DE19901306A1 - Neue Oxazolidinone - Google Patents
Neue OxazolidinoneInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Oxazolidinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antibakterielle Arzneimittel.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Oxazolidinone, Verfahren zu ihrer Herstel
lung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antibakterielle Arznei
mittel.
Aus den Publikationen US-5 254 577, US-4 705 799, EP-311 090, EP-312 000 und
C. H. Park et al., J. Med. Chem. 35, 1156 (1992) sind N-Aryloxazolidinone mit
antibakterieller Wirkung bekannt. Außerdem sind 3-(Stickstoffsubstituierte)phenyl-
5-beta-amidomethyloxazolidin-2-one aus der EP-609 905-A1 sowie Oxazolidinone
mit 4-Azolylphenylresten aus WO 96/23 788 und WO 97/31 917 bekannt.
Ferner sind in der EP-609 441 und EP-657 440 Oxazolidinonderivate mit einer
Monoaminoxidase-inhibitorischen Wirkung und in der EP-645 376 mit Wirkung als
Adhäsionsrezeptor-Antagonisten publiziert.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Oxazolidinone mit azolhaltigen Tricyclen
der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R1 für Azido oder für einen Rest der Formel -OR3, -O-SO2-R4 oder -NR5R6 steht,
worin
R3 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R4 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen, Phenyl oder Nitro-substituiertes Phenyl bedeutet,
R5 und R6 Wasserstoff bedeuten, oder
R5 Wasserstoff bedeutet, und
R6 einen Rest der Formel
R1 für Azido oder für einen Rest der Formel -OR3, -O-SO2-R4 oder -NR5R6 steht,
worin
R3 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R4 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen, Phenyl oder Nitro-substituiertes Phenyl bedeutet,
R5 und R6 Wasserstoff bedeuten, oder
R5 Wasserstoff bedeutet, und
R6 einen Rest der Formel
bedeutet,
worin
E ein Sauerstoff oder Schwefelatom bedeutet,
R7 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Benzyloxy oder Trifluormethyl bedeutet, oder
Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substutiert ist, oder
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten oder aromatischen Hetero cylcus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die unter R7 aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy oder Phenyl substituiert sind, oder
R7 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Koh lenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenoxy, Benzyloxy, Carboxyl, Halogen oder gerad kettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch einen 5-bis 6-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O sub stituiert ist,
oder
R7 einen Rest der Formel -NR8R9 bedeutet,
worin
R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasser stoff, Phenyl, Pyridyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffato men bedeuten, das gegebenenfalls durch über N- gebundenes Morpholin substituiert ist,
A für einen Rest der Formel
worin
E ein Sauerstoff oder Schwefelatom bedeutet,
R7 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Benzyloxy oder Trifluormethyl bedeutet, oder
Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substutiert ist, oder
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten oder aromatischen Hetero cylcus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die unter R7 aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy oder Phenyl substituiert sind, oder
R7 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Koh lenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenoxy, Benzyloxy, Carboxyl, Halogen oder gerad kettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch einen 5-bis 6-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O sub stituiert ist,
oder
R7 einen Rest der Formel -NR8R9 bedeutet,
worin
R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasser stoff, Phenyl, Pyridyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffato men bedeuten, das gegebenenfalls durch über N- gebundenes Morpholin substituiert ist,
A für einen Rest der Formel
steht, worin
R2 Wasserstoff, Trifluormethyl, Nitro, Cyano oder Halogen bedeutet, oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen substituiert sind, oder
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen aromatischen Hetero cyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Nitro, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Trifluor methyl substituiert sind, oder
R2 Reste der Formeln -O-R10, -CO-R11 oder -NR12R13 bedeutet, worin
R10 Wasserstoff, Benzoyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffato men, Benzyl oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet,
R11 Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, oder
R11 eine Gruppe der Formel -NR14R15 bedeutet, worin
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasser stoff, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Al kyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R12 und R13 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Benzyl, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen oder eine Gruppe der Formel -CO2R16 oder -CM-NR17R18 bedeuten, worin
R16 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet,
M ein Sauerstoff oder Schwefelatom be deutet,
R17 und R18 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Aryl mit 6 bis 10 Kohlen stoffatomen, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit je weils bis zu 6 Kohlenstoffatomen be deuten,
oder R12 Wasserstoff bedeutet
und
R13 einen Rest der Formel
R2 Wasserstoff, Trifluormethyl, Nitro, Cyano oder Halogen bedeutet, oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen substituiert sind, oder
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen aromatischen Hetero cyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Nitro, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Trifluor methyl substituiert sind, oder
R2 Reste der Formeln -O-R10, -CO-R11 oder -NR12R13 bedeutet, worin
R10 Wasserstoff, Benzoyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffato men, Benzyl oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet,
R11 Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, oder
R11 eine Gruppe der Formel -NR14R15 bedeutet, worin
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasser stoff, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Al kyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R12 und R13 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Benzyl, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen oder eine Gruppe der Formel -CO2R16 oder -CM-NR17R18 bedeuten, worin
R16 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet,
M ein Sauerstoff oder Schwefelatom be deutet,
R17 und R18 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Aryl mit 6 bis 10 Kohlen stoffatomen, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit je weils bis zu 6 Kohlenstoffatomen be deuten,
oder R12 Wasserstoff bedeutet
und
R13 einen Rest der Formel
bedeutet,
worin
R19 und R19' gleich oder verschieden sind und Wasser stoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeuten,
R20 und R21 gleich oder verschieden sind und gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl bedeu ten,
und X, Y und Z unabhängig voneinander ausgewählt werden aus -CH2-, -O- und -S-, mit der Maßgabe, daß höchstens eines von X, Y und Z -O- oder -S- ist,
und deren Salze und N-Oxide.
worin
R19 und R19' gleich oder verschieden sind und Wasser stoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeuten,
R20 und R21 gleich oder verschieden sind und gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl bedeu ten,
und X, Y und Z unabhängig voneinander ausgewählt werden aus -CH2-, -O- und -S-, mit der Maßgabe, daß höchstens eines von X, Y und Z -O- oder -S- ist,
und deren Salze und N-Oxide.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich
entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und
Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die
Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweilige Mischungen. Die Racem
formen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereo
isomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Folgendes Formelschema veranschaulicht die entsprechend gekennzeichneten
Schreibweisen für enantiomerenreine und racemische Formen:
Das Enantiomer B weist bevorzugt die S-Konfiguration auf.
Im Rahmen der Erfindung kann das Oxazolidingerüst über die im folgenden Schema
mit 2 bis 3 bezifferten Positionen angebunden werden:
Besonders bevorzugt wird das Oxazolidinongerüst in der Position 3 angebunden.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können
Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfon
säuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Brom
wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfon
säure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure,
Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder
Benzoesäure.
Als Salze können Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise
Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium-
oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organi
schen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin,
Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin
oder Methylpiperidin.
Cycloalkyl steht im allgemeinen für einen cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis
8 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist der Cyclopropyl-, Cyclopentan- und der Cyclo
hexanring. Beispielsweise seien Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclo
octyl genannt.
Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffato
men. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten
Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder ver
zweigter Niedrigalkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien ge
nannt: Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, tert.Butoxy, n-Pentoxy und n-
Hexoxy.
Acyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten
Acylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder ver
zweigter Niedrigacylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Acylreste sind
Acetyl und Propionyl.
Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten
Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder ver
zweigter Niedrigalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien ge
nannt: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, tert.Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
Aromatischer Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung für einen 5- bis 7-
bevorzugt 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Ring, der als Heteroatome bis zu 3 Sauer
stoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatome enthalten kann. Beispielsweise werden
genannt: Pyrrolyl, Imidazolyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl,
Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl. Bevorzugt sind Pyrrolyl, Pyridyl,
Imidazolyl, Furyl, Thienyl, Isothiazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl und Oxazolyl.
