CH672126A5 - - Google Patents

Description

BESCHREIBUNG Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue antimikrobielle benzoheterocyclische Verbindungen der Formel (1):

cooh

10

[1]

COOR

13

worin R1, R2, R3 und X wie in Anspruch 1 definiert sind und R13 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel:

—B

cor

14

^OCOR15

darstellt, in welcher R14 und R15 jeweils Alkylgruppen sind, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

COOR13

R3 R1

worin R1, R3, Xund R13 wie oben definiert sind, und X4 ein Halogenatom darstellt, mit einer Verbindung der Formel R2H, worin R2 wie im Anspruch 1 definiert ist, umsetzt.

76. Antimikrobielles Mittel, dadurch gekennzeichnet, dass es als wesentlichen Wirkstoffbestandteil eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel:

worin R1 einen Cyclopropylrest bedeutet, der durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe gewählt sind, die aus Niederalkylresten und Halogenatomen besteht, R2 einen gegebenenfalls substituierten 5- bis 9-gliedrigen gesättigten 15 oder ungesättigten heterocyclischen Ring bedeutet, R3 einen Niederalkylrest bedeutet, der durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe gewählt sind, die aus 5- oder 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ringen, die substituiert sein können, Niederalkylthioresten, Aminogruppen, Niederal-20 kylaminogruppen, Niederalkanoyloxygruppen, Hydroxylgruppen, Niederalkoygruppen und Halogenatomen besteht, und X ein Halogenatom bedeutet sowie auf die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.

Die benzoheterocyclischen Verbindungen der Formel (1) und 25 die Salze davon haben hervorragende antibakterielle Aktivitäten gegen verschiedene grampositive und gramnegative Bakterien und sind brauchbar für die Behandlung verschiedener Infektionskrankheiten, die durch verschiedene Bakterien bei Menschen und Tieren, wie Fischen, ausgelöst werden, und sind auch 30 brauchbar als äusserlich anwendbare antimikrobielle oder Desinfektionsmittel für medizinische Instrumente oder dergleichen.

Es sind viele Literaturstellen bekannt, die 4-Oxochinolin-3-carbonsäurederivate offenbaren, die als antibakterielle Mittel brauchbar sind. Unter diesen Literaturstellen offenbaren die 35 Europäischen Patentveröffentlichungen Nr. 113092undll3093 und das US-Patent Nr. 4 559 342 l-Cyclopropyl-7-piperazino-dihydrochinolincarbonsäurederivate der Formel:

.COOH

[1]

40

cooh r'-n n R^RS

45

Das DE-Patent Nr. 3 248 507 offenbart 1-Cyclopropyl-dihy-drochinolincarbonsäurederivate der Formel:

50

worin R1 Cyclopropyl ist, das durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe gewählt sind, die aus Niederalkyl und Halogenatomen besteht, R2 ein 5- bis 9-gliedri-ger gesättigter oder ungesättigter heterocyclischer Ring ist, der substituiert sein kann, R3 Niederalkyl ist, das durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe gewählt sind, die aus 5- oder 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ringen, die substituiert sein können, Niederalkylthio, Amino, Niederalkylamino, Niederalkanoyloxy, Hydroxyl, Niederalkoxy und Halogenatomen besteht, und X ein Halogenatom ist, oder ein pharmazeutisches unbedenkliches Salz davon im Gemisch mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmittel oder Träger erhält.

77. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 74 als antimikrobielles Mittel, mit Ausnahme der Chirurgie, Therapie und Diagnostik, die am menschlichen oder tierischen Körper angewendet werden.

cooh

55

worin R1 für H, F, Cl, Br oder N02 steht und R2 für H, Cl, F oder NR3R4 steht, wobei R3 und R4 zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclus bilden können.

60 Das ZA-Patent Nr. 8 504 087 offenbart l-Cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäurederivate der Formel:

65

cooh

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worin R1 für H, CH3, C2H5 oder -CH2CH2OH steht und R2 für H, Cl oder F steht.

Das DE-Patent Nr. 3 420 743 offenbart 7-Amino-l-cyclopro-pyl-3-chinolincarbonsäurederivate der Formel:

0

cooh worinX1 und X2 jeweils für Cl oder F stehen und R1 und R2 zusammen mit dem N-Atom unter Bildung eines 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ringes verbunden sein können.

Die DE-Patente Nr. 3 420 770 und 3 420 798 offenbaren 1-Cyclopropyl-7-piperazinyl-dihydrochinolincarbonsäurederivate der Formel:

ö

/v ,c00h worin R für Oxo oder Phenyl usw. steht und R2 für H oder F steht.

Ähnliche l-cyclopropyl-7-heterocyclylsubstituierte Dihydro-chinolincarbonsäurederivate werden auch in vielen anderen Literaturstellen offenbart, wie in den Japanischen ersten Patentveröffentlichungen (Kokai)Nr. 214777/1985,36265/1986,91183/ 1986,122 272/1986,143 363/1986,143 364/1986,186 379/1986, 205 240/1986,205 259/1986,218 574/1986,218 575/1986,218 585/ 1986,225181/1986 und 229 877/1986, in den Europäischen Patentveröffentlichungen Nr. 178388,183129,187 085,191185 und 195 316, im ZA-Patent Nr. 8 504 792, in den ES-Patenten Nr. 8 602 674 und 8 601968 und in dem PT-Patent Nr. 80 546.

Jedoch unterscheiden sich die in diesen Literaturstellen offenbarten Verbindungen von den erfindungsgemässen Verbindungen dadurch, dass sie keinen Alkylsubstituenten in der 8-Stellung haben.

In manchen Literaturstellen werden l-Cyclopropyl-7-hetero-cyclyl-8-alkyl-dihydrochinolincarbonsäurederivate offenbart. Z. B. offenbart die Japanische erste Patentveröffentlichung (Kokai) Nr. 126271/1985 (= PT-Patent Nr. 79616)Chinoloncar-bonsäurederivate der Formel:

cooh worin R für H, CH3, p-Nitrobenzyl oder p-Aminobenzyl steht und Y für Cl, F oder CH3 steht, aber diese Literaturstelle offenbart keinerlei spezifisches Beispiel eines 8-CH3-Derivates (alle Beispiele befassen sich mit 8-C1- oder 8-F-Derivaten).

Ausserdem offenbart das DE-Patent Nr. 3 441788 [= Japanische erste Patentveröffentlichung (Kokai) Nr. 122 272/1986] 1-Cyclopropyl-4-oxochinolin-3-carbonsäurederivate der Formel:

cooh worin X1, X3 und X3 jeweils H oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, aber in diesen Verbindungen kann X2 keine heterocyclische Gruppe bedeuten.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neue benzohete-5 rocyclische Verbindungen der Formel (1) und Salze davon zur Verfügung zu stellen, die eine hervorragende antimikrobielle Aktivität und eine hervorragende Resorbierbarkeit haben. Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein pharmazeutisches Präparat zur Verfügung zu stellen, das als Wirkstoffkompo 10 nente eine Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon enthält und für die Behandlung von verschiedenen Infektionskrankheiten brauchbar ist.

Diese und andere Aufgaben der Erfindung werden für den Fachmann aus der folgenden Beschreibung ersichtlich werden. 15 Die neuen benzoheterocyclischen Verbindungen gemäss vorliegender Erfindung haben die oben erwähnte Formel (1) und umfassen die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.

In der Beschreibung umfasst der Ausdruck «Halogenatom» Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome.

20 Der Ausdruck «Cyclopropyl, das durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe gewählt sind, die aus Niederalkylresten und Halogenatomen besteht» umfasst Cyclo-propylgruppen, die durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe gewählt sind, die aus unverzweigten 25 oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Halogenatomen besteht, wie beispielsweise Cyclopropyl, 2-Fluor-l-cyclopropyl, 2-Chlor-l-cyclopropyl, 2-Brom-l-cyclopro-pyl, 2-Iod-l-cyclopropyl, 2,2-Dichlorcyclopropyl, 2,2-Dibrom-cyclopropyl, 2,2,3-Trichlorcyclopropyl, 2-Methyl-l-cyclopropyl, 30 2-Ethyl-l-cyclopropyl, 2-Propyl-l-cyclopropyl, 2-Butyl-l-cyclo-propyl, 2-Pentyl-l-cyclopropyl, 2-Hexyl-l-cyclopropyl, 2,2-Dimethylcyclopropyl, 2,3-Dimethylcyclopropyl, 2,2,3-Trime-thylcyclopropyl, 2-Fluor-3-methylcyclopropyl, 2,2-Diethylcyclo-propyl, 2-Methyl-3-propylcyclopropyl und dergleichen. 35 Der Ausdruck «Niederalkyl» umfasst unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl usw.

Der Ausdruck «gegebenenfalls substituierter 5- bis 9-gliedri-40 ger gesättigter oder ungesättigter heterocyclischer Ring» bezeichnet einen 5- bis 9-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring, der substituiert sein kann durch Niederalkyl; Cycloalkyl; Phenylniederalkyl, dessen Phenylring durch Niederalkoxy, Nitro oder Amino substituiert sein kann; 45 Phenyl, das durch Halogenatome, Niederalkyl oder durch 1 bis 3 Halogenatome substituiertes Niederalkyl substituiert sein kann; Pyridyl; Niederalkyl mit 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe gewählt sind, die aus Hydroxyl, Amino, Niederalkoxy und Halogenatomen besteht, wobei das Amino gegebenenfalls 50 durch Niederalkyl, Niederalkanoyl, Cycloalkyl oder Niederalk-oxycarbonyl substituiert ist; Niederalkinyl; Niederalkanoyl, das durch 1 bis 7 Halogenatome substituiert sein kann; Niederalke-nylcarbonyl mit 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe gewählt sind, die aus Halogenatomen und Carboxyl besteht; Niederalk-55 oxycarbonyl; Aminocarbonyl, das durch Niederalkyl substituiert sein kann; Phenylniederalkoxycarbonyl; Aminoniederalkanoyl, das durch Phenylniederalkoxycarbonyl substituiert sein kann; Niederalkoxycarbonylniederalkyl; Carboxyniederalkyl; Anili-nocarbonylniederalkyl; Amino, das durch Niederalkyl, Phenyl-60 niederalkyl, Niederalkoxycarbonyl oder Niederalkanoyl substituiert sein kann; Hydroxyl; Niederalkylsulfonyl, das durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert sein kann; Phthalid; 2(5H)-Furanon, das durch 1 oder 2 Halogenatome substituiert sein kann; Sulfo-niederalkyl, Oxo; Niederalkoxy; Niederalkenyl; Halogen; Nie-65 deralkanoyloxy; 2-Oxo-l ,3-dioxolenmethyl, das durch Phenyl oder Niederalkyl substituiert sein kann; 2-Oxo-l,3-dioxolenme-thylamino, das durch Phenyl oder Niederalkyl substituiert sein kann; Cycloalkylamino; Niederalkylthio; oder Thio;

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und umfasst spezifische 5- bis 9-gliedrige gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Ringe, die durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe gewählt sind, die besteht aus unverzweigten oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen; Phenylalkylgruppen, deren Phenylring durch unverzweigtes oder verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen , Nitro oder Amino substituiert sein kann und deren Alkylgruppe eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; Phenylgruppen, deren Phenylring substituiert sein kann durch Halogenatome oder unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert sein können; Pyridyl-gruppen; unverzweigten oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die 1 bis 3 Substituenten haben, die aus der Gruppe gewählt sind, die aus Hydroxylgruppen, Aminogruppen, unverzweigten oder verzweigten Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Halogenatomen besteht, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe gewählt sind, die aus unverzweigten oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, unverzweigten oder verzweigten Alkanoylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und unverzweigten oder verzweigten Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest besteht; unverzweigten oder verzweigten Alkinylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen; unverzweigten oder verzweigten Alkanoylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch 1 bis 7 Halogenatome substituiert sein können; unverzweigten oder verzweigten Alkenylcarbonylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkenylrest, die durch 1 bis 3 Halogenatome oder Carboxylgruppen substituiert sein können; unverzweigten oder verzweigten Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest; Aminocarbonylgruppen, die durch 1 oder 2 unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können; Phenylalkoxycarbonylgruppen, deren Alkoxyrest eine unverzweigte oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; unverzweigten oder verzweigten Aminoalkanoylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch Phenylalkoxycarbonylgruppen substituiert sein können, deren Alkoxyrest eine unverzweigte oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; Alkoxycarbonylalkylgruppen, deren Alkoxy- und Alkylreste unverzweigte oder verzweigte Alkoxy-bzw. Alkylgruppen mit je lbisó Kohlenstoffatomensind; Carboxyalkylgruppen, deren Alkylrest eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomenist; Anilinocarbonylalkylgruppen, deren Alkylrest eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; Aminogruppen, die durch 1 oder 2 unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylgruppen, deren Alkylrest eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen ist, unverzweigte oder verzweigte Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest oder unverzweigte oder verzweigte Alkanoylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können; Hydroxylgruppen; unverzweigten oder verzweigten Alkylsulfonylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert sein können; Phthalidgruppen; 2(5H)-Furanongruppen, die durch 1 oder 2 Halogenatome substituiert sein können; Sulfoalkylgruppen, derenAlkylrest eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; Oxogruppen; unverzweigten oder verzweigten Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; unverzweigten oder verzweigten Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen; Halogenatomen; unverzweigten oder verzweigten Alkanoyloxygruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen; 2-Oxo-1,3-dioxolenmethylgruppen, die durch Phenylgruppen oder unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können; Cycloalkylamino mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen; unverzweigtem oder verzweigtem Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen; Thio; und 2-Oxo-l,3-dioxolen-methylaminogruppen, die durch Phenylgruppen oder unver-5 zweigte oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können; wie beispielsweise Piperazinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Homopiperazinyl, Morpholino, Thio-morpholino, 1,2,5,6-Tetrahydropyridyl, Imidazolyl, 1,4-Diaza-bicyclo-[4.3.0]-nona-4-yl, Thiomorpholino-4-oxid, Thiomorpho-10 lino-4,4-dioxid, Pyrazolidinyl, Hexahydropyridazinyl, Pyridyl, Thiazolidinyl, 2-Thio-l-imidazolidinyl, 2-Oxo-l-imidazolidinyl, 3,7-Diazabicyclo-[4.3.0]-nona-3-yl, 4-Methyl-l-piperazinyl, 4-Ethyl-l-piperazinyl, 4-Propyl-l-piperazinyl, 4-tert.-Butyl-l-piperazinyl, 4-Pentyl-l-piperazinyl, 4-Hexyl-l-piperazinyl, 3-15 Methyl-l-piperazinyl, 3,4-Dimethyl-l-piperazinyl, 2,5-Dime-thyl-l-piperazinyl, 2,4,5-Trimethyl-l-piperazinyl, 3,4,5-Trime-thyl-l-piperazinyl, 3-Ethyl-l-piperazinyl, 3-Propyl-4-methyl-l-piperazinyl, 2-n-Butyl-5-methyl-l-piperazinyl, 2-Pentyl-5-hexyl-1-piperazinyl, 4-Formyl-l-piperazinyI, 4-Acetyl-l-piperazinyl, 4-20 Propionyl-l-piperazinyl, 4-Butyryl-l-piperazinyl, 4-Pentanoyl-l-piperazinyl, 4-Hexanoyl-l-piperazinyl, 4-(a,a,a-Trifluoracetyl)-l-piperazinyl,4-(ß,ß,ß-Trifluor-a,a-difluorpropionyl)-l-pipera-zinyl, 4-(Y,y,Y-Trifluor-ß,ß-difluor-a,a-difluorbutyryl)-l-pipera-zinyl, 4-(a,a-Dichloracetyl)-l-piperazinyl, 4-(a-Bromacetyl)-l-25 piperazinyl, 4-(a-Iodacetyl)-l-piperazinyl, 4-(ß-Fluorpropio-nyI)-l-piperazinyl,4-(ß-Fluor-a-fluorpropionyl)-l-piperazinyl, 4-(6-Fluorhexanoyl)-l-piperazinyl,4-(4-Chlorpentanoyl)-l-piperazinyl, 4-Benzyl-l-piperazinyl, 4-(2-Phenylethyl)-l-piper-azinyl, 4-(l-Phenylethyl)-l-piperazinyl, 4-(3-Phenylpropyl)-l-30 piperazinyl, 4-(4-Phenylbutyl)-l-piperazinyl, 4-(l,l-Dimethyl-2-phenylethyl)-l-piperazinyl, 4-(5-Phenylpentyl)-l-piperazinyl, 4-(6-Phenylhexyl)-l-piperazinyl,4-(2-Methyl-3-phenylpropyl)-l-piperazinyl, 4-Amino-l-piperazinyl, 3-Amino-l-piperazinyl, 2-Amino-l-piperazinyl, 4-Methylamino-l-piperazinyl, 3-Dime-35 thylamino-l-piperazinyl,

2-Ethylamino-l-piperazinyl, 4-Propylamino-l-piperazinyl, 4-tert.-Butylamino-l-piperazinyl, 3-Pentylamino-l-piperazinyl, 2-Hexylamino-l-piperazinyl, 4-Dimethylamino-l-piperazinyl, 4-(N-Methyl-N-n-butylamino)-l-piperazinyl,3-(N-Methyl-N-pen-40 tylamino)-l-piperazinyl, 2-(N-Ethyl-N-hexylamino)-l-piperazi-nyl, 4-Acetylamino-l-piperazinyl, 3-Formylamino-l-piperazi-nyl, 2-Propionylamino-l-piperazinyl, 4-Butyrylamino-l-piperazinyl, 3-Pentanoylamino-l-piperazinyl, 2-Hexanoylamino-l-piperazinyl, 4-(N-Methyl-N-acetylamino)-l-piperazinyl, 3-(N-45 Ethyl-N-propionylamino)-l-piperazinyl, 4-Hydroxy-l-piperazi-nyl, 3-Hydroxy-l-piperazinyl, 2-Hydroxy-l-piperazinyl, 4-Methylsulfonyl-l-piperazinyl, 4-Ethylsulfonyl-l-piperazinyl, 4-Propylsulfonyl-l-piperazinyl, 4-n-Butylsulfonyl-l-piperazinyl, 4 Pentylsulfonyl-l-piperazinyl, 4-Hexylsulfonyl-l-piperazinyl, 4-50 Trifluormethylsulfonyl-l-piperazinyl, 4-(2-Fluorethylsulfonyl)-1-piperazinyl, 4-(3-Fluorpropylsulfonyl)-l-piperazinyl, 4-(4,4,4-Trifluorbutylsulfonyl)-l-piperazinyl, 4-Sulfonyl-l-piperazinyl, 4 (Phthalid-3-yl)-l-piperazinyl,4-[3,4-Dibrom-2(5H)-furano-5-yI]-l-piperazinyI,4-[3,4-Dichior-2(5H)-furanon-5-yl]-l-piperazi 55 nyl, 4-[2(5H)-Furanon-5-yl]-l-piperazinyl, 4-[3-Chlor-2(5H)-furanon-5-yl]-l-piperazinyl, 4-Formyl-3-methyl-l-piperazinyl, 4 Acetyl-3-ethyl-l-piperazinyl,4-Acetyl-2-methyl-l-piperazinyl, 4-Methyl-3-hydroxymethyl-l-piperazinyl, 3-Hydroxymethyl-l-piperazinyl, 4-Ethyl-3-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinyl, 3-(3-60 Hydroxypropyl)-l-piperazinyl, 4-Methyl-2-(4-hydroxybutyl)-l-piperazinyl, 4-Ethyl-3-(5-hydroxypentyl-l-piperazinyl, 3-(6-Hydroxyhexyl)-l-piperazinyl,4-(4-Methoxybenzyl)-l-piperazi-nyl, 4-(3-Ethoxybenzyl)-l-piperazinyl, 4-(2-Propoxybenzyl)-l-piperazinyl, 4-(4-n-Butoxybenzyl)-l-piperazinyl, 4-(3-Pentyl-65 oxybenzyl)-l-piperazinyl, 4-(2-Hexyloxybenzyl)-l-piperazinyl, 4-(4-Nitrobenzyl)-l-piperazinyl,4-(3-Nitrobenzyl)-l-piperazi-nyl, 4-(4-Aminobenzyl)-l-piperazinyl, 4-(2-Aminobenzyl)-l-piperazinyl, 4-CycIopropyl-l-piperazinyl, 4-CyclobutyI-l-piper-

azinyl, 4-Cyclopentyl-l-piperazinyl, 4-Cyclohexyl-l-piperazinyl, 4-Cycloheptyl-l-piperazinyl, 4-Cyclooctyl-l-piperazinyl, 4-Phe-nyl-l-piperazinyl, 4-(4-Fluorphenyl)-l-piperazinyl, 4-(3-Brom-phenyl)-l-piperazinyl, 4-(2-Chlorphenyl)-l-piperazinyl, 4-(4-Iodphenyl)-l-piperazinyl, 4-(4-Methylphenyl)-l-piperazinyl, 4-(3-Ethylphenyl)-l-piperazinyl,4-(2-Propylphenyl)-l-piperazi-nyl, 4-(4-n-ButyIphenyI)-l-piperazinyI, 4-(3-Pentylphenyl)-l-piperazinyl, 4-(2-Hexylphenyl)-l-piperazinyl, 4-(4-Trifluorm-ethylphenyl)-l-piperazinyl,4-[3-(2-Chlorethyl)-phenyl]-l-piper-azinyl, 4-[2-(3,3-Dibrompropyl)-phenyl]-l-piperazinyl, 4-[4-(4-Chlorbutyl)-phenyl]-l-piperazinyl,4-Hydroxymethyl-l-piper-azinyl, 4-(2-Hydroxyethyl)-l-piperazinyl, 4-(3-Hydroxypropyl)-1-piperazinyl, 4-(3-Chlorpropyl)-l-piperazinyl, 4-(Bromme-thyl)-l-piperazinyl, 4-(2-Fluorethyl)-l-piperazinyl, 4-(4-Chlor-butyl)-l-piperazinyl, 4-(3-Fluorpentyl)-l-piperazinyl, 4-(2,3-Dichlorhexyl)-l-piperazinyl, 4-(2,2,2-Trifluorethyl)-l-piperazi-nyl, 4-(Trifluormethyl)-l-piperazinyl, 4-(Aminomethyl)-l-pi-perazinyl, 4-(3-DimethyIaminopropyl)-l-piperazinyI, 4-(2-Ethy-laminoethyl)-l-piperazinyl,4-(4-Propylaminobutyl)-l-piperazi-nyl, 4-(5-n-Butylaminopentyl)-l-piperazinyl, 4-(6-Pentylami-nohexyl)-l-piperazinyl,4-(N-Methyl-N-ethylaminomethyl)-l-piperazinyl,4-(N-Methyl-N-propylaminomethyl)-l-piperazinyl, 4-(2-Diethylaminoethyl)-l-piperazinyl,4-(Methoxymethyl)-l-piperazinyl, 4-(Ethoxymethyl)-l-piperazinyl, 4-(2-Propoxy-ethyl)-l-piperazinyl, 4-(3-Butoxypropyl)-l-piperazinyl, 4-(4-Pentyloxybutyl)-l-piperazinyI,4-(5-Hexyloxypentyl)-l-piperazi-nyl, 4-(6-Methoxyhexyl)-l-piperazinyl, 4-Propargyl-l-piperazi-nyl, 4-(2-Butinyl)-l-piperazinyl, 4-(3-Butinyl)-l-piperazinyl, 4-(l-Methyl-2-propinyl)-l-piperazinyl,4-(2-Pentinyl)-l-piperazi-nyl, 4-(2-Hexinyl)-l-piperazinyl, 4-Ethinyl-l-piperazinyl,4-Vinyl-l-piperazinyl, 4-Allyl-l-piperazinyl, 4-(2-Butenyl)-l-pi-perazinyl, 4-(3-Butenyl)-l-piperazinyl, 4-(l-Methylallyl)-l-pi-perazinyl, 4-(2-Pentenyl)-l-piperazinyl, 4-(2-Hexenyl)-l-piper-azinyl, 2-Oxo-l-piperazinyl, 3-Oxo-l-piperazinyl, 4-Oxo-3-methyl-l-piperazinyl, 4,4-Dimethyl-l-piperazinyl, 4-(2-Pyridyl)-1-piperazinyl, 4-(3-Pyridyl)-l-piperazinyl, 4-(4-Pyridyl)-l-piper-azinyl, 4-CarbamoyI-l-piperazinyl, 4-Dimethylaminocarbonyl-l-piperazinyl,4-Ethylaminocarbonyl-l-piperazinyl,4-Propyl-aminocarbonyl-l-piperazinyl,4-Butylaminocarbonyl-l-piperazi-nyl, 4-Pentylaminocarbonyl-l-piperazinyl, 4-Hexylaminocarbo-nyl-l-piperazinyl, 4-Diethylaminocarbonyl-l-piperazinyl, 4-(N-Methyl-N-propylaminocarbonyl)-l-piperazinyl,4-Methoxycar-bonyl-l-piperazinyl, 4-Ethoxycarbonyl-l-piperazinyl, 4-Prop-oxycarbonyl-l-piperazinyl,4-tert.-Butoxycarbonyl-l-piperazi-nyl, 4-PentyloxycarbonyI-l-piperazinyl, 4-Hexyloxycarbonyl-l-piperazinyl, 4-Benzyloxycarbonyl-l-piperazinyl 4-(2-Phenyl-ethoxycarbonyl)-l-piperazinyl,4-(3-Phenylpropoxycarbpnyl)-t piperazinyl^4-(4-Pheny_lbjitoxycarbonyl)-l-piperazînyl,4-(5-Phenylpentyloxycarbonyl)-l-piperazinyi,4-(6-Phenylhexyloxy-carbonyl)-l-piperazinyl, 4-(2-Aminoacetyl)-l-piperazinyl, 4-(3-Aminopropionyl)-l-piperazinyl,4-(4-Aminobutyryl)-l-piperazinyl, 4-(5-Aminopentanoyl)-l-piperazinyl, 4-(6-Aminohexa-noyl)-l-piperazinyl,4-(2-Benzyloxycarbonylaminoacetyl)-l-piperazinyl,4-[2-(2-Phenylethoxycarbonylamino)-acetyl]-l-piperazinyl,4-[2-(3-Phenylpropoxycarbonylamino)-acetyl]-piperazinyl,4-[2-(3-Phenylbutoxycarbonylamino)-acetyl]-l-piperazinyl, 4-Methoxycarbonylmethyl-l-piperazinyl, 4-Ethoxy-carbonylmethyl-l-piperazinyl,4-(2-Ethoxycarbonylethyl)-l-piperazinyl, 4-(3-Propoxycarbonylpropyl)-l-piperazinyl, 4-(4-Butoxycarbonylbutyl)-l-piperazinyl,4-(5-Pentyl-oxycarbonylpentyl)-l-piperazinyl,4-(6-Hexyloxycarbonyl-hexyl)-l-piperazinyl, 4-Carbonylmethyl-l-piperazinyl, 4-(2-Car-boxyethyl)-l-piperazinyl, 4-(3-Carboxypropyl)-l-piperazinyl, 4-(4-Carboxybutyl)-l-piperazinyI,4-(5-Carboxypentyl)-l-piper-azinyl, 4-(6-Carboxyhexyl)-l-piperazinyl, 4-(Anilinocarbonyl-methyl)-l-piperazinyl,4-(2-Anilinocarbonylethyl)-l-piper-azinyl, 4-(3-Anilinocarbonylpropyl)-l-piperazinyl, 4-(4-Anilino-carbonylbutyl)-l-piperazinyl,4-(5-Anilinocarbonylpentyl)-l-

11 672 126

piperazinyl, 4-(6-AnilinocarbonyIhexyI)-l-piperazinyl, 4-(3-Car-boxyacryloyl)-l-piperazinyl, 4-(3-Carboxy-2,3-dichloracryloyl)-

1-piperazinyl, 4-Methyl-l-piperidinyl, 4-Ethyl-l-piperidinyl, 4-Propyl-l-piperidinyl, 4-n-Butyl-l-piperidinyl, 4-Pentyl-l-piperi-

5 dinyl, 4-Hexyl-l-piperidinyl, 4-Methoxy-l-piperidinyl, 4-Ethoxy-l-piperidinyl, 4-Propoxy-l-piperidinyl, 4-n-Butoxy-l-piperidinyl, 4-Pentyloxy-l-piperidinyl, 4-Hexyloxy-l-piperidi-nyl, 4-Acetyloxy-l-piperadinyl, 4-Propionyloxy-l-piperidinyl, 4-Butyryloxy-l-piperidinyl, 4-Pentanoyloxy-l-piperidinyl, 4-Hex io anoyloxy-l-piperidinyl, 4-Methoxycarbonyloxy-l-piperidinyl, 4-Ethoxycarbonyl-l-piperidinyl,4-Propoxycarbonyl-l-piperidi-nyl, 4-n-Butoxycarbonyl-l-piperidinyI, 4-Pentyloxycarbonyl-l-piperidinyl, 4-Hexyloxycarbonyl-l-piperidinyl, 4-Benzyl-l-pipe-ridinyl, 4-(2-Phenylethyl)-l-piperidinyl, 4-(l-Phenylethyl)-l-15 piperidinyl, 4-(3-Phenylpropyl)-l-piperidinyl, 4-(4-Phenylbu-tyl)-l-piperidinyl, 4-(5-Phenylpentyl)-l-piperidinyl, 4-(6-Phe-nylhexyl)-l-piperidinyl, 4-Hydroxy-l-piperidinyl, 3-Hydroxy-l-piperidinyl, 2-Hydroxy-l-piperidinyl, 4-Amino-l-piperidinyl, 3-Amino-l-piperidinyl, 2-Amino-l-piperidinyl, 4-Dimethylamino-20 1-piperidinyl, 4-Methylamino-l-piperidinyl, 3-Ethylamino-l-piperidinyl, 2-Propylamino-l-piperidinyl, 4-n-Butylamino-l-piperidinyl, 3-Pentylamino-l-piperidinyl, 4-Hexylamino-l-pipe-ridinyl, 3-Diethylamino-l-piperidinyl, 4-(N-Methyl-N-propyl-amino)-l-piperidinyl, 4-Carbamoyl-l-piperidinyl, 3-Carbamoyl-25 1-piperidinyl, 3,5-Dimethyl-l-piperidinyl, 2,5-Dimethyl-l-pipe-ridinyl, 4-Oxo-1-piperidinyl, 3-Oxo-l-piperidinyl, 3-Hydroxy-l-pyrrolidinyl, 3-Amino-l-pyrrolidinyl, 2-Hydroxy-l-pyrrolidinyl,

2-Amino-l-pyrrolidinyl, 3-Methylamino-l-pyrrolidinyl, 3-Dime-thylamino-l-pyrrolidinyl, 2-Ethylamino-l-pyrrolidinyl, 3-Pro-

30 pylamino-l-pyrrolidinyl, 2-n-Butylamino-l-pyrrolidinyl, 3-Pen-tylamino-l-pyrrolidinyl, 2-Hexylamino-l-pyrrolidinyl, 3-Di-ethylamino-l-pyrrolidinyl, 3-(N-Methyl-N-propylamino)-l-pyr-rolidinyl, 2-(N-Ethyl-N-n-butylamino)-l-pyrrolidinyl, 3-Acetyl-amino-l-pyrrolidinyl, 3-Propionylamino-l-pyrrolidinyl, 2-Buty-35 rylamino-l-pyrrolidinyl, 3-Pentanoylamino-l-pyrrolidinyl, 2-Hexanoylamino-l-pyrrolidinyl,3-Hydroxymethyl-l-pyrrolidi-nyl, 2-(2-Hydroxyethyl)-l-pyrrolidinyl, 3-(3-Hydroxypropyl)-l-pyrrolidinyl, 2-(4-Hydroxybutyl)-l-pyrrolidinyl, 3-(5-Hydroxy-pentyl)-l-pyrrolidinyl, 3-(6-Hydroxyhexyl)-l-pyrrolidinyl, 3-40 Aminomethyl-1-pyrrolidinyl, 3-(2-Aminoethyl)-l-pyrrolidinyl, 2-(3-Aminopropyl)-l-pyrrolidinyl,3-(4-Aminobutyl)-l-pyrroli-dinyl,3-(5-Aminopentyl)-l-pyrrolidinyl, 3-(6-Aminohexyl)-l-pyrrolidinyl, 3-(Methylaminomethyl)-l-pyrrolidinyl, 3-(2-Ethyl-aminoethyl)-l-pyrrolidinyl,3-(3-Propylaminopropyl)-l-pyrroli-45 dinyl, 2-(4-n-Butylaminobutyl)-l-pyrrolidinyl, 3-(5-Pentyl-aminopentyl)-l-pyrrolidinyl,3-(6-Hexylaminohexyl)-l-pyrroli-dïnyl, 3-(Dimethylaminomethyl)-l-pyrrolidinyl, 2-(N-Methyl-N-ethylaminomethyl)-l-pyrrolidinyl,3-(N-Ethyl-N-n-butylamino-methyl)-l-pyrrolidinyl, 3-Methylaminomethyl-4-methyl-l-pyr-50 rolidinyl, 3-Methylaminomethyl-4-fluor-l-pyrrolidinyl, 3-Methylamino-4-methyl-l-pyrrolidinyl,3-Methylamino-4-chlor-1-pyrrolidinyl, 3-Methylaminomethyl-4-chlor-l-pyrrolidinyl, 3-Methylamino-4-fluor-l-pyrroIidinyl,3-Ethylaminomethyl-4-ethyl-l-pyrrolidinyl, 3-Propylaminomethyl-5-propyl-l-pyrrolidi-55nyl, 3-n-Butylaminomethyl-5-fluor-l-pyrrolidinyl, 3-Pentylami-nomethyl-5-n-butyl-l-pyrrolidinyl, 3-Hexylaminomethyl-5-chlor-l-pyrrolidinyl, 3-Propylamino-5-chlor-l-pyrrolidinyl, 3-n-Butylamino-5-hexyl-l-pyrrolidinyl,3-Pentylamino-4-ethyl-l-pyrrolidinyl, 3-Hexylamino-4-fluor-l-pyrrolidinyl, so 4-Methyl-l-homopiperazinyl, 4-Ethyl-l-homopiperazinyl, 4-Propyl-l-homopiperazinyl, 4-n-Butyl-l-homopiperazinyl, 4-Pentyl-l-homopiperazinyl, 4-Hexyl-l-homopiperazinyl, 4-For-myl-l-homopiperazinyl, 4-Acetyl-l-homopiperazinyl, 4-Propio-nyl-l-homopiperazinyl, 4-Butyryl-l-homopiperazinyl, 4-Penta-65 noyl-l-homopiperazinyl, 4-Hexanoyl-l-homopiperazinyl, 2-Methyl-l-hexahydropyridazinyl,2-Ethyl-l-hexahydropyridazi-nyl, 2-Propyl-l-hexahydropyridazinyl, 2-n-Butyl-l-hexahydropyridazinyl, 2-Pentyl-l-hexahydropyridazinyl, 2-Hexyl-l-hexa-

672 126

12

hydropyridazinyl, 2-Formyl-l-hexahydropyridazinyl, 2-Acetyl-

1-hexahydropyridazinyl,2-Propionyl-l-hexahydropyridazinyl,

2-Butyryl-l-hexahydropyridazinyl,2-Pentanoyl-l-hexahydropy-ridazinyl, 2-Hexanoyl-l-hexahydropyridazinyl, 2-Methyl-l-pyrazolidinyl, 2-Ethyl-l-pyrazolidinyl, 2-Propyl-l-pyrazolidinyl, 2-n-Butyl-l-pyrazolidinyl, 2-Pentyl-l-pyrazolidinyl, 2-Hexyl-l-pyrazolidinyl, 2-Formyl-l-pyrazolidinyl, 2-Acetyl-l-pyrazoIidi-nyl, 2-Propionyl-l-pyrazolidinyl, 2-Butyryl-l-pyrazolidinyI, 2-Pentanoyl-l-pyrazolidinyl, 2-Hexanoyl-l-pyrazolidinyl, 3,5-Dimethylmorpholino, 3-Methylmorpholino, 3-Ethylmorpho-lino, 2-Propylmorpholino, 3-n-Butylmorpholino, 3-Pentyl-5-methylmorpholino, 3-Hexyl-5-ethylmorpholino, 3-Aminome-thylmorpholino, 3-Methylaminomethylmorpholino, 2-Ethylami-nomethylmorpholino, 3-Propylaminomethylmorpholino, 3-n-Butylaminomethylmorpholino,2-Pentylaminomethylmorpho-lino, 3-Hexylaminomethylmorpholino, 3-(2-Methylaminoethyl)-morpholino, 3-(3-Methylaminopropyl)-morpholino, 3-(4-Methylaminobutyl)-morpholino,2-(5-Methylaminopentyl)-morpholino, 3-(6-Methylaminohexyl)-morpholino, 4-(5-Methyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)-methyl-l-piperazinyl, 4-(5-tert.-Butyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)-methyl-l-piperazinyl, 4-(5-Phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)-methyl-l-piperazinyl, 4-(2-Oxo-l ,3-di-oxolen-4-yl)-methyl-l-piperazinyl, 3-(5-Methyl-2-oxo-l ,3-di-oxolen-4-yl)-methylamino-l-pyrrolidinyl,4-(5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)-methylamino-l-piperidinyl,3-(5-Phenyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)-methylamino-morpholino,3,5-Dime-thyl-l-piperazinyl, 3,3-Dimethyl-l-piperazinyl, 4-Acetyl-3-methyl-l-piperazinyl, 3-Ethyl-l-piperazinyl, 3-Ethyl-4-methyl-l-piperazinyl, 3-(Trifluormethyl)-l-piperazinyl, 3-(Fluormethyl)-1-piperazinyl, 3-Methylthio-l-piperazinyl, 4-Methylthio-l-pipe-razinyl, 3-Ethylthio-l-piperazinyl, 3-Methylthiomorpholino, 4-Fluor-l-piperidinyl, 3-Fluor-l-piperazinyI, 3-Chlor-l-piperazi-nyl, 3-Amino-4-fluor-l-pyrrolidinyl, 3-Amino-4-hydroxy-l-pyr-rolidinyl, 3-Amino-4-methoxy-l-pyrrolidinyl, 3-Amino-4-fluor-1-piperidinyl, 3-Amino-4-hydroxy-l-piperidinyl, 3-Amino-4-methyl-l-pyrrolidinyl, 4-Benzyl-3-methyl-l-piperazinyl, 3-Fluormethylmorpholino, 3-Chlormethylmorpholino, 4-Oxo-l-piperidinyl, 3-Oxo-l-piperidinyl, 2-Oxo-l-piperidinyl, 3-Acetyl-aminomethyl-l-pyrrolidinyl, 3-(N-Ethyl-N-acetylamino)-methyl-l-pyrrolidinyl,3-tert.-Butoxycarbonylaminomethyl-l-pyrrolidinyl, 3-Ethylaminomethyl-l-pyrrolidinyl, 4-Cyclopro-pylamino-l-piperazinyl, 3-Cyclopropylammo-l-pyrrolidinyl,4-Cyclopentylamino-l-piperazmyl,4-Cyclohex}Tamino-l-piper-azinyl, 3-Cycloheptylamino-l-pyrrolidinyl, 4-CyclooctyIamino-1-piperidinyl, 4-Cyclopropylämino-l-piperidinyl, 3-Cyclopro-pylaminomorpholino, 4-Thio-l-piperidinyl, 3-Thio-l-piperazi-

carbonyl-N-cyclohexylaminomethyl)-l-piperidinyl und dergleichen.

