², -CO-R³ oder -CO-NR⁴R⁵ steht,
worin
D die CO₂- oder SO₂-Gruppe bedeutet,
R² Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R³ Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Halogen oder Trifluor methyl substituiert ist,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
A für einen über ein Kohlenstoffatom direkt gebundenen 6-gliedrigen, aromatischen Heterocyclus mit mindestens einem Stickstoffatom steht, oder für einen über ein Kohlenstoffatom direkt gebundenen, jeweils 6-gliedrigen, bi- oder tricyclischen aromatischen Rest mit mindestens einem stickstoffhaltigen Ring steht, oder für β-Carbolin-3-yl oder für über den 6-Ring direkt gebundenes Indolizinyl steht, oder
für einen über ein Kohlenstoffatom direkt gebundenen 5-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, der zusätzlich einen annellierten Benzol- oder Naphthyl ring besitzen kann, wobei alle Cyclen gegebenenfalls jeweils bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Carboxy, Halogen, Cyano, Mercapto, Formyl, Trifluormethyl, Nitro, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylthio oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlen stoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Acyl mit bis zu 5 Kohlen stoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷ substituiert sein kann,
worin
R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten, oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6-gliedrigen, gesättigten Heterocyclus mit gegebenenfalls einem weiteren Hetero atom aus der Serie N, S und/oder O bilden, der seinerseits gegebe nenfalls, auch an einem weiteren Stickstoffatom, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und/oder
die Cyclen gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR6′R7′ substi tuiert sind,
worin
R6′ und R7′ gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeu tung von R⁶ und R⁷ haben und mit diesen gleich oder verschieden sind,
und/oder
die Cyclen gegebenenfalls durch (C₂-C₈)-Alkenylphenyl, Phenyl oder durch einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind, die ihrerseits gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -CO-NR⁸R⁹, NR¹⁰R′¹, -NR¹²-S(O)₂-R¹³, R¹⁴R¹⁵N-SO₂- oder R¹⁶-S(O)a- substituiert sind,
worin
a eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R⁸, R⁹, R¹², R¹⁴ und R¹⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffato men oder Phenyl bedeuten,
R¹⁰ und R¹¹ gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeu tung von R⁶ und R⁷ haben und mit diesen gleich oder verschieden sind,
R¹³ und R¹⁶ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen oder Phenyl bedeuten, das gegebenenfalls durch gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
und/oder ihrerseits gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Carboxy, Halogen, Cyano, Mercapto, Formyl, Trifluormethyl, Nitro, Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylthio oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹⁷R¹⁸ substituiert sein kann,
worin
R¹⁷ und R¹⁸ die oben angegebene Bedeutung von R⁶ und R⁷ haben und mit diesen gleich oder verschieden sind,
und/oder
die Cyclen gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
R¹ für einen Rest der Formel D-R², -CO-R³ oder -CO-NR⁴R⁵ steht,
worin
D die CO₂- oder SO₂-Gruppe bedeutet,
R² Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R³ Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Halogen oder Trifluor methyl substituiert ist,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
A für einen über ein Kohlenstoffatom direkt gebundenen 6-gliedrigen, aromatischen Heterocyclus mit mindestens einem Stickstoffatom steht, oder für einen über ein Kohlenstoffatom direkt gebundenen, jeweils 6-gliedrigen, bi- oder tricyclischen aromatischen Rest mit mindestens einem stickstoffhaltigen Ring steht, oder für β-Carbolin-3-yl oder für über den 6-Ring direkt gebundenes Indolizinyl steht, oder
für einen über ein Kohlenstoffatom direkt gebundenen 5-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, der zusätzlich einen annellierten Benzol- oder Naphthyl ring besitzen kann, wobei alle Cyclen gegebenenfalls jeweils bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Carboxy, Halogen, Cyano, Mercapto, Formyl, Trifluormethyl, Nitro, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylthio oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlen stoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Acyl mit bis zu 5 Kohlen stoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷ substituiert sein kann,
worin
R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten, oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6-gliedrigen, gesättigten Heterocyclus mit gegebenenfalls einem weiteren Hetero atom aus der Serie N, S und/oder O bilden, der seinerseits gegebe nenfalls, auch an einem weiteren Stickstoffatom, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und/oder
die Cyclen gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR6′R7′ substi tuiert sind,
worin
R6′ und R7′ gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeu tung von R⁶ und R⁷ haben und mit diesen gleich oder verschieden sind,
und/oder
die Cyclen gegebenenfalls durch (C₂-C₈)-Alkenylphenyl, Phenyl oder durch einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind, die ihrerseits gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -CO-NR⁸R⁹, NR¹⁰R′¹, -NR¹²-S(O)₂-R¹³, R¹⁴R¹⁵N-SO₂- oder R¹⁶-S(O)a- substituiert sind,
worin
a eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R⁸, R⁹, R¹², R¹⁴ und R¹⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffato men oder Phenyl bedeuten,
R¹⁰ und R¹¹ gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeu tung von R⁶ und R⁷ haben und mit diesen gleich oder verschieden sind,
R¹³ und R¹⁶ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen oder Phenyl bedeuten, das gegebenenfalls durch gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
und/oder ihrerseits gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Carboxy, Halogen, Cyano, Mercapto, Formyl, Trifluormethyl, Nitro, Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylthio oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹⁷R¹⁸ substituiert sein kann,
worin
R¹⁷ und R¹⁸ die oben angegebene Bedeutung von R⁶ und R⁷ haben und mit diesen gleich oder verschieden sind,
und/oder
die Cyclen gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
substituiert sind
worin
n eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet
und deren Salze.
worin
n eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet
und deren Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich
entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und
Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die
Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweilige Mischungen. Die Racem
formen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die
stereoisomerer einheitlichen Bestandteile trennen.
Physiologisch unbedenkliche Salze der neuen Heteroaryl-Oxazolidinone können
Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfon
säuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Brom
wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfon
säure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure,
Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure
oder Benzoesäure.
Als Salze können Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise
Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- oder
Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder orga
nischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiiopropyl
amin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabiethylamin, 1-Ephen
amin oder Methyl-piperidin.
Heterocyclus unter dem Substituenten A im Fall der direkten Anbindung an das
Oxazolidinongerüst kann im Rahmen der Erfindung zum einen für einen
5-gliedrigen aromatischen Ring stehen, der als Heteroatome bis zu 3 Sauerstoff-,
Schwefel- und/oder Stickstoffatome enthalten und zusätzlich einen annellierten
Benzol- oder Naphthylring besitzen kann. Beispielsweise werden genannt:
Pyrrolyl, Imidazolyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl,
Furazanyl, Indolyl, Benzo[b]thienyl, Naphtho[2,3-b]thienyl, Benzo[b]thiazolyl,
Benzo[b]furanyl oder Benzo[b]imidazolyl. Bevorzugt sind Pyrrolyl, Imidazolyl,
Furyl, Thienyl, Isothiazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Furazanyl, Oxazolyl,
Benzo[b]thienyl, Benzo-[b]imidazolyl und Benzo[b]thiazolyl.
Weiterhin kann Heterocyclus unter dem Substituenten A im Fall der direkten
Anbindung an das Oxazolidinongerüst in Rahmen der Erfindung im allgemeinen
auch für einen über ein Kohlenstoffatom direkt gebundenen 6-gliedrigen,
aromatischen Heterocyclus mit mindestens einem Stickstoffatom, oder für einen
über ein Kohlenstoffatom, direkt gebundenem jeweils 6-gliedrigen, bi- oder
tricyclischen aromatischen Rest mit mindestens einem stickstoffhaltigem Ring,
oder für β-Carbolin-3-yl oder für über den 6-Ring direkt gebundenes Indolizinyl
stehen. Beispielsweise seien genannt Cinnolinyl, Pteridinyl, Phenanthridinyl,
Acridinyl, Phenanthrolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl,
Phthalazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, 4H-Chinolizinyl, Phenazinyl, Pyridyl,
Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolizinyl, β-Carbolin-3-yl und über den
6-Ring direkt gebundenes Indolizinlyl.
Im weiteren Substitutionsfeld steht Heterocyclus auch für einen 5- bis 6-gliedrigen,
gesättigten oder ungesättigten Ring, der als Heteroatome bis zu 3 Sauerstoff-,
Schwefel- und/oder Stickstoffatome enthalten kann. Bevorzugt werden genannt:
Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl,
Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl oder Piperazinyl.
Dazu gehören auch über N-gebundene, 5- bis 6-gliedrige gesättigte Heterocyclen,
die außerdem als Heteroatome bis zu 2 Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoff
atome enthalten können, wie beispielsweise Piperidyl, Morpholinyl oder Pipera
zinyl oder Pyrrolidinyl. Besonders bevorzugt sind Piperidyl und Pyrrolidinyl.