Ein 5- bis 6-gliedriger, gesättigter Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung bei
spielsweise für einen Morpholinyl-, Piperidinyl- und Pyrrolidinylring. Bevorzugt ist
ein Morpholinylring.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin
R1 für Azido oder für einen Rest der Formel -OR3, -O-SO2-R4 oder -NR5R6 steht,
worin
R3 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R4 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen oder Phenyl bedeutet,
R5 und R6 Wasserstoff bedeuten,
oder
R5 Wasserstoff bedeutet,
und
R6 einen Rest der Formel
R1 für Azido oder für einen Rest der Formel -OR3, -O-SO2-R4 oder -NR5R6 steht,
worin
R3 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R4 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen oder Phenyl bedeutet,
R5 und R6 Wasserstoff bedeuten,
oder
R5 Wasserstoff bedeutet,
und
R6 einen Rest der Formel
bedeutet,
worin
E ein Sauerstoff oder Schwefelatom bedeutet,
R7 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl oder wahlweise Wasserstoff bedeutet, oder
Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, Cyclobutyl oder Cyclohexyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Phenyl substituiert sind, oder
Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl, Oxazolyl, Furyl, Imidazolyl, Pyridazolyl oder Pyrimidyl bedeutet, wobei die unter R7 aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Hydroxy oder Phenyl sub stituiert sind,
oder
R7 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Koh lenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenoxy, Benzyloxy, Carboxyl, Fluor, Chlor, Brom oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Pyrimidyl sub stituiert ist,
oder
R7 einen Rest der Formel -NR8R9 bedeutet,
worin
R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasser stoff, Phenyl, Pyridyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffato men bedeuten, das gegebenenfalls durch über N- gebundenes Morpholin substituiert ist, und
R2 Wasserstoff, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Fluor oder Chlor bedeutet, oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert sind, oder Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Thienyl oder Furyl bedeutet, oder
R2 Reste der Formeln O-R10, -CO-R11 oder -NR12-R13 bedeutet,
worin
R10 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Al kyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoff atomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet,
R11 Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlen stoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet, oder
R11 eine Gruppe der Formel -NR14R15 bedeutet,
worin
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R12 und R13 gleich oder verschieden sind und Wasser stoff, Benzyl, Phenyl, geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel -CO2R16 bedeuten,
worin
R16 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet,
und deren Salze und N-Oxide.
worin
E ein Sauerstoff oder Schwefelatom bedeutet,
R7 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl oder wahlweise Wasserstoff bedeutet, oder
Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, Cyclobutyl oder Cyclohexyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Phenyl substituiert sind, oder
Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl, Oxazolyl, Furyl, Imidazolyl, Pyridazolyl oder Pyrimidyl bedeutet, wobei die unter R7 aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Hydroxy oder Phenyl sub stituiert sind,
oder
R7 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Koh lenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenoxy, Benzyloxy, Carboxyl, Fluor, Chlor, Brom oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Pyrimidyl sub stituiert ist,
oder
R7 einen Rest der Formel -NR8R9 bedeutet,
worin
R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasser stoff, Phenyl, Pyridyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffato men bedeuten, das gegebenenfalls durch über N- gebundenes Morpholin substituiert ist, und
R2 Wasserstoff, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Fluor oder Chlor bedeutet, oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert sind, oder Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Thienyl oder Furyl bedeutet, oder
R2 Reste der Formeln O-R10, -CO-R11 oder -NR12-R13 bedeutet,
worin
R10 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Al kyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoff atomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet,
R11 Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlen stoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet, oder
R11 eine Gruppe der Formel -NR14R15 bedeutet,
worin
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R12 und R13 gleich oder verschieden sind und Wasser stoff, Benzyl, Phenyl, geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel -CO2R16 bedeuten,
worin
R16 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet,
und deren Salze und N-Oxide.
Noch bevorzugter sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
R1 für Azido oder für einen Rest der Formel -OR3, -O-SO2-R4 oder -NR5R6 steht,
worin
R3 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R4 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoff atomen oder Phenyl bedeutet,
R5 und R6 Wasserstoff bedeuten,
oder
R5 Wasserstoff bedeutet,
und
R6 einen Rest der Formel
R1 für Azido oder für einen Rest der Formel -OR3, -O-SO2-R4 oder -NR5R6 steht,
worin
R3 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R4 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoff atomen oder Phenyl bedeutet,
R5 und R6 Wasserstoff bedeuten,
oder
R5 Wasserstoff bedeutet,
und
R6 einen Rest der Formel
bedeutet,
worin
E ein Sauerstoff oder Schwefelatom bedeutet,
und
R7 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl oder wahlweise Wasserstoff bedeutet, oder
Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, Cyclobutyl oder Cyclohexyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Phenyl substituiert sind, oder
Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl, Oxazolyl, Furyl, Imidazolyl, Pyridazolyl oder Pyrimidyl bedeutet, wobei die unter R7 aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Hydroxy oder Phenyl sub stituiert sind,
oder
R7 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Koh lenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenoxy, Benzyloxy, Carboxyl, Fluor, Chlor, Brom oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Acyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder durch Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Pyrimidyl sub stituiert ist,
oder
R7 einen Rest der Formel -NR8R9 bedeutet, worin
R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasser stoff, Phenyl, Pyridyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffato men bedeuten, das gegebenenfalls durch über N- gebundenes Morpholin substituiert ist,
und
R2 Wasserstoff, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert sind, oder Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Thienyl oder Furyl bedeutet,
R2 Reste der Formeln -O-R10, -CO-R11 oder NR12R13 bedeutet, worin
R10 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet,
R11 Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet, oder
R11 eine Gruppe der Formel -NR14R15 bedeutet, worin
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R12 und R13 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Ben zyl, Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der For mel -CO2R16 bedeuten, worin
R16 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet,
und deren Salze und N-Oxide.
worin
E ein Sauerstoff oder Schwefelatom bedeutet,
und
R7 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl oder wahlweise Wasserstoff bedeutet, oder
Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, Cyclobutyl oder Cyclohexyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Phenyl substituiert sind, oder
Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl, Oxazolyl, Furyl, Imidazolyl, Pyridazolyl oder Pyrimidyl bedeutet, wobei die unter R7 aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Hydroxy oder Phenyl sub stituiert sind,
oder
R7 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Koh lenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenoxy, Benzyloxy, Carboxyl, Fluor, Chlor, Brom oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Acyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder durch Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Pyrimidyl sub stituiert ist,
oder
R7 einen Rest der Formel -NR8R9 bedeutet, worin
R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasser stoff, Phenyl, Pyridyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffato men bedeuten, das gegebenenfalls durch über N- gebundenes Morpholin substituiert ist,
und
R2 Wasserstoff, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert sind, oder Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Thienyl oder Furyl bedeutet,
R2 Reste der Formeln -O-R10, -CO-R11 oder NR12R13 bedeutet, worin
R10 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet,
R11 Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet, oder
R11 eine Gruppe der Formel -NR14R15 bedeutet, worin
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R12 und R13 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Ben zyl, Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der For mel -CO2R16 bedeuten, worin
R16 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet,
und deren Salze und N-Oxide.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) worin A eine
Gruppe der Formel
ist.
Weiterhin sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bevorzugt, worin
X, Y und Z -CH2- sind, oder
X und Z -CH2- sind und Y -O- ist.
X, Y und Z -CH2- sind, oder
X und Z -CH2- sind und Y -O- ist.
Des weiteren sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bevorzugt, worin R2
Wasserstoff ist und Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R1 für -NR5R6
steht, worin R5 Wasserstoff und R6-CO-R7 ist und R7 (C1-C6)Alkyl ist.
Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbin
dungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
A-NO2 (II)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
zunächst durch eine Reduktion in die Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
A die oben angegebene Bedeutung hat,
zunächst durch eine Reduktion in die Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
A-NH2 (III)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat, überführt,
in einem nächsten Schritt mit Chlorameisensäurebenzylester die Verbin dungen der allgemeinen Formel (IV)
A die oben angegebene Bedeutung hat, überführt,
in einem nächsten Schritt mit Chlorameisensäurebenzylester die Verbin dungen der allgemeinen Formel (IV)
A-NH-CO2-CH2-C6H5 (IV)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
herstellt,
und abschließend mit Basen in inerten Lösemitteln und nachfolgender Um setzung mit (R)-(-)-Glycidylbutyrat die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)
A die oben angegebene Bedeutung hat,
herstellt,
und abschließend mit Basen in inerten Lösemitteln und nachfolgender Um setzung mit (R)-(-)-Glycidylbutyrat die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
herstellt,
und/oder
[B] durch Umsetzung mit (C1-C6)-Alkyl- oder Phenylsulfonsäurechloriden in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base in die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib)
A die oben angegebene Bedeutung hat,
herstellt,
und/oder
[B] durch Umsetzung mit (C1-C6)-Alkyl- oder Phenylsulfonsäurechloriden in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base in die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib)
in welcher
A und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
anschließend mit Natriumazid in inerten Lösemitteln die Azide der allge meinen Formel (Ic)
A und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
anschließend mit Natriumazid in inerten Lösemitteln die Azide der allge meinen Formel (Ic)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
herstellt,
in einem weiteren Schritt durch Umsetzung mit (C1-C4-O)3-P oder Ph3P, vorzugsweise (CH3O)3P in inerten Lösemitteln, und mit Säuren oder durch katalytische Hydrierung in die Amine der allgemeinen Formel (Id)
A die oben angegebene Bedeutung hat,
herstellt,
in einem weiteren Schritt durch Umsetzung mit (C1-C4-O)3-P oder Ph3P, vorzugsweise (CH3O)3P in inerten Lösemitteln, und mit Säuren oder durch katalytische Hydrierung in die Amine der allgemeinen Formel (Id)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
überführt,
und durch Umsetzung mit Acetanhydrid, Acetylchlorid oder anderen Acylie rungsmitteln der allgemeinen Formel (V)
A die oben angegebene Bedeutung hat,
überführt,
und durch Umsetzung mit Acetanhydrid, Acetylchlorid oder anderen Acylie rungsmitteln der allgemeinen Formel (V)
D-CO-R7 (V)
in welcher
R7 die oben angegebene Bedeutung hat
und
D für Halogen, vorzugsweise für Chlor oder für den Rest -OCOR9 steht,
in Gegenwart einer Base in inerten Lösemitteln die Verbindungen der allge meinen Formel (Ie)
R7 die oben angegebene Bedeutung hat
und
D für Halogen, vorzugsweise für Chlor oder für den Rest -OCOR9 steht,
in Gegenwart einer Base in inerten Lösemitteln die Verbindungen der allge meinen Formel (Ie)
in welcher
A und R7 die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt,
oder
[C] im Fall R1= -NH-CO-R7
Verbindungen der allgemeinen Formel (III) direkt mit enantiomerenreinen oder racemischen Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
A und R7 die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt,
oder
[C] im Fall R1= -NH-CO-R7
Verbindungen der allgemeinen Formel (III) direkt mit enantiomerenreinen oder racemischen Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
in welcher
R7 die oben angegebene Bedeutung hat,
in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit eines Hilfsmittels zu enantio merenreinen oder racemischen, substituierten Hydroxy-Amiden umsetzt, die mit Carbonyl-diimidazol in inerten Lösemitteln zu enantiomerenreinen oder racemischen Verbindungen der allgemeinen Formel (Ie) cyclisiert werden, und gegebenfalls eine Alkylierung nach üblichen Methoden durchführt.
R7 die oben angegebene Bedeutung hat,
in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit eines Hilfsmittels zu enantio merenreinen oder racemischen, substituierten Hydroxy-Amiden umsetzt, die mit Carbonyl-diimidazol in inerten Lösemitteln zu enantiomerenreinen oder racemischen Verbindungen der allgemeinen Formel (Ie) cyclisiert werden, und gegebenfalls eine Alkylierung nach üblichen Methoden durchführt.
Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgende Formelschemata beispiel
haft erläutert werden:
worin X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung aufweisen.
worin X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung aufweisen.
worin X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung aufweisen.
Die Reduktionen können im allgemeinen durch Wasserstoff in Wasser oder in inerten
organischen Lösemitteln wie Alkoholen, Ethern oder Halogenkohlenwasserstoffen
oder Ammoniumformiat oder deren Gemischen mit Katalysatoren wie Raney-Nickel,
Palladium, Palladium auf Tierkohle oder Platin oder mit Hydriden oder Boranen in
inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators, durchgeführt
werden.
Als Lösemittel eignen sich hierbei alle inerten organischen Lösemittel, die sich unter
den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie
Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol oder Ether wie Diethylether, Dioxan,
Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether oder
Amide wie Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Dimethylformamid oder Essig
säure. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden.
Besonders bevorzugt ist Methanol.
Die Umsetzung mit Chlorameisensäurebenzylester erfolgt in einer der oben aufge
führten Ether, vorzugsweise mit Tetrahydrofuran.
Als Basen eignen sich im allgemeinen Natriumhydrogencarbonat, Natrium
methanolat, Hydrazinhydrat, Kaliumcarbonat oder Caesiumcarbonat. Bevorzugt ist
Natriumhydrogencarbonat.
Die Base wird in einer Menge von 1 mol bis 10 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol
bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (III), eingesetzt.
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -30°C bis
+30°C, vorzugsweise bei 0°C.
Die Cyclisierung zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) erfolgt im allge
meinen in einem der oben aufgeführten Ether, vorzugsweise in Tetrahydrofuran.
Als Basen eignen sich für diesen Schritt im allgemeinen Lithiumalkylverbindungen
oder Lithium-N-silylamide, wie beispielsweise n-Butyllithium, Lithiumdiiso-propyl
amid oder Lithium-bistrimethylsilylamid, vorzugsweise Lithium-bis-trimethylsilyl
amid oder n-Butyllithium.
Die Base wird in einer Menge von 1 mol bis 10 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol
bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), eingesetzt.
Im allgemeinen wird in einem Temperaturbereich von -78°C bis -50°C, vorzugs
weise bei -78°C gearbeitet.
Alle Umsetzungen werden im allgemeinen bei normalem, erhöhtem oder bei er
niedrigtem Druck durchgeführt (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei
Normaldruck.
Als Lösemittel für das Verfahren [B] eignen sich die üblichen Lösemittel, die sich
unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt
Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol oder Ether wie
Diethylether, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether
oder tert.-Butylmethylether oder Ketone wie Aceton oder Butanon, oder Amide wie
Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, oder Kohlenwasser
stoffe wie Hexan, Benzol, Dichlorbenzol, Xylol oder Toluol oder Dimethylsulfoxid,
Acetonitril, Essigester oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid,
Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff oder Pyridin, Picolin oder N-Methyl
piperidin. Ebenso können Gemische der genannten Lösemittel verwendet werden.
Als Basen eignen sich in Abhängigkeit von den einzelnen Verfahrensschritten für das
Verfahren [B] die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören
bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid oder
Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Alkalialkoholate wie bei
spielsweise Natrium- oder Kaliummethanolat oder Natrium- oder Kaliumethanolat
oder organische Amine wie Ethyldiisopropylamin, Triethylamin, Picolin, Pyridine
oder N-Methylpiperidin, oder Amide wie Natriumamid oder Lithiumdiisopropylamid
oder Lithium-N-silylalkylamide, wie beispielsweise Lithium-N-(bis)triphenysilyl
amid oder Lithiumalkyle wie n-Butyllithium.
Alle Umsetzungen werden im allgemeinen bei normalem, erhöhtem oder bei ernie
drigtem Druck durchgeführt (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei
Normaldruck.
Als Lösemittel für das Verfahren [C] eignen sich die üblichen Lösemittel. Bevorzugt
sind Dichlormethan und Chloroform für die Umsetzung mit dem Epoxid und THF
für den Ringschluß.
Als Hilfsmittel zur Umsetzung mit dem Epoxid eignen sich schwach saure
Katalysatoren, z. B. Kieselgel oder Reaktionsführung unter Druck.
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich Carbodiimide wie beispielsweise Diiso
propylcarbodiimid, Dicyclohexylcarbodiimid oder N-(3-Dimethylaminopropyl)-N' -
ethylcarbodiimid-Hydrochlorid oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol
oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfonat
oder Propanphosphorsäureanhydrid oder Isobutylchloroformat oder Benzotriazolyl
oxy-tris-(dimethylamino)phosphonium-hexyfluorophosphat oder Phosphonsäuredi
phenylesteramid oder Methansulfonsäurechlorid, gegebenenfalls in Anwesenheit von
Basen wie Triethylamin oder N-Ethylmorpholin oder N-Methylpiperidin oder Di
cyclohexylcarbodiimid und N-Hydroxysuccinimid. Bevorzugt ist Carbonyl
diimidazol (CDI).