Der Ausdruck «Cycloalkyl» umfasst Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclo-5 butyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl usw.

Der Ausdruck «Phenylniederalkyl, dessen Phenylring durch Niederalkoxy, Nitro oder Amino substituiert sein kann» umfasst Phenylalkylgruppen, deren Phenylring durch unverzweigte oder verzweigte Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Nitro-10 gruppen oder Aminogruppen substituiert sein kann und deren Alkylrest eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, wie beispielsweise Benzyl, 2-Phenyl-ethyl, 1-Phenylethyl, 3-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 1,1-Dime-thyl-2-phenylethyl, 5-Phenylpentyl, 6-Phenylhexyl, 2-Methyl-3-15 phenylpropyl, 4-Methoxybenzyl, 3-Ethoxybenzyl, 2-Propoxy-benzyl, 4-n-Butoxybenzyl, 3-Pentyloxybenzyl, 2-Hexyloxy-benzyl, 4-Nitrobenzyl, 3-Nitrobenzyl, 4-Aminobenzyl, 2-Amino-benzyl, 2-(4-Methoxyphenyl)-ethyl, l-(3-Ethoxyphenyl)-ethyl, 3-(2-Propoxyphenyl)-propyl, 4-(4-n-Butoxyphenyl)-butyl, 5-(2-20 Nitrophenyl)-pentyl, 6-(3-Aminophenyl)-hexyl und dergleichen.

Der Ausdruck «Phenyl, das substituiert sein kann durch Halogenatome, Niederalkyl oder Niederalkyl, das durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, umfasst Phenylgruppen, deren Phenylring substituiert sein kann durch ein Halogenatom oder 25 durch eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert sein kann, wie beispielsweise Phenyl, 4-Fluorphenyl, 3-Brom-phenyl, 2-Chlorphenyl, 4-Iodphenyl, 4-Methylphenyl, 3-Ethyl-phenyl, 2-Propylphenyl, 4-n-Butylphenyl, 3-Pentylphenyl, 2-30 Hexylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 3-(2-Chlorethyl)-phenyl, 2-(3,3-Dibrompropyl)-phenyl, 4-(4-Chlorbutyl)-phenyl, 3-(5-Iodpentyl)-phenyl, 4-(6-Fluorhexyl)-phenyl, 2-(l,2,2-Trifluor-ethyl)-phenyl, 4-(2,2,2-Trifluorethyl)-phenyl und dergleichen.

Der Ausdruck «Niederalkyl mit 1 bis 3 Substituenten, die aus 35 der Gruppe gewählt sind, die aus Hydroxyl, Amino, Niederalkoxy und Halogenatomen besteht, wobei das Amino gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkanoyl, Cycloalkyl oder Nieder-alkoxycarbonyl substituiert ist» umfasst unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die 1 bis 3 40 Substituenten haben, die aus der Gruppe gewählt sind, die besteht aus Hydroxylgruppen; Aminogruppen, die durch 1 oder 2 Substituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe gewählt sind, die aus unverzweigten oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, unverzweigten oder ver-45 zweigten Alkanoylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und unver-

nyl, 3-Thiomorpholino, 4-Cyclopropylaminomethyl-l-piperazi—-^zweigten oder verzweigten Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 6

nyl, 3-Cyclopropylaminomethyl-l-pyrrolidinyl, 4-Cyclopropyl-aminomethyl-l-piperidinyl,3-Cyclopropylaminomethylmorpho-lino, 4-(2-Cyclopentylaminoethyl)-l-piperazinyl, 4-(3-Cyclo-hexylaminopropyl)-l-piperazinyl, 3-(4-Cyclobutylaminobutyl)-1-pyrrolidinyl, 4-(5-Cyclooctylaminopentyl)-l-piperidinyl, 4-(6-Cyclopropylaminohexyl)-morpholino,3-Acetylaminomethyl-l-pyrrolidinyl, 4-(2-Propionylaminoethyl)-l-piperazinyl, 4-(3-Butyrylaminopropyl)-l-piperidinyl,3-(4-Pentanoylaminobutyl)-morpholino, 4-(5-Hexanoylaminopentyl)-l-piperazinyl, 3-(6-Acetylaminohexyl)-l-pyrrolidinyl,4-(N-Acetyl-N-ethylamino)-methyl-l-piperazinyl,4-(N-Cyclopropyl-N-acetylamino)-methyl-l-pyrrolidinyl,4-(Methoxycarbonylaminomethyl)-l-piperazinyl, 4-(2-Ethoxycarbonylaminoethyl)-l-piperidinyl, 3-(3-Propoxycarbonylaminopropyl)-morpholino,3-(4-Pentyloxy-carbonylaminobutyl)-l-pyrrolidinyl, 3-(5-Hexyloxycarbonyl-aminopentyl)-l-pyrrolidinyl,4-(6-tert.-Butoxycarbonylamino-hexyl)-l-piperazinyl,3-(N-tert.-Butoxycarbonyl-N-ethylamino-methyl)-l-pyrrolidinyl, 3-(N-tert.-Butoxycarbonyl-N-methyl-aminomethyl)-l-pyrrolidinyl, 3-(N-tert.-Butoxycarbonyl-N-cyclopropylaminomethyl)-l-pyrrolidinyl,4-(N-Methoxycarbo-nyl-N-cyclopropylaminomethyl)-l-piperazinyl,4-(N-Propoxy-

Kohleftstoffatomen im Alkoxyrest besteht; unverzweigten oder verzweigten ÂîkôXygruppen mit 1 bis ó Kohlenstoffatomen ; und so Halogenatomen; wie beispielsweise Hydroxymethyl, 2-Hydro-xyethyl, 1-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 4-Hydroxybutyl, 5-Hydroxypentyl, 6-Hydroxyhexyl, 3-Chlorpropyl, Brommethyl, 2-Fluorethyl, 4-Chlorbutyl, 3-Fluorpentyl, 2,3-Dichlorhexyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Trifluormethyl, Aminomethyl, 2-Amino-55 ethyl, 1-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, 4-Aminopbutyl, 5-Ami-nopentyl, 6-Aminohexyl, 3-Dimethylaminopropyl, 2-Ethylami-noethyl, 4-Propylaminobutyl, 5-n-Butylaminopentyl, 6-Pentyl-aminohexyl, Methylaminomethyl, Diethylaminomethyl, 2-Dipropylaminoethyl, 1-Di-n-butylaminoethyl, 3-Dipentylami-60 nopropyl, 4-Dihexylaminobutyl, N-Methyl-N-ethylaminome-thyl, N-Methyl-N-propylaminomethyl, Methoxymethyl, Ethoxy-methyl, 2-Propoxyethyl, 3-Butoxypropyl, 4-Pentyloxybutyl, 5-Hexyloxypentyl, 6-Methoxyhexyl, Propoxymethyl, 1-Ethoxy-ethyl, 2-Hexyloxyethyl, Formylaminomethyl, Acetylaminome-65 thyl, 2-Propanoylaminoethyl, 3-Butyrylaminopropyl, 4-Penta-noylaminobutyl, 5-Hexanoylaminopentyl, 6-Acetylaminohexyl, Propanoylaminomethyl, 1-Acetylaminoethyl, 2-Hexanoylami-noethyl, N-Acetyl-N-methylaminomethyl, N-Acetyl-N-ethyl-

aminomethyl, N-Acetyl-N-cyclopropylaminomethyl, N,N-Dicy-clopropylaminomethyl, Cyclopropylaminomethyl, 2-Cyclobutyl-aminoethyl, 3-Cyclopentyl, 1-Cyclopropylaminoethyl, 2-Cyclo-propylaminoethyl, Aminopropyl, 4-Cyclohexylaminobutyl, 5-Cycloheptylaminopentyl, 6-Cyclooctylaminohexyl, N-Methyl-N-cyclopropylaminomethyl,N-Ethyl-N-cyclopropylaminome-thyl, Methoxycarbonylaminomethyl, 2-Ethoxycarbonylamino-ethyl, 3-Propoxycarbonylaminomethyl, 4-tert.-Butoxycarbonyl-aminobutyl, 5-Pentyloxycarbonylaminopentyl, 6-Hexyloxycar-bonylaminohexyl, tert.-Butoxycarbonylaminomethyl, 2-tert.-Butoxycarbonylaminoethyl, l-tert.-Butoxycarbonylaminoethyl, N-tert.-Butoxycarbonylamino-N-methylaminomethyl,N-tert.-Butoxycarbonylamino-N-ethylaminomethyl,N-tert.-Butoxycar-bonylamino-N-cyclopropylaminomethyl und dergleichen.

Der Ausdruck «Niederalkanoyl, das durch 1 bis 7 Halogenatome substituiert sein kann» umfasst unverzweigte oder verzweigte Alkanoylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch 1 bis 7 Halogenatome substituiert sein können, wie beispielsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pentanoyl, Hex-anoyl, a,a,a-Trifluoracetyl, ß,ß,ß-Trifhior-a,a-difluorpropio-nyl, Y,Y,Y-Trifhior-ß,ß-difluor-a,a-difluorbutyryl, ct,a-Dichlor-acetyl, a-Bromacetyl, a-Iodacetyl, ß-Fluorpropionyl, ß-Fluor-a-fluorpropionyl, 6-FIuorhexanoyl, 4-Chlorpentanoyl, 3,3,3-Tri-fluorpropionyl und dergleichen.

Der Ausdruck «Niederalkenylcarbonyl mit 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe gewählt sind, die aus Halogenatomen und Carboxylgruppen besteht» umfasst unverzweigte oder verzweigte Alkenylcarbonylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkenylrest, die 1 bis 3 Substituenten haben, die aus der Gruppe gewählt sind, die aus Halogenatomen und Carboxylgruppen besteht, wie beispielsweise 3-Carboxyacryloyl, 3-Carb-oxy-2,3-dichloracryloyl, 3-Carboxy-2,3-dibromacryloyl, 4-Carb-oxycrotonoyl, 4-Carboxyisocrotonoyl, 5-Carboxy-3-pentenoyl, 6-Carboxy-4-hexenoyl, 4-Carboxy-3-fluorcrotonoyl, 5-Carboxy-3,4-dichlor-3-hexenoyl und dergleichen.

Der Ausdruck «Niederalkoxycarbonyl» umfasst unverzweigte oder verzweigte Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, wie Methoxycarbonyl, Eth-oxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxy-carbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, Hexyloxy-carbonyl und dergleichen.

Der Ausdruck « Aminocarbonyl, das durch Niederalkyl substituiert sein kann» umfasst Aminocarbonylgruppen, die durch 1 oder 2 unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, wie beispielsweise Carbamoyl, Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, Pro-pylaminocarbonyl, n-Butylaminocarbonyl, Pentylaminocarb-onyl, Hexylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl, Diethyl-aminocarbonyl, Dipropylaminocarbonyl, Dipentylaminocarb-onyl, Dihexylaminocarbonyl, N-Methyl-N-propylaminocarb-onyl, N-Methyl-N-tert.-butylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-pentyl-aminocarbonyl und dergleichen.

Der Ausdruck «Phenylniederalkoxycarbonyl» umfasst Phenylalkoxycarbonylgruppen, deren Alkoxyrest eine unverzweigte oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, wie beispielsweise Benzyloxycarbonyl, 2-Phenylethoxycarbonyl, 1-Phenylethoxycarbonyl, 3-Phenylpropoxycarbonyl, 4-Phenyl-butoxycarbonyl, l,l-Dimethyl-2-phenylethoxycarbonyl, 5-Phe-nylpentyloxycarbonyl, 6-Phenylhexyloxycarbonyl, 2-Methyl-3-phenylpropoxycarbonyl und dergleichen.

Der Ausdruck «Aminoniederalkanoyl, das durch Phenylniederalkoxycarbonyl substituiert sein kann» umfasst unverzweigte oder verzweigte Aminoalkanoylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch Phenylalkoxycarbonylgruppen substituiert sein können, deren Alkoxyrest eine unverzweigte oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen ist, wie beispielsweise 2-Aminoacetyl, 3-Aminopropionyl, 4-Aminobu-tyryl, 5-Aminopentanoyl, 6-Aminohexanoyl, 2-Benzyloxycarbo-

672 126

nylaminoacetyl, 2-(2-Phenylethoxycarbonylamino)-acetyl, 2-(3-Phenylpropoxycarbonylamino)-acetyl,3-(4-Phenylbutoxycarbo-nylamino)-propionyl,4-(l,l-Dimethyl-2-phenylethoxycarbonyl-amino)-butyryl,5-(5-Phenylpentyloxycarbonylamino)-penta-noyl, 6-(6-PhenylhexyloxycarbonyIamino)-hexanoyl, 2-(2-Methyl-3-phenylpropoxycarbonylamino)-acetyl und dergleichen.

Der Ausdruck «Niederalkoxycarbonylniederalkyl» umfasst Alkoxycarbonylalkylgruppen, deren Alkoxy- und Alkylreste unverzweigte oder verzweigte Alkoxy- bzw. Alkylgruppen mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind, wie beispielsweise Methoxycar-bonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl, 2-Ethoxycarbonylethyl, 3-Propoxycarbonylpropyl, 4-Butoxycarbonylbutyl, 5-Pentyloxy-carbonylpentyl, 6-HexyIoxycarbonylhexyl, 2-Methoxycarbon; I-ethyl, 3-Methoxycarbonylpropyl, 3-Ethoxycarbonylpropyl, 4-Ethoxycarbonylbutyl und dergleichen.

Der Ausdruck «Carboxyniederalkyl» umfasst Carboxyalkylgruppen, deren Alkylrest eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, wie beispielsweise Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl, 3-Carboxypropyl, 4-Car-boxybutyl, 5-Carboxypentyl, 6-Carboxyhexyl, 1-Carboxyethyl, l,l-Dimethyl-2-carboxyethyl,2-Methyl-3-carboxypropylund dergleichen.

Der Ausdruck «Anilinocarbonylniederalkyl» umfasst Anilinocarbonylalkylgruppen, deren Alkylrest eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen ist, wie beispielsweise Anilinocarbonylmethyl, 2-Anilinocarbonyl-ethyl, 1-Anilinocarbonylethyl, 3-Anilinocarbonylpropyl, 4-Ani-linocarbonylbutyl, 5-Anilinocarbonylpentyl, 6-Anilinocarbonyl-hexyl, l,l-Dimethyl-2-anilinocarbonylethyl, 2-Methyl-3-anilino-carbonylpropyl und dergleichen.

Der Ausdruck «Amino, das durch Niederalkyl oder Niederalkanoyl substituiert sein kann» umfasst Aminogruppen, die durch 1 oder 2 unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder unverzweigte oder verzweigte Alkanoylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, wie beispielsweise Amino, Methylamino, Ethylamino, Propylamino, tert.-Butylamino, Pentylamino, Hexy lamino, Dimethylamino, Diethylamino, Di-n-propylamino, Di-n-butyl-amino, Dipentylamino, Dihexylamino, N-Methyl-N-n-butyl-amino, N-Methyl-N-pentylamino, N-Ethyl-N-hexylamino, Ace-tylamino, Formylamino, Propionylamino, Butyrylamino, Pent-anoylamino, Hexanoylamino, N-Methyl-N-acetylamino, N-Ethyl-N-propionylamino, N-Methyl-N-butyrylamino, N-n-Pro-pyl-N-pentanoylamino, N-Ethyl-N-hexanoylamino und dergleichen.

Der Ausdruck «2(5H)-Furanon, das durch 1 oder 2 Halogenatome substituiert sein kann» umfasst 2(5H)-Furanongrup-pen die durch 1 oder 2 Halogenatome substituiert sein können, wie beispielsweise 2(5H)-Furanon-5-yl, 3,4-Dibrom-2(5H)-fur-anon-5-yl, 3,4-Dichlor-2(5H)-furanon-5-yl, 3-Chlor-2(5H)-fur-anon-5-yl, 4-Fluor-2(5H)-furanon-5-yl, 3-Jod-2(5H)-furanon-5-yl und dergleichen.

Der Ausdruck «Sulfoniederalkyl» umfasst Sulfoalkylgruppen, deren Alkylrest eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, wie beispielsweise Sulfomethyl, 2-Sulfoethyl, 1-Sulfoethyl, 3-Sulfopropyl, 4-Sulfo-butyl, 5-Sulfopentyl, 6-Sulfohexyl, l,l-Dimethyl-2-sulfoethyl, 2-Methyl-3-sulfopropyl und dergleichen.

Der Ausdruck «Niederalkylsulfonyl, das durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert sein kann» umfasst unverzweigte oder verzweigte Alkylsulfonylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen, die durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert sein können, wie beispielsweise Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, n-Butylsulfonyl, Pentylsulfonyl, Hexylsulfonyl, Trifluormethyl-sulfonyl, 2-Fluorethylsulfonyl, 3-Fluorpropylsulfonyl, 4,4,4-Tri-fluorbutylsulfonyl, 5-Chlorpentylsulfonyl, 6-Bromhexylsulfonyl,

13

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

672 126

14

6-Iodhexylsulfonyl, 2,2-Difluorethylsulfonyl, 2,3-Dibrompro-pylsulfonyl und dergleichen.

Der Ausdruck «Niederalkoxy» umfasst unverzweigte oder verzweigte Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert.-Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy und dergleichen.

Der Ausdruck «Niederalkanoyloxy» umfasst unverzweigte oder verzweigte Alkanoyloxygruppen mit 2bis 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Acetyloxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Isobutyryloxy, Pentanoyloxy, Hexanoyloxy und dergleichen.

Der Ausdruck «Niederalkenyl» umfasst unverzweigte oder verzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Vinyl, Allyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Methylallyl, 2-Pentenyl, 2-Hexenyl und dergleichen.

Der Ausdruck «Niederalkinyl» umfasst unverzweigte oder verzweigte Alkinylgruppen mit 2bis 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Ethinyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1-Methyl-2-propinyl, 2-Pentinyl, 2-Hexinyl und dergleichen.

Der Ausdruck «2-Oxo-l,3-dioxolenmethyl, das durch Phenyl oder Niederalkyl substituiert sein kann» umfasst 2-Oxo-l,3-dioxolenmethylgruppen, die durch Phenylgruppen oder unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, wie beispielsweise (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)-methyl,(5-tert.-Butyl-2-oxo-l,3-dioxo-len-4-yl)-methyl, (5-Phenyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)-methyl, (2-Oxo-l,3-dioxolen-4-yl)-methyl, (5-Pentyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)-methyl, (5-Hexyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)-methyl, (5-Ethyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)-methyl, (5-Propyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-

4-yl)-methyl und dergleichen.

Der Ausdruck «Niederalkyl, das durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe gewählt sind, die aus 5-oder 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ringen, Niederal-kylthio, Amino, Niederalkylamino, Niederalkanoyloxy, Hydroxyl, Niederalkoxy und Halogenatomen besteht» umfasst zusätzlich zu dem oben erwähnten Niederalkyl unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die aus der Gruppe gewählt sind, die aus 5- oder 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ringen, unverzweigten oder verzweigten Alkylthiogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxylgruppen, Aminogruppen, Aminogruppen, diel oder 2unverzweigte oderver-zweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen haben, unverzweigten oder verzweigten Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, unverzweigten oder verzweigten Alkanoyloxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Halogenatomen besteht, wie beispielsweise Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 1-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 4-Hydroxybutyl, 5-Hydroxy-pentyl, 6-Hydroxyhexyl, Fluormethyl, 3-Chlorpropyl, Brommethyl, 2-FluorethyI, 4-Chlorbutyl, 3-Fluorpentyl, Difluormethyl, 2,3-Dichlorhexyl, 2,2,2-Trifhiorethyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, Dibrommethyl, Iodmethyl, Dichlormethyl, Methoxyme-thyl, Ethoxymethyl, 2-Propoxyethyl, 3-Butoxypropyl, 4-Pentyl-oxybutyl, 5-Hexyloxypentyl, 6-Methoxyhexyl, Propoxymethyl, 1-Ethoxyethyl, 2-Hexyloxyethyl, Aminomethyl, 2-Aminoethyl, 1-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, 4-Aminobutyl, 5-Aminopentyl, 6-Aminohexyl, 3-Dimethylaminopropyl, 2-Ethylaminoethyl, 4-Propylaminobutyl, 5-n-Butylaminopentyl, 6-Pentylaminohexyl, Methylaminomethyl, Diethylaminomethyl, 2-Dipropylamino-ethyl, 1-Di-n-butylaminoethyl, 3-Dipentylaminopropyl, 4-Di-hexylaminobutyl, N-Methyl-N-ethylaminomethyl, N-Methyl-N-propylaminomethyl, Formyloxymethyl, Acetyloxymethyl, 2-Propionyloxyethyl, 3-Butyryloxypropyl, 4-Pentanoyloxybutyl,

5-Hexanoyloxypentyl, 6-Acetyloxyhexyl, Propionyloxymethyl, 1-Acetyloxyethyl, 2-Hexanoyloxyethyl (l-Pyrrolidinyl)-methyl, l-(l-Piperazinyl)-ethyl, 2-(l-Piperidinyl)-ethyl, 3-Morpholino-propyl, 4-Thiomorpholinobutyl, 5-(l-Pyrrolidinyl)-pentyl, 6-(l-Piperazinyl)-hexyl, Methylthiomethyl, Ethylthiomethyl, 2-Pro-pylthioethyl, 1-Isopropylthioethyl, 3-Butylthiopropyl, 4-tert.-

Butylthiobutyl, 5-Pentylthiopentyl, 6-Hexylthiohexyl und dergleichen.

Der Ausdruck «2-Oxo-l ,3-dioxolenmethylamino, das durch Phenyl oder Niederalkyl substituiert sein kann» umfasst 2-Oxo-

5 1,3-dioxolenmethylaminogruppen, die durch Phenylgruppen oder unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, wie beispielsweise (5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)-methylamino, (5-tert.-Butyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)-methylamino, (5-Phenyl-2-oxo-

10 l,3-dioxolen-4-yl)-methylamino, (2-Oxo-l,3-dioxolen-4-yl)-methylamino, (5-Pentyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)-methylamino, (5-Hexyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)-methylamino, (5-Ethyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)-methylamino, (5-Propyl-2-oxo-l,3-di-oxolen-4-yl)-methylamino und dergleichen.

15 Der Ausdruck «Cycloalkylamino» umfasst Cycloalkylamino-gruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Cyclopropylamino, Cyclobutylamino, Cyclopentylamino, Cyclohexylamino, Cycloheptylamino, Cyclooctylamino und dergleichen.

20 Der Ausdruck «Niederalkylthio» umfasst unverzweigte oder verzweigte Alkylthiogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, tert.-Butylthio, Pentylthio, Hexylthio und dergleichen.

25 Die erfindungsgemässen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (1) können mittels verschiedener Verfahren hergestellt werden und werden vorzugsweise z.B. mittels der in den folgenden Reaktionsschemata dargestellten Verfahren hergestellt.

30

Reaktionsschema I

35 1

40

45

50

X^^X.COOH

Halogenierung -5-

R3 [2]

R^CI^COOR5

COX3

1 )■ Entfernung vorrR

2)

r6-ch^

OR7

C6]

OR

R3

Y

X2 CH

COOR5

[7]

COOR3 Cyelisieru

NHR '

65r2

R3 R [10]

R3 [1a]

15

672 126

worin R1, R2, R3 und X wie oben definiert sind, R2' ein Halogenatom oder eine R2-Gruppe ist (wobei R2 wie oben definiert ist), R4 eine Gruppe der Formel -COR9 (worin R9 Niederalkyl bedeutet) oder eine Gruppe der Formel -COOR10 (worin R10 Niederalkyl bedeutet) ist, R5 Niederalkyl ist, R6 eine Gruppe der Formel:

-n;

,xi

,12

(worin R11 und R12 jeweils Niederalkyl bedeuten) oder Niederalkoxy ist, X2 und X3 jeweils ein Halogenatom bedeuten und R7 und R8 jeweils Niederalkyl bedeuten.

Die Halogenierung der Verbindung der Formel (2) wird durch Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels ausgeführt. Zu den Lösungsmitteln gehören aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol, Toluol, Xylol usw.), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff usw.), Ether (z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether usw.), Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO) und dergleichen. Das Halogenierungsmittel kann ein beliebiges herkömmliches Halogenierungsmittel sein, das die Hydroxylgruppe in einer Carboxylgruppe in ein Halogenatom überführen kann, undumfasstz. B. Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phos-phoroxybromid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid und dergleichen. Die Mengen der Verbindung der Formel (2) und des Halogenierungsmittels werden nicht spezifiziert, aber wenn kein Lösungsmittel verwendet wird, wird das Halogenierungsmittel gewöhnlich in einem grossen Überschuss verwendet, und wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, wird das Halogenierungsmittel gewöhnlich in einer Menge von mindestens 1 Mol, vorzugsweise 2 bis 4 Mol, pro Mol der Verbindung der Formel (2) verwendet. Die Reaktionstemperatur und die Reaktionsdauer werden ebenfalls nicht spezifiziert, aber die Reaktion wird gewönlich bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 100 °C während 30 min bis 6 h ausgeführt.

Die Reaktion der Verbindung der Formel (3) und der Verbindung der Formel (4) wird in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer basischen Verbindung ausgeführt. Das Lösungsmittel kann ein beliebiges herkömmliches Lösungsmittel sein, sofern es keinerlei unerwünschte Wirkung auf die Reaktion hat, und umfasst z.B. Wasser, Ether (z.B. Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Monoglyme, Diglymeusw.), Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol usw.), aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol, Xylol usw.), aliphatische und cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe (z. B. n-Hexan, Hep-tan, Cyclohexan, Ligroinusw.), Amine (z. B. Pyridin, N,N-Dimethylanilinusw.), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Chloroform, Dichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff usw.), apro-tische polare Lösungsmittel [z.B. DMF, DMSO, Hexamethyl-phosphoramid (HMPA) usw.] und Gemische dieser Lösungsmittel. Die basischen Verbindungen umfassen organische Basen (z. B. metallisches Natrium, metallisches Kalium, metallisches Magnesium, Natriumhydrid, Natriumamid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natrium-hydrogencarbonat usw.), Metallalkoholate (z. B. Natriumme-thylat, Natriumethylat usw.) und organische Basen (z. B. Pyridin, Piperidin, Chinolin, Triethylamin, N,N-Dimethylanilin usw.). Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis 150 °C, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 120 °C, während 0,5 bis 15 h ausgeführt. Die Verbindung der Formel (4) wird gewöhnlich in einer Menge von mindestens 1 Mol, vorzugsweise 1 bis 2 Mol, pro Mol der Verbindung der Formel (3) verwendet. Die basische Verbindung wird gewöhnlich in einer Menge von mindestens 1 Mol, vorzugsweise 1 bis 2 Mol, pro Mol der Verbindung der Formel (3) verwendet.

Die Verbindung der Formel (5), worin R4 eine Gruppe der Formel -COR9 ist, wird einer Reaktion zur Entfernung der Gruppe der Formel -COR9 in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer basischen Verbindung unterworfen. Die 5 Lösungsmittel umfassen Ether (z. B. Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Monoglyme, Diglyme usw.), aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol, Toluol, Xylol usw.), aliphatische und cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe (z. B. n-Hexan, Heptan, Cyclohexan usw.), aprotische polare Lösungsmittel io (z.B. DMF, DMSO, HMPA usw.) und dergleichen. Die basischen Verbindungen umfassen Ammoniakgas, wässriges Ammoniak, primäre oder sekundäre Amine (z. B. Ethylamin, Diethyl-amin, Piperidin usw.) und dergleichen. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis 150 °C, vorzugsweise 15 von Raumtemperatur bis 100 °C, während 1 bis 20 h ausgeführt.

Die Verbindung der Formel (5), worin R4 eine Gruppe der Formel -COOR10 ist, wird einer Reaktion zur Entfernung der Gruppe der Formel -COOR10 in einer wässrigen Lösung in Gegenwart eines sauren Katalysators unterworfen. Die sauren 20 Katalysatoren umfassen Mineralsäure (z. B. Salzsäure, Schwefelsäure usw.) und organische Säuren (z. B. p-ToluolsuIfonsäure usw.). Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis 150 °C, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 100 °C, während 1 bis 20 h ausgeführt.

25 Die Reaktion der Verbindung, aus der die Gruppe R4 entfernt worden ist, und der Verbindung der Formel (6) wird in einem geeigneten Lösungsmittel ausgeführt. Die Lösungsmittel können beliebige Lösungsmittel sein, die in der obigen Reaktion zur Enternung der Gruppe R4verwendet werden. Die Reaktion wird 30 gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis 200 °C, vorzugsweise von 0 bis 150 °C, während 0,5 bis 10 h ausgeführt. Die Verbindung der Formel (6) wird gewöhnlich in einer äquimolaren Menge bis zu einem grossen Überschuss, vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 2 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (5), 35 verwendet. Wenn man eine Verbindung der Formel (6) verwendet, worin R6 eine Niederalkoxygruppe ist, kann die Reaktion auch unter Verwendung von Säureanhydriden (z.B. Essigsäureanhydrid) als Lösungsmittel ebenso wie in den oben genannten Lösungsmitteln bei einer Temperatur von 0 bis 200 °C, vorzugs-40 weise 0 bis 170 °C, ausgeführt werden.

Die Reaktion der Verbindung der Formel (7) und der Verbindung der Formel (8) wird in einem geeigneten Lösungsmittel ausgeführt. Die Lösungsmittel können beliebige herkömmliche Lösungsmittel sein, sofern sie keinerlei unerwünschte Wirkung 45 auf die Reaktion haben, und umfassen z.B. Alkohol (z.B. Methanol, Ethanol, Propanolusw.), Ether (z. B. Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Monoglyme, Diglyme usw.), aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol, Xylol usw.), aliphatische und cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe (z. B. n-50 Hexan, Heptan, Cyclohexan, Ligroin usw.), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlor-kohlenstoffusw.), aprotische polare Lösungsmittel (z. B. DMF, DMSO, HMPA usw.) und dergleichen. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis 150 °C, vorzugsweise 55 von Raumtemperatur bis 100 °C, während 0,5 bis 15 h ausgeführt. Die Verbindung der Formel (8) wird gewöhnlich in einer Menge von mindestens 1 Mol, vorzugsweise 1 bis 2 Mol, pro Mol der Verbindung der Formel (7) verwendet. Bei der Reaktion kann gegebenenfalls eine basische Verbindung zugesetzt werden, und 60 diese basische Verbindung kann eine beliebige der basischen Verbindungen sein, die bei der obigen Reaktion der Verbindung der Formel (3) und der Verbindung der Formel (4) verwendet werden.

Die Cyclisierung der Verbindung der Formel (9) wird in 65 einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer basischen Verbindung ausgeführt. Die Lösungsmittel können beliebige herkömmliche Lösungsmittel sein, sofern sie keine unerwünschte Wirkung auf die Reaktion haben, und umfassen z.B.

672 126

16

Ether (z. B. Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Monoglyme, Diglyme usw.), aliphatische Kohlenwasserstoffe (z. B. n-Hexan, Heptan, Ligroin usw.), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff usw.), aprotische polare Lösungsmittel (z. B. DMF, DMSO, HMPA usw.) und dergleichen. Zu den basischen Verbindungen gehören organische Basen (z. B. metallisches Natrium, metallisches Kalium, Natriumhydrid, Natriumamid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid usw.), Metallalkoholate (z. B. Natriummethy-lat, Natriumethylatusw.) und organische Basen {z. B. 1,8-Diazabicyclo-[5.4.0]-undecen-7 (DBU), N-Benzyltrimethylam-moniumhydroxid, Tetrabutylammoniumhydroxid usw.}. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis 150 °C, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 120 °C, während 0,5 bis 5 h ausgeführt. Die basische Verbindung wird gewöhnlich in einer Menge von mindestens 1 Mol, vorzugsweise 1 bis 2 Mol, pro Mol der Verbindung der Formel (9) verwendet.

Die Hydrolyse der Verbindung der Formel (10) kann unter den Bedingungen der herkömmlichen Hydrolyse ausgeführt werden, z. B. in Gegenwart einer basischen Verbindung (z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid, Kalium-carbonatusw.) oder einer Mineralsäure (z. B. Schwefelsäure, Salzsäure, Salpetersäure usw.) oder einer organischen Säure (z. B. Essigsäure, aromatische Sulfonsäure usw.) in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol usw.), Ketone (z.B. Aceton, Methylethylketon usw.), Ether (z. B. Dioxan usw.), Ethylenglycol, Essigsäure oder ein Gemisch davon. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 200 °C, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 150 °C, während0,1 bis 30 h ausgeführt. Durch diese Reaktion wird die Verbindung der Formel (la) erzeugt.

Reaktionsschema II

10

COOR13 R2-H [11]

COOR

[1b]

worin R1, R3 und X die oben definiert sind, X4 ein Halogenatom ist und R13 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel:

-ocor'

lit

-B,

"ocor

15

ist (worin R14 und R15 jeweils Alkyl bedeuten).

Die Reaktion der Verbindung der Formel (lb) und der Verbindung der Formel (11) wird in einem inerten Lösungsmittel ausgeführt, worin beide Verbindungen in einem breiten Verhältnisbereich verwendet werden, und die Verbindung der Formel ( 11) wird gewöhnlich in einer Menge von mindestens 1 Mol, vorzugsweise 1 bis 5 Mol, pro Mol der Verbindung der Formel (lb) verwendet. Die Lösungsmittel umfassenz. B. Wasser, Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol, Amylalkohol, Isoamylalkohol usw.), aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol, Xylol usw.), Ether (z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Diglyme usw.), Dimethylacetamid, DMF, DMSO, HMPA, N-Methylpyrrolidon und Mischungen davon. Von diesen Lösungsmitteln werden DMF, DMSO, HMPA und N-Methylpyrrolidon bevorzugt. Die Reaktion kann auch in Gegenwart eines Säure entfernenden Mittels, wie anorganische Carbonate (z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydro-gencarbonat, Kaliumhydrogencarbonatusw.) oder organische

Basen (z. B. Pyridin, Chinolin, Triethylaminusw.), ausgeführt werden. Ein Alkalimetallhalogenid (z. B. Kaliumfluorid usw.) kann ebenfalls in das Reaktionsgemisch gegeben werden. Die Reaktion wird gewöhnlich unter einem Druck von 1 bis 20 Atmosphären, vorzugsweise von 1 bis 10 Atmosphären, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 250 °C, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 200 °C, während 0,5 bis 30 h ausgeführt.

Die Verbindung der Formel (lb '), worin R13 eine Gruppe der Formel:

,1k

. ocor

•ocor

15

bedeutet, kann in die entsprechende Verbindung der Formel 15 (lb'), worin R13 ein Wasserstoff ist, übergeführt werden, indem man die zuerst genannte Verbindung mit einer Säure oder einer Base behandelt, um die Chelatverbindung zu zersetzen. Zu den Säuren gehören Mineralsäuren (z.B. Salzsäure, Schwefelsäure usw.) und organische Säuren (z. B. Essigsäure, p-Toluolsulfon-20 säure usw.), und die Basen umfassen Mineralbasen (z.B.

Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat usw.) und organische Basen (z.B. Triethylamin usw.). Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 bis 150 °C, vorzugsweise 25 von 0 bis 100 °C, ausgeführt. Die Säure oder die Base können in einer Menge von mindestens 1 Mol, vorzugsweise 1 bis 10 Mol, pro Mol der Ausgangsverbindung verwendet werden.

Reaktionsschema III

COOH R16X5 [12]

[1o]

[1d]

worin R1, R3 und X wie oben definiert sind, eines der Symbole Z 40 und W für -CH2- steht und das andere für

-nh steht, n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, R16 Niederalkyl; Cycloalkyl; Phenylniederalkyl, dessen Phenylring durch Niederns alkoxy, Nitro oder Amino substituiert sein kann; Phenyl, das durch Halogenatome, Niederalkyl oder Niederalkyl, das durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, substituiert sein kann; Pyridyl; Niederalkyl mit 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe gewählt sind, die aus Hydroxyl, Amino, Niederalkoxy und so Halogenatomen besteht, wobei das Amino gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkanoyl, Cycloalkyl oder Niederalkoxycar-bonyl substituiert ist; Niederalkanoyl, das durch 1 bis 7 Halogenatome substituiert sein kann; Niederalkenylcarbonyl mit 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe gewählt sind, die aus 55 Halogenatomen und Carboxyl besteht; Niederalkoxycarbonyl; Aminocarbonyl, das durch Niederalkyl substituiert sein kann; Phenylniederalkoxycarbonyl; Aminoniederalkanoyl, das durch Phenylniederalkoxycarbonyl substituiert sein kann; Niederalk-oxycarbonylniederalkyl; Carboxyniederalkyl; Anilinocarbonyl-60 niederalkyl; Niederalkylsulfonyl, das durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert sein kann; Sulfoniederalkyl; Niederalke-nyl; oder Niederalkinyl ist, X5 ein Halogenatom ist und eines der Symbole Z' und W' für -CH2- steht und das andere für

-™16

steht.

