DE3705621A1 - Heterocyclisch substituierte chinoloncarbonsaeure derivate - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue antimikrobielle benzoheterocyclische Verbindungen der Formel [1]

in der
R¹ ein Cyclopropyl ist, das durch 1 bis 3 aus der aus (niederem) Alkyl und einem Halogen-Atom bestehenden Gruppe ausgewählte Substituenten substituiert sein kann,
R² ein 5- bis 9-gliedriger, gesättigter oder ungesättigter heterocyclischer Ring ist, der substituiert sein kann,
R³ ein (niederes) Alkyl ist, das durch 1 bis 3 aus der aus einem 5- oder 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring, (niederem) Alkylthio, Amino, (niederem) Alkylamino, (niederem) Alkanoyloxy, Hydroxy, (niederem) Alkoxy und einem Halogen- Atom bestehenden Gruppe ausgewählte Substituenten substituiert sein kann, und
X ein Halogen-Atom ist,
und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.

Die benzoheterocyclischen Verbindungen der Formel [1] und ihre Salze weisen ausgezeichnete antibakterielle Aktivitäten gegen verschiedene grampositive und gramnegative Bakterien auf und sind für die Behandlung verschiedener Infektionskrankheiten, die durch verschiedenartige Bakterien bei Menschen, warmblütigen Tieren und Fischen ausgelöst werden, sowie auch als äußerliche antimikrobielle oder desinfizierende Mittel für medizinische Instrumente oder dergleichen von Wert.

Es gibt viele Literaturstellen, die 4-Oxochinolin-3- carbonsäure-Derivate als brauchbare antibakterielle Mittel offenbaren. Von diesen offenbaren die EP-PSen 01 13 092 und 01 13 093 und die US-PS 45 59 342 1-Cyclopropyl-7-piperazino-dihydrochinolincarbonsäure- Derivate der Formel

Die DE-PS 32 48 507 offenbart 1-Cyclopropyldihydrochinolincarbonsäure- Derivate der Formel

in der
R¹ H, F, Cl, Br oder NO₂ ist und R² H, Cl, F oder NR³R⁴ ist, worin R³ und R⁴ zusammen 5- oder 6-gliedrige gesättigte oder teilweise ungesättigte Heterocyclen bilden können.

Die ZA-PS 85 04 087 offenbart 1-Cyclopropyl-1,4-dihydro- 4-oxochinolin-3-carbonsäure-Derivate der Formel

in der R¹ H, CH₃, C₂H₅ oder -CH₂CH₂OH ist und R² H, Cl oder F ist.

Die DE-PS 34 20 743 offenbart 7-Amino-1-cyclopropyl-3- chinolincarbonsäure-Derivate der Formel

in der X¹ und X² jeweils Cl oder F sind und R¹ und R² zusammen mit dem N-Atom unter Bildung eines 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ringes kombiniert sein können.

Die DE-PSen 34 20 770 und 34 20 798 offenbaren 1-Cyclopropyl- 7-piperazinyl-dihydrochinolincarbonsäure-Derivate der Formel

in der R Oxo oder Phenyl etc. ist und R² H oder F ist.

Ähnliche 1-Cyclopropyl-7-heterocyclische-Gruppe-substituierte Dihydrochinolincarbonsäure-Derivate sind ebenfalls in vielen anderen Literaturstellen offenbart, etwa den JP-OSen 2 14 777/1985, 36 265/1986, 91 183/1986, 1 22 272/1986, 1 43 363/1986, 1 43 364/1986, 1 86 379/1986, 2 05 240/1986, 2 05 259/1986, 2 18 574/1986, 2 18 575/1986, 2 18 585/1986, 2 25 181/1986 und 2 29 877/1986, den EP- Patentveröffentlichungen 1 78 388, 1 83 129, 1 87 085, 1 91 185 und 1 95 316, der ZA-PS 85 04 792, den ES-PSen 86 02 674 und 86 01 968 und der PT-PS 80 546.

Jedoch unterscheiden sich die in diesen Literaturstellen offenbarten Verbindungen von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung darin, daß sie keinen Substituenten in der 8-Position besitzen.

In einigen Literaturstellen sind 1-Cyclopropyl-7- heterocyclische-Gruppe-8-alkyl-dihydrochinolincarbonsäure- Derivate offenbart. Beispielsweise offenbart die JP-OS 1 26 271/1985 (= PT-PS 79 616) Chinoloncarbonsäure- Derivate der Formel

in der
R H, CH₃, p-Nitrobenzyl oder p-Aminobenzyl ist und
Y Cl, F oder CH₃ ist,
jedoch offenbart diese Literatur keinerlei spezielles Beispiel für ein 8-CH₃-Derivat (sämtliche Beispiele betreffen 8-Cl- oder 8-F-Derivate).

Daneben offenbart die DE-PS 34 41 788 (= JP-OS 1 22 272/1986) 1-Cyclopropyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure- Derivate der Formel

in der X¹, X² und X³ jeweils H oder C_1-3-Alkyl sind, jedoch weisen diese Verbindungen keine heterocyclische Gruppe als X² auf.

Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, neue benzoheterocyclische Verbindungen der Formel [1] und deren Salze verfügbar zu machen, die ausgezeichnete antimikrobielle Aktivität besitzen und sich durch hervorragende Absorbierbarkeit auszeichnen. Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, eine pharmazeutische Zusammensetzung verfügbar zu machen, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel [1] oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben enthält und die für die Behandlung verschiedener Infektionskrankheiten von Nutzen ist. Diese und weitere Ziele werden für Fachleute aus der folgenden Beschreibung ersichtlich.

Die neuen benzoheterocyclischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben die oben bezeichnete Formel [1] und umfassen auch ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.

In der Beschreibung umfaßt der Begriff "Halogen-Atom" ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iod-Atom.

Der Begriff "Cyclopropyl, das durch 1 bis 3 aus der aus (niederem) Alkyl und einem Halogen-Atom bestehenden Gruppe ausgewählte Substituenten substituiert sein kann" umfaßt Cyclopropyl-Gruppen, die durch 1 bis 3 aus der aus einer geradkettigen oder kettenverzweigten C₁-C₆-Alkyl-Gruppe und einem Halogen-Atom bestehenden Gruppe ausgewählte Substituenten substituiert sein können, etwa Cyclopropyl, 2-Fluoro-1-cyclopropyl, 2-Chloro-1-cyclopropyl, 2-Bromo-1-cyclopropyl, 2-Iodo- 1-cyclopropyl, 2,2-Dichlorocyclopropyl, 2,2-Dibromocyclopropyl, 2,2,3-Trichlorocyclopropyl, 2-Methyl-1- cyclopropyl, 2-Ethyl-1-cyclopropyl, 2-Propyl-1-cyclopropyl, 2-Butyl-1-cyclopropyl, 2-Pentyl-1-cyclopropyl, 2-Hexyl-1-cyclopropyl, 2,2-Dimethylcyclopropyl, 2,3- Dimethylcyclopropyl, 2,2,3-Trimethylcyclopropyl, 2- Fluoro-3-methylcyclopropyl, 2,2-Diethylcyclopropyl, 2-Methyl-3-propylcyclopropyl und dergleichen.

Der Begriff "(niederes) Alkyl" umfaßt geradkettige oder kettenverzweigte C₁-C₆-Alkyl-Gruppen wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Hexyl etc..

Der Begriff "5- bis 9-gliedriger, gesättigter oder ungesättigter heterocyclischer Ring, der substituiert sein kann" bezeichnet einen 5- bis 9-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring, der substituiert sein kann durch (niederes) Alkyl; Cycloalkyl; Phenyl(nieder)alkyl, worin der Phenyl-Ring durch (niederes) Alkoxy, Nitro oder Amino substituiert sein kann; Phenyl, das durch ein Halogen-Atom, (niederes) Alkyl oder durch 1 bis 3 Halogen-Atome substituiertes (niederes) Alkyl substituiert sein kann; Pyridyl; (niederes) Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der aus Hydroxy, Amino, (niederem) Alkoxy und einem Halogen-Atom bestehenden Gruppe, wobei Amino gegebenenfalls durch (niederes) Alkyl, (niederes) Alkanoyl, Cycloalkyl oder (niederes) Alkoxycarbonyl substituiert ist; (niederes) Alkinyl; (niederes) Alkanoyl, das durch 1 bis 7 Halogen-Atome substituiert sein kann; (niederes) Alkenylcarbonyl mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der aus einem Halogen-Atom und Carboxy bestehenden Gruppe; (niederes) Alkoxycarbonyl; Aminocarbonyl, das durch (niederes) Alkyl substituiert sein kann; Phenyl(nieder)alkoxycarbonyl; Amino(nieder)alkanoyl, das durch Phenyl(nieder)alkoxycarbonyl substituiert sein kann; (niederes) Alkoxycarbonyl(nieder)alkyl; Carboxy(nieder)alkyl; Anilinocarbonyl(nieder)alkyl; Amino, das durch (niederes) Alkyl, Phenyl(nieder)alkyl, (niederes) Alkoxycarbonyl oder (niederes) Alkanoyl substituiert sein kann; Hydroxy; (niederes) Alkylsulfonyl, das durch 1 bis 3 Halogen-Atome substituiert sein kann; Phthalid; 2(5H)-Furanon, das durch 1 oder 2 Halogen- Atome substituiert sein kann; Sulfo(nieder)alkyl; Oxo; (niederes) Alkoxy; (niederes) Alkenyl; ein Halogen- Atom; (niederes) Alkanoyloxy; 2-Oxo-1,3-dioxolenmethyl, das durch Phenyl oder (niederes) Alkyl substituiert sein kann; 2-Oxo-1,3-dioxolenmethylamino, das durch Phenyl oder (niederes) Alkyl substituiert sein kann; Cycloalkylamino; (niederes) Alkylthio; oder Thio, und umfaßt insbesondere 5- bis 9-gliedrige, gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Ringe, die substituiert sein können durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer geradkettigen oder kettenverzweigten C₁-C₆-Alkyl- Gruppe; einer C₃-C₈-Cycloalkyl-Gruppe; einer Phenylalkyl- Gruppe, in der der Phenyl-Ring substituiert sein kann durch eine geradkettige oder kettenverzweigte C₁-C₆-Alkoxy-Gruppe, Nitro-Gruppe oder Amino-Gruppe und die Alkyl-Struktureinheit eine geradkettige oder kettenverzweigte C₁-C₆-Alkyl-Gruppe ist; einer Phenyl- Gruppe, in der der Phenyl-Ring substituiert sein kann durch Halogen-Atom oder eine geradkettige oder kettenverzweigte C₁-C₆-Alkyl-Gruppe, die durch 1 bis 3 Halogen- Atome substituiert sein kann; einer Pyridyl-Gruppe; einer geradkettigen oder kettenverzweigten C₁-C₆-Alkyl- Gruppe mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Hydroxy-Gruppe, einer Amino- Gruppe, einer geradkettigen oder kettenverzweigten C₁-C₆-Alkoxy-Gruppe und einem Halogen-Atom, wobei die Amino-Gruppe gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der aus einer geradkettigen oder kettenverzweigten C₁-C₆-Alkyl-Gruppe, einer geradkettigen oder kettenverzweigten C₁-C₆-Alkanoyl-Gruppe, einer C₃-C₈-Cycloalkyl-Gruppe und einer geradkettigen oder kettenverzweigten C₁-C₆-Alkoxycarbonyl-Gruppe bestehenden Gruppe substituiert sein kann; einer geradkettigen oder kettenverzweigten C₂-C₆-Alkinyl-Gruppe; einer geradkettigen oder kettenverzweigten C₁-C₆-Alkanoyl- Gruppe, die durch 1 bis 7 Halogen-Atome substituiert sein kann; einer geradkettigen oder kettenverzweigten C₂-C₆-Alkenylcarbonyl-Gruppe, die durch 1 bis 3 Halogen-Atome oder Carboxy-Gruppen substituiert sein kann; einer geradkettigen oder kettenverzweigten C₁-C₆- Alkoxycarbonyl-Gruppe; einer Aminocarbonyl-Gruppe, die durch 1 oder 2 geradkettige oder kettenverzweigte C₁-C₆-Alkyl-Gruppen substituiert sein kann; einer Phenylalkoxycarbonyl-Gruppe, in der die Alkoxy-Struktureinheit eine geradkettige oder kettenverzweigte C₁-C₆-Alkoxy-Gruppe ist; einer geradkettigen oder kettenverzweigten C₂-C₆-Aminoalkanoyl-Gruppe, die durch eine Phenylalkoxycarbonyl-Gruppe substituiert sein kann, in der die Alkoxy-Struktureinheit eine geradkettige oder kettenverzweigte C₁-C₆-Alkoxy-Gruppe ist; einer Alkoxycarbonylalkyl-Gruppe, in der die Alkoxy- und Alkyl-Struktureinheiten geradkettige oder kettenverzweigte C₁-C₆-Alkoxy- bzw. Alkyl-Gruppen sind; einer Carboxyalkyl-Gruppe, in der die Alkyl-Struktureinheit eine geradkettige oder kettenverzweigte C₁-C₆-Alkyl- Gruppe ist; einer Anilinocarbonylalkyl-Gruppe, in der die Alkyl-Struktureinheit eine geradkettige oder kettenverzweigte C₁-C₆-Alkyl-Gruppe ist; einer Amino- Gruppe, die durch 1 oder 2 geradkettige oder kettenverzweigte C₁-C₆-Alkyl-Gruppen, eine Phenylalkyl- Gruppe, in der die Alkyl-Struktureinheit eine geradkettige oder kettenverzweigte C₁-C₆-Alkyl-Gruppe ist, eine geradkettige oder kettenverzweigte C₁-C₆-Alkoxycarbonyl- Gruppe oder eine geradkettige oder kettenverzweigte C₁-C₆-Alkanoyl-Gruppe substituiert sein kann; einer Hydroxy-Gruppe; einer geradkettigen oder kettenverzweigten C₁-C₆-Alkylsulfonyl-Gruppe, die durch 1 bis 3 Halogen-Atome substituiert sein kann; einer Phthalid- Gruppe; einer 2(5H)-Furanon-Gruppe, die durch 1 oder 2 Halogen-Atome substituiert sein kann; einer Sulfoalkyl- Gruppe, in der die Alkyl-Struktureinheit eine geradkettige oder kettenverzweigte C₁-C₆-Alkyl-Gruppe ist; einer Oxo-Gruppe; einer geradkettigen oder kettenverzweigten C₁-C₆-Alkoxy-Gruppe; einer geradkettigen oder kettenverzweigten C₂-C₆-Alkenyl-Gruppe; einem Halogen- Atom; einer geradkettigen oder kettenverzweigten C₂-C₆- Alkanoyloxy-Gruppe; einer 2-Oxo-1,3-dioxolenmethyl- Gruppe, die durch eine Phenyl-Gruppe oder eine geradkettige oder kettenverzweigte C₁-C₆-Alkyl-Gruppe substituiert sein kann; einer C₃-C₈-Cycloalkylamino- Gruppe; einer geradkettigen oder kettenverzweigten C₁-C₆-Alkylthio-Gruppe; einer Thio-Gruppe und einer 2-Oxo-1,3-dioxolenmethylamino-Gruppe, die durch eine Phenyl-Gruppe oder eine geradkettige oder kettenverzweigte C₁-C₆-Alkyl-Gruppe substituiert sein kann.