Hydroxyschutzgruppe im Rahmen der oben angegebenen Definition steht im allge
meinen für eine Schutzgruppe aus der Reihe: Trimethylsilyl, Triisopropylsilyl,
tert.Butyl-dimethylsilyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl,
tert.-Butyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Methoxybenzyloxy
carbonyl, Tetrahydropyranyl, Formyl, Acetyl, Trichloracetyl, 2,2,2-Trichlorethoxy
carbonyl, Methoxyethoxymethyl, [2-(Trimethylsilyl)ethoxy]methyl, Benzoyl,
4-Methylbenzoyl, 4-Nitrobenzoyl, 4-Fluorbenzoyl, 4-Chlorbenzoyl oder 4-Methoxy
benzoyl. Bevorzugt sind Acetyl, tert.-Butyldimethylsilyl oder Tetrahydropyranyl.
Aminoschutzgruppen im Rahmen der Erfindung sind die üblichen in der
Peptid-Chemie verwendeten Aminoschutzgruppen.
Hierzu gehören bevorzugt: Benzyloxycarbonyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl,
4-Methoxybenzyloxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert.-Butoxy
carbonyl, Allyloxycarbonyl, Phthaloyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Fluorenyl-9-
methoxycarbonyl, Formyl, Acetyl, 2-Chloracetyl, 2,2,2-Trifluoracetyl, 2,2,2-Tri
chloracetyl, Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Brombenzoyl, 4-Nitrobenzoyl, Phthal
imido, Isovaleroyl oder Benzyloxymethylen, 4-Nitrobenzyl, 2,4-Dinitrobenzyl,
4-Nitrophenyl, 4-Methoxyphenyl oder Triphenylmethyl.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R¹ für einen Rest der Formel D-R², -CO-R³ oder -CO-NR⁴R⁵ steht,
worin
D die CO₂- oder SO₂-Gruppe bedeutet,
R² Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Koh lenstoffatomen bedeutet,
R³ Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl substituiert ist,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
A für über ein Kohlenstoffatom gebundenes Cinnolinyl, Pteridinyl, Acridinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Phthalazinyl, Chinolyl, Iso chinolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl oder Pyridazinyl steht, oder für über ein Kohlenstoffatom direkt gebundenes Pyrrolyl, Imidazolyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl oder Furazanyl steht, oder für ebenfalls über ein Kohlenstoffatom des 5-gliedrigen Ringes direkt gebundenes Indolyl, Benzo[b]thienyl, Naphto[2,3-b]thienyl, Benzo[b]thia zolyl, Benzo[b]imidazolyl oder Benzo[b]furanyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl oder Pyridyl substituiert sind, die ihrerseits durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷ substituiert sein können,
worin
R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und deren Salze.
in welcher
R¹ für einen Rest der Formel D-R², -CO-R³ oder -CO-NR⁴R⁵ steht,
worin
D die CO₂- oder SO₂-Gruppe bedeutet,
R² Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Koh lenstoffatomen bedeutet,
R³ Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl substituiert ist,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
A für über ein Kohlenstoffatom gebundenes Cinnolinyl, Pteridinyl, Acridinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Phthalazinyl, Chinolyl, Iso chinolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl oder Pyridazinyl steht, oder für über ein Kohlenstoffatom direkt gebundenes Pyrrolyl, Imidazolyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl oder Furazanyl steht, oder für ebenfalls über ein Kohlenstoffatom des 5-gliedrigen Ringes direkt gebundenes Indolyl, Benzo[b]thienyl, Naphto[2,3-b]thienyl, Benzo[b]thia zolyl, Benzo[b]imidazolyl oder Benzo[b]furanyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl oder Pyridyl substituiert sind, die ihrerseits durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷ substituiert sein können,
worin
R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und deren Salze.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen
Formel (I),
in welcher
R¹ für einen Rest der Formel D-R², -CO-R³ oder -CO-NR⁴R⁵ steht,
worin
D die CO₂- oder SO₂-Gruppe bedeutet,
R² Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Koh lenstoffatomen bedeutet,
R³ Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl substituiert ist,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
A für Thienyl, Pyridyl oder Chinolyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Chlor, Brom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl, Pyridazinyl, Pyrimidyl oder Pyridyl substituiert sind, die ihrerseits durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷ substituiert sein können,
worin
R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclo hexyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Koh lenstoffatomen bedeuten,
und deren Salze.
in welcher
R¹ für einen Rest der Formel D-R², -CO-R³ oder -CO-NR⁴R⁵ steht,
worin
D die CO₂- oder SO₂-Gruppe bedeutet,
R² Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Koh lenstoffatomen bedeutet,
R³ Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl substituiert ist,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
A für Thienyl, Pyridyl oder Chinolyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Chlor, Brom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl, Pyridazinyl, Pyrimidyl oder Pyridyl substituiert sind, die ihrerseits durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷ substituiert sein können,
worin
R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclo hexyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Koh lenstoffatomen bedeuten,
und deren Salze.
Weiterhin besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der
allgemeinen Formel (I), in welcher
R¹ für einen Rest der Formel D-R² steht,
worin
D die SO₂-Gruppe bedeutet und
R² wie oben angegeben definiert ist.
R¹ für einen Rest der Formel D-R² steht,
worin
D die SO₂-Gruppe bedeutet und
R² wie oben angegeben definiert ist.
Weiterhin besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der
allgemeinen Formel (I), in welcher
R¹ für einen Rest der Formel D-R² steht,
worin
D die CO₂-Gruppe bedeutet und
R² wie oben angegeben definiert ist.
R¹ für einen Rest der Formel D-R² steht,
worin
D die CO₂-Gruppe bedeutet und
R² wie oben angegeben definiert ist.
Weiterhin besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der
allgemeinen Formel (I), in welcher
R¹ für einen Rest der Formel CO-R³ steht,
worin
R³ wie oben angegeben definiert ist.
R¹ für einen Rest der Formel CO-R³ steht,
worin
R³ wie oben angegeben definiert ist.
Weiterhin besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der
allgemeinen Formel (I), in welcher
R¹ für einen Rest der Formel CO-NR⁴R⁵ steht,
worin
R⁴ und R⁵ wie oben angegeben definiert sind.
R¹ für einen Rest der Formel CO-NR⁴R⁵ steht,
worin
R⁴ und R⁵ wie oben angegeben definiert sind.
Weiterhin besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in
welcher
A für Thienyl steht, das gegebenenfalls wie oben angegeben substituiert sein kann.
A für Thienyl steht, das gegebenenfalls wie oben angegeben substituiert sein kann.
Weiterhin besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in
welcher
A für Chinolyl steht, das gegebenenfalls wie oben angegeben substituiert sein kann.
A für Chinolyl steht, das gegebenenfalls wie oben angegeben substituiert sein kann.
Weiterhin besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in
welcher
A für Pyridyl steht, das gegebenenfalls wie oben angegeben substituiert sein kann. Von diesen Verbindungen ganz besonders bevorzugt sind beispielsweise solche, in denen des Pyridyl durch Pyrimidyl oder Pyridyl substituiert ist, die ihrerseits durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein können.
A für Pyridyl steht, das gegebenenfalls wie oben angegeben substituiert sein kann. Von diesen Verbindungen ganz besonders bevorzugt sind beispielsweise solche, in denen des Pyridyl durch Pyrimidyl oder Pyridyl substituiert ist, die ihrerseits durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein können.
Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbin
dungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
A die oben angegebene Bedeutung hat,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
R¹-E (III)
in welcher
R¹ die oben angegebene Bedeutung hat,
und
E für Halogen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkylthio, Alkoxy oder Oxyalkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base umsetzt.
R¹ die oben angegebene Bedeutung hat,
und
E für Halogen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkylthio, Alkoxy oder Oxyalkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base umsetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft
erläutert werden:
Als Lösemittel eignen sich in Abhängigkeit von den einzelnen Verfahrensschritten
die üblichen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern.
Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopro
panol, oder Ether wie Diethylether, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran,
Glykoldimethylether oder tert.-Butylmethylether, oder Ketone wie Aceton oder
Butanon, oder Amide wie Dimethylformamid oder Hexamethyl-phosphorsäuretri
amid, oder Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Benzol, Dichlorbenzol, Xylol oder
Toluol, oder Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Essigester, oder Halogenkohlenwasser
stoffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, oder Pyridin,
Picolin oder N-Methylpiperidin. Ebenso können Gemische der genannten Lösemit
tel verwendet werden.
Als Basen eignen sich in Abhängigkeit von den einzelnen Verfahrensschritten die
üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkali
hydroxide wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate
wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Alkalialkoholate wie beispielsweise
Natrium- oder Kaliummethanolat, oder Natrium- oder Kaliumethanolat, oder
organische Amine wie Ethyldiisopropylamin, Triethylamin, Picolin, Pyridine oder
N-Methylpiperidin, oder Amide wie Natriumamid oder Lithiumdiisopropylamid,
oder Lithium-N-silylalkylamide, wie beispielsweise Lithium-N-(bis)triphenysilyl
amid oder Lithiumalkyle wie n-Butyllithium.