Die Reaktion der Verbindung der Formel (lc) und der Verbindung der Formel (12) wird in einem geeigneten Lösungs-

17

672 126

mittel in Gegenwart eines Halogenwasserstoff entfernenden Mittels ausgeführt. Zu den Lösungsmitteln gehören Wasser, Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol usw.), Ketone (z.B. Aceton, Methylethylketon usw. ), Ether (z.B. Diethylether, Dioxan usw.), aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol, Xylol usw.) und dergleichen. Das Halogenwasserstoff entfernende Mittel umfasst anorganische Basen (z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat usw.), Alkalimetalle (z. B. Natrium, Kalium usw.) und organische Basen (z. B. Pyridin, Piperidin usw.). Erforderlichenfalls können Kupferpulver, Kupferhalogenide (z. B. Kupferiodid usw.) oder Alkalimetallhalogenide (z. B. Natriumiodid, Kaliumiodid usw.) verwendet werden. Die Verbindung der Formel (lc) wird gewöhnlich in einer äquimolaren Menge bis zu einem grossen Überschuss, vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 3 Mol, pro Mol der Verbindung der Formel (12) verwendet. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 150 °C, vorzugsweise 50 bis 120 °C, während 1 bis 12 h ausgeführt.

Reaktionsschema IV 0

cooh r17cor18 [133

bis 12 h ausgeführt. Das Reduktionsmittel für die Hydrierung wird gewöhnlich in einer Menge von 1 bis 20 Mol, vorzugsweise von 1 bis 6 Mol, pro Mol der Verbindung der Formel (lc) verwendet. Bei Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid als 5 Reduktionsmittel umfassen die bevorzugten Lösungsmittel Ether (z. B. Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Diglyme usw.), aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol, Xylol usw.) und dergleichen. Bei Verwendung eines Katalysators für die katalytische Reduktion wird die Reaktion gewöhnlich io unter einem Wasserstoffdruck von 1 bis 20 Atmosphären, vorzugsweise von 1 bis 10 Atmosphären, bei einer Temperatur von -30 bis 100 °C, vorzugsweise von 0 bis 60 °C, während 1 bis 12 h ausgeführt. Der Katalysator wird gewöhnlich in einer Menge von 0,1 bis40Gew.-%, vorzugsweise0,1 bis20 Gew.-%,bezoger auf 15 die Verbindung der Formel (lc), verwendet. Die Verbindung der Formel (13) wird gewöhnlich in einer Menge von mindestens 1 Mol, vorzugsweise 1 Mol bis zu einem grossen Überschuss, pro Mol der Verbindung der Formel (lc) verwendet.

In dem Reaktionsschema I sind die Ausgangsverbindungen 20 der Formel (2) neu oder bekannte Verbindungen, die beispielsweise mittels des in dem nachfolgenden Reaktionsschema V dargestellten Verfahrens hergestellt werden können.

Reaktionsschema V

25

30

X

|j HaloKemerungsmittel,

R2

COOH

W '

\cH2)n^ r3 k-[le]

worin R1, R3, Z, W, n und X wie oben definiert sind, R17 und R18 jeweils Wasserstoffatome oder Niederalkyl bedeuten und eines der Symbole Z' ' und W' ' für -CH2- steht und das andere eine Gruppe der Formel:

- ^1?

N CH\r18

ist.

Die Reaktion der Verbindung der Formel (lc) und der Verbindung der Formel (13) wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels und in Gegenwart eines Reduktionsmittels ausgeführt. Zu den Lösungsmitteln gehören z.B. Wasser, Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol usw.), niedere Alkansäuren (z. B. Ameisensäure, Essigsäure usw.), Ether (z. B. Dioxan, Diethylether, Diglyme, Tetrahydrofuran usw.), aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Xylol, Toluol usw.) und dergleichen. Die Reduktionsmittel umfassen Ameisensäure, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze der Ameisensäure (z. B. Natriumformiat usw.), Reduktionsmittel für die Hydrierung (z. B. Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid usw.), Katalysatoren für die katalytische Reduktion (z. B. Palladiumschwarz, Palladium aufkohle, Platinoxid, Platinschwarz, Raneynickel usw.) und dergleichen. Bei Verwendung von Ameisensäure als Reduktionsmittel wird die Reaktion gewöhnlich bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 200 °C, vorzugsweise von 50 is 150 °C, während 1 bis 10 h ausgeführt. Ameisensäure wird vorzugsweise in einem grossen Überschuss über die Verbindung der Formel (lc) verwendet. Ausserdem wird die Reaktion bei Verwendung eines Reduktionsmittels für die Hydriedung gewöhnlich bei einer Temperatur von-30 bis 100 °C, vorzugsweise von 0 bis 70 °C, während 30 min

[1«

NH-X

,19

I

35 CH2SR20 [15] :

[11a]

mcn [17]

40

[16]

CN

..■XX.

60 worin X, R2' und X2 wie oben definiert sind, X5 und X6 jeweils ein Halogenatom sind, R19 Wasserstoff oder Niederalkyl ist und R20 Niederalkyl ist, wobei R19 und R20 zusammen einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können, und M ein Alkalimetall (z.B. Natrium, Kalium usw.) oder ein anderes Metall (z.B. Silber, 65 Calcium, Kupfer usw.) ist.

Falls R19 und R20 in der Verbindung der Formel (16) zusammen einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, steht R19 in der Verbindung der Formel (20) für -R19-R20-H.

672 126

18

Die Verbindung der Formel (16) kann hergestellt werden, indem man ein Ausgangsanilinderivat der Formel (14) mit einem Halogenierungsmittel umsetzt und die resultierende Verbindung der Formel (14a) dann mit einer Thioverbindung der Formel (15) umsetzt.

Die Reaktion eines Anilinderivates der Formel (14) und eines Halogenierungsmittels wird gewöhnlich in einem geeigneten Lösungsmittel ausgeführt. Die Lösungsmittel können beliebige herkömmliche Lösungsmittel sein, sofern sie keine unerwünschte Wirkung auf die Reaktion haben, und umfassen z.B. halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Chloroform, Dichlormethan usw.), Ether (z. B. Dioxan, Diethylether, Tetrahydrofuran usw.), aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol, Xylol usw.), niedere Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol usw.) und polare Lösungsmittel (z. B. DMSO, HMPA, Acetonitril usw.). Die Halogenierungsmittel können beliebige herkömmliche Halogenierungsmittel sein und umfassen z. B. N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid, Natriumhypobromit, Natriumhypochlorit, Chlorkalk, Thionylchlorid, tert.-Butylhy-pochlorit und dergleichen. Das Halogenierungsmittel wird gewöhnlich in einer Menge von mindestens 1 Mol, vorzugsweise 1 bis 6 Mol, pro Mol des Ausgangsmaterials verwendet. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von-78 °C bis Raumtemperatur, vorzugsweise von-60 bis 15 °C, ausgeführt und ist gewöhnlich innerhalb einiger weniger Minuten beendet. Durch die Reaktion wird das Zwischenprodukt der Formel (14a) erzeugt. Obgleich die resultierende Verbindung der Formel (14a) aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden kann, um sie für eine anschliessende Reaktion zur Verfügung zu stellen, wird das Reaktionsgemisch gewöhnlich für die Reaktion mit einer Thioverbindung der Formel (15) verwendet, ohne die resultierende Verbindung der Formel (14a) aus dem Reaktions-gemisch abzutrennen.

Die Reaktion der Verbindung der Formel (14a) und der Verbindung (15) wird in dem gleichen Lösungsmittel, wie es oben erwähnt wurde, in Gegenwart einer basischen Verbindung ausgeführt. Zu den basischen Verbindungen gehören anorganische Basen (z. B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat, Natriumamid, Natriumhydrid usw.) und organische Basen, wie tertiäre Amine (z. B. Triethylamin, Tripropylamin, Pyridin, Chinolinusw.). Die Verbindung der Formel (15) wird gewöhnlich in einer Menge von mindestens 1 Mol, vorzugsweise 1 bis 1,5 Mol, pro Mol der Verbindung der Formel (14a) verwendet. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 150 °C, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 100 °C, während 1 bis 5 h ausgeführt.

Die Reaktion der Verbindung der Formel (16) und der Verbindung der Formel (17) wird in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit einer basischen Verbindung ausgeführt. Die Lösungsmittel umfassen Wasser, Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol usw.), aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol, Xylol usw.), Ether (z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Diglyme usw.), polare Lösungsmittel (z. B. DMF, DMSO, HMPA, N-Methylpyrrolidonusw.) oder Gemische davon. Die basischen Verbindungen umfassen anorganische Carbonate (z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat usw.), organische Basen (z. B. Pyridin, Chinolin, Triethylamin usw.), Phasentransferkatalysatoren (z. B. Phenyltriethylammonium-chlorid, Tetramethylammoniumchlorid usw.) und dergleichen. Die Verbindung der Formel (17) wird gewöhnlich in einer Menge von mindestens 1 Mol, vorzugsweise 1 bis 2 Mol, pro Mol der Verbindung der Formel (16) verwendet. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 200 °C, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 180 °C, während 0,5 bis 10 h ausgeführt.

Die Entschwefelung der Verbindung der Formel (18) zur Herstellung der Verbindung der Formel (19) wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Katalysators ausgeführt. Die Katalysatoren umfassenz. B. Aluminium-5 amalgam, Lithium/Niederalkylamin, Raneynickel, Raney-kobalt, Triethylphosphit, Triphenylphosphin und dergleichen, und der bevorzugte Katalysator ist Raneynickel. Die Lösungsmittel umfassen Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol usw.), Ether (z. B. Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran usw.) io und dergleichen. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einerTem-peratur von 0 bis 200 °C, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 100 °C, während 10 min bis 5 h ausgeführt. Der Katalysator wird gewöhnlich in der 1- bis 10-fachen Gewichtsmenge, bezogen auf die Verbindung der Formel (18), verwendet. 15 Die Reaktion zur Überführung der Verbindung der Formel (19) in die Verbindung der Formel (20) wird ausgeführt, indem man die Verbindung der Formel (19) mit einem Metallsalz der salpetrigen Säure (z. B. Natriumnitrit, Kaliumnitrit usw.) in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure 20 umsetzt und das resultierende Produkt dann mit einem Metallha-logenid [z. B. Kaliumiodid, Kupfer(I)-chlorid, Kupfer(I)-bromid usw.] umsetzt, ohne es aus dem Reaktionsgemisch abzutrennen. Die Säuren umfassen Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure und Bromwasserstoffsäure. Die Lösungsmittel umfassen 25 Wasser, Alkansäuren (z. B. Essigsäure usw.), Ether (z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran usw.), aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol, Xylol usw.), Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol usw.), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Chloroform, Dichlormethan, Dichlorethan usw.), aproti-30 schepolare Lösungsmittel (z. B. DMF, DMSO, HMPA usw.) und Gemische davon. Das Metallsalz der salpetrigen Säure und das Metallhalogenid wird jeweils gewöhnlich in einer Menge von mindestens 1 Mol, vorzugsweise 1 bis 1,5 Mol, pro Mol der Verbindung der Formel (19) verwendet. Die Reaktion wird 35 gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis 150 °C, vorzugsweise von 0 bis 100 °C, während 10 min bis 5 h ausgeführt.

Die Hydrolyse der Verbindung der Formel (20) kann in Gegenwart eines geeigneten Hydrolysenkatalysators, z. B. einer Mineralsäure (z. B. Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoff-40 säure, Phosphorsäure usw.) oder einer basischen Verbindung (z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat usw.), in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels ausgeführt werden. Die Lösungsmittel umfassen z.B. Wasser und Gemische von 45 Wasser und einem niederen Alkohol (z.B. Methanol, Ethanol usw.). Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 50 bis 200 °C, vorzugsweise 70 bis 180 °C, während 1 bis 10 h ausgeführt.

Die Verbindungen der Formel (lb), worin R13 eine Gruppe so der Formel:

. ocor

11)

-b.

"ocor

15

55 ist, in dem Reaktionsschema II können z. B. mittels des Verfahrens hergestellt werden, das in dem folgenden Reaktionsschema VI dargestellt ist.

Reaktionsschema VI

60

65

COOR5'

/OCOR1^ B-OCOR1 5 v0C0R

[21]

R3 R1

[if]

worin R1, R3, X, X4, R14 und R15 wie oben definiert sind, R5' Niederalkyl oder Wasserstoff ist, R13' eine Gruppe der Formel:

ili

^ ocor

~B \ 15 ocor 3

ist und R21 Niederalkyl ist.

Die Reaktion der Verbindung der Formel (lf) und der Verbindung der Formel (21) wird in einem geeigneten Lösungsmittel ausgeführt. Die Lösungsmittel umfassenz. b. diejenigen, die bei der Reaktion der Verbindung, aus der die Gruppe R4 entfernt worden ist, und der Verbindung der Formel (6) in dem obigen Reaktionsschema I verwendet werden. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 200 °C, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 150 °C, während 10 min bis 5 h ausgeführt. Die Verbhindung der Formel (21) wird gewöhnlich in einer Menge von mindestens 1 Mol, vorzugsweise 1 bis 10 Mol, pro Mol der Verbindung der Formel (lf) verwendet.

Die in dem Reaktionsschema I verwendeten Verbindungen der Formel (8) sind neue oder bekannte Verbindungen, die z. B. mittels des Verfahrens hergestellt werden können, das in dem folgenden Reaktionsschema VII dargestellt ist.

Reaktionsschema VII

[26] [27]

worin X7 ein Halogenatom ist, R22 Phenylniederalkoxycarbonyl ist, R22' Phenylniederalkyl ist, m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, M' ein Alkalimetall, wie Natrium, Kalium und dergleichen, ist und M" Wasserstoff oder M' ist.

Die Reaktion der Verbindung der Formel (22) und der Verbindung der Formel (23) kann unter Reaktionsbedindungen ausgeführt werden, die gewöhnlich bei einer Reaktion zur Bildung einer Amidbindung angewandt werden. Verfahren zur Bildung einer Amidbindung umfassenz. B. (a) ein Verfahren unter Verwendung eines gemischten Säureanhydrids: ein Verfahren, das daraus besteht, dass man die Carbonsäure der Formel (22) mit einem Alkylhalogencarboxylatumsetzt, um eingemischtes Säureanhydrid zu erhalten, und das resultierende Anhydrid dann mit dem Azid der Formel (23) umsetzt; (b) ein Verfahren unter Verwendung eines aktiven Esters: ein Verfahren, das darin besteht, dass man die Carbonsäure der Formel (22) in einen aktiven Ester, wie einen p-Nitrophenylester, N-Hydroxysuccini-midester oder 1-Hydroxybenzotriazolester, überführt und den resultierenden Ester dann mit dem Azid der Formel (23)

umsetzt; (c) ein Verfahren unter Verwendungeines Carbodi-imids: ein Verfahren, das darin besteht, dass man die Carbonsäure der Formel (22) und das Azid der Formel (23) in Gegen19 672 126

wart eines Aktivierungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyldiimidazol oder dergleichen, umsetzt; und (d) die anderen Verfahren: ein Verfahren, das darin besteht, dass man die Carbonsäure der Formel (22) unter Verwendung eines Wasser-5 abspaltungsmittels, wie Essigsäureanhydrid, in das Carbonsäureanhydrid überführt und das resultierende Anhydrid dann mit dem Azid der Formel (23) umsetzt; ein Verfahren, das darin besteht, dass man einen Ester der Carbonsäure der Formel (22) und einen niederen Alkohol unter hohem Druck bei hoher io Temperatur mit dem Azid der Formel (23) umsetzt; oder ein Verfahren, das darin besteht, dass man ein Säurehalogenid der Carbonsäure der Formel (22) (das heisst ein Acylhalogenid) mit dem Azid der Formel (23) umsetzt.

Das gemischte Säureanhydrid wird durch eine herkömmliche 15 Schotten-Baumann-Reaktion erhalten, und man lässt das resultierende Anhydrid mit dem Azid der Formel (23) reagieren, gewöhnlich ohne es aus dem Reaktionsgemisch abzutrennen, um die Verbindung der Formel (24) herzustellen. Die Schotten-Baumann-Reaktion wird in Gegenwart einer basischen Verbin-

20 dung, die üblicherweise in dieser Reaktion verwendet wird, hergestellt. Die basischen Verbindungen umfassenz. B. organische Basen {z. B. Triethylamin, Trimethylamin, Pyridin, Dime-thylanilin, N-Methylmorpholin, l,5-Diazabicyclo-[4.3.0]-nonen-5 (DBN), l,8-Diazabicyclo-[5.4.0]-undecen-7 (DBU), 1,4-Di-

25 azabicyclo-[2.2.2]-octan (D ABCO) usw.} und anorganische Basen (z. B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydro-gencarbonat, Natriumhydrogencarbonat usw.). Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von -20 bis 100 °C, vorzugsweise von 0 bis 50 °C, während 5 min bis 10 h, vorzugs-30 weise 5 min bis 2 h, ausgeführt. Die Reaktion des resultierenden gemischten Säureanhydrids und des Azids der Formel (23) wird gewöhnlich bei einer Temperatur von -20 bis 150 °C, vorzugsweise von 0 bis 50 °C, während 5 min bis 10 h, vorzugsweise 5 min bis 5 h, ausgeführt. Das Verfahren unter Verwendung eines 35 gemischten Säureanhydrids wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel ausgeführt, das üblicherweise in diesem Verfahren ver-wendetwird. Die Lösungsmittel umfassen Wasser, halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Dichlormethan, Chloroform, Dichlor-ethan usw.), aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, 40 Toluol, Xylol usw.), Ether (z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethanusw.), Ester (z. B. Methylacetat, Ethylacetat usw.), Ketone (z. b. Aceton usw.), aprotische polare Lösungsmittel (z. B. DMF, DMSO, HMPA usw.) und Gemische davon. : Die Alkylhalogencarboxylate, die in dem Verfahren unter Ver-4S Wendung eines gemischten Säureanhydrids verwendet werden, umfassenz. B. Methylchlorformiat, Methylbromformiat, Ethylchlorformiat, Ethylbromformiat, Isobutylchlorformiat und dergleichen. Das Azid der Formel (23) wird gewöhnlich in einer Menge von mindestens 1 Mol, vorzugsweise 1 bis 1,5 Mol, pro so Mol der Carbonsäure der Formel (22) verwendet.

Bei Anwendung des Verfahrens, das aus der Umsetzung eines Acylhalogenides mit dem Azid der Formel (23) besteht, wird die Reaktion in Gegenwart einer basischen Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel ausgeführt. Die basischen Verbindun-55 gen können beliebige bekannte basische Verbindungen sein und umfassenz. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Silbercarbonat und Metallalkoholate, wie Natriummethylat und Natriumethylat, zusätzlich zu den in der obigen Schotten-Baumann-Reaktion verwendeten basischen fi" Verbindungen. Die Lösungsmittel umfassen z. B. Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, 3-Methoxy-l-butanol, Ethylcellosolve, Methylcellosolve usw.), Pyridin, Aceton, Acetonitril, die Lösungsmittel, die in dem obigen Verfahren unter Verwendung eines gemischten Säureanhydrids verwendet 65 werden, und Gemische davon. Obgleich das Verhältnis zwischen dem Azid der Formel (23) und dem verwendeten Acylhalogenid nicht beschränkt ist, wird das Acylhalogenid gewöhnlich in einer Menge von mindestens 1 Mol, vorzugsweise 1 bis 5 Mol, pro Mol

672126

20

des Azides der Formel (23) verwendet. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von -30 bis 180 °C, vorzugsweise von 0 bis 150 °C, während 5 min bis 30 h ausgeführt. Die so hergestellte Verbindung der Formel (24) kann ohne Abtrennen von dem Reaktionsgemisch in einer anschliessenden Reaktion verwendet werden.

Die Reaktion der Verbindung der Formel (24) und der Verbindung der Formel (25) wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis 150 °C, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 100 °C, während 1 bis 15 h in Gegenwart oder Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels ausgeführt. Die Verbindung der Formel (25) wird gewöhnlich in einer Menge von mindestens 1 Mol, vorzugsweise 1 bis 2 Mol, pro Mol der Verbindung der Formel (24) verwendet.

Die Reaktion zur Überführung der Verbindung der Formel (26) in die Verbindung der Formel (27) kann unter den gleichen Reaktionsbedingungen ausgeführt werden, wie sie bei der Reaktion zur Entfernung einer Phenylniederalkylgruppe oder einer Phenylniederalkoxycarbonylgruppe an dem heterocyclischen Ring, der an die obige Verbindung der Formel (1) gebunden ist, angewandt werden.

Die Reaktion der direkten Überführung der Verbindung der Formel (22) in die Verbindung der Formel (27) wird im allgemeinen als Schmidt-Reaktion bezeichnet und in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure ausgeführt. Zu den Säuren gehören Mineralsäuren (z. B. Schwefelsäure, Salzsäure usw.), Phosphorverbindungen (z. B. Phosphoroxychlorid, Phos-phorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid usw.), Thionylchlorid, Eisen(IH)-chlorid, Aluminiumchlorid, Stan-nichlorid, Sulfoessigsäure, Phosphorsäure und dergleichen. Die Lösungsmittel umfassen aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol, Xylol usw.), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Chloroform, Dichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff usw.) und dergleichen. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 0bisl50°C, vorzugsweise von 0 bis 100 °C, während 0,5 bis 10 h ausgeführt. Die Verbindung der Formel (23a) wird gewöhnlich in einer Menge von mindestens 1 Mol, vorzugsweise 1 bis 2 Mol, pro Mol der Verbindung der Formel (22) verwendet.

Reaktionsschema VIII

cooh

[1c]

r

W" ' \

cooh

-N-CHc

?23

Die Reaktion der Verbindung der Formel (lc) und der Verbindung der Formel (28) kann unter den gleichen Reaktionsbedingungen ausgeführt werden, wie sie bei der Reaktion der Verbindung der Formel (lb) und der Verbindung der Formel 5 (11) in dem obigen Reaktionsschema II angewandt werden.

Diejenigen Verbindungen der Formel (1), in denen der heterocyclische Ring substituiert ist durch (a) Phenylniederalkyl, dessen Phenylring durch Niederalkoxy, Nitro oder Amino substituiert sein kann; (b) Niederalkanoyl, das durch 1 bis 7 Halo-lo genatome substituiert sein kann; (c) Niederalkenylcarbonyl mit 1 bis 3 Substituenten die aus der Gruppe gewählt sind, die aus Halogenatomen und Carboxylgruppen besteht; (d) Niederalk-oxycarbonyl; (e) Aminocarbonyl, das durch Niederalkyl substituiert seinkann; (f) Phenylniederalkoxycarbonyl; (g) Aminonie-15 deralkanoyl, das durch Phenylniederalkoxycarbonyl substituiert sein kann; (h) Phthalid; (i) 2(5H)-Furanon, das durch 1 oder 2 Halogenatome substituiert sein kann; oder (j) 2-Oxo-l,3-dioxo-lenmethyl, das durch Phenyl oder Niederalkyl substituiert sein kann ; können in eine Verbindung der Formel (1) übergeführt 20 werden, bei der der heterocyclische Ring nicht substituiert ist, und zwar beispielsweise unter Anwendung der folgenden Methoden.

Eine Verbindung der Formel (1), bei der der heterocyclische Ring durch (a) oder (f) substituiert ist, kann in eine Verbindung 25 der Formel (1), bei der der heterocyclische Ring nicht substituiert ist, übergeführt werden, indem man die erstere Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, einem niederen Alkohol (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol usw.), einem Ether (z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran usw.), Essigsäure oder 30 einem Gemisch davon in Gegenwart eines Katalysators für eine katalytische Reduktion, wie Palladium auf Kohle, Palladiumschwarz oder dergleichen, unter einem Wasserstoffdruck von 1 bis 10 Atmosphären bei einer Temperatur von 0 bis 100 °C während 0,5 bis 10 h behandelt (wobei eine Mineralsäure, wie 35 beispielsweise Salzsäure, zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt werden kann) oder indem man die erstere Verbindung in einer wässrigen Bromwasserstoffsäurelösung erhitzt, um die Phenylniederalkylgruppe (z. B. Benzyl) oder die Phenylniederalkoxy-carbonylgruppe zu entfernen.

40 Eine Verbindung der Formel (1), in der der heterocyclische Ring durch einen oder mehrere der Substituenten (b) bis (j) substituiert ist, kann in eine Verbindung der Formel (1), in der der heterocyclische Ring nicht substituiert ist, übergeführt werden, indem man die erstere Verbindung unter den gleichen 45 Reaktionsbedingungen hydrolysiert, wie sie für die Hydrolyse der obigen Verbindung der Formel (10) angewandt werden.

Eine Verbindung der Formel (1), in der der heterocyclische Ring durch Amino substituiert ist, kann in eine Verbindung der Formel (1), in der der heterocyclische Ring durch eine Gruppe so der Formel:

R23-i=

-ch2nh-

(CH2)n worin R23 Phenyl, Niederalkyl oder Wasserstoff ist, X8 ein Halogenatom ist, eines der Symbole Z' ' ' und W" ' für -CH2- steht und das andere eine Gruppe der Formel:

Y

0

55

substituiert ist, unter Anwendung der gleichen Reaktionsbedingungen übergeführt werden, wie sie bei der Reaktion der Verbindung der Formel (lc) und der Verbindung der Formel (28) in dem obigen Reaktionsschema VIII angewandt werden, und eine 60 Verbindung der Formel (1), in der der heterocyclische Ring durch eine Gruppe der Formel:

,23.

-ch2fjh-

V

65

Y

ist und R1, R3, Z, W, X und n wie oben definiert sind.

substituiert ist, kann ebenfalls in eine Verbindung der Formel (1), in der der heterocyclische Ring durch Amino substituiert ist,

21

672 126

übergeführt werden, indem man die erstere Verbindung unter den gleichen Reaktionsbedingungen hydrolysiert, wie sie bei der Hydrolyse der obigen Verbindung (10) angewandt werden.

Reaktionsschema IX

[29]

R250-CH=C(C00R2l4)p [30a]

,2H

0

[30b]

U, 1

R R1 [31]

J, Cyelisierung

0 .

V

Xi^fN°2 0 ' ' R3 11 V° v d l n

R1 0 [32]

Cyclisierung worin R1, R2' und X wie oben definiert sind, R3 eine Gruppe der Formel:

r'

19

-chsr

20

Die Cyelisierung der Verbindung der Formel (31) oder (32) kann nach verschiedenen bekannten Methoden ausgeführt werden, wie beispielsweise einer Erhitzungsmethode und einer Methode unter Verwendung einer sauren Verbindung (z.B. s Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlo-rid, Thionylchlorid, konzentrierte Schwefelsäure, Polyphos-phorsäure usw.). Bei Anwendung der Erhitzungsmethode wird die Reaktion gewöhnlich in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie einem hochsiedenden Kohlenwasserstoff oder einem io hochsiedenden Ether (z. B. Tetralin, Diphenylether, Diethyl-englycoldimethylether usw.), bei einer Temperatur von 100 bis 250 °C, vorzugsweise 150 bis 200 °C, ausgeführt. Bei Anwendung der Methode unter Verwendung einer sauren Verbindung wird die saure Verbindung gewöhnlich in einer äquimolaren Menge is bis zu einem grossen Überschuss, vorzugsweise einer Menge von 10 bis 20 Mol, pro Mol der Verbindung der Formel (31) oder (32) verwendet, und die Reaktion wird gewöhnlich in Gegenwart oder Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 150 °C, während 0,1 bis 6 h 2o ausgeführt. Die Lösungsmittel umfassen Säureanhydride (z. B. Essigsäureanhydrid usw.) zusätzlich zu den Lösungsmitteln, die bei der Cyelisierung der obigen Verbindung der Formel (9) verwendet werden.

2s Die Hydrolyse der Verbindung der Formel (Ii) kann unter den gleichen Reaktionsbedingungen ausgeführt werden, wie sie bei der Hydrolyse der Verbindung der Formel (10) in dem obigen Reaktionsschema I angewandt werden.

30 Die Verbindung der Formel (lj), in der R3' eine Gruppe der Formel:

,19

35

-chsr

20

(worin R19 und R20 wie oben definiert sind) oder R3 (worin R3 wie oben definiert ist) ist, R24, R25, R26, R27 und R28 jeweils Niederalkyl sind und X9 ein Halogenatom ist.

Die Reaktion der Verbindung der Formel (37) und der Verbindung der Formel (8) kann unter den gleichen Reaktionsbedingungen ausgeführt werden, wie sie bei der Reaktion der Verbindung der Formel (lb) und der Verbindung der Formel (11) in dem obigen Reaktionsschema II angewandt werden.

Die Reaktion der Verbindung der Formel (29) und der Verbindung der Formel (30a) oder (30b) wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, vorzugsweise in Abwesenheit irgendwelcher Lösungsmittel, ausgeführt. Die Lösungsmittel umfassen z.B. Alkohole (z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol usw.), aromatische Kohlenwasserstoffe, (z. B. Benzol, Toluol usw. )und polare Lösungsmittel (z. B. Acetonitril, DMF, DMSO, HMPA usw.). Die Verbindung der Formel (30a) oder (30b) wird gewöhnlich in einer Menge von mindestens 1 Mol, vorzugsweise 1 bis 1,5 Mol, pro Mol der Verbindung der Formel (29) verwendet. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 200 °C, vorzugsweise von 60 bis 200 °C, während 0,5 bis 25 h ausgeführt.

ist, kann in die entsprechende Verbindung, in der R3' für -CH2R19 steht, übergeführt werden, indem man die erstere Verbindung unter den gleichen Reaktionsbedingungen behandelt, wie sie bei 40 der Reaktion angewandt werden, in der die Verbindung der Formel (18) in eine Verbindung der Formel (19) in dem obigen Reaktionsschema V übergeführt wird.

Die Verbindung der Formel (1 j), worin R2' ein 5- bis 9-45 gliedriger gesättigter oder ungesättigter heterocyclischer Ring ist, der eine Niederalkoxycarbonylgruppe an dem sekundären Stickstoffatom aufweist, kann in die entsprechende Verbindung, in der R2' ein 5- bis 9-gliedriger gesättigter oder ungesättigter heterocyclischer Ring ist, der keinen Substituenten an dem 50 sekundären Stickstoffatom aufweist, übergeführt werden, indem man die erstere Verbindung unter den gleichen Reaktionsbedingungen behandelt, wie sie bei der Hydrolyse der Verbindung der Formel (10) in dem obigen Reaktionsschema I angewandt werden.

Die in dem obigen Reaktionsschema IX als Ausgangsmaterial verwendete Verbindung der Formel (29) kann z.B. mittels der Verfahren hergestellt werden, die in den folgenden Reaktionsschemata X bis XII wiedergegeben sind.

55

Wenn das Ausgangsmaterial bei der Cyelisierung der Verbinde dung der Formel (31) oder (32) eine Verbindung ist, in der R3' eine Niederalkylgruppe ist, die mindestens einen Substituenten aufweist, der aus Halogenatomen, Hydroxylgruppen und Nie-deralkoxygruppen gewählt ist, und wenn das Lösungsmittel ein Säureanhydrid ist, kann die Niederalkylgruppe bei einer solchen 65 Reaktion unter Bildung einer Verbindung, worin R3' eine Niederalkylgruppe ist, die mindestens eine Niederalkanoyloxy-gruppe aufweist, aeyliert werden. Eine derartige Verbindung kann jedoch leicht aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden.

672 126

22

Reaktionsschema X

nh,

ch, Î19

[331

CHo

[34]

Nitrierung N0o

Nitrierung

Hydrolyse nhr

29

V

x no-

nh,

CK-

R19

[35]

ch-

19

no,

X9

nh2-r1 [8]

- ' R

nh-r

CH,

R19

[37a]

n02 V, R19

n-x

Si ch2sr20 [15]

~^

[39a]

Halogenierung no-

[29b]

NO,

nhr nh2-r1 [8] 1 « R2

[39]

[38]

worin R1, R2, R19, R20, Xund X6 wie oben definiert sind, R29 Niederalkanoyl ist und X9 ein Halogenatom ist.

Die Entschwefelung der Verbindung der Formel (16) oder (29b) kann unter den gleichen Reaktionsbedingungen ausgeführt werden, wie sie bei der Entschwefelung der obigen Verbindung der Formel (18) angewandt werden.

Die Reaktion zur Überführung der Verbindung der Formel (33) in die Verbindung der Formel (34) wird in Gegenwart eines 5 Niederalkanoylierungsmittels, wie einer Niederalkansäure (z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure usw.), eines Nieder-alkansäureanhydrids (z. B. Essigsäureanhydrid usw.), eines Nie-deralkansäurehalogenids (z. B. Acetylchlorid, Propionylbromid usw.) oder dergleichen ausgeführt. Bei Verwendung eines Säure-10 anhydrids oder eines Säurehalogenids als Niederalkanoylie-rungsmittel kann eine basische Verbindung verwendet werden. Die basischen Verbindungen umfassenz. B. Alkalimetalle (z. B. metallisches Natrium, metallisches Kalium usw.) und Hydroxide, Carbonate oder Hydrogencarbonate davon, organische 15 Basen (z. B. Pyridin, Piperidin usw.) und dergleichen. Die Reaktion wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, gewöhnlich in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, ausgeführt. Die Lösungsmittel umfassen z.B. Ketone (z. B. Aceton, Methylethylketon usw.), Ether, (z. B. Diethylether, 20 Dioxan usw.), aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol, Toluol, Xylol usw.), Essigsäure, Essigsäureanhydrid, Wasser, Pyridin und dergleichen. Das Niederalkanoylierungsmittel wird in einer Menge von mindestens 1 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (33), gewöhnlich in einer äquimolaren Menge bis zu 25 einem grossen Überschuss, verwendet. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis 150 °C, vorzugsweise von 0 bis 100 °C, während 5 min bis 10 h ausgeführt. Bei Verwendung einer Niederalkansäure als Niederalkanoylierungsmittel wird vorzugsweise ein Wasserstoffabspaltungsmittel ver-30 wendet. Zu den Wasserstoffabspaltungsmitteln gehören Mineralsäuren (z. B. Schwefelsäure, Salzsäure, usw.), Sulfonsäuren (z. B. p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Ethansulfon-säure usw.) und dergleichen. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 50 bis 120 °C ausgeführt.

35

Die Nitrierung der Verbindung der Formel (33) oder (34)

wird ausgeführt, indem man die genannte Verbindung mit einem Nitrierungsmittel, wie rauchender Salpetersäure, konzentrierter Salpetersäure, einer gemischten Säure (z.B. Salpetersäure plus Schwefelsäure, rauchende Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Essigsäureanhydrid usw.), einem Alkalimetallnitrat plus Schwefelsäure, einem Anhydrid von Salpetersäure und einer organischen Säure (z. B. Acetylnitrat, Benzoylnitratusw.), Stickstofftetraoxid, Salpetersäure plus Quecksilbernitrat, demNitrat von 4J Acetoncyanohydrin, einem Alkylnitrat plus Schwefelsäure oder einer Polyphosphorsäure oder dergleichen in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, wie Essigsäure, Essigsäureanhydrid, Schwefelsäure oder dergleichen, behandelt. Das Nitrierungsmittel wird vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 501,5 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (33) oder (34) verwendet. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von -10 bis 70 °C während 1 bis 24 h ausgeführt.

Die Hydrolyse der Verbindung der Formel (35) wird unter den gleichen Reaktionsbedingungen ausgeführt, wie sie bei der 55 Hydrolyse der obigen Verbindung der Formel (10) angewandt werden.

Die Reaktion der Verbindung der Formel (37a) oder (38) mit der Verbindung der Formel (8) kann unter den gleichen Reaktionsbedingungen ausgeführt werden, wie sie bei der Reaktion so der Verbindung der Formel (lb) und der Verbindung der Formel (11) in dem obigen Reaktionsschema II angewandt werden.

Die Halogenierung der Verbindung der Formel (39) kann unter den gleichen Reaktionsbedingungen ausgeführt werden, wie sie bei der Halogenierung der obigen Verbindung der Formel 65 (14) angewandt werden.

Die Reaktion der Verbindung der Formel (39a) und der Verbindung der Formel (15) kann unter den gleichen Reaktionsbedingungen ausgeführt werden, wie sie bei der Reaktion der

40

23

672 126

Verbindung der Formel (14a) und der Verbindung der Formel (15) angewandt werden.

Die Überführung der Verbindung der Formel (29b) in die Verbindung der Formel (29a) kann unter den gleichen Reaktionsbedingungen ausgeführt werden, wie sie bei der Überführung der Verbindung der Formel (18) in die Verbindung der Formel (19) angewandt werden.

Die Reaktion zur Überführung der Verbindung der Formel (36) in die Verbindung der Formel (37) kann ausgeführt werden, indem man die erstere Verbindung in ein Diazoniumsalz davon überführt unter Verwendung von Natriumnitrit und einer Säure (z. B. Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Borfluo-rid usw. ) in einem Lösungsmittel, wie einer Niederalkansäure (z. B. Essigsäure), Wasser usw., und das Diazoniumsalz dann mit Kupferpulver oder einem Kupferhalogenid (z. B. Cuprobromid, Cuprochlorid, Cuprichlorid usw.) in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure (z. B. Bromwasserstoffsäure, Salzsäure usw.) oder mit Kaliumiodid in Gegenwart oder Abwesenheit von Kupferpulver, vorzugsweise mit einem Kupferhalogenid in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure, umsetzt. Das Natriumnitrit wird gewöhnlich in einer Menge von 1 bis 2 Mol, vorzugsweise 1 bis 1,5 Mol, pro Mol der Verbindung der Formel (36) verwendet, und das Kupferhalogenid wird gewöhnlich in einer Menge von 1 bis 5 Mol, vorzugsweise 1 bis 4 Mol, pro Mol der Verbindung der Formel (36) verwendet. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von -20 bis 100 °C, vorzugsweise von -5 bis 100 °C, während 10 min bis 5 h ausgeführt.