Beispiele für solche Substituenten sind die Gruppen Piperazinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Homopiperazinyl, Morpholino, Thiomorpholino, 1,2,5,6-Tetrahydropyridyl, Imidazolyl, 1,4-Diazabicyclo[4.3.0]nona-4-yl, Thiomorpholino-4-oxid, Thiomorpholino-4,4-dioxid, Pyrazolidinyl, Hexahydropyridazinyl, Pyridyl, Thiazolidinyl, 2-Thio-1-imidazolidinyl, 2-Oxo-1-imidazolidinyl, 3,7-Diazabicyclo[4.3.0]nona-3-yl, 4-Methyl-1-piperazinyl, 4-Ethyl-1-piperazinyl, 4-Propyl-1-piperazinyl, 4-tert-Butyl-1-piperazinyl, 4-Pentyl-1-piperazinyl, 4-Hexyl-1-piperazinyl, 3-Methyl-1-piperazinyl, 3,4- Dimethyl-1-piperazinyl, 2,5-Dimethyl-1-piperazinyl, 2,4,5-Trimethyl-1-piperazinyl, 3,4,5-Trimethyl-1- piperazinyl, 3-Ethyl-1-piperazinyl, 3-Propyl-4-methyl- 1-piperazinyl, 2-n-Butyl-5-methyl-1-piperazinyl, 2-Pentyl-5-hexyl-1-piperazinyl, 4-Formyl-1-piperazinyl, 4-Acetyl-1-piperazinyl, 4-Propionyl-1-piperazinyl, 4-Butyryl-1-piperazinyl, 4-Pentanoyl-1-piperazinyl, 4-Hexanoyl-1-piperazinyl, 4-(α,α,α-Trifluoroacetyl)- 1-piperazinyl, 4-(β,β,β-Trifluoro-α,α-difluoropropion yl)-1-piperazinyl, 4-(γ,γ,γ-Trifluoro-β,β-Difluoro-α,α- difluorobutyryl)-1-piperazinyl,
4-(α,α-Dichloroacetyl)-1-piperazinyl,
4-(α-Bromoacetyl)-1-piperazinyl,
4-(α-Iodoacetyl)-1-piperazinyl,
4-(β-Fluoropropionyl)-1-piperazinyl,
4-(β-Fluoro-α-fluoropropionyl)-1-piperazinyl,
4-(6-Fluorohexanoyl)-1-piperazinyl,
4-(4-Chloropentanoyl)-1-piperazinyl,
4-Benzyl-1-piperazinyl,
4-(2-Phenylethyl)-1-piperazinyl,
4-(1-Phenylethyl)-1-piperazinyl,
4-(3-Phenylpropyl)-1-piperazinyl,
4-(4-Phenylbutyl)-1-piperazinyl,
4-(1,1-Dimethyl-2-phenylethyl)-1-piperazinyl,
4-(5-Phenylpentyl)-1-piperazinyl,
4-(6-Phenylhexyl)-1-piperazinyl,
4-(2-Methyl-3-phenylpropyl)-1-piperazinyl,
4-Amino-1-piperazinyl,
3-Amino-1-piperazinyl,
2-Amino-1-piperazinyl,
4-Methylamino-1-piperazinyl,
3-Dimethylamino-1-piperazinyl,
2-Ethylamino-1-piperazinyl,
4-Propylamino-1-piperazinyl,
4-tert-Butylamino-1-piperazinyl,
3-Pentylamino-1-piperazinyl,
2-Hexylamino-1-piperazinyl,
4-Diethylamino-1-piperazinyl,
4-(N-Methyl-N-n-butylamino)-1-piperazinyl,
3-(N-Methyl-N-pentylamino)-1-piperazinyl,
2-(N-Ethyl-N-hexylamino)-1-piperazinyl,
4-Acetylamino-1-piperazinyl,
3-Formylamino-1-piperazinyl,
2-Propionylamino-1-piperazinyl,
4-Butyrylamino-1-piperazinyl,
3-Pentanoylamino-1-piperazinyl,
2-Hexanoylamino-1-piperazinyl,
4-(N-Methyl-N-acetylamino)-1-piperazinyl,
3-(N-Ethyl-N-propionylamino)-1-piperazinyl,
4-Hydroxy-1-piperazinyl,
3-Hydroxy-1-piperazinyl,
2-Hydroxy-1-piperazinyl,
4-Methylsulfonyl-1-piperazinyl,
4-Ethylsulfonyl-1-piperazinyl,
4-Propylsulfonyl-1-piperazinyl,
4-n-Butylsulfonyl-1-piperazinyl,
4-Pentylsulfonyl-1-piperazinyl,
4-Hexylsulfonyl-1-piperazinyl,
4-Trifluoromethylsulfonyl-1-piperazinyl,
4-(2-Fluoroethylsulfonyl)-1-piperazinyl,
4-(3-Fluoropropylsulfonyl)-1-piperazinyl,
4-(4,4,4-Trifluorobutylsulfonyl)-1-piperazinyl,
4-Sulfonyl-1-piperazinyl,
4-(Phthalid-3-yl)-1-piperazinyl,
4-(3,4-Dibromo-2(5H)-furanon-5-yl)-1-piperazinyl,
4-(3,4-Dichloro-2(5H)-furanon-5-yl)-1-piperazinyl,
4-(2(5H)-Furanon-5-yl)-1-piperazinyl,
4-(3-Chloro-2(5H)-furanon-5-yl)-1-piperazinyl,
4-Formyl-3-methyl-1-piperazinyl,
4-Acetyl-3-ethyl-1-piperazinyl,
4-Acetyl-2-methyl-1-piperazinyl,
4-Methyl-3-hydroxymethyl-1-piperazinyl,
3-Hydroxymethyl-1-piperazinyl,
4-Ethyl-3-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl,
3-(3-Hydroxypropyl)-1-piperazinyl,
4-Methyl-2-(4-hydroxybutyl)-1-piperazinyl,
4-Ethyl-3-(5-hydroxypentyl)-1-piperazinyl,
3-(6-Hydroxyhexyl)-1-piperazinyl,
4-(4-Methoxybenzyl)-1-piperazinyl,
4-(3-Ethoxybenzyl)-1-piperazinyl,
4-(2-Propoxybenzyl)-1-piperazinyl,
4-(4-n-Butoxybenzyl)-1-piperazinyl,
4-(3-Pentyloxybenzyl)-1-piperazinyl,
4-(2-Hexyloxybenzyl)-1-piperazinyl,
4-(4-Nitrobenzyl)-1-piperazinyl,
4-(3-Nitrobenzyl)-1-piperazinyl,
4-(4-Aminobenzyl)-1-piperazinyl,
4-(2-Aminobenzyl)-1-piperazinyl,
4-Cyclopropyl-1-piperazinyl,
4-Cyclobutyl-1-piperazinyl,
4-Cyclopentyl-1-piperazinyl,
4-Cyclohexyl-1-piperazinyl,
4-Cycloheptyl-1-piperazinyl,
4-Cyclooctyl-1-piperazinyl,
4-Phenyl-1-piperazinyl,
4-(4-Fluorophenyl)-1-piperazinyl,
4-(3-Bromophenyl)-1-piperazinyl,
4-(2-Chlorophenyl)-1-piperazinyl,
4-(4-Iodophenyl)-1-piperazinyl,
4-(4-Methylphenyl)-1-piperazinyl,
4-(3-Ethylphenyl)-1-piperazinyl,
4-(2-Propylphenyl)-1-piperazinyl,
4-(4-n-Butylphenyl)-1-piperazinyl,
4-(3-Pentylphenyl)-1-piperazinyl,
4-(2-Hexylphenyl)-1-piperazinyl,
4-(4-Trifluoromethylphenyl)-1-piperazinyl,
4-[3-(2-Chloroethyl)phenyl]-1-piperazinyl,
4-[2-(3,3-Dibromopropyl)phenyl]-1-piperazinyl,
4-[4-(4-Chlorobutyl)phenyl]-1-piperazinyl,
4-Hydroxymethyl-1-piperazinyl,
4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinyl,
4-(3-Hydroxypropyl)-1-piperazinyl,
4-(3-Chloropropyl)-1-piperazinyl,
4-Bromomethyl-1-piperazinyl,
4-(2-Fluoroethyl)-1-piperazinyl,
4-(4-Chlorobutyl)-1-piperazinyl,
4-(3-Fluoropentyl)-1-piperazinyl,
4-(2,3-Dichlorhexyl)-1-piperazinyl,
4-(2,2,2-Trifluoroethyl)-1-piperazinyl,
4-Trifluoromethyl-1-piperazinyl,
4-Aminomethyl-1-piperazinyl,
4-(3-Dimethylaminopropyl)-1-piperazinyl,
4-(2-Ethylaminoethyl)-1-piperazinyl,
4-(4-Propylaminobutyl)-1-piperazinyl,
4-(5-n-Butylaminopentyl)-1-piperazinyl,
4-(6-Pentylaminohexyl)-1-piperazinyl,
4-(N-Methyl-N-ethylaminomethyl)-1-piperazinyl,
4-(N-Methyl-N-propylaminomethyl)-1-piperazinyl,
4-(2-Diethylaminoethyl)-1-piperazinyl,
4-Methoxymethyl-1-piperazinyl,
4-Ethoxymethyl-1-piperazinyl,
4-(2-Propoxyethyl)-1-piperazinyl,
4-(3-Butoxypropyl)-1-piperazinyl,
4-(4-Pentyloxybutyl)-1-piperazinyl,
4-(5-Hexyloxypentyl)-1-piperazinyl,
4-(6-Methoxyhexyl)-1-piperazinyl,
4-Propargyl-1-piperazinyl,
4-(2-Butinyl)-1-piperazinyl,
4-(3-Butinyl)-1-piperazinyl,
4-(1-Methyl-2-propinyl)-1-piperazinyl,
4-(2-Pentinyl)-1-piperazinyl,
4-(2-Hexinyl)-1-piperazinyl,
4-Ethinyl-1-piperazinyl,
4-Vinyl-1-piperazinyl,
4-Allyl-1-piperazinyl,
4-(2-Butenyl)-1-piperazinyl,
4-(3-Butenyl)-1-piperazinyl,
4-(1-Methylallyl)-1-piperazinyl,
4-(2-Pentenyl)-1-piperazinyl,
4-(2-Hexenyl)-1-piperazinyl,
2-Oxo-1-piperazinyl,
3-Oxo-1-piperazinyl,
4-Oxo-3-methyl-1-piperazinyl,
4,4-Dimethyl-1-piperazinyl,
4-(2-Pyridyl)-1-piperazinyl,
4-(3-Pyridyl)-1-piperazinyl,
4-(4-Pyridyl)-1-piperazinyl,
4-Carbamoyl-1-piperazinyl,
4-Dimethylaminocarbonyl-1-piperazinyl,
4-Ethylaminocarbonyl-1-piperazinyl,
4-Propylaminocarbonyl-1-piperazinyl,
4-Butylaminocarbonyl-1-piperazinyl,
4-Pentylaminocarbonyl-1-piperazinyl,
4-Hexylaminocarbonyl-1-piperazinyl,
4-Diethylaminocarbonyl-1-piperazinyl,
4-(N-Methyl-N-propylaminocarbonyl)-1-piperazinyl,
4-Methoxycarbonyl-1-piperazinyl,
4-Ethoxycarbonyl-1-piperazinyl,
4-Propoxycarbonyl-1-piperazinyl,
4-tert-Butoxycarbonyl-1-piperazinyl,
4-Pentyloxycarbonyl-1-piperazinyl,
4-Hexyloxycarbonyl-1-piperazinyl,
4-Benzyloxycarbonyl-1-piperazinyl,
4-(2-Phenylethoxycarbonyl)-1-piperazinyl,
4-(3-Phenylpropoxycarbonyl)-1-piperazinyl,
4-(4-Phenylbutoxycarbonyl)-1-piperazinyl,
4-(5-Phenylpentyloxycarbonyl)-1-piperazinyl,
4-(6-Phenylhexyloxycarbonyl)-1-piperazinyl,
4-(2-Aminoacetyl)-1-piperazinyl,
4-(3-Aminopropionyl)-1-piperazinyl,
4-(4-Aminobutyryl)-1-piperazinyl,
4-(5-Aminopentanoyl)-1-piperazinyl,
4-(6-Aminohexanoyl)-1-piperazinyl,
4-(2-Benzyloxycarbonylaminoacetyl)-1-piperazinyl,
4-[2-(2-Phenylethoxycarbonylamino)acetyl]-1-piperazin yl,
4-[2-(3-Phenylpropoxycarbonylamino)acetyl]-1-piperazin yl,
4-[2-(4-Phenylbutoxycarbonylamino)acetyl]-1-piperazin yl,
4-Methoxycarbonylmethyl-1-piperazinyl,
4-Ethoxycarbonylmethyl-1-piperazinyl,
4-(2-Ethoxycarbonylethyl)-1-piperazinyl,
4-(3-Propoxycarbonylethyl)-1-piperazinyl,
4-(4-Butoxycarbonylethyl)-1-piperazinyl,
4-(5-Pentyloxycarbonylpentyl)-1-piperazinyl,
4-(6-Hexyloxycarbonylhexyl)-1-piperazinyl,
4-Carbonylmethyl-1-piperazinyl,
4-(2-Carboxyethyl)-1-piperazinyl,
4-(3-Carboxypropyl)-1-piperazinyl,
4-(4-Carboxybutyl)-1-piperazinyl,
4-(5-Carboxypentyl)-1-piperazinyl,
4-(6-Carboxyhexyl)-1-piperazinyl,
4-Anilinocarbonylmethyl-1-piperazinyl,
4-(2-Anilinocarbonylethyl)-1-piperazinyl,
4-(3-Anilinocarbonylpropyl)-1-piperazinyl,
4-(4-Anilinocarbonylbutyl)-1-piperazinyl,
4-(5-Anilinocarbonylpentyl)-1-piperazinyl,
4-(6-Anilinocarbonylhexyl)-1-piperazinyl,
4-(3-Carboxyacryloyl)-1-piperazinyl,
4-(3-Carboxy-2,3-dichloroacryloyl)-1-piperazinyl,
4-Methyl-1-piperadinyl,
4-Ethyl-1-piperidinyl,
4-Propyl-1-piperidinyl,
4-n-Butyl-1-piperidinyl,
4-Pentyl-1-piperidinyl,
4-Hexyl-1-piperidinyl,
4-Methoxy-1-piperidinyl,
4-Ethoxy-1-piperidinyl,
4-Propoxy,1-piperidinyl,
4-n-Butoxy-1-piperidinyl,
4-Pentyloxy-1-piperidinyl,
4-Hexyloxy-1-piperidinyl,
4-Acetyloxy-1-piperidinyl,
4-Propionyloxy-1-piperidinyl,
4-Butyryloxy-1-piperidinyl,
4-Pentanoyloxy-1-piperidinyl,
4-Hexanoyloxy-1-piperidinyl,
4-Methoxycarbonyloxy-1-piperidinyl,
4-Ethoxycarbonyl-1-piperidinyl,
4-Propoxycarbonyl-1-piperidinyl,
4-n-Butoxycarbonyl-1-piperidinyl,
4-Pentyloxycarbonyl-1-piperidinyl,
4-Hexyloxycarbonyl-1-piperidinyl,
4-Benzyl-1-piperidinyl,
4-(2-Phenylethyl)-1-piperidinyl,
4-(1-Phenylethyl)-1-piperidinyl,
4-(3-Phenylpropyl)-1-piperidinyl,
4-(4-Phenylbutyl)-1-piperidinyl,
4-(5-Phenylpentyl)-1-piperidinyl,
4-(6-Phenylhexyl)-1-piperidinyl,
4-Hydroxy-1-piperidinyl,
3-Hydroxy-1-piperidinyl,
2-Hydroxy-1-piperidinyl,
4-Amino-1-piperidinyl,
3-Amino-1-piperidinyl,
2-Amino-1-piperidinyl,
4-Dimethylamino-1-piperidinyl,
4-Methylamino-1-piperidinyl,
3-Ethylamino-1-piperidinyl,
2-Propylamino-1-piperidinyl,
4-n-Butylamino-1-piperidinyl,
3-Pentylamino-1-piperidinyl,
4-Hexylamino-1-piperidinyl,
3-Diethylamino-1-piperidinyl,
4-(N-Methyl-N-propylamino)-1-piperidinyl,
4-Carbamoyl-1-piperidinyl,
3-Carbamoyl-1-piperidinyl,
3,5-Dimethyl-1-piperidinyl,
2,5-Dimethyl-1-piperidinyl,
4-Oxo-1-piperidinyl,
3-Oxo-1-piperidinyl,
3-Hydroxy-1-pyrrolidinyl,
3-Amino-1-pyrrolidinyl,
2-Hydroxy-1-pyrrolidinyl,
2-Amino-1-pyrrolidinyl,
3-Methylamino-1-pyrrolidinyl,
3-Dimethylamino-1-pyrrolidinyl,
2-Ethylamino-1-pyrrolidinyl,
3-Propylamino-1-pyrrolidinyl,
2-n-Butylamino-1-pyrrolidinyl,
3-Pentylamino-1-pyrrolidinyl,
2-Hexylamino-1-pyrrolidinyl,
3-Diethylamino-1-pyrrolidinyl,
3-(N-Methyl-N-propylamino)-1-pyrrolidinyl,
2-(N-Ethyl-N-n-butylamino)-1-pyrrolidinyl,
3-Acetylamino-1-pyrrolidinyl,
3-Propionylamino-1-pyrrolidinyl,
2-Butyrylamino-1-pyrrolidinyl,
3-Pentanoylamino-1-pyrrolidinyl,
2-Hexanoylamino-1-pyrrolidinyl,
3-Hydroxymethyl-1-pyrrolidinyl,
2-(2-Hydroxyethyl)-1-pyrrolidinyl,
3-(3-Hydroxypropyl)-1-pyrrolidinyl,
2-(4-Hydroxybutyl)-1-pyrrolidinyl,
3-(5-Hydroxypentyl)-1-pyrrolidinyl,
3-(6-Hydroxyhexyl)-1-pyrrolidinyl,
3-Aminomethyl-1-pyrrolidinyl,
3-(2-Aminoethyl)-1-pyrrolidinyl,
2-(3-Aminopropyl)-1-pyrrolidinyl,
3-(4-Aminobutyl)-1-pyrrolidinyl,
3-(5-Aminopentyl)-1-pyrrolidinyl,
3-(6-Aminohexyl)-1-pyrrolidinyl,
3-Methylaminomethyl-1-pyrrolidinyl,
3-(2-Ethylaminoethyl)-1-pyrrolidinyl,
3-(3-Propylaminopropyl)-1-pyrrolidinyl,
2-(4-n-Butylaminobutyl)-1-pyrrolidinyl,
3-(5-Pentylaminopentyl)-1-pyrrolidinyl,
3-(6-Hexylaminohexyl)-1-pyrrolidinyl,
3-Dimethylaminomethyl-1-pyrrolidinyl,
2-(N-Methyl-N-ethylaminomethyl)-1-pyrrolidinyl,
3-(N-Ethyl-N-n-butylaminomethyl)-1-pyrrolidinyl,
3-Methylaminomethyl-4-methyl-1-pyrrolidinyl,
3-Methylaminomethyl-4-fluoro-1-pyrrolidinyl,
3-Methylamino-4-methyl-1-pyrrolidinyl,
3-Methylamino-4-chloro-1-pyrrolidinyl,
3-Methylaminomethyl-4-chloro-1-pyrrolidinyl,
3-Methylamino-4-fluoro-1-pyrrolidinyl,
3-Ethylaminomethyl-4-ethyl-1-pyrrolidinyl,
3-Propylaminomethyl-5-propyl-1-pyrrolidinyl,
3-n-Butylaminomethyl-5-fluoro-1-pyrrolidinyl,
3-Pentylaminomethyl-5-n-butyl-1-pyrrolidinyl,
3-Hexylaminomethyl-5-chloro-1-pyrrolidinyl,
3-Propylamino-5-chloro-1-pyrrolidinyl,
3-n-Butylamino-5-hexyl-1-pyrrolidinyl,
3-Pentylamino-4-ethyl-1-pyrrolidinyl,
3-Hexylamino-4-fluoro-1-pyrrolidinyl,
4-Methyl-1-homopiperazinyl,
4-Ethyl-1-homopiperazinyl,
4-Propyl-1-homopiperazinyl,
4-n-Butyl-1-homopiperazinyl,
4-Pentyl-1-homopiperazinyl,
4-Hexyl-1-homopiperazinyl,
4-Formyl-1-homopiperazinyl,
4-Acetyl-1-homopiperazinyl,
4-Propionyl-1-homopiperazinyl,
4-Butyryl-1-homopiperazinyl,
4-Pentanoyl-1-homopiperazinyl,
4-Hexanoyl-1-homopiperazinyl,
2-Methyl-1-hexahydropyridazinyl,
2-Ethyl-1-hexahydropyridazinyl,
2-Propyl-1-hexahydropyridazinyl,
2-n-Butyl-1-hexahydropyridazinyl,
2-Pentyl-1-hexahydropyridazinyl,
2-Hexyl-1-hexahydropyridazinyl,
2-Formyl-1-hexahydropyridazinyl,
2-Acetyl-1-hexahydropyridazinyl,
2-Propionyl-1-hexahydropyridazinyl,
2-Butyryl-1-hexahydropyridazinyl,
2-Pentanoyl-1-hexahydropyridazinyl,
2-Hexanoyl-1-hexahydropyridazinyl,
2-Methyl-1-pyrazolidinyl,
2-Ethyl-1-pyrazolidinyl,
2-Propyl-1-pyrazolidinyl,
2-n-Butyl-1-pyrazolidinyl,
2-Pentyl-1-pyrazolidinyl,
2-Hexyl-1-pyrazolidinyl,
2-Formyl-1-pyrazolidinyl,
2-Acetyl-1-pyrazolidinyl,
2-Propionyl-1-pyrazolidinyl,
2-Butyryl-1-pyrazolidinyl,
2-Pentanoyl-1-pyrazolidinyl,
2-Hexanoyl-1-pyrazolidinyl,
3,5-Dimethylmorpholino,
3-Methylmorpholino,
3-Ethylmorpholino,
2-Propylmorpholino,
3-n-Butylmorpholino,
3-Pentyl-5-methylmorpholino,
3-Hexyl-5-ethylmorpholino,
3-Aminomethylmorpholino,
3-Methylaminomethylmorpholino,
2-Ethylaminomethylmorpholino,
3-Propylaminomethylmorpholino,
3-n-Butylaminomethylmorpholino,
2-Pentylaminomethylmorpholino,
3-Hexylaminomethylmorpholino,
3-(2-Methylaminoethyl)-morpholino,
3-(3-Methylaminopropyl)-morpholino,
3-(4-Methylaminobutyl)-morpholino,
2-(5-Methylaminopentyl)-morpholino,
3-(6-Methylaminohexyl)-morpholino,
4-(5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-1-piperazinyl,
4-(5-tert-Butyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-1-piperazinyl,
4-(5-Phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-1-piperazinyl,
4-(2-Oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-1-piperazinyl,
3-(5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylamino-1- pyrrolidinyl,
4-(5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylamino-1- piperidinyl,
3-(5-Phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylaminomorpholino,
3,5-Dimethyl-1-piperazinyl,
3,3-Dimethyl-1-piperazinyl,
4-Acetyl-3-methyl-1-piperazinyl,
3-Ethyl-1-piperazinyl,
3-Ethyl-4-methyl-1-piperazinyl,
3-Trifluoromethyl-1-piperazinyl,
3-Fluoromethyl-1-piperazinyl,
3-Methylthio-1-piperazinyl,
4-Methylthio-1-piperazinyl,
3-Ethylthio-1-piperazinyl,
3-Methylthiomorpholino,
4-Fluoro-1-piperidinyl,
3-Fluoro-1-piperazinyl,
3-Chloro-1-piperazinyl,
3-Amino-4-fluoro-1-pyrrolidinyl,
3-Amino-4-hydroxy-1-pyrrolidinyl,
3-Amino-4-methoxy-1-pyrrolidinyl,
3-Amino-4-fluoro-1-piperidinyl,
3-Amino-4-hydroxy-1-piperidinyl,
3-Amino-4-methyl-1-pyrrolidinyl,
4-Benzyl-3-methyl-1-piperazinyl,
3-Fluoromethylmorpholino,
3-Chloromethylmorpholino,
4-Oxo-1-piperidinyl,
3-Oxo-1-piperidinyl,
2-Oxo-1-piperidinyl,
3-Acetylaminomethyl-1-pyrrolidinyl,
3-(N-Ethyl-N-acetylamino)methyl-1-pyrrolidinyl,
3-tert-Butoxycarbonylaminomethyl-1-pyrrolidinyl,
3-Ethylaminomethyl-1-pyrrolidinyl,
4-Cyclopropylamino-1-piperazinyl,
3-Cyclopropylamino-1-pyrrolidinyl,
4-Cyclopentylamino-1-piperazinyl,
4-Cyclohexylamino-1-piperazinyl,
3-Cycloheptylamino-1-pyrrolidinyl,
4-Cyclooctylamino-1-piperidinyl,
4-Cyclopropylamino-1-piperidinyl,
3-Cyclopropylaminomorpholino,
4-Thio-1-piperidinyl,
3-Thio-1-piperazinyl,
3-Thiomorpholino,
4-Cyclopropylaminomethyl-1-piperazinyl,
3-Cyclopropylaminomethyl-1-pyrrolidinyl,
4-Cyclopropylaminomethyl-1-piperidinyl,
3-Cyclopropylaminomethylmorpholino,
4-(2-Cyclopentylaminoethyl)-1-piperazinyl,
4-(3-Cyclohexylaminopropyl)-1-piperazinyl,
3-(4-Cyclobutylaminobutyl)-1-pyrrolidinyl,
4-(5-Cyclooctylaminopentyl)-1-piperidinyl,
4-(6-Cyclopropylaminohexyl)morpholino,
3-Acetylaminomethyl-1-pyrrolidinyl,
4-(2-Propionylaminoethyl)-1-piperazinyl.
4-(3-Butyrylaminopropyl)-1-piperidinyl,
3-(4-Pentanoylaminobutyl)morpholino,
4-(5-Hexanoylaminopentyl)-1-piperazinyl,
3-(6-Acetylaminohexyl)-1-pyrrolidinyl,
4-(N-Acetyl-N-ethylamino)methyl-1-piperazinyl,
4-(N-Cyclopropyl-N-acetylamino)methyl-1-pyrrolidinyl,
4-(Methoxycarbonylaminomethyl)-1-piperazinyl,
4-(2-Ethoxycarbonylaminoethyl)-1-piperidinyl,
3-(3-Propoxycarbonylaminopropyl)morpholino,
3-(4-Pentyloxycarbonylaminobutyl)-1-pyrrolidinyl,
3-(5-Hexyloxycarbonylaminopentyl)-1-pyrrolidinyl,
4-(6-t-Butoxycarbonylaminohexyl)-1-piperazinyl,
3-(N-t-Butoxycarbonyl-N-ethylaminomethyl)-1-pyrrolidinyl,
3-(N-t-Butoxycarbonyl-N-methylaminomethyl)-1-pyrrolidinyl,
3-(N-t-Butoxycarbonyl-N-cyclopropylaminomethyl)-1- pyrrolidinyl,
4-(N-Methoxycarbonyl-N-cyclopropylaminomethyl)-1-piperazinyl,
4-(N-propoxycarbonyl-N-cyclohexylaminomethyl)-1-piperidinyl und
dergleichen.

Der Begriff "Cycloalkyl" umfaßt C₃-C₈-Cycloalkyl-Gruppen wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl etc..

Der Begriff "Phenyl(nieder)alkyl, worin der Phenyl-Ring durch (niederes) Alkoxy, Nitro oder Amino substituiert sein kann" umfaßt Phenylalkyl-Gruppen, in denen die Phenylringe durch eine geradkettige oder kettenverzweigte C₁-C₆-Alkoxy-Gruppe, Nitro-Gruppe oder Amino- Gruppe ersetzt sein kann und die Alkyl-Struktureinheit eine geradkettige oder kettenverzweigte C₁-C₆-Alkyl- Gruppe ist, etwa Benzyl, 2-Phenylethyl, 1-Phenylethyl, 3-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 1,1-Dimethyl-2-phenylethyl, 5-Phenylpentyl, 6-Phenylhexyl, 2-Methyl-3- phenylpropyl, 4-Methoxybenzyl, 3-Ethoxybenzyl, 2-Propoxybenzyl, 4-n-Butoxybenzyl, 3-Pentyloxybenzyl, 2- Hexyloxybenzyl, 4-Nitrobenzyl, 3-Nitrobenzyl, 4-Aminobenzyl, 2-Aminobenzyl, 2-(4-Methoxyphenyl)ethyl, 1-(3- Ethoxyphenyl)ethyl, 3-(2-Propoxyphenyl)propyl, 4-(4-n- Butoxyphenyl)butyl, 5-(2-Nitrophenyl)pentyl, 6-(3- Aminophenyl)hexyl und dergleichen.

Der Begriff "Phenyl, das durch ein Halogen-Atom, (niederes) Alkyl oder durch 1 bis 3 Halogen-Atome substituiertes (niederes) Alkyl substituiert sein kann" umfaßt Phenyl- Gruppen, in denen der Phenyl-Ring durch ein Halogen- Atom oder durch eine geradkettige oder kettenverzweigte C₁-C₆-Alkyl-Gruppe, die durch 1 bis 3 Halogen-Atome substituiert sein kann, substituiert sein kann, etwa Phenyl, 4-Fluorophenyl, 3-Bromophenyl, 2-Chlorophenyl, 4-Iodophenyl, 4-Methylphenyl, 3-Ethylphenyl, 2-Propylphenyl, 4-n-Butylphenyl, 3-Pentylphenyl, 2-Hexylphenyl, 4-Trifluoromethylphenyl, 3-(2-Chloroethyl)phenyl, 2-(3,3-Dibromopropyl)phenyl, 4-(4-Chlorobutyl)phenyl, 3-(5-Iodopentyl)phenyl, 4-(6-Fluorohexyl)phenyl, 2- (1,2,2-Trifluoroethyl)phenyl, 4-(2,2,2-Trifluoroethyl) phenyl und dergleichen.

Der Begriff "(niederes) Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der aus Hydroxy, Amino, (niederem) Alkoxy und einem Halogen-Atom bestehenden Gruppe, wobei Amino gegebenenfalls durch (niederes) Alkyl, (niederes) Alkanoyl, Cycloalkyl oder (niederes) Alkoxycarbonyl substituiert ist" umfaßt geradkettige oder kettenverzweigte C₁-C₆-Alkyl-Gruppen, die 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der aus der Hydroxy-Gruppe; einer Amino- Gruppe, die durch 1 oder 2 aus der aus einer geradkettigen oder kettenverzweigten C₁-C₆-Alkyl-Gruppe, einer geradkettigen oder kettenverzweigten C₁-C₆-Alkanoyl- Gruppe, einer C₃-C₈-Cycloalkyl-Gruppe und einer geradkettigen oder kettenverzweigten C₁-C₆-Alkoxycarbonyl- Gruppe bestehenden Gruppe ausgewählte Substituenten substituiert sein kann; einer geradkettigen oder kettenverzweigten C₁-C₆-Alkoxyl-Gruppe und einem Halogen- Atom bestehenden Gruppe aufweist, etwa Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 1-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 4- Hydroxybutyl, 5-Hydroxypentyl, 6-Hydroxyhexyl, 3-Chloropropyl, Bromomethyl, 2-Fluoroethyl, 4-Chlorobutyl, 3-Fluoropentyl, 2,3-Dichlorohexyl, 2,2,2-Trifluoroethyl, Trifluoromethyl, Aminomethyl, 2-Aminoethyl, 1-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, 4-Aminobutyl, 5-Aminopentyl, 6-Aminohexyl, 3-Dimethylaminopropyl, 2-Ethylaminoethyl, 4-Propylaminobutyl, 5-n-Butylaminopentyl, 6-Pentylaminohexyl, Methylaminomethyl, Diethylaminomethyl, 2-Dipropylaminoethyl, 1-Di-n-butylaminoethyl, 3-Dipentylaminopropyl, 4-Dihexylaminobutyl, N-Methyl-N-ethylaminomethyl, N-Methyl-N-propylaminomethyl, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, 2-Propoxyethyl, 3-Butoxypropyl, 4-Pentyloxybutyl, 5-Hexyloxypentyl, 6-Methoxyhexyl, Propoxymethyl, 1-Ethoxyethyl, 2-Hexyloxyethyl, Formylaminomethyl, Acetylaminomethyl, 2-Propanoylaminoethyl, 3-Butyrylaminopropyl, 4-Pentanoylaminobutyl, 5-Hexanoylaminopentyl, 6-Acetylaminohexyl, Propanoylaminomethyl, 1-Acetylaminoethyl, 2-Hexanoylaminoethyl, N-Acetyl-N-methylaminomethyl, N-Acetyl-N- ethylaminomethyl, N-Acetyl-N-cyclopropylaminomethyl, N,N-Dicyclopropylaminomethyl, Cyclopropylaminomethyl, 2-Cyclobutylaminoethyl, 3-Cyclopentyl, 1-Cyclopropylaminoethyl, 2-Cyclopropylaminoethyl, Aminopropyl, 4-Cyclohexylaminobutyl, 5-Cycloheptylaminopentyl, 6-Cyclooctylaminohexyl, N-Methyl-N-cyclopropylaminomethyl, N-Ethyl-N-cyclopropylaminomethyl, Methoxycarbonylaminomethyl, 2-Ethoxycarbonylaminoethyl, 3-Propoxycarbonylaminopropyl, 4-tert-Butoxycarbonylaminobutyl, 5-Pentyloxycarbonylaminopentyl, 6-Hexyloxycarbonylaminohexyl, tert-Butoxycarbonylaminomethyl, 2-tert-Butoxycarbonylaminoethyl, 1-tert-Butoxycarbonylaminoethyl, N-tert-Butoxycarbonylamino-N-methylaminomethyl, N-tert-Butoxycarbonylamino-N-ethylaminomethyl, N-tert-Butoxycarbonylamino-N-cyclopropylaminomethyl und dergleichen.