Im allgemeinen wird in einem Temperaturbereich von -78°C bis +50°C, vorzugs
weise bei Raumtemperatur, gearbeitet. Beim Ringschluß mit CDI liegt die Reaktions
temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Tetrahydrofurans.
Alle Umsetzungen werden im allgemeinen bei normalem, erhöhtem oder bei ernie
drigtem Druck durchgeführt (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei
Normaldruck.
Als Lösemittel für die Alkylierung eignen sich übliche organische Lösemittel, die
sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt
Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Kohlen
wasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen
oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlor
methan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol oder Essigester oder Tri
ethylamin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Acetonitril, Aceton oder
Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu ver
wenden. Bevorzugt sind Dichlormethan, Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid.
Die Alkylierung wird in den oben aufgeführten Lösemitteln bei Temperaturen von
0°C bis +150°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis +100°C, bei Normaldruck
durchgeführt.
Die Erfindung betrifft ferner Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (II)
A-NO2 (II)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat, sowie
Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (III)
A die oben angegebene Bedeutung hat, sowie
Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (III)
A-NH2 (III)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat.
A die oben angegebene Bedeutung hat.
Die Herstellung der Zwischenprodukte erfolgt analog zu den Verfahren der Beispiele
1 und 2 ausgehend von den entsprechenden Verbindungen, die literaturbekannt sind.
Literaturstellen, in denen die Darstellung der Ausgangsverbindungen beschrieben
sind:
CAS 22246-45-3 (für Bsp. 1a): B. Smith, J. Org. Chem. 26, 27 (1961); P. Nuhn et al., Arch. Pharm. 327, 99 (1994).
CAS 3693-08-1 (für Bsp. 2a): E. Testa et al., Farmaco Ed. Sci. 20, 323 (1965).
CAS 22246-45-3 (für Bsp. 1a): B. Smith, J. Org. Chem. 26, 27 (1961); P. Nuhn et al., Arch. Pharm. 327, 99 (1994).
CAS 3693-08-1 (für Bsp. 2a): E. Testa et al., Farmaco Ed. Sci. 20, 323 (1965).
Die MHK-Werte wurden mit Hilfe der Mikrodilutionsmethode in BH-Medium be
stimmt. Jede Prüfsubstanz wurde im Nährmedium gelöst. In der Mikrotiterplatte wur
de durch serielle Verdünnung eine Konzentrationsreihe der Prüfsubstanzen angelegt.
Zur Inokulation wurden Übernachtkulturen der Erreger verwandt, die zuvor im Nähr
medium 1 : 250 verdünnt wurden. Zu 100 ml der verdünnten, wirkstoffhaltigen Nähr
lösungen wurden je 100 ml Inokulationslösung gegeben.
Die Mikrotiterplatten wurden bei 37°C bebrütet und nach ca. 20 Stunden oder nach 3
bis 5 Tagen abgelesen. Der MHK-Wert (mg/ml) gibt die niedrigste Wirkstoffkonzen
tration an, bei der kein Wachstum zu erkennen war.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) weisen bei
geringer Toxizität ein breites antibakterielles Spektrum, speziell gegen gram-positive
Keime und einige spezielle gramnegative Bakterien sowie Mycobacterien, Coryne
bakterien, Haemophilus Influenzae, Mycoplasmen und anaerobe Keime auf. Diese
Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als chemotherapeutische Wirkstoffe in
der Human- und Tiermedizin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gegen ein breites Spektrum von Mikro
organismen wirksam. Mit ihrer Hilfe können gram-positive Keime und gram
negative Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen wie Mycoplasmen
bekämpft sowie die durch diese Erreger hervorgerufenen Erkrankungen verhindert,
gebessert und/oder geheilt werden.
Besonders wirksam sind die erfindungsgemäßen Verbindungen gegen Bakterien und
bakterienähnliche Mikroorganismen. Sie sind daher besonders gut zur Prophylaxe
und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und
Tiermedizin geeignet, die durch solche Erreger hervorgerufen werden.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben
nicht-toxischen, inerten, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere
erfindungsgemäße Verbindungen enthalten, oder die aus einem oder mehreren
erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser
Zubereitungen.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls in einem oder mehreren der oben an
gegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharma
zeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5,
vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung, vorhanden sein.
Die oben aufgeführten. pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfin
dungsgemäßen Verbindungen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in. der Human- als auch in der Veterinärmedizin
als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamt
mengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht je
24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der ge
wünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die
erfindungsgemäßen Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80,
insbesondere 3 bis 30 mg/kg, Körpergewicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zum Zweck der Erweiterung des Wir
kungsspektrums und um eine Wirkungssteigerung zu erreichen, auch mit anderen
Antibiotika kombiniert werden.
2.65 g (12.85 mmol) 7-Nitro-1,3,4,5-tetrahydrobenzoazepin (CAS 22246-45-3) und
0.60 g (7.71 mmol) Lawessons Reagenz werden in 70 ml trockenem Toluol gelöst
und 1.5 Stunden unter Argon zum Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen des Reaktions
gemisches auf Raumtemperatur fällt das Produkt aus und wird abfiltriert. Es werden
1.50 g (6.75 mmol, 53% Ausbeute) eines gelben Feststoffs erhalten.
Rf: 0.47 (Cyclohexan/Essigester, 2 : 1). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.07
(1H, s), 8.22 (1H, d), 8.17 (1H, dd), 7.29 (1H, s), 2.80 (2H, t), 2.70 (2H, t), 2.26 (2H,
quint). MS (EI, m/z): 222 (M+).
Eine Lösung von 1.22 g (5.49 mmol) 7-Nitro-1,3,4,5-tetrahydrobenzoazepin-2-thion
in 30 ml trockenem Aceton wird bei Raumtemperatur mit 1.52 g (10.98 mmol)
wasserfreiem Kaliumcarbonat und tropfenweise mit 0.51 ml (8.23 mmol) Methyl
jodid versetzt. Nach zwei Stunden wird das Lösemittel am Rotationsverdampfer
entfernt und der Rückstand in Essigester aufgenommen. Es wird nacheinander mit
5%iger wässriger Natrium-dihydrogenphosphat-Lösung, Wasser und gesättigter
Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über wasser
freiem Natriumsulfat wird der Essigester abgedampft. Es werden 1.20 g (5.07 mmol,
87% Ausbeute) eines blaßgelben Feststoffs erhalten.
Rf: 0.59 (Cyclohexan/Essigester, 2 : 1). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.13
(1H, d), 8.11 (1H, dd), 7.13 (1H, s), 2.59 (2H, t), 2.47 (3H, s), 2.32 (2H, quint), 2.25
(2H, t). MS (EI, m/z): 226 (M+).
Eine Lösung von 1.10 g (4.66 mmol) 2-Methylsulfanyl-7-nitro-4,5-dihydro-3H
benzoazepin und 0.80 ml (6.98 mmol) Aminoacetaldehyd-Dimethylacetal in 40 ml
Ethanol wird 20 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Lösemittel
am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand in Essigester aufgenommen. Es
wird nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach
Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat und Filtration wird die Lösung
eingedampft. Der verbleibende feste Rückstand wird chromatographisch gereinigt
(Flash-Chromatographie, Kieselgel, Cyclohexan/Essigester 2 : 1). Es werden 573 mg
(2.42 mmol, 49% Ausbeute) des Ausgangsmaterials und 598 mg (2.04 mmol, 43%
Ausbeute) des gewünschten Produktes in Form eines beigefarbenen Feststoffs
erhalten.
Rf: 0.37 (Essigester). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.99 (1H, d), 7.98 (1H,
dd), 7.61 (1H, t), 6.89 (1H, d), 4. 61 (1H, t), 3.41 (1H, t), 3. 31 (6H, s), 2.56 (2H, t),
2.17 (4H, m). MS (CI, NH3, m/z): 394 (M+H+).