Das Halogenatom X9 in der Verbindung der Formel (37a) kann in ein anderes Halogenatom übergeführt werden.

Reaktionsschema XI

10

15

20

25

30

v^yn°2

I II Hydrolyse nhr29

X NC

XL

Halogenierung

[10]

[11]

R19

h-Y6.

[12]

NO,

X9

[133

A"

[37]

worin R2', R19, R20, R29, X, X6 und X9 wie oben definiert sind.

Die Hydrolyse der Verbindung der Formel (40) kann unter den gleichen Reaktionsbedingungen ausgeführt werden, wie sie bei der Hydrolyse der obigen Verbindung der Formel (10) angewandt werden.

Die Halogenierung der Verbindung der Formel (41) kann unter den gleichen Reaktionsbedingungen ausgeführt werden, wie sie bei der Halogenierung der Verbindung der Formel (14) in dem obigen Reaktionsschema V angewandt werden.

Die Reaktion der Verbindung der Formel (42) und der Verbindung der Formel (15) kann unter den gleichen Reaktionsbedingungen ausgeführt werden, wie sie bei der Reaktion der Verbindung der Formel (14a) und der Verbindung der Formel (15) angewandt werden.

Die Entschwefelung der Verbindung der Formel (43) kann unter den gleichen Reaktionsbedingungen ausgeführt werden, wie sie bei der Entschwefelung der Verbindung der Formel (18) in dem obigen Reaktionsschema V angewandt werden.

Reaktionsschema XII

[18]

(A)mCH3 [29b]

Reaktionsschema XIII

no2

R£ ~X9 (a)mch20h [16]

Hydrolyse.

35

40

45

.R32 HN;.r33 [523

(a)rach2OR3° [193

[52]

Acylierung

R32

(A)mCH2<R33

[51]

yy°2

R2'AyXx9

(a)mch2r31 [50]

[523,

„2'J<Y^X9

(a)mch2x10 [173

hs-r3i<

[51]

'm^n2 [533

worin R1, R2, X und X9 wie oben definiert sind, A Niederalkylen so ist, m für 0 oder 1 steht, X10 ein Halogenatom oder eine

Phenylsulfonyloxygruppe, die durch Niederalkyl substituiert sein kann, ist, R30 Niederalkyl ist, R31 Niederalkanoyloxy ist, R32 und R33 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder Niederalkyl darstellen, R34 Niederalkyl ist und R35 Wasserstoff 55 oder eine Nitrogruppe ist.

Die Nitrierung der Verbindung der Formel (44) in dem obigen Reaktionsschema XII kann unter den gleichen Reaktionsbedingungen ausgeführt werden, wie sie bei der Nitrierung der Verbindung der Formel (34) in dem obigen Reaktionsschema 60 X angewandt werden.

Die Reaktion der Verbindung der Formel (44) oder (45) wird gewöhnlich unter Verwendung eines Hydridreduktionsmittels, wie Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran, ausgeführt, und das Reduktionsmittel wird gewöhnlich in einer 65 Menge von mindestens 1 Mol, vorzugsweise 1 bis 3 Mol, pro Mol der Verbindung der Formel (44) oder (45) verwendet. Die Reduktionsreaktion wird gewöhnlich in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Wasser, niedere Alkohole (z. B. Methanol,

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24

Ethanol, Isopropanol usw.), Ether (z. B. Tetrahydrofuran, Diethylether, Diglyme usw.), DMSO oder dergleichen, bei einer Temperatur von-60 bis 80 °C, vorzugsweise von-30 bis 50 °C, während 10 min bis 15 h ausgeführt. Bei Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran als Reduktionsmittel wird vorzugsweise ein wasserfreies Lösungsmittel, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Diglyme, verwendet.

Die Reaktion zur Überführung der Verbindung der Formel

(46) in die Verbindung der Formel (47), worin X10 ein Halogenatom ist, durch Halogenierung wird unter beliebigen Reaktionsbedingungen ausgeführt, die gewöhnlich bei der Halogenierung von Hydroxylgruppen angewandt werden, und kann z.B. durch Umsetzung der Verbindung der Formel (46) mit einem Halogenierungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines geeigneten inerten Lösungsmittels ausgeführt werden. Die Halogenierungsmittel umfassenz. B. Halogenwasserstoffsäuren,

(z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure usw.), N,N-Diethyl-1,2,2-trichlorvinylamid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpenta-bromid, Posphoroxychlorid, Thionylchlorid, Diethylamino-schwefeltrifluorid (DAST) und dergleichen. Die inerten Lösungsmittel umfassenz. B. Ether (z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran usw.), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Chloroform, Dichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff usw.) und dergleichen. Das Halogenierungsmittel wird in einer Menge von mindestens 1 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (46), gewöhnlich in einer äquimolaren Menge bis zu einem Überschuss, verwendet, und die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis 150 °C, vorzugsweise von 0 bis 80 °C, während 10 min bis 15 h ausgeführt. Bei Verwendung von DAST als Halogenierungsmittel kann eine basische Verbindung, wie beispielsweise Triethylamin, verwendet werden.

Wenn die Verbindung der Formel (46) mit einem Phenylsul-fonylhalogenid, das einen Niederalkylsubstituenten am Phenylring aufweisen kann, umgesetzt wird, kann sie in eine Verbindung der Formel (47) übergeführt werden, worin X10 eine Phenylsulfonyloxygruppe ist, die durch Niederalkyl substituiert sein kann. Die Reaktion kann in der gleichen Weise ausgeführt werden wie bei der Methode (i) für die Überführung der Verbindung der Formel (46) in die Verbindung der Formel (49), wie weiter unten erwähnt.

Die Verbindung der Formel (48), worin R33 Wasserstoff ist, wird zuerst in eine Verbindung der Formel (48), worin R35 Nitro ist, übergeführt durch die gleiche Nitrierungsreaktion wie bei der Verbindung der Formel (44), und wird danach mit der Verbindung der Formel (8) umgesetzt. Die Reaktion der so umgesetzten Verbindung (48) und der Verbindung der Formel (8) kann unter den gleichen Reaktionsbedingungen ausgeführt werden, wie sie bei der Umsetzung der Verbindung der Formel (lb) und der Verbindung der Formel (11) in dem obigen Reaktionsschema II angewandt werden.

Die Reaktion zur Überführung der Verbindung der Formel

(47) in die Verbindung der Formel (48) kann unter den gleichen Reaktionsbedingungen ausgeführt werden, wie sie bei der Reduktion der obigen Verbindung der Formel (45) angewandt werden.

Die Reaktion zur Überführung der Verbindung der Formel (46) in die Verbindung der Formel (49) in dem obigen Reaktionsschema Xin kann mittels verschiedener Methoden ausgeführt werden, z. B. (i) durch Umsetzung der Verbindung der Formel (46) mit einer Verbindung der Formel R34Xn (worin R34 Niederalkyl ist und X11 ein Halogenatom ist) in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer basischen Verbindung oder (ii) durch Umsetzung der Verbindung der Formel (46) mit einem niederen Alkohol (das heisst einem unverzweigten oder verzweigten Alkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol oder dergleichen) in Gegenwart einer Säure.

Die bei der obigen Methode (i) verwendeten Lösungsmittel umfassen z.B. Ether (z. B. Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Monoglyme, Diglyme usw.), Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol usw. ), aromatische Kohlenwasserstoffe 5 (z.B. Benzol, Toluol, Xylol usw.), aliphatische und cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe (z. B. n-Hexan, Heptan, Cyclohexan, Ligroinusw.), Amine (z. B. Pyridin, N,N-Dimethylanilinusw.), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Chloroform, Dichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff usw.), aprotische polare Lösungs-io mittel (z. B. DMF, DMSO, HMPA usw.) und Gemische davon. Die basischen Verbindungen umfassen anorganische Basen (z. B. metallisches Natrium, metallisches Kalium, metallisches Magnesium, Natriumhydrid, Natriumamid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natrium-15 hydrogencarbonatusw.), Metallalkoholate (z. B. Natriumme-thylat, Natriumethylat usw.), organische Basen (z. B. Pyridin, Piperidin, Chinolin, Triethylamin, N,N-Dimethylanilinusw.) und dergleichen. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis 120 °C, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 20 100 °C, während 0,1 bis 5 h ausgeführt. Die Verbindung der Formel R34XU wird gewöhnlich in einer Menge von mindestens 1 Mol, vorzugsweise 1 bis 3 Mol, pro Mol der Verbindung der Formel (46) verwendet.

Die bei der obigen Methode (ii) verwendeten Säuren umfas-25 senz. B. Mineralsäuren (z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure usw.). Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 150 °C, vorzugsweise von 50 bis 120 °C, während 1 bis 50 h ausgeführt. Der niedere Alkohol wird gewöhnlich in einem grossen Überschuss verwendet. 30 Die Acylierung der Verbindung der Formel (46) kann unter den gleichen Reaktionsbedingungen ausgeführt werden, wie sie bei der Reaktion zur Überführung der Verbindung der Formel (33) in die Verbindung der Formel (34) in dem obigen Reaktionsschema X angewandt werden.

35 Die Reaktion der Verbindung der Formel (46), (49), (50)

oder (47) mit der Verbindung der Formel (52) und die Reaktion der Verbindung der Formel (47) mit der Verbindung der Formel (54) können beide in Gegenwart oder Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels in Gegenwart oder Abwesenheit einer 40 basischen Verbindung ausgeführt werden. Die Lösungsmittel und basischen Verbindungen können die gleichen Lösungsmittel und basischen Verbindungen sein, wie sie bei der Reaktion der Verbindung der Formel (3) und der Verbindung der Formel (4) in dem obigen Reaktionsschema I angewandt werden. Bei der 45 Reaktion der Verbindung der Formel (46), (49), (50) oder (47) mit der Verbindung der Formel (52) kann die Verbindung der Formel (52) in einem grossen Überschuss, der auch als basische Verbindung wirkt, verwendet werden.

Die Verbindung der Formel (52) und der Formel (54) wird 50 jeweils in einer Menge von mindestens 1 Mol pro Mol des Ausgangsmaterials, spezifisch der Verbindung der Formel (46), (49), (50) oder (47), vorzugsweise in einem grossen Überschuss, verwendet. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von 0 bis 150 °C, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 100 °C, während 3 55 bis 15 h ausgeführt.

Die Hydrolyse der Verbindung der Formel (50) kann unter den gleichen Reaktionsbedingungen ausgeführt werden, wie sie bei der Hydrolyse der obigen Verbindung der Formel (10) angewandt werden.

60 Von den obigen Verbindungen der Formeln (3), (5), (7), (9), (10), (la), (lb'), (29), (31) und (32) können die Verbindungen, worin R3 durch Hydroxyl substituiertes Niederalkyl ist, in die entsprechenden Verbindungen, worin R3 Niederalkyl ist, das durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der 65 Gruppe gewählt sind, die aus gesättigten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ringen, Niederalkylthio, Niederalkanoyloxy, Amino, Niederalkylamino, Niederalkoxy und Halogenatomen besteht, übergeführt werden, indem man die ersteren Verbin-

25

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düngen unter den gleichen Reaktionsbedingungen, wie sie oben erwähnt wurden, umsetzt.

Von den obigen Verbindungen der Formeln (3), (5), (7), (9), (10), (la), (lb), (lb'), (29), (31) und (32) können diejenigen Verbindungen, worin R3 Niederalkyl ist, das durch Niederalkanoyloxy substituiert ist, in die Verbindungen, worin R3 Niederalkyl ist, das eine Hydroxylgruppe aufweist, übergeführt werden, indem man die ersteren Verbindungen unter den gleichen Reaktionsbedingungen, wie sie oben erwähnt wurden, hydrolysiert.

Von den obigen Verbindungen der Formeln (3), (5), (7), (9), (10), (la), (lb), (lb'), (29), (31) und (32) können diejenigen Verbindungen, worin R2 ein gesättigter oder ungesättigter 5- bis 9-gliedriger heterocyclischer Ring ist, der eine Oxogruppe aufweist, in die Verbindungen, worin R2 ein gesättigter oder ungesättigter 5- bis 9-gliedriger heterocyclischer Ring ist, der eine Hydroxylgruppe aufweist, übergeführt werden, indem man die ersteren Verbindungen reduziert. Die Reduktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines Reduktionsmittels für die Hydrierung ausgeführt werden. Die Reduktionsmittel umfassenz. B. Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Diboran und dergleichen und werden gewöhnlich in einer Menge von mindestens 1 Mol, vorzugsweise 1 bis 5 Mol, pro Mol des zu reduzierenden Ausgangsmaterials verwendet. Die Lösungsmittel umfassenz. B. Wasser, niedere Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol usw.), Ether (z. B. Tetrahydrofuran, Diethylether, Diglyme usw.) und dergleichen. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von -60 bis 50 °C, vorzugsweise von-30 °C bis Raumtemperatur, während 10 min bis 5 h ausgeführt. Bei Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran als Reduktionsmittel wird es bevorzugt, ein wasserfreies Lösungsmittel, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Diglyme, zu verwenden. Bei Verwendung von Natriumborhydrid als Reduktionsmittel kann auch eine anorganische Base, wie Natriumhydrid, zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt werden.

Diejenigen Verbindungen, worin R2 ein gesättigter oder ungesättigter 5- bis 9-gliedriger heterocyclischer Ring ist, der durch Niederalkyl substituiert ist, das mindestens eine Niederalkanoyl- oder Niederalkoxycarbonylgruppe aufweist, können in die Verbindungen übergeführt werden, worin R2 ein gesättigter oder ungesättigter 5- bis 9-gliedriger heterocyclischer Ring ist, der durch Niederalkyl substituiert ist, das mindestens eine Car-boxylgruppe aufweist, und zwar durch Hydrolyse der ersteren Verbindungen. Die Hydrolyse kann unter den gleichen Reaktionsbedingungen ausgeführt werden, wie sie bei der Hydrolyse der Verbindung der Formel (10) in dem obigen Reaktionsschema I angewandt werden.

Die Verbindungen, worin R2 ein gesättigter oder ungesättigter 5- bis 9-gliedriger heterocyclischer Ring ist, der mindestens eine Gruppe der Formel -NH- im Ring aufweist, können in diejenigen Verbindungen, worin R2 ein gesättigter oder ungesättigter 5- bis 9-gliedriger heterocyclischer Ring ist, der durch mindestens eine Niederalkanoylgruppe substituiert ist, übergeführt werden, indem man die ersteren Verbindungen unter den gleichen Reaktionsbedingungen umsetzt, wie sie bei der Reaktion zur Überführung der Verbindung der Formel (33) in die Verbindung der Formel (34) in dem obigen Reaktionsschema X angewandt werden.

Die Verbindungen der Formeln (46), (47) und (48), worin R35 Wasserstoff ist, können in die entsprechenden Verbindungen, worin R35 Nitro ist, übergeführt werden durch die gleiche Nitrie-rangsreaktion wie bei der Verbindung der Formel (44).

Die Verbindungen der Formeln (44) und (45) können durch das Verfahren hergestellt werden, wie es in dem folgenden Reaktionsschema wiedergegeben ist.

Reaktionsschema XIV

Reduktion

R35

R2'^VSs

(A')mCOOH [55]

V-

CA *>mCH20H [56]

10

15

20

25

(A')mCH,X11

2\ oft £58] XCOOR35

(A')mCH2CH.

,COOR36

COOR

36

(A')mCH2CN [60]

Hydrolyse

35

(A-)mCH2CH2COOH [61 ]

?35

(A')mCH2COOH

[62]

worinR2', R35, X, X9, Mundm wie oben definiert sind, A' Niederalkylenist, wobei die Gruppen der Formeln (A')mCH2-und (A')mCH2CH2- nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome haben, 40 R36 Niederalkyl ist und X11 ein Halogenatom ist.

Die Reduktion der Verbindung der Formel (55) wird unter den gleichen Bedingungen ausgeführt wie bei der Reduktion der Verbindung der Formel (44) oder (45). Ausserdem kann die Halogenierung der Verbindung der Formel (56) unter den glei-« chen Bedingungen ausgeführt werden wie bei der Halogenierung der Verbindung der Formel (46).

Die Reaktion der Verbindung der Formel (57) und der Verbindung der Formel (58) wird gewöhnlich in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer basischen Verbindung bei 50 einer Temperatur von Raumtemperatur bis 200 °C, vorzugsweise von 60 bis 120 °C, während 1 bis 24 h ausgeführt. Die Lösungsmittel umfassenz. B. Ether (z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Ethyl-englycoldimethylether, Diethylether usw.), aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol, Toluol, Xylol usw.) niedere Alko-55 hole (z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol usw.), polare Lösungsmittel (z. B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid usw.) und dergleichen. Die basischen Verbindungen umfassen z. B. anorganische Basen (z. B. Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumhy-60 droxid, Kaliumhydroxid, Natriumamid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriummethylat, Natriumethylat usw.), Amine (z. B. Triethylamin, Tripropylamin, Pyridin, Chinolin usw.) und dergleichen. Die Reaktion verläuft günstig bei Verwendung eines Alkalimetalliodids (z.B. Kaliumiodid, Natriumiodid 65 usw.). Die Verbindung der Formel (58) wird gewöhnlich in einer äquimolaren Menge bis zu einem Überschuss, vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 5 Mol, bevorzugter 1 bis 1,2 Mol, pro Mol der Verbindung der Formel (57) verwendet.

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Die Reaktion der Verbindung der Formel (57) und der Verbindung der Formel (17) kann unter den gleichen Bedingungen ausgeführt werden wie bei der Reaktion der Verbindung der Formel (16) und der Verbindung der Formel (17). Ausserdem kann die Hydrolyse der Verbindung der Formel (59) oder (60) unter den gleichen Bedingungen ausgeführt werden wie bei der Hydrolyse der Verbindung der Formel (20).

Die Verbindungen der Formel (10) in dem Reaktionsschema I und die Verbindungen der Formel (lb) und (lb') in dem Reaktionsschema II sind nicht nur als Zwischenprodukte für die Herstellung der vorliegenden Verbindungen der Formel (1), die antimikrobielle Aktivitäten aufweisen, brauchbar, sondern auch als antimikrobielle Mittel, da sie ebenfalls antimikrobielle Aktivitäten haben.

Bei den Verbindungen gemäss vorliegender Erfindung existieren optische und geometrische Isomere, und die vorliegende Erfindung umfasst auch diese Isomeren.

Von den vorliegenden Verbindungen der Formel (1) werden diejenigenbevorzugt, worin R1 unsubstituiertes Cyclopropyl ist, X ein Chlor- oder Fluoratom (insbesondere ein Fluoratom) ist und/oder R3 Methyl oder Ethyl (insbesondere Methyl) ist.

Die Verbindungen der Formel (1) können leicht in ihre Salze übergeführt werden, indem man sie mit einer pharmazeutisch unbedenklichen Säure oder Base behandelt. Die Säuren umfassen anorganische Säuren (z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure usw.) und organische Säuren (z. B. Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Benzoesäure, Methansulfon-säure, Propionsäurerusw.). Die Basen umfassen Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat und dergleichen.

Die so erhaltenen Verbindungen können leicht mittels herkömmlicher Methoden isoliert werden, wie Extraktion mit Lösungsmitteln, Verdünnungsmethoden, Umkristallisation, Säulenchromatographie, präparative Dünnschichtchromatographie und dergleichen.

Die Verbindungen der Formel (1) gemäss vorliegender Erfindung oder ihre Salze zeigen hervorragende antimikrobielle Aktivität gegen Pseudomonas aeruginosa, anaerobe Bakterien,

gegen verschiedene antimikrobielle Substanzen resistente Zellen, klinisch isolierte Bakterien und gramnegative und grampositive Bakterien (z. B. Enterococcus faecalis, Staphylococcus pyo-genes usw. ) und sind daher brauchbar als antimikrobielle Mittel für die Behandlung von Krankheiten, die durch diese Mikroorganismen ausgelöst werden. Diese Verbindungen zeigen auch eine geringe Toxizität und wenig Nebenwirkungen und sind charakterisiert durch gute Resorbierbarkeit und Langzeitaktivität. Überdies werden die Verbindungen stark über den Urin ausgeschieden und sind daher brauchbar für die Behandlung von Infektionskrankheiten der Harnwege, und wegen ihrer leichten Ausscheidung über die Gallenflüssigkeit sind sie ferner auch brauchbar für die Behandlung von Infektionskrankheiten des Darmtrakts. Ausserdem zeigen die erfindungsgemässen Verbindungen eine verbesserte Resorbierbarkeit in den Körper, wenn man sie in Form eines Salzes, wie ein Lactat, ein Hydrochlorid usw., verwendet.

Die erfindungsgemässen Verbindungen werden gewöhnlich in Form von üblichen pharmazeutischen Präparaten verwendet. Die pharmazeutischen Präparate können im Gemisch mit herkömmlichen pharmazeutischen unbedenklichen Verdünnungsmitteln oder Trägern, wie Füllstoffen, das Gewicht der Präparate erhöhenden Mitteln, Bindemitteln, Netzmitteln, Sprengmitteln, oberflächenaktiven Mitteln, Gleitmitteln und dergleichen, hergestellt werden. Die pharmazeutischen Präparate umfassen verschiedene Präparate, die für die Behandlung von Krankheiten geeignet sind, z. B. Tabletten, Pillen, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulate, Kapseln, Suppositorien, Injektionspräparate (Lösungen, Suspensionen usw.) und dergleichen.

Bei der Herstellung von Tabletten können beliebige herkömmliche Träger verwendet werden, z. B. Excipientien (z. B. Lactose, Weisszucker, Natriumchlorid, Glucose, Harnstoff, Stärken, Calciumcarbonat, Kaolin, kristalline Cellulose, Silikate usw.), Bin-5 demittel (z. B. Wasser, Ethanol, Propanol, eineLösungvon Zucker in gereinigtem Wasser, Glucoselösung, Stärkelösung, Gelatinelösung, Carboxymethylcellulose, Shellack, Methylcellu-lose, Kaliumphosphat, Polyvinylpyrrolidonusw.), Sprengmittel (z. B. trockene Stärke, Natriumalginat, Agarpulver, Laminarin-io pulver, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat, Polyoxye-thylensorbitanfettsäureester, Natriumlaurylsulfat, Stearinsäure-monoglycerid, Stärken, Lactose usw.), Zerfallinhibitoren (z. B. Weisszucker, Stearin, Kakaobutter, hydrierte Öle usw.), Resorptionspromotoren (z. B. quaternäre Ammoniumsalze, 15 Natriumlaurylsulfat usw.), Netzmittel (z. B. Glycerin, Stärken usw.), Adsorbentien (z. B. Stärken, Lactose, Kaolin, Bentonit, kolloidale Silikate usw.), Gleitmittel (z.B. gereinigtes Talkum, Stearate, Borsäurepulver, Polyethylenglycol usw.) und dergleichen. Die Tabletten können auch mit herkömmlichen Beschich-20 tungsmitteln beschichtet sein, z. B. können sie in Form von mit Zucker beschichteten Tabletten, mit Gelatine beschichteten Tabletten, mit einem magensaftresistenten Überzug beschichteten Tabletten, mit Film beschichteten Tabletten oder einer zweischichtigen oder mehrschichtigen Tablette vorliegen. Bei 25 der Herstellung von Pillen können herkömmliche Träger, wie Excipientien (z. B. Glucose, Lactose, Stärken, Kakaobutter, hydrierte pflanzliche Öle, Kaolin, Talkum usw. ), Bindemittel (z. B. Gummiarabikumpulver, Tragantpulver, Gelatine, Ethanol usw.), Sprengmittel (z. B. Laminarin, Agar usw.) und der-30 gleichen, verwendet werden. Bei der Herstellung von Suppositorien können herkömmliche Träger, wie Polyethylenglycol, Kakaobutter, höhere Alkohole, Ester von höheren Alkoholen, Gelatine, halbsynthetische Glyceride und dergleichen, verwendet werden. Bei der Herstellung von Injektionspräparaten wer-35 den die Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen der Verbindungen sterilisiert und vorzugsweise in bezug auf die Körperflüssigkeit isotonisch gemacht. Diese Lösungen, Emulsionen und Suspensionen werden hergestellt, indem man die aktive Verbindung mit einem herkömmlichen Verdünnungsmittel, wie Was-40 ser, wässrige Milchsäurelösung, Ethylalkohol, Propylenglycol, ethoxyliertem Isostearylalkohol, polyoxyliertem Isostearylalko-hol, Polyoxyethylensorbitanfettsäureestern und dergleichen, mischt. Die Präparate können auch mit Natriumchlorid, Glucose oder Glycerin in einer Menge versetzt werden, die genügt, um sie 45 in bezug auf die Körperflüssigkeit isotonisch zu machen. Den Präparaten können auch herkömmliche Lösungsvermittler, Puffermittel, Anästhesiermittel und ferner Färbemittel, Konservierungsmittel, Parfüms, Aromastoffe, Süssungsmittel und andere Medikamente zugesetzt werden. Die Präparate in Form einer 50 Paste, einer Crème oder eines Gels können hergestellt werden, indem man als Verdünnungsmittel weisse Vaseline, Paraffin, Glycerin, Cellulosederivate, Polyethylenglycol, Silikone, Bentonit oder dergleichen, verwendet.

Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate kön-55 nen auch in Form einer durch Infusion oder Injektion verabreichbaren Lösung vorliegen, die die obige Verbindung der Formel (1) oder ein Salz davon (z. B. das Lactat usw. ) sowie eine Säure, die keinen Niederschlag erzeugt, enthält. Die Säuren, die keinen Niederschlag erzeugen, umfassenz. B. Milchsäure, Methansul-60 fonsäure, Propionsäure, Salzsäure, Bernsteinsäure und dergleichen, vorzugsweise Milchsäure. Bei Verwendung von Milchsäure wird die Säure gewöhnlich in einer Menge von 0,1 von 10 Gew.-%, vorzugsweise von 0,5 bis 2 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der obigen durch Infusion oder Injektion verabreichba-65 ren Lösung, verwendet. Bei Verwendung einer von Milchsäure verschiedenen Säure wird die Säure gewöhnlich in einer Menge von 0,05 bis 4 Gew.-%, vorzugsweise von 0,3 bis 2 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der obigen Lösung, verwendet. Über

dies können gegebenenfalls herkömmliche Additive zu der obigen durch Infusion oder Injektion verabreichbaren Lösung zugesetzt werden. Die Additive umfassen z. B. Verdickungsmittel, Resorptionspromotoren oder -inhibitoren, Kristallisationsinhibitoren, komplexbildende Mittel, Antioxidantien, Isotonizität verleihende Mittel oder Hydratisierungsmittel und dergleichen. Der pH-Wert der Lösung kann in geeigneter Weise eingestellt werden, indem man ein Alkali, wie Natriumhydroxid, zusetzt, und wird gewöhnlich im Bereich von 2,5 bis 7 eingestellt. Die so hergestellte, durch Infusion oder Injektion verabreichbare Lösung hat eine hervorragende Beständigkeit und kann während langer Zeit aufbewahrt und konserviert werden, wobei sie im Lösungszustand bleibt.

Die aktiven Verbindungen der Formel (1) oder ihre Salze können in den Präparaten in jeder beliebigen Menge enthalten sein und sind gewöhnlich in einer Menge von 1 bis 70 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Präparate, darin enthalten.

Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate können mittels beliebiger Methoden verabreicht werden. Geeignete Verabreichungsmethoden können in Übereinstimmung mit der Präparateform, dem Alterund dem Geschlecht der Patienten, dem Schweregrad der Krankheit und dergleichen ausgewählt werden. Z. B. werden Tabletten, Pillen, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulate und Kapseln auf oralem Wege verabreicht. Im Falle von Injektionspräparaten werden sie intravenös allein oder zusammen mit einer Hilfsflüssigkeit (z.B. Glucose-, Ameisensäurelösung usw.) verabreicht. Die Injektionspräparate können auch auf intramuskulärem, intrakutanem, subkutanem oder intraperitonealem Wege verabreicht werden. Suppositorien werden auf intrarektalem Wege verabreicht.

Die Dosierung der erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate kann gemäss den Verabreichungsmethoden, dem Alter und dem Geschlecht der Patienten, der Schwere der Krankheiten und dergleichen variieren, liegt aber gewöhnlich im Bereich von ca. 0,2 bis 100 mg der aktiven Verbindung der Formel (1) oder ihres Salzes pro kg Körpergewicht des Patienten und pro Tag. Das Präparat wird gewöhnlich in Teildosen 2- bis 4-mal pro Tag verabreicht.

Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Bezugsbeispiele, Beispiele, Präparate und Experimente erläutert.

Bezugsbeispiel 1

Zu einer Lösung von 2-Brom-4,5-difluoranilin (100 g) und Dimethylsulfid (49 ml) in wasserfreiem Dichlormethan (1,21) wird bei einer Temperatur unter 15 °C allmählich N-Chlorsucci-nimid (90 g) zugesetzt, und danach wird bei 15 °C weiter in Portionen Triethylamin (93 ml) zugegeben. Nach der Zugabe wird das Gemisch 7 h lang zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird 10%iges wässriges Natriumhydroxid (11) zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und das Gemisch wird mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, und der resultierende Rückstand wird durch Kieselgelsäulenchromatographie (Lösungsmittel Dichlor-methan:n-Hexan =1:2) gereinigt. Das Produkt wird aus n-Hexan umkristallisiert und ergibt 6-Brom-3,4-difluor-2-methyl-thiomethylanilin (52 g) als weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 60 bis 61 °C.

Bezugsbeispiel 2

Ein Gemisch von 6-Brom-3,4-difluor-2-methylthiomethylani-lin (99 g), HMPA (130 g) und Kupfercyanid (48 g) wird 4 h lang auf 150 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in eine Lösung von Ethylendiamin (50 ml) in Wasser (500 ml) gegossen, und das Gemisch wird eine Stunde lang auf 60 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit Ethyl-acetat extrahiert, und der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der resultierende Rückstand wird

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durch Kieselgelsäulenchromatographie (Lösungsmittel Dichlor-methanrn-Hexan = 1:1) gereinigt, und das Produkt wird aus Ethanol umkristallisiert und ergibt 2-Amino-4,5-difluor-3-methylthiomethylbenzonitril (28 g) als weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 109 bis 110 °C.

Bezugsbeispiel 3 Zu einer Lösung von 2-Amino-4,5-difluor-3-methylthiome-thylbenzonitril (4,0 g) in Ethanol (80 ml) wird Raneynickel (40 ml) mit Ethanol (80 ml) zugesetzt. Das Gemisch wird 30 min lang bei 40 bis 50 °C gerührt und dann filtriert. Zu dem Filtrat wird Wasser zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird mit mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird aus n-Hexan umkristallisiert und ergibt 2-Amino-4,5-difhior-3-methylbenzonitril (2,4 g) als weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 114 bis 116 °C.

Bezugsbeispiel 4 Natriumnitrit (5,6 g) wird bei einer Temperatur unter 70 °C zu konzentrierter Schwefelsäure (59 ml) zugesetzt. Das Gemisch wird 10 min lang auf 70 °C erhitzt und dann abgekühlt, und bei einer Temperatur unter 40 °C wird tropfenweise eine Lösung von 2-Amino-4,5-difluor-3-methylbenzonitril (12,3 g) in Essigsäure (123 ml) zugegeben. Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur 30 min lang gerührt und dann in Portionen zu einer Lösung von Cuprochlorid (20 g) in konzentrierter Salzsäure (200 ml) zugesetzt und danach 30 min lang auf 80 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird Eiswasser zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, und Ethylacetat wird abdestilliert. Der resultierende Rückstand wird durch Kieselgelsäulenchromatographie (Lösungsmittel Dichlormethan:n-Hexan= 1:1) gereinigt und ergibt 2-Chlor-4,5-difluor-3-methylbenzonitril (8,0 g) als weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 59 bis 61 °C.

Bezugsbeispiel 5 Zu 2-Chlor-4,5-difulor-3-methylbenzonitril (4,0 g) wird 60%ige Schwefelsäure (20 ml) zugegeben, und das Gemisch wird 3 h lang auf 140 bis 150 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen, und das Gemisch wird mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Zu dem Rückstand wird n-Hexan zugegeben, und der Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt und ergibt 2-Chlor-4,5-difluor-3-methylbenzoesäure (3,1g) als weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 121 bis 122 °C.

Bezugsbeispiel 6 Zu2-Chlor-4,5-difluor-3-methylbenzoesäure (3,1 g) wird Thionylchlorid (6 ml) zugesetzt, und das Gemisch wird eine Stunde lang zum Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und ergibt 2-Chlor-4,5-difluor-3-methylbenzoylchlorid (3,3 g).

Getrennt wird metallisches Magnesium (0,38 g) in wasserfreiem Ethanol (0,8 ml) suspendiert, und dazu werden einige Tropfen Tetrachlorkohlenstoff zugesetzt. Wenn die Reaktion begonnen hat, wird ein Gemisch aus Diethylmalonat (2,3 ml), wasserfreiem Ethanol (1,5 ml) und wasserfreiem Toluol (6 ml) portionsweise bei 50 bis 60 °C zugegeben. Bei 0 °C wird tropfenweise eine Lösung des obigen 2-Chlor-4,5-difluor-3-methylben-zoylchlorids (3,3 g) in wasserfreiem Toluol zugesetzt. Nach der Zugabe wird das Gemisch 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wird ein Gemisch aus konzentrierter Schwefelsäure (0,4 ml) und Wasser (8 ml) zugegeben, und das Gemisch wird mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird dann abdestilliert, wobei Diethyl-2-chlor-3-methyl-4,5-difluorbenzoylmalonat (5,1g) erhalten wird.

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Bezugsbeispiel 7 ZuDiethyl-2-chlor-3-methyl-4,5-difluorbenzoylmalonat (5,1g) werden Wasser (10 ml) und p-Toluolsulfonsäure (30 ml) zugesetzt, und das Gemisch wird 4 h lang zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit Diethylether extrahiert, und der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Diethylether wird abdestilliert, wobei Ethyl-2-chlor-4,5-difluor-3-methylbenzoylacetat (3,9 g) erhalten wird.

Bezugsbeispiel 8 Zu Ethyl-2-chlor-4,5-difluor-3-methylbenzoylacetat (3,9 g) werden Triethoxymethan (3,1 g) undEssigsäureanhydrid (3,4 g) zugesetzt, und das Gemisch wird eine Stunde lang auf 150 °C erhitzt. Das Gemisch wird eingeengt und ergibt Ethyl-2-(2-chlor-3-methyl-4,5-difluorbenzoyl)-3-ethoxyacrylat. Zu dem Produkt wird Ethanol (50 ml) zugesetzt, und bei Raumtemperatur wird Cyclopropylamin (1,1 ml) hinzugegeben, worauf das Gemisch 30 min lang gerührt wird. Das Ethanol wird abdestilliert, wobei Ethyl-2-(2-chlor-3-methyl-4,5-difluorbenzoyl)-3-cyclopropyl-aminoacrylat erhalten wird. Zu dem Produkt wird wasserfreies Dioxan (30 ml) zugesetzt, und 60%iges Natriumhydrid (0,6 g) wird portionsweise hinzugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt und dann eine Stunde lang zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in wässriges gesättigtes Ammoniumchlorid gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt und ergibt Ethyl-l-cyclopropyl-6,7-difluor-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxcylat (2,2 g).

NMR (CDC13), ô: 8,64 (1H, s), 8,10 (1H, t, J=10Hz), 4,36 (2H,q, J=7,5 Hz), 3,76-4,10 (1H, m), 2,76 (3H, d, J=4,5 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,5 Hz), 0,86-1,30 (4H,m).

Bezugsbeispiel 9 ZuEthyl-l-cyclopropyl-6,7-difluor-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (2,2 g) werden konzentrierte Salzsäure (5 ml), Wasser (2 ml) und Essigsäure (20 ml) zugesetzt, und das Gemisch wird 2 h lang zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle durch Filtration abgetrennt und in der angegebenen Reihenfolge mit Wasser, Ethanol und Diethylether gewaschen, wobei l-Cyclopropyl-6,7-difluor-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (1,8 g) als weisse Kristalle vom Schmelzpunkt240 bis 243 °C erhalten werden.

Bezugsbeispiel 10 Zu l-Cyclopropyl-6,7-difluor-8-methyl-l ,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure (1,0 g) werden Triacetylboron [B(OCOCH3)3] (1,0 g) undEssigsäureanhydrid (10 ml) zugesetzt, und das Gemisch wird 15 min lang auf 140 °C erhitzt. Nach der Reaktion wird das Gemisch eingeengt und zu dem resultierenden Rückstand wird Diethylether zugesetzt, worauf die Kristalle durch Filtration abgetrennt werden, wobei 6,7-Difluor-l-cyclopropyl-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure-B(OCOCH3)2-chelat (1,2 g) erhalten wird.

NMR(CDC13), ô: 9,32 (lH,s), 8,23 (lH,t, J=9Hz),

4,30-4,58 (1H, m), 2,97 (3H, d, J=3 Hz), 2,03 (6H, s), 1,13-1,60 (4H, m).