Der Begriff "(niederes) Alkanoyl, das durch 1 bis 7 Halogen-Atome substituiert sein kann" umfaßt geradkettige oder kettenverzweigte C₁-C₆-Alkanoyl-Gruppen, die durch 1 bis 7 Halogen-Atome substituiert sein können, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pentanoyl, Hexanoyl, α,α,α-Trifluoroacetyl, β,β,β-Trifluoro-α,α- difluoropropionyl, , , -Trifluoro-β,β-difluoro-α,α- difluoro-butyryl, α,α-Dichloroacetyl, α-Bromoacetyl, α-Iodoacetyl, β-Fluoropropionyl, β-Fluoro-α-fluoropropionyl, 6-Fluorohexanoyl, 4-Chloropentanoyl, 3,3,3- Trifluoropropionyl und dergleichen.

Der Begriff "(niederes) Alkenylcarbonyl mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der aus einem Halogen-Atom und Carboxy bestehenden Gruppe" umfaßt geradkettige oder kettenverzweigte C₂-C₆-Alkenylcarbonyl-Gruppen mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der aus einem Halogen-Atom und Carboxy bestehenden Gruppe, etwa 3-Carboxyacryloyl, 3-Carboxy-2,3-dichloroacryloyl, 3-Carboxy-2,3-dibromoacryloyl, 4-Carboxycrotonyl, 4-Carboxyisocrotonyl, 5-Carboxy-3-pentenoyl, 6-Carboxy- 4-hexenoyl, 4-Carboxy-3-fluorocrotonyl, 5-Carboxy-3,4- dichloro-3-hexenoyl und dergleichen.

Der Begriff "(niederes) Alkoxycarbonyl" umfaßt geradkettige oder kettenverzweigte C₁-C₆-Alkoxycarbonyl- Gruppen wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert- Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl und dergleichen.

Der Begriff "Aminocarbonyl, das durch (niederes) Alkyl substituiert sein kann" umfaßt Aminocarbonyl-Gruppen, die durch 1 oder 2 geradkettige oder kettenverzweigte C₁-C₆-Alkyl-Gruppen substituiert sein können, etwa Carbamoyl, Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, Propylaminocarbonyl, n-Butylaminocarbonyl, Pentylaminocarbonyl, Hexylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl, Diethylaminocarbonyl, Dipropylaminocarbonyl, Dipentylaminocarbonyl, Dihexylaminocarbonyl, N-Methyl-N- propylaminocarbonyl, N-Methyl-N-tert-butylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-pentylaminocarbonyl und dergleichen.

Der Begriff "Phenyl(nieder)alkoxycarbonyl" umfaßt Phenylalkoxycarbonyl-Gruppen, in denen die Alkoxy- Struktureinheit eine geradkettige oder kettenverzweigte C₁-C₆-Alkoxy-Gruppe ist, etwa Benzyloxycarbonyl, 2- Phenylethoxycarbonyl, 1-Phenylethoxycarbonyl, 3-Phenylpropoxycarbonyl, 4-Phenylbutoxycarbonyl, 1,1-Dimethyl- 2-phenylethoxycarbonyl, 5-Phenylpentyloxycarbonyl, 6-Phenylhexylethoxycarbonyl, 2-Methyl-3-phenylpropoxycarbonyl und dergleichen.

Der Begriff "Amino(nieder)alkanoyl, das durch Phenyl (nieder)alkoxycarbonyl substituiert sein kann" umfaßt geradkettige oder kettenverzweigte C₂-C₆-Aminoalkanoyl- Gruppen, die durch eine Phenylalkox 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002003705621 00004 99880ycarbonyl-Gruppe substituiert sein können, worin die Alkoxy-Struktureinheit eine geradkettige oder kettenverzweigte C₁-C₆- Alkoxy-Gruppe ist, etwa 2-Aminoacetyl, 3-Aminopropionyl, 4-Aminobutyryl, 5-Aminopentanoyl, 6-Aminohexanoyl, 2-Benzyloxycarbonylaminoacetyl, 2-(2-Phenylethoxycarbonylamino) acetyl, 2-(3-Phenylpropoxycarbonylamino) acetyl, 3-(4-Phenylbutoxycarbonylamino)propionyl, 4- (1,1-Dimethyl-2-phenylethoxycarbonylamino)butyryl, 5- (5-Phenylpentyloxycarbonylamino)pentanoyl, 6-(6-Phenylhexyloxycarbonylamino) hexanoyl, 2-(2-Methyl-3-phenylpropoxycarbonylamino) acetyl und dergleichen.

Der Begriff "(niederes) Alkoxycarbonyl(nieder)alkyl" umfaßt Alkoxycarbonylalkyl-Gruppen, worin die Alkoxy- und Alkyl-Struktureinheiten geradkettige oder kettenverzweigte C₁-C₆-Alkoxy- bzw. Alkyl-Gruppen sind, etwa Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl, 2-Ethoxycarbonylethyl, 3-Propoxycarbonylpropyl, 4-Butoxycarbonylbutyl, 5-Pentyloxycarbonylpentyl, 6-Hexyloxycarbonylhexyl, 2-Methoxycarbonylethyl, 3-Methoxycarbonylpropoxypropyl, 3-Ethylcarbonylpropoxypropyl, 4-Ethylcarboxybutoxybutyl und dergleichen.

Der Begriff "Carboxy(nieder)alkyl" umfaßt Carboxyalkyl- Gruppen, in denen die Alkyl-Struktureinheit eine geradkettige oder kettenverzweigte C₁-C₆-Alkyl-Gruppe ist, etwa Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl, 3-Carboxypropyl, 4-Carboxybutyl, 5-Carboxypentyl, 6-Carboxyhexyl, 1-Carboxyethyl, 1,1-Dimethyl-2-carboxyethyl, 2-Methyl-3-carboxypropyl und dergleichen.

Der Begriff "Anilinocarbonyl(nieder)alkyl" umfaßt Anilinocarbonylalkyl-Gruppen, in denen die Alkyl-Struktureinheit eine geradkettige oder kettenverzweigte C₁-C₆-Alkyl-Gruppe ist, etwa Anilinocarbonylmethyl, 2-Anilinocarbonylethyl, 1-Anilinocarbonylethyl, 3- Anilinocarbonylpropyl, 4-Anilinocarbonylbutyl, 5- Anilinocarbonylpentyl, 6-Anilinocarbonylhexyl, 1,1- Dimethyl-2-anilinocarbonylethyl, 2-Methyl-3-anilinocarbonylpropyl und dergleichen.

Der Begriff "Amino, das durch (niederes) Alkyl oder (niederes) Alkanoyl substituiert sein kann" umfaßt Amino-Gruppen, die durch 1 oder 2 geradkettige oder kettenverzweigte C₁-C₆-Alkyl-Gruppen oder geradkettige oder kettenverzweigte C₁-C₆-Alkanoyl-Gruppen substituiert sein können, etwa Amino, Methylamino, Ethylamino, Propylamino, tert-Butylamino, Pentylamino, Hexylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Di-n-propylamino, Di-n- butylamino, Dipentylamino, Dihexylamino, N-Methyl-N-n- butylamino, N-Methyl-N-pentylamino, N-Ethyl-N-hexylamino, Acetylamino, Formylamino, Propionylamino, Butyrylamino, Pentanoylamino, Hexanoylamino, N-Methyl-N- acetylamino, N-Ethyl-N-propionylamino, N-Methyl-N- butyrylamino, N-n-Propyl-N-pentanoylamino, N-Ethyl-N- hexanoylamino und dergleichen.

Der Begriff "2(5H)-Furanon, das durch 1 oder 2 Halogen- Atome substituiert sein kann" umfaßt 2(5H)-Furanon- Gruppen, die durch 1 oder 2 Halogen-Atome substituiert sein können, etwa 2(5H)-Furanon-5-yl, 3,4-Dibromo- 2(5H)-furanon-5-yl, 3,4-Dichloro-2(5H)-furanon-5-yl, 3-Chloro-2(5H)-furanon-5-yl, 4-Fluoro-2(5H)-furanon- 5-yl, 3-Iodo-2(5H)-furanon-5-yl und dergleichen.

Der Begriff "Sulfo(nieder)alkyl" umfaßt Sulfoalkyl- Gruppen, in denen die Alkyl-Struktureinheit eine geradkettige oder kettenverzweigte C₁-C₆-Alkyl-Gruppe ist, etwa Sulfomethyl, 2-Sulfoethyl, 1-Sulfoethyl, 3-Sulfopropyl, 4-Sulfobutyl, 5-Sulfopentyl, 6-Sulfohexyl, 1,1- Dimethyl-2-sulfoethyl, 2-Methyl-3-sulfopropyl und dergleichen.

Der Begriff "(niederes Alkylsulfonyl, das durch 1 bis 3 Halogen-Atome substituiert sein kann" umfaßt geradkettige oder kettenverzweigte C₁-C₆-Alkylsulfonyl-Gruppen, die durch 1 bis 3 Halogen-Atome substituiert sein können, etwa Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, n-Butylsulfonyl, Pentylsulfonyl, Hexylsulfonyl, Trifluoromethylsulfonyl, 2-Fluoroethylsulfonyl, 3-Fluoropropylsulfonyl, 4,4,4-Trifluorobutylsulfonyl, 5-Chloropentylsulfonyl, 6-Bromohexylsulfonyl, 6-Iodohexylsulfonyl, 2,2-Difluoroethylsulfonyl, 2,3-Dibromopropylsulfonyl und dergleichen.

Der Begriff "(niederes) Alkoxy" umfaßt geradkettige oder kettenverzweigte C₁-C₆-Alkoxy-Gruppen wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert-Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy und dergleichen.

Der Begriff "(niederes) Alkanoyloxy" umfaßt geradkettige oder kettenverzweigte C₂-C₆-Alkanoyloxy-Gruppen wie Acetyloxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Isobutyryloxy, Pentanoyloxy, Hexanoyloxy und dergleichen.

Der Begriff "(niederes) Alkenyl" umfaßt geradkettige oder kettenverzweigte C₂-C₆-Alkenyl-Gruppen wie Vinyl, Allyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Methylallyl, 2-Pentenyl, 2-Hexenyl und dergleichen.

Der Begriff "(niederes) Alkinyl" umfaßt geradkettige oder kettenverzweigte C₂-C₆-Alkinyl-Gruppen wie Ethinyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1-Methyl-2- propinyl, 2-Pentinyl, 2-Hexinyl und dergleichen.

Der Begriff "2-Oxo-1,3-dioxolenmethyl, das durch Phenyl oder (niederes) Alkyl substituiert sein kann" umfaßt 2-Oxo-1,3-dioxolenmethyl-Gruppen, die durch eine Phenyl-Gruppe oder eine geradkettige oder kettenverzweigte C₁-C₆-Alkyl-Gruppe substituiert sein können, etwa (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-tert- Butyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-Phenyl-2-oxo- 1,3-dioxolen-4-yl)methyl, (2-Oxo-1,3-dioxolen-4-yl)- methyl, (5-Pentyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-Hexyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-Ethyl-2- oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl, (5-Propyl-2-oxo-1,3-dioxolen- 4-yl)methyl und dergleichen.

Der Begriff "(niederes) Alkyl, das durch 1 bis 3 aus der aus einem 5- oder 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring, (niederem) Alkylthio, Amino, (niederem) Alkylamino, (niederem) Alkanoyloxy, Hydroxy, (niederem) Alkoxy und einem Halogen-Atom bestehenden Gruppe ausgewählte Substituenten substituiert sein kann" umfaßt, zusätzlich zu den im Vorstehenden genannten (niederen) Alkyl-Gruppen, geradkettige oder kettenverzweigte C₁-C₆-Alkyl-Gruppen, die durch 1 bis 3 aus der aus einem 5- oder 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring, einer geradkettigen oder kettenverzweigten C₁-C₆- Alkylthio-Gruppe, einer Hydroxy-Gruppe, einer Amino- Gruppe, einer Amino-Gruppe mit 1 oder 2 geradkettigen oder kettenverzweigten C₁-C₆-Alkyl-Gruppen, einer geradkettigen oder kettenverzweigten C₁-C₆-Alkoxy-Gruppe, einer geradkettigen oder kettenverzweigten C₁-C₆- Alkanoyloxy-Gruppe und einem Halogen-Atom bestehenden Gruppe ausgewählte Substituenten substituiert sind, etwa Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 1-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 4-Hydroxybutyl, 5-Hydroxypentyl, 6-Hydroxyhexyl, Fluoromethyl, 3-Chloropropyl, Bromomethyl, 2-Fluoroethyl, 4-Chlorobutyl, 3-Fluoropentyl, Difluoromethyl, 2,3-Dichlorohexyl, 2,2,2-Trifluoroethyl, Trifluoromethyl, Chloromethyl, Dibromomethyl, Iodomethyl, Dichloromethyl, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, 2-Propoxyethyl, 3-Butoxypropyl, 4-Pentyloxybutyl, 5-Hexyloxypentyl, 6-Methoxyhexyl, Propoxymethyl, 1-Ethoxyethyl, 2-Hexyloxyethyl, Aminomethyl, 2-Aminoethyl, 1-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, 4-Aminobutyl, 5-Aminopentyl, 6-Aminohexyl, 3-Dimethylaminopropyl, 2-Ethylaminoethyl, 4-Propylaminobutyl, 5-n-Butylaminopentyl, 6-Pentylaminohexyl, Methylaminomethyl, Diethylaminomethyl, 2-Dipropylaminoethyl, 1-Di-n-butylaminoethyl, 3-Dipentylaminopropyl, 4-Dihexylaminobutyl, N- Methyl-N-ethylaminomethyl, N-Methyl-N-propylaminomethyl, Formyloxymethyl, Acetyloxymethyl, 2-Propionyloxyethyl, 3-Butyryloxypropyl, 4-Pentanoyloxybutyl, 5-Hexanoyloxypentyl, 6-Acetyloxyhexyl, Propionyloxymethyl, 1-Acetyloxyethyl, 2-Hexanoyloxyethyl, (1-Pyrrolidinyl) methyl, 1-(1-Piperazinyl)ethyl, 2-(1-Piperidinyl) ethyl, 3-Morpholinopropyl, 4-Thiomorpholinobutyl, 5-(1-Pyrrolidinyl)pentyl, 6-(1-Piperazinyl) hexyl, Methylthiomethyl, Ethylthiomethyl, 2-Propylthioethyl, 1-Isopropylthioethyl, 3-Butylthiopropyl, 4-tert- Butylthiobutyl, 5-Pentylthiopentyl, 6-Hexylthiohexyl und dergleichen.

Der Begriff "2-Oxo-1,3-dioxolenmethylamino, das durch Phenyl oder (niederes) Alkyl substituiert sein kann" umfaßt 2-Oxo-1,3-dioxolenmethylamino-Gruppen, die durch eine Phenyl-Gruppe oder eine geradkettige oder kettenverzweigte C₁-C₆-Alkyl-Gruppe substituiert sein können, etwa (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylamino, (5-tert-Butyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylamino, (5- Phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylamino, (2-Oxo-1,3- dioxolen-4-yl)methylamino, (5-Pentyl-2-oxo-1,3-dioxolen- 4-yl)methylamino, (5-Hexyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4- yl)methylamino, (5-Ethyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methylamino, (5-Propyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylamino und dergleichen.

Der Begriff "Cycloalkylamino" umfaßt C₃-C₈-Cycloalkylamino- Gruppen wie Cyclopropylamino, Cyclobutylamino, Cyclopentylamino, Cyclohexylamino, Cycloheptylamino, Cyclooctylamino und dergleichen.

Der Begriff "(niederes) Alkylthio" umfaßt geradkettige oder kettenverzweigte C₁-C₆-Alkylthio-Gruppen wie Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, tert-Butylthio, Pentylthio, Hexylthio und dergleichen.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung der oben bezeichneten allgemeinen Formel [1] können mittels verschiedener Verfahren hergestellt werden und werden vorzugsweise durch die in den folgenden Reaktionsschemata dargestellten Verfahren hergestellt.

[Reaktionsschema-I]

worin
R¹, R², R³ und X die oben angegebenen Bedeutungen haben,
R^2′ ein Halogen-Atom oder eine R²-Gruppe ist (R² hat die oben angegebenen Bedeutungen),
R⁴ eine Gruppe der Formel -COR⁹ (worin R⁹ niederes Alkyl ist) oder eine Gruppe der Formel -COOR¹⁰ (worin R¹⁰ niederes Alkyl ist) ist,
R⁵ niederes Alkyl ist,
R⁶ eine Gruppe der Formel

(worin R¹¹ und R¹² jeweils niederes Alkyl sind) oder niederes Alkoxy ist,
X² und X³ jeweils ein Halogen-Atom sind und
R⁷ und R⁸ jeweils niederes Alkyl sind.

Die Halogenierung der Verbindung [2] erfolgt durch Reaktion mit einem Halogenierungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels. Zu den Lösungsmitteln zählen aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol, Xylol etc.), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Dichloromethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid etc.), Ether (z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether etc.), Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO) und dergleichen. Das Halogenierungsmittel kann ein beliebiges übliches Halogenierungsmittel sein, das die Hydroxy-Gruppen in Carboxy- Gruppen in ein Halogen-Atom umzuwandeln vermag, und zu diesen zählen beispielsweise Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid und dergleichen. Die Mengen der Verbindung [2] und des Halogenierungsmittels werden nicht spezifiziert, jedoch wird in dem Fall, in dem kein Lösungsmittel benutzt wird, das Halogenierungsmittel gewöhnlich in großem Überschuß eingesetzt, und im Fall der Verwendung eines Lösungsmittels wird das Halogenierungsmittel gewöhnlich in einer Menge von wenigstens 1 mol, vorzugsweise von 2 bis 4 mol, auf 1 mol der Verbindung [2] eingesetzt. Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit werden ebenfalls nicht spezifiziert, jedoch wird die Reaktion gewöhnlich 30 min bis 6 h bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 100°C durchgeführt.

Die Reaktion der Verbindung [3] und der Verbindung [4] wird in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer basischen Verbindung durchgeführt. Das Lösungsmittel kann irgendein übliches Lösungsmittel sein, sofern es keine unerwünschte Wirkung auf die Reaktion ausübt. Zu solchen Lösungsmitteln zählen beispielsweise Wasser, Ether (z. B. Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Monoglyme, Diglyme etc.), Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol etc.), aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol, Xylol etc.), aliphatische Kohlenwasserstoffe (z. B. n-Hexan, Heptan, Cyclohexan, Ligroin etc.), Amine (z. B. Pyridin, N,N-Dimethylanilin etc.), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Chloroform, Dichloromethan, Kohlenstofftetrachlorid etc.), aprotische polare Lösungsmittel (z. B. DMF, DMSO, Hexamethylphosphoramid (HMPA) etc.) und Gemische dieser Lösungsmittel. Zu den basischen Verbindungen zählen anorganische Basen (z. B. metallisches Natrium, metallisches Kalium, metallisches Magnesium, Natriumhydrid, Natriumamid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat etc.), Metallalkoholate (z. B. Natriummethylat, Natriumethylat etc.) und organische Basen (z. B. Pyridin, Piperidin, Chinolin, Triethylamin, N,N- Dimethylanilin etc.). Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 0°C bis 150°C, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 120°C, 0,5 bis 15 h durchgeführt. Die Verbindung [4] wird gewöhnlich in einer Menge von wenigstens 1 mol, vorzugsweise von 1 bis 2 mol, auf 1 mol der Verbindung [3] eingesetzt. Die basische Verbindung wird gewöhnlich in einer Menge von wenigstens 1 mol, vorzugsweise von 1 bis 2 mol, auf 1 mol der Verbindung [3] eingesetzt.

Die Verbindung [5], in der R⁴ die Gruppe -COR⁹ ist, wird der Reaktion zur Entfernung der Gruppe -COR⁹ in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer basischen Verbindung unterworfen. Zu den Lösungsmitteln gehören Ether (z. B. Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Monoglyme, Diglyme etc.), aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol, Xylol etc.), aliphatische Kohlenwasserstoffe (z. B. n-Hexan, Heptan, Cyclohexan, Ligroin etc.), aprotische polare Lösungsmittel (z. B. DMF, DMSO, HMPA etc.) und dergleichen. Zu den basischen Verbindungen zählen Ammoniak-Gas, wäßriges Ammoniak, primäre oder sekundäre Amine (z. B. Ethylamin, Diethylamin, Piperidin etc.) und dergleichen. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 0°C bis 150°C, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 120°C, 1 bis 20 h durchgeführt.

Die Verbindung [5], in der R⁴ die Gruppe -COOR¹⁰ ist, wird der Reaktion zur Entfernung der Gruppe -COOR¹⁰ in wäßriger Lösung in Gegenwart eines Säure-Katalysators unterworfen. Der Säure-Katalysator umfaßt Mineralsäuren (z. B. Salzsäure, Schwefelsäure etc.) und organische Säuren (z. B. p-Toluolsulfonsäure etc.). Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 0°C bis 150°C, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 100°C, 1 bis 20 h durchgeführt.

Die Reaktion der von der Gruppe R⁴ befreiten Verbindung und der Verbindung [6] wird in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Das Lösungsmittel kann irgendeines der Lösungsmittel sein, die in der vorstehenden Reaktion zur Entfernung der Gruppe R⁴ verwendet wurden. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 0°C bis 200°C, vorzugsweise von 0°C bis 150°C, 0,5 bis 10 h durchgeführt. Die Verbindung [6] wird gewöhnlich in einer Menge von der äquimolaren Menge bis zu einem großen Überschuß, vorzugsweise von 1 bis 2 mol, auf 1 mol der Verbindung [5], eingesetzt. Bei Verwendung einer Verbindung [6], in der R⁶ eine niedere Alkoxy-Gruppe ist, kann die Reaktion auch unter Benutzung von Säureanhydriden (z. B. Acetanhydrid) als Lösungsmittel, ebenso wie auch der oben genannten Lösungsmittel, bei einer Temperatur von 0°C bis 200°C, vorzugsweise von 0°C bis 170°C, durchgeführt werden.

Die Reaktion der Verbindung [7] und der Verbindung [8] wird in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt.

Das Lösungsmittel kann irgendein übliches Lösungsmittel sein, sofern es keine unerwünschte Wirkung auf die Reaktion ausübt. Zu solchen Lösungsmitteln zählen beispielsweise Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, Propanol etc.), Ether (z. B. Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Monoglyme, Diglyme etc.), aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol, Xylol etc.), aliphatische Kohlenwasserstoffe (z. B. n-Hexan, Heptan, Cyclohexan, Ligroin etc.), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Chloroform, Methylenchlorid, Kohlenstofftetrachlorid etc.), aprotische polare Lösungsmittel (z. B. DMF, DMSO, HMPA etc.) und dergleichen. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 0°C bis 150°C, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 100°C, 0,5 bis 15 h durchgeführt. Die Verbindung [8] wird gewöhnlich in einer Menge von wenigstens 1 mol, vorzugsweise von 1 bis 2 mol, auf 1 mol der Verbindung [7], eingesetzt. Bei der Reaktion kann gegebenenfalls eine basische Verbindung zugesetzt werden, und solche basischen Verbindungen können beliebige basische Verbindungen sein, die in der obigen Reaktion der Verbindung [3] und der Verbindung [4] verwendet werden.

Die Cyclisierung der Verbindung [9] erfolgt in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer basischen Verbindung. Das Lösungsmittel kann irgendein übliches Lösungsmittel sein, sofern es keine unerwünschte Wirkung auf die Reaktion ausübt. Zu solchen Lösungsmitteln zählen beispielsweise Ether (z. B. Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Monoglyme, Diglyme etc.), aliphatische Kohlenwasserstoffe (z. B. n-Hexan, Heptan, Ligroin etc.), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Chloroform, Methylenchlorid, Kohlenstofftetrachlorid etc.), aprotische polare Lösungsmittel (z. B. DMF, DMSO, HMPA etc.) und dergleichen. Zu den basischen Verbindungen zählen anorganische Basen (z. B. metallisches Natrium, metallisches Kalium, Natriumhydrid, Natriumamid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid etc.), Metallalkoholate (z. B. Natriummethylat, Natriumethylat etc.) und organische Basen (z. B. 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen- 7 (DBU), N-Benzyltrimethylammoniumhydroxid, Tetrabutylammoniumhydroxid etc.). Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 0°C bis 150°C, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 120°C, 0,5 bis 5 h durchgeführt. Die basische Verbindung wird gewöhnlich in einer Menge von wenigstens 1 mol, vorzugsweise von 1 bis 2 mol, auf 1 mol der Verbindung [9], eingesetzt.

Die Hydrolyse der Verbindung [10] kann unter üblichen Hydrolyse-Bedingungen durchgeführt werden, beispielsweise in Gegenwart einer basischen Verbindung (z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid, Kaliumcarbonat etc.), einer Mineralsäure (z. B. Schwefelsäure, Salzsäure, Salpetersäure etc.) oder einer organischen Säure (z. B. Essigsäure, aromatische Sulfonsäuren etc.) in einem Lösungsmittel wie Wasser, Alkoholen (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol etc.), Ketonen (z. B. Aceton, Methylethylketon etc.), Ethern (z. B. Dioxan, Ethylenglycol etc.), Essigsäure oder deren Mischungen. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 200°C, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 150°C, 0,1 bis 30 h durchgeführt. Bei der Reaktion entsteht die Verbindung [1a].