Eine Lösung von 550 mg (1.87 mmol) 2-(2,2-Dimethoxyethyl)amino-7-nitro-4,5-
dihydro-3H-benzoazepin in 9.6 ml Methanol wird mit dem gleichen Volumen
konzentrierter Salzsäure versetzt und zwei Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem
Abkühlen wird mit 2-molarer Natronlauge neutralisiert. Das Produkt fällt dabei aus
und wird abfiltriert. Es wird mit Wasser nachgewaschen und im Hochvakuum
getrocknet. Es werden 355 mg (1.55 mmol, 83% Ausbeute) eines blaß beigefarbenen
Feststoffs erhalten.
Rf: 0.51 (Dichlormethan/Methanol, 100 : 10). MS (EI, m/z): 229 (M+).
Eine Lösung von 352.8 mg (1.54 mmol) Imidazo[2,1-a]-7-nitro-1,3,4,5-tetrahydro
benzoazepin in 20 ml Methanol wird mit 43 mg Palladium auf Kohle (10%) und
970.4 mg (15.39 mmol) Ammoniumformiat versetzt und in ein auf 75°C
vorgeheiztes Ölbad gehängt. Nach 15 Stunden läßt man abkühlen und das
Reaktionsgemisch wird über Kieselgur filtriert. Das Filtrat wird vom Lösemittel
befreit und in Dichlormethan aufgenommen. Es wird zweimal mit Wasser gewaschen
und die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des
Lösemittels verbleiben 99.6 mg (0.50 mmol, 33% Ausbeute) eines beigefarbenen
Feststoffs.
Rf: 0.40 (Dichlormethan/Methanol, 100 : 10). 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm):
7.27 (1H, d), 7.02 (1H, d), 6.86 (1H, d), 6.54 (1H, s), 6.53 (1H, d), 5.27 (2H, br s),
2.58 (2H, t), 2.33 (2H, t), 2.10 (2H, quint). MS (EI, m/z): 199 (M+).
Eine Lösung von 99.6 mg (0.50 mmol) Imidazo[2,1-a]-7-amino-1,3,4,5-tetrahydro
benzoazepin in 20 ml Dichlormethan wird mit 60.4 mg (0.53 mmol) (25)-N-Acetyl-
2,3-epoxyaminopropan und 600 mg Kieselgel versetzt. Das Lösemittel wird am
Rotationsverdampfer entfernt und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 15
Stunden lang stehen gelassen. Anschließend wird das Produkt chromatographisch
isoliert (Flash-Chromatographie, Kieselgel, Dichlormethan/Methanol, 100 : 5). Es
werden 36.2 mg (0.18 mmol, 36% Ausbeute) des Ausgangsmaterials zurück
gewonnen und 38.5 mg (0.12 mmol, 25% Ausbeute) des gewünschten Produktes in
Form eines farblosen Feststoffs erhalten.
Rf: 0.22 (Dichlormethan/Methanol, 100 : 10). 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm):
7.90 (1H, t), 7.28 (1H, d), 7.10 (1H, d), 6.86 (1H, d), 6.58 (1H, s), 6.56 (1H, d), 5.71
(1H, t), 5.01 (1H, d), 3.72-3.61 (1H, m), 2.58 (2H, t), 2.38 (1H, t), 2.18-2.00 (4H, m),
1.82 (3H, s), 1.81 (2H, quint). MS (CI, m/z): 315 (M+H+).
Eine Lösung von 38.5 mg (0.12 mmol) (2R)-1-(Imidazo[2,1-a]-1,3,4,5-tetra
hydrobenzo-azepin-7-yl)amino-3-acetamidopropan-2-ol in 2 ml wasserfreiem Dioxan
wird mit 19.9 mg (0.12 mmol) Carbonyldiimidazol (CDI) versetzt und unter Argon
zum Rückfluß erhitzt. Nach einer Stunde werden weitere 19.9 mg (0.12 mmol) CDI
zugesetzt und der Ansatz über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Anschliessend wird das
Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand in Dichlormethan
aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Nach Einrotieren wird das Rohprodukt
chromatographisch gereinigt (Flash-Chromatographie, Kieselgel, Dichlor
methan/Methanol, 100 : 10). Es werden 22.2 mg (0.065 mmol, 53% Ausbeute) eines
weissen, wachsartigen Feststoffs erhalten.
Rf: 0.27 (Dichlormethan/Methanol, 100 : 10). 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm):
8.24 (1H, t), 7.61 (1H, d), 7.79 (1H, s), 7.43 (1H, d), 7.41 (1H, d), 6.93 (1H, d),
4.78-4.68 (1H, m), 4.18 (1H, dd), 3.79 (1H, dd), 3.43 (2H, t), 2.64-2.51 (4H, m),
2.20-2.10 (2H, m), 1.34 (3H, s). MS (CI, NH3, m/z): 341 (M+H+).
Eine Suspension von 1.0 g (6.15 mmol) 4-Oxa-1,3,4,5-tetrahydrobenzoazepin-2-on
(CAS 3693-08-1) in 5 ml konzentrierter Schwefelsäure wird bei 0°C langsam mit
einem Gemisch von 1.6 ml konzentrierter Schwefelsäure und 0.4 ml (6.15 mmol)
konzentrierter Salpetersäure versetzt. Nach drei Stunden bei 0°C wird das Reak
tionsgemisch auf Eiswasser gegossen. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, gut
mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es werden 1.2 g
(5.76 mmol, 94% Ausbeute) des gewünschten Produktes in Form eines blaßgelben
Feststoffs erhalten.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.78 (1H, s breit), 8.13 (1H, s), 8.12 (1H,
d, 7.30 (1H, d), 4.83 (2H, s), 4.54 (2H, s). MS (ESI+, m/z): 359 (2.M+Na+), 337
(2.M+H+), 191 (M+Na+), 169 (M+H+).
1.20 g (5.76 mmol) 7-Nitro-4-oxa-1,3,4,5-tetrahydrobenzoazepin-2-on und 1.40 g
(3.46 mmol) Lawessons Reagenz werden in 25 ml trockenem Toluol gelöst und eine
Stunde unter Argon zum Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen des Reaktionsgemisch
wird mit Wasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Das Produkt wird durch
Flash-Chromatographie gereinigt (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester, 3 : 7). Es werden
0.80 g (3.67 mmol, 62% Ausbeute) eines gelblichen Feststoffs erhalten.
Rf: 0.63 (Essigester).
Rf: 0.63 (Essigester).
Eine Lösung von 0 : 80 g (3.57 mmol) 7-Nitro-4-oxa-1,3,4,5-tetrahydrobenzoazepin-
2-thion in 25 ml trockenem Aceton wird bei Raumtemperatur mit 0.99 g (7.14 mmol)
wasserfreiem Kaliumcarbonat und tropfenweise mit 0.33 ml (5.35 mmol) Methyl
jodid versetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird mit Wasser
versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter
Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Nach Einrotieren werden 0.48 g (2.01 mmol, 57% Ausbeute) eines blaßgelben Fest
stoffs erhalten.
Rf: 0.53 (Cyclohexan/Essigester, 3 : 7). 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.32
(1H, d), 8.26 (1H, dd), 7.41 (1H, d), 4.59 (2H, s), 4.28 (2H, s), unter DMSO-Signal
(3H, s). MS (CI, NH3, m/z): 256 (M+NH4 +), 239 (M+H+).
Eine Lösung von 0.48 g (2.01 mmol) 2-Methylsulfanyl-7-nitro-4-oxa-4,5-dihydro-
3H-benzoazepin und 0.52 ml (4.53 mmol) Aminoacetaldehyd-Dimethylacetal in 20
ml Ethanol wird 20 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Lösemittel
am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand in Essigester aufgenommen. Es
wird nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach
Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat und Filtration wird die Lösung
eingedampft. Es werden 500 mg (1.69 mmol mmol, 84% Ausbeute) des
gewünschten Produktes in Form eines beigefarbenen Feststoffs erhalten.
Rf: 0.19 (CyclohexanlEssigester, 1 : 1). 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.21
(1H, d), 8.17 (1H, t), 8.13 (1H, dd), 7.08 (1H, d), 4.61 (1H, t), 4.48 (2H, s), 4.07 (2H,
s), 3.46 (2H, pseudo-t), 3.30 (6H, s).