Bezugsbeispiel 11 2,2-Dichlor-l-cyclopropylcarbonsäure (4,0 g) wird in Wasser (5 ml) suspendiert, und eine geeignete Menge Aceton wird hinzugegeben, so dass sich eine vollständig einheitliche Lösung ergibt. Die Lösung wird auf 0 °C abgekühlt, und eine Lösung von Triethylamin (3,0 g) in Aceton (60 ml) wird hinzugegeben. Während die Temperatur des Gemisches auf 0 °C gehalten wird, wird eine Lösung von Ethylchlorcarbonat (3,54 g) in Aceton (15 ml) tropfenweise hinzugegeben. Nach der Zugabe wird das

Gemisch 30 min lang bei 0 °C gerührt, und eine Lösung von Natriumazid (2,51 g) in Wasser (10 ml) wird tropfenweise hinzugegeben. Das Gemisch wird eine Stunde lang bei 0 °C weitergerührt, und dann wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser 5 gegossen, und das Gemisch wird mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Zu dem resultierenden 2,2-Dichlor-l-cyclopropylcarbonylazid werden Benzylalkohol (3,35 g) und wasserfreies Benzol (50 ml) zugesetzt, und das Gemisch wird unter Rühren 10 h lang zum 10 Rückfluss erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch eingeengt, und der resultierende Rückstand wird durch Kieselgelsäulenchromatographie (Lösungsmittel Ethylacetat:n-Hexan = 1:30) gereinigt und dann aus Dichlormethan umkristallisiert und ergibt 2,2-Dichlor-l-benzyloxycarbo-is nylaminocyclopropan (2,8 g) als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 79,5 bis 80,5 °C.

Durch Verwendung entsprechender Ausgangsmaterialien werden die folgenden Verbindungen in der gleichen Weise hergestellt, wie in Bezugsbeispiel 11 beschrieben. 20 2-Chlor-l-benzyloxycarbonylaminocyclopropan (Gemisch von eis- und transa-Isomeren).

NMR (CDC13), ô: 1,10-1,32 (2H, m), 2,76-3,10 (2H, m), 4,73-5,13 (1H, m), 5,11 (2H, s), 7,35 (5H, s)

2-Fluor-l-benzyloxycarbonylaminocyclopropan (Gemisch 25 von eis- und trans-Isomeren)

NMR (CDC13 60 MHz), ô: 0,60-1,60 (2H, m), 2,50-3,17 (1H, m), 4,07-4,30 und 4,53-5,00 (2H, m), 5,08 und5,ll (2H, s), 7,33 (5H, s).

30 Bezugsbeispiel 12

Zu2,2-Dichlor-l-benzyloxycarbonylaminocyclopropan (1,5 g) werden5%iges Pd-C (0,15 g), Ethanol (15 ml) und konzentrierte Salzsäure (1,5 ml) zugesetzt, und das Gemisch wird der katalytischen Reduktion bei Raumtemperatur unter Atmo-35 sphärendruck unterworfen. Nach der Reaktion wird der Katalysator durch Filtration entfernt, und das Filtrat wird eingeengt. Der resultierende Rückstand wird aus Ethanol-Diethylether umkristallisiert und ergibt 2,2-Dichlor-l-aminocyclopropan-hydrochlorid (0,7 g) als weisses Pulver vom Schmelzpunkt 147 bis 40 148 °C (Zersetzung).

Durch Verwendung entsprechender Ausgangsmaterialien werden die folgenden Verbindungen in der gleichen Weise hergestellt wie in Bezugsbeispiel 12 beschrieben.

2-Chlor-l-aminocyclopropan-hydrochlorid (Gemisch von cis-45 und trans-Isomeren)

NMR (DMSO-d6), Ô: 1,16-1,73 (2H, m), 2,83-3,10 (1H, m), 3,57-3,80 (1H, m), 8,60-9,26 (3H, m)

2-Fluor-l-aminocyclopropan-hydrochlorid (Gemisch von eis und trans-Isomeren) f

NMR (DMSO-d6,200 MHz), Ô: 1,00-1,60 (2H, m), 2,47-2,6 1

50

und 2,88-3,17 (1H, m), 4,65-4,88 und 4,96-5,20 (1H, m), 8,30-9,00 (1H, m)

c

JC a 3 N <D

CQ

Bezugsbeispiel 13 55 Zu einer Lösung von Ethyl-2-(2,4,5-trifluorbenzoyl)-3-ethc xyacrylat (1,78 g) und Triethylamin (0,60 g) in Ethanol (10 ml) wird bei Raumtemperatur unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 2-Fluor-l-cyclopropylamin-hydrochlorid (0,60 g) i Ethanol (10 ml) zugesetzt. Nach der Zugabe wird das Gemisch so bei der gleichen Temperatur eine Stunde lang gerührt und eingeengt, wobei Ethyl-2-(2,4,5-trifluorbenzoyl)-3-(2-fluor-l cyclopropyl)-aminoacrylat erhalten wird. Zu dem Produkt we den 60%iges Natriumhydrid (0,3 g) und wasserfreies Dioxan (30 ml) zugesetzt, und das Gemisch wird eine Stunde lang bei 65 Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen des Reaktionsgemisches wird Wasser zu dem resultierenden Rückstand zugegeben, und das Gemisch wird mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, und dann

wird das Lösungsmittel abdestilliert, wobei Ethyl-l-(2-fluor-l-cyclopropyl)-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (ein Gemisch von eis-und trans-Isomeren) (1,02 g) erhalten wird.

NMR(CDC13,60 MHz), ô: 1,36 (3H, t, J=8Hz), 1,44-2,27 (2H, m), 3,50-3,83 (1H, m), 4,28 (2H, q, J=8 Hz), 4,55-4,86 und 5,26-5,53 (1H, m), 7,58 (1H, dd, J=ll Hz, 6 Hz), 7,98 (1H, dd, J=10 Hz, 9 Hz), 8,31 und 8,51 (1H, s)

Durch Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien werden die folgenden Verbindungen in der gleichen Weise hergestellt wie in Bezugsbeispiel 13 beschrieben.

Ethyl-l-(2-chlor-l-cyclopropyl)-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (Gemisch von eis- und trans-Isomeren)

NMR(CDC13,60 MHz), ô: 1,37 (3H, t, J=7Hz), 1,70-2,20 (2H, m), 3,40-3,80 (2H, m), 4,31 (2H, q, J=7 Hz), 7,55 (1H, dd, J=14Hz, 6 Hz), 8,07 (1H, dd, J=9 Hz, 9 Hz), 8,32 und 8,34 (1H, s)

Ethyl-l-(2-methyl-l-cyclopropyl)-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (Gemisch von eis- und trans-Isomeren)

NMR (CDC13,60 MHz), Ô: 1,00-2,00 (3H, m), 1,39 (3H, t, J=7Hz), 1,41 (3H, s), 3,00-2,27 (1H, m), 4,37 (1H, q, J=7 Hz), 7,55 (1H, dd, J=11 Hz, 6 Hz), 8,20 (1H, dd, J=9 Hz, 9 Hz), 8,51 (1H, s)

Bezugsbeispiel 14 ZuEthyl-l-(2-fluor-l-cyclopropyl)-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (1,02 g) wird 90%ige Essigsäurekonzentrierte Salzsäure (4:1,20 ml) zugegeben, und das Gemisch wird unter Rühren eine Stunde lang zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Einengen wird Wasser zu dem resultierenden Rückstand zugegeben. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtration abgetrennt und mit Ethanol und Diethylether gewaschen und dann getrocknet und ergeben l-(2-Fluor-l-cyclopropyl)-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxochinoIin-3-carbonsäure (ein Gemisch von eis- und trans-Isomeren) (0,58 g).

NMR(DMSO-d6,200 MHz), Ô: 1,63-2,17 (2H,m), 3,75-3,97 und 4,20-4,50 (1H, m), 5,09-5,35 und 5,41-5,63 (1H, m), 8,12 (dd, J=ll,85 Hz, 6,67 Hz), 8,39 (dd, J=12,08 Hz, 7,3 Hz) (1H), 8,30 (dd, J=10,38 Hz, 8,62 Hz), 8,28 (dd, J=12,18Hz, 10,42Hz) (1H), 8,73 und 8,65 (1H, s)

Durch Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien werden die folgenden Verbindungen in der gleichen Weise hergestellt wie in Bezugsbeispiel 14 beschrieben.

l-(2-Chlor-l-cyclopropyl)-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxochi-nolin-3-carbonsäure (Gemisch von eis- und trans-Isomeren)

NMR (DMSO-d6,200 MHz), ö: 1,80-1,99 und 2,04-2,23 (2H, m), 3,94-4,07 (1H, m), 4,19-4,34 (1H, m), 7,98 (1H, dd, J=ll,84 Hz, 6,64 Hz), 8,31 (1H, dd, J=10,34 Hz, 8,66 Hz), 8,69 (1H, s)

l-(2-Methyl-l-cyclopropyl)-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure (Gemisch von eis- und trans-Isomeren) NMR (Trifluoressigsäure-d6,60 MHz), ô: 1,33-2,10 (3H, m), 1,58 (3H, s), 3,66-4,00 (IH, m), 8,38 (IH, dd, J=10Hz, 6 Hz), 8,53 (IH, dd, J=9 Hz, 9 Hz), 9,48 (IH, s)

Bezugsbeispiel 15 Zu einer Lösung von Ethyl-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-l-cyclopropyl-6-fhior-8-methyIthiomethyl-l,4-dihydro-4-oxochi-nolin-3-carboxylat (8,09 g) in Ethanol (80 ml) wird Raneynickel (40 ml) zusammen mit Ethanol (80 ml) zugesetzt, und das Gemisch wird bei 40 bis 50 °C 30 min lang gerührt und dann filtriert. Zu dem resultierenden Filtrat wird Wasser zugegeben, und das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei Ethyl-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (2,5 g) erhalten wird.

Bezugsbeispiel 16 In einer Lösung von 6-Brom-3,4-difluor-2-methylthiomethyl-anilin (6,00 g) in Ethanol (120 ml) wird Raneynickel (70 ml)

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suspendiert, und das Gemisch wird bei 50 °C 30 min lang gerührt. Nach dem Entfernen des Raneynickels durch Filtration wird das Filtrat eingeengt und ergibt 3,4-Difluor-2-methylanilin (3,77 g) als farbloses Öl.

NMR(CDC13), ô: 6,72 (1H, ddd, J=10,2 Hz, 10,2 Hz, 8,7 Hz), 6,27 (1H, ddd, J=10,2 Hz, 6,0 Hz, 2,7 Hz), 3,43 (2H, br), 2,02 (3H, d, J=2,4Hz)

Bezugsbeispiel 17

Zu 3,4-Difluor-2-methylanilin (3,27 g) wird Essigsäureanhydrid (50 ml) zugesetzt und das Gemisch wird 10 min lang gerührt. Nach dem Abdestillieren des Essigsäureanhydrids wird der resultierende Rückstand mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird in der angegebenen Reihenfolge mit Wasser, wässrigem, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und wässrigem gesättigtem Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren von Dichlormethan wird der Rückstand aus Ethylacetat-n-Hexan umkristallisiert und ergibt 3,4-Difluor-2-methylacetanilid (3,86 g) als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 145,5 bis 146,0 °C.

Bezugsbeispiel 18

3.4-Difluor-2-methylacetanilid (100 mg) wird zu eisgekühlter konzentrierter Schwefelsäure (0,3 ml) zugesetzt, und unter Eiskühlung wird konzentrierte Salpetersäure (0,1 ml) hinzugegeben, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt. Zu dem Gemisch wird weitere konzentrierte Salpetersäure (0,1 ml) zugesetzt, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wird eine grosse Menge Wasser zugegeben, und das Gemisch wird mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird in der angegebenen Reihenfolge mit Wasser, wässrigem gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und wässrigem gesättigtem Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem AbdestilUeren des Dichlormethans wird der Rückstand aus Ethylacetat-n-Hexan umkristallisiert und ergibt 4,5-Difluor-6-methyl-2-nitroacetanilid (80,7 mg) als gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 152,1 bis 152,6 °C.

Bezugsbeispiel 19

4.5-Difluor-6-methyl-2-nitroacetanilid (81 mg) wird in Essigsäure (2 ml) gelöst, und bei 0 °C wird konzentrierte Salzsäure

(1 ml) hinzugegeben. Das Gemisch wird bei 100 °C über Nacht gerührt und dann eingeengt. Der Rückstand wird mit wässrigem gesättigtem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit wässrigem gesättigtem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Dichlormethan wird abdestilliert, wobei 4,5-Difluor-6-methyl-2-nitroanilin (59 mg) als orange Prismen vom Schmelzpunkt 87,2 bis 88,0 °C erhalten wird.

Bezugsbeispiel 20

Natriumnitrit (30 mg) wird portionsweise zu konzentrierter Salzsäure (0,32 ml) zugesetzt, und das Gemisch wird bei 70 °C 10 min lang gerührt und auf Raumtemperatur abgekühlt, und bei der gleichen Temperatur wird tropfenweise eine Lösung von 4,5-Difluor-6-methyl-2-nitroanilin (59 mg) in Essigsäure (6,5 ml) hinzugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt, und eine Lösung von Cuprochlorid (107 mg) in konzentrierter Salzsäure (1,0 ml) wird tropfenweise hinzugegeben. Das Gemisch wird bei 80 °C 30 min lang gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wird Wasser zugesetzt, und das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird in der angegebenen Reihenfolge mit Wasser, wässrigem gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und wässrigem gesättigtem Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.

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Das Ethylacetat wird abdestilliert, wobei 2-Chlor-5,6-difluor-3-nitrotoluol (54 mg) erhalten wird.

NMR (CDCI3), ô: 7,58 (1H, dd, J=ll,0Hz, 8,0 Hz), 2,40 (3H, s)

Bezugsbeispiel 21 Zu2-Chlor-5,6-difluor-3-nitrotoluol (54 mg) werden beiO °C Ethanol (0,3 ml) und Wasser (0,03 ml) zugesetzt, und weiter wird bei Raumtemperatur eine Lösung von N-Methylpiperazin (0,04 ml) und Triethylamin (0,06 ml) in Ethanol (0,1 ml) tropfenweise hinzugegeben. Das Gemisch wird 5 h lang bei Raumtemperatur, 5 h lang bei 60 °C und weiter über Nacht bei 80 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 2-normaler Salzsäure angesäuert und mit einer kleinen Menge Diethylether gewaschen und dann mit wässrigem gesättigtem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird in der angegebenen Reihenfolge mit Wasser und wässrigem gesättigtem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und dann wird das Dichlormethan abdestilliert, wobei 2-Chlor-5-fluor-6-(4-methyl-l-piperazinyl)-3-nitrotoluol (35 mg) erhalten wird.

NMR (CDCI3), ô: 7,46 (1H, d, J=ll,2Hz), 3,15 (4H, br), 2,55 (4H, br), 2,46 (3H, s), 2,73 (3H, s)

Bezugsbeispiel 22 Zu einer Lösung von 2-Chlor-5-fluor-6-(4-methyl-l-piperazi-nyl)-34-nitrotoluol (17 mg) in Dimethylsulfoxid (1,5 ml) werden Kaliumfluorid (110 mg) und Cyclopropylamin (1,0 ml) zugesetzt, und das Gemisch wird 13 h lang bei 100 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Dichlormethan verdünnt, und das Gemisch wird in der angegebenen Reihenfolge mit Wasser, wässrigem gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und wässrigem, gesättigtem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und dann wird das Dichlormethan abdestilliert. Das Produkt wird durch präparative Dünn-schichtchromatographie (Entwickler Methanol:Dichlormethan = 1:20) gereinigt und ergibt N-Cyclopropyl-4-fluor-2-methyl-3-(4-methyI-l-piperazinyl)-6-nitrotoluol (11 mg).

NMR (CDCI3), ô: 7,69 (1H, d, J=13 Hz), 7,59 (1H, br), 3,45-3,08 (4H, m), 2,85-2,75 (1H, m), 2,70-2,43 (4H, m), 2,45 (3H, s), 2,36 (3H, s), 1,0-0,5 (4H, m)

Bezugsbeispiel 23 Zu einer Lösung von 3,4-Difluoracetanilid (85,5 g) in Schwefelsäure (850 ml) wird bei Raumtemperatur unter Rühren allmählich Kaliumnitrat (55,5 g) zugegeben, wobei die Temperatur auf 60 °C steigt. Das Gemisch wird eine Stunde lang bei 60 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen, und die ausgefällten Kristalle werden durch Filtration abgetrennt. Der Niederschlag wird in Dichlormethan gelöst und in der angegebenen Reihenfolge mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat, Wasser und wässrigem gesättigtem Natriumchlorid gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Einengen entfernt und der Rückstand mit n-Hexan gewaschen. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration abgetrennt und getrocknet und ergeben 2-Nitro-4,5-difluoranilin (54 g).

NMR (CDCI3), ô: 5,76-6,40 (2H, m), 6,60 (1H, dd, J=12 Hz, 7 Hz), 7,97 (1H, dd, J=10,5 Hz, 8,5 Hz)

Bezugsbeispiel 24 Zu einer Lösung von 2-Nitro-4,5-difluoranilin (1,0 g) und Dimethylsulfid (1,79 g) in Dichlormethan (40 ml) wird bei einer Temperatur unter 15 °C unter Rühren allmählich N-Chlorsucci-nimid (3,82 g) zugesetzt. Das Gemisch wird 30 min lang gerührt, und Triethylamin (2,89 g) wird hinzugegeben, worauf das Gemisch 21 h lang zum Rückfluss erhitzt wird. Nach dem Abkühlenlassen wird das Reaktionsgemisch in der angegebenen

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Reihenfolge mit 10%igem wässrigemNatriumhydrixid, Wasser und wässrigem Natriumchlorid gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Einengen entfernt, und der resultierende Rückstand wird durch Kieselgelsäulenchromatographie 5 (Lösungsmittel n-Hexan:Ethylacetat = 30:1) gereinigt und dann aus n-Hexan umkristallisiert und ergibt 2-Nitro-4,5-difluor-6-methylthiomethylanilin (0,47 g) als gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 110 bis 111,5 °C.

10 Bezugsbeispiel 25

Natriumnitrit (0,15 g) wird zu konzentrierter Schwefelsäure (15 ml) zugesetzt, und das Gemisch wird 10 min lang bei 70 °C gerührt. Zu dem Gemisch wird tropfenweise eine Lösung von 2-Nitro-4,5-difluor-6-methylthiomethylanilin (0,45 g) in Essig-15 säure (4,5 ml) zugesetzt. Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur 45 min lang gerührt, und eine Lösung von Cuproch-lorid (0,52 g) in konzentrierter Salzsäure (5,2 ml) wird weiter tropfenweise hinzugegeben. Das Gemisch wird 1,5 h lang bei 80 °C gerührt, und das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser 20 gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird in der angegebenen Reihenfolge mit Wasser und wässrigem gesättigtem Natriumchlorid gewaschen und getrocknet, und dann wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der resultierende Rückstand wird durch Kieselgelsäulenchromatographie (Lösungsmittel n-25 Hexan:Ethylacetat = 30:1) gereinigt und ergibt 2-Chlor-2-methylthio-4,5-difluor-l-nitrobenzol (0,16 g).

NMR (CDC13),ô: 2,15 (3H, s), 3,92 (2H,dd, J=3 Hz), 7,67 (1H, dd, J=8,5 Hz, 8 Hz)

30 Bezugsbeispiel 26

2,3,6-Trifhiorbenzoesäure (21,0 g) wird unter Eiskühlung zu konzentrierter Schwefelsäure (120 ml) zugesetzt. Eine Lösung von Kaliumnitrat (14,5 g) in konzentrierter Schwefelsäure (30 ml) wird bei einer Temperatur unter 20 °C tropfenweise zu 35 dem Gemisch hinzugegeben. Nach der Zugabe wird das Gemisch eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, und dann wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird 40 aus Dichlormethan-n-Hexan umkristallisiert und ergibt 2,5,6-Trifluor-3-nitrobenzoesäure (22 g) als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 98 bis 99 °C.

NMR (CDCI3), ô: 8,11-8,23 (1H, m), 9,10 (1H, brs)

45 Bezugsbeispiel 27

Zu einer Lösung von Natriumborhydrid (44 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran wird bei einer Temperatur unter 10 °C eine Lösung von 2,5,6-Trifluor-3-nitrobenzoesäure (22 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (40 ml) zugesetzt, und bei einer Temperatur unter 10 °C wird weiter tropfenweise eine Lösung von Bortrifluoridetherat (20 ml) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (40 ml) hinzugegeben. Nach der Zugabe wird das Gemisch eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und mit Diethylether extra-55 hiert. Der Extrakt wird getrocknet und dann wird das Lösungsmittel abdestilliert, wobei 2,5,6-Trifluor-3-nitrobenzylalkohol (14 g) erhalten wird.

NMR (CDCI3), ô: 2,56 (1H, brs), 4,88 (2H, t, J=l,8 Hz), Än 7,92-8,04 (lH,m)

6U

Bezugsbeispiel 28 Zu einer Lösung von 2,5,6-Trifluor-3-nitrobenzylalkohol (14 g) in Ethanol (64 ml) und Wasser (7 ml) wird auf einmal ein 65 Gemisch aus 4-Ethoxycarbonylpiperazin (11g), Triethylamin (12,5 g) und Ethanol (18 ml) zugesetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, und der resultierende Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt. Die Kristalle werden

mit einer kleinen Menge Diethylether gewaschen und aus Ethanol umkristallisiert und ergeben 3,6-Difluor-2-(4-ethoxycarbo-nyl-l-piperazinyl)-5-nitrobenzylalkohol (8,7 g) als gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 147 bis 149 °C.

Bezugsbeispiel 29 Zu einer Lösung von 3,6-Difluor-2-(4-ethoxycarbonyl-l-piperazinyl)-5-nitrobenzylalkohol (8,5 g) in Chloroform (85 ml) wird bei Raumtemperatur Thionylchlorid (2,7 ml) zugesetzt. Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur 30 min lang gerührt, und das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und dann mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, und dann wird das Lösungsmittel abdestilliert, wobei 2-(4-Ethoxycarbonyl-l-piperazinyl)-3,6-difluor-5-nitrobenzylchlorid (8,1 g) erhalten wird.

NMR (CDC13), ô: 1,28 (3H, t, J=7,l Hz), 3,08-3,33 (4H, m), 3,46-3,75 (4H, m), 4,18 (2H,9, J=7,l Hz), 4,77 (2H, d, J=2,5 Hz), 7,82 (1H, dd, J=9,2 Hz, 7,2 Hz)

Bezugsbeispiel 30 Zu einer Lösung von 3,6-Difluor-2-(4-ethoxycarbonyl-l-piperazinyl)-5-nitrobenzylchlorid (8,1 g) in Dimethylsulfoxid (90 ml) wird bei einer Temperatur unter 30 °C allmählich Natriumborhydrid (1,8 g) zugesetzt. Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur eine Stunde lang gerührt, und das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und dann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei 2-(4-Ethoxycarbo-nyl-l-piperazinyl)-3,6-difluor-5-nitrotoIuol (7,1 g) erhalten wird.

NMR (CDCI3), ô: 1,26 (3H, t, J=7,l Hz), 2,30 (3H, d, J=3 Hz), 2,76-3,27 (5H, m), 3,50-3,75 (4H, m), 4,17 (2H, q, J=7,l Hz), 7,60 (1H, dd, J=9,3 Hz, 7,2 Hz)

Bezugsbeispiel 31 Zu 3,6-Difluor-2-(4-ethoxycarbonyl-l-piperazinyl)-5-nitroto-luol (7,1g) werden wasserfreies Dimethylsulfoxid (23 ml), Kaliumfluorid (2,0g) und Cyclopropylamin (1,5 g) zugesetzt, und das Gemisch wird 6 Stunden lang auf 60 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, und der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert und ergibt N-Cyclo-propyl-2-methyl-3-(4-ethoxycarbonyl-l-piperazinyl)-4-fluor-6-nitroanilin (7,4 g) als orangerote Prismen vom Schmelzpunkt 97 bis 98 °C.

NMR (CDCI3), ô: 0,50-0,54 (2H, m), 0,66-0,74 (2H, m), 1,28 (3H, t, J=7,l Hz), 2,43 (3H, s), 2,63-2,90 (1H, m), 3,07-3,28 (4H, m), 3,47-3,77 (4H, m), 4,20 (2H, q, J=7,l Hz), 7,53 (1H, brs), 7,70 (1H, dd, J=13 Hz)

Bezugsbeispiel 32 ZuN-Cyclopropyl-2-methyl-3-(4-ethoxycarbonyl-l-piperazi-nyl)-4-fluor-6-nitroanilin (7,1 g) wirdDiethylethoxymethylen-malonat (4,6 g) zugesetzt, und das Gemisch wird 17 h lang bei 150 bis 170 °C umgesetzt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel abdestilliert, und der resultierende Rückstand wird der Kieselgelsäulenchromatographie (Lösungsmittel Dichlormethan:n-Hexan = 2:1-»Dichlormethan) unterworfen und ergibt {N-Cyclopropyl-N-[3-(4-ethoxycarbonyl-l-piperazinyl)-2-methyl-4-fhior-6-nitrophenyl]-aminomethylen}-malonat (5,4 g).

Bezugsbeispiel 33 Zu einer Lösungvon Diethyl-{N-cyclopropyl-N-[3-(4-etho-xycarbonyl-l-piperazinyl)-2-methyl-4-fluor-6-nitrophenyl]-ami-nomethylen}-malonat (1,0 g) in Essigsäureanhydrid (5 ml) wird konzentrierte Schwefelsäure (2 ml) zugesetzt, wobei man die Temperatur auf 50 bis 70 °C hält. Nach Rühren während 30 min

31 672 126

wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit Kaliumcarbonat neutralisiert. Das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert, und das Lösungsmittel wird abdestilliert, und der resultierende Rückstand wird durch Kieselgelsäulenchromato-5 graphie (LösungsmittelDichlormethan:Methanol = 10:1) gereinigt und dann aus Ethylacetat umkristallisiert und ergibt 1-Cyclopropyl-7-(4-ethoxycarbonyl-l-piperazinyl)-6-fluor-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinohn-3-carboxylat (0,19 g) als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 200 bis 202 °C.

10 In der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 33 beschrieben werden durch Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien die gleichen Verbindungen wie in den Bezugsbeispielen 8,15 und 13 hergestellt.

15 Bezugsbeispiel 34

In der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 28 beschrieben wird durch Verwendung eines geeigneten Ausgangsmaterials die folgende Verbindung hergestellt:

3,6-Difluor-2-(4-benzyl-3-methyl-l-piperazinyl)-5-nitro-benzylalkohol

NMR (CDCI3), ô: 1,18 (3H,d, J=6Hz), 2,20-2,38 (1H, m), 2,55-2,72 (1H, m), 2,72-2,91 (1H, m), 3,06-3,44 (5H, m), 4,09 (1H, d, J=13 Hz), 4,77 (2H, br), 7,12-7,40 (5H, m), 7,71 (1H, 25 dd, J=9,5 Hz, 7,2 Hz)

Bezugsbeispiel 35 In der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 29 beschrieben 30 wird durch Verwendung eines geeigneten Ausgangsmaterials die folgende Verbindung hergestellt:

2-(4-Benzyl-3-methyl-l-piperazinyl)-3,6-difluor-5-nitrobenz-ylchlorid

NMR (CDCI3), ô: 1,21 (3H, d, J=6Hz), 2,24-2,50 (1H, m), 2,60-3,00 (2H, m), 3,00-3,46 (5H, m), 4,11 (lH,d, J=13 Hz), 4,75 (2H, brs), 7,26-7,45 (5H, m), 7,79 (1H, dd, J=9,5 Hz, 7,3 Hz)

Bezugsbeispiel 36 40 In der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 30 beschrieben wird durch Verwendung eines geeigneten Ausgangsmaterials die folgende Verbindung hergestellt:

2-(4-Benzyl-3-methyl-l-piperazinyl)-3,6-difluor-5-nitroto-luol

45 NMR(CDC13), ô: 1,18 (3H, d, J=6Hz), 2,25 (3H, d, J=3,3 Hz), 2,30-2,48 (1H, m), 2,50-3,38 (7H, m), 4,08 (1H, d, J=13 Hz), 7,15-7,46 (5H, m), 7,58 (1H, dd, J=7,5 Hz, 9,5 Hz)

50 Bezugsbeispiel 37

In der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 31 beschrieben wird durch Verwendung eines geeigneten Ausgangsmaterials die folgende Verbindung hergestellt:

N-Cyclopropyl-2-methyl-3-(4-benzyl-3-methyl-l-pipera-55 zinyl)-4-fluor-6-nitroanilin

NMR (CDCI3), Ô: 0,52-0,68 (2H, m), 0,70-0,87 (2H, m), 1,28 (3H, d, J=6Hz), 2,22-2,40 (1H, m), 2,38 (3H, s), 2,58-3,37 (8H, m), 7,26-7,44 (5H, m), 7,60 (1H, brs), 4,11 (1H, d, J=13 Hz), 7,77 (1H, dd, J=13,2 Hz)

60

Bezugsbeispiel 38 In der gleichen Weise wie in den Bezugsbeispielen 32 und 33 beschrieben wird durch Verwendung eines geeigneten Ausgangs-65 materials die folgende Verbindung hergestellt:

Ethyl-l-cyclopropyl-7-(4-benzyl-3-methyl-l-piperazinyl)-6-fluor-8-methyl-l ,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat, Smp. 172 bis 173 °C, weisses Pulver (umkristallisiert aus Ethylacetat)

672 126

32

Bezugsbeispiel 39 In der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 28 beschrieben wird durch Verwendung eines geeigneten Ausgangsmaterials die folgende Verbindung hergestellt:

3,6-Difluor-2-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-5-nitrobenzylalko- 5 hol, Smp. 117,0 bis 118,5 °C, orange Prismen (umkristallisiert aus Ethylacetat-n-Hexan)

Bezugsbeispiel 40 Zu 3,6-Difluor-2-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-5-nitrobenzylal- 10 kohol (43 mg) wird bei Raumtemperatur Essigsäureanhydrid (0,5 ml) zugesetzt. Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur 10 min lang gerührt, und das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wird in der angegebenen Reihenfolge mit Wasser 15 und wässrigem gesättigtem Natriumchlorid gewaschen und über waserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und dann wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der resultierende Rückstand wird durch Kieselgelsäulenchromatographie (Lösungsmittel Dichlormethan —»Methanol:Dichlormethan = 1:12) gereinigtund dann 20 aus Dichlormethan umkristallisiert und ergibt 2-(3-Acetylamino-l-pyrrolidinyl)-3,6-difluor-5-nitrobenzylalkohol (40 mg) als gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 142,5 bis 143,5 °C.

Bezugsbeispiel 41 In der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 29 beschrieben wird durch Verwendung eines geeigneten Ausgangsmaterials die folgende Verbindung hergestellt:

2-(4-Acetylamino-l-pyrrolidinyl)-3,6-difluor-5-nitrobenz-ylchlorid

NMR(CDC13), ô: 7,74 (1H, dd, J=12,0 Hz, 7,5 Hz) ,6,16 (1H, d, J=5,4Hz), 4,78 (1H, dd, J=ll,3 Hz, 3,0 Hz), 4,69 (1H, dd, J=ll,3 Hz, 3,0 Hz), 4,62-4,50 (1H, m), 3,97-3,69 (2H, m), 3,67-3,50 (1H, m), 3,49-3,32 (1H, m), 2,40-2,18 (1H, m), 2,12-1,93 (1H, m), 1,98 (3H, s)

Bezugsbeispiel 42 In der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 30 beschrieben wird durch Verwendung eines geeigneten Ausgangsmaterials die folgende Verbindung hergestellt:

2-(3-Acetylamino-l-pyrrolidinyl)-3,6-difluor-5-nitrotoluol, Smp. 139,0 bis 140,3 °C, gelbe Nadeln (umkristallisiert aus Dichlormethan)

Bezugsbeispiel 43 In der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 31 beschrieben wird durch Verwendung eines geeigneten Ausgangsmaterials die folgende Verbindung hergestellt:

N-Cyclopropyl-2-methyl-3-(3-acetylamino-l-pyrrolidinyl)-4-fhior-6-nitroanilin, Smp. 162,5 bis 164,0 °C, orange Prismen (umkristallisiert aus Ethylacetat-n-Hexan)

Bezugsbeispiel 44 In der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 32 beschrieben wird unter Verwendung eines geeigneten Ausgangsmaterials die folgende Verbindung hergestellt:

Diethyl-{N-Cyclopropyl-N-[(3-acetylamino-l-pyrrolidinyl)-4-fhior-2-methyl-6-nitrophenyl]-aminomethylen}-malonat

NMR (CDClj), ô: 7,73 (1H, s), 7,68 (1H, d, J=ll,6 Hz), 5,97 (1H, br), 4,62-4,45 (1H, m), 4,12 (4H, q, J=7,2Hz), 3,85-3,15 (5H, m), 2,42-1,95 (5H, m), 1,98 (3H, s), 1,29 (6H, t, J=7,2Hz), 0,93-0,52 (4H, m)

Bezugsbeispiel 45 In der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 33 beschrieben wird unter Verwendung eines geeigneten Ausgangsmaterials die folgende Verbindung hergestellt:

Ethyl-l-cyclopropyl-7-(3-acetylamino-l-pyrrolidinyl)-6-fluor-8-methyl-l ,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat, Smp. 215,5 bis 217 °C, weisses Pulver (umkristallisiert aus Ethanol-Ethylacetat-Diethylether)

Bezugsbeispiel 46 3,6-Difluor-2-(4-ethoxycarbonyl-l-piperazinyl)-5-nitro-benzylakohol (1,5 g) wird in Dichlormethan (18 ml) gelöst, und eine Lösung von Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) (0,7 ml) und Triethylamin (0,78 ml) in Dichlormethan (3 ml) wird bei 0 °C unter Rühren in einem Eisbad im Verlauf eines Zeitraums von 5 min tropfenweise hinzugegeben. Das Gemisch wird 1,2 h lang bei 0 °C gerührt, und weiteres DAST (0,3 ml) wird hinzugegeben. Nach 5 min wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen, und die organische Schicht wird abgetrennt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wird durch Kieselgelsäulenchromatographie [LösungsmittelEthylacetat:n-Hexan = 1:10—» 1:5 (Gewichtsverhältnis)] gereinigtund ergibt2,5-Difluor-3-fluormethyl-4-(4-ethoxycarbonyl-l-piperazinyl)-nitrobenzol (1,1 g).

Bezugsbeispiel 47 3,6-Difluor-2-(4-ethoxycarbonyl-l-piperazinyl)-5-nitro-benzylalkohol (1,0 g) wird in Pyridin (10 ml) gelöst, und unter Rühren bei Raumtemperatur wird Essigsäureanhydrid (2 ml) hinzugegeben, und das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur 2 h lang gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wird Wasser (20 ml) zugesetzt, und das Gemisch wird 5 min lang gerührt. Das Gemisch wird mit Dichlormethan extrahiert, und die organische Schicht wird mit 10%iger Salzsäure und wässrigem gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 3-Acetoxymethyl-2,5-difluor-4-(4-ethoxycarbonyl-l-piperazinyl)-nitrobenzol (1,2 g) erhalten wird.

Bezugsbeispiel 48 In der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 31 beschrieben werden durch Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien die 40 folgenden Verbindungen hergestellt:

N-Cyclopropyl-2-acetoxymethyl-3-(4-ethoxycarbonyl-l-pi-perazinyl)-4-fluor-6-nitroanilin

N-Cyclopropyl-2-methoxymethyl-3-(4-methyl-l-pipera-zinyl)-4-fluor-6-nitroanilin 45 NMR (CDC13), ô: 0,47-0,55 (2H, m), 0,69-0,78 (2H, m), 2,36 (3H, s), 2,51-2,61 (4H, m), 2,88-2,98 (1H, m), 3,22-3,31 (4H, m), 3,34 (3H, s), 4,67 (2H, s), 7,29 (1H, s), 7,70 (1H, d, J=12,7 Hz)

N-Cyclopropyl-2-methoxymethyl-3-(4-ethoxycarbonyl-l-5( piperazinyl)-4-fluor-6-nitroanilin, orangerote Nadeln, Smp. 89 bis 90 °C (Ethanol-Wasser)

Bezugsbeispiel 49 In der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 32 beschrieben 55 werden durch Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen hergestellt:

Diethyl-{N-cyclopropyl-N-[3-(4-ethoxycrbonyl-l-pipera-zinyl)-2-acetoxymethyl-4-fluor-6-nitrophenyl]-aminomethylen}-malonat

6C Diethyl-{N-cyclopropyl-N-[3-(4-methyl-l-piperazinyl)-2-me-thoxymethyl-4-fluor-6-nitrophenyl]-aminomethylen}-malonat NMR (CDCI3), ô: 0,50-1,10 (4H, m), 1,23 (3H, t, J=7,0Hz), 2,37 (3H, s), 2,39-2,60 (4H, m), 3,0-3,20 (1H, m), 3,10-3,50 (4H, m), 3,39 (3H, s), 4,15 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,30-4,55 (2H, m), « 7,55-7,90 (2H, m)

Diethyl-{N-cyclopropyl-N-[3-(4-ethoxycarbonyl-l-pipera-zinyl)-2-methoxymethyl-4-fluor-6-nitrophenyl]-aminome-thylen}-malonat

25

30

35

NMR (CDCI3), ô: 0,55-0,73 (2H, m), 0,95-1,15 (2H, m), 1,15-1,45 (9H, m), 3,0-3,15 (lH,m), 3,15-3,35 (4H, m), 3,40 (3H, m), 3,45-3,70 (4H, m), 4,05-4,40 (6H, m), 4,40-4,60 (2H, m), 7,65-7,90 (2H, m)

Bezugsbeispiel 50 In der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 33 beschrieben werden durch Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen hergestellt:

Ethyl-l-cyclopropyl-7-(4-ethoxycarbonyl-l-piperazinyl)-6-fluor-8-acetoxymethyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat, gelbes Pulver, Smp. 172-173 °C

Methyl-l-cyclopropyl-7-(4-ethoxycarbonyl-l-piperazinyl)-6-fluor-8-methoxymethyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat NMR (CDC13), ô: 0,80-0,95 (2H,m), 1,10-1,22 (2H, m), 1,30 (3H,t, J=7,l Hz), 3,13 (3H, s), 3,08-3,30 (4H, m), 3,50-3,85 (5H, m), 3,92 (3H, s), 4,19 (2H, q, J=7,l Hz), 5,12 (2H, s), 8,09 (1H, d, J=12,4 Hz), 8,67 (1H, s)

Ethyl-l-cyclopropyl-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-6-fluor-8-acetoxymethyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat, Smp. 122-125 °C, gelblichweisses Pulver

Methyl-l-cyclopropyl-7-(4-ethoxycarbonyl-l-piperazinyl)-6-fluor-8-hydroxymethyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat Ethyl-l-cyclopropyl-7-(4-ethoxycarbonyl-l-piperazinyl)-6-fluor-8-hydroxymethyI-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat

Bezugsbeispiel 51 In der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 28 beschrieben wird durch Verwendung eines geeigneten Ausgangsmaterials die folgende Verbindung hergestellt:

3,6-Difluor-2-(4-methyl-l-piperazinyl)-5-nitrobenzylalko-hol, Smp. 138-139 °C, gelbe Prismen

Bezugsbeispiel 52 3,6-Difluor-2-(4-ethoxycarbonyl-l-piperazinyl)-5-nitro-benzylalkohol (7,14 g) wird in Methanol (770 ml) gelöst, und unter Kühlen auf einem Eisbad wird tropfenweise konzentrierte Schwefelsäure (145 ml) hinzugegeben. Das Gemisch wird 4 h lang zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und in Eiswasser (1,51) gegossen und dann mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat und Natriumsulfat getrocknet, und dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 3-Methoxymethyl-2,5-difluor-4-(4-ethoxycarbonyl-l-piperazinyl)-nitrobenzol (7,39 g) als gelbes Pulver vom Schmelzpunkt 85 bis 86 °C erhalten wird.