[Reaktionsschema-II]

worin
R¹, R³ und X die oben angegebenen Bedeutungen haben,
X⁴ ein Halogen-Atom ist und
R¹³ ein Wasserstoff-Atom oder eine Gruppe der Formel

(worin R¹⁴ und R¹⁵ jeweils niederes Alkyl sind) ist.

Die Reaktion der Verbindung [1b] und der Verbindung [11] wird in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, wobei beide Verbindungen in einem weiten Verhältnis-Bereich verwendet werden und die Verbindung [11] gewöhnlich in einer Menge von wenigstens 1 mol, vorzugsweise von 1 bis 5 mol, auf 1 mol der Verbindung [1b] eingesetzt wird. Zu den Lösungsmitteln zählen beispielsweise Wasser, Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol, Amylalkohol, Isoamylalkohol etc.), aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol, Xylol etc.), Ether (z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Diglyme etc.), Dimethylacetamid, DMF, DMSO, HMPA, N-Methylpyrrolidon und deren Mischungen. Von diesen Lösungsmitteln werden DMF, DMSO, HMPA und N-Methylpyrrolidon bevorzugt. Die Reaktion kann auch in Gegenwart eines säureentfernenden Mittels durchgeführt werden, etwa von anorganischen Carbonaten (z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat etc.) oder organischen Basen (z. B. Pyridin, Chinolin, Triethylamin etc.). Ein Alkalimetallhalogenid (z. B. Kaliumfluorid) kann ebenfalls der Reaktionsmischung zugesetzt werden. Die Reaktion wird gewöhnlich unter einem Druck von 1,01 bis 20,3 bar (1 bis 20 atm), vorzugsweise von 1,01 bis 10,1 bar (1 bis 10 atm), bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 250°C, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 200°C, 0,5 bis 30 h durchgeführt.

Die Verbindung [1b′], in der R¹³ die Gruppe

ist, kann in die entsprechende Verbindung [1b′], in der R¹³ Wasserstoff ist, durch Behandlung der ersteren Verbindung mit einer Säure oder einer Base überführt werden, wobei die Chelat-Verbindung zersetzt wird. Zu den Säuren zählen Mineralsäuren (z. B. Salzsäure, Schwefelsäure etc.) und organische Säuren (z. B. Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure etc.), und zu den Basen zählen Mineralbasen (z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat etc.) und organische Basen (z. B. Triethylamin etc.). Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 0°C bis 150°C, vorzugsweise von 0°C bis 100°C, durchgeführt. Die Säure oder die Base können in einer Menge von wenigstens 1 mol, vorzugsweise von 1 bis 10 mol, auf 1 mol der Ausgangsverbindung eingesetzt werden.

[Reaktionsschema-III]

worin
R¹, R³ und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, einer der Substituenten

n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist,
R¹⁶ (niederes) Alkyl, Cycloalkyl; Phenyl(nieder)alkyl, worin der Phenyl-Ring durch (niederes) Alkoxy, Nitro oder Amino substituiert sein kann; Phenyl, das durch ein Halogen-Atom, (niederes) Alkyl oder durch 1 bis 3 Halogen-Atome substituiertes (niederes) Alkyl substituiert sein kann; Pyridyl; (niederes) Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der aus Hydroxy, Amino, (niederem) Alkoxy und einem Halogen-Atom bestehenden Gruppe, wobei Amino gegebenenfalls durch (niederes) Alkyl, (niederes) Alkanoyl, Cycloalkyl oder (niederes) Alkoxycarbonyl substituiert ist; (niederes) Alkanoyl, das durch 1 bis 7 Halogen-Atome substituiert sein kann; (niederes) Alkenylcarbonyl mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der aus einem Halogen- Atom und Carboxy bestehenden Gruppe; (niederes) Alkoxycarbonyl; Aminocarbonyl, das durch (niederes) Alkyl substituiert sein kann; Phenyl(nieder) alkoxycarbonyl; Amino(nieder)alkanoyl, das durch Phenyl(nieder)alkoxycarbonyl substituiert sein kann; (niederes) Alkoxycarbonyl(nieder)alkyl; Carboxy(nieder)alkyl; Anilinocarbonyl(nieder) alkyl; (niederes) Alkylsulfonyl, das durch 1 bis 3 Halogen-Atome substituiert sein kann; Sulfo(nieder) alkyl; (niederes) Alkenyl; oder (niederes) Alkinyl ist,
X⁵ ein Halogen-Atom ist und einer der Substituenten

Die Reaktion der Verbindung [1c] und der Verbindung [12] wird in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines Hydrogenhalogenid entfernenden Mittels durchgeführt. Die Lösungsmittel umfassen Wasser, Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol etc.), Ketone (z. B. Aceton, Methylethylketon etc.), Ether (z. B. Diethylether, Dioxan etc.), aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol, Xylol etc.) und dergleichen. Das Hydrogenhalogenid entfernende Mittel umfaßt anorganische Basen (z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat etc.), Alkalimetalle (z. B. Natrium, Kalium etc.) und organische Basen (z. B. Pyridin, Piperidin etc.). Falls nötig, können Kupfer-Pulver, Kupferhalogenide (z. B. Kupferiodid etc.) oder Alkalimetallhalogenide (z. B. Natriumiodid, Kaliumiodid etc.) eingesetzt werden. Die Verbindung [1c] wird gewöhnlich in einer Menge von der äquimolaren Menge bis zu einem großen Überschuß, vorzugsweise von 1 bis 3 mol, auf 1 mol der Verbindung [12], eingesetzt. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 150°C, vorzugsweise von 50°C bis 120°C, 1 bis 12 h durchgeführt.

[Reaktionsschema-IV]

worin
R¹, R³, Z, W, n und X die oben angegebenen Bedeutungen haben,
R¹⁷ und R¹⁸ jeweils ein Wasserstoff-Atom oder niederes Alkyl ist und einer der Substituenten
Z″ oder W″ -CH₂- ist und der andere

ist.

Die Reaktion der Verbindung [1c] und der Verbindung [13] wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels in Gegenwart eines Reduktionsmittels durchgeführt. Die Lösungsmittel umfassen beispielsweise Wasser, Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol etc.), niedere Alkansäuren (z. B. Ameisensäure, Essigsäure etc.), Ether (z. B. Dioxan, Diethylether, Diglyme, Tetrahydrofuran etc.), aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Xylol, Toluol etc.) und dergleichen. Das Reduktionsmittel umfaßt Ameisensäure, Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-Salze der Ameisensäure (z. B. Natriumformiat etc.), Reduktionsmittel zur Hydrierung (z. B. Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid etc.), Katalysatoren für die katalytische Reduktion (z. B. Palladiumschwarz, Palladium-Kohlenstoff, Platinoxid, Platinschwarz, Raney-Nickel etc.) und dergleichen. Im Fall der Verwendung von Ameisensäure als Reduktionsmittel wird die Reaktion gewöhnlich bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 200°C, vorzugsweise von 50°C bis 150°C, 1 bis 10 h durchgeführt. Die Ameisensäure wird gewöhnlich in einer großen Überschußmenge gegenüber der Verbindung [1c] eingesetzt. Im Fall der Verwendung eines Reduktionsmittels zur Hydrierung wird die Reaktion gewöhnlich bei einer Temperatur von -30°C bis 100°C, vorzugsweise von 0°C bis 70°C, 30 min bis 12 h durchgeführt. Das Reduktionsmittel für die Hydrierung wird gewöhnlich in einer Menge von 1 bis 20 mol, vorzugsweise von 1 bis 6 mol, auf 1 mol der Verbindung [1c], eingesetzt. Im Fall der Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid als Reduktionsmittel zählen zu bevorzugten Lösungsmitteln Ether (z. B. Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Diglyme etc.), aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol, Xylol etc.) und dergleichen. Im Fall der Verwendung eines Katalysators für die katalytische Reduktion wird die Reaktion gewöhnlich unter einem Wasserstoff-Druck von 1,01 bis 20,3 bar (1 bis 20 atm), vorzugsweise von 1,01 bis 10,1 bar (1 bis 10 atm) bei einer Temperatur von -30°C bis 100°C, vorzugsweise von 0°C bis 60°C, 1 bis 12 h durchgeführt. Der Katalysator wird gewöhnlich in einer Menge von 0,1 bis 40 Gew.-%, vorzugsweise von 0,1 bis 20 Gew.-%, bezogen auf die Verbindung [1c], eingesetzt. Die Verbindung [13] wird gewöhnlich in einer Menge von wenigstens 1 mol, vorzugsweise von 1 mol bis zu einer großen Überschuß-Menge, auf 1 mol der Verbindung [1c] eingesetzt.

In dem Reaktionsschema-I sind die Ausgangsverbindungen der Formel [2] neue oder bekannte Verbindungen, die beispielsweise mittels des in dem folgenden Reaktionsschema- V dargestellten Verfahrens hergestellt werden können.

[Reaktionsschema-V]

worin
X, R^2′ und X² die oben angegebenen Bedeutungen haben,
X⁵ und X⁶ jeweils ein Halogen-Atom sind,
R¹⁹ ein Wasserstoff-Atom oder niederes Alkyl ist und
R²⁰ niederes Alkyl ist, wobei R¹⁹ und R²⁰ zusammen genommen einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können, und
M ein Alkali-Metall (z. B. Natrium, Kalium etc.) oder ein Metall (z. B. Silber, Calcium, Kupfer etc.) ist.

In dem Fall, daß R¹⁹ und R²⁰ der Verbindung [16] zusammen einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, ist R¹⁹ der Verbindung [20] -R¹⁹-R²⁰-H.

Die Verbindung [16] kann dadurch hergestellt werden, daß ein Ausgangs-Anilin-Derivat der Formel [14] mit einem Halogenierungsmittel umgesetzt wird und danach die resultierende Verbindung der Formel [14a] mit einer Thio-Verbindung der Formel [15] umgesetzt wird.

Die Reaktion des Anilin-Derivats der Formel [14] mit einem Halogenierungsmittel wird gewöhnlich in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Das Lösungsmittel kann irgendein übliches Lösungsmittel sein, sofern es keine unerwünschte Wirkung auf die Reaktion ausübt. Zu solchen Lösungsmitteln zählen beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Chloroform, Dichloromethan etc.), Ether (z. B. Dioxan, Diethylether, Tetrahydrofuran etc.), aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol, Xylol etc.), niedere Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol etc.) und polare Lösungsmittel (z. B. DMSO, HMPA, Acetonitril etc.). Das Halogenierungsmittel kann irgendein gebräuchliches Halogenierungsmittel sein und umfaßt beispielsweise N-Bromosuccinimid, N-Chlorosuccinimid, Natriumhypobromit, Natriumhypochlorit, Bleichpulver (Chlorkalk), Thionylchlorid, tert-Butylhypochlorit und dergleichen. Das Halogenierungsmittel wird gewöhnlich in einer Menge von wenigstens 1 mol, vorzugsweise von 1 bis 6 mol, auf 1 mol des Ausgangsmaterials eingesetzt. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von -78°C bis Raumtemperatur, vorzugsweise von -60°C bis 15°C, durchgeführt und ist gewöhnlich innerhalb weniger Minuten vollständig. Durch die Reaktion wird das Zwischenprodukt der Formel [14a] erzeugt. Wenngleich die erhaltene Verbindung [14a] aus der Reaktionsmischung abgetrennt werden kann, um sie für eine nachfolgende Reaktion bereitzuhalten, wird die Reaktionsmischung gewöhnlich ohne Abtrennung der Verbindung für die weitere Reaktion mit einer Thio-Verbindung der Formel [15] eingesetzt.

Die Reaktion der Verbindung [14a] und der Verbindung [15] wird in dem gleichen Lösungsmittel, wie oben erwähnt, in Gegenwart einer basischen Verbindung durchgeführt. Zu den basischen Verbindungen zählen anorganische Basen (z. B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat, Natriumamid, Natriumhydrid etc.) und organische Basen wie tertiäre Amine (z. B. Triethylamin, Tripropylamin, Pyridin, Chinolin etc.). Die Verbindung [15] wird gewöhnlich in einer Menge von wenigstens 1 mol, vorzugsweise von 1 bis 1,5 mol, auf 1 mol der Verbindung [14a] eingesetzt. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 150°C, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 100°C, 1 bis 5 h durchgeführt. Die Reaktion der Verbindung [16] und der Verbindung [17] wird in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit einer basischen Verbindung durchgeführt. Zu den Lösungsmitteln zählen Wasser, Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol etc.), aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol, Xylol etc.), Ether (z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Diglyme etc.), polare Lösungsmittel (z. B. DMF, DMSO, HMPA, N-Methylpyrrolidon etc.) und deren Mischungen. Zu den basischen Verbindungen zählen anorganische Carbonate (z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat etc.), organische Basen (z. B. Pyridin, Chinolin, Triethylamin etc.), Phasenübergangs- Katalysatoren (z. B. Phenyltriethylammoniumchlorid, Tetramethylammoniumchlorid etc.) und dergleichen. Die Verbindung [17] wird gewöhnlich in einer Menge von wenigstens 1 mol, vorzugsweise von 1 bis 2 mol, auf 1 mol der Verbindung [16] eingesetzt. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 200°C, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 180°C, 0,5 bis 10 h durchgeführt.

Die Entschwefelung der Verbindung [18] zur Herstellung der Verbindung [19] wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Katalysators durchgeführt. Zu geeigneten Katalysatoren zählen beispielsweise Aluminiumamalgam, Lithium-niederalkylamin, Raney-Nickel, Raney-Cobalt, Triethylphosphit, Triphenylphosphin und dergleichen, und ein bevorzugter Katalysator ist Raney-Nickel. Zu den Lösungsmitteln zählen Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol etc.), Ether (z. B. Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran etc.) und dergleichen. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 0°C bis 200°C, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 100°C, 10 min bis 5 h durchgeführt. Der Katalysator wird gewöhnlich in einer Menge vom einfachen bis zum zehnfachen Gewicht der Verbindung [18] eingesetzt.

Die Reaktion der Umwandlung der Verbindung [19] in die Verbindung [20] wird durchgeführt durch Umsetzung der Verbindung [19] mit einem Metall-Salz der salpetrigen Säure (z. B. Natriumnitrit, Kaliumnitrit etc.) in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure und anschließende Reaktion des resultierenden Produkts ohne Abtrennung desselben aus der Reaktionsmischung mit einem Metallhalogenid (z. B. Kaliumiodid, Kupfer(I)- chlorid, Kupfer(I)-bromid etc.). Zu den Säuren zählen Mineralsäuren wie Salzsäure, Schwefelsäure und Bromwasserstoffsäure. Zu den Lösungsmitteln zählen Wasser, Alkansäuren (z. B. Essigsäure etc.), Ether (z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran etc.), aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol, Xylol etc.), Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol etc.), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Chloroform, Dichloromethan, Dichloroethan etc.), aprotische polare Lösungsmittel (z. B. DMF, DMSO, HMPA etc.) und deren Mischungen. Das Metall-Salz der salpetrigen Säure und das Metallhalogenid werden jeweils in einer Menge von wenigstens 1 mol, vorzugsweise von 1 bis 1,5 mol, auf 1 mol der Verbindung [19] eingesetzt. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 0°C bis 150°C, vorzugsweise von 0°C bis 100°C, 10 min bis 5 h durchgeführt.

Die Hydrolyse der Verbindung [20] kann in Gegenwart eines geeigneten Hydrolyse-Katalysators durchgeführt werden, beispielsweise einer Mineralsäure (z. B. Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure etc.) oder einer basischen Verbindung (z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat etc.) in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels. Das Lösungsmittel umfaßt beispielsweise Wasser und ein Gemisch aus Wasser und einem niederen Alkohol (z. B. Methanol, Ethanol etc.). Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 50°C bis 200°C, vorzugsweise von 70°C bis 180°C, 1 bis 10 h durchgeführt.

In dem Reaktionsschema-II können die Verbindungen der Formel [1b], in der R¹³ eine Gruppe

ist, beispielsweise durch das in dem folgenden Reaktionsschema- VI dargestellte Verfahren hergestellt werden.

[Reaktionsschema-VI]

worin
R¹, R³, X, X⁴, R¹⁴ und R¹⁵ die oben angegebenen Bedeutungen haben,
R^5′ ein niederes Alkyl oder ein Wasserstoff-Atom ist,
R^13′ eine Gruppe

ist und
R²¹ ein niederes Alkyl ist.

Die Reaktion der Verbindung [1f] und der Verbindung [21] wird in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Zu den Lösungsmitteln zählen beispielsweise die bei der Reaktion der von der Gruppe R⁴ befreiten Verbindung und der Verbindung [6] in dem obigen Reaktionsschema- I eingesetzten Lösungsmittel. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 200°C, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 150°C, 10 min bis 5 h durchgeführt. Die Verbindung [21] wird gewöhnlich in einer Menge von wenigstens 1 mol, vorzugsweise von 1 bis 10 mol, auf 1 mol der Verbindung [1f] eingesetzt.

Die in dem Reaktionsschema-I eingesetzten Verbindungen [8] sind neue oder bekannte Verbindungen, die beispielsweise durch das in dem folgenden Reaktionsschema- VII dargestellte Verfahren hergestellt werden können.

[Reaktionsschema-VII]

worin
X⁷ ein Halogen-Atom ist,
R²² Phenyl(nieder)alkoxycarbonyl ist,
R^22′ Phenyl(nieder)alkyl ist,
m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist,
M′ ein Alkali-Metall wie Natrium, Kalium und dergleichen ist und
M″ ein Wasserstoff-Atom oder M′ ist.

Die Reaktion der Verbindung [22] und der Verbindung [23] kann unter Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, die gewöhnlich bei einer Reaktion zur Bildung einer Amid-Bindung angewandt werden. Zu Verfahren zur Bildung einer Amid-Bindung gehören beispielsweise

• (a) ein Misch-Säureanhydrid-Verfahren: ein Verfahren, das die Reaktion der Carbonsäure [22] mit einem Alkylhalogenocarboxylat zur Bildung eines gemischten Säureanhydrids und die anschließende Reaktion des resultierenden Anhydrids mit dem Azid [23] umfaßt;
• (b) ein Aktiv-Ester-Verfahren: ein Verfahren, das die Überführung der Carbonsäure [22] in einen aktiven Ester, beispielsweise den p-Nitrophenylester, den N-Hydroxysuccinimidester oder den 1-Hydroxybenzotriazolester und die anschließende Reaktion des resultierenden Esters mit dem Azid [23] umfaßt;
• (c) ein Carbodiimid-Verfahren: ein Verfahren, das die Kondensation der Carbonsäure [22] und des Azids [23] in Gegenwart eines Aktivierungsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyldiimidazol oder dergleichen umfaßt; und
• (d) die anderen Verfahren:
  ein Verfahren, das die Umwandlung der Carbonsäure [22] in das Carbonsäureanhydrid mit Hilfe eines Entwässerungsmittels wie Acetanhydrid und die Umsetzung des resultierenden Anhydrids mit dem Azid [23] umfaßt;
  ein Verfahren, das die Umsetzung eines Esters der Carbonsäure [22] und eines niederen Alkohols mit dem Azid [23] unter hohem Druck und bei hoher Temperatur umfaßt; oder
  ein Verfahren, das die Reaktion eines Säurehalogenids der Carbonsäure [22] (z. B. eines Acylhalogenids) mit dem Azid [23] umfaßt.

Das gemischte Säureanhydrid wird mit Hilfe einer herkömmlichen Schotten-Baumann-Reaktion erhalten, und das erhaltene Säureanhydrid läßt man mit dem Azid [23] reagieren, gewöhnlich, ohne es aus der Reaktionsmischung abzutrennen, um die Verbindung [24] herzustellen. Die Schotten-Baumann-Reaktion wird in Gegenwart einer basischen Verbindung durchgeführt, die gewöhnlich bei dieser Reaktion eingesetzt wird. Zu solchen basischen Verbindungen zählen beispielsweise organische Basen (z. B. Triethylamin, Trimethylamin, Pyridin, Dimethylanilin, N-Methylmorpholin, 1,5-Diazabicyclo- [4.3.0]nonen-5 (DBN, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-7 (DBU), 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO) etc. und anorganische Basen (z. B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat etc.). Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von -20°C bis 100°C, vorzugsweise von 0°C bis 50°C, 5 min bis 10 h, vorzugsweise 5 min bis 2 h, durchgeführt. Die Umsetzung des resultierenden gemischten Säureanhydrids und des Azids [23] wird gewöhnlich bei einer Temperatur von -20°C bis 150°C, vorzugsweise von 0°C bis 50°C, 5 min bis 10 h, vorzugsweise 5 min bis 5 h, durchgeführt. Das Misch-Säureanhydrid- Verfahren wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt, das üblicherweise bei dem Verfahren verwendet wird. Zu den Lösungsmitteln zählen Wasser, halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Dichloromethan, Chloroform, Dichloroethan etc.), aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol, Xylol etc.), Ether (z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan etc.), Ester (z. B. Methylacetat, Ethylacetat etc.), Ketone (z. B. Aceton etc.), aprotische polare Lösungsmittel (z. B. DMF, DMSO, HMPA etc.) und deren Mischungen. Zu den in dem Misch-Säureanhydrid-Verfahren verwendeten Alkylhalogencarboxylaten zählen beispielsweise Chlorameisensäuremethylester, Bromameisensäuremethylester, Chlorameisensäureethylester, Bromameisensäureethylester, Chlorameisensäureisobutylester und dergleichen. Das Azid [23] wird gewöhnlich in einer Menge von wenigstens 1 mol, vorzugsweise von 1 bis 1,5 mol, auf 1 mol der Carbonsäure [22] eingesetzt.

Im Fall der Anwendung des Verfahrens, bei dem ein Acylhalogenid mit dem Azid [23] umgesetzt wird, wird die Reaktion in Gegenwart einer basischen Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Die basische Verbindung kann eine beliebige basische Verbindung sein; hierzu zählen beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Silbercarbonat und Metallalkoholate wie Natriummethylat und Natriumethylat neben den in der obigen Schotten- Baumann-Reaktion eingesetzten basischen Verbindungen. Zu den Lösungsmitteln zählen beispielsweise Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, 3-Methoxy- 1-butanol, Ethylcellosolve, Methylcellosolve etc.), Pyridin, Aceton, Acetonitril, die in dem vorstehenden Misch-Säureanhydrid-Verfahren eingesetzten Lösungsmittel sowie deren Mischungen. Obwohl das Verhältnis des Azids [23] zu dem eingesetzten Säurehalogenid nicht begrenzt ist, wird das Säurehalogenid üblicherweise in einer Menge von wenigstens 1 mol, vorzugsweise von 1 bis 5 mol, auf 1 mol des Azids [23] verwendet. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von -30°C bis 180°C, vorzugsweise von 0°C bis 150°C, 5 min bis 30 h durchgeführt. Die so hergestellte Verbindung [24] kann ohne Abtrennung aus der Reaktionsmischung bei einer nachfolgenden Reaktion eingesetzt werden.

Die Reaktion der Verbindung [24] und der Verbindung [25] wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 0°C bis 150°C, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 100°C, 1 bis 15 h in Gegenwart oder Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführt. Die Verbindung [25] wird üblicherweise in einer Menge von wenigstens 1 mol, vorzugsweise von 1 bis 2 mol, auf 1 mol der Verbindung [24] verwendet.

Die Reaktion der Umwandlung der Verbindung [26] in die Verbindung [27] kann unter den gleichen Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, wie sie bei einer Reaktion zur Entfernung einer Phenyl(nieder)alkyl-Gruppe oder einer Phenyl(nieder)alkoxycarbonyl-Gruppe an dem an die vorstehende Verbindung [1] gebundenen heterocyclischen Ring angewandt werden.

Die Reaktion der direkten Umwandlung der Verbindung [22] in die Verbindung [27] wird im allgemeinen als Schmidt-Reaktion bezeichnet, und sie wird in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure durchgeführt. Solche Säuren umfassen Mineralsäuren (z. B. Schwefelsäure, Salzsäure etc.), Phosphor-Verbindungen (z. B. Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid etc.), Thionylchlorid, Eisen(III)-chlorid, Aluminiumchlorid, Zinn(IV)-chlorid, Sulfoessigsäure, Phosphorsäure und dergleichen. Zu den Lösungsmitteln zählen aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol, Xylol etc.), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Chloroform, Dichloromethan, Kohlenstofftetrachlorid etc.) und dergleichen. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 0°C bis 150°C, vorzugsweise von 0°C 100°C, 0,5 bis 10 h durchgeführt. Die Verbindung [23a] wird üblicherweise in einer Menge von wenigstens 1 mol, vorzugsweise von 1 bis 2 mol, auf 1 mol der Verbindung [22] verwendet.