Die Base wird in einer Menge von 1 mol bis 10 mol, bevorzugt von 1 mol bis
3 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
eingesetzt.
Die Umsetzung wird im allgemeinen bei normalem, erhöhtem oder bei ernie
drigtem Druck durchgeführt (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei
Normaldruck.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind bekannt oder nach üblichen
Methoden herstellbar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind teilweise neu und können
hergestellt werden, indem man
Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
durch Umsetzung mit (C₁-C₄)-Alkyl- oder Phenylsulfonsäurechloriden in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base in die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
A die oben angegebene Bedeutung hat,
durch Umsetzung mit (C₁-C₄)-Alkyl- oder Phenylsulfonsäurechloriden in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base in die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat
und
R¹⁹ für C₁-C₄-Alkyl steht,
überführt,
anschließend mit Natriumazid in inerten Lösemitteln die Azide der allgemeinen Formel (VI)
A die oben angegebene Bedeutung hat
und
R¹⁹ für C₁-C₄-Alkyl steht,
überführt,
anschließend mit Natriumazid in inerten Lösemitteln die Azide der allgemeinen Formel (VI)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
herstellt,
in einem weiteren Schritt durch Umsetzung mit (C₁-C₄-O)₃-P oder PPh₃, vorzugs weise (CH₃O)₃P in inerten Lösemitteln und mit Säuren in die Amine überführt.
A die oben angegebene Bedeutung hat,
herstellt,
in einem weiteren Schritt durch Umsetzung mit (C₁-C₄-O)₃-P oder PPh₃, vorzugs weise (CH₃O)₃P in inerten Lösemitteln und mit Säuren in die Amine überführt.
Als Lösemittel eignen sich in Abhängigkeit von den einzelnen Verfahrensschritten
die üblichen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern.
Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopro
panol, oder Ether wie Diethylether, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran,
Glykoldimethylether oder tert.-Butylmethylether, oder Ketone wie Aceton oder
Butanon, oder Amide wie Dimethylformamid oder Hexamethyl-phosphorsäuretri
amid, oder Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Benzol, Dichlorbenzol, Xylol oder
Toluol, oder Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Essigester, oder Halogenkohlenwasser
stoffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, oder Pyridin,
Picolin oder N-Methylpiperidin. Ebenso können Gemische der genannten Löse
mittel verwendet werden.
Als Basen eignen sich in Abhängigkeit von den einzelnen Verfahrensschritten die
üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkali
hydroxide wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate
wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Alkalialkoholate wie beispielsweise
Natrium- oder Kaliummethanolat, oder Natrium- oder Kaliumethanolat, oder
organische Amine wie Ethyldiisopropylamin, Triethylamin, Picolin, Pyridine oder
N-Methylpiperidin, oder Amide wie Natriumamid oder Lithiumdiisopropylamid,
oder Lithium-N-silylalkylamide, wie beispielsweise Lithium-N-(bis)triphenylsilyl
amid oder Lithiumalkyle wie n-Butyllithium.
Die Base wird in einer Menge von 1 mol bis 10 mol, bevorzugt von 1 mol bis
3 mol bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) eingesetzt.
Alle Umsetzungen werden im allgemeinen bei normalem, erhöhtem oder bei
erniedrigtem Druck durchgeführt (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man
bei Normaldruck.
Die Reduktion der Azide erfolgt mit (CH₃O)₃P und Salzsäure.
Die Reduktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -50°C bis
zum jeweiligen Siedepunkt des Lösemittels, bevorzugt von -20°C bis +90°C.
Als Lösemittel eignen sich hierbei alle inerten organischen Lösemittel, die sich
unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Alko
hole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, oder Ether wie Diethyl
ether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Diethylenglykoldi
methylether oder Amide wie Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Dimethylform
amid, oder Essigsäure. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel
zu verwenden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (V) und (VI) sind neu und können
wie oben beschrieben hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind teilweise neu und können
hergestellt werden, indem man
[B] Verbindungen der allgemeinen Formeln (VII) oder (VIII)
[B] Verbindungen der allgemeinen Formeln (VII) oder (VIII)
A-N=C=O (VII) oder A-CO-N₃ (VIII)
in welchen
A die oben angegebenen Bedeutungen hat,
mit Lithiumbromid/(C₄H₉)₃ P(O) und Epoxiden der allgemeinen Formel (IX)
A die oben angegebenen Bedeutungen hat,
mit Lithiumbromid/(C₄H₉)₃ P(O) und Epoxiden der allgemeinen Formel (IX)
in welcher
Q für C₁-C₆-Acyloxy steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base umsetzt,
durch eine typische Esterverseifung oder durch eine typische Umesterung die Hydroxyfunktion frei setzt,
oder
[C] Verbindungen der allgemeinen Formel (X)
Q für C₁-C₆-Acyloxy steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base umsetzt,
durch eine typische Esterverseifung oder durch eine typische Umesterung die Hydroxyfunktion frei setzt,
oder
[C] Verbindungen der allgemeinen Formel (X)
A-NH-CO₂-X (X)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat
und
X für eine typische Schutzgruppe, vorzugsweise Benzyl steht,
in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base, beispielsweise Lithium alkylen oder Lithium-N-alkyl- oder Lithium-N-silylalkylamiden, vorzugsweise N-Butyllithium, mit Epoxiden der allgemeinen Formel (IX) umsetzt,
oder
zunächst Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) durch Abspaltung von Stickstoff in Alkoholen in die Verbindungen der allgemeinen Formel (Xa)
A die oben angegebene Bedeutung hat
und
X für eine typische Schutzgruppe, vorzugsweise Benzyl steht,
in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base, beispielsweise Lithium alkylen oder Lithium-N-alkyl- oder Lithium-N-silylalkylamiden, vorzugsweise N-Butyllithium, mit Epoxiden der allgemeinen Formel (IX) umsetzt,
oder
zunächst Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) durch Abspaltung von Stickstoff in Alkoholen in die Verbindungen der allgemeinen Formel (Xa)
A-NH-CO₂-Y (Xa)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat
und
Y für geradkettiges oder verzweigtes C₂-C₆-Alkyl, vorzugsweise n-Butyl steht,
überführt,
und in einem zweiten Schritt wie unter [B] beschrieben in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base, vorzugsweise Lithium-N-alkyl- oder N-Silylalkyl amiden oder n-Butyllithium und Epoxiden der allgemeinen Formel (IX) umsetzt,
oder
[D] Verbindungen der allgemeinen Formel (XI)
A die oben angegebene Bedeutung hat
und
Y für geradkettiges oder verzweigtes C₂-C₆-Alkyl, vorzugsweise n-Butyl steht,
überführt,
und in einem zweiten Schritt wie unter [B] beschrieben in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base, vorzugsweise Lithium-N-alkyl- oder N-Silylalkyl amiden oder n-Butyllithium und Epoxiden der allgemeinen Formel (IX) umsetzt,
oder
[D] Verbindungen der allgemeinen Formel (XI)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
entweder direkt mit Säuren und Kohlensäurediethylester
umsetzt,
oder zunächst durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) mit Säuren die Verbindungen der allgemeinen Formel (XII)
A die oben angegebene Bedeutung hat,
entweder direkt mit Säuren und Kohlensäurediethylester
umsetzt,
oder zunächst durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) mit Säuren die Verbindungen der allgemeinen Formel (XII)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
herstellt,
und anschließend in Anwesenheit eines Hilfsmittels in inerten Lösemitteln cyclisiert.
A die oben angegebene Bedeutung hat,
herstellt,
und anschließend in Anwesenheit eines Hilfsmittels in inerten Lösemitteln cyclisiert.
Als Lösemittel eignen sich in Abhängigkeit von den einzelnen Verfahrensschritten
die üblichen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern.
Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopro
panol, oder Ether wie Diethylether, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran,
Glykoldimethylether oder tert.-Butylmethylether, oder Ketone wie Aceton oder
Butanon, oder Amide wie Dimethylformamid oder Hexamethyl-phosphorsäuretri
amid, oder Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Benzol, Dichlorbenzol, Xylol oder
Toluol, oder Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Essigester, oder Halogenkohlenwasser
stoffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, oder Pyridin,
Picolin oder N-Methylpiperidin. Ebenso können Gemische der genannten Löse
mittel verwendet werden.
Als Basen eignen sich in Abhängigkeit von den einzelnen Verfahrensschritten die
üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkali
hydroxide wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate
wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Alkalialkoholate wie beispielsweise
Natrium- oder Kaliummethanolat, oder Natrium- oder Kaliumethanolat, oder
organische Amine wie Ethyldiisopropylamin, Triethylamin, Picolin, Pyridine oder
N-Methylpiperidin, oder Amide wie Natriumamid oder Lithiumdiisopropylamid,
oder Lithium-N-silylalkylamide, wie beispielsweise Lithium-N-(bis)triphenylsilyl
amid oder Lithiumalkyle wie n-Butyllithium.