In der gleichen Weise wie oben beschrieben wird durch Verwendung eines geeigneten Ausgangsmaterials die folgende Verbindung hergestellt:

3-Methoxymethyl-2,5-difluor-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-ni-trobenzol

NMR (CDCI3), ô: 2,37 (3H, s), 2,45-2,60 (4H, m), 3,32-3,42 (4H, m), 3,48 (3H, s), 4,53 (2H, d, J=3,5 Hz), 7,78 (lH,dd, J=7,3 Hz, J=ll,8 Hz)

Bezugsbeispiel 53 Zu einer Lösung von Ethyl-l-cyclopropyl-7-(4-ethoxycarbo-nyl-l-piperazinyl)-6-fluor-8-acetoxymethyl-l,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carboxylat (300 mg) in Methanol (3 ml) wird 1-normales wässriges Kaliumcarbonat (0,8 ml) zugesetzt, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 3,25 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und mit Dichlormethan und Chloroform extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei ein Gemisch von Methyl-l-cyclopropyl-7-(4-ethoxycarbonyl-l-pi-perazinyl)-6-fluor-8-hydroxymethyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-

672 126

3-carboxylat und Ethyl-l-cyclopropyl-7-(4-ethoxycarbonyl-l-piperazinyl)-6-fluor-8-hydroxymethyl-l,4-dihydro-4-oxochino-lin-3-carboxylat (2:1) (280 mg) erhalten wird.

Ohne Trennung dieser Verbindungen werden Methanol (7 ml) und konzentrierte Schwefelsäure (1,4 ml) zu dem Gemisch zugesetzt, und das Gemisch wird 4 h lang zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser (50 ml) gegossen und dann mit Kaliumcarbonat auf einen pH-Wert unter 8 eingestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei Methyl-1-cyclopropyl-7-(4-ethoxycarbonyl-l-piperazinyl)-6-fluor-8-methoxymethyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat(159 mg) erhalten wird.

NMR (CDC13), ô: 0,80-0,95 (2H, m), 1,10-1,22 (2H, m), 1,30 (3H, t, J=7,l Hz), 3,13 (3H, s), 3,08-3,30 (4H, m), 3,50-3,85 (5H, m), 3,92 (3H, s), 4,19 (2H, q, J=7,l Hz), 5,12 (2H, s), 8,09 (1H, d, J=12,4 Hz), 8,67 (1H, s)

Bezugsbeispiel 54 In der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 28 beschrieben werden durch Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen hergestellt:

3,6-Difluor-2-morpholino-5-nitrobenzylalkohol NMR(CDC13), ô: 7,79 (1H, dd, J=ll,9 Hz, 7,2 Hz), 4,86 (2H, s), 4,02-3,66 (4H, m), 3,42-3,20 (4H, m), 3,30-3,02 (1H,

br)

Smp. 87-89 °C (umkristallisiert aus n-Hexan - Ethylacetat), gelbe Platten

2.5-Difluor-3-methoxymethyl-4-morpholino-nitrobenzol, Smp. 61,5-62 °C (umkristallisiert aus n-Hexan - Ethylacetat), gelbe Nadeln

3.6-Difluor-2-(3-acetamidomethyl-l-pyrrolidinyl)-5-nitro-benzylalkohol, Smp. 120-121 °C, gelbe Kristalle

NMR (CDCI3 + DMSO-d6), Ô: 1,55-1,83 (1H, m), 1,95 (3H, s), 1,99-2,10 (1H, m), 2,39-2,57 (1H, m), 3,14-3,82 (6H, m), 4,72 (2H, d, J=2,6 Hz), 7,31 (1H, brs), 7,70 (1H, dd, J=7,5 Hz, 13,5 Hz)

3,6-Difhior-2-(4-benzyl-l-piperazinyl)-5-nitrobenzylalkohol NMR (CDCI3), ô: 2,50-2,72 (4H, m), 3,20 (1H, br), 3,25-3,38 (4H, m), 3,58 (2H, s), 4,75-4,90 (2H, m), 7,20-7,45 (5H, m), 7,76 (1H, dd, J=7,2 Hz, 11,6 Hz)

2,5-Difluor-3-methoxymethyl-4-(4-benzyl-l-piperazinyl)-ni-trobenzol

NMR (CDCI3), ô: 2,45-2,68 (4H, m), 3,30-3,45 (4H, m), 3,42 (3H, s), 3,58 (2H, s), 4,52 (2H, d, J=3,4Hz), 7,26-7,40 (5H, m), 7,78 (1H, dd, J=7,3 Hz, 11,9 Hz)

2.5-Difluor-3-methoxymethyl-4-(4-benzyl-3-methyl-l-pipe-razinyl)-nitrobenzol

NMR(CDC13), Ô: 7,77 (1H, d, J=7,4Hz, 11,9 Hz), 7,41-7,18 (5H, m), 4,52 (2H, s), 4,11 (1H, d, J=13,0Hz), 3,45-2,89 (4H, m), 3,42 (3H, s), 3,21 (1H, d, J=13,0 Hz), 2,89-2,73 (1H, m), 2,73-2,54 (1H, m), 2,39-2,20 (1H, m), 1,19 (3H, d, J=6,2 Hz)

3.6-Difluor-2-[3-(N-methyl-N-benzylamino)-l-pyrrolidinyl]-5-nitrobenzylalkohol

NMR (CDC13), ô: 7,75 (1H, dd, J=7,5 Hz, 13,1 Hz), 7,41-7,20 (5H, m), 3,85-3,60 (4H, m), 3,62 (1H, d, J=13,l Hz), 3,52 (1H, d, J=13,l Hz), 3,25-3,05 (1H, m), 2,35-1,92 (3H, m), 2,20 (3H, s)

Bezugsbeispiel 55 In der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 29 beschrieben werden durch Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen hergestellt:

2-Morpholino-3,6-difluor-5-nitrobenzylchlorid NMR (CDCI3), ô: 7,84 (1H, dd, J=ll,3 Hz, 7,3 Hz), 4,79 (2H, d, J=2,6 Hz), 4,00-3,78 (4H, m), 3,40-3,15 (4H, m)

33

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

672 126

34

25

2,5-Difluor-3-chlormethyl-4-[3-(N-methyl-N-benzylamino)-l-pyrrolidinyl)-nitrotoluol

NMR (CDCI3), ô: 7,78 (IH, dd, J=7,6Hz, 13,4 Hz),

7,42-7,22 (5H, m), 4,78 (IH, dd, J=2,7 Hz, 12,1 Hz), 4,67 (IH, dd, J=2,7Hz, 12,1 Hz), 3,92-3,55 (4H, m), 3,67 (IH, d, J=13,l 5 Hz), 3,53 (IH, d, J=13,l Hz), 3,30-3,10 (IH, m), 2,35-1,88 (2H, m), 2,22 (3H, s)

2.5-Difluor-3-chlormethyl-4-(3-acetamidomethyl-l-pyrroli-dinyl)-nitrotoluol, Smp. 94-98 °C, gelbe Kristalle

NMR (CDCI3 + DMSO-d6), ô: 1,68-1,90 (IH, m), 2,07 (3H, 10 s), 2,00-2,25 (IH, m), 2,50-2,68 (IH, m), 3,20-3,79 (6H, m), 4,78 (2H, d, J=2,6 Hz), 7,78 (1H, dd, J=7,5 Hz, 13,5 Hz), 8,18 (1H, brs)

Bezugsbeispiel 56 15

In der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 30 beschrieben werden durch Verwendung geeigneter AusgangsmateriaUen die folgenden Verbindungen hergestellt:

2-Morpholino-3,6-difluor-5-nitrotoluol, orange Nadeln, Smp. 120,5-121,5 °C (umkristalUsiert aus n-Hexan) 20

3.6-Difhior-5-nitro-2-[3-(N-methyl-N-benzylamino)-l-pyrro-UdinylJ-toluol,

NMR (CDCI3), ô: 7,65 (1H, dd, J=7,l Hz, 12,8Hz),

7,38-7,20 (5H, m) 3,79-3,45 (4H,m), 3,62(1H, d, J=13,4Hz), 3,50 (1H, d, J=13,4Hz), 3,30-3,06 (1H, m), 2,35-2,13 (1H, m), 2,25 (3H, d, J=3,2 Hz), 2,20 (3H, s), 2,11-1,88 (1H, m)

3,6-Difhior-5-nitro-2-(3-acetamidomethyl-l-pyrroüdinyl)-toluol, Smp. 82-84 °C, gelbe Kristalle

NMR (CDCI3), ô: 1,60-1,78 (1H, m), 2,00 (3H, s), 2,02-2,20 (1H, m), 2,24 (3H, d, J=3,2Hz), 2,40-2,66 (1H, m), 3,20-3,62 30 (6H, m), 5,67 (1H, brs), 7,63 (1H, dd, J=7,5 Hz, 13,5 Hz)

Bezugsbeispiel 57 In der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 31 beschrieben 35 werden durch Verwendung geeigneter AusgangsmateriaUen die folgenden Verbindungen hergestellt:

N-Cyclopropyl-2-methyl-3-morphoUno-4-fluor-6-nitroanilin, rote Flocken, Smp. 101,5-102 °C (umkristalUsiert aus n-Hexan)

N-Cyclopropyl-2-methoxymethyl-3-(4-benzyl-l-piperazinyl)- 40 4-fluor-6-nitroaniUn

NMR (CDCI3), ô: 0,45-0,57 (2H, m), 0,65-0,77 (2H, m), 2,48-2,65 (4H,m), 2,86-3,00 (1H, m), 3,20-3,30 (4H, m), 3,32 (3H, s), 3,58 (2H, s), 4,81 (2H, s), 7,25-7,38 (5H, m), 7,70 (1H, d, J=12,8 Hz) 45

N-Cyclopropyl-2-methoxymethyl-3-(3-methyl-4-benzyl-l-pi-perazinyl)-4-fluor-6-nitroanilin

NMR (CDCI3), ô: 7,70 (1H, d, J=12,9Hz), 7,40-7,19 (5H, m), 4,65 (2H, s), 4,11 (1H, d, J=13,3 Hz), 3,32 (2H, s), 3,40-2,88 (5H, m), 3,22 (1H, d, J=13,3 Hz), 2,88-2,72 (1H, m), 2,72-2,53 50 (1H, m), 2,38-2,20 (1H, m), 1,20 (3H, d, J=6,2 Hz), 0,80-0,63 (2H, m), 0,60-0,45 (2H, m)

N-Cyclopropyl-2-methyl-3-[3-(N-methyl-N-benzylamino)-l-pyrrolidinyl]-4-fluor-6-nitroaniUn

NMR(CDC13), ô: 7,87 (1H, s), 7,69 (1H, d, J=ll,7Hz), 55 7,40-7,22 (5H, m), 3,81-3,41 (4H, m), 3,65 (1H, d, J=10,6Hz), 3,55 (1H, d, J=10,6 Hz), 3,24-3,08 (1H, m), 2,86-2,72 (lH,m), 2,32-2,10 (1H, m), 2,29 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,08-1,90 (1H, m), 0,88-0,56 (3H, m), 0,51-0,41 (1H, m)

N-Cyclopropyl-2-methoxymethyl-3-morpholino-4-fluor-6- 60 nitroanilin, Smp- 57-60 °C (umkristallisiert aus n-Hexan), rotes Pulver

N-Cyclopropyl-2-methyl-3-(3-acetamidomethyl-l-pyrroli-dinyl)-4-fluor-6-nitroanilin

NMR (CDCI3), ô: 0,40-0,85 (4H, m), 1,60-1,83 (1H, m), 2,01 es (3H, s), 2,04-2,20 (1H, m), 2,28 (3H, s), 2,42-2,60 (1H, m), 2,70-2,88 (1H, m), 3,20-3,65 (6H, m), 5,89 (1H, brs), 7,65 (1H, d, J=14,6 Hz), 7,86 (1H, brs)

Bezugsbeispiel 58 In der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 32 beschrieben werden durch Verwendung geeigneter AusgangsmateriaUen die folgenden Verbindungen hergestellt:

Diethyl-{N-cyclopropyl-N-[3-(4-benzyl-l-piperazinyl)-2-me-thoxymethyl-4-fhior-6-nitrophenyl]-aminomethylen}-malonat

NMR (CDCI3), ô: 0,55-0,90 (4H, m), 1,15-1,35 (6H, m), 2,47-2,70 (4H, m), 3,05-3,45 (4H, m), 3,37 (3H, s), 3,58 (2H, s), 4,15 (4H, q, J=7 Hz), 4,20-4,55 (3H, m), 7,20-7,38 (5H, m), 7,63-7,90 (2H, m)

Diethyl-{N-cyclopropyl-N-[3-(4-benzyl-3-methyl-l-pipera-zinyl)-2-methoxymethyl-4-fhior-6-nitrophenyl]-aminome-thylen}-malonat

NMR (CDCI3), ö: 7,80 (1H, d, J=12,7Hz), 7,78 (IH, s), 7,47-7,15 (5H, m), 4,55-3,98 (7H, m), 3,65-2,88 (6H, m), 3,38 (3H, s), 2,86-2,70 (1H, m), 2,70-2,47 (1H, m), 2,32-2,18 (1H, m), 1,50-1,08 (6H, m), 1,19 (3H, d, J=5,0Hz), 1,01-0,41 (4H,

m)

Diethyl-[N-Cyclopropyl-N-{3-[3-(N-benzyl-N-methyl-amino)-l-pyrroUdinyl]-2-methyl-4-fluor-6-nitrophenyl}-amino-methylen]-malonat

NMR (CDCI3), ô: 7,85-7,60 (2H, m), 7,40-7,16 (5H, m), 4,25-4,06 (2H, m), 3,80-3,05 (8H, m), 2,19 (6H, s), 2,32-1,89 (2H, m), 1,23 (6H, t, J=7,l Hz), 1,12-0,41 (4H, m)

Diethyl-[N-cyclopropyl-N-(3-morphoüno-2-methyl-4-fluor-6-nitrophenyl)-aminomethylen]-malonat

Bezugsbeispiel 59 In der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 33 beschrieben werden durch Verwendung geeigneter AusgangsmateriaUen die folgenden Verbindungen hergestellt:

Ethyl-l-cyclopropyl-7-morpholino-6-fluor-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinoUn-3-carboxylat, farbloses Pulver, Smp. 205-206 °C (umkristallisiert aus Ethylacetat - n-Hexan)

Ethyl-l-cyclopropyl-7-(4-benzyl-l-piperazinyl)-8-acetoxy-methyl-6-fhior-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat

NMR(CDC13), ô: 0,85-1,00 (2H, m), 1,10-1,25 (2H, m), 1,41 (3H, t, J=7,l Hz), 2,03 (3H, s), 2,45-2,30 (4H, m), 3,10-3,45 (4H, m), 3,60 (2H, s), 3,85-4,03 (1H, m), 4,39 (2H, q, J=7,l Hz), 5,79 (2H, s), 7,23-7,45 (5Hm), 8,11 (1H, d, J=12,3 Hz), 8,65 (1H, s)

Ethyl-l-cyclopropyl-7-morpholino-8-acetoxymethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat, Smp. 176-178 °C (umkristalUsiert aus Ethylacetat - Diethylether - n-Hexan), blassgelbe Prismen

Ethyl-l-cyclopropyl-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-6-fluor-8-hydroxymethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat, Smp. 216-218 °C, blassgelbes Pulver

Ethyl-l-cyclopropyl-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-6-fluor-8-methoxymethyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat, Smp. 200-204 °C, blassgelbes Pulver

Ethyl-l-cyclopropyl-7-(4-benzyl-3-methyl-l-piperazinyl)-6-fluor-8-acetoxymethyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat, Smp. 170-172,5 °C (Zers.) (umkristalUsiert aus Ethylacetat-Diethylether), blassbraunes Pulver

Ethyl-l-cyclopropyl-7-[3-(N-benzyl-N-methylamino)-l-pyr-rolidinyl]-6-fluor-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbo-xylat, Smp. 145-148,5 °C (Zers.) (umkristallisiert aus Ethylacetat - Diethylether), blassgelbes Pulver

EthyI-l-cycIopropyI-7-morpholino-6-fluor-8-hydroxymethyI-l,4-dihydro-4-oxochïnolin-3-carboxylat, Smp. 212-216 °C, blassgelbes Pulver

Ethyl-l-cyclopropyl-7-morpholino-6-fluor-8-(l-pyrroUdinyl-methyl)-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat, Smp. 227-232 °C, blassgelbes Pulver

Ethyl-l-cyclopropyl-7-morpholino-6-fluor-8-ethylthiome-thyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat, Smp. 165-167 °C

(umkristallisiert aus Dichlormethan - Diethylether), blassgelbe Nadeln

Ethyl-l-cyclopropyl-7-(3-acetamidomethyl-l-pyrrolidinyl)-6-fluor-8-methyl-l ,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat, Smp. 208-210 °C (umkristallisiert aus Ethanol), weisse Kristalle

Bezugsbeispiel 60

Zu einer Lösung von Ethyl-l-cyclopropyl-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-6-fluor-8-acetoxymethyl-l,4-dihydro-4-oxochino-lin-3-carboxylat (142 mg) in Ethanol (10 ml) wird 2-normales wässriges Kaüumcarbonat (1 ml) zugesetzt, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 2,5 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird kristallisiert, indem manDiethyl-ether zugibt, und ergibt Ethyl-l-cyclopropyl-7-(4-methyl-l-pipe-razinyl)-6-fluor-8-hydroxymethyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (101 mg) als blassgelbes Pulver vom Schmelzpunkt 216 bis 218 °C

Bezugsbeispiel 61

Zu einer Lösung von Ethyl-l-cyclopropyl-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-6-fluor-8-hydroxymethyl-l,4-dihydro-4-oxochmo-lin-3-carboxylat (160 mg) in Methanol (10 ml) wird konzentrierte Schwefelsäure (2 ml) zugesetzt, und das Gemisch wird 6,5 h lang zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit wässrigem gesättigtem Natriumhydrogencarbonat auf einen pH-Wert unter 8 eingestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit wässrigem gesättigtem Natriumchlorid gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird kristallisiert, indem man Diethylether hinzugibt, und ergibt Methyl-1-cyclopropyl-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-6-fluor-8-methoxyme-thyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (125 mg) als blassgelbes Pulver vom Schmelzpunkt 200 bis 204 °C.

Bezugsbeispiel 62 Zu einer Lösung von 3,6-Difluor-2-(4-benzyl-l-piperazinyl)-5-nitrobenzylalkohol (15,4 g) in Methanol (400 ml) wird unter Rühren und Eiskühlung allmählich konzentrierte Schwefelsäure (80 ml) zugesetzt. Nach der Zugabe wird das Gemisch 30 h lang zum Rückfluss erhitzt, und weitere konzentrierte Schwefelsäure (10 ml) wird hinzugegeben, worauf das Gemisch weitere 20 h lang zum Rückfluss erhitzt wird. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit wässrigem gesättigtem Kaliumcarbonat und wässrigem gesättigtem Natriumhydrogencarbonat auf einen pH-Wert unter 8 eingestellt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, und dann wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird durch Kieselgelsäulenchromatographie (Lösungsmittel Dichlormethan) gereinigt und ergibt 2,5-Difluor-4-(4-benzyl-l-piperazinyl)-3-methoxymethylnitrobenzol (12,9 g).

NMR (CDC13), ô: 2,45-2,68 (4H, m), 3,30-3,45 (4H, m), 3,42 (3H, s), 3,58 (2H, s), 4,52 (2H, d, J=3,4 Hz), 7,26-7,40 (5H, m), 7,78 (1H, dd, J=7,3 Hz, 11,9 Hz)

Bezugsbeispiel 63 Zu einer Lösung von Ethyl-l-cyclopropyl-7-morpholino-6-fluor-8-acetoxymethyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (550 mg) in Ethanol (10 ml) wird 2-normales wässriges Kaliumcarbonat (1 ml) zugesetzt, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 4 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert . Der Extrakt wird getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird kristallisiert, indem man Diethylether hinzugibt, und ergibt Ethyl-l-cyclopro-pyl-7-morpholino-6-fluor-8-hydroxymethyl-l,4-dihydro-4-oxo-

672126

chinolin-3-carboxylat (353 mg) als blassgelbes Pulver vom Schmelzpunkt 212 bis 216 °C.

Bezugsbeispiel 64 ZuEthyl-l-cyclopropyl-7-morpholino-6-fluor-8-hydroxyme-thyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (80 mg) wirdThio-nylchlorid (1 ml) zugesetzt, und das Gemisch wird 4 h lang bei Raumtemperatur und eine weitere Stunde lang bei 50 °C gerühr' Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei rohes Ethyl-l-cyclopropyl-7-morpholino-6-fluor-8-chlor-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (84 mg) erhalten wird.

Ohne Reinigung des Produktes wird Pyrrolidin (1 ml) hinzugegeben, und das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Dichlormethan extrahiert, und der Extrakt wird mit Wasser und wässrigem gesättigtem Natriumchlorid gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, und der Rückstand wird durch Kieselgelsäulenchromatographie (Lösungsmittel Dichlormethan:Methanol = 10:1) gereinigt und ergibt 1-Cyclopropyl-7-morpholino-8-(l-pyrrolidinylmethyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (31,8 mg) als blassgelbes Pulver vom Schmelzpunkt 227 bis 232 °C.

Bezugsbeispiel 65 ZuEthyl-l-cyclopropyl-7-morpholino-6-fluor-8-hydroxyme-thyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (101 mg) wirdThio-nylchlorid (1,5 ml) zugesetzt, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 5,2 h lang gerührt. Das Lösungsmittel wird durch Einengen unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem resultierenden rohen Ethyl-l-cyclopropyl-7-morpholino-6-fluor-8-chlormethyl-l ,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat werden Ethanthiol (1,5 ml) und Triethylamin (30 |xl) zugegeben, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Dichlormethan extrahiert, und der Extrakt wird in der angegebenen Reihenfolge mit Wasser und wässrigem gesättigtem Natriumchlorid gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Einengen unter vermindertem Druck entfernt, und der resultierende Rückstand wird durch Kieselsäulenchromatographie (LösungsmittelDichlormethan:Methanol = 15:1) gereinigtund dann aus Dichlormethan-Diethylether umkristallisiert und ergibt Ethyl-l-cyclopropyl-7-morpholino-6-fluor-8-ethylthiomethyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (49 mg) als blassgelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 165 bis 167 °C.

Bezugsbeispiel 66 Zu 2-Chlor-5,6-difluor-3-nitrotoluol (1,0 g) werden sprühgetrocknetes Kaliumfluorid (1,4 g), wasserfreies Dimethylsulfoxid (10 ml) und Benzol (10 ml) zugegeben, und die Feuchtigkeit wird durch azeotrope Destillation zusammen mit Benzol entfernt. Anschliessend wird das Gemisch unter einem Argonstrom 3,5 h lang bei 170 bis 180 °C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, und dann wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird durch Kieselgelsäulenchromatographie (Lösungsmittel n-Hexan) gereinigt und ergibt 2,5,6-Trifhior-3-nitrotoluol (0,45 g).

NMR (CDCI3), ô: 2,34-2,37 (3H, m), 7,75-8,00 (1H, m)

Bezugsbeispiel 67 Zu einer Lösung von 3-Amino-l-benzyl-4-methylpyrrolidin (9,5 g) in Methanol (190 ml) wird bei Raumtemperatur wasserfreie tert.-Butoxycarbonsäure (13,0 g) zugegeben, und das Gemisch wird eine Stunde lang gerührt. Das Methanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert, und zu dem resultierenden

35

5

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15

20

25

30

35

40

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672 126 3

Rückstand wird Wasser zugesetzt. Das Gemisch wird mit Dichlormethan extrahiert, und der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Dichlormethan abdestilliert wird. Der Rückstand wird durch Kieselgelsäulenchromatographie (Lösungsmittel Dichlormethan:Methanol =19:1) gereinigt und ergibt 3-(tert.-Butoxycarbonylamino)-l-benzyl-4-methylpyrroli-din (Isomer A) (4,4 g) als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 131,5 bis 132,7 °C.

NMR (CDC13), ô: 1,09 (3H, d, J=6,7 Hz), 1,43 (9H, s), 1,86-2,02 (2H, m), 2,62 (2H, d, J=6,l Hz), 2,93-3,05 (1H, m), 3,56 (2H, s), 3,68 (1H, brs), 4,84 (1H, brs), 7,20-7,37 (5H, m)

Bezugsbeispiel 68 Zu3-(tert.-Butoxycarbonylamino)-l-benzyl-4-methylpyrro-lidin (3,9 g) werden Ethanol (50 ml) und 10%iges Pd-C (780 mg) zugegeben, und das Gemisch wird der kataly tischen Reduktion bei 60 °C unter Atmosphärendruck unterworfen. Nach der katalytischen Reduktion wird der Katalysator durch Filtration entfernt, und das Filtrat wird eingeengt. Der resultierende Rückstand wird aus Ethylacetat-Petrolether umkristallisiert und ergibt 3-(tert.-Butoxyamino)-4-methylpyrrolidin (Isomer A) (2,01 g) als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 86,8 bis 87 °C.

NMR (CDCI3), ô: 1,08 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,45 (9H, s), 1,83-1,97 (1H, m), 2,10 (1H, brs), 2,43-2,52 (1H, m), 2,52-2,81 (1H, m), 3,10-3,35 (2H, m), 3,53-3,73 (1H m), 4,69 (1H, brs)

Bezugsbeispiel 69 Zu einer Lösung von Natriumborhydrid (51,6 g) in Tetrahydrofuran (500 ml) wird unter Rühren bei einer Temperatur unter 10 °C tropfenweise eine Lösung von 2,5,6-Trifluorbenzoesäure (120 g) in Tetrahydrofuran (200 ml) zugesetzt, und weiter wird unter Eiskühlung tropfenweise eine Lösung von BF3-(C2H5)20 (232 ml) in Tetrahydrofuran (500 ml) zugesetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser (1,51) gegossen und mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 2,3,6-Trifluorbenzylalkohol (112,7 g) als blassgelbes Öl vom Siedepunkt 112 °C (30 mm Quecksilbersäule) erhalten wird.

Bezugsbeispiel 70 Zu einer Lösung von 2,3,6-Trifluorbenzylalkohol (41 g) in Dichlormethan (100 ml) wird unter Eiskühlung und Rühren tropfenweise eine Lösung von Thionylchlorid (50 ml) in Dichlormethan (80 ml) zugegeben, und das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatrur gerührt. Zu dem Gemisch wird Triethylamin (10 ml) zugesetzt, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei2,3,6-Trifhiorbenzylchlorid (28,6 g) als farbloses Öl vom Siedepunkt 63 °C (13 mm Quecksilbersäule) erhalten wird.

NMR (CDCI3), Ô: 4,66 (2H, s), 6,62-6,93 (1H, m), 7,04-7,26 (1H, m)

Bezugsbeispiel 71 Zu einer Lösung von Natriumcyanid (1,94 g) in Wasser (4 ml) wird Phenyltriethylammoniumchlorid (0,09 g) zugesetzt, und unter Rühren wird 2,3,6-Trifluorbenzylchlorid (5,0 g) hinzugegeben, worauf das Gemisch 40 min lang bei 90 bis 100 °C gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser (20 ml) gegossen und mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wird über Kaliumcarbonat getrocknet, und das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei 2-(2,3,6-Trifluorphenyl)-acetonitril (3,1g), Siedepunkt 80 bis 85 °C (5 mm Quecksilbersäule) erhalten wird.

NMR (CDCI3), ô: 3,76 (2H, d, J=0,8 Hz), 6,89-6,98 (1H, m), 7,11-7,26 (1H, m)

Bezugsbeispiel 72 2-(2,3,6-Trifluorphenyl)-acetonitril (13,3 g) wird in Ethanol (20 ml) gelöst, und konzentrierte Schwefelsäure (8,5 mï) wird vorsichtig hinzugegeben, worauf das Gemisch 7 h lang bei 125 °C 5 zum Rückfluss erhitzt wird. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Diethylether und Wasser fraktioniert. Die Etherschicht wird mit wässrigem gesättigtem Natriumchlorid gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei Ethyl-2-(2,3,6-trifhior-10 phenyl)-acetat (16,3 g) als farbloses Öl erhalten wird.

NMR (CDCI3), ô: 1,27 (3H, t, J=7,l Hz), 3,72 (2H, d, J=l,2 Hz), 4,19 (2H, q, J=7,l Hz), 6,78-6,90 (1H, m), 7,00-7,16 (1H, m)

15

Bezugsbeispiel 73 Ethyl-2-(2,3,6-Trifluorphenyl)-acetat (16,2 g) wird in Ethanol (60 ml) gelöst. Das Gemisch wird gerührt, und 3-normales Natriumhydroxid (200 ml) wird hinzugegeben, worauf das 20 Gemisch eine Stunde lang bei 70 °C gerührt wird. Nach dem Abkühlen wird 6-normale Salzsäure (120 ml) zu dem Gemisch zugesetzt. Der resultierende weisse pulvrige Niederschlag wird durch Zugabe von Diethylether gelöst. Die Diethyletherschicht wird abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet und dann 25 unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 2-(2,3,6-Trifluor-phenyl)-essigsäure (13,9 g) als weisse Kristalle erhalten wird.

NMR(CDC13), 6:3,79 (2H, s), 6,79-6,91 (1H, m), 7,02-7,18 (1H, m), 9,75 (1H, s)

30

Bezugsbeispiel 74 Lithiumaluminiumhydrid (0,8 g) wird in trockenem Diethylether (5 ml) suspendiert, und das Gemisch wird gerührt. Zu dem Gemisch wird tropfenweise eine Lösung von 2-(2,3,6-Trifluor-35 phenyl)-essigsäure (2,0 g) in trockenem Diethylether (15 ml) zugesetzt, und das Gemisch wird 30 min lang zum Rückfluss erhitzt. Zu dem Reaktionsgemisch werden in der angegebenen Reihenfolge Wasser (0,8 ml), 10%iges wässriges Natriumhydroxid (0,8 ml) und Wasser (1,6 ml) zugesetzt, und das Gemisch wird 40 bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Gemisch wird Diethylether (10 ml) zugegeben, und der resultierende Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Die Waschflüssigkeit und das Filtrat werden vereinigt und dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 2-(2,3,6-45 Trifluorphenyl)-ethylalkohol (1,9 g) als farbloses Öl erhalten wird.

NMR (CDCI3), ô: 1,75 (1H, s), 2,98 (3H, t, J=6,7 Hz), 3,85 (2H, t, J=6,7 Hz), 6,74-6,87 (1H, m), 6,93-7,09 (1H, m)

50

Bezugsbeispiel 75 Zu einer Lösung von2-(2,3,6-Trifluorphenyl)-ethylalkohol (1,5 g) in Methylenchlorid (10 ml) werden unter Rühren p-Toluolsulfonylchlorid (2,2 g) und Triethylamin (2,0 ml) zuge-55 setzt, und das Gemisch wird 5 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und mit Diethylether extrahiert. Die Etherschicht wird mit wässrigem gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und wässrigem gesättigtem Natriumchlorid gewaschen und über Magnesiumsulfat 60 getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der resultierende Rückstand wird durch Kieselgelsäulenchromatographie (Lösungsmittel Methylenchlorid) gereinigt und aus Di-ethylether-n-Hexan umkristallisiert und ergibt l-[2-(p-Toluolsul-fonyloxy)-ethyl]-2,3,6-trifluorbenzol (3,4 g) als farblose Prismen 65 vom Schmelzpunkt 73 bis 74 °C.

NMR (CDCI3), ô: 2,44 (3H s), 3,03 (3H, t, J=6,5 Hz), 4,23 (2H, t, J=6,5 Hz), 6,70-6,82 (1H, m), 6,93-7,09 (1H, m), 7,29 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,70 (2H, d, J=8,5 Hz)

Bezugsbeispiel 76 Lithiumaluminiumhydrid (5,6 g) wird in trockenem Diethylether (70 ml) suspendiert, und bei einer Temperatur unter 10 °C wird unter Rühren tropfenweise eine Lösung von l-[2-(p-Toluol-sulfonyloxy)-ethyl]-2,3,6-trifluorbenzol (23,3 g) in trockenem Diethylether (170 ml) zugegeben, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch werden in der angegebenen Reihenfolge Wasser (5,6 ml), 10%iges wässriges Natriumhydroxid (10,0 ml) und Wasser (5,6 ml) zugesetzt, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt. Der resultierende weisse Niederschlag wird abfiltriert, und das Filtrat wird unter Atmosphärendruck eingeengt, wobei 2,3,6-Trifhior-l-ethylbenzol (13,2 g) als farbloses Öl erhalten wird.

NMR (CDC13), Ô: 1,22 (3H, t, J=7,l Hz), 2,72 (2H, q, J=7,l Hz), 6,71-6,82 (1H, m), 6,87-7,03 (1H, m)

Bezugsbeispiel 77 2,3,6-Trifluor-l-ethylbenzol (1,09 g) wird in konzentrierter Schwefelsäure (5,5 ml) aufgelöst, und bei Raumtemperatur wird unter Rühren ein Gemisch von Kaliumnitrat (0,83 g) und konzentrierter Schwefelsäure (4 ml) zugesetzt, worauf das Gemisch bei der gleichen Temperatur eine Stunde lang gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird in kaltes Wasser (100 ml) gegossen und mit Diethylether extrahiert. Die Etherschicht wird mit wässrigem gesättigtem Natriumchlorid gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 3-Ethyl-2,4,5-trifluornitrobenzol (1,14 g) als gelbes Öl erhalten wird.

NMR (CDCI3), ô: 1,27 (3H, t, J=7,6Hz), 2,77-2,89 (2H, m), 7,83 (1H, dd, J=8,0 Hz, 16,2 Hz)

Bezugsbeispiel 78 Zu 3-Ethyl-2,4,5-trifhiornitrobenzol (1,02 g) werden Ethanol (4,5 ml) und Wasser (0,5 ml) zugesetzt, und das Gemisch wird gerührt. Zu dem Gemisch wird unter Rühren ein Gemisch von 1-Methylpiperazin (0,83 ml), Triethylamin (1,0 ml) und Ethanol (0,6 ml) zugesetzt, und das Gemisch wird 5 h lang zum Rückfluss erhitzt. Zu dem Reaktionsgemisch wird weiteres 1-Methylpipe-razin (1,0 ml) zugegeben, und das Gemisch wird 3 h lang zum Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, und der resultierende Rückstand wird durch Kieselgelsäulenchromatographie (Lösungsmittel Methylenchlorid) gereinigt und ergibt 3-Ethyl-2,5-difluor-4-(4-methyl-l-piperazi-nyl)-nitrobenzol (1,12 g) als gelbes Öl.

NMR (CDCI3), ô: 1,21 (3H, t, J=7,5 Hz), 2,37 (3H, s), 2,42-2,67 (4H, m), 2,81 (2H, dq, J=2,8 Hz, 7,5 Hz), 3,05-3,23 (4H, m), 7,63 (1H, dd, J=7,l Hz, 11,3 Hz)

Bezugsbeispiel 79 Zu3-Ethyl-2,5-difluor-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-nitroben-zol (1,12 g) werden Kaliumfluorid (0,24 g), N,N-Dimethylsulf-oxid (3,5 ml) und Cyclopropylamin (0,4 ml) zugesetzt, und das Gemisch wird bei 80 bis 85 °C 1,5 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat verdünnt, und die organische Schicht wird mit Wasser und wässrigem gesättigtem Natriumchlorid gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei N-Cyclopro-pyl-2-ethyl-3-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-fluor-6-nitroaniIin (1,00 g) als viskoses Öl erhalten wird.