[Reaktionsschema-VIII]

worin
R²³ Phenyl, niederes Alkyl oder ein Wasserstoff-Atom ist,
X⁸ ein Halogen-Atom ist, einer der Substituenten
Z‴ oder W‴ -CH₂ ist und der andere eine Gruppe

ist und
R¹, R³, Z, W, X und n die im Vorstehenden angegebenen Bedeutungen haben.

Die Reaktion der Verbindung [1c] und der Verbindung [28] kann unter den gleichen Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, wie sie bei Reaktion der Verbindung [1b] und der Verbindung [11] in dem obigen Reaktionsschema- II angewandt wurden.

Von den Verbindungen der Formel [1] können diejenigen Verbindungen, in denen der heterocyclische Ring substituiert ist durch

• (a) Phenyl(nieder)alkyl, worin der Phenyl-Ring durch (niederes) Alkoxy, Nitro oder Amino substituiert sein kann;
• (b) (niederes) Alkanoyl, das durch 1 bis 7 Halogen- Atome, (niederes) Alkenylcarbonyl mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der aus einem Halogen- Atom und Carboxy bestehenden Gruppe substituiert sein kann;
• (c) (niederes) Alkoxycarbonyl;
• (d) Aminocarbonyl, das durch (niederes) Alkyl substituiert sein kann;
• (e) Phenyl(nieder)alkoxycarbonyl;
• (f) Amino(nieder)alkanoyl, das durch Phenyl(nieder) alkoxycarbonyl substituiert sein kann;
• (g) Phthalid;
• (h) 2(5H)-Furanon, das durch 1 oder 2 Halogen-Atome substituiert sein kann; oder
• (i) 2-Oxo-1,3-dioxolenmethyl, das durch Phenyl oder (niederes) Alkyl substituiert sein kann,

in die Verbindung [1], in der der heterocyclische Ring nicht substituiert ist, beispielsweise mit Hilfe der folgenden Methoden umgewandelt werden.

Die Verbindung [1], in der der heterocyclische Ring durch (a) oder (e) substituiert ist, kann in die Verbindung [1], in der der heterocyclische Ring nicht substituiert ist, dadurch umgewandelt werden, daß die erstere Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, einem niederen Alkohol (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol etc.), einem Ether (z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran etc.), Essigsäure oder einer Mischung aus diesen in Gegenwart eines Katalysators für die katalytische Reduktion wie Palladium-Kohle, Palladiumschwarz oder dergleichen unter einem Wasserstoff- Druck von 1,01 bis 10,1 bar (1 bis 10 atm) bei einer Temperatur von 0°C bis 100°C 0,5 bis 10 h behandelt wird (wobei eine Mineralsäure wie Salzsäure der Reaktionsmischung zugesetzt werden kann), oder daß die erstere Verbindung in einer wäßrigen Lösung von Bromwasserstoffsäure zur Entfernung des Phenyl(nieder) alkyls (z. B. von Benzyl) oder des Phenyl(nieder) alkoxycarbonyls erhitzt wird.

Die Verbindung [1], in der der heterocyclische Ring durch einen oder mehrere der Substituenten (b) bis (i) substituiert ist, kann in die Verbindung [1], in der der heterocyclische Ring nicht substituiert ist, dadurch umgewandelt werden, daß die erstere Verbindung unter den gleichen Reaktionsbedingungen hydrolysiert wird, wie sie bei der Hydrolyse der vorstehenden Verbindung [10] angewandt wurden.

Die Verbindung [1], in der der heterocyclische Ring durch Amino substituiert ist, kann in die Verbindung [1], in der der heterocyclische Ring durch die Gruppe

substituiert ist, unter den gleichen Reaktionsbedingungen umgewandelt werden, wie sie bei der Reaktion der Verbindung [1c] und der Verbindung [28] in dem vorstehenden Reaktionsschema- VIII angewandt wurden, und die Verbindung [1], in der der heterocyclische Ring durch die Gruppe

substituiert ist, kann ebenfalls in die Verbindung [1], in der der heterocyclische Ring durch Amino substituiert ist, dadurch umgewandelt werden, daß die erstere Verbindung unter den gleichen Reaktionsbedingungen hydrolysiert wird, wie sie bei der Hydrolyse der vorstehenden Verbindung [10] angewandt wurden.

[Reaktionsschema-IX]

worin
R¹, R^2′, X⁹ und X die im Vorstehenden angegebenen Bedeutungen haben,
R^3′ eine Gruppe

(worin R¹⁹ und R²⁰ die oben angegebenen Bedeutungen haben), oder R³ (worin R³ die oben angegebenen Bedeutungen hat),
R²⁴, R²⁵, R²⁶, R²⁷ und R²⁸ jeweils niederes Alkyl sind und
X⁹ ein Halogen-Atom ist.

Die Reaktion der Verbindung [37] und der Verbindung [8] kann unter den gleichen Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, wie sie bei Reaktion der Verbindung [1b] und der Verbindung [11] in dem obigen Reaktionsschema- II angewandt wurden.

Die Reaktion der Verbindung [29] und der Verbindung [30a] oder [30b] kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, vorzugsweise in Abwesenheit jeglichen Lösungsmittels durchgeführt werden. Zu den Lösungsmitteln zählen beispielsweise Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol etc.), aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol etc.), polare Lösungsmittel (z. B. Acetonitril, DMF, DMSO, HMPA etc.). Die Verbindung [30a] oder [30b] wird üblicherweise in einer Menge von wenigstens 1 mol, vorzugsweise von 1 bis 1,5 mol, auf 1 mol der Verbindung [29] verwendet. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 200°C, vorzugsweise von 60°C bis 200°C, 0,5 bis 25 h durchgeführt.

Die Cyclisierung der Verbindung [31] oder [32] kann mit Hilfe verschiedener bekannter Methoden durchgeführt werden, etwa einer Methode des Erhitzens und einer Methode unter Verwendung einer sauren Verbindung (z. B. Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, konz. Schwefelsäure, Polyphosphorsäure etc.). Im Fall der Anwendung der Methode des Erhitzens wird die Reaktion gewöhnlich in einem hochsiedenden Lösungsmittel wie einem hochsiedenden Kohlenwasserstoff oder einem hochsiedenden Ether (z. B. Tetralin, Diphenylether, Diethylenglycoldimethylether etc.) bei einer Temperatur von 100°C bis 250°C, vorzugsweise von 150°C bis 200°C, durchgeführt. Im Fall der Anwendung der Methode unter Verwendung einer sauren Verbindung wird die saure Verbindung gewöhnlich in einer Menge von der äquimolaren Menge bis zu einer großen Überschuß-Menge eingesetzt, vorzugsweise von 10 bis 20 mol auf 1 mol der Verbindung [31] oder [32], und die Reaktion wird gewöhnlich in An- oder Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 150°C 0,1 bis 6 h durchgeführt. Zu den Lösungsmitteln gehören Säureanhydride (z. B. Acetanhydrid etc.) neben den Lösungsmitteln, die bei der Cyclisierung der vorstehenden Verbindung [9] eingesetzt wurden.

Die Hydrolyse der Verbindung [1i] kann unter den gleichen Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, wie sie bei der Hydrolyse der Verbindung [10] im vorstehenden Reaktionsschema-I angewandt wurden.

Die Verbindung [1j], in der R^3′ eine Gruppe

ist, kann in die entsprechende Verbindung, in der R^3′ -CH₂R¹⁹ ist, dadurch umgewandelt werden, daß die erstere Verbindung unter den gleichen Reaktionsbedingungen behandelt wird, unter denen in dem vorstehenden Reaktionsschema- V die Verbindung [18] in die Verbindung [19] umgewandelt wird.

Die Verbindung [1j], in der R^2′ ein 5- bis 9-gliedriger gesättigter oder ungesättigter heterocyclischer Ring mit (niederem) Alkoxycarbonyl an dem sekundären Stickstoff- Atom ist, kann in die entsprechende Verbindung, in der R^2′ ein 5- bis 9-gliedriger gesättigter oder ungesättigter heterocyclischer Ring ohne Substituent an dem sekundären Stickstoff-Atom ist, dadurch umgewandelt werden, daß die erstere Verbindung unter den gleichen Reaktionsbedingungen behandelt wird, wie sie bei der Hydrolyse der Verbindung [10] im vorstehenden Reaktionsschema- I angewandt wurden.

Die als Ausgangsstoff in dem vorstehenden Reaktionsschema- IX verwendete Verbindung [29] kann mittels der in den folgenden Reaktionsschemata-X bis XII dargestellten Verfahren hergestellt werden.

Wenn bei der Cyclisierung der Verbindung [31] oder [32] das Ausgangsmaterial eine Verbindung ist, in der R^3′ ein (niederes) Alkyl mit wenigstens einem aus einem Halogen-Atom, Hydroxy oder (niederem) Alkoxy ausgewählten Substituenten ist und das Lösungsmittel ein Säureanhydrid ist, kann das (niedere) Alkyl in einer solchen Reaktion acyliert werden, wodurch eine Verbindung erhalten wird, in der R^3′ ein (niederes) Alkyl mit wenigstens einem (niederem) Alkanoyloxy ist. Eine solche Verbindung kann jedoch in einfacher Weise aus der Reaktionsmischung entfernt werden.

[Reaktionsschema-X]

worin
R¹, R^2′, R¹⁹, R²⁰, X und X⁶ die im Vorstehenden angegebenen Bedeutungen haben,
R²⁹ (niederes) Alkanoyl ist und
X⁹ ein Halogen-Atom ist.

Die Entschwefelung der Verbindungen [16] oder [29b] kann unter den gleichen Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, wie sie bei der Entschwefelung der obigen Verbindung [18] angewandt wurden.

Die Reaktion der Umwandlung der Verbindung [33] in die Verbindung [34] wird in Gegenwart eines Mittels zur Einführung einer (niederen) Alkanoyl-Gruppe durchgeführt, etwa einer (niederen) Alkansäure (z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure etc.), einem (niederen) Alkansäureanhydrid (z. B. Acetanhydrid etc.), einem (niederen) Alkansäurehalogenid (z. B. Acetylchlorid, Propionylbromid etc.) oder dergleichen. Bei Verwendung eines Säureanhydrids oder Säurehalogenids als Mittel zur Einführung einer (niederen) Alkanoyl-Gruppe kann eine basische Verbindung eingesetzt werden. Zu solchen basischen Verbindungen gehören beispielsweise Alkalimetalle (z. B. metallisches Natrium, metallisches Kalium etc.) und Hydroxide, Carbonate oder Hydrogencarbonate derselben, organische Basen (z. B. Pyridin, Piperidin etc.) und dergleichen. Die Reaktion wird in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt, gewöhnlich in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels. Zu des Lösungsmitteln zählen beispielsweise Ketone (z. B. Aceton, Methylethylketon etc.), Ether (z. B. Diethylether, Dioxan etc.), aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol, Xylol etc.), Essigsäure, Acetanhydrid, Wasser, Pyridin und dergleichen. Das Mittel zur Einführung der (niederen) Alkanoyl-Gruppe wird in einer Menge von wenigstens 1 mol auf 1 mol der Verbindung [33], gewöhnlich in einer Menge von der äquimolaren Menge bis zu einer großen Überschuß-Menge, verwendet. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 0°C bis 150°C, vorzugsweise von 0°C bis 100°C, 5 min bis 10 h durchgeführt. Wenn eine (niedere) Alkansäure als das Mittel zur Einführung der (niederen) Alkanoyl-Gruppe verwendet wird, wird vorzugsweise ein Entwässerungsmittel eingesetzt. Solche Entwässerungsmittel umfassen Mineralsäuren (z. B. Schwefelsäure, Salzsäure etc.), Sulfonsäuren (z. B. p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Ethansulfonsäure etc.) und dergleichen. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 50°C bis 120°C durchgeführt.

Die Nitrierung der Verbindung [33] oder [34] wird in der Weise durchgeführt, daß die Verbindung mit einem Nitrierungsmittel wie rauchender Salpetersäure, konz. Salpetersäure, einer Mischsäure (z. B. Salpetersäure plus Schwefelsäure, rauchende Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Acetanhydrid etc.), einem Alkalimetallnitrat plus Schwefelsäure, einem Anhydrid der Salpetersäure und einer organischen Säure (z. B. Acetylnitrat, Benzoylnitrat etc.), Distickstofftetroxid, Salpetersäure plus Quecksilbernitrat, dem Nitrat des Acetoncyanhydrins, einem Alkylnitrat plus Schwefelsäure oder einer Polyphosphorsäure oder dergleichen in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels wie Essigsäure, Acetanhydrid, Schwefelsäure oder dergleichen behandelt wird. Das Nitrierungsmittel wird gewöhnlich in einer Menge von 1 bis 1,5 mol auf 1 mol der Verbindung [33] oder [34] eingesetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von -10°C bis 70°C 1 bis 24 h durchgeführt.

Die Hydrolyse der Verbindung [35] wird unter den gleichen Reaktionsbedingungen durchgeführt, wie sie bei der Hydrolyse der vorstehenden Verbindung [10] angewandt wurden.

Die Reaktion der Verbindung [37a] oder [38] mit der Verbindung [8] kann unter den gleichen Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, wie sie bei der Reaktion der Verbindung [1b] und der Verbindung [11] in dem vorstehenden Reaktionsschema-II angewandt wurden.

Die Halogenierung der Verbindung [39] kann unter den gleichen Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, wie sie bei der Halogenierung der vorstehenden Verbindung [14] angewandt wurden.

Die Reaktion der Verbindung [39a] und der Verbindung [15] kann unter den gleichen Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, wie sie bei der Reaktion der Verbindung [14a] und der Verbindung [15] angewandt wurden.

Die Umwandlung der Verbindung [29b] in die Verbindung [29a] kann unter den gleichen Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, wie die Umwandlung der Verbindung [18] in die Verbindung [19].

Die Reaktion der Umwandlung der Verbindung [36] in die Verbindung [37] kann in der Weise erfolgen, daß die erstere Verbindung mit Natriumnitrit und einer Säure (z. B. Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Borfluorid etc.) in einem Lösungsmittel wie einer (niederen) Alkansäure (z. B. Essigsäure), Wasser etc. in ihr Diazonium-Salz überführt wird und danach das Diazonium- Salz mit Kupfer-Pulver oder einem Kupferhalogenid (z. B. Kupfer(I)-bromid, Kupfer(I)-chlorid, Kupfer(II)- chlorid etc.) in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure (z. B. Bromwasserstoffsäure, Salzsäure etc.) oder mit Kaliumiodid in Gegenwart oder Abwesenheit von Kupfer-Pulver, vorzugsweise mit einem Kupferhalogenid in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure, umgesetzt wird. Das Natriumnitrit wird gewöhnlich in einer Menge von 1 bis 2 mol, vorzugsweise von 1 bis 1,5 mol, auf 1 mol der Verbindung [36] eingesetzt, und das Kupferhalogenid wird gewöhnlich in einer Menge von 1 bis 5 mol, vorzugsweise von 1 bis 4 mol, auf 1 mol der Verbindung [36] eingesetzt. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von -20°C bis 100°C, vorzugsweise von -5°C bis 100°C, 10 min bis 5 h durchgeführt.

Die Halogen-Atome X⁹ in der Verbindung [37a] können ineinander umgewandelt werden.

[Reaktionsschema-XI]

worin
R^2′, R¹⁹, R²⁰, R²⁹, X, X⁶ und X⁹ die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Die Hydrolyse der Verbindung [40] kann unter den gleichen Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, wie sie bei der Hydrolyse der vorstehenden Verbindung [10] angewandt wurden.

Die Halogenierung der Verbindung [41] kann unter den gleichen Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, wie sie bei der Halogenierung der Verbindung [14] in dem vorstehenden Reaktionsschema-V angewandt wurden.

Die Reaktion der Verbindung [42] und der Verbindung [15] kann unter den gleichen Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, wie sie bei der Reaktion der Verbindung [14a] und der Verbindung [15] angewandt wurden.

Die Entschwefelung der Verbindung [43] kann unter den gleichen Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, wie sie bei der Entschwefelung der Verbindung [18] in dem vorstehenden Reaktionsschema-V angewandt wurden.

[Reaktionsschema-XII]

[Reaktionsschema-XIII]

worin
R¹, R^2′, X und X⁹ die im Vorstehenden angegebenen Bedeutungen haben,
A (niederes) Alkylen ist,
m 0 oder 1 ist,
X¹⁰ ein Halogen-Atom oder ein Phenylsulfonyloxy ist, das durch Niederalkyl substituiert sein kann,
R³⁰ (niederes) Alkyl ist,
R³¹ (niederes) Alkanoyloxy ist,
R³² und R³³ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoff-Atom oder ein (niederes) Alkyl bezeichnen,
R³⁴ (niederes) Alkyl ist und
R³⁵ ein Wasserstoff-Atom oder eine Nitro-Gruppe ist.

Die Nitrierung der Verbindung [44] in dem vorstehenden Reaktionsschema-XII kann unter den gleichen Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, wie sie bei der Nitrierung der Verbindung [34] in dem vorstehenden Reaktionsschema-X angewandt wurden.

Die Reaktion der Verbindungen [44] oder [45] wird unter Einsatz eines Hydrid-Reduktionsmittels wie Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran durchgeführt, und das Reduktionsmittel wird gewöhnlich in einer Menge von wenigstens 1 mol, vorzugsweise von 1 bis 3 mol, auf 1 mol der Verbindungen [44] oder [45] eingesetzt. Die Reduktionsreaktion wird gewöhnlich in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise in Wasser, (niederen) Alkoholen (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol etc.), Ethern (z. B. Tetrahydrofuran, Diethylether, Diglyme etc.), DMSO oder dergleichen bei einer Temperatur von -60°C bis 80°C, vorzugsweise von -30°C bis 50°C, 10 min bis 15 h durchgeführt. Im Fall der Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran als Reduktionsmittel wird vorzugsweise ein wasserfreies Lösungsmittel wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Diglyme benutzt.

Die Reaktion der Umwandlung der Verbindung [46] in die Verbindung [47], in der X¹⁰ ein Halogen-Atom ist, mittels Halogenierung wird unter beliebigen Reaktionsbedingungen durchgeführt, wie sie gewöhnlich bei der Halogenierung von Hydroxy-Gruppen angewandt werden, und kann zum Beispiel in der Weise durchgeführt werden, daß die Verbindung [46] in Gegenwart oder Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels mit einem Halogenierungsmittel umgesetzt wird. Zu den Halogenierungsmitteln zählen beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren (z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure etc.), N.N-Diethyl-1,2,2- trichlorovinylamid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid, Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) und dergleichen. Zu den inerten Lösungsmitteln zählen beispielsweise Ether (z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran etc.), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Chloroform, Dichloromethan, Kohlenstofftetrachlorid etc.) und dergleichen. Das Halogenierungsmittel wird in einer Menge von wenigstens 1 mol auf 1 mol der Verbindung [46], gewöhnlich in äquimolarer bis überschüssiger Menge eingesetzt, und die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 0°C bis 150°C, vorzugsweise von 0°C bis 80°C, 10 min bis 15 h durchgeführt. Im Fall der Verwendung von DAST als Halogenierungsmittel kann eine basische Verbindung wie Triethylamin verwendet werden.

Wenn die Verbindung [46] mit einem Phenylsulfonylhalogenid, das einen Niederalkyl-Substituenten an dem Phenyl-Ring aufweisen kann, umgesetzt wird, kann sie in eine Verbindung [47] überführt werden, in der X¹⁰ Phenylsulfonyl ist, das durch Niederalkyl substituiert sein kann. Die Reaktion kann in der gleichen Weise durchgeführt werden wie bei der Methode (i) zur Umwandlung der Verbindung [46] in die im Folgenden bezeichnete Verbindung [49].

Die Verbindung [48], in der R³⁵ ein Wasserstoff-Atom ist, wird zunächst durch die gleiche Nitrierungs- Reaktion wie bei der Verbindung [44] in eine Verbindung [48], in der R³⁵ Nitro ist, umgewandelt, und danach wird sie mit der Verbindung [8] zur Reaktion gebracht. Die Reaktion der auf diese Weise umgewandelten Verbindung [48] und der Verbindung [8] kann unter den gleichen Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, wie sie bei der Reaktion der Verbindung [1b] und der Verbindung [11] in dem vorstehenden Reaktionsschema-II angewandt wurden.

Die Reaktion der Umwandlung der Verbindung [47] in die Verbindung [48] kann unter den gleichen Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, wie sie bei der Reduktion der obigen Verbindung [45] angewandt wurden.

Die Reaktion der Umwandlung der Verbindung [46] in die Verbindung [49] in dem vorstehenden Reaktionsschema- XIII kann nach verschiedenen Methoden durchgeführt werden, beispielsweise

• (i) durch Umsetzung der Verbindung [46] mit einer Verbindung R³⁴X¹¹ (worin R³⁴ ein (niederes) Alkyl ist und X¹¹ ein Halogen-Atom ist) in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer basischen Verbindung, oder
• (ii) durch Umsetzung der Verbindung [46] mit einem (niederen) Alkohol (d. h. einem geradkettigen oder kettenverzweigten C₁-C₆-Alkohol wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol oder dergleichen) in Gegenwart einer Säure.

Zu den beim obigen Verfahren (i) verwendeten Lösungsmitteln zählen beispielsweise Ether (z. B. Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Monoglyme, Diglyme etc.), Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol etc.), aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol, Xylol etc.), aliphatische Kohlenwasserstoffe (z. B. n-Hexan, Heptan, Cyclohexan, Ligroin etc.), Amine (z. B. Pyridin, N,N-Dimethylanilin etc.), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Chloroform, Dichloromethan, Kohlenstofftetrachlorid etc.), aprotische polare Lösungsmittel (z. B. DMF, DMSO, HMPA etc.) und deren Gemische. Zu den basischen Verbindungen gehören anorganische Basen (z. B. metallisches Natrium, metallisches Kalium, metallisches Magnesium, Natriumhydrid, Natriumamid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat etc.), Metallalkoholate (z. B. Natriummethylat, Natriumethylat etc.) organische Basen (z. B. Pyridin, Piperidin, Chinolin, Triethylamin, N,N-Dimethylanilin etc.) und dergleichen. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 0°C bis 120°C, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 100°C, 0,1 bis 5 h durchgeführt. Die Verbindung R³⁴X¹¹ wird gewöhnlich in einer Menge von wenigstens 1 mol, vorzugsweise von 1 bis 3 mol, auf 1 mol der Verbindung [46] eingesetzt.

Zu den beim obigen Verfahren (ii) verwendeten Säuren zählen beispielsweise Mineralsäuren (beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure etc.). Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 150°C, vorzugsweise von 50°C bis 120°C, 1 bis 50 h durchgeführt. Der (niedere) Alkohol wird gewöhnlich in großer Überschuß-Menge eingesetzt.

Die Acylierung der Verbindung [46] kann unter den gleichen Bedingungen durchgeführt werden, wie sie bei der Reaktion der Umwandlung der Verbindung [33] in die Verbindung [34] in dem vorstehenden Reaktionsschema-X angewandt wurden.

Die Reaktion der Verbindungen [46], [49], [50] oder [47] mit der Verbindung [52] und die Reaktion der Verbindung [47] mit der Verbindung [54] können beide in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels und in Gegenwart oder Abwesenheit einer basischen Verbindung durchgeführt werden. Das Lösungsmittel und die basische Verbindung können die gleichen Lösungsmittel und die gleichen basischen Verbindungen sein, wie sie bei der Reaktion der Verbindung [3] und der Verbindung [4] in dem vorstehenden Reaktionsschema-I eingesetzt wurden. Bei der Reaktion der Verbindungen [46], [49], [50] oder [47] mit der Verbindung [52] kann die Verbindung [52] in einer großen Überschuß-Menge eingesetzt werden, so daß sie auch als basische Verbindung wirkt.

Die Verbindungen [52] und [54] werden jeweils in einer Menge von wenigstens 1 mol auf 1 mol des Ausgangsmaterials, speziell den Verbindungen [46], [49], [50] oder [47], vozugsweise in einer großen Überschuß-Menge, eingesetzt. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 0°C bis 150°C, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 100°C, 3 bis 15 h durchgeführt.

Die Hydrolyse der Verbindung [50] kann unter den gleichen Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, wie sie bei der Hydrolyse der vorstehenden Verbindung [10] angewandt wurden.

Von den vorstehenden Verbindungen [3], [5], [7], [9], [10], [1a], [1b], [1b′], [29], [31] und [32] können die Verbindungen, in denen R³ ein durch Hydroxy substituiertes (niederes) Alkyl ist, in die entsprechenden Verbindungen, in denen R³ ein (niederes) Alkyl ist, das durch 1 bis 3 aus der aus einem 5- oder 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring, (niederem) Alkylthio, (niederem) Alkanoyloxy, Amino, (niederem) Alkylamino, (niederem) Alkoxy und einem Halogen-Atom bestehenden Gruppe ausgewählte Substituenten substituiert ist, durch Reaktion der ersteren Verbindungen unter den gleichen Reaktionsbedingungen, wie sie oben genannt wurden, umgewandelt werden.