Die Base wird in einer Menge von 1 mol bis 10 mol, bevorzugt von 1 mol bis
3 mol bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formeln (IX) und (X)
eingesetzt.
Alle Umsetzungen werden im allgemeinen bei normalem, erhöhtem oder bei
erniedrigtem Druck durchgeführt (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man
bei Normaldruck.
Das Verfahren [B] erfolgt bevorzugt in Xylol oder Dichlorbenzol, gegebenenfalls
in Gegenwart von Triethylamin, unter Rückfluß.
Die basenkatalysierte Umesterung wird mit einem der oben aufgeführten Alkohole,
vorzugsweise Methanol, in einem Temperaturbereich von -10°C bis +40°C, vor
zugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt.
Als Basen eignen sich im allgemeinen Natriumhydrogencarbonat, Natrium
methanolat, Hydrazinhydrat, Kaliumcarbonat oder Caesiumcarbonat. Bevorzugt ist
Caesiumcarbonat.
Das Verfahren [C] erfolgt in einem der oben aufgeführten Ether mit Lithium
alkylverbindungen oder Lithium-N-silylamiden, wie beispielsweise n-Butyllithium,
Lithiumdiisopropylamid oder Lithium-bistrimethylsilylamid, vorzugsweise in
Tetrahydrofuran und Lithium-bistrimethylsilylamid oder n-Butyllithium, in einem
Temperaturbereich von -100°C bis +20°C, vorzugsweise von -75°C bis -40°C.
Für das Verfahren [D] eignen sich für den 1. Schritt vorzugsweise die oben
aufgeführten Alkohole, im Falle der anschließenden Cyclisierung Tetrahydrofuran.
Als Basen für die Cyclisierung eignen sich vorzugsweise die oben aufgeführten
Lithium-N-silylalkylverbindungen oder n-Butyllithium. Besonders bevorzugt ist
n-Butyllithium.
Der erste Reaktionsschritt wird bei der Siedetemperatur des entsprechenden
Alkohols, die Cyclisierung in einem Temperaturbereich von -70°C bis Raum
temperatur durchgeführt.
Die Cyclisierung [D] wird in Anwesenheit eines Hilfsmittels und/oder Anwe
senheit einer Säure durchgeführt.
Als Säuren eignen sich im allgemeinen anorganische Säuren wie beispielsweise
Salzsäure oder Schwefelsäure, oder organische Carbonsäuren mit 1-6 C-Atomen,
gegebenenfalls substituiert durch Fluor, Chlor und/oder Brom, wie beispielsweise
Essigsäure, Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure oder Propionsäure, oder Sulfon
säuren mit C₁-C₄-Alkylresten oder Arylresten wie beispielsweise Methan
sulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder Toluolsulfonsäure. Beson
ders bevorzugt ist Salzsäure.
Die Säure wird in einer Menge von 1 mol bis 10 mol, bevorzugt von 1 mol bis 2
mol, bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) eingesetzt.
Als Hilfsmittel eignen sich die üblichen Reagenzien wie Phosgen, Carbonyl
diimidazol oder Kohlensäurediethylester oder Chlorameisensäuretrichlormethyl
ester. Bevorzugt sind Carbonyldiimidazol, Kohlensäurediethylester oder Chlor
ameisensäuretrichlormethylester.
Als Lösemittel eignen sich die oben aufgeführten Halogenkohlenwasserstoffe. Be
vorzugt ist Methylenchlorid.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) sind bekannt oder können nach
üblichen Methoden hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XII) sind größtenteils neu und können
beispielsweise wie oben beschrieben hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) sind teilweise bekannt oder neu
und können dann beispielsweise hergestellt werden, indem man die entsprechenden
Amine mit Chlorameisensäuretrichlorethylester in einem der oben aufgeführten
Lösemittel, vorzugsweise Xylol bei Rückflußtemperatur umsetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) sind teilweise bekannt oder neu
und können dann beispielsweise hergestellt werden, indem man ausgehend von
den entsprechenden Carbonsäuren entweder mit Chlorameisensäureisobutylester/Ace
ton, Natriumazid/Wasser oder mit Diphenylphosphorylazid/Tetrahydrofuran
oder mit Xylol oder Methylenchlorid in Gegenwart einer der oben angegebenen
Basen, vorzugsweise Triethylamin, bei -10°C bis Raumtemperatur umsetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (X) und (Xa) sind teilweise bekannt
oder neu und können entweder durch Abspaltung von Stickstoff aus den
entsprechenden Carbonsäureaziden und Umsetzung mit den entsprechenden Alko
holen oder durch Umsetzung der entsprechenden Amine mit Chlorameisen
säureestern, vorzugsweise Chlorameisensäurebenzylester in einem der oben aufge
führten Lösemittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Dioxan, in einem Tempe
raturbereich von -10°C bis 200°C, vorzugsweise von 0°C bis 150°C, hergestellt
werden.
Die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) wurden per Reihenverdünnungs
verfahren auf Iso-Sensitest Agar (Oxoid) bestimmt. Für jede Prüfungssubstanz
wurde eine Reihe von Agarplatten hergestellt, die bei jeweils doppelter Ver
dünnung abfallende Konzentrationen des Wirkstoffes enthielten. Die Agarplatten
wurden mit einem Multipoint-Inokulator (Denley) beimpft. Zum Beimpfen wurden
Übernachtkulturen der Erreger verwandt, die zuvor so verdünnt wurden, daß jeder
Impfpunkt ca. 10⁴ koloniebildende Partikel enthielt. Die beimpften Agarplatten
wurden bei 37°C bebrütet, und das Keimwachstum wurde nach ca. 20 Stunden
abgelesen. Der MHK-Wert (µg/ml) gibt die niedrigste Wirkstoffkonzentration an,
bei der mit bloßem Auge kein Wachstum zu erkennen war.
Für schnellwachsende Mykobakterien wurde die MHK-Bestimmung in Anlehnung
an die von Swenson beschriebene Methode der Bouillon Mikrodilution
durchgeführt [vgl. J.M. Swenson, C. Thornberry, U.A. Silcox, Rapidly growing
mycobacteria. Testing of susceptibility to 34 antimicrobial agents by broth
microdilution. Antimicrobial Agents and Chemotherapy Vol, 22, 186-192 (1982)].
Abweichend davon war das mit 0,1 Vol.-% Tween 80 versetzte Hirn-Herzextrakt
Medium.
Die verwendeten Mykobakterienstämme wurden von der DSM (Dt. Sammlung von
Mikroorganismen, Braunschweig) bezogen. Sie wurden in einer feuchten Kammer
bei 37°C bebrütet.
Die MHK-Werte wurden nach 2-4 Tagen abgelesen, wenn die präparatfreien
Kontrollen durch Wachstum trüb waren. Der MHK-Wert definiert sich als die
niedrigste Präparatkonzentration, die makroskopisch sichtbares Wachstum völlig
inhibiert.
Mycoplasma pneumoniae Stamm PI 1428 wurde unter aeroben Bedingungen in
PPLO-Medium, dem 1% Glukose, 2,5% Hefeextrakt, 20% Pferdeserum (donor
horse serum) und 0,002% Phenolrot zugegeben wurde gezüchtet. MHK-Be
stimmungen wurden in Anlehnung an die von ter Laak u. Mitarbeitern
beschriebene Methode der Reihenmikrodilution in Flüssigmedium durchgeführt (E.
A. ter Laak, A. Pÿpers, J.H. Noordergraaf, E. Schoevers, J.H.M. Verheÿden:
Comparison of Methods for in vitro Testing of Susceptibility of Porcine
Mycoplasma Species to Antimicrobial Agents; Antimicrobial Agents and
Chemotherapy, Vol. 35, 228-233 (1991)). Zum Zeitpunkt des beginnenden
Farbumschlags des Mediums der präparatfreien Kontrolle von rot nach gelb
wurden 10 Vol% Alamar Blau zugegeben. Die Inkubation bei 37°C wurde für ca.
10 Stunden fortgesetzt und die MHK als der Wert definiert, bei dem das Medium
mit der kleinsten Präparatkonzentration unverändert blau blieb.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) weisen bei
geringer Toxizität ein breites antibakterielles Spektrum, speziell gegen gram
positive Bakterien sowie Mycobacterien, Haemophilus Influenzae, anaerobe Keime
für schnellwachsende Mykobakteren auf. Diese Eigenschaften ermöglichen ihre
Verwendung als chemotherapeutische Wirkstoffe in der Human- und Tiermedizin.