Eine Lösung von 500 mg (1.69 mmol) 2-(2,2-Dimethoxyethyl)amino-7-nitro-4-oxa-
4,5-dihydro-3H-benzoazepin in 8.75 ml Methanol wird mit dem gleichen Volumen
konzentrierter Salzsäure versetzt und 2.5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem
Abkühlen wird mit 2-molarer Natronlauge neutralisiert. Es wird mit Essigester
extrahiert und die organische Phase mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung ge
waschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird chromato
graphisch gereinigt (Flash-Chromatographie, Kieselgel, Essigester). Es werden
83 mg (0.36 mmol, 21% Ausbeute) eines blaß beigefarbenen Feststoffs erhalten.
Rf: 0.17 (Ethylacetat). 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.58 (1H, d), 8.43
(1H, dd), 7.93 (1H, d), 7.92 (1H, d), 7.20 (1H, d), 4.64 (2H, s), 4.63 (2H, s).
Eine Lösung von 83 mg (0.36 mmol) Imidazo[2,1-a]-7-nitro-4-oxa-1,3,4,5-tetra
hydro-benzoazepin in 5 ml Methanol wird mit 10 mg Palladium auf Kohle (10%)
und 226.3 mg (3.59 mmol) Ammoniumformiat versetzt und in ein auf 75°C
vorgeheiztes Ölbad gehängt. Nach 12 Stunden läßt man abkühlen und das
Reaktionsgemisch wird über Kieselgur filtriert. Das Filtrat wird vom Lösemittel
befreit und in Dichlormethan aufgenommen. Es wird zweimal mit Wasser gewaschen
und die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des
Lösemittels verbleiben 56.5 mg (0.28 mmol, 78% Ausbeute) eines beigefarbenen
Feststoffs.
Rf: 0.52 (Dichlormethan/Methanol, 100 : 10). 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm):
7.58 (1H, d), 7.27 (1H, d), 7.03 (1H, d), 6.71 (1H, dd), 6.68 (1H, d), 5.42 (2 H, br s),
4.43 (2H, s), 4.24 (2H, s). MS (CI, NH3, m/z): 403 (2.M+H+), 202 (M+H+).
Eine Lösung von 53 mg (0.26 mmol) Imidazo[2,1-a]-7-amino-4oxa-1,3,4,5-
tetrahydro-benzoazepin in 10 ml Dichlormethan wird mit 63.6 mg (0.55 mmol) (2S)-
N-Acetyl-2,3-epoxyaminopropan und 300 mg Kieselgel versetzt. Das Lösemittel
wird am Rotationsverdampfer entfernt und das Reaktionsgemisch bei Raumtempe
ratur 15 Stunden lang stehen gelassen. Anschließend wird das Produkt chromato
graphisch isoliert (Flash-Chromatographie, Kieselgel, Dichlormethan/Methanol,
100 : 7.5). Es werden 34 mg (0.13 mmol, 64% Ausbeute) des Ausgangsmaterials
zurückgewonnen und 21.7 mg (68.5 µmol, 26% Ausbeute) des gewünschten Pro
duktes in Form eines farblosen Feststoffs erhalten.
Rf: 0.17 (Dichlormethan/Methanol, 100 : 10). 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm):
7.89 (1H, t), 7.57 (1H, d), 7.31 (1H, d), 7.03 (1H, d), 6.74 (1H, dd), 6.72 (1H, d),
5.90 (1H, t), 5.02 (1H, d), 4.42 (2H, s), 4.28 (2H, s), 3.73-3.60 (1H, m), 3.32-2.83
(4H, m), 1.82 (3H, s). MS (CI, NH3, m/z): 317 (M+H+).
Eine Lösung von 20.0 mg (58.4 µmol) (2R)-1-(Imidazo[2,1-a]-4-oxa-1,3,4,5-tetra
hydrobenzo-azepin-7-yl)amino-3-acetamidopropan-2-ol in 1 ml wasserfreiem Dioxan
wird mit 10.3 mg (63 µmol) Carbonyldiimidazol (CDI) versetzt und unter Argon
zum Rückfluß erhitzt. Nach einer Stunde werden weitere 10.3 mg (63 µmol) CDI
zugesetzt und der Ansatz über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Anschliessend wird das
Lösemittel am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand in Dichlormethan auf
genommen und mit Wasser gewaschen. Nach Einrotieren wird das Rohprodukt
chromatographisch gereinigt (Präparative DC, Kieselgel, Dichlormethan/Methanol,
100 : 10). Es werden 8.4 mg (24.5 µmol, 39% Ausbeute) eines weissen Feststoffs
erhalten.
Rf: 0.40 (Dichlormethan/Methanol, 100 : 10). 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm):
8.28 (1H, t); 7.82 (1H, dd), 7.73 (1H, d), 7.71 (1H, d), 7.68 (1H, d), 7.12 (1H, d),
4.83-4.71 (1H, m), 4.53 (2H, s), 4.48 (2H, s), 4.20 (1H, pseudo-t), 3.81 (1H, dd), 3.45
(2H, pseudo-t), 1.36 (3H, s). MS (CI, NH3, m/z): 343 (M+H+), 299 (M-CH3CO).
Claims (12)
1. Oxazolidinone der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R1 für Azido oder für einen Rest der Formel -OR3, -O-SO2-R4 oder -NR5R6 steht,
worin
R3 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R4 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen, Phenyl oder Nitro-substituiertes Phenyl bedeutet,
R5 und R6 Wasserstoff bedeuten, oder
E
R5 Wasserstoff bedeutet,
und
R6 einen Rest der Formel
bedeutet,
worin
E ein Sauerstoff oder Schwefelatom bedeutet,
R7 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Benzyloxy oder Trifluormethyl bedeutet, oder
Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substutiert ist, oder
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten oder aromatischen Hetero cyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die unter R7 aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy oder Phenyl substituiert sind,
oder
R7 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Koh lenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenoxy, Benzyloxy, Carboxyl, Halogen oder gerad kettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch einen 5-bis 6-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist,
oder
R7 einen Rest der Formel -NR8R9 bedeutet,
worin
R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasser stoff, Phenyl, Pyridyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffato men bedeuten, das gegebenenfalls durch über N- gebundenes Morpholin substituiert ist,
A für einen Rest der Formel
steht, worin
R2 Wasserstoff, Trifluormethyl, Nitro, Cyano oder Halogen bedeutet,
oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen substituiert sind, oder
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder
O bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Nitro; geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl substituiert sind, oder
R2 Reste der Formeln -O-R10, -CO-R11 oder NR12R13 bedeutet,
worin
R10 Wasserstoff, Benzoyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffato men, Benzyl oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet,
R11 Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, oder
R11 eine Gruppe der Formel -NR14R15 bedeutet, worin
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasser stoff, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Al kyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R12 und R13 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Benzyl, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen oder eine Gruppe der Formel -CO2R16 oder -CM-NR17R18 bedeuten, worin
R16 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet,
M ein Sauerstoff oder Schwefelatom be deutet,
R17 und R18 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Aryl mit 6 bis 10 Kohlen stoffatomen, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit je weils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeu ten,
oder R12 Wasserstoff bedeutet
und
R13 einen Rest der Formel
bedeutet,
worin
R19 und R19' gleich oder verschieden sind und Wasser stoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeuten,
R20 und R21 gleich oder verschieden sind und gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl bedeu ten,
und X, Y und Z unabhängig voneinander ausgewählt werden aus -CH2-, -O- und -S-, mit der Maßgabe, daß höchstens eines von X, Y und Z -O- oder -S- ist,
und deren Salze und N-Oxide.