Von den vorstehenden Verbindungen [3], [5], [7], [9], [10], [1a], [1b], [1b′], [29], [31] und [32] können die Verbindungen, in denen R³ ein durch (niederes) Alkanoyloxy substituiertes (niederes) Alkyl ist, in die Verbindungen, in denen R³ ein (niederes) Alkyl mit einer Hydroxy-Gruppe ist, durch Hydrolyse der ersteren Verbindungen unter den gleichen Reaktionsbedingungen, wie sie oben genannt wurden, umgewandelt werden.

Von den vorstehenden Verbindungen [3], [5], [7], [9], [10], [1a], [1b], [1b′], [29], [31] und [32] können die Verbindungen, in denen R² ein gesättigter oder ungesättigter 5- bis 9-gliedriger heterocyclischer Ring mit einer Oxo-Gruppe ist, in die Verbindungen, in denen R² ein gesättigter oder ungesättigter 5- bis 9-gliedriger heterocyclischer Ring mit einer Hydroxy-Gruppe ist, durch Reduktion der erstgenannten Verbindungen umgewandelt werden. Die Reduktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines Reduktionsmittels zur Hydrierung durchgeführt werden. Zu solchen Reduktionsmitteln zählen beispielsweise Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Diboran und dergleichen, die in einer Menge von wenigstens 1 mol, vorzugsweise von 1 bis 5 mol, auf 1 mol des zu reduzierenden Ausgangsmaterials eingesetzt werden. Die Lösungsmittel umfassen beispielsweise Wasser, (niedere) Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol etc.), Ether (z. B. Tetrahydrofuran, Diethylether, Diglyme etc.) und dergleichen. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von -60°C bis 50°C, vorzugsweise von -30°C bis Raumtemperatur, 10 min bis 5 h durchgeführt. Im Fall der Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran als Reduktionsmittel wird vorzugsweise ein wasserfreies Lösungsmittel wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Diglyme benutzt. Im Fall der Verwendung von Natriumborhydrid als Reduktionsmittel kann auch eine anorganische Base wie Natriumhydrid der Reaktionsmischung zugesetzt werden.

Die Verbindungen, in denen R² ein gesättigter oder ungesättigter 5- bis 9-gliedriger heterocyclischer Ring ist, der durch (niederes) Alkyl mit wenigstens einem (niederen) Alkanoyl oder einem (niederen) Alkoxycarbonyl substituiert ist, können in die Verbindungen, in denen R² ein gesättigter oder ungesättigter 5- bis 9- gliedriger heterocyclischer Ring ist, der durch (niederes) Alkyl mit wenigstens einer Carboxyl-Gruppe substituiert ist, durch Hydrolyse der erstgenannten Verbindungen umgewandelt werden. Die Hydrolyse kann unter den gleichen Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, wie sie bei der Hydrolyse der Verbindung [10] in dem vorstehenden Reaktionsschema-I angewandt wurden.

Die Verbindungen, in denen R² ein gesättigter oder ungesättigter 5- bis 9-gliedriger heterocyclischer Ring mit wenigstens einem -NH- im Ring ist, können in die Verbindungen, in denen R² ein gesättigter oder ungesättigter 5- bis 9-gliedriger heterocyclischer Ring ist, der durch wenigstens ein niederes Alkanoyl substituiert ist, dadurch umgewandelt werden, daß die ersteren Verbindungen unter den gleichen Reaktionsbedingungen umgesetzt werden, wie sie bei der Reaktion zur Umwandlung der Verbindung [33] in die Verbindung [34] in dem vorstehenden Reaktionsschema-X angewandt wurden.

Die Verbindungen [46], [47] und [48], in denen R³⁵ ein Wasserstoff-Atom ist, können in die entsprechenden Verbindungen, in denen R³⁵ Nitro ist, durch die gleiche Nitrierungs-Reaktion wie bei der Verbindung [44] umgewandelt werden.

Die Verbindungen [44] und [45] können mittels des Verfahrens hergestell werden, das in dem folgenden Reaktionsschema dargestellt ist.

[Reaktionsschema-XIV]

worin
R^2′, R³⁵, X, X⁹, M und m die oben angegebenen Bedeutungen haben und
A′ ein niederes Alkylen ist, mit der Maßgabe, daß die Gruppen (A′) _m CH₂- und (A′) _m CH₂CH₂- nicht mehr als 6 Kohlenstoff-Atome haben,
R³⁶ niederes Alkyl ist und
X¹¹ ein Halogen-Atom ist.

Die Reduktion der Verbindung [55] wird unter den gleichen Bedingungen durchgeführt wie die Reduktion der Verbindungen [44] oder [45]. Daneben kann die Halogenierung der Verbindung [56] unter den gleichen Bedingungen wie die Halogenierung der Verbindung [46] durchgeführt werden.

Die Reaktion der Verbindung [57] und der Verbindung [58] wird gewöhnlich in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer basischen Verbindung bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 200°C, vorzugsweise von 60°C bis 120°C 1 bis 24 h durchgeführt. Zu den Lösungsmitteln zählen beispielsweise Ether (z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Ethylenglycoldimethylether, Diethylether etc.), aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzol, Toluol, Xylol etc.), niedere Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropanol etc.) und polare Lösungsmittel (z. B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid etc.) und dergleichen. Zu den basischen Verbindungen zählen beispielsweise anorganische Basen (z. B. Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumamid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriummethylat, Natriumethylat etc.), Amine (z. B. Triethylamin, Tripropylamin, Pyridin, Chinolin etc.) und dergleichen. Die Reaktion läuft günstig ab bei Verwendung eines Alkalimetalliodids (z. B. Kaliumiodid, Natriumiodid etc.). Die Verbindung [58] wird gewöhnlich in äquimolarer bis überschüssiger Menge eingesetzt, vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 5 mol, und besonders bevorzugt von 1 bis 1,2 mol, auf 1 mol der Verbindung [57].

Die Reduktion der Verbindung [57] und der Verbindung [17] kann unter den gleichen Bedingungen durchgeführt werden wie die Reaktion der Verbindung [16] und der Verbindung [17]. Daneben kann die Hydrolyse der Verbindungen [59] oder [60] unter den gleichen Bedingungen wie die Hydrolyse der Verbindung [20] durchgeführt werden.

Die Verbindung [10] in dem Reaktionsschema-I und die Verbindungen [1b] und [1b′] in dem Reaktionsschema-II sind nicht nur von Wert als Zwischenprodukte für die Herstellung der vorliegenden Verbindungen [1], die antimikrobielle Aktivität haben, sondern auch als antimikrobielle Mittel, da sie ebenfalls antimikrobielle Aktivität besitzen.

Unter den Verbindungen der vorliegenden Erfindung gibt es optische und geometrische Isomere, und die vorliegende Erfindung umfaßt auch diese Isomeren.

Von den vorliegenden Verbindungen [1] sind bevorzugte Verbindungen diejenigen, in denen
R¹ unsubstituiertes Cyclopropyl ist,
X ein Chlor- oder Fluor-Atom (insbesondere ein Fluor-Atom) ist und/oder
R³ Methyl oder Ethyl (insbesondere Methyl) ist.

Die Verbindungen [1] können durch Behandlung mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base leicht in ihre Salze überführt werden. Zu den Säuren zählen anorganische Säuren (z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure etc.) und organische Säuren (z. B. Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, Propionsäure etc.). Zu den Basen zählen Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat und dergleichen.

Die so erhaltenen Verbindungen können in einfacher Weise mittels herkömmlicher Methoden isoliert werden, etwa durch Extraktion mit Lösungsmitteln, Verdünnungsverfahren, Umkristallisation, Säulenchromatographie, präparative Dünnschichtchromatographie und dergleichen.

Die Verbindungen [1] der vorliegenden Erfindung und ihre Salze zeigen ausgezeichnete antimikrobielle Aktivität gegen Pseudomonas aeruginosa, anaerobe Bakterien, Zellen, die gegen verschiedene antimikrobielle Mittel resistent sind, klinisch isolierte Bakterien und gramnegative und grampositive Bakterien (z. B. Enterococcus faecalis, Staphylococcus pyogenes etc.) und sind aufgrunddessen von Wert als antimikrobielle Mittel für die Behandlung von Erkrankungen, die durch diese Mikroorganismen hervorgerufen wurden. Diese Verbindungen zeigen außerdem niedrige Toxizität und nur geringe Nebenwirkungen und zeichnen sich durch gute Absorbierbarkeit und anhaltende Aktivität aus. Überdies werden die Verbindungen in hohem Maße über den Urin ausgeschieden und eignen sich aufgrunddessen auch besonders für die Behandlung von Infektionskrankheiten der Harnwege, und da sie weiterhin auch in hohem Maße über die Galle augeschieden werden, eignen sie sich auch für die Behandlung von Infektionskrankheiten des Darmtraktes.

Daneben zeigen die Verbindungen dann eine verbesserte Absorbierbarkeit durch den Körper, wenn sie in Form von Salzen wie des Lactats, Hydrochlorids etc. angewandt werden.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden gewöhnlich in Form üblicher pharmazeutischer Präparate angewandt. Die pharmazeutischen Präparate können hergestellt werden durch Vermischen mit herkömmlichen, pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln oder Trägern, etwa Füllstoffen, Beschwerungsmitteln, Bindemitteln, Netzmitteln, Sprengmitteln, grenzflächenaktiven Mitteln, Gleitmitteln und dergleichen. Zu den pharmazeutischen Präparaten zählen verschiedenartige Präparateformen, die für die Behandlung von Krankheiten geeignet sind, beispielsweise Tabletten, Pillen, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulate, Kapseln, Suppositorien, Injektionen (Lösungen, Suspensionen etc.) und dergleichen. Bei der Herstellung von Tabletten können beliebige gebräuchliche Träger verwendet werden, beispielsweise Exzipienten (z. B. Lactose, weißer Zucker, Natriumchlorid, Glucose, Harnstoff, Stärke-Arten, Calciumcarbonat, Kaolin, kristalline Cellulose, Silicat etc.), Bindemittel (z. B. Wasser, Ethanol, Propanol, einfacher Sirup, Glucose-Lösung, Stärke-Lösung, Gelatine-Lösung, Carboxymethylcellulose, Schellack, Methylcellulose, Kaliumphosphat, Polyvinylpyrrolidon etc.), Sprengmittel (z. B. trockene Stärke, Natriumalginat, Agar-Pulver, Laminarin-Pulver, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat, Polyoxyethylensorbitan- Fettsäure-Ester, Natriumlaurylsulfat, Stearinsäuremonoglycerid, Stärke-Arten, Lactose etc.), zerfallshemmende Mittel (z. B. weißer Zucker, Stearin, Kakaobutter, hydrierte Öle etc.), absorptionsfördernde Mittel (z. B. quaternäre Ammonium-Salze, Natriumlaurylsulfat etc.), Netzmittel (z. B. Glycerin, Stärke-Arten etc.), Adsorbentien (z. B. Stärke-Arten, Lactose, Kaolin, Bentonit, kolloidale Silicate etc.), Gleitmittel (z. B. gereinigtes Talkum, Stearate, Borsäure-Pulver, Polyethylenglycol etc.) und dergleichen. Die Tabletten können auch mit üblichen Überzugsmitteln beschichtet, d. h. sie können beispielsweise in Form einer zuckerüberzogenen Tablette, einer gelatineüberzogenen Tablette, einer Tablette mit enterischem Überzug, einer Tablette mit Überzugsfilm oder einer doppelschichtigen oder mehrschichtigen Tablette vorliegen. Bei der Herstellung von Pillen können übliche Träger verwendet werden, etwa Exzipienten (z. B. Glucose, Lactose, Stärke-Arten, Kakaobutter, hydrierte pflanzliche Öle, Kaolin, Talkum etc.), Bindemittel (z. B. Pulver von Gummi arabicum, Traganth-Pulver, Gelatine, Ethanol etc.), Sprengmittel (z. B. Laminarin, Agar etc.) und dergleichen. Bei der Herstellung von Suppositorien können übliche Träger verwendet werden, etwa Polyethylenglycol, Kakaobutter, höhere Alkohole, Ester höherer Alkohole, Gelatine, semi-synthetische Glyceride und dergleichen. Bei der Herstellung von Injektionen werden die Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen der Verbindungen sterilisiert und vorzugsweise mit der Körperflüssigkeit isotonisch gemacht. Diese Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen werden hergestellt durch Vermischen der aktiven Verbindung mit einem herkömmlichen Verdünnungsmittel wie Wasser, wäßriger Milchsäure- Lösung, Ethylalkohol, Propylenglycol, ethoxyliertem Isostearylalkohol, polyoxyliertem Isostearylalkohol, Polyoxyethylensorbitan-fettsäureester und dergleichen. In die Präparate können auch Natriumchlorid, Glucose oder Glycerin in Mengen eingearbeitet werden, die ausreichen, um die Präparate mit der Körperflüssigkeit isotonisch zu machen. In die Präparate können auch übliche Lösungsvermittler, Puffermittel, anästhetisierende Mittel und weiterhin Färbemittel, Konservierungsstoffe, Parfüms, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel und andere Medikamente eingearbeitet werden. Die Präparate in Form einer Paste, einer Creme oder eines Gels können unter Verwendung von weißer Vaseline, Paraffin, Glycerin, Cellulose-Derivaten, Polyethylenglycol, Silicon, Bentonit oder dergleichen als Verdünnungsmittel hergestellt werden.

Die pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung können auch in Form einer infundierbaren oder injizierbaren Lösung vorliegen, die die obige Verbindung [1] oder ein Salz derselben (z. B. das Lactat etc.) und eine keinen Niederschlag hervorrufende Säure enthält. Zu den keinen Niederschlag hervorrufenden Säuren zählen beispielsweise Milchsäure, Methansulfonsäure, Propionsäure, Salzsäure, Bernsteinsäure und dergleichen, vorzugsweise Milchsäure. Im Fall des Einsatzes von Milchsäure wird die Säure gewöhnlich in einer Menge von 0,1 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise von 0,5 bis 2 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der obigen infundierbaren oder injizierbaren Lösung, verwendet. Im Fall des Einsatzes einer anderen Säure als Milchsäure wird die Säure gewöhnlich in einer Menge von 0,05 bis 4 Gew.-%, vorzugsweise von 0,3 bis 2 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der obigen Lösung, verwendet. Darüber hinaus können übliche Zusatzstoffe gegebenenfalls der obigen infundierbaren oder injizierbaren Lösung zugesetzt werden. Zu solchen Zusatzstoffen zählen beispielsweise Eindickungsmittel, absorptionsfördernde oder -hemmende Mittel, Kristallisationshemmer, Komplexbildner, Antioxidationsmittel, Isotonie verleihende Mittel oder Hydratisierungsmittel und dergleichen. Der pH der Lösung kann passend eingestellt werden durch Zugabe von Alkali wie Natriumhydroxid; er wird gewöhnlich auf einen Wert im Bereich von 2,5 bis 7 eingestellt. Die auf diese Weise hergestellte infundierbare oder injizierbare Lösung besitzt ausgezeichnete Stabilität und kann unter Beibehaltung des Lösungszustandes lange Zeit aufbewahrt und konserviert werden.

Die aktiven Verbindungen [1] oder Salze derselben können in beliebigen Mengen in den Präparaten enthalten sein und sind gewöhnlich in einer Menge von 1 bis 70 Gew.-%, bezogen auf das Gesamt-Gewicht des Präparats, enthalten.

Die pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung können mit Hilfe beliebiger Methoden verabreicht werden. Geeignete Verabreichungsmethoden können je nach den Präparateformen, dem Alter und Geschlecht der Patienten, dem Grad der Schwere der Erkrankungen und dergleichen ausgewählt werden. Beispielsweise werden Tabletten, Pillen, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulate und Kapseln auf oralem Wege verabreicht. Im Fall einer Injektion erfolgt diese intravenös allein oder zusammen mit einer Hilfsflüssigkeit (z. B. Glucose, Aminosäure-Lösung etc.). Die Injektionen können auch auf intramuskulärem, intrakutanem, subkutanem oder intraperitonealem Wege verabreicht werde. Suppositorien werden auf intrarektalem Wege verabreicht.

Die Dosierung der pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung kann in Abhängigkeit von den Verabreichungsmethoden, dem Alter und Geschlecht der Patienten, der Schwere der Erkrankungen und dergleichen variieren, liegt jedoch gewöhnlich im Bereich von etwa 0,2 bis 100 mg der aktiven Verbindung [1] oder eines Salzes derselben auf 1 kg des Körpergewichts des Patienten pro Tag. Das Präparat wird gewöhnlich unterteilt in 2 bis 4 Dosierungen pro Tag verabreicht.

Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Bezugsbeispiele, Beispiele, Präparate und Versuche erläutert.

Bezugsbeispiel 1

Zu einer Lösung von 2-Bromo-4,5-difluoroanilin (100 g) und Dimethylsulfid (49 ml) in wasserfreiem Dichloromethan (1,2 l) wird allmählich N-Chlorosuccinimid (90 g) bei einer Temperatur unter 15°C hinzugefügt, und danach wird weiterhin in Portionen Triethylamin (93 ml) bei 15°C zugegeben. Nach der Zugabe wird die Mischung 7 h zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird 10-proz. wäßriges Natriumhydroxid (1 l) zu der Reaktionsmischung hinzugegeben, und die Mischung wird mit Dichloromethan extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, und der verbleibende Rückstand wird durch Silicagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel Dichloromethan : n-Hexan = 1 : 2) gereinigt. Das Produkt wird aus n-Hexan umkristallisiert, wonach 6-Bromo-3,4-difluoro-2-methylthiomethylanilin (52 g) in Form weißer Kristalle erhalten wird; Schmp. 60-61°C.

Bezugsbeispiel 2

Eine Mischung aus 6-Bromo-3,4-difluoro-2-methylthiomethylanilin (99 g), HMPA (130 g) und Kupfercyanid (48 g) wird 4 h auf 150°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung in eine Lösung von Ethylendiamin (50 ml) in Wasser (500 ml) gegossen, und die Mischung wird 1 h auf 60°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung mit Ethylacetat extrahiert, der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der verbleibende Rückstand wird durch Silicagel- Säulenchromatographie (Lösungsmittel Dichloromethan : n-Hexan = 1 : 1) gereinigt, und das Produkt wird aus Ethanol umkristallisiert, wonach 2-Amino-4,5- difluoro-3-methylthiomethylbenzonitril (28 g) in Form weißer Kristalle erhalten wird; Schmp. 109-110°C.

Bezugsbeispiel 3

Zu einer Lösung von 2-Amino-4,5-difluoro-3-methylthiomethylbenzonitril (4,0 g) in Ethanol (80 ml) werden Raney-Nickel (40 ml) mit Ethanol (80 ml) hinzugefügt. Die Mischung wird 30 min bei 40-50°C gerührt und dann filtriert. Zu dem Filtrat wird Wasser hinzugefügt, und die Reaktionsmischung wird mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Produkt wird aus n-Hexan umkristallisiert, wonach 2-Amino-4,5-difluoro-3-methylbenzonitril (2,4 g) in Form weißer Kristalle erhalten wird; Schmp. 114-116°C.

Bezugsbeispiel 4

Natriumnitrit (5,6 g) wird zu konz. Schwefelsäure (59 ml) unterhalb von 70°C hinzugefügt. Die Mischung wird 10 min auf 70°C erhitzt und dann abgekühlt, und dazu wird tropfenweise eine Lösung von 2-Amino-4,5-difluoro- 3-methylbenzonitril (12,3 g) in Essigsäure (123 ml) bei einer Temperatur unterhalb von 40°C hinzugegeben. Die Mischung wird 30 min bei der gleichen Temperatur gerührt und dann in Portionen zu einer Lösung von Kupfer(I)-chlorid (20 g) in konz. Salzsäure (200 ml) gegeben. Danach wird die Mischung 30 min auf 80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Reaktionsmischung Eiswasser zugesetzt, und die Mischung wird mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Ethylacetat wird abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird durch Silicagel- Säulenchromatographie (Lösungsmittel Dichloromethan : n-Hexan = 1 : 1) gereinigt, wonach 2-Chloro- 4,5-difluoro-3-methylbenzonitril (8,0 g) in Form weißer Kristalle erhalten wird; Schmp. 59-61°C.

Bezugsbeispiel 5

Zu 2-Chloro-4,5-difluoro-3-methylbenzonitril (4,0 g) wird 60-proz. Schwefelsäure (20 ml) hinzugefügt, und die Mischung wird 3 h auf 140-150°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen, und die Mischung wird mit Dichloromethan extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Dem Rückstand wird n-Hexan zugesetzt, und der Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt, wonach 2-Chloro-4,5- difluoro-3-methylbenzoesäure (3,1 g) in Form weißer Kristalle erhalten wird; Schmp. 121-122°C.

Bezugsbeispiel 6

Zu 2-Chloro-4,5-difluoro-3-methylbenzoesäure (3,1 g) wird Thionylchlorid (6 ml) hinzugefügt, und die Mischung wird 1 h zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird unter vermindertem Druck eingeengt, wonach 2-Chloro-4,5-difluoro-3-methylbenzoylchlorid (3,3 g) erhalten wird.

Separat wird metallisches Magnesium (0,38 g) in wasserfreiem Ethanol (0,8 ml) suspendiert, und einige Tropfen Kohlenstofftetrachlorid werden hinzugefügt. Wenn die Reaktion begonnen hat, wird eine Mischung aus Diethylmalonat (2,3 ml), wasserfreiem Ethanol (1,5 ml) und wasserfreiem Toluol (6 ml) portionsweise bei 50-60°C zugesetzt. Dazu wird tropfenweise eine Lösung des obigen 2-Chloro-4,5-difluoro-3-methylbenzoylchlorids (3,3 g) in wasserfreiem Toluol (5 ml) bei 0°C hinzugefügt. Nach der Zugabe wird die Mischung 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionsmischung wird eine Mischung aus konz. Schwefelsäure (0,4 ml) und Wasser (8 ml) zugesetzt, und die Mischung wird mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird danach abdestilliert, wonach Diethyl-2-chloro-3-methyl-4,5-difluorobenzoylmalonat (5,1 g) erhalten wird.

Bezugsbeispiel 7

Zu Diethyl-2-chloro-3-methyl-4,5-difluorobenzoylmalonat (5,1 g) werden Wasser (10 ml) und p-Toluolsulfonsäure (30 ml) hinzugegeben, und die Mischung wird 4 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung mit Diethylether extrahiert, und der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Diethylether wird abdestilliert, wonach Ethyl-2-chloro-4,5-difluoro-3-methylbenzoylacetat (3,9 g) erhalten wird.

Bezugsbeispiel 8

Zu Ethyl-2-chloro-4,5-difluoro-3-methylbenzoylacetat (3,9 g) werden Triethoxymethan (3,1 g) und Acetanhydrid (3,4 g) hinzugefügt, und die Mischung wird 1 h auf 150°C erhitzt. Die Mischung wird eingeengt, wonach Ethyl-2-(2-chloro-3-methyl-4,5-difluorobenzoyl)-3- ethoxyacrylat erhalten wird. Dem Produkt wird Ethanol (50 ml) zugesetzt, und dazu wird Cyclopropylamin (1,1 ml) bei Raumtemperatur hinzugefügt, und die Mischung wird 30 min gerührt. Das Ethanol wird abdestilliert, wonach Ethyl-2-(2-chloro-3-methyl-4,5- difluorobenzoyl)-3-cyclopropylaminoacrylat erhalten wird. Das Produkt wird mit wasserfreiem Dioxan (30 ml) versetzt, und dazu wird portionsweise 60-proz. Natriumhydrid (0,6 g) gegeben. Die Mischung wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt und dann 1 h zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird in wäßriges gesättigtes Ammoniumchlorid gegossen und mit Dichloromethan extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wonach Ethyl-1-cyclopropyl-6,7-difluoro- 8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (2,2 g) erhalten wird.
NMR (CDCl₃) δ: 8,64 (1H, s), 8,10 (1H, t, J = 10 Hz), 4,36 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,76-4,10 (1H, m), 2,76 (3H, d, J = 4,5 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,86-1,30 (4H, m).

Bezugsbeispiel 9

Zu Ethyl-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methyl-1,4-dihydro- 4-oxochinolin-3-carboxylat (2,2 g) werden konz. Salzsäure (5 ml), Wasser (2 ml) und Essigsäure (20 ml) hinzugefügt, und die Mischung wird 2 h zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle durch Filtration abgetrennt und mit Wasser, Ethanol und Diethylether, in dieser Reihenfolge gewaschen, wonach 1-Cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methyl- 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (1,8 g) in Form weißer Kristalle erhalten wurde; Schmp. 240-243°C.