Besonders wirksam sind die erfindungsgemäßen Verbindungen gegen Bakterien
und bakterienähnliche Mikroorganismen, wie Mycoplasmen. Sie sind daher beson
ders gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infek
tionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch solche Erreger hervor
gerufen werden.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben
nicht-toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder
mehrere erfindungsgemäße Verbindungen enthalten oder die aus einem oder
mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen, sowie Verfahren zur Her
stellung dieser Zubereitungen.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls in einem oder mehreren der oben
angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten
pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa
0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, der Gesamtmischung
vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfin
dungsgemäßen Verbindungen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinär
medizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in
Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg Körper
gewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Er
zielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den
oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis
etwa 80, insbesondere 3 bis 30 mg/kg Körpergewicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zum Zweck der Erweiterung des
Wirkungsspektrums und um eine Wirkungssteigerung zu erreichen auch mit
anderen Antibiotika kombiniert werden.
I Dichlormethan: Methanol
II Toluol: Ethylacetat
III Acetonitril: Wasser
IV Ethylacetat
V Petrolether: Ethylacetat
VI CH₂Cl₂: MeOH:NH3(aq)
VII CH₂Cl₂: MeOH
II Toluol: Ethylacetat
III Acetonitril: Wasser
IV Ethylacetat
V Petrolether: Ethylacetat
VI CH₂Cl₂: MeOH:NH3(aq)
VII CH₂Cl₂: MeOH
Z Benzyloxycarbonyl
Boc tert.-Butoxycarbonyl
DMF Dimethylformamid
Ph Phenyl
Me Methyl
THF Tetrahydrofuran
CDI Carbonyldiimidazol
DCE Dichlorethan
Boc tert.-Butoxycarbonyl
DMF Dimethylformamid
Ph Phenyl
Me Methyl
THF Tetrahydrofuran
CDI Carbonyldiimidazol
DCE Dichlorethan
Zu einer gerührten Lösung von 100 g (0,58 mol) 2-Amino-5-brompyridin in
400 ml 1,2-Dichlorethan tropft man in der Siedehitze 78,0 ml (0,64 mol)
Chlorameisensäuretrichlorethylester. Nach der Zugabe wird 2 h im Rückfluß
gekocht, dann darf sich das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen. Der
entstandene Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt, mit 100 ml 1,2-Di
chlorethan gut gewaschen und im Hochvakuum über Natriumhydroxid getrocknet.
Man erhält 98,3 g (72%) der Titelverbindung als gelben Feststoff.
Schmp.: 248-254°C (Zers.)
Rf = 0,23 (Ethylacetat)
MS (EI) m/z = 198 (M)⁺
Rf = 0,23 (Ethylacetat)
MS (EI) m/z = 198 (M)⁺
Eine Suspension von 2,17 g (25 mmol) Lithiumbromid und 5,46 g (25 mmol)
Tributylphophinoxid in 73 ml Xylol wird 1 h am Wasserabscheider gekocht. Dazu
wird in der Siedehitze ein Gemisch von 58,5 ml (0,42 mol) Triethylamin und
66,6 g (0,42 mol) (R)-Glycidylbutyrat getropft. Gleichzeitig werden innerhalb von
20 min 98,2 g (0,42 mol) der Verbindung aus Beispiel I portionsweise zugegeben.
Nach beendeter Zugabe wird noch 1 h unter Rückfluß nachgerührt. Man läßt auf
Raumtemperatur abkühlen und dampft das Lösemittel im Vakuum ab. Nach
Chromatographie des Rückstands an 1 kg Kieselgel (Toluol : Ethylacetat 95 : 5)
erhält man 37,9 g (26%) der Titelverbindung als Öl.
Rf = 0,43 (Toluol : Ethylacetat 4 : 1)
MS (FAB) m/z = 343 (M+H)⁺
¹H-NMR (250 MHz, D₆-DMSO): δ = 0,81 (t, J = 7 Hz, 3H, CH₃CH₂); 1,5 (m, 2H, CH₃CH₂CH₂CO); 2,29 (t, J = 7 Hz, 2H, CH₃CH₂CH₂CO); 3,91 (dd, J = 7 Hz, 10 Hz, 1H, H-4 trans); 4,25 (dd, J = 9 Hz, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,36 (m, 2H, CH₂O); 4,97 (m, 1H, H-5); 8,08 (d, J = 1 Hz, 2H, Pyridyl H-3,4); 8,50 (d, J = 1 Hz, Pyridyl H-6).
MS (FAB) m/z = 343 (M+H)⁺
¹H-NMR (250 MHz, D₆-DMSO): δ = 0,81 (t, J = 7 Hz, 3H, CH₃CH₂); 1,5 (m, 2H, CH₃CH₂CH₂CO); 2,29 (t, J = 7 Hz, 2H, CH₃CH₂CH₂CO); 3,91 (dd, J = 7 Hz, 10 Hz, 1H, H-4 trans); 4,25 (dd, J = 9 Hz, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,36 (m, 2H, CH₂O); 4,97 (m, 1H, H-5); 8,08 (d, J = 1 Hz, 2H, Pyridyl H-3,4); 8,50 (d, J = 1 Hz, Pyridyl H-6).
Eine Lösung von 19,6 g (57,3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 in 125 ml
wasserfreiem Methanol wird mit 185 mg (0,57 mmol) Caesiumcarbonat versetzt
und 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wird im Vakuum abgedampft
und der Rückstand wird mit 30 ml Ether verrührt. Der Niederschlag wird durch
Filtration abgetrennt, mit 25 ml Wasser und 5 ml Ether gewaschen und im
Hochvakuum getrocknet. Man erhält 10,73 g (69%) der Titelverbindung als helle
Kristalle.
Schmp.: 0,09 (Toluol : Ethylacetat 4 : 1)
MS (DCI, NH₃) m/z = 273 (M+H)⁺
¹H-NMR (200 MHz, CD₃OD) δ = 3,68 (d, J = 5,9 Hz, 1 H, CH₂O); 3,87 (dd, J = 4, 9 Hz, 1H, CH₂O); 4,06 (dd, J = 7, 10 Hz, 1H, H-4 trans); 4,26 (dd, J = 9, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,75 (m, 1H, H-5); 7,92 (dd, J = 1,5 Hz, 10 Hz, 1H, Pyridyl H-3); 8,12 (d, J = 10 Hz, 1H, Pyridyl H-4); 8,40 (d, J = 1,5 Hz, 1H, Pyridyl H-6).
MS (DCI, NH₃) m/z = 273 (M+H)⁺
¹H-NMR (200 MHz, CD₃OD) δ = 3,68 (d, J = 5,9 Hz, 1 H, CH₂O); 3,87 (dd, J = 4, 9 Hz, 1H, CH₂O); 4,06 (dd, J = 7, 10 Hz, 1H, H-4 trans); 4,26 (dd, J = 9, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,75 (m, 1H, H-5); 7,92 (dd, J = 1,5 Hz, 10 Hz, 1H, Pyridyl H-3); 8,12 (d, J = 10 Hz, 1H, Pyridyl H-4); 8,40 (d, J = 1,5 Hz, 1H, Pyridyl H-6).
20 g (97,45 mmol) 5-(2-Pyridyl)-thiophen-2-carbonsäure werden in 200 ml Aceton
gelöst, mit 15,94 ml (115 mmol) Triethylamin versetzt und auf 0°C gekühlt. Zu
der so erhaltenen Reaktionslösung tropft man langsam unter Rühren eine Lösung
von 14,85 ml (115 mmol) Chlorameisensäureisobutylester in 88 ml Aceton. Nach
1 h bei 0°C tropft man eine Lösung von 9,5 g (146 mmol) Natriumazid in 44 ml
Wasser zu, rührt 1 h bei O°C nach und läßt auf Raumtemperatur kommen. Die
Reaktionsmischung wird auf Eiswasser gekippt und abgesaugt und so weiter
umgesetzt.
Ausbeute: 21 g wasserfeuchtes Pulver.
21 g der Verbindung aus Beispiel IV werden portionsweise in 400 ml siedendes
n-Butanol eingetragen. Nach beendeter Gasentwicklung wird 15 min unter
Rückfluß nachgerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird eingeengt, der
Rückstand mit Ether verrührt, abgesaugt und bei 50°C im Umlufttrockenschrank
getrocknet.
Ausbeute: 18,8 g (75% d.Th.)
¹H-NMR (200 MHz, D₆-DMSO): δ = 10,8 (s, 1H); 8,45 (d, J = 5 Hz, 1H); 7,68-7,85 (m, 2H); 7,5 (d, J = 5 Hz, 1H); 7,1-7,2 (m, 1H); 6,57 (d, J = 5 Hz, 1H); 4,14 (t, J = 7 Hz, 2H); 1,62 (q, J = 7 Hz, 2H); 1,39 (h, J = 7 Hz, 2H); 0,92 (t, J = 7 Hz, 3H).