in welcher
R1 für Azido oder für einen Rest der Formel -OR3, -O-SO2-R4 oder -NR5R6 steht,
worin
R3 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R4 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen, Phenyl oder Nitro-substituiertes Phenyl bedeutet,
R5 und R6 Wasserstoff bedeuten, oder
E
R5 Wasserstoff bedeutet,
und
R6 einen Rest der Formel
bedeutet,
worin
E ein Sauerstoff oder Schwefelatom bedeutet,
R7 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Benzyloxy oder Trifluormethyl bedeutet, oder
Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Halogen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substutiert ist, oder
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten oder aromatischen Hetero cyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die unter R7 aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy oder Phenyl substituiert sind,
oder
R7 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Koh lenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenoxy, Benzyloxy, Carboxyl, Halogen oder gerad kettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch einen 5-bis 6-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist,
oder
R7 einen Rest der Formel -NR8R9 bedeutet,
worin
R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasser stoff, Phenyl, Pyridyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffato men bedeuten, das gegebenenfalls durch über N- gebundenes Morpholin substituiert ist,
A für einen Rest der Formel
steht, worin
R2 Wasserstoff, Trifluormethyl, Nitro, Cyano oder Halogen bedeutet,
oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen substituiert sind, oder
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder
O bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Nitro; geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl substituiert sind, oder
R2 Reste der Formeln -O-R10, -CO-R11 oder NR12R13 bedeutet,
worin
R10 Wasserstoff, Benzoyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffato men, Benzyl oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet,
R11 Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, oder
R11 eine Gruppe der Formel -NR14R15 bedeutet, worin
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasser stoff, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Al kyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R12 und R13 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Benzyl, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen oder eine Gruppe der Formel -CO2R16 oder -CM-NR17R18 bedeuten, worin
R16 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet,
M ein Sauerstoff oder Schwefelatom be deutet,
R17 und R18 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Aryl mit 6 bis 10 Kohlen stoffatomen, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit je weils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeu ten,
oder R12 Wasserstoff bedeutet
und
R13 einen Rest der Formel
bedeutet,
worin
R19 und R19' gleich oder verschieden sind und Wasser stoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeuten,
R20 und R21 gleich oder verschieden sind und gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl bedeu ten,
und X, Y und Z unabhängig voneinander ausgewählt werden aus -CH2-, -O- und -S-, mit der Maßgabe, daß höchstens eines von X, Y und Z -O- oder -S- ist,
und deren Salze und N-Oxide.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin
R1 für Azido oder für einen Rest der Formel -OR3, -O-SO2-R4 oder -NR5R6 steht,
worin
R3 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R4 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen oder Phenyl bedeutet,
R5 und R6 Wasserstoff bedeuten,
oder
R5 Wasserstoff bedeutet,
und
R6 einen Rest der Formel
bedeutet,
worin
E ein Sauerstoff oder Schwefelatom bedeutet,
R7 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl oder wahlweise Wasserstoff bedeutet, oder
Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, Cyclobutyl oder Cyclohexyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Phenyl substituiert sind, oder
Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl, Oxazolyl, Furyl, Imidazolyl, Pyridazolyl oder Pyrimidyl bedeutet, wobei die unter R7 aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Hydroxy oder Phenyl sub stituiert sind,
oder
R7 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Koh lenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenoxy, Benzyloxy, Carboxyl, Fluor, Chlor, Brom oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Pyrimidyl substi tuiert ist,
oder
R7 einen Rest der Formel -NR8R9 bedeutet,
worin
R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasser stoff, Phenyl, Pyridyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffato men bedeuten, das gegebenenfalls durch über N- gebundenes Morpholin substituiert ist,
und
R2 Wasserstoff, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Fluor oder Chlor bedeutet, oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert sind, oder Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Thienyl oder Furyl bedeutet, oder
R2 Reste der Formeln O-R10, -CO-R11 oder -NR12R13 bedeutet,
worin
R10 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoff atomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet,
R11 Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoff atomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet, oder
R11 eine Gruppe der Formel -NR14R15 bedeutet,
worin
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R12 und R13 gleich oder verschieden sind und Wasser stoff, Benzyl, Phenyl, geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel -CO2R16 bedeuten,
worin
R16 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet,
und deren Salze und N-Oxide.
R1 für Azido oder für einen Rest der Formel -OR3, -O-SO2-R4 oder -NR5R6 steht,
worin
R3 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R4 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen oder Phenyl bedeutet,
R5 und R6 Wasserstoff bedeuten,
oder
R5 Wasserstoff bedeutet,
und
R6 einen Rest der Formel
bedeutet,
worin
E ein Sauerstoff oder Schwefelatom bedeutet,
R7 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl oder wahlweise Wasserstoff bedeutet, oder
Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, Cyclobutyl oder Cyclohexyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Phenyl substituiert sind, oder
Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl, Oxazolyl, Furyl, Imidazolyl, Pyridazolyl oder Pyrimidyl bedeutet, wobei die unter R7 aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Hydroxy oder Phenyl sub stituiert sind,
oder
R7 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Koh lenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenoxy, Benzyloxy, Carboxyl, Fluor, Chlor, Brom oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Pyrimidyl substi tuiert ist,
oder
R7 einen Rest der Formel -NR8R9 bedeutet,
worin
R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasser stoff, Phenyl, Pyridyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffato men bedeuten, das gegebenenfalls durch über N- gebundenes Morpholin substituiert ist,
und
R2 Wasserstoff, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Fluor oder Chlor bedeutet, oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert sind, oder Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Thienyl oder Furyl bedeutet, oder
R2 Reste der Formeln O-R10, -CO-R11 oder -NR12R13 bedeutet,
worin
R10 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoff atomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet,
R11 Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoff atomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet, oder
R11 eine Gruppe der Formel -NR14R15 bedeutet,
worin
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R12 und R13 gleich oder verschieden sind und Wasser stoff, Benzyl, Phenyl, geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel -CO2R16 bedeuten,
worin
R16 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet,
und deren Salze und N-Oxide.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder 2,
in welcher
R1 für Azido oder für einen Rest der Formel -OR3, -O-SO2-R4 oder -NR5R6 steht,
worin
R3 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R4 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlen stoffatomen oder Phenyl bedeutet,
R5 und R6 Wasserstoff bedeuten,
oder
R5 Wasserstoff bedeutet,
und
R6 einen Rest der Formel
bedeutet,
worin
E ein Sauerstoff oder Schwefelatom bedeutet,
und
R1 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl oder wahlweise Wasserstoff bedeutet, oder
Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, Cyclobutyl oder Cyclohexyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Phenyl substituiert sind, oder
Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl, Oxazolyl, Furyl, Imidazolyl, Pyridazolyl oder Pyrimidyl bedeutet, wobei die unter R1 aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Hydroxy oder Phenyl sub stituiert sind,
oder
R1 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Koh lenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenoxy, Benzyloxy, Carboxyl, Fluor, Chlor, Brom oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Acyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder durch Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Pyrimidyl sub stituiert ist,
oder
R7 einen Rest der Formel -NR8R9 bedeutet,
worin
R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasser stoff, Phenyl, Pyridyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffato men bedeuten, das gegebenenfalls durch über N- gebundenes Morpholin substituiert ist,
und
R2 Wasserstoff, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert sind, oder Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Thienyl oder Furyl bedeutet,
R2 Reste der Formeln -O-R10, -CO-R11 oder -NR12R13 bedeutet, worin
R10 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet,
R11 Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet, oder
R11 eine Gruppe der Formel -NR14R15 bedeutet, worin
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R12 und R13 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Ben zyl, Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der For mel -CO2R16 bedeuten, worin
R16 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet,
und deren Salze und N-Oxide.
R1 für Azido oder für einen Rest der Formel -OR3, -O-SO2-R4 oder -NR5R6 steht,
worin
R3 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R4 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlen stoffatomen oder Phenyl bedeutet,
R5 und R6 Wasserstoff bedeuten,
oder
R5 Wasserstoff bedeutet,
und
R6 einen Rest der Formel
bedeutet,
worin
E ein Sauerstoff oder Schwefelatom bedeutet,
und
R1 geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl oder wahlweise Wasserstoff bedeutet, oder
Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, Cyclobutyl oder Cyclohexyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Phenyl substituiert sind, oder
Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Thienyl, Oxazolyl, Furyl, Imidazolyl, Pyridazolyl oder Pyrimidyl bedeutet, wobei die unter R1 aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Hydroxy oder Phenyl sub stituiert sind,
oder
R1 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Koh lenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenoxy, Benzyloxy, Carboxyl, Fluor, Chlor, Brom oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Acyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder durch Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Pyrimidyl sub stituiert ist,
oder
R7 einen Rest der Formel -NR8R9 bedeutet,
worin
R8 und R9 gleich oder verschieden sind und Wasser stoff, Phenyl, Pyridyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffato men bedeuten, das gegebenenfalls durch über N- gebundenes Morpholin substituiert ist,
und
R2 Wasserstoff, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert sind, oder Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Thienyl oder Furyl bedeutet,
R2 Reste der Formeln -O-R10, -CO-R11 oder -NR12R13 bedeutet, worin
R10 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet,
R11 Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet, oder
R11 eine Gruppe der Formel -NR14R15 bedeutet, worin
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R12 und R13 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Ben zyl, Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der For mel -CO2R16 bedeuten, worin
R16 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeutet,
und deren Salze und N-Oxide.