Bezugsbeispiel 10

Zu 1-Cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4- oxochinolin-3-carbonsäure (1,0 g) werden Triacetylbor [B(OCOCH₃)₃] (1,0 g) und Acetanhydrid (10 ml) hinzugefügt, und die Mischung wird 15 min auf 140°C erhitzt. Nach der Reaktion wird die Mischung konzentriert, zu dem resultierenden Rückstand wird Diethylether gegeben, und die Kristalle werden durch Filtration abgetrennt, wonach 6,7-Difluoro-1-cyclopropyl-8- methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure- B(OCOCH₃)₂-chelat (1,2 g) erhalten wurde.
NMR (CDCl₃) δ: 9,32 (1H, s), 8,23 (1H, t, J = 9 Hz), 4,30-4,58 (1H, m), 2,97 (3H, d, J = 3 Hz), 2,03 (6H, s), 1,13-1,60 (4H, m).

Bezugsbeispiel 11

2,2-Dichloro-1-cyclopropylcarbonsäure (4,0 g) wird in Wasser (5 ml) suspendiert, und dazu wird eine passende Menge Aceton hinzugefügt, um eine vollständig einheitliche Lösung herzustellen. Die Lösung wird auf 0°C gekühlt, und eine Lösung von Triethylamin (3,0 g) in Aceton (60 ml) wird hinzugefügt. Während die Temperatur der Mischung auf 0°C gehalten wird, wird eine Lösung von Ethylchlorocarbonat (3,54 g) in Aceton (15 ml) tropfenweise zugegeben. Nach der Zugabe wird die Mischung 30 min bei 0°C gerührt, und eine Lösung von Natriumazid (2,51 g) in Wasser (10 ml) wird tropfenweise hinzugefügt. Die Mischung wird weiter 1 h bei 0°C gerührt. Danach wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen, und das Gemisch wird mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Zu dem resultierenden 2,2- Dichloro-1-cyclopropylcarbonylazid werden Benzylalkohol (3,35 g) und wasserfreies Benzol (50 ml) hinzugefügt, und die Mischung wird unter Rühren 10 h zum Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung konzentriert, und der resultierende Rückstand wird durch Silicagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel Ethylacetat : n-Hexan = 1 : 30) gereinigt und danach aus Dichloromethan umkristallisiert, wonach 2,2-Dichloro-1-benzyloxycarbonylaminocyclopropan (2,8 g) in Form farbloser Nadeln erhalten wurde; Schmp. 79,5-80,5°C.

Unter Einsatz der geeigneten Ausgangsstoffe werden die folgenden Verbindungen in der gleichen Weise hergestellt, wie sie in Bezugsbeispiel 11 beschrieben wurde: 2-Chloro-1-benzyloxycarbonylaminocyclopropan (ein Gemisch aus cis-Isomer und trans-Isomer):
NMR (CDCl₃) δ: 1,10-1,32 (2H, m), 2,76-3,10 (2H, m), 4,73-5,13 (1H, m), 5,11 (2H, s), 7,35 (5H, s).
2-Fluoro-1-benzyloxycarbonylaminocyclopropan (ein Gemisch aus cis-Isomer und trans-Isomer):
NMR (CDCl₃, 60 MHz) δ: 0,60-1,60 (2H, m), 2,50-3,17 (1H, m), 4,07-4,30 und 4,53-5,00 (2H, m), 5,08 und 5,11 (2H, s), 7,33 (5H, s).

Bezugsbeispiel 12

Zu 2,2-Dichloro-1-benzyloxycarbonylaminocyclopropan (1,5 g) werden 5-proz. Pd-C (0,15 g), Ethanol (15 ml) und konz. Salzsäure (1,5 ml) hinzugefügt, und die Mischung wird der katalytischen Reduktion bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck unterworfen. Nach der Reaktion wird der Katalysator durch Filtration enfernt, und das Filtrat wird konzentriert. Der resultierende Rückstand wird aus Ethanol-Diethylether umkristallisiert, wonach 2,2-Dichloro-1-aminocyclopropan-hydrochlorid (0,7 g) in Form eines weißen Pulvers erhalten wird; Schmp. 147-148°C (Zers.).

Unter Einsatz der geeigneten Ausgangsstoffe werden die folgenden Verbindungen in der gleichen Weise hergestellt, wie sie in Bezugsbeispiel 12 beschrieben wurde: 2-Chloro-1-aminocyclopropanhydrochlorid (ein Gemisch aus cis-Isomer und trans-Isomer):
NMR (DMSO-d₆) δ: 1,16-1,73 (2H, m), 2,83-3,10 (1H, m), 3,57-3,80 (1H, m), 8,60-9,26 (3H, m).
2-Fluoro-1-aminocyclopropan-hydrochlorid (ein Gemisch aus cis-Isomer und trans-Isomer):
NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ 98754 00070 552 001000280000000200012000285919864300040 0002003705621 00004 98635: 1,00-1,60 (2H, m), 2,47-2,68 und 2,88-3,17 (1H, m), 4,65-4,88 und 4,96-5,20 (1H, m), 8,30-9,00 (3H, m).

Bezugsbeispiel 13

Zu einer Lösung von Ethyl-2-(2,4,5-trifluorobenzoyl)- 3-ethoxyacrylat (1,78 g) und Triethylamin (0,60 g) in Ethanol (10 ml) wird tropfenweise eine Lösung von 2-Fluoro-1-cyclopropylamin-hydrochlorid (0,60 g) in Ethanol (10 ml) bei Raumtemperatur unter Rühren hinzugefügt. Nach der Zugabe wird die Mischung bei der gleichen Temperatur 1 h gerührt und dann konzentriert, wonach Ethyl-2-(2,4,5-trifluorobenzoyl)-3-(2-fluoro-1- cyclopropyl)aminoacrylat erhalten wird. Dem Produkt werden 60-proz. Natriumhydrid (0,3 g) und wasserfreies Dioxan (30 ml) zugesetzt, und die Mischung wird bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Nach dem Konzentrieren der Reaktionsmischung wird Wasser zu dem resultierenden Rückstand hinzugefügt, und die Mischung wird mit Dichloromethan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, und danach wird das Lösungsmittel abdestilliert, wonach Ethyl-1-(2-fluoro-1-cyclopropyl)- 6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (ein Gemisch aus cis-Isomer und trans-Isomer) (1,02 g) erhalten wird.
NMR (CDCl₃, 60 MHz) δ: 1,36 (3H, t, J = 8 Hz), 1,44-2,27 (2H, m), 3,50-3,83 (1H, m), 4,28 (2H, q, J = 8 Hz), 4,55-4,86 und 5,26-5,53 (1H, m), 7,58 (1H, dd, J = 11 Hz), 6 Hz), 7,98 (1H, dd, J = 10 Hz, 9 Hz), 8,31 und 8,51 (1H, s).

Unter Einsatz der geeigneten Ausgangsstoffe werden die folgenden Verbindungen in der gleichen Weise hergestellt, wie sie in Bezugsbeispiel 13 beschrieben wurde: Ethyl-1-(2-chloro-1-cyclopropyl)-6,7-difluoro-1,4-dihydro- 4-oxochinolin-3-carboxylat (ein Gemisch aus cis- Isomer und trans-Isomer):
NMR (CDCl₃, 60 MHz) δ: 1,37 (3H, t, J = 7 Hz), 1,70-2,20 (2H, m), 3,40-3,80 (2H, m), 4,31 (2H, q, J = 7 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 14 Hz, 6 Hz), 8,07 (1H, dd, J = 9 Hz, 9 Hz), 8,32 und 8,34 (1H, s).
Ethyl-1-(2-methyl-1-cyclopropyl)-6,7-difluoro-1,4-dihydro- 4-oxochinolin-3-carboxylat (ein Gemisch aus cis- Isomer und trans-Isomer):
NMR (CDCl₃, 60 MHz) δ: 1,00-2,00 (3H, m), 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 1,41 (3H, s), 3,00-3,27 (1H, m), 4,37 (1H, q, J = 7 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 11 Hz, 6 Hz), 8,20 (1H, dd, J = 9 Hz, 9 Hz), 8,51 (1H, s).

Bezugsbeispiel 14

Zu Ethyl-1-(2-fluoro-1-cyclopropyl)-6,7-difluoro-1,4- dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (1,02 g) wird 90-proz. Essigsäure-konz. Salzsäure (4 : 1; 20 ml) hinzugefügt, und die Mischung wird unter Rühren 1 h zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Konzentrieren wird dem resultierenden Rückstand Wasser zugesetzt. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit Ethanol und Diethylether gewaschen und dann getrocknet, wonach 1-(2-Fluoro-1-cyclopropyl)-6,7- difluoro-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (ein Gemisch aus cis-Isomer und trans-Isomer) (0,58 g) erhalten wird.
NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 1,63-2,17 (2H, m), 3,75-3,97 und 4,20-4,50 (1H, m), 5,09-5,35 und 5,41-5,63 (1H, m), 8,12 (dd, J = 11,85 Hz, 6,67 Hz), 8,39 (dd, J = 12,08 Hz, 7,3 Hz) (1H), 8,30 (dd, J = 10,38 Hz, 8,62 Hz), 8,28 (dd, J = 12,18 Hz, 10,42 Hz) (1H), 8,73 und 8,65 (1H, s).

Unter Einsatz der geeigneten Ausgangsstoffe werden die folgenden Verbindungen in der gleichen Weise hergestellt, wie sie in Bezugsbeispiel 14 beschrieben wurde: 1-(2-Chloro-1-cyclopropyl)-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4- oxochinolin-3-carbonsäure (ein Gemisch aus cis-Isomer und trans-Isomer):
NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 1,80-1,99 und 2,04-2,23 (2H, m), 3,94-4,07 (1H, m), 4,19-4,34 (1H, m), 7,98 (1H, dd, J = 11,84 Hz, 6,64 Hz), 8,31 (1H, dd, J = 10,34 Hz, 8,66 Hz), 8,69 (1H, s).
1-(2-Methyl-1-cyclopropyl)-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4- oxochinolin-3-carbonsäure (ein Gemisch aus cis-Isomer und trans-Isomer):
NMR (Trifluoroessigsäure-d₆, 60 MHz) δ: 1,33-2,10 (3H, m), 1,58 (3H, s), 3,66-4,00 (1H, m), 8,38 (1H, dd, J = 10 Hz, 6 Hz), 8,53 (1H, dd, J = 9 Hz, 9 Hz), 9,48 (1H, s).

Bezugsbeispiel 15

Zu einer Lösung von Ethyl-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-1- cyclopropyl-6-fluoro-8-methylthiomethyl-1,4-dihydro-4- oxochinolin-3-carboxylat (8,09 g) in Ethanol (80 ml) wird Raney-Nickel (40 ml) zusammen mit Ethanol (80 ml) hinzugefügt, und die Mischung wird 30 min bei 40-50°C gerührt und dann filtriert. Zu dem erhaltenen Filtrat wird Wasser hinzugefügt, und die Mischung wird mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wonach Ethyl- 7-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-8- methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (2,5 g) erhalten wird.

Bezugsbeispiel 16

In einer Lösung von 6-Bromo-3,4-difluoro-2-methylthiomethylanilin (6,00 g) in Ethanol (120 ml) wird Raney- Nickel (70 ml) suspendiert, und die Mischung wird 30 min bei 50°C gerührt. Nach dem Entfernen des Raney- Nickels durch Filtration wird das Filtrat konzentriert, wonach 3,4-Difluoro-2-methylanilin (3,77 g) als farbloses Öl erhalten wird.
NMR (CDCl₃) δ: 6,72 (1H, ddd, J = 10,2 Hz, 10,2 Hz, 8,7 Hz), 6,27 (1H, ddd, J = 10,2 Hz, 6,0 Hz, 2,7 Hz), 3,43 (2H, br), 2,02 (3H, d, J = 2,4 Hz).

Bezugsbeispiel 17

Zu 3,4-Difluoro-2-methylanilin (3,27 g) wird Acetanhydrid (50 ml) hinzugefügt, und die Mischung wird 10 min gerührt. Nach dem Abdestillieren des Acetanhydrids wird der resultierende Rückstand mit Dichloromethan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser, wäßrigem gesättigten Natriumhydrogencarbonat und wäßrigem gesättigten Natriumchlorid, in dieser Reihenfolge, gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Dichloromethans wird der Rückstand aus Ethylacetat - n-Hexan umkristallisiert, wonach 3,4-Difluoro-2-methylacetanilid (3,86 g) in Form farbloser Nadeln erhalten wird; Schmp. 145,5-146°C.

Bezugsbeispiel 18

3,4-Difluoro-2-methylacetanilid (100 mg) wird zu eisgekühlter konz. Schwefelsäure (0,3 mol) hinzugegeben, und dazu wird unter Eiskühlung konz. Salpetersäure (0,1 ml) hinzugefügt, und die Mischung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Mischung wird weitere Salpetersäure (0,1 ml) zugesetzt, und die Mischung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Zu der Reaktionsmischung wird eine große Menge Wasser gegeben, und die Mischung wird mit Dichloromethan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser, wäßrigem gesättigten Natriumhydrogencarbonat und wäßrigem gesättigten Natriumchlorid, in dieser Reihenfolge, gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Dichloromethans wird der Rückstand aus Ethylacetat - n-Hexan umkristallisiert, wonach 4,5-Difluoro-6-methyl- 2-nitroacetanilid (80,7 mg) in Form gelber Nadeln erhalten wird; Schmp. 152,1-152,6°C.

Bezugsbeispiel 19

4,5-Difluoro-6-methyl-2-nitroacetanilid (81 mg) wird in Essigsäure (2 ml) gelöst, und konz. Salzsäure (1 ml) wird bei 0°C hinzugegeben. Die Mischung wird bei 100°C über Nacht gerührt und dann konzentriert. Der Rückstand wird mit wäßrigem gesättigten Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Dichloromethan extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigtem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Dichloromethan wird abdestilliert, wonach 4,5-Difluoro-6-methyl-2-nitroanilin (59 mg) in Form orangefarbener Prismen erhalten wird; Schmp. 87,2-88,0°C.

Bezugsbeispiel 20

Natriumnitrit (30 mg) wird portionsweise in konz. Salzsäure (0,32 ml) eingetragen, und die Mischung wird 10 min bei 70°C gerührt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Zu der Mischung wird dann tropfenweise eine Lösung von 4,5-Difluoro-6-methyl-2-nitroanilin (59 mg) in Essigsäure (6,5 ml) bei der gleichen Temperatur hinzugefügt. Die Mischung wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt, und dann wird tropfenweise eine Lösung von Kupfer(I)-chlorid (107 mg) in konz. Salzsäure (1,0 ml) zugegeben. Die Mischung wird 30 min bei 80°C gerührt. Wasser wird zu der Reaktionsmischung gegeben, und die Mischung wird mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser, wäßrigem gesättigten Natriumhydrogencarbonat und wäßrigem gesättigten Natriumchlorid, in dieser Reihenfolge, gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Ethylacetat wird abdestilliert, wonach 2-Chloro-5,6- difluoro-3-nitrotoluol (54 mg) erhalten wird.
NMR (CDCl₃) δ: 7,58 (1H, dd, J = 11,0 Hz, 8,0 Hz), 2,40 (3H, s).

Bezugsbeispiel 21

Zu 2-Chloro-5,6-difluoro-3-nitrotoluol (54 mg) werden Ethanol (0,3 ml) und Wasser (0,03 ml) bei 0°C gegeben, und danach wird zu dieser Mischung tropfenweise eine Lösung von N-Methylpiperazin (0,04 ml) und Triethylamin (0,06 ml) in Ethanol (0,1 ml) bei Raumtemperatur hinzugefügt. Die Mischung wird 5 h bei Raumtemperatur, 5 h bei 60°C und weiter über Nacht bei 80°C gerührt. Die Mischung wird mit 2N Salzsäure angesäuert und mit einer kleinen Menge Diethylether gewaschen und dann mit wäßrigem gesättigten Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Dichloromethan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und wäßrigem gesättigten Natriumchlorid, in dieser Reihenfolge, gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wird das Dichloromethan abdestilliert, wonach 2-Chloro-5-fluoro-6-(4- methyl-1-piperazinyl)-3-nitrotoluol (35 mg) erhalten wird.
NMR (CDCl₃) δ: 7,46 (1H, d, J = 11,2 Hz), 3,15 (4H, br), 2,55 (4H, br), 2,46 (3H, s), 2,73 (3H, s).

Bezugsbeispiel 22

Zu einer Lösung von 2-Chloro-5-fluoro-6-(4-methyl-1- piperazinyl)-3-nitrotoluol (17 mg) in Dimethylsulfoxid (1,5 ml) werden Kaliumfluorid (110 mg) und Cyclopropylamin (1,0 ml) hinzugefügt, und die Mischung wird 13 h bei 100°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Dichloromethan verdünnt, und die Mischung wird mit Wasser, wäßrigem gesättigten Natriumhydrogencarbonat und wäßrigem gesättigten Natriumchlorid, in dieser Reihenfolge, gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und danach wird das Dichloromethan abdestilliert. Das Produkt wird mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Entwickler Methanol-Dichloromethan = 1 : 20) gereinigt, wonach N-Cyclopropyl-4- fluoro-2-methyl-3-(4-methyl-1-piperazinyl)-6-nitrotoluol (11 mg) erhalten wird.
NMR (CDCl₃) δ: 7,69 (1H, dd, J = 13 Hz), 7,59 (1H, br), 3,45-3,08 (4H, m), 2,85-2,75 (1H, m), 2,70-2,43 (4H, m), 2,45 (3H, s), 2,36 (3H, s), 1,0-0,5 (4H, m).

Bezugsbeispiel 23

Zu einer Lösung von 3,4-Difluoroacetanilid (85,5 g) in Schwefelsäure (850 ml) wird allmählich unter Rühren Kaliumnitrat (55,5 g) bei Raumtemperatur zugesetzt, wobei die Temperatur auf 60°C steigt. Die Mischung wird 1 h bei 60°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser gegossen, und die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt. Der Niederschlag wird in Dichloromethan gelöst und mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat, Wasser und wäßrigem gesättigten Natriumchlorid, in dieser Reihenfolge, gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Einengen entfernt, und der Rückstand wird mit n-Hexan gewaschen. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt und getrocknet, wonach 2-Nitro-4,5-difluoroanilin (54 g) erhalten wird.
NMR (CDCl₃) δ: 5,76-6,40 (2H, m), 6,60 (1H, dd, J = 12 Hz, 7 Hz), 7,97 (1H, dd, J = 10,5 Hz, 8,5 Hz).

Bezugsbeispiel 24

Zu einer Lösung von 2-Nitro-4,5-difluoroanilin (1,0 g) und Dimethylsulfid (1,79 g) in Dichloromethan (40 ml) wird allmählich bei einer Temperatur unter 15°C N-Chlorosuccinimid (3,82 g) unter Rühren hinzugefügt. Die Mischung wird 30 min gerührt, und danach wird Triethylamin (2,89 g) zugegeben, und die Mischung wird 21 h zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlenlassen wird die Reaktionsmischung mit 10-proz. wäßrigem Natriumhydroxid, Wasser und wäßrigem Natriumchlorid, in dieser Reihenfolge, gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Einengen entfernt, und der Rückstand wird durch Silicagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel n-Hexan : Ethylacetat = 30 : 1) gereinigt und dann aus n-Hexan umkristallisiert, wonach 2-Nitro-4,5-difluoro- 6-methylthiomethylanilin (0,47 g) in Form gelber Nadeln erhalten wurde; Schmp. 110-111,5°C.

Bezugsbeispiel 25

Natriumnitrit (0,15 g) wird zu konz. Schwefelsäure (15 ml) gegeben, und die Mischung wird 10 min bei 70°C gerührt. Zu der Mischung wird tropfenweise eine Lösung von 2-Nitro-4,5-difluoro-6-methylthiomethylanilin (0,45 g) in Essigsäure (4,5 ml) hinzugegeben. Die Mischung wird 45 min bei der gleichen Temperatur gerührt, und dann wird weiterhin tropfenweise eine Lösung von Kupfer(I)-chlorid (0,52 g) in konz. Salzsäure (5,2 ml) gegeben. Die Mischung wird 1,5 h bei 80°C gerührt, und danach wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen, und die Mischung wird mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und wäßrigem gesättigten Natriumchlorid, in dieser Reihenfolge, gewaschen und getrocknet, und anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird durch Silicagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel n-Hexan : Ethylacetat = 30 : 1) gereinigt, wonach 2-Chloro-3-methylthio-4,5-difluoro-1-nitrobenzol (0,16 g) erhalten wird.
NMR (CDCl₃) δ: 2,15 (3H, s), 3,92 (2H, dd, J = 3 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 8 Hz).

Bezugsbeispiel 26

2,3,6-Trifluorobenzoesäure (21,0 g) wird unter Eiskühlung zu konzentrierter Schwefelsäure (120 ml) gegeben. Zu der Lösung wird tropfenweise eine Lösung von Kaliumnitrat (14,5 g) in konz. Schwefelsäure (30 ml) bei einer Temperatur unterhalb von 20°C hinzugefügt. Nach der Zugabe wird die Mischung 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser gegossen und mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, und danach wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird aus Dichloromethan - n-Hexan umkristallisiert, wonach 2,5,6-Trifluoro-3-nitrobenzoesäure (22 g) in Form farbloser Prismen erhalten wird; Schmp. 98-99°C.
NMR (CDCl₃) δ: 8,11-8,23 (1H, m), 9,10 (1H, brs).

Bezugsbeispiel 27

Zu einer Lösung von Natriumborhydrid (44 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran wird eine Lösung von 2,5,6-Trifluoro- 3-nitrobenzoesäure (22 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (40 ml) bei einer Temperatur unterhalb von 10°C hinzugefügt, und dazu wird weiterhin tropfenweise eine Lösung von Bortrifluorid-etherat (20 ml) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (40 ml) bei einer Temperatur unterhalb von 10°C hinzugefügt. Nach der Zugabe wird die Mischung 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser gegossen und mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, und das Lösungsmittel wird abdestilliert, wonach 2,5,6-Trifluoro- 3-nitrobenzylalkohol (14 g) erhalten wurde.
NMR (CDCl₃) δ: 2,56 (1H, brs), 4,88 (2H, t, J = 1,8 Hz), 7,92-8,04 (1H, m).

Bezugsbeispiel 28

Zu einer Lösung von 2,5,6-Trifluoro-3-nitrobenzylalkohol (14 g) in Ethanol (64 ml) und Wasser (7 ml) wird eine Mischung aus 4-Ethoxycarbonylpiperazin (11 g), Triethylamin (12,5 g) und Ethanol (18 ml) auf einmal hinzugegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, und der entstandene Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt. Die Kristalle werden mit einer kleinen Menge Diethylether gewaschen und aus Ethanol umkristallisiert, wonach 3,6-Difluoro-2-(4- ethoxycarbonyl-1-piperazinyl)-5-nitrobenzylalkohol (8,7 g) in Form gelber Nadeln erhalten wird; Schmp. 147-149°C.

Bezugsbeispiel 29

Zu einer Lösung von 3,6-Difluoro-2-(4-ethoxycarbonyl- 1-piperazinyl)-5-nitrobenzylalkohol (8,5 g) in Chloroform (85 ml) wird Thionylchlorid (2,7 ml) bei Raumtemperatur hinzugefügt. Die Mischung wird bei der gleichen Temperatur 30 min gerührt, und die Mischung wird in Eiswasser gegossen, mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, und danach wird das Lösungsmittel abdestilliert, wonach 2-(4-Ethoxycarbonyl- 1-piperazinyl)-3,6-difluoro-5-nitrobenzylchlorid (8,1 g) erhalten wird.
NMR (CDCl₃) δ: 1,28 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,08-3,33 (4H, m), 3,46-3,75 (4H, m), 4,18 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,77 (2H, d, J = 2,5 Hz), 7,82 (1H, dd, J = 9,2 Hz, 7,2 Hz).

Bezugsbeispiel 30

Zu einer Lösung von 3,6-Difluoro-2-(4-ethoxycarbonyl- 1-piperazinyl)-5-nitrobenzylchlorid (8,1 g) in Dimethylsulfoxid (90 ml) wird bei einer Temperatur unter 30°C Natriumborhydrid (1,8 g) allmählich hinzugefügt. Die Mischung wird bei der gleichen Temperatur 1 h gerührt, und danach wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen, mit konz. Salzsäure angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wonach 2-(4-Ethoxycarbonyl-1-piperazinyl)- 3,6-difluoro-5-nitrotoluol (7,1 g) erhalten wird.
NMR (CDCl₃) δ: 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,30 (3H, d, J = 3 Hz), 2,76-3,27 (5H, m), 3,50-3,75 (4H, m), 4,17 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 9,3 Hz, 7,2 Hz).