¹H-NMR (200 MHz, D₆-DMSO): δ = 10,8 (s, 1H); 8,45 (d, J = 5 Hz, 1H); 7,68-7,85 (m, 2H); 7,5 (d, J = 5 Hz, 1H); 7,1-7,2 (m, 1H); 6,57 (d, J = 5 Hz, 1H); 4,14 (t, J = 7 Hz, 2H); 1,62 (q, J = 7 Hz, 2H); 1,39 (h, J = 7 Hz, 2H); 0,92 (t, J = 7 Hz, 3H).
18,8 g (68 mmol) der Verbindung aus Beispiel V werden in 190 ml absolutem
THF gelöst, mit 10 mg 1,10-Phenanthrolin-Hydrat versetzt und auf -70°C gekühlt.
Nun werden langsam ca. 27 ml 2,5 N n-Butyllithium-Lösung in Hexan bis zum
Farbumschlag nach rot zugetropft. Anschließend werden 9,6 ml (68 mmol)
(R)-Glycidylbutyrat zugetropft. Man läßt auf Raumtemperatur kommen, versetzt mit
gesättigter Ammoniumchloridlösung, trennt die organische Phase ab und extrahiert
die wäßrige Phase zweimal mit Methylenchlorid. Die vereinigten organischen
Phasen werden getrocknet (Na₂SO₄) und eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether
verrührt und abgesaugt.
Ausbeute: 15,3 g (81,5% d.Th.)
Rf = 0,06 (CH₂Cl₂ : CH₃OH = 100 : 3)
Smp.: 191°C
¹H-NMR (200 MHz, D₆-DMSO): δ = 8,45 (d, J = 5 Hz, 1H); 7,7-7,9 (m, 2H); 7,6 (d, J = 5 Hz, 1H); 7,15-7,25 (m, 1H); 6,58 (d, J = 5 Hz, 1H); 5,28 (t, J = 7 Hz, 1H); 4,77-4,9 (m, 1H); 4,13 (dd, J = 10 Hz, 9 Hz, 1H); 3,86 (dd, J = 10 Hz, 6 Hz, 1H); 3,55-3,78 (m, 2H).
Rf = 0,06 (CH₂Cl₂ : CH₃OH = 100 : 3)
Smp.: 191°C
¹H-NMR (200 MHz, D₆-DMSO): δ = 8,45 (d, J = 5 Hz, 1H); 7,7-7,9 (m, 2H); 7,6 (d, J = 5 Hz, 1H); 7,15-7,25 (m, 1H); 6,58 (d, J = 5 Hz, 1H); 5,28 (t, J = 7 Hz, 1H); 4,77-4,9 (m, 1H); 4,13 (dd, J = 10 Hz, 9 Hz, 1H); 3,86 (dd, J = 10 Hz, 6 Hz, 1H); 3,55-3,78 (m, 2H).
Analog den Vorschriften der Beispiele I bis VI werden die in Tabelle I
aufgeführten Verbindungen dargestellt:
Eine auf 0°C gekühlte, gerührte Lösung von 10,5 g (38,44 mmol) der Verbindung
aus Beispiel III und 6,40 ml (46,14 mmol) Triethylamin in 36 ml wasserfreiem
Dichlormethan wird langsam mit 3,27 ml (42,28 mmol) Methansulfonsäurechlorid
versetzt. Man rührt 10 min. bei 0-5°C nach und rührt das Gemisch in 50 ml
Eiswasser ein. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 20 ml gesättigter
NaHCO₃-Lösung und 20 ml Eiswasser gewaschen und über MgSO₄ getrocknet.
Das Lösemittel wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 50 ml Ether
verrührt, abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 12,8 g (95%) der
Titelverbindung als farblose Kristalle.
Schmp.: 138-138,5°C
Rf = 0,65. (Dichlormethan : Methanol 95 : 5)
MS (DCI, NH₃) m/z = 351 (M+H)⁺
¹H-NMR (250 MHz, D₆-DMSO) δ = 3,25 (s, 3H, OSO₂CH₃); 3,91 (dd, J = 7, 10 Hz, 1H, H-4 trans); 4,27 (dd, J = 10, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,52 (m, 2H, CH₂O); 5,02 (m, 1H, H-5); 8,09 (s, 2H, Pyridyl H-3,4); 8,52 (s, 1H, Pyridyl H-6).
Rf = 0,65. (Dichlormethan : Methanol 95 : 5)
MS (DCI, NH₃) m/z = 351 (M+H)⁺
¹H-NMR (250 MHz, D₆-DMSO) δ = 3,25 (s, 3H, OSO₂CH₃); 3,91 (dd, J = 7, 10 Hz, 1H, H-4 trans); 4,27 (dd, J = 10, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,52 (m, 2H, CH₂O); 5,02 (m, 1H, H-5); 8,09 (s, 2H, Pyridyl H-3,4); 8,52 (s, 1H, Pyridyl H-6).
Eine gerührte Lösung von 12,5 g (35,6 mmol) der Verbindung aus Beispiel XII in
48 ml wasserfreiem DMF wird mit 3,01 g (46,28 mmol) Natriumazid versetzt und
3 h bei 70°C gerührt. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen und rührt in 100 ml
Eiswasser ein. Der entstandene Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt, mit
50 ml Wasser und 20 ml Petrolether gewaschen und an der Luft getrocknet. Man
erhält 10,1 g (95%) der Titelverbindung als helle Kristalle.
Schmp.: 64-67°C
Rf = 0,63 (Toluol : Ethylacetat 2 : 3)
MS (DCI, NH₃) m/z = 298 (M+H)⁺
¹H-NMR (250 MHz, D₆-DMSO) δ = 3,73 (m, 2H, CH₂N₃); 3,87 (dd, J = 6, 8 Hz, 1H, H-4 trans); 4,22 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H, H-4 cis); 4,92 (m, 1H, H-5); 8,08 (s, 2H, Pyridyl H-3,4); 8,51 (s, 1H, Pyridyl H-6).
Rf = 0,63 (Toluol : Ethylacetat 2 : 3)
MS (DCI, NH₃) m/z = 298 (M+H)⁺
¹H-NMR (250 MHz, D₆-DMSO) δ = 3,73 (m, 2H, CH₂N₃); 3,87 (dd, J = 6, 8 Hz, 1H, H-4 trans); 4,22 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H, H-4 cis); 4,92 (m, 1H, H-5); 8,08 (s, 2H, Pyridyl H-3,4); 8,51 (s, 1H, Pyridyl H-6).
Eine gerührte Lösung von 10,1 g (33,9 mmol) der Verbindung aus Beispiel XIII in
16,5 ml 1,2-Dimethoxyethan wird auf 50°C erwärmt. Man tropft langsam 4,68 ml
(4,70 mmol) Trimethylphosphit zu (Gasentwicklung) und rührt nach beendeter
Zugabe nach 2 h bei 90°C nach. Nun tropft man 6,6 ml 6 N HCl zu und rührt
nochmals 2 h bei 90°C nach. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen, trennt den
Niederschlag durch Filtration ab, wäscht mit 2 × 10 ml 1,2-Dimethoxyethan und
trocknet im Hochvakuum über NaOH. Man erhält 8,9 g (85%) der Titelverbindung
als farblose Kristalle.
Schmp.: 260-262°C
Rf = 0,53 (Acetonitril : Wasser 4 : 1)
MS (EI) m/z = 271 (M⁺)
¹H-NMR (250 MHz, D₆-DMSO) δ = 3,28 (m, 2H, CH₂NH₂); 3,93 (dd, J 7, 9 Hz, 1H, H-4 trans); 4,28 (dd, J = 9, 9 Hz, 1H, H-4 cis); 5,00 (m, 1H, H-5); 8,05 (s, 2H, Pyridyl H-3,4); 8,5 (m, 3H, NH2, Pyridyl H-6).
Rf = 0,53 (Acetonitril : Wasser 4 : 1)
MS (EI) m/z = 271 (M⁺)
¹H-NMR (250 MHz, D₆-DMSO) δ = 3,28 (m, 2H, CH₂NH₂); 3,93 (dd, J 7, 9 Hz, 1H, H-4 trans); 4,28 (dd, J = 9, 9 Hz, 1H, H-4 cis); 5,00 (m, 1H, H-5); 8,05 (s, 2H, Pyridyl H-3,4); 8,5 (m, 3H, NH2, Pyridyl H-6).
Man suspendiert 4,7 g (15 mmol) der Verbindung aus Beispiel XIV in 100 ml
CH₂Cl₂. Anschließend fügt man 2,2 ml (16 mmol) Triethylamin zu, wobei eine
Lösung entsteht. Man kühlt auf 0°C ab. Nun addiert man 3,5 g (16 mmol) Boc-
Anhydrid so, daß die Temperatur +5°C nicht übersteigt und läßt bei Raum
temperatur über Nacht nachrühren. Man wäscht die organische Phase mit ges.