NMR(CDC13), ô: 0,45-0,55 (2H, m), 0,66-0,78 (2H, m), 1,14 (3H, t, J=7,4Hz), 2,37 (3H, s), 2,40-2,62 (4H, m), 2,62-2,85 (1H, m), 3,00 (2H, q, J=7,4 Hz), 3,05-3,23 (4H, m), 6,82 (1H, s), 7,54 (1H, d, J=12,4 Hz)

672 126

Bezugsbeispiel 80 In gleicher Weise wie in Bezugsbeispiel 67 beschrieben wird durch Verwendung eines geeigneten Ausgangsmaterials die folgende Verbindung hergestellt:

3-(tert.-Butoxycarbonylamino)-l-benzyl-4-methylpyrrolidin (Isomer B), farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 83 bis 83,5 °C (umkristallisiert aus n-Hexan)

NMR(CDC13), ô: 0,93 (3H, d, J=6,98Hz), 1,44 (9H, s), 2,14-2,54 (3H, m), 2,60-2,93 (2H, m), 3,58 (2H, dd, J=13,03 H*., 14,91 Hz), 4,07-4,31 (1H, m), 4,61-4,82 (1H, m), 7,14-7,39 (5H, m)

Bezugsbeispiel 81 In der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 68 beschrieben wird durch Verwendung eines geeigneten Ausgangsmaterials die folgende Verbindung hergestellt:

3-(tert.-Butoxyamino)-4-methylpyrrolidin (Isomer B), Siedepunkt 106 bis 109 °C (0,25 mm Quecksilbersäule)

NMR (CDCI3), ô: 0,97 (3H, d, J=6,9Hz), 1,45 (9H, s), 1,93 (1H, brs), 2,10-2,33 (1H, m), 2,61-2,79 (1H, m), 3,04-3,33 (2H, m), 3,97-4,21 (1H, m), 4,63-4,86 (1H, m)

Bezugsbeispiel 82 In der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 32 beschrieben wird durch Verwendung eines geeigneten Ausgangsmaterials die folgende Verbindung hergestellt:

Diethyl-{N-cyclopropyl-N-[3-(4-methyl-l-piperazinyl)-2-ethyl-4-fluor-6-nitrophenyl]-aminomethylen}-malonat

Bezugsbeispiel 83 In der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 33 beschrieben wird durch Verwendung eines geeigneten Ausgangsmaterials die folgende Verbindung hergestellt:

Ethyl-l-cyclopropyl-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-6-fluor-8-ethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat vom Schmelzpunkt 201 bis 203 °C, weisses Pulver (umkristalUsiert aus Ethanol)

Beispiel 1

Zu6,7-Difluor-l-cyclopropyl-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxo-chinoUn-3-carbonsäure-B(OCÖCH3)2-chelat (1,2 g) werden Benzylpiperazin (1,6 g) und Dimethylacetamid (6 ml) zugegeben, und das Gemisch wird bei 50 °C 20 h lang umgesetzt. Nach dem Einengen wird der resultierende Rückstand in Aceton (20 ml) gelöst, und konzentrierte Salzsäure (5 ml) wird hinzugegeben, worauf das Gemisch bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt wird. Nachdem das Lösungsmittel abdestilüert worden ist, wird Wasser zu dem Rückstand hinzugegeben, und das Gemisch wird mit Dichlormethan extrahiert. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wird ein Gemisch von Diethylether und Ethanol zu dem resultierenden Rückstand zugesetzt, und der resultierende Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt, wobei 7-(4-Benzyl-l-piperazinyl)-l-cyclopro-pyl-6-fluor-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (0,1g) als weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 209 bis 211 °C erhalten wird.

NMR(CDC13), ô: 8,86 (1H, s), 7,85 (1H, d, J=12Hz), 7,35 (5H, bs), 3,93-4,26 (1H, m), 3,62 (2H, s), 3,13-3,50 (4H, m), 2,76 (3H, s), 2,53-2,83 (4H, m), 0,73-1,40 (4H, m)

Beispiel 2

Zu7-(4-Benzyl-l-piperazinyl)-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (84 mg) werden Essigsäure (3 ml) und 10%iges Pd-C (10 mg) zugesetzt, und

37

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

672 126 38

das Gemisch wird eine Stunde lang der katalytischen Reduktion bei 70 °C unterworfen. Nach der katalytischen Reduktion wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, und der Katalysator wird abfiltriert. Das Filtrat wird eingeengt, und zu dem Rückstand wird wässriges Natriumhydrogencarbonat zugesetzt, worauf der 5 resultierende Niederschlag durch Filtration abgetrennt wird und 7-(l-Piperazinyl)-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (45 mg) als weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 291 bis 295 °C (Zersetzung) ergibt.

NMR (DMSO-de), ô: 8,84 (IH, s), 7,85 (IH, d, J=12,5 Hz), io 4,30-4,48 (IH, m), 3,16-3,50 (8H, m), 2,78 (3H, s), 1,12-1,28 (2H, m), 0,84-0,96 (2H, m)

Beispiel 3

6,7-Difluor-l-cyclopropyl-8-methyl-l ,4-dihydro-4-oxochino- 15 lin-3-carbonsäure (1,8 g) wird in N-Methylpyrrolidon (5 ml) suspendiert, und Piperazin (1,8 g) wird hinzugegeben, worauf das Gemisch 3 hlang bei 150 °C gerührt wird. Nach der Reaktion wird das Reaktionsgemisch eingeengt, und der resultierende Niederschlag wird durch Kieselgelsäulenchromatographie 20 (Lösungsmittel Dichlormethan:Methanol = 3:1) gereinigtund ergibt 7-(l-Piperazinyl)-l-cyclopropyl-l-fluor-8-methyl-l ,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (0,06 g) als weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 291 bis 295 °C (Zersetzung).

NMR (DMSO-d6), Ô: 8,84 (1H, s), 7,85 (1H, d, J=12,5 Hz), 25 4,30-4,48 (1H, m), 3,16-3,50 (8H, m), 2,78 (3H, s), 1,12-1,28 (2H, m), 0,84-0,96 (2H, m)

Beispiel 4

30

In der gleichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben werden durch Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen hergestellt:

7-(4-Methyl-l-piperazinyl)-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Smp. 219-220,5 °C 35 (umkristallisiert aus Ethanol), blassgelbe Prismen

7-(l,4-Diazabicyclo-[4.3.0]-nonan-4-yl)-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure,Smp. 208-212 °C (umkristallisiert aus Dichlormethan-Diethylether), blassgelbes Pulver 40

7-(l-Piperazinyl)-l-(2,2-dichlor-l-cyclopropyl)-6-fluor-8-me-thyl-l,4-dihydro4-oxochinolin-3-carbonsäure

7-(l-Piperazinyl)-l-(2-fluor-l-cyclopropyl)-6-fIuor-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure

Beispiel 5 45

l-Cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-7-(l-piperazinyl)-l,4-dihy-dro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (0,20 g) und Kaliumhydrogen-carbonat (70 mg) werden in Dimethylformamid (3 ml) suspendiert, und unter Eiskühlung wird 4-Brommethyl-3-methyl-l,3- 50 dioxolen-2-on (0,13 g) hinzugeben, worauf das Gemisch bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, und zu dem resultierenden Rückstand wird Wasser zugesetzt, worauf das Gemisch mit Dichlormethan extrahiert wird. Der Extrakt wird 55 unter vermindertem Druck destilliert, und der resultierende Rückstand wird aus Dichlormethan und Diethylether umkristallisiert und ergibt 7-[4-(5-Methyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)-methyl-l-piperazinyl]-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-l,4-dihy-dro4-oxochinolin-3-carbonsäure (0,24 g) als blass gelblichweisse 60 Kristalle vom Schmelzpunkt 174 bis 177 °C.

Beispiel 6

Zu6,7-Difluor-l-cyclopropyl-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure-B(OCOCH3)2-chelat (3,4 g) werden 65 Dimethylacetamid (10 ml) und 4-Benzyl-3-methylpiperazin (6,8 g) zugesetzt, und das Gemisch wird 3 h lang bei 50 °C umgesetzt. Nach der Reaktion wird das Lösungsmittel abdestilliert, und Aceton (30 ml) und konzentrierte Salzsäure (5 ml) werden zu dem resultierenden Rückstand zugesetzt, worauf das Gemisch 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt wird. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert worden ist, wird Wasser zu dem Rückstand zugesetzt, und die Kristalle werden durch Filtration abgetrennt. Die wässrige Schicht wird mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Das Dichlormethan wird abdestilliert, und der resultierende Rückstand wird durch Kieselgelsäulenchromatographie (Lösungsmittel Dichlormethan : Methanol = 20:1) gereinigt und aus Ethanol umkristallisiert und ergibt 7-(4-Benzyl-3-methyl-l-piperazinyl)-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (0,45 g) als blassgelbes Pulver vom Schmelzpunkt 170 bis 171 °C.

Beispiel 7

Zu7-(4-Benzyl-3-methyl-l-piperazinyl)-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (0,30 g) werden Essigsäure (10 ml) und 10%iges Pd-C (50 mg) zugegeben, und das Gemisch wird bei 70 °C unter Atmosphärendruck eine Stunde lang der katalytischen Reduktion unterworfen. Nach der katalytischen Reduktion wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und der Katalysator durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird eingeengt, und Wasser wird zu dem Rückstand zugesetzt, worauf das Gemisch mit Natriumhydrogencarbonat auf ca. pH = 7,5 eingestellt und dann mit Dichlormethan extrahiert wird. Das Dichlormethan wird abdestilliert, und Diethylether wird zu dem Rückstand zugegeben, worauf der resultierende Niederschlag durch Filtration abgetrennt und aus Ethanol umkristallisiert wird und 7-(3-Methyl-l-piperazinyl)-l-cyclo-propyl-6-fluor-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbon-säure (0,16 g) als blassgelbes Pulver vom Schmelzpunkt 206 bis 208 °C ergibt.

Beispiel 8

In der gleichen Weise wie in den Beispielen 1 und 3 beschrieben werden durch Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen hergestellt:

7-(l-Piperazinyl)-l-(2-chlor-l-cyclopropyl)-6-fluor-l,4-dihy-dro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (Gemisch von eis- und trans-Isomeren)

NMR(DMSO-d6,200 MHz), Ô: 1,79-1,96 und 2,13-2,31 (2H, m), 2,83-3,00 (4H, m), 3,20-3,40 (4H, m), 3,81-3,98 (1H, m), 4,15-4,29 (1H, m), 7,36 (1H, d, J=7,4Hz), 7,93 (1H, d, J=13,2 Hz), 8,56 (1H, s)

7-(l-Piperazinyl)-l-(2-methyl-l-cyclopropyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (Gemisch von eis- und trans-Isomeren)

NMR (Trifluoressigsäure-d6,60 MHz), ô : 1,23-2,00 (3H, m), 1,57 (3H, s), 3,56-4,30 (9H, m), 7,83 (IH, d, J=7 Hz), 8,31 (1H, d, J=14 Hz), 9,33 (1H, s)

7-(4-Methyl-l-piperazinyl)-l-(2-methyl-l-cyclopropyl)-6-fluor-1,4-dihydro4-oxochinolin-3-carbonsäure (Gemisch von eis- und trans-Isomeren)

NMR (Trifluoressigsäure-d6,60 MHz), ô: 1,33-2,00 (3H, m), 1,55 (3H, s), 3,24 (3H, s), 3,36-4,50 (9H, m), 7,82 (IH, d, J=7 Hz), 8,33 (1H, d, J=14 Hz), 9,33 (1H, s)

7-(l-Piperazinyl)-l-(2-fluor-l-cyclopropyl)-6-fluor-l,4-dihy-dro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (Gemisch von eis- und trans-Isomeren)

NMR (DMSO-d6,200 MHz), ô: 1,60-2,18 (2H, m), 2,74-3,40 (8H, m), 3,77-3,98 und 4,20-4,50 (IH, m), 5,05-5,26 und 5,38-5,57 (IH, m), 7,39 (d, J=7,42 Hz) und 7,46 (d, J=7,42 Hz) (1H), 7,92 (d, J=13,46 Hz) und 7,91 (d, J=13,46 Hz) (1H), 8,58 und 8,75 (IH, s)

7-(4-Methyl-l-piperazinyl)-l-(2-fluor-l-cyclopropyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (Gemisch von eis- und trans-Isomeren)

NMR (DMSO-d6,200 MHz), Ô: 1,58-2,13 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,44-2,67 (4H, m), 3,18-3,39 (4H, m), 3,33-3,50 und 3,72-3,90 (1H, m), 4,56-4,64,4,84-4,95 und 5,13-5,24 (1H, m), 7,17 (d, J=7,26 Hz) und7,14 (d, J=6,14Hz) (1H), 7,97 (d, J=13,18Hz) und 7,98 (d, J=12,6Hz) (1H), 8,52 und 8,72 (1H, s)

Beispiel 9

ZuEthyl-l-cyclopropyl-7-(4-ethoxycarbonyl-l-piperazinyl)-6-fluor-8-methyl-l,4-dihydro4-oxochinolin-3-carboxylat (0,8 g) wird 10%iges wässriges Natriumhydroxid (7 ml) zugesetzt, und das Gemisch wird 5 h lang zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit Natriumhydrogencarbonat auf ca. pH = 7,5 eingestellt, und der resultierende Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt und ergibt 7-(l-Piperazinyl)-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-l,4-dihydro4-oxochinolin-3-carbonsäure (0,3 g) vom Schmelzpunkt 291 bis 295 °C (Zersetzung).

NMR (DMSO-d6), Ô: 8,84 (1H, s), 7,85 (1H, d, J=12,5 Hz), 4,304,48 (1H, m), 3,16-3,50 (8H, m), 2,78 (3H, s), 1,12-1,28 (2H, m), 0,84-0,96 (2H, m)

In der gleichen Weise wie in Beispiel 9 beschrieben werden unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien die gleichen Verbindungen hergestellt, wie sie in den Beispielen 1,4,5,6,7 und 8 hergestellt werden.

Beispiel 10

In dergleichen Weise wie in den Beispielen 1,3 und 9 beschrieben werden durch Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen hergestellt:

1)7-(3-Amino-l-pyrrolidinyl)-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure,Smp. 201,5-203,0 °C, blassgelbes Pulver (umkristallisiert aus Ethanol -Diethylether)

2)l-Cyclopropyl-7-(4-ethoxycarbonyl-l-piperazinyl)-6-fluor-8-hydroxymethyl-l,4-dihydro-4-oxochinoIin-3-carbonsäure, Smp. 234-235 °C (umkristallisiert aus Methanol), weisse Nadeln

3)l-Cyclopropyl-7-(4-ethoxycarbonyl-l-piperazinyl)-6-fluor-8-methoxymethyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Smp. 218-220 °C (umkristalUsiert aus Ethanol), blassgelbe Prismen

4)l-Cyclopropyl-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-6-fluor-8-hydro-xymethyl-l,4-dihydro4-oxochinoUn-3-carbonsäure,Smp. 197-201 °C, blassgelbes Pulver

5) l-Cyclopropyl-7-(l-piperazinyl)-6-fluor-8-hydroxymethyl-l,4-dihydro-4-oxochinoUn-3-carbonsäure, Smp. 149-152 °C (umkristallisiert aus Ethanol - Aceton - Dichlormethan), weisses Pulver

6)l-Cyclopropyl-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-6-fluor-8-methoxymethyl-l,4-dihydro-4-oxochinoUn-3-carbonsäure, Smp. 208-210 °C (umkristalUsiert aus Ethanol - Diethylether), weisses Pulver

7)l-Cyclopropyl-7-(l-piperazinyl)-6-fluor-8-methoxyme-thyl-l,4-dihydro-4-oxochino]in-3-carbonsäure

8)l-Cyclopropyl-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-6-fluor-8-fluor-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinoUn-3-carbonsäure, Smp. 187-189 °C (Zers.) (umkristalUsiert aus Diethylether-Dichlormethan, blassgelbes Pulver

9)l-Cyclopropyl-7-(l-piperazinyl)-6-fluor-8-fluormethyl-l,4-dihydro4-oxochinoUn-3-carbonsäure

10)l-Cyclopropyl-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-6-fluor-8-di-fluormethyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure

11) l-Cyclopropyl-7-(l-piperazinyl)-6-fluor-8-difluormethyl-l,4-dihydro-4-oxochinoUn-3-carbonsäureacid

12)l-Cyclopropyl-7-(4-hydroxy-l-piperidyl)-6-fhior-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinoUn-3-carbonsäure, Smp. 234-236 °C (umkristalUsiert aus Chloroform-Ethanol), blassgelbe Kristalle

39 672 126

13) l-Cyclopropyl-7-(3-amino-4-methyl-l-pyrrolidinyl)-6-fluor-8-methyl-l,4-dihydro-4~oxochinolin-3-carbonsäure-hydrochlorid (Isomer A), Smp. 226-232 °C, gelbes Pulver (umkristalUsiert aus Ethylacetat - Ethanol)

s NMR (DMSO-d6), ô : l,18(3H,d, J=6,7Hz),2,62(3H,s), 7,72 (1H, d, J=13,4 Hz), 8,79 (1H, s)

14)l-Cyclopropyl-7-(3-aminomethyl-l-pyrrolidinyl)-6-fluor-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure-hydrochlo-rid, Smp. 195-200 °C (umkristallisiert aus Ethylacetat-Metha-

10 noi), gelbe Kristalle

15) l-Cyclopropyl-7-(3-methylamino-l-pyrrolidinyl)-6-fluor-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure,Smp. 185,5-187,5 °C (Zers.) (umkristallisiert aus Ethanol-Diethylether), weisses Pulver

15 16) l-Cyclopropyl-7-(4-cyclopropyl-l-piperazinyl)-6-fluor-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinoUn-3-carbonsäure,Smp. 224-225,5 °C (Zers.) (umkristallisiert aus Ethanol), blassgelbe Prismen

17) l-Cyclopropyl-7-[3-(5-methyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)-

20 methylamino-l-pyrroUdinyl]-6-fluor-8-methyl-l ,4-dihydro-4-

oxochinolin-3-carbonsäure

18) l-Cyclopropyl-7-morpholino-6-fluor-8-methyl-l ,4-dihy-dro-4-oxochinoUn-3-carbonsäure, Smp. 227,5-228 °C (umkristal-

25 Usiert aus Ethanol), blassgelbe Flocken

19) l-Cyclopropyl-7-morpholino-6-fluor-8-hydroxymethyl-l,4-dihydro-4-oxochinoUn-3-carbonsäure, Smp. 218-220 °C (umkristaUisiert aus Methanol), blassgelbe Prismen

20) l-CycIopropyl-7-(4-benzyl-l-piperazinyl)-6-fIuor-8-

30 hydroxymethyl-l,4-dihydro-4-oxochinoUn-3-carbonsäure, Smp. 229-231 °C (umkristallisiert aus Dichlormethan-Diethylether), blassgelbe Blättchen

21) l-Cyclopropyl-7-(4-benzyl-3-methyl-l-piperazinyl)-6-fluor-8- hydroxymethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbon-

35 säure, Smp. 208-209 °C (umkristalUsiert aus Ethanol-Diethylether), blassoranges Pulver

22)l-Cyclopropyl-7-(3-methyl-l-piperazinyl)-6-fluor-8-hydroxymethyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Smp. 180-183 °C (umkristallisiert aus Ethanol-Ethylacetat-Diethyl-

40 ether), weisses Pulver

23) l-Cyclopropyl-7-[3-(N-benzyl-N-methylamino)-l-pyrro-lidinyl]-6-fluor-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbon-säure,Smp. 160,8-161,3 °C (umkristalUsiert aus Ethanol-Diethylether), blassgelbes Pulver

45 24) l-Cyclopropyl-7-morpholino-6-fluor-8-(l-pyrroüdinyl-methyl)-l ,4-dihydro-4-oxochinoUn-3-carbonsäure, Smp.

232-236 °C (Zers.) (umkristallisiert aus Diethylether-Ethanol-Dichlormethan), blassgelbe Prismen

25) l-Cyclopropyl-7-morpholino-6-fluor-8-ethylthiomethyl-

50 l,4-dihydro-4-oxochinoUn-3-carbonsäure, Smp. 206-208 °C

(umkristallisiert aus n-Hexan - Ethanol), blassgelbe Prismen

26)l-Cyclopropyl-7-(4-oxo-l-piperidyl)-6-fluor-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Smp. 247-250 °C (umkristallisiert aus Chloroform - Ethanol), weisse Kristalle

55 27) l-Cyclopropyl-7-(3-acetamidomethyl-l-pyrrolidinyl)-6-fluor-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure,Smp. 192-194 °C (umkristallisiert aus Chloroform - Methanol), weisse Kristalle

28) l-Cyclopropyl-7-(3-tert.-Butoxycarbonylaminomethyl-l-

60 pyrrolidinyl)-6-fluor-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-car-

bonsäure, Smp. 131-135 °C (umkristalUsiert aus Methanol), weisses Pulver

29)l-Cyclopropyl-7-(3-aminomethyl-l-pyrrolidinyl)-6-fluor-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure,Smp.

65 195-200 °C (umkristallisiert aus Ethylacetat - Methanol), weisses Pulver

30)l-Cyclopropyl-7-[3-(N-ethylacetamido)-methyl-l-pyrro-Udinyl]-6-fluor-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbon-

672 126 40

säure, Smp. 167-169 °C (umkristallisiert aus Ethanol), blassgelbe Kristalle

31) l-Cyclopropyl-7-(3-ethylaminomethyl-l-pyrrolidinyl)-6-fluor-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Smp. 267-271 °C (umkristallisiert aus Methanol-Acetonitril), gelbes 5 Pulver

32)l-Cyclopropyl-7-(4-acetyl-3-methyl-l-piperazinyl)-6-fluor-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure,Smp. 219-220 °C (umkristallisiert aus Methanol), weisses Pulver

33) l-Cyclopropyl-7-(4-formyl-3-methyl-l-piperazinyl)-6- io fluor-8-methyl-l ,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Smp. 236-239 °C (umkristallisiert aus Methanol), weisses Pulver

34)l-Cyclopropyl-7-(3,4-dimethyl-l-piperazinyl)-6-fluor-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Smp.

181-183 °C (umkristallisiert aus Ethylacetat), blassgelbes Pulver, 15

35) l-Cyclopropyl-7-(3,5-dimethyl-l-piperidyl)-6-fluor-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Smp.

176-179 °C (umkristallisiert aus Ethanol), blassgelbe Prismen

36)l-Cyclopropyl-7-(3-methylmorpholino)-6-fluor-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Smp. 20 199,5-201 °C (umkristallisiert aus Ethanol-Ethylacetat), farblose Nadeln

37)l-Cyclopropyl-7-(3-aminomethylmorpholino)-6-fluor-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure

38) l-Cyclopropyl-7-(3-fhiormethylmorpholino)-6-fluor-8- 25 methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure

39)l-Cyclopropyl-7-(3-chlormethylmorphoUno)-6-fluor-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure

40)l-Cyclopropyl-7-(4-ethyl-l-piperazinyl)-6-fluor-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Smp. 30 208-210 °C (umkristallisiert aus Dimethylacetamid-Diethylether), blassgelbe Prismen

41)l-Cyclopropyl-7-(4-fhior-l-piperidinyl)-6-fluor-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Smp. 208-210 °C (umkristallisiert aus Ethanol), farblose Nadeln 35

42) l-Cyclopropyl-7-[3-(5-methyl^2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)-methylamino-l-pyrroüdinyl]-6-fluor-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure

43) l-Cyclopropyl-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-6-fluor-8-ethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Smp. 239-242 40 °C (Zers.) (umkristallisiert aus Diethylether-Ethanol), weisses Pulver

44)l-Cyclopropyl-7-(3-methyl-l-piperazinyl)-6-fluor-8-ethyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure

45) l-Cyclopropyl-7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-6-fhior-8- 45 ethyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure

46)l-Cyclopropyl-7-(3-amino-4-methyl-l-pyrrolidinyl)-6-fhior-8-ethyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure

47) l-Cyclopropyl-7-(3-amino-4-methyl-l-pyrrolidinyl)-6-fluor-8-methyl-l ,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure- 50 hydrochlorid (Isomer B), Smp. 209-213 °C (umkristalUsiert aus Ethylacetat - Ethanol), gelbes Pulver

NMR (DMSO-d6), ö: 1,15 (3H, d, J=6,9Hz), 2,76 (3H, s), 7,70 (1H, d, J=13,7 Hz), 8,77 (1H, s)

48) l-Cyclopropyl-7-(3-tert.-Butoxycarbonylamino-4- 55 methyl-l-pyrrolidinyl)-6-fluor-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxochi-nolin-3-carbonsäure (Isomer A), Smp. 157-160 °C (umkristallisiert aus Ethylacetat), gelbe Kristalle

NMR (CDCI3), ô: 1,20 (3H, d, J=6,6Hz), 2,57 (3H, s), 7,91 (1H, d, J=13,3 Hz), 9,15 (1H, s) 60

49) l-Cyclopropyl-7-(3-tert.-Butoxycarbonylamino-4-methyl-l-pyrrolidinyl)-6-fluor-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxochi-nolin-3-carbonsäure (Isomer B), Smp. 199-202 °C (umkristallisiert aus Ethylacetat), gelbes Pulver

NMR (CDCI3), Ô: 1,12 (3H, d, J=6,6 Hz), 2,58 (3H, s), 7,85 55 (1H, d, J=13,6 Hz), 8,87 (1H, s)

50) l-Cyclopropyl-7-(3-tert.-Butoxycarbonylamino-l-pyrro-lidinyl)-6-fluor-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbon-

säure, Smp. 117-120 °C (umkristalUsiert aus Ethanol), blassgelbe Prismen

51) l-Cyclopropyl-7-morpholino-6-fluor-8-fluormethyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Smp. 189-192 °C (Zers.) (umkristalUsiert aus n-Hexan - Acetonitril), blassgelbes Pulver

Beispiel 11

Zul-Cyclopropyl-7-(4-benzyl-l-piperazinyl)-6-fluor-8-hydroxymethyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (132 mg) werden 10%iges Pd-C (68 mg) und Ethanol (10 ml) zugesetzt, und das Gemisch wird 6,5 h lang unter einer Wasserstoffgasatmosphäre bei 60 °C der katalytischen Reduktion unterworfen. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat eingeengt. Der resultierende Rückstand wird aus Ethanol-Aceton-Dichlormethan umkristalUsiert und ergibt 1-Cyclopropyl-7-(l-piperazinyl)-6-fluor-8-hydroxymethyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (34,2 mg) als weisses Pulver vom Schmelzpunkt 149 bis 152 °C.

Beispiel 12

l-Cyclopropyl-7-(4-oxo-l-piperidyl)-6-fluor-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinoUn-3-carbonsäure (0,25 g) wird in l%igem wässrigem Natriumhydroxid (28 ml) gelöst, und bei Raumtemperatur wird Natriumborhydrid (0,1 g) hinzugegeben. Das Gemisch wird 30 min lang bei der gleichen Temperatur gerührt, und das resultierende Gemisch wird in Eiswasser gegossen und dann mit konzentrierter Schwefelsäure angesäuert. Das Gemisch wird mit Dichlormethan extrahiert, und das Lösungsmittel wird abdestil-Uert. Der resultierende Rückstand wird kristallisiert, indem man Ethylacetat hinzugibt, und dann aus Chloroform-Methanol umkristalUsiert und ergibt l-Cyclopropyl-7-(4-hydroxy-l-piperi-dyl)-6-fluor-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (0,16 g) als blassgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 234 bis 236 °C.

Beispiel 13

Zul-Cyclopropyl-7-[3-(tert.-butoxycarbonyl-aminomethyl)-l-pyrroUdinyl]-6-fluor-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinoUn-3-carbonsäure (0,1g) werden 10%ige Salzsäure (4 ml) und Ethanol (2 ml) zugesetzt, und das Gemisch wird 10 min lang bei 70 °C umgesetzt. Nach dem Einengen wird der resultierende Rückstand kristallisiert, indem man Diethylether hinzugibt, und dann aus Ethylacetat-Methanol umkristallisiert und ergibt 1-Cyclopro-pyl-7-(3-aminomethyl-l-pyrrolidinyl)-6-fluor-8-methyl-l,4-dihy-dro-4-oxochinoUn-3-carbonsäure-hydrochlorid (45 mg) als gelbe KristaUe vom Schmelzpunkt 195 bis 200 °C.

Beispiel 14

Zul-Cyclopropyl-7-[3-(N-ethylacetamido)-methyl-l-pyrroli-dinyl]-6-fluor-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbon-säure-hydrochlorid (0,22 g) wird 5%iges wässriges Natriumhydroxid (10 ml) zugesetzt, und das Gemisch wird 24 h lang zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die unlöslichen Materialien abfiltriert, und das Filtrat wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das Gemisch wird mit Dichlormethan extrahiert, und die wässrige Schicht wird mit wässrigem Natriumhydroxid alkalisch gemacht, und tert.-Butoxycarbonsäureanhy-drid (200 mg) wird hinzugegeben. Das Gemisch wird 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 10%iger Salzsäure angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels durch Einengen werden 10%ige Salzsäure (5 ml) und Methanol (10 ml) zu dem resultierenden Rückstand hinzugegeben, und das Gemisch wird 30 min lang auf 70 °C erhitzt. Nach dem Einengen wird der resultierende Rückstand aus Methanol-Acetonitril umkristallisiert und ergibt l-Cyclopropyl-7-(3-ethylaminomethyl-l-pyrroli-dinyl)-6-fluor-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbon-säure-hydrochlorid (30 mg) als gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 267 bis 271 °C.

Beispiel 15

l-Cyclopropyl-7-(3-methyl-l-piperazinyl)-6-fluor-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (0,3 g) wird in 10%igem wässrigem Natriumhydroxid (5 ml) gelöst, und bei Raumtemperatur wird Essigsäureanhydrid (0,3 ml) hinzugegeben, worauf das Gemisch 30 min lang bei der gleichen Temperatur gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels durch Einengen wird der resultierende Rückstand durch Kieselgelsäulenchromatographie (Lösungsmittel Dichlormethan) gereinigt und ergibt 1-Cyclopro-pyl-7-(4-acetyl-3-methyl-l-piperazinyl)-6-fluor-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (0,1 g) als weisses Pulver vom Schmelzpunkt 219 bis 221 °C.

Beispiel 16

l-Cyclopropyl-7-(3-methyl-l-piperazinyl)-6-fluor-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (0,4 g) wird bei 0 °C zu einem Gemisch aus Ameisensäure (1,7 ml) und Essigsäureanhydrid (2,2 ml) zufe°setzt. Nach der Zugabe wird das Gemisch 2 h lang auf 80 °C erhitzt Wasser wird zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und das Gemisch wird mit Dichlormethan extrahiert. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels durch Einengen wird der resultierende Rückstand aus Methanol umkristallisiert und ergibt l-Cyclopropyl-7-(4-formyl-3-methyl-l-piperazinyl)-6-fluor-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (0,13 g) als weisses Pulver vom Schmelzpunkt 236 bis 239 °C.

Beispiel 17

Zul-Cyclopropyl-7-(3-methyl-l-piperazinyl)-6-fluor-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (0,4 g) werden Ameisensäure (3 ml), 37 %iges Formalin (3 ml) und Natriumfor-miat (0,4 g) zugesetzt, und das Gemisch wird 5 h langzum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit wässrigem Natriumhydro-gencarbonat auf einen pH-Wert unter 8 eingestellt, worauf das Gemisch mit Dichlormethan extrahiert wird. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels durch Einengen wird der resultierende Rückstand aus Ethylacetat umkristallisiert und ergibt 1-Cyclo-propyl-7-(3,4-dimethyl-l-piperazinyl)-6-fluor-8-methyl-l ,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (0,12 g) als blassgelbes Pulver vom Schmelzpunkt 181 bis 183 °C.

In der gleichen Weise wie in Beispiel 17 beschrieben werden unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien die gleichen Verbindungen hergestellt wie die erste Verbindung in Beispiel 4, die3. und5. Verbindung in Beispiel 8 sowie die 4., 6., 15.,23., 31. und 40. Verbindung in Beispiel 10.

Präparat 1

Ein Injektionspräparat wird aus den folgenden Komponenten hergestellt.

Komponenten

Menge

7-(l-Piperazinyl)-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-

l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure

200 mg

Glucose

250 mg

Destilliertes Wasser für die Injektion

Rest

Insgesamt

5 ml

Die 7-(l-Piperazinyl)-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-l ,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und die Glucose werden in destilliertem Wasser für die Injektion gelöst, und die Lösung wird in eine 5 ml-Ampulle gefüllt, die mit Stickstoffgas gespült und

672 126

dann 15 min lang der Sterilisation bei 121 °C unterworfen wird, um ein Injektionspräparat herzustellen.

Präparat 2

Mit Film beschichtete Tabletten werden aus den folgenden Komponenten hergestellt.

Komponenten Menge

7-(l-Piperazinyl)-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-

l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure 100 g Avicel (Handelsname für mikrokristalline Cellulose,

hergestellt von Asahi Chemical, Japan) 40 g

Maisstärke 30 g

Magnesiumstearat 2 g TC-5 (Handelsname für Hydroxypropylmethylcellulose,

hergestellt von Shinetsu Kagaku Kogyo, Japan) 0 g

Polyethylenglycol 6000 3 g

Rizinusöl 40 g

Ethanol 40 g

Die 7-(l-Piperazinyl)-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-l ,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, das Avicel, die Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gemischt und geknetet, und das Gemisch wird unter Verwendung einer herkömmlichen Mörserkeule (Radius 10 mm) für die Zuckerbeschichtung (hergestellt von Kikusui Seisakusho Co., Ltd., Japan) tablettiert. Die so erhaltenen Tabletten werden mit einem Filmbeschichtungs-mittel überzogen, das aus TC-5, Polyethylenglycol 6000, Rizinusöl und Ethanol besteht, um mit Film beschichtete Tabletten herzustellen.

Präparat 3

Eine Salbe wird aus den folgenden Komponenten hergestellt.

Komponenten Menge

7-(l-Piperazinyl)-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-l,4-

dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure 2 g gereinigtes Lanolin 5 g gebleichtes Bienenwachs 5 g weisse Vaseline 88 g

Insgesamt 100 g

Das gebleichte Bienenwachs wird durch Erhitzen verflüssigt, und die 7-(l-Piperazinyl)-l-cyclopropyl-6-fhior-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, das gereinigte Lanolin und die weisse Vaseline werden zugesetzt, worauf das Gemisch erhitzt wird, bis es flüssig wird. Das Gemisch wird gerührt, bis es erstarrt ist, um eine Salbe herzustellen.

Experiment (Antimikrobielle Aktivität in vitro) Die antimikrobielle Aktivität der Testverbindungen, die weiter unten erwähnt sind, wurde durch Messen der Mindesthemm-konzentration (MIC) durch die Reihenverdünnungsmethode auf Agarplatten [siehe Chemotherapy 22,1126-1128 (1974)] getestet. Die Mikroorganismen wurden in einer Konzentration von lxlO8 Zellen pro ml (Aussendurchmesser660m[i, 0,07-0,16) und 1 x 106 Zellen/ml) (lOOfache Verdünnung), verwendet.

Wenn S. pneumoniae Typ II und S. pneumoniae Typ III als

41

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

672126

42

Testmikroorganismen verwendet wurden, enthielt das Medium 5% Pferdeblut. Die Resultate sind in Tabelle I festgehalten.