Bezugsbeispiel 31

Zu 3,6-Difluoro-2-(4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl)-5- nitrotoluol (7,1 g) werden wasserfreies Dimethylsulfoxid (23 ml), Kaliumfluorid (2,0 g) und Cyclopropylamin (1,5 g) hinzugefügt, und die Mischung wird 6 h auf 60°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser gegossen und mit Dichloromethan extrahiert. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, und der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert, wonach N-Cyclopropyl- 2-methyl-3-(4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl)-4- fluoro-6-nitroanilin (7,4 g) in Form orangeroter Prismen erhalten wurde; Schmp. 97-98°C.
NMR (CDCl₃) δ: 0,50-0,54 (2H, m), 0,66-0,74 (2H, m), 1,28 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,43 (3H, s), 2,63-2,90 (1H, m), 3,07-3,28 (4H, m), 3,47-3,77 (4H, m), 4,20 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,53 (1H, brs), 7,70 (1H, dd, J = 13 Hz).

Bezugsbeispiel 32

Zu N-Cyclopropyl-2-methyl-3-(4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl)- 4-fluoro-6-nitroanilin (7,1 g) wird Diethylethoxymethylenmalonat (4,6 g) hinzugefügt, und die Mischung wird 17 h bei 150-170°C umgesetzt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel abdestilliert, und der resultierende Rückstand wird der Silicagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel Dichloromethan : n-Hexan = 2 : 1 → Dichloromethan) unterworfen, wonach Diethyl- [N-cyclopropyl-N-[3-(4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl)- 2-methyl-4-fluoro-6-nitrophenyl]aminomethylen]malonat (5,4 g) erhalten wird.

Bezugsbeispiel 33

Zu einer Lösung von Diethyl-[N-cyclopropyl-N-[3-(4-ethoxycarbonyl- 1-piperazinyl)-2-methyl-4-fluoro-6-nitrophenyl] aminomethylen]malonat (1,0 g) in Acetanhydrid (5 ml) wird konz. Schwefelsäure (2 ml) hinzugefügt, wobei die Temperatur bei 50-70°C gehalten wird. Nach 30 min Rühren wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und mit Kaliumcarbonat neutralisiert. Die Mischung wird mit Ethylacetat extrahiert, das Lösungsmittel wird abdestilliert, und der Rückstand wird durch Silicagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel Dichloromethan : Methanol = 10 : 1) gereinigt und dann aus Ethylacetat umkristallisiert, wonach Ethyl-1-cyclopropyl- 7-(4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl)-6-fluoro-8- methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (0,19 g) in Form farbloser Prismen erhalten wird; Schm. 200-202°C.

In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 33 beschrieben ist, werden unter Einsatz der geeigneten Ausgangsstoffe die gleichen Verbindungen wie in den Bezugsbeispielen 8, 15 und 13 hergestellt.

Bezugsbeispiel 34

In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 28 beschrieben ist, wird unter Einsatz der geeigneten Ausgangsstoffe die nachstehende Verbindung hergestellt:
3,6-Difluoro-2-(4-benzyl-3-methyl-1-piperazinyl)-5- nitrobenzylalkohol.
NMR (CDCl₃) δ: 1,18 (3H, d, J = 6 Hz), 2,20-2,38 (1H, m), 2,55-2,72 (1H, m), 2,72-2,91 (1H, m), 3,06-3,44 (5H, m), 4,09 (1H, d, J = 13 Hz), 4,77 (2H, br), 7,12-7,40 (5H, m), 7,71 (1H, dd, J = 9,5 Hz, 7,2 Hz).

Bezugsbeispiel 35

In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 29 beschrieben ist, wird unter Einsatz der geeigneten Ausgangsstoffe die nachstehende Verbindung hergestellt:
2-(4-Benzyl-3-methyl-1-piperazinyl)-3,6-difluoro-5- nitrobenzylchlorid.
NMR (CDCl₃) δ: 1,21 (3H, d, J = 6 Hz), 2,24-2,50 (1H, m), 2,60-3,00 (2H, m), 3,00-3,46 (5H, m), 4,11 (1H, d, J = 13 Hz), 4,75 (2H, brs), 7,26-7,45 (5H, m), 7,79 (1H, dd, J = 9,5 Hz, 7,3 Hz).

Bezugsbeispiel 36

In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 30 beschrieben ist, wird unter Einsatz der geeigneten Ausgangsstoffe die nachstehende Verbindung hergestellt:
2-(4-Benzyl-3-methyl-1-piperazinyl)-3,6-difluoro-5- nitrotoluol.
NMR (CDCl₃) δ: 1,18 (3H, d, J = 6 Hz), 2,25 (3H, d, J = 3,3 Hz), 2,30-2,48 (1H, m), 2,50-3,38 (7H, m), 4,08 (1H, d, J = 13 Hz), 7,15-7,46 (5H, m), 7,58 (1H, dd, J = 7,5 Hz, 9,5 Hz).

Bezugsbeispiel 37

In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 31 beschrieben ist, wird unter Einsatz der geeigneten Ausgangsstoffe die nachstehende Verbindung hergestellt:
N-Cyclopropyl-2-methyl-3-(4-Benzyl-3-methyl-1-piperazinyl)- 4-fluoro-6-nitroanilin.
NMR (CDCl₃) δ: 0,52-0,68 (2H, m), 0,70-0,87 (2H, m), 1,28 (3H, d, J = 6 Hz), 2,22-2,40 (1H, m), 2,38 (3H, s), 2,58-3,37 (8H, m), 7,27-7,44 (5H, m), 7,60 (1H, brs), 4,11 (1H, d, J = 13 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 13,2 Hz).

Bezugsbeispiel 38

In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispielen 32 und 33 beschrieben ist, wird unter Einsatz der geeigneten Ausgangsstoffe die nachstehende Verbindung hergestellt:
Ethyl-1-cyclopropyl-7-(4-benzyl-3-methyl-1-piperazinyl)- 6-fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat, Schmp. 172-173°C, weißes Pulver (umkristallisiert aus Ethylacetat).

Bezugsbeispiel 39

In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 28 beschrieben ist, wird unter Einsatz der geeigneten Ausgangsstoffe die nachstehende Verbindung hergestellt:
3,6-Difluoro-2-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-5-nitrobenzylalkohol, Schmp. 117,0-118,5°C, orangefarbene Prismen (umkristallisiert aus Ethylacetat - n-Hexan).

Bezugsbeispiel 40

Zu 3,6-Difluoro-2-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-5-nitrobenzylalkohol (43 mg) wird Acetanhydrid (0,5 ml) bei Raumtemperatur hinzugegeben. Die Mischung wird bei der gleichen Temperatur 10 min gerührt, und die Reaktionsmischung wird mit Wasser verdünnt und mit Dichloromethan extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser und wäßrigem gesättigten Natriumchlorid, in dieser Reihenfolge, gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und danach wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der resultierende Rückstand wird durch Silicagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel Dichloromethan → Methanol : Dichloromethan 1 : 12) gereinigt und dann aus Dichloromethan umkristallisiert, wonach 2-(3-Acetylamino-1-pyrrolidinyl)- 3,6-difluoro-5-nitrobenzylalkohol (40 mg) in Form gelber Prismen erhalten wird; Schmp. 142,5-143,5°C.

Bezugsbeispiel 41

In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 29 beschrieben ist, wird unter Einsatz der geeigneten Ausgangsstoffe die nachstehende Verbindung hergestellt:
2-(4-Acetylamino-1-pyrrolidinyl)-3,6-difluoro-5-nitrobenzylchlorid.
NMR (CDCl₃) δ: 7,74 (1H, dd, J = 12,0 Hz, 7,5 Hz), 6,16 (1H, d, J = 5,4 Hz), 4,78 (1H, dd, J = 11,3 Hz, 3,0 Hz), 4,69 (1H, dd, J = 11,3 Hz, 3,0 Hz), 4,62-4,50 (1H, m), 3,97-3,69 (2H, m), 3,67-3,50 (1H, m), 3,49-3,32 (1H, m), 2,40-2,18 (1H, m), 2,12-1,93 (1H, m), 1,98 (3H, s).

Bezugsbeispiel 42

In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 30 beschrieben ist, wird unter Einsatz der geeigneten Ausgangsstoffe die nachstehende Verbindung hergestellt:
2-(3-Acetylamino-1-pyrrolidinyl)-3,6-difluoro-5-nitrotoluol; Schmp. 139,0-140,3°C, gelbe Nadeln (umkristallisiert aus Dichloromethan).

Bezugsbeispiel 43

In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 31 beschrieben ist, wird unter Einsatz der geeigneten Ausgangsstoffe die nachstehende Verbindung hergestellt:
N-Cyclopropyl-2-methyl-3-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)- 4-fluoro-6-nitroanilin; Schmp. 162,5-164,0°C, orangefarbene Prismen (umkristallisiert aus Ethylacetat - n-Hexan).

Bezugsbeispiel 44

In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 32 beschrieben ist, wird unter Einsatz der geeigneten Ausgangsstoffe die nachstehende Verbindung hergestellt:
Diethyl-[N-cyclopropyl-N-[(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)- 4-fluoro-2-methyl-6-nitrophenyl]aminoethylen]- malonat.
NMR (CDCl₃) δ: 7,73 (1H, s), 7,68 (1H, d, J = 11,6 Hz), 5,97 (1H, br), 4,62-4,45 (1H, m), 4,12 (4H, q, J = 7,2 Hz), 3,85-3,15 (5H, m), 2,42-1,95 (5H, m), 1,98 (3H, s), 1,29 (6H, t, J = 7,2 Hz), 0,93-0,52 (4H, m).

Bezugsbeispiel 45

In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 33 beschrieben ist, wird unter Einsatz der geeigneten Ausgangsstoffe die nachstehende Verbindung hergestellt:
Ethyl-1-cyclopropyl-7-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)- 6-fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat, Schmp. 215,5-217,0°C, weißes Pulver (umkristallisiert aus Ethanol - Ethylacetat - Diethylether).

Bezugsbeispiel 46

3,6-Difluoro-2-(4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl)-5- nitrobenzylalkohol (1,5 g) wird in Dichloromethan (18 ml) gelöst, und dazu wird tropfenweise eine Lösung von Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) (0,7 ml) und Triethylamin (0,78 ml) in Dichloromethan (3 ml) im Laufe von 5 min hinzugefügt, während bei 0°C in einem Eisbad gerührt wird. Die Mischung wird 1,2 h bei 0°C gerührt, und weiteres DAST (0,3 ml) wird zugesetzt. Nach 5 min wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen, und die organische Schicht wird abgetrennt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wird durch Silicagel- Säulenchromatographie (Lösungsmittel Ethylacetat : n-Hexan = 1 : 10 → 5 Volumen/Volumen) gereinigt, wonach 2,5-Difluoro-3-fluoromethyl-4-(4-ethoxycarbonyl- 1-piperazinyl)nitrobenzol (1,1 g) erhalten wurde.

Bezugsbeispiel 47

3,6-Difluoro-2-(4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl)-5- nitrobenzylalkohol (1,0 g) wird in Pyridin (10 ml) gelöst, und dazu wird unter Rühren Acetanhydrid (2 ml) bei Raumtemperatur hinzugefügt, und die Mischung wird 2 h bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wird Wasser (20 ml) gegeben, und die Mischung wird 5 min gerührt. Die Mischung wird mit Dichloromethan extrahiert, und die organische Schicht wird mit 10-proz. Salzsäure und wäßrigem gesättigten Natriumhydrogencarbonat gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, wonach 3-Acetoxymethyl- 2,5-difluoro-4-(4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl) nitrobenzol (1,2 g) erhalten wurde.

Bezugsbeispiel 48

In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 31 beschrieben ist, werden unter Einsatz der geeigneten Ausgangsstoffe die nachstehenden Verbindungen hergestellt:
N-Cyclopropyl-2-acetoxymethyl-3-(4-ethoxycarbonyl-1- piperazinyl)-4-fluoro-6-nitroanilin.
N-Cyclopropyl-2-methoxymethyl-3-(4-methyl-1-piperazinyl)- 4-fluoro-6-nitroanilin.
NMR (CDCl₃) δ: 0,47-0,55 (2H, m), 0,69-0,78 (2H, m), 2,36 (3H, s), 2,51-2,61 (4H, m), 2,88-2,98 (1H, m), 3,22-3,31 (4H, m), 3,34 (3H, s), 4,67 (2H, s), 7,29 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 12,7 Hz).
N-Cyclopropyl-2-methoxymethyl-3-(4-ethoxycarbonyl-1- piperazinyl)-4-fluoro-6-nitroanilin; orangerote Nadeln, Schmp. 89-90°C (Ethanol - Wasser).

Bezugsbeispiel 49

In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 32 beschrieben ist, werden unter Einsatz der geeigneten Ausgangsstoffe die nachstehenden Verbindungen hergestellt:
Diethyl-[N-cyclopropyl-N-[3-(4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl)- 2-acetoxymethyl-4-fluoro-6-nitrophenyl]aminomethylen] malonat.
Diethyl-[N-cyclopropyl-N-[3-(4-methyl-1-piperazinyl)- 2-methoxymethyl-4-fluoro-6-nitrophenyl]aminomethylen] malonat.
NMR (CDCl₃) δ: 0,50-1,10 (4H, m), 1,23 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,37 (3H, s), 2,39-2,60 (4H, m), 3,0-3,20 (1H, m), 3,10-3,50 (4H, m), 3,39 (3H, s), 4,15 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,30-4,55 (2H, m), 7,55-7,90 (2H, m).
Diethyl-[N-cyclopropyl-N-[3-(4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl)- 2-methoxymethyl-4-fluoro-6-nitrophenyl]aminomethylen] malonat.
NMR (CDCl₃) δ: 0,55-0,73 (2H, m), 0,95-1,15 (2H, m), 1,15-1,45 (9H, m), 3,0-3,15 (1H, m), 3,15-3,35 (4H, m), 3,40 (3H, m), 3,45-3,70 (4H, m), 4,05-4,40 (6H, m), 4,40-4,60 (2H, m), 7,65-7,90 (2H, m).

Bezugsbeispiel 50

In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 33 beschrieben ist, werden unter Einsatz der geeigneten Ausgangsstoffe die nachstehenden Verbindungen hergestellt:
Ethyl-1-cyclopropyl-7-(4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl)- 6-fluoro-8-acetoxymethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carboxylat, gelbes Pulver, Schmp. 172-173°C.
Methyl-1-cyclopropyl-7-(4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl)- 6-fluoro-8-methoxymethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin- 3-carboxylat.
NMR (CDCl₃) δ: 0,80-0,95 (2H, m), 1,10-1,22 (2H, m), 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,13 (3H, s), 3,08-3,30 (4H, m), 3,50-3,85 (5H, m), 3,92 (3H, s), 4,19 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,12 (2H, s), 8,09 (1H, d, J = 12,4 Hz), 8,67 (1H, s).
Ethyl-1-cyclopropyl-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-6- fluoro-8-acetoxymethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carboxylat, Schmp. 122-125°C, gelblich-weißes Pulver.
Methyl-1-cyclopropyl-7-(4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl)- 6-fluoro-8-hydroxymethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin- 3-carboxylat.
Ethyl-1-cyclopropyl-7-(4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl)- 6-fluoro-8-hydroxymethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carboxylat.

Bezugsbeispiel 51

In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 28 beschrieben ist, wird unter Einsatz der geeigneten Ausgangsstoffe die nachstehende Verbindung hergestellt:
3,6-Difluoro-2-(4-methyl-1-piperazinyl)-5-nitrobenzylalkohol, Schmp. 138-139°C, gelbe Prismen.

Bezugsbeispiel 52

3,6-Difluoro-2-(4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl)-5- nitrobenzylalkohol (7,14 g) wird in Methanol (770 ml) gelöst, und dazu wird unter Kühlung in einem Eisbad tropfenweise konzentrierte Schwefelsäure (145 ml) hinzugefügt. Die Mischung wird 4 h zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, in Eiswasser (1,5 l) gegossen und dann mit Dichloromethan extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat und Natriumsulfat getrocknet, und dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wonach 3-Methoxymethyl-2,5-difluoro-4-(4- ethoxycarbonyl-1-piperazinyl)nitrobenzol (7,39 g) als gelbes Pulver erhalten wird; Schmp. 85-86°C.

In der gleichen Weise, wie oben beschrieben ist, wird unter Einsatz der geeigneten Ausgangsstoffe die nachstehende Verbindung hergestellt:
3-Methoxymethyl-2,5-difluoro-4-(4-methyl-1-piperazinyl) nitrobenzol.
NMR (CDCl₃) δ: 2,37 (3H, s), 2,45-2,60 (4H, m), 3,32- 3,42 (4H, m), 3,48 (3H, s), 4,53 (2H, d, J = 3,5 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 7,3 Hz, J = 11,8 Hz).

Bezugsbeispiel 53

Zu einer Lösung von Ethyl-1-cyclopropyl-7-(4-ethoxycarbonyl- 1-piperazinyl)-6-fluoro-8-acetoxymethyl-1,4- dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (300 mg) in Methanol (3 ml) wird 1N wäßriges Kaliumcarbonat (0,8 ml) hinzugefügt, und die Mischung wird bei Raumtemperatur 3,25 h gerührt. Dann wird die Mischung in Eiswasser gegossen und mit Dichloromethan und Chloroform extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird abdestilliert, wonach eine Mischung von Methyl-1-cyclopropyl-7-(4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl)- 6-fluoro-8-hydroxymethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin- 3-carboxylat und Ethyl-1-cyclopropyl-7-(4-ethoxycarbonyl- 1-piperazinyl)-6-fluoro-8-hydroxymethyl-1,4-dihydro- 4-oxochinolin-3-carboxylat (2 : 1) (280 mg) erhalten wird.

Zu der Mischung werden, ohne sie aufzutrennen, Methanol (7 ml) und konz. Schwefelsäure (1,4 ml) hinzugefügt, und die Mischung wird 4 h zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser (50 ml) gegossen und dann mit Kaliumcarbonat auf einen pH unterhalb von 8 eingestellt und mit Dichloromethan extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wonach Methyl-1-cyclopropyl-7- (4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl)-6-fluoro-8-methoxymethyl- 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (159 mg) erhalten wurde.
NMR (CDCl₃) δ: 0,80-0,95 (2H, m), 1,10-1,22 (2H, m), 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,13 (3H, s), 3,08-3,30 (4H, m), 3,50-3,85 (5H, m), 3,92 (3H, s), 4,19 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,12 (2H, s), 8,09 (1H, d, J = 12,4 Hz), 8,67 (1H, s).

Bezugsbeispiel 54

In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 28 beschrieben ist, werden unter Einsatz der geeigneten Ausgangsstoffe die nachstehenden Verbindungen hergestellt:
3,6-Difluoro-2-morpholino-5-nitrobenzylalkohol, Schmp. 87-89°C, gelbe Plättchen (umkristallisiert aus n- Hexan - Ethylacetat).
NMR (CDCl₃) δ: 7,79 (1H, dd, J = 11,9 Hz, 7,2 Hz), 4,86 (2H, s), 4,02-3,66 (4H, m), 3,42-3,20 (4H, m), 3,30-3,02 (1H, br).
2,5-Difluoro-3-methoxymethyl-4-morpholino-nitrobenzol, Schmp. 61,5-62°C, gelbe Nadeln (umkristallisiert aus n-Hexan - Ethylacetat).
3,6-Difluoro-2-(3-acetamidomethyl-1-pyrrolidinyl)-5- nitrobenzylalkohol, Schmp. 120-121°C, gelbe Kristalle.
NMR (CDCl₃ + DMSO-d₆) δ: 1,55-1,83 (1H, m), 1,95 (3H, s), 1,99-2,10 (1H, m), 2,39-2,57 (1H, m), 3,14-3,82 (6H, m), 4,72 (2H, d, J = 2,6 Hz), 7,31 (1H, brs), 7,70 (1H, dd, J = 7,5 Hz, 13,5 Hz).
3,6-Difluoro-2-(4-benzyl-1-piperazinyl)-5-nitrobenzylalkohol.
NMR (CDCl₃) δ: 2,50-2,72 (4H, m), 3,20 (1H, br), 3,25- 3,38 (4H, m), 3,58 (2H, s), 4,75-4,90 (2H, m), 7,20- 7,45 (5H, m), 7,76 (1H, dd, J = 7,2 Hz, 11,6 Hz).
2,5-Difluoro-3-methoxymethyl-4-(4-benzyl-1-piperazinyl) nitrobenzol.
NMR (CDCl₃) δ: 2,45-2,68 (4H, m), 3,30-3,45 (4H, m), 3,42 (3H, s), 3,58 (2H, s), 4,52 (2H, d, J = 3,4 Hz), 7,26-7,50 (5H, m), 7,78 (1H, dd, J = 7,3 Hz, 11,9 Hz).
2,5-Difluoro-3-methoxymethyl-4-(4-benzyl-3-methyl-1- piperazinyl)-nitrobenzol.
NMR (CDCl₃) δ: 7,77 (1H, d, J = 7,4 Hz, 11,9 Hz), 7,41- 7,18 (5H, m), 4,52 (2H, s), 4,11 (1H, d, J = 13,0 Hz), 3,45-2,89 (4H, m), 3,42 (3H, s), 3,21 (1H, d, J = 13,0 Hz), 2,89-2,73 (1H, m), 2,73-2,54 (1H, m), 2,39- 2,20 (1H, m), 1,19 (3H, d, J = 6,2 Hz).
3,6-Difluoro-2-[3-(N-methyl-N-benzylamino)-1-pyrrolidinyl]- 5-nitrobenzylalkohol.
NMR (CDCl₃) δ: 7,75 (1H, dd, J = 7,5 Hz, 13,1 Hz), 7,41- 7,20 (5H, m), 3,85-3,60 (4H, m), 3,62 (1H, d, J = 13,1 Hz) 3,52 (1H, d, J = 13,1 Hz), 3,25-3,05 (1H, m), 2,35-1,92 (3H, m), 2,20 (3H, s).

Bezugsbeispiel 55

In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 29 beschrieben ist, werden unter Einsatz der geeigneten Ausgangsstoffe die nachstehenden Verbindungen hergestellt:
2-Morpholino-3,6-difluoro-5-nitrobenzylchlorid.
NMR (CDCl₃) δ: 7,84 (1H, dd, J = 11,3 Hz, 7,3 Hz), 4,79 (2H, d, J = 2,6 Hz) 4,00-3,78 (4H, m), 3,40-3,15 (4H, m).
2,5-Difluoro-3-chloromethyl-4-[3-(N-methyl-N-benzylamino)- 1-pyrrolidinyl]nitrotoluol.
NMR (CDCl₃) δ: 7,78 (1H, dd, J = 7,6 Hz, 13,4 Hz), 7,42- 7,22 (5H, m), 4,78 (1H, dd, J = 2,7 Hz, 12,1 Hz), 4,67 (1H, dd, J = 2,7 Hz, 12,1 Hz), 3,92-3,55 (4H, m), 3,67 (1H, d, J = 13,1 Hz) 3,53 (1H, d, J = 13,1 Hz), 3,30-3,10 (1H, m), 2,35-1,88 (2H, m), 2,22 (3H, s).
2,5-Difluoro-3-chloromethyl-4-(3-acetamidomethyl-1- pyrrolidinyl)nitrotoluol, Schmp. 94-98°C, gelbe Kristalle.
NMR (CDCl₃ + DMSO-d₆) δ: 1,68-1,90 (1H, m), 2,07 (3H, s), 2,00-2,25 (1H, m), 2,50-2,68 (1H, m), 3,20-3,79 (6H, m), 4,78 (2H, d, J = 2,6 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 7,5 Hz, 13,5 Hz), 8,18 (1H, brs).

Bezugsbeispiel 56

In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 30 beschrieben ist, werden unter Einsatz der geeigneten Ausgangsstoffe die nachstehenden Verbindungen hergestellt:
2-Morpholino-3,6-difluoro-5-nitrotoluol, Schmp. 120,5- 121,5°C (umkristallisiert aus n-Hexan), orangefarbene Nadeln.
3,6-Difluoro-5-nitro-2-[3-(N-methyl-N-benzylamino)-1- pyrrolidinyl]toluol.
NMR (CDCl₃) δ: 7,65 (1H, dd, J = 7,1 Hz, 12,8 Hz), 7,38-7,20 (5H, m), 3,79-3,45 (4H, m), 3,62 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,50 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,30-3,06 (1H, m), 2,35-2,13 (1H, m), 2,25 (3H, d, J = 3,2 Hz), 2,20 (3H, s), 2,11-1,88 (1H, m).
3,6-Difluoro-5-nitro-2-(3-acetamidomethyl)-1-pyrrolidinyl) toluol, Schmp. 82-84°C, gelbe Kristalle.
NMR (CDCl₃) δ: 1,60-1,78 (1H, m), 2,00 (3H, s), 2,02- 2,20 (1H, m), 2,24 (3H, d, J = 3,2 Hz), 2,40-2,66 (1H, m), 3,20-3,62 (6H, m), 5,67 (1H, brs), 7,63 (1H, dd, J = 7,5 Hz, 13,5 Hz).

Bezugsbeispiel 57

In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 31 beschrieben ist, werden