NaCl-Lösung, trocknet über MgSO₄ und engt ein. Man erhält 5,4 g (97% d.Th.)
des Produktes als weißen Feststoff.
Fp.: 184°C
Rf-Wert (Petrolether : Essigester = 10 : 4) = 0,30
Rf-Wert (Petrolether : Essigester = 10 : 4) = 0,30
Unter Argon legt man 5,2 g (14,24 mmol) der Verbindung aus Beispiel XV und
2,81 g Diethyl-(3-pyridyl)-boran in 100 ml abs. THF vor. Man addiert die Lösung
von 0,5 g (0,43 mmol) [(PPh₃)₄Pd] in 90 ml THF und 4,9 ml (9,83 mmol) 2 M
Natriumcarbonatlösung. Man läßt den Ansatz 5 Tage bei Rückfluß rühren. Nach
dem Abkühlen gibt man 10 g Kieselgur zu und engt ein. Der Rückstand wird auf
eine mit Kieselgel gefüllte Säule aufgetragen und mit Essigester eluiert.
Man erhält 4 g (76% d.Th.) der Titelverbindung
Fp.: 163°C
Rf-Wert = 0,36 (CH₂Cl₂ : MeOH = 100 : 5)
Rf-Wert = 0,36 (CH₂Cl₂ : MeOH = 100 : 5)
3,8 g (10,3 mmol) der Verbindung aus Beispiel XVI werden in 25 ml Dioxan
suspendiert. Man addiert 32,1 ml einer 4 M HCl-Lösung in Dioxan und läßt über
Nacht bei Raumtemperatur rühren. Man engt ein und rührt den Rückstand mit
Ether aus. Anschließend wird der Feststoff durch eine Fritte abgesaugt und mit
Ether nachgewaschen. Man trocknet am Hochvakuum und erhält 3,7 g (95% d.Th.)
der Titelverbindung.
Fp.: < 250°C
MS (EI): 271 (M⁺), 172
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 9,35 (sb, 1H); 8,93 (m, 3H); 8,6 (breit, 3H); 8,42 (dd, J = 9, J = 3, 1H); 8,24 (d, J = 9, 1H); 8,11 (dd, J = 7,5, J = 6,5, 1H); 6,7-5,3 (breit, 2H); 5,06 (m, 1H); 4,38 (tr, J = 10, 1H); 4,03 (dd, J = 10, J = 7,5, 1H); 3,29 (m, 2H).
MS (EI): 271 (M⁺), 172
¹H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 9,35 (sb, 1H); 8,93 (m, 3H); 8,6 (breit, 3H); 8,42 (dd, J = 9, J = 3, 1H); 8,24 (d, J = 9, 1H); 8,11 (dd, J = 7,5, J = 6,5, 1H); 6,7-5,3 (breit, 2H); 5,06 (m, 1H); 4,38 (tr, J = 10, 1H); 4,03 (dd, J = 10, J = 7,5, 1H); 3,29 (m, 2H).
Analog den Vorschriften der Beispiele XII bis XVII wurden die in Tabelle II
aufgeführten Verbindungen dargestellt:
In Analogie zur Vorschrift der Beispiele I bis VI werden die in der Tabelle III
aufgeführten Verbindungen hergestellt.
Die in der Tabelle IV aufgeführten Verbindungen werden in Analogie zu den
Vorschriften des Beispiels XIV hergestellt und als freie Base nach wäßriger
Aufarbeitung isoliert.
348 mg (1 mmol) der Verbindung aus Beispiel XXVIII werden mit 2 ml
Methlyenchlorid und 0,33 ml (2,4 mmol) Triethylamin versetzt. Die so erhaltene
Reaktionsmischung wird auf 0°C gekühlt und mit 115 µl (1,2 mmol)
Chlorameisensäureethylester versetzt. Man läßt über Nacht auf Raumtemperatur
kommen, engt ein und chromatographiert an Kieselgel (Methylenchlorid/Methanol
100/2).
Ausbeute: 170 mg (49% d.Th.)
Smp.: 187°C u.Z.
Rf = 0,48 (1, 100 : 5)
MS (EI): 348 (M+H)⁺ (100%)
Analog der Vorschrift des Beispiels 1 werden die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen dargestellt:
Smp.: 187°C u.Z.
Rf = 0,48 (1, 100 : 5)
MS (EI): 348 (M+H)⁺ (100%)
Analog der Vorschrift des Beispiels 1 werden die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen dargestellt:
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels XVI wurden die in der Tabelle 2
aufgeführten Verbindungen dargestellt.
Zu einer Lösung aus 500 mg (1,6 mmol) der Verbindung aus Beispiel 61 in 60 ml
Dioxan werden 2,04 ml (8.16 mmol) 4 N HCl in Dioxan und anschließend 200 ml
Ether gegeben. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Ether ge
waschen und im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 0,555 g (90%)
¹H-NMR (200 MH₂, DMSO-d₆): δ = 8,9-9,2 (m, 3H), 8,45-8,55 (m, 3H), 8,30 (bt, 1H, NH), 8,20 (d, 2H), 4,70 (m, 1H), 4,30 (dd, 1H), 3,95 (dd, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,45 (m, 2H).
¹H-NMR (200 MH₂, DMSO-d₆): δ = 8,9-9,2 (m, 3H), 8,45-8,55 (m, 3H), 8,30 (bt, 1H, NH), 8,20 (d, 2H), 4,70 (m, 1H), 4,30 (dd, 1H), 3,95 (dd, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,45 (m, 2H).
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 65 wurden die in der Tabelle 3
aufgeführten Verbindungen dargestellt.
Claims (9)
1. Heteroaryl-Oxazolidinone der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R¹ für einen Rest der Formel D-R², -CO-R³ oder -CO-NR⁴R⁵ steht,
worin
D die CO₂- oder SO₂-Gruppe bedeutet,
R² Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R³ Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
A für einen über ein Kohlenstoffatom direkt gebundenen 6-gliedrigen, aromatischen Heterocyclus mit mindestens einem Stickstoffatom steht, oder
für einen über ein Kohlenstoffatom direkt gebundenen, jeweils 6-gliedrigen, bi- oder tricyclischen aromatischen Rest mit mindestens einem stickstoffhaltigen Ring steht, oder
für β-Carbolin-3-yl oder für über den 6-Ring direkt gebundenes Indolizinyl steht, oder
für einen über ein Kohlenstoffatom direkt gebundenen 5-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, der zusätzlich einen annellierten Benzol- oder Naphthylring besitzen kann, wobei alle Cyclen gegebenenfalls jeweils bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Carboxy, Halogen, Cyano, Mercapto, Formyl, Trifluormethyl, Nitro, gerad kettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylthio oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷ substituiert sein kann,
worin
R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6-gliedrigen, gesättigten Heterocyclus mit gegebenenfalls einem weiteren Heteroatom aus der Serie N, S und/oder O bilden, der seinerseits gegebenenfalls, auch an einem weiteren Stickstoffatom, durch geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl oder Acyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und/oder
die Cyclen gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR6′R7′ substituiert sind,
worin
R6′ und R7′ gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R⁶ und R⁷ haben und mit diesen gleich oder verschieden sind,
und/oder
die Cyclen gegebenenfalls durch (C₂-C₈)-Alkenylphenyl, Phenyl oder durch einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind, die ihrerseits gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -CO-NR⁸R⁹, NR¹⁰R¹¹, -NR¹²-S(O)₂-R¹³, R¹⁴R¹⁵N-SO₂- oder R¹⁶-S(O)a- substituiert sind,
worin
a eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R⁸, R⁹, R¹², R¹⁴ und R¹⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
R¹⁰ und R¹¹ gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R⁶ und R⁷ haben und mit diesen gleich oder verschieden sind,
R¹³ und R¹⁶ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
und/oder ihrerseits gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Carboxy, Halogen, Cyano, Mercapto, Formyl, Trifluormethyl, Nitro, Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylthio oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹⁷R¹⁸ substituiert sein kann,
worin
R¹⁷ und R¹⁸ die oben angegebene Bedeutung von R⁶ und R⁷ haben und mit diesen gleich oder verschieden sind,
und/oder
die Cyclen gegebenenfalls durch einen Rest der Formel substituiert sind
worin
n eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
und deren Stereosiomere, Stereoisomerengemische und Salze.
R¹ für einen Rest der Formel D-R², -CO-R³ oder -CO-NR⁴R⁵ steht,
worin
D die CO₂- oder SO₂-Gruppe bedeutet,
R² Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R³ Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
A für einen über ein Kohlenstoffatom direkt gebundenen 6-gliedrigen, aromatischen Heterocyclus mit mindestens einem Stickstoffatom steht, oder
für einen über ein Kohlenstoffatom direkt gebundenen, jeweils 6-gliedrigen, bi- oder tricyclischen aromatischen Rest mit mindestens einem stickstoffhaltigen Ring steht, oder
für β-Carbolin-3-yl oder für über den 6-Ring direkt gebundenes Indolizinyl steht, oder
für einen über ein Kohlenstoffatom direkt gebundenen 5-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, der zusätzlich einen annellierten Benzol- oder Naphthylring besitzen kann, wobei alle Cyclen gegebenenfalls jeweils bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Carboxy, Halogen, Cyano, Mercapto, Formyl, Trifluormethyl, Nitro, gerad kettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylthio oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷ substituiert sein kann,
worin
R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6-gliedrigen, gesättigten Heterocyclus mit gegebenenfalls einem weiteren Heteroatom aus der Serie N, S und/oder O bilden, der seinerseits gegebenenfalls, auch an einem weiteren Stickstoffatom, durch geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl oder Acyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und/oder
die Cyclen gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR6′R7′ substituiert sind,
worin
R6′ und R7′ gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R⁶ und R⁷ haben und mit diesen gleich oder verschieden sind,
und/oder
die Cyclen gegebenenfalls durch (C₂-C₈)-Alkenylphenyl, Phenyl oder durch einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind, die ihrerseits gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -CO-NR⁸R⁹, NR¹⁰R¹¹, -NR¹²-S(O)₂-R¹³, R¹⁴R¹⁵N-SO₂- oder R¹⁶-S(O)a- substituiert sind,
worin
a eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
R⁸, R⁹, R¹², R¹⁴ und R¹⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
R¹⁰ und R¹¹ gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R⁶ und R⁷ haben und mit diesen gleich oder verschieden sind,
R¹³ und R¹⁶ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten, das gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
und/oder ihrerseits gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Carboxy, Halogen, Cyano, Mercapto, Formyl, Trifluormethyl, Nitro, Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkylthio oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹⁷R¹⁸ substituiert sein kann,
worin
R¹⁷ und R¹⁸ die oben angegebene Bedeutung von R⁶ und R⁷ haben und mit diesen gleich oder verschieden sind,
und/oder
die Cyclen gegebenenfalls durch einen Rest der Formel substituiert sind
worin
n eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
und deren Stereosiomere, Stereoisomerengemische und Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1,
in welcher
R¹ für einen Rest der Formel D-R², -CO-R³ oder -CO-NR⁴R⁵ steht,
worin
D die CO₂- oder SO₂-Gruppe bedeutet,
R² Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R³ Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl substituiert ist,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
A für über ein Kohlenstoffatom gebundenes Cinnolinyl, Pteridinyl, Acridinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Phthalazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl oder Pyri dazinyl steht, oder
für über ein Kohlenstoffatom direkt gebundenes Pyrrolyl, Imidazolyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl oder Furazanyl steht, oder für ebenfalls über ein Kohlenstoffatom des 5-gliedrigen Ringes direkt gebundenes Indolyl, Benzo[b]thienyl, Naphto[2,3-b]thienyl, Benzo[b]thiazolyl, Benzo[b]imidazolyl oder Benzo[b]furanyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl oder Pyridyl substituiert sind, die ihrerseits durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷ substituiert sein können,
worin
R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und deren Stereoisomere, Stereoisomerengemische und Salze.
in welcher
R¹ für einen Rest der Formel D-R², -CO-R³ oder -CO-NR⁴R⁵ steht,
worin
D die CO₂- oder SO₂-Gruppe bedeutet,
R² Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R³ Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl substituiert ist,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
A für über ein Kohlenstoffatom gebundenes Cinnolinyl, Pteridinyl, Acridinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Phthalazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl oder Pyri dazinyl steht, oder
für über ein Kohlenstoffatom direkt gebundenes Pyrrolyl, Imidazolyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl oder Furazanyl steht, oder für ebenfalls über ein Kohlenstoffatom des 5-gliedrigen Ringes direkt gebundenes Indolyl, Benzo[b]thienyl, Naphto[2,3-b]thienyl, Benzo[b]thiazolyl, Benzo[b]imidazolyl oder Benzo[b]furanyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl oder Pyridyl substituiert sind, die ihrerseits durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷ substituiert sein können,
worin
R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und deren Stereoisomere, Stereoisomerengemische und Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1,
R¹ für einen Rest der Formel D-R², -CO-R³ oder -CO-NR⁴R⁵ steht,
worin
D die CO₂- oder SO₂-Gruppe bedeutet,
R² Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R³ Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl substituiert ist,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
A für Thienyl, Pyridyl oder Chinolyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Chlor, Brom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl, Pyridazinyl, Pyrimidyl oder Pyridyl substituiert sind, die ihrerseits durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷ substituiert sein können,
worin
R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und deren Stereoisomere, Stereoisomerengemische und Salze.
R¹ für einen Rest der Formel D-R², -CO-R³ oder -CO-NR⁴R⁵ steht,
worin
D die CO₂- oder SO₂-Gruppe bedeutet,
R² Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R³ Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl substituiert ist,
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
A für Thienyl, Pyridyl oder Chinolyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Chlor, Brom, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl, Pyridazinyl, Pyrimidyl oder Pyridyl substituiert sind, die ihrerseits durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁷ substituiert sein können,
worin
R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und deren Stereoisomere, Stereoisomerengemische und Salze.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
in welcher
A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat
und
R¹⁹ für C₁-C₄-Alkyl steht,
und deren Stereoisomere, Stereoisomerengemische und deren Salze.
A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat
und
R¹⁹ für C₁-C₄-Alkyl steht,
und deren Stereoisomere, Stereoisomerengemische und deren Salze.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
in welcher
A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
und deren Stereoisomere, Stereoisomerengemische und deren Salze.
A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
und deren Stereoisomere, Stereoisomerengemische und deren Salze.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in welcher
A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)R¹-E (III)
in welcher
R¹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
und
E für Halogen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkylthio, Alkoxy oder Oxyalkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoff atomen steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base umsetzt, gegebenenfalls nach üblichen Methoden die Verbindungen in ihre Salze überführt bzw. aus ihren Salzen freisetzt, und gegebenenfalls nach üblichen Methoden die Stereoisomeren trennt.
Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in welcher
A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)R¹-E (III)
in welcher
R¹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
und
E für Halogen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkylthio, Alkoxy oder Oxyalkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoff atomen steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base umsetzt, gegebenenfalls nach üblichen Methoden die Verbindungen in ihre Salze überführt bzw. aus ihren Salzen freisetzt, und gegebenenfalls nach üblichen Methoden die Stereoisomeren trennt.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur
Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.
8. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß
Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln.
9. Arzneimittel enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß
Anspruch 1.
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WO1999037630A1 (en) * | 1998-01-23 | 1999-07-29 | Versicor, Inc. | Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation |
WO1999037641A1 (de) * | 1998-01-22 | 1999-07-29 | Bayer Aktiengesellschaft | Neue mit bicyclen substituierte oxazolidinone |
US6069145A (en) * | 1996-01-27 | 2000-05-30 | Zeneca Limited | Piperazinonephenyloxazolidinone derivatives and their use as antibacterial agents |
US6562844B2 (en) | 1998-01-23 | 2003-05-13 | Pharmacia & Upjohn Company | Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation |
US7002020B1 (en) | 1998-01-23 | 2006-02-21 | Pharmacia & Upjohn Company | Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation |
WO2006106426A1 (en) * | 2005-04-06 | 2006-10-12 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | An oxindole oxazolidinone as antibacterial agent |
US7435751B2 (en) | 2005-04-06 | 2008-10-14 | Vara Prasad Venkata Nagendra Josyula | 7-Fluoro-1,3-dihydro-indol-2-one oxazolidinones as antibacterial agents |
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Cited By (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6069145A (en) * | 1996-01-27 | 2000-05-30 | Zeneca Limited | Piperazinonephenyloxazolidinone derivatives and their use as antibacterial agents |
WO1999037641A1 (de) * | 1998-01-22 | 1999-07-29 | Bayer Aktiengesellschaft | Neue mit bicyclen substituierte oxazolidinone |
WO1999037630A1 (en) * | 1998-01-23 | 1999-07-29 | Versicor, Inc. | Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation |
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US6562844B2 (en) | 1998-01-23 | 2003-05-13 | Pharmacia & Upjohn Company | Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation |
US7002020B1 (en) | 1998-01-23 | 2006-02-21 | Pharmacia & Upjohn Company | Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation |
WO2006106426A1 (en) * | 2005-04-06 | 2006-10-12 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | An oxindole oxazolidinone as antibacterial agent |
US7435751B2 (en) | 2005-04-06 | 2008-10-14 | Vara Prasad Venkata Nagendra Josyula | 7-Fluoro-1,3-dihydro-indol-2-one oxazolidinones as antibacterial agents |
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