4. Verbindungen nach irgend einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch
gekennzeichnet, daß A eine Gruppe der Formel
ist.
ist.
5. Verbindungen nach irgend einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, daß
X, Y und Z -CH2- sind, oder
X und Z -CH2- sind und Y -O- ist.
X, Y und Z -CH2- sind, oder
X und Z -CH2- sind und Y -O- ist.
6. Verbindungen nach irgend einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch
gekennzeichnet, daß R2 Wasserstoff ist.
7. Verbindungen nach irgend einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch ge
kennzeichnet, daß R1 für -NR5R6 steht, worin R5 Wasserstoff und R6 -CO-R7
ist, worin R7 (C1-C6)Alkyl ist.
8. Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allge
meinen Formel (I) gemäß Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß
man
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
A-NO2 (II)
in welcher
A die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, zunächst durch eine Reduktion in die Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
A-NH2 (III)
in welcher
A die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
überführt,
in einem nächsten Schritt mit Chlorameisensäurebenzylester die Verbin dungen der allgemeinen Formel (IV)
A-NH-CO2-CH2-C6H5 (IV)
in welcher
A die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
herstellt,
und abschließend mit Basen in inerten Lösemitteln und nachfolgender Um setzung mit (R)-(-)-Glycidylbutyrat die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)
in welcher
A die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
herstellt,
und/oder
[B] durch Umsetzung mit (C1-C6)-Alkyl- oder Phenylsulfonsäurechloriden in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base in die entspre chenden Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib)
in welcher
A und R4 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
überführt,
anschließend mit Natriumazid in inerten Lösemitteln die Azide der allge meinen Formel (Ic)
in welcher
A die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
herstellt,
in einem weiteren Schritt durch Umsetzung mit (C1-C4-O)3-P oder Ph3P, vorzugsweise (CH3O)3P in inerten Lösemitteln, und mit Säuren oder durch katalytische Hydrierung in die Amine der allgemeinen Formel (Id)
in welcher
A die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
überführt,
und durch Umsetzung mit Acetanhydrid, Acetylchlorid oder anderen Acylie rungsmitteln der allgemeinen Formel (V)
D-CO-R7 (V)
in welcher
R7 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat
und
D für Halogen, vorzugsweise für Chlor oder für den Rest -OCOR9 steht,
in Gegenwart einer Base in inerten Lösemitteln die Verbindungen der allge meinen Formel (Ie)
in welcher
A und R7 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
herstellt,
oder
[C] im Fall R1 = -NH-CO-R7
Verbindungen der allgemeinen Formel (III) direkt mit enantiomerenreinen oder racemischen Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
in welcher
R7 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit eines Hilfsmittels zu enantio merenreinen oder racemischen, substituierten Hydroxy-Amiden umsetzt, die mit Carbonyl-diimidazol in inerten Lösemitteln zu enantiomerenreinen oder racemischen Verbindungen der allgemeinen Formel (Ie) cyclisiert werden, und gegebenfalls eine Alkylierung nach üblichen Methoden durchführt.
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
A-NO2 (II)
in welcher
A die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, zunächst durch eine Reduktion in die Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
A-NH2 (III)
in welcher
A die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
überführt,
in einem nächsten Schritt mit Chlorameisensäurebenzylester die Verbin dungen der allgemeinen Formel (IV)
A-NH-CO2-CH2-C6H5 (IV)
in welcher
A die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
herstellt,
und abschließend mit Basen in inerten Lösemitteln und nachfolgender Um setzung mit (R)-(-)-Glycidylbutyrat die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)
in welcher
A die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
herstellt,
und/oder
[B] durch Umsetzung mit (C1-C6)-Alkyl- oder Phenylsulfonsäurechloriden in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base in die entspre chenden Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib)
in welcher
A und R4 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
überführt,
anschließend mit Natriumazid in inerten Lösemitteln die Azide der allge meinen Formel (Ic)
in welcher
A die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
herstellt,
in einem weiteren Schritt durch Umsetzung mit (C1-C4-O)3-P oder Ph3P, vorzugsweise (CH3O)3P in inerten Lösemitteln, und mit Säuren oder durch katalytische Hydrierung in die Amine der allgemeinen Formel (Id)
in welcher
A die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
überführt,
und durch Umsetzung mit Acetanhydrid, Acetylchlorid oder anderen Acylie rungsmitteln der allgemeinen Formel (V)
D-CO-R7 (V)
in welcher
R7 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat
und
D für Halogen, vorzugsweise für Chlor oder für den Rest -OCOR9 steht,
in Gegenwart einer Base in inerten Lösemitteln die Verbindungen der allge meinen Formel (Ie)
in welcher
A und R7 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
herstellt,
oder
[C] im Fall R1 = -NH-CO-R7
Verbindungen der allgemeinen Formel (III) direkt mit enantiomerenreinen oder racemischen Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
in welcher
R7 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit eines Hilfsmittels zu enantio merenreinen oder racemischen, substituierten Hydroxy-Amiden umsetzt, die mit Carbonyl-diimidazol in inerten Lösemitteln zu enantiomerenreinen oder racemischen Verbindungen der allgemeinen Formel (Ie) cyclisiert werden, und gegebenfalls eine Alkylierung nach üblichen Methoden durchführt.
9. Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
A-NO2 (II)
in welcher
A die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
A-NO2 (II)
in welcher
A die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
10. Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
A-NH2 (III)
in welcher
A die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
A-NH2 (III)
in welcher
A die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
11. Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 7 zur Herstel
lung von Arzneimitteln.
12. Arzneimittel enthaltend Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 7.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1999101306 DE19901306A1 (de) | 1999-01-15 | 1999-01-15 | Neue Oxazolidinone |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1999101306 DE19901306A1 (de) | 1999-01-15 | 1999-01-15 | Neue Oxazolidinone |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE19901306A1 true DE19901306A1 (de) | 2000-07-20 |
Family
ID=7894318
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE1999101306 Withdrawn DE19901306A1 (de) | 1999-01-15 | 1999-01-15 | Neue Oxazolidinone |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE19901306A1 (de) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004069832A2 (en) * | 2003-02-07 | 2004-08-19 | Warner-Lambert Company Llc | Antibacterial agents |
| WO2004069245A1 (en) * | 2003-02-07 | 2004-08-19 | Warner-Lambert Company Llc | Oxazolidinone derivates n-substituted by a tricyclic ring, for use as antibacterial agents |
| US7081538B1 (en) | 1999-12-03 | 2006-07-25 | Astrazeneca Ab | Substituted isoxazolines and their use as antibacterial agents |
| US7141583B2 (en) | 2000-04-25 | 2006-11-28 | Astrazeneca Ab | Oxazolidinone derivatives with antibiotic activity |
| US7304050B2 (en) | 2003-09-16 | 2007-12-04 | Pfizer Inc. | Antibacterial agents |
-
1999
- 1999-01-15 DE DE1999101306 patent/DE19901306A1/de not_active Withdrawn
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7081538B1 (en) | 1999-12-03 | 2006-07-25 | Astrazeneca Ab | Substituted isoxazolines and their use as antibacterial agents |
| US7141583B2 (en) | 2000-04-25 | 2006-11-28 | Astrazeneca Ab | Oxazolidinone derivatives with antibiotic activity |
| WO2004069832A2 (en) * | 2003-02-07 | 2004-08-19 | Warner-Lambert Company Llc | Antibacterial agents |
| WO2004069245A1 (en) * | 2003-02-07 | 2004-08-19 | Warner-Lambert Company Llc | Oxazolidinone derivates n-substituted by a tricyclic ring, for use as antibacterial agents |
| WO2004069832A3 (en) * | 2003-02-07 | 2004-10-21 | Warner Lambert Co | Antibacterial agents |
| US7304050B2 (en) | 2003-09-16 | 2007-12-04 | Pfizer Inc. | Antibacterial agents |
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