Testverbindungen:

I.7-(l-Piperazinyl)-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-l ,4-di-hydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure

2.7-(4-Methyl-l-piperazinyl)-l-cyclopropyl-6-fluor-8-me-thyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure

3.7-(l,4-Diazabicyclo-[4.3.0]-nonan-4-yl)-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure

4.7-[4-(5-Methyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)-methyl-l-pipera-zinyl]-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxochi-nolin-3-carbonsäure

5.7-(3-Methyl-l-piperazinyl)-l-cyclopropyl-6-fluor-8-me-thyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure

6.7-(l-Piperazinyl)-l-(2-fhior-l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-di-hydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure

7.7-(3-Amino-l-pyrrolidinyl)-l-cyclopropyl-6-fluor-8-me-thyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure

8.7-(4-Methyl-l-piperazinyl)-l-cyclopropyl-6-fIuor-8-hydro-xymethyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure

9. l-Cyclopropyl-7-morpholino-6-fluor-8-methyl-l ,4-di-hydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure

10. l-Cyclopropyl-7-morpholino-6-fluor-8-hydroxymethyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure

II. l.Cyclopropyl-7-(3-acetamidomethyl-l-pyrrolidinyl)-6-fluor-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure

12. l-Cyclopropyl-7-(3-methyl-4-benzyl-l-piperazinyl)-6-fluor-8-hydroxymethyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbon-säure

13. l-Cyclopropyl-7-(4-oxo-l-piperidinyl)-6-fluor-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure

14. l-Cyclopropyl-7-(4-hydroxy-l-piperidinyl)-6-fhior-8-me-thyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure

15. l-Cyclopropyl-7-[3-(tert.-butoxycarbonylaminomethyl)-l-pyrrolidinyl]-6-fluor-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure

16. l-Cyclopropyl-7-(3-aminomethyl-l-pyrrolidinyl)-6-fluor-8-methyI-l,4-dihydro-4-oxochinoün-3-carbonsäure

17. l-Cyclopropyl-7-[3-(N-methyl-N-benzylamino)-l-pyrroli-dinyl]-6-fhior-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolm-3-carbon-säure

18. l-Cyclopropyl-7-(3-methylamino-l-pyrrolidinyl)-6-fluor-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure

19. l-Cyclopropyl-7-(4-acetyl-3-methyl-l-piperazinyl)-6-fhior-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure

20. l-Cyclopropyl-7-(3-ethylaminomethyl-l-pyrrolidinyl)-6-fluor-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure

21. l-Cyclopropyl-7-(4-formyl-3-methyl-l-piperazinyl)-6-fluor-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure

22.1. Cyclopropyl-7-(3,4-dimethyl-l-piperazinyl)-6-fluor-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure

23. l-Cyclopropyl-7-(4-ethyl-l-piperazinyl)-6-fluor-8-me-thyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure

24. l-Cyclopropyl-7-(4-cyclopropyl-l-piperazinyl)-6-fhior-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure

25. l-Cyclopropyl-7-(3-methylmorpholino)-6-fluor-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure

26. l-Cyclopropyl-7-(3-amino-4-methyl-l-pyrrolidinyl)-6-fluor-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure-hydrochlorid (Isomer A)

27. l-Cyclopropyl-7-(3,5-dimethyl-l-piperidinyl)-6-fluor-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure

28. l-Cyclopropyl-7-(4-fluor-l-piperidinyl)-6-fluor-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure

Testmikroorganismen:

A: Staphylococcus aureus FDA 209A B: Staphylococcus pyrogens IID S-23

C: Staphylococcus pneumoniae Typ II D: Staphylococcus pneumoniae Typ III E: Pseudomonas aeruginosa E-2 F: Bacteroides fragilis GM7000 5 G: Eubacterium limosum ATCC 8496 H: Peptococcus anaerobis GM1003 I: Propionibacterium acnes ATCC 6919 J: Propionibacterium granulosum ATCC 25564 K: Enterococcus faecalis

Tabelle 1

Test- TestverbindungTestverbindungTestverbindungTestverbin-15 mikro- Nr. 1 Nr. 2 Nr. 3 dung Nr. 4

Organismus lxlO6 Zellen/ ml lxlO6 Zellen/ ml lxlO6 Zellen/ ml lxlO6 Zellen/ ml

A

0,2

0,1

0,1

0,05

B

0,39

0,39

0,39

0,2

C

0,78

0,39

0,78

0,39

D

1,56

0,39

0,39

0,39

E

0,39

0,78

1,56

0,39

F

0,78

0,2

0,1

0,2

G

0,78

-

-

H

1,56

0,78

0,39

0,1

I

0,39

0,2

0,2

0,05

J

0,2

0,39

0,2

0,1

K

0,39

0,39

1,56

1,56

Tabelle 1 (Fortsetzung)

35 Test- TestverbindungTestverbindungTestverbindungTestverbin-mikro- Nr. 5 Nr. 6 Nr. 7 dung Nr. 8

organis-mus ix IO6 Zellen/ lxlO6 Zellen/ 1X106Zellen/ 1x10"Zellen/ 4fi ml ml ml ml

A 0,2 0,78

B 0,39 0,39

C 0,39

D 0,39

43 E 0,78 0,39

F 0,2

G -

H 0,39

I 0,2

50 J 0,2

K 0,78

Tabelle 1 (Fortsetzung)

Test- TestverbindungTestverbindungTestverbindungTestverbin-mikro- Nr. 9 Nr. 10 Nr. 11 dung Nr. 12

organis-mus lxIO6Zellen/ lxlO6Zellen/ lxlO6Zellen/ lxlO6Zellen/ ml ml ml ml

A 0,012 0,048 0,024 0,39

B 0,048 0,78 0,024 0,048

C -

65 D

E 0,78 -

F -

G -

0,048 0,39

0,048 0,78

0,195 1,56

Tabelle 1 (Fortsetzung)

43

Tabelle 1 (Fortsetzung)

672 126

Test- TestverbindungTestverbindungTestverbindungTestverbin-mikro- Nr. 9 Nr. 10 Nr. 11 dung Nr. 12

organis-mus lxIO6Zellen/ lxlO6Zellen/ lxlO6Zellen/ lxlO6Zellen/ ml ml ml ml

H I J K

Tabelle 1 (Fortsetzung)

Test- TestverbindungTestverbindungTestverbindungTestverbin-mikro- Nr. 13 Nr. 14 Nr. 15 dung Nr. 16

Organismus lx 106 Zellen/ ml lx IO6 Zellen/ ml lx 10s Zellen/ ml lx IO6 Zellen/ ml

A B C D E

<0,006 0,097

1,56

0,012 0,048

0,78

0,048 0,195

<0,006 <0,006

0,39

G H I

-

-

-

-

J K

-

*—

—

—

Tabelle 1 (Fortsetzung)

Test- Testverbindung TestverbindungTestverbindungTestverbin-mikro- Nr. 17 Nr. 18 Nr. 19 dung Nr. 20

organis-mus lx IO6 Zellen/ lxlO6 Zellen/ lxlO6 Zellen/ lxlO6 Zellen/ ml ml ml ml

A 0,048 0,024 0,048 <0,006

B 0,195 0,048 0,097 <0,012

C

D -

E - 0,39 - 0,78

F -

G -

Iii-

Test- T estverbindungTestverbindung T estverbindungTestverbin-mikro- Nr. 17 Nr. 18 Nr. 19 dung Nr. 20

organis-mus lx 106 Zellen/ lxlO6 Zellen/ lxlO6 Zellen/ lxlO6 Zellen/ ml ml ml ml

J K

Tabelle 1 (Fortsetzung)

Test- Testverbindung Testverbindung TestverbindungTestverbin-mikro- Nr. 21 Nr. 22 Nr. 23 dung Nr. 24

Organis

mus

lxlO6 Zellen/

lxlO6 Zellen/

lxlO6 Zellen/

lxlO6 Zellen/

ml ml ml ml

A

0,024

0,097

0,097

0,048

B

0,097

0,39

0,39

0,39

C

-

-

-

D

-

-

-

E

r

-

1,56

1,56

-

r

G

_

_

_

_

H I

—

—

—

—

J K

-

-

-

Tabelle 1 (Fortsetzung)

Test- Testverbindung Testverbindung TestverbindungTestverbin-mikro- Nr. 25 Nr. 26 Nr. 27 dung Nr. 28

Organismus lxlO6 Zellen/ ml

[x Hr Zellen ml lxlO4 Zellen/ ml lxlO6 Zeilen/ ml

A B c

0,012 0,097

0,024 0,024

0,097

0,012

D

E

1,56

0,195

-

0,78

r

G H I

-

-

-

-

J K

-

-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

m

Claims (59)

1. 672126

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindung der Formel o

   worin R1 Cyclopropyl bedeutet, das durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe gewählt sind, die aus Niederalkyl und Halogenatomen besteht, R2 ein 5- bis 9-gliedri-ger gesättigter oder ungesättigter heterocyclischer Ring ist, der substituiert sein kann, R3 Niederalkyl ist, das durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe gewählt sind, die aus 5- oder 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ringen, die substituiert sein können, Niederalkylthio, Amino, Niederalkylamino, Niederalkanoyloxy, Hydroxyl, Niederalkoxy und Halogenatomen besteht, undX ein Halogen ist, oder pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon.
2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 unsubstituiertes Cyclopropyl ist, R2 eine substituierte oder usubstituierte heterocyclische Gruppe ist, die aus der Gruppe gewählt ist, die aus 1-Piperidinyl, 1-Pyrrolidinyl, 1-Homopiperazinyl, Thiomorpholino, 1,4-Diazabicyclo-[4.3.0]-nona-4-yl, Thiomorpholino-4-oxid, Thiomorpholino-4,4-dioxid, 1-Hexahydropyridazinyl, 2-Thiazolidinyl, 1-Imidazolidinylund 3,6-Diazabicyclo-[4.3.0]-nona-3-yl besteht, R3 eine unsubsti-tuierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und X ein Fluoratom ist, oder pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon.
3. 3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 unsubstituiertes Cyclopropyl ist, R2 eine substituierte oder unsubstituierte 5- bis 9-gliedrige ungesättigte heterocyclische Gruppe ist, R3 eine unsubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und X ein Fluoratom ist, oder pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon.
4. 4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 unsubstituiertes Cyclopropyl ist, X ein Fluoratom ist, R2 eine Gruppe der Formel:

   -n ^j-ra ist, worin RA steht für Wasserstoff; eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; eine Phenylalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, deren Phenylring durch Alkoxygrup-pen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Nitrogruppen oder Amino-gruppen substituiert sein kann; oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die 1 bis 3 Substituenten aufweist, die aus der Gruppe gewählt sind, die aus Hydroxylgruppen und Alkoxy-gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen besteht, und R3 eine unsubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, oder pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon.
5. 5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 unsubstituiertes Cyclopropyl ist, X ein Fluoratom ist, R2eine Gruppe der Formel:

   ^ b -n n-rb ist, worin RB steht für eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen; einePhenylgruppe, deren Phenylring substituiert sein kann durch Halogenatome oder durch Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert sein können; eine Pyridylgruppe; eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die 1 bis 3 Substituenten hat, die aus der Gruppe gewählt sind, die aus Aminogruppen und Halogenatomen besteht, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe gewählt sind, die aus Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffato-5 men, Alkanoylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloal-kylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest besteht; eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen; eine Alka-noylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch 1 bis 7 io Halogenatome substituiert sein kann; eine Alkenylcarbonyl-gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, die durch 1 bis 3 Halogenatome oder Carboxylgruppen substituiert ist; eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest; eine Aminocarbonylgruppe, die durch 1 oder 2 Alkyl-15 gruppen mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann; eine Phenylalkoxycarbonylgruppe, deren Alkoxyrest eine Alk-oxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist ; eine Aminoalka-noylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann durch Phenylalkoxycarbonylgruppen, deren Alkoxyrest 20 eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; eine Alkoxycarbonylalkylgruppe, deren Alkoxy- und Alkylreste Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bzw. Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind; eine Carboxyalkyl-gruppe, deren Alkylrest eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlen-25 stoffatomen ist; eine Anilinocarbonylalkylgruppe, deren Alkylrest eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; eine Aminogruppe, die substituiert sein kann durch 1 oder 2 Substituenten, die aus der Gruppe gewählt sind, die aus Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylgruppen mit 1 bis 6 30 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest und Alkanoylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen besteht; eine Hydroxylgruppe; eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert sein kann; eine Phthalid-35 grappe; eine 2(5H)-Furanongruppe, die durch 1 oder 2 Halogenatome substituiert sein kann; eine Sulfoalkylgruppe, deren Alkylrest eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; eine Alkenyl-gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen; eine Alkanoyloxygruppe 40 mit2bis6Kohlenstoffatomen; eine2-Oxo-l,3-dioxolenmethyl-gruppe, die durch Phenylgruppen oder Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann; eine Cycloalkylami-nogruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen; oder eine Alkylthio-grappe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und R3 eineunsubsti-45 tuierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, oder pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon.
6. 6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 unsubstituiertes Cyclopropyl ist, X ein Fluoratom ist, R2 steht für eine in 4-Stellung substituierte oder unsubstituierte 1-50 Piperazinylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten in den 2-, 3-, 5- und 6-Stellungen hat, die aus der Gruppe gewählt sind, die besteht aus Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen; Phenylalkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, deren Phenylring durch Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, 55 Nitrogruppen oder Aminogruppen substituiert sein kann; Pyri-dylgruppen; Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die 1 bis 3 Substituenten haben, die aus der Gruppe gewählt sind, die aus Hydroxylgruppen, Aminogruppen, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Halogenatomen besteht, wobei die 60 Aminogruppe gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe gewählt sind, die aus Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffato-65 men im Alkoxyrest besteht; Alkinylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen; Alkanoylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch 1 bis 7 Halogenatome substituiert sein können; Alke-nylcarbonylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylen-

   rest, die durch 1 bis 3 Halogenatome oder Carboxylgruppen substituiert sind ; Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest; Aminocarbonylgruppen, die durch 1 oder 2 Alkylgruppen mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können; Phenylalkoxycarbonylgruppen, deren Alkoxyrest eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; Aminoalkanoylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch Phenylalkoxycarbonylgruppen substituiert sein können, deren Alkoxyrest eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; Alkoxycarbonylalkylgruppen, deren Alkoxy- und Alkyl-reste Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bzw. Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind; Carboxyalkylgrup-pen, deren Alkylrest eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; Anilinocarbonylalkylgruppen, deren Alkylrest eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; Aminogruppen, die substituiert sein können durch 1 oder 2 Substituenten, die aus der Gruppe gewählt sind, die aus Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest und Alkanoylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen besteht; Hydroxylgruppen; Alkylsulfonyl-gruppenmit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert sein können; Phthalidgruppen; 2(5H)-Furanongruppen, die durch 1 oder 2 Halogenatome substituiert sein können; Sulfoalkylgruppen, deren Alkylrest eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomenist; Oxogruppen; Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; Alkylengruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen; Halogenatomen; Alkanoyloxy-gruppenmit2bis 6Kohlenstoffatomen; 2-Oxo-l,3-dioxolenme-thylgruppen, die durch Phenylgruppen oder Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können; Cycloalkyl-aminogruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen; Alkylthiogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; Thiogruppen; und 2-Oxo-l ,3-dioxolenmethylaminogruppen, die durch Phenylgruppen oder Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, vorausgesetzt, dass die Anzahl der Substituenten in dem Piperazinylring nicht mehr als 3 beträgt; und R3 eine unsubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; oder pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon.
7. 7. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 unsubstituiertes Cyclopropyl ist, X ein Fluor atom ist, R2 eine 1-Piperazinylgruppe ist, die 1 bis 3 Substituenten in den 2-, 3-, 5- und 6-Stellungen hat, die aus der Gruppe gewählt sind, die besteht aus Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Phenylgruppen, deren Phenylring substituiert sein kann durch Halogenatome oder durch Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert sein können, und ferner einen Substituenten in der 4-Stellung haben kann, der aus der Gruppe gewählt ist, die besteht aus Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenylalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest und 2-Oxo-l,3-dioxolenmethylgruppen, die durch Phenylgruppen oder Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, vorausgesetzt, dass die Anzahl der Substituenten an dem Piperazinylring nicht grösser als 3 ist, und R3 eine unsubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, oder pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon.
8. 8. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 unsubstituiertes Cyclopropyl ist, X ein Fluoratom ist, R2 eine 1-Pyrrolidinylgruppe ist, die 1 bis 3 Substituenten hat, die aus der Gruppe gewählt sind, die besteht aus Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen; Phenylalkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, deren Phenylring durch Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Nitrogruppen oder Aminogruppen substituiert sein kann; Phenylgruppen, deren Phenylring substituiert sein kann durch Halogenatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert sein

   672126

   können; Pyridylgruppen; Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die 1 bis 3 Substituenten haben, die aus der Gruppe gewählt sind, die besteht aus Hydroxylgruppen, Aminogruppen, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Halogenatomen, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls durch.1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe gewählt sind, die aus Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis t Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest besteht; Alkinylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen; Alkanoylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch 1 bis 7 Halogenatome substituiert sein können; Alkenylcarbonylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkenylrest, die durch 1 bis 3 Halogenatome oder Carboxylgruppen substituiert sind ; Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest; Aminocarbonylgruppen, die durch 1 oder 2 Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatömen substituiert sein können; Phenylalkoxycarbonylgruppen, deren Alkoxyrest eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; Aminoalkanoylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch Phenylalkoxycarbonylgruppen substituiert sein können, deren Alkoxyrest eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; Alkoxycarbonylalkylgruppen, deren Alkoxy- und Alkylreste Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bzw. Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind; Carboxyalkyl-gruppen, deren Alkylrest eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; Anilinocarbonylalkylgruppen, deren Alkylrest eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; Aminogruppen, die substituiert sein können durch 1 oder 2 Substituenten, die aus der Gruppe gewählt sind, die aus Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest und Alkanoylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen besteht; Hydroxylgruppen; Alkylsulfonyl-gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert sein können; Phthalidgruppen; 2(5H)-Furanongruppen, die durch 1 oder 2 Halogenatome substituiert sein können; Sulfoalkylgruppen, deren Alkylrest eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; Oxogruppen; Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen; Halogenatomen; Alkanoyloxy-gruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen; 2-Oxo-l ,3-dioxolenme-thylgruppen, die durch Phenylgruppen oder Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können; Cycloalkyl-aminogruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen; Alkylthiogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; Thiogruppen; und 2-Oxo-l,3-dioxolenmethylamimogruppen, die durch Phenylgruppen oder Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen substituiert sein können ; und R3 eine unsubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, oder pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon.
9. 9. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet , dass R2 eine 1-Pyrrolidinylgruppe ist, die 1 bis 3 Substituenten hat, die aus der Gruppe gewählt sind, die besteht aus Hydroxylgruppen; Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen; Alkyl-gruppenmit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die 1 bis 3 Substituenten haben, die aus der Gruppe gewählt sind, die aus Hydroxylgruppen und Aminogruppen besteht, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls durch 1 oder 2 Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist; und Aminogruppen, die durch 1 oder 2 Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können.
10. 10. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 unsubstituiertes Cyclopropyl ist, X ein Fluoratom ist, R2 eine Morpholinogruppe ist, die 1 bis 3 Substituenten haben kann, die aus der Gruppe gewählt sind, die aus Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Phenylgruppen besteht, und R3 eine

    3

    5

    10

    15

    20

    25

    30

    35

    40

    45

    50

    55

    60

    65

    672126

    unsubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, oder pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon.
11. 11. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 unsubstituiertes Cyclopropyl ist, X ein Fluoratom ist, R2 eine Morpholinogruppe ist, die 1 bis 3 Substituenten hat, die aus der Gruppe gewählt sind, die besteht aus Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen; Phenylalkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, deren Phenylring durch Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Nitrogruppen oder Aminogruppen substituiert sein kann; Phenylgruppen, deren Phenylring substituiert ist durch ein Halogenatom oder durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert sein kann; Pyridylgruppen; Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die 1 bis 3 Substituenten haben, die aus der Gruppe gewählt sind, die aus Hydroxylgruppen, Aminogruppen, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Halogenatomen besteht, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe gewählt sind, die aus Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomenim Alkoxyrest besteht; Alldnylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen; Alkanoylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch 1 bis 7 Halogenatome substituiert sein können; Alkenylcarbonylgrup-pen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkenylrest, die durch 1 bis 3Halogenatome oder Carboxylgruppen substituiert sind; Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest; Aminocarbonylgruppen, die durch 1 oder 2 Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können; Phenylalkoxycarbonylgruppen, deren Alkoxyrest eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; Aminoalkanoylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch Phenylalkoxycarbonylgruppen substituiert sein können, deren Alkoxyrest eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; Alkoxycarbonylalkylgruppen, deren Alkoxy- und Alkylrest Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bzw. Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind; Carboxyalkylgruppen, deren Alkylrest eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; Anilinocarbonylalkylgruppen, deren Alkylrest eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; Aminogruppen, die durch 1 oder 2 Substituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe gewählt sind, die aus Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest und Alkanoylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen besteht; Hydroxylgruppen; Alkylsulfonylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert sein können; Phthalidgruppen; 2(5H)-Furanongruppen, die durch 1 oder 2 Halogenatome substituiert seinkönnen; Sulfoalkylgruppen, deren Alkylrest eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; Oxogruppen; Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen; Halogenatomen; Alkanoyloxygruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ; 2-Oxo-l,3-dioxolenmethylgruppen, die durch Phenylgruppen oder Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können; Cycloalkylaminogruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffato-men; Alkylthiogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; Thiogruppen; und2-Oxo-l,3-dioxolenmethylaminogruppen, die durch Phenylgruppen oder Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können; und R3 eine unsubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, oder pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon.
12. 12. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R4 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
13. 13. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Methyl ist.
14. 14. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Ethyl ist.
15. 15. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass RB eine 2-Oxo-l ,3-dioxolenmethylgruppe ist, die durch

    5 Phenyl oder Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann.
16. 16. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass RB eine von einer 2-Oxo-l ,3-dioxolenmethylgruppe, die durch Phenyl oder Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen io substituiert sein kann, verschiedene Gruppen ist.
17. 17. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Methyl ist.
18. 18. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Ethyl ist.

    15 19. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine Gruppe der Formel:

    -n

    -rD

    n-r

    20

    ist, worin Rcund RE jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind und RD ein Wasserstoffatom, eine 25 Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine 2-Oxo-l,3-dioxolenmethylgruppe, die durch Phenyl oder Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, ist.
19. 20. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine Gruppe der Formel:

    30

    C

    -n nh

    35 ist, worin RF eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist 21. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine Gruppe der Formel:

    40

    n-r ist, worin R° eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und RH eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder 45 eine 2-Oxo-l,3-dioxolenmethylgruppe, die durch Phenyl oder Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, ist.
20. 22. Verbindung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Methyl ist.

    so 23. Verbindung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Ethyl ist.
21. 24. Verbindung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Methyl ist.
22. 25. Verbindung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, 55 dass R3 Ethyl ist.
23. 26. Verbindung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Methyl ist.
24. 27. Verbindung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Ethyl ist.

    60 28. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine 1-Pyrrolidinylgruppe der Formel:

    65

    ist, worin R1 steht für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die eine Aminogruppe hat, wobei die Aminogruppe

    672 126

    gegebenenfalls durch 1 oder 2 Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist; oder eine Aminogruppe, die durch 1 oder 2 Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann; und RJ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
25. 29. Verbindung nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Aminogruppe ist, die durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann.
26. 30. Verbindung nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, die eine Aminogruppe aufweist, wobei die Aminogruppe durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und RJ ein Wasserstoffatom ist.
27. 31. Verbindung nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Methyl ist.
28. 32. Verbindung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Methyl ist.
29. 33. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine Gruppe der Formel:

    rk

    -n 0

    ist, worin RK ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
30. 34. Verbindung nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Methyl ist.
31. 35. Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Methyl ist.
32. 36. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 unsubstituiertes Cyclopropyl ist, X ein Fluoratom ist, R2 eine 1-Piperidinylgruppe ist, die 1 bis 3 Substituenten hat, die aus der Gruppe gewählt sind, die besteht aus Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen; Phenylalkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, deren Phenylring durch Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Nitrogruppen oder Aminogruppen substituiert sein kann; Phenylgruppen, deren Phenylring substituiert sein kann durch Halogenatome oder durch Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert sein können; Pyridylgruppen; Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die 1 bis 3 Substituenten haben, die aus der Gruppe gewählt sind, die aus Hydroxylgruppen, Aminogruppen, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Halogenatomen besteht, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe gewählt sind, die aus Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen im Alkoxyrest besteht; Alkinylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen; Alkanoylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch 1 bis 7 Halogenatome substituiert sein können ; Alkenylcarbonylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkenylrest, die durch 1 bis 3 Halogenatome oder Carboxylgruppen substituiert sind; Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest; Aminocarbonylgruppen, die durch 1 oder 2 Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können; Phenylalkoxycarbonylgruppen, deren Alkoxyrest eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; Aminoalkanoylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch Phenylalkoxycarbonylgruppen substituiert sein können, deren Alkoxyrest eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen ist; Alkoxycarbonylalkylgruppen, deren Alkoxy- und Alkylreste Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bzw. Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind; Carboxyalkylgruppen, deren Alkylrest eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; Anilinocarbonylalkylgruppen, deren Alkylrest eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; Aminogruppen, die durch 1 oder 2 Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, Alkoxycarbonylgruppen mit 1 s bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest oder Alkanoylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können; Hydroxylgruppen; Alkylsulfonylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen , die durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert sein können ; Phthalidgruppen; 2(5H)-Furanongruppen, die durch 1 oder 2 io Halogenatome substituiert sein können; Sulfoalkylgruppen, deren Alkylrest eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; Oxogruppen; Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen; Halogenatomen ; Alkanoyloxygruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoff atomen ; 2-15 Oxo-l,3-dioxolenmethylgruppen, die durch Phenylgruppen oder Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können; Cycloalkylaminogruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffato-men; Alkylthiogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; Thiogruppen; und 2-Oxo-l,3-dioxolenmethylaminogruppen, die 20 durch Phenylgruppen oder Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können; und R3 eine unsubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, oder pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon.
33. 37. Verbindung nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, 25 dass R3 Methyl ist.
34. 38. Verbindung nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine 1-Piperidinylgruppe ist, die 1 bis 3 Substituenten hat, die aus der Gruppe gewählt sind, die aus Oxogruppen, Halogenatomen und Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen

    30 besteht.
35. 39. Verbindung nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine 1-Piperidinylgruppe ist, die durch ein Halogenatom substituiert ist.
36. 40. Verbindung nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, 35 dass R3 Methyl ist.
37. 41. Verbindung nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Ethyl ist.
38. 42. Verbindung nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine 1-Piperidinylgruppe ist, die einen Substituenten hat,

    40 der aus Halogenatomen, Alkylgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen und Oxogruppen gewählt ist.
39. 43. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine Gruppe der Formel:

    45

    -n n-

    V IV 1

    ist.
40. 44. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, so dass R21-Homopiperazinyl oder Thiomorpholino ist, das durch

    Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann.
41. 45. Verbindung nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Methyl ist.

    55 46. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R2 unsubstituiertes 1,2,5,6-Tetrahydropyridyl, unsubstituiertes Imidazolyl oder unsubstituiertes Pyridyl ist.
42. 47. Verbindung nach Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Methyl ist.

    60 48. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Cyclopropyl ist, das 1 bis 3 Substituenten hat, die aus der Gruppe gewählt sind, die aus Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Halogenatomen besteht, und X ein Fluoratom ist, oder pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon. 65 49. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X ein Fluoratom ist, R2 eine heterocyclische Gruppe ist, die aus der Gruppe gewählt ist, die aus 1-Piperazinyl, 1-Piperidinyl, 1-Pyrrolidinyl, 1-Homopiperazinyl, Morpholino, Thiomorpho-

    672 126

    lino, 1,2,5,6-Tetrahydropyridin-l-yl, 1-Imidazolyl, 1,4-Diazabi-cyclo-[4.3.0]-nona-4-yl, Thiomorpholino-4-oxid, Thiomorpho-lino-4,4-dioxid, 1-Pyrazolidinyl, 1-Hexahydropyridazinyl, Pyri-dyl, 2-Thiazolidinyl, 2-Thio-l-imidazolidinyl, 2-Oxo-l-imidazo-lidinylund3,7-Diazabicyclo-[4.3.0]-nona-3-yl besteht, wobei die heterocyclische Grappe gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Grappe gewählt sind, die besteht aus Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen; Phenylalkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, deren Phenylring durch Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Nitrogruppen oder Aminogruppen substituiert sein kann; Phenylgruppen, deren Phenylring substituiert sein kann durch Halogenatome oder durch Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert sein können; Pyridyl-gruppen; Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die 1 bis 3 Substituenten haben, die aus der Gruppe gewählt sind, die aus Hydroxylgruppen, Aminogruppen, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Halogenatomen besteht, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe gewählt sind, die aus Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffato-men im Alkoxyrest besteht; Alkinylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen; Alkanoylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch 1 bis 7 Halogenatome substituiert sein können; Alke-nylcarbonylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkenyl-rest, die durch 1 bis 3 Halogenatome oder Carboxylgruppen substituiert sind; Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest; Aminocarbonylgruppen, die durch 1 oder 2 Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können; Phenylalkoxycarbonylgruppen, deren Alkoxyrest eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; Aminoalkanoylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch Phenylalkoxycarbonylgruppen substituiert sein können, deren Alkoxyrest eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; Alkoxycarbonylalkylgruppen, deren Alkoxy- und Alkylreste Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bzw. Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind; Carboxyalkylgrappen, deren Alkylrest eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; Anilinocarbonylalkylgruppen, deren Alkylrest eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomenist; Aminogruppen, die durch 1 oder 2 Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen, Phenylalkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest oder Alkanoylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können; Hydroxylgruppen; Alkylsulfonylgrup-penmit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert sein können; Phthalidgruppen; 2(5H)-Furanongruppen, die durch 1 oder 2 Halogenatome substituiert sein können; Sulfoalkylgruppen deren Alkylrest eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; Oxogruppen; Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen; Halogenatomen; Alkanoyloxygruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen; 2-Oxo-l ,3-dioxolen-methylgrappen, die durch Phenylgruppen oder Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können; Cycloalkylaminograppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen; Alkylthiogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen; Thiogruppen; und 2-Oxo-l,3-dioxolenmethylaminogruppen, die durch Phenylgruppen oder Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können; und R3 eine unsubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, oder pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon.
43. 50. Verbindung nach Ansprach 49, dadurch gekennzeichnet, dass R21-Piperazinyl ist.
44. 51. Verbindung nach Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine Gruppe der Formel:

    .rl ist, worin RLund RN jeweils Wasserstoffatome oder Alkylgrup-10 pen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind und RM ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
45. 52. Verbindung nach Ansprach 51, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Methyl ist.
46. 53. Verbindung nach Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet, 15 dass R2 eine Gruppe der Formel:

    20

    ist, worin R° ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
47. 54. Verbindung nach Ansprach 53, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Methyl ist.

    25 55. Verbindung nach Ansprach 49, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine 1-Pyrrolidinylgruppe ist, die 1 oder 2 Substituenten in den 3- und 4-Stellungen haben kann, die aus der Gruppe gewählt sind, die besteht aus Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die eine Aminogruppe haben, die durch 1 oder 2 30 Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann; und Aminogruppen, die durch 1 oder 2 Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können.
48. 56. Verbindung nach Anspruch 55, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Methyl ist.

    35 57. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R2eine 1-Piperidinylgruppe ist, die 1 oder2 Substituenten haben kann, die aus der Gruppe gewählt sind, die aus Halogenatomen, Oxogruppen, Hydroxylgruppen und Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen besteht.

    40 58. Verbindung nach Ansprach 57, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Methyl ist.
49. 59. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 unsubstituiertes Cyclopropyl ist, X ein Fluoratom ist, R2 eine 1-Piperazinylgrappe ist, die 1 bis 3 Substituenten in den 2-, 45 3-, 5- und 6-Stellungen hat, die aus der Gruppe gewählt sind, die besteht aus Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Phenylgruppen, deren Phenylring substituiert sein kann durch Halogenatome oder durch Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert sein kön-50 nen,undferner einen Substituentenin der 4-Stellunghat, der aus der Gruppe gewählt ist, die besteht aus Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoff atomen; Phenylalkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, deren Phenylring durch Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Nitrogruppen oder Amino-55 gruppen substituiert sein kann; Phenylgruppen, deren Phenylring substituiert sein kann durch Halogenatome oder durch Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert sein können; Pyridylgrappen; Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen, die 1 bis 3 Substituenten 60 haben, die aus der Gruppe gewählt sind, die aus Aminogruppen und Halogenatomen besteht, wobei die Aminogruppen gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten substituiert sind, die aus der Gruppe gewählt sind, die aus Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkanoylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, 65 Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest besteht; Alkinylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoff atomen; Alkanoylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch 1 bis 7

    7 672 126

    Halogenatome substituiert sein können; Alkenylcarbonylgrup- genatome oder durch Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffato-pen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkenylrest, die durch 1 bis men, die durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert sein können; 3 Halogenatome oder Carbonylgruppen substituiert sind ; Alk- Pyridylgruppen ; Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen, oxycarbonylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxy- die 1 bis 3 Substituenten haben, die aus der Gruppe gewählt sind, rest; Aminocarbonylgruppen, die durch 1 oder 2 Alkylgruppen 5 die aus Hydroxylgruppen, Aminogruppen, Alkoxygruppen mit 1 mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können; Phenyl- bis 6 Kohlenstoffatomen und Halogenatomen besteht, wobei die alkoxycarbonylgruppen, deren Alkoxyrest eine Alkoxygruppe Aminogruppe gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten sub-mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; Aminoalkanoylgruppen mit 2 stituiert ist, die aus der Gruppe gewählt sind, die aus Alkylgrup-bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch Phenylalkoxycarbonylgrup- pen mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen, Alkanoylgruppen mit 1 bis G pen substituiert sein können, deren Alkoxyrest eine Alkoxy- io Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; Alkoxycarbonylalkyl- atomen und Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffato-gruppen, deren Alkoxy- und Alkylreste Alkoxygruppen mit 1 bis men im Alkoxyrest besteht; Alkinylgruppen mit 2 bis 6 Kohlen-6 Kohlenstoffatomen bzw. Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoff- Stoffatomen; Alkanoylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, atomen sind; Carboxyalkylgruppen, deren Alkylrest eine Alkyl- die durch 1 bis 7 Halogenatome substituiert sein können; Alk-j-gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; Anilinocarbonylalkyl- 15 nylcarbonylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkenyl-gruppen, deren Alkylrest eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlen- rest, die durch 1 bis 3 Halogenatome oder Carboxylgruppen Stoffatomen ist; Aminogruppen, die durch 1 oder 2 Alkylgruppen substituiert sind; Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 6 Kohlen-mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylgruppen mit 1 bis 6 Stoffatomen im Alkoxyrest; Aminocarbonylgruppen, die durch 1 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, Alkoxycarbonylgruppen mit 1 oder 2 Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest oder Alkanoylgruppen 2o sein können; Phenylalkoxycarbonylgruppen, deren Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können; Hydro- eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; Aminoal-xylgruppen; Alkylsulfonylgruppenmit 1 bis 6 Kohlenstoff- kanoylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch Phenyl-atomen, die durchl bis 3 Halogenatome substituiert sein können; alkoxycarbonylgruppen substituiert sein können, deren Alkoxy-Phthalidgruppen; 2(5H)-Furanongruppen, die durch 1 oder 2 rest eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; Halogenatome substituiert sein können; Sulfoalkylgruppen, 25 Alkoxycarbonylalkylgruppen, deren Alkoxy- und Alkylreste deren Alkylrest eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bzw. Alkylgrup-ist; Oxogruppen; Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen; pen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind; Carboxyalkylgruppen, Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen; Halogenato- deren Alkylrest eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen men; Alkanoyloxygruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen; 2- ist; Anilinocarbonylalkylgruppen, deren Alkylrest eine Alkyl-Oxo-1,3-dioxolenmethylgruppen, die durch Phenylgruppen oder 30 gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; Aminogruppen, die Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein durch 1 oder 2 Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, können; Cycloalkylaminogruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffato- Phenylalkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, men; Alkylthiogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; und 2- Alkoxycarbonylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alk-Oxo-1,3-dioxolenmethylaminogruppen, die durch Phenylgrup- oxyrest oder Alkanoylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen pen oder Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substi- 35 substituiert sein können; Hydroxylgruppen; Alkylsulfonylgrup-tuiert sein können; und R3 eine unsubstituierte Alkylgruppe mit 1 pen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch 1 bis 3 Halo-bis 6 Kohlenstoffatomen ist, oder pharmazeutisch unbedenkliche genatome substituiert sein können; Phthalidgruppen; 2(5H)-Salze davon. Furanongruppen, die durch 1 oder 2 Halogenatome substituiert
50. 60. Verbindung nach Anspruch29, dadurch gekennzeichnet, seinkönnen; Sulfoalkylgruppen, deren Alkylrest eine Alkyl-dass R3 Ethyl ist. 40 gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; Oxogruppen; Alkoxy-
51. 61. Verbindung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen; Alkenylgruppen mit 2 dass R3 Ethyl ist. bis 6 Kohlenstoff atomen; Halogenatomen; Alkanoyloxygruppen
52. 62. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen; 2-Oxo-l ,3-dioxolenmethylgrup-dass R3 Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist,die durch 1 bis 3 pen, die durch Phenylgruppen oder Alkylgruppen mit 1 bis 6 Substituenten substituiertist, die aus der Gruppe gewählt sind, 45 Kohlenstoffatomen substituiert sein können; Cycloalkylamino-die aus 5- oder 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Grup- gruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoff atomen; Alkylthiogruppen mit 1 pen, Alkylthiogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Amino- bis 6 Kohlenstoff atomen; Thiogruppen; und 2-Oxo-l, 3-dioxo-gruppen, Alkylaminogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen, lenmethylaminogruppen, die durch Phenylgruppen oder Alkyl-Alkanoyloxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl- gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können; gruppen, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und 50 und X ein Fluoratom ist.

    Halogenatomen besteht, oder pharmazeutisch unbedenkliche 65.7-[4-(5-MethyI-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yI)-methyl-l-piper-

    Salze davon. azinyl]-l-cyclopropyl-6-fluor-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxochino-
53. 63. Verbindung nach Anspruch 62, dadurch gekennzeichnet, lin-3-carbonsäure nach Anspruch 1.

    dass die heterocyclische Gruppe aus der Gruppe gewählt ist, die 66.7-(3-Methyl-l-piperazinyl)-l-cyclopropyl-6-fluor-8-

    aus 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperazinyl, 1-Piperidinyl, Morpholino, 55 methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäurenach

    Thiomorpholino, Thiomorpholino-4-oxid, Thiomorpholino-4,4- Anspruch 1.

    dioxid, 1-Hexahydropyridazinyl, 2-Thiazolidinyl und 1-Imidazo- 67.7-(3-Amino-l-pyrrolidinyl)-l-cyclopropyl-6-fluor-8-

    lidinyl besteht, wobei die genannten Gruppen substituiert sein methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure nach können. Anspruch 1.
54. 64. Verbindung nach Anspruch 63, dadurch gekennzeichnet, 60 68. l-Cyclopropyl-7-(3-aminomethyl-l-pyrrolidinyl)-6-fluor-dass die heterocyclische Gruppe unsubstituiert oder durch 1 bis 3 8-methyl-l ,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure nach Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe gewählt sind, Anspruch 1.

    die besteht aus Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; 69. l-Cyclopropyl-7-(3-methylamino-l-pyrrolidinyl)-6-fluor-

    Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen; Phenylalkyl- 8-methyl-l ,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure nach gruppenmitlbis6KohlenstoffatomenimAlkylrest,deren 65Anspruch 1.

    Phenylring durch Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, 70. l-Cyclopropyl-7-(3-ethylaminomethyl-l-pyrrolidinyl)-6-

    Nitrogruppen oder Aminogruppen substituiert sein kann; Phe- fluor-8-methyl-l ,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure nach nylgruppen,derenPhenylringsubstituiertseinkanndurchHalo- Anspruch 1.

    672 126

    8
55. 71. l-Cyclopropyl-7-(3-amino-4-methyl-l-pyrrolidinyl)-6-fluor-8-methyl-l ,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure nach Anspruch 1.
56. 72. l-Cyclopropyl-7-(4-fluor-l-piperidinyl)-6-fluor-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure nach Anspruch 1.
57. 73. l-Cyclopropyl-7-morpholino-6-fluor-8-methyl-l,4-dihy-dro-4-oxochinolin-3-carbonsäure nach Anspruch 1.
58. 74. l-Cyclopropyl-7-(3-methylmorpholino)-6-fluor-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure nach Anspruch 1.
59. 75. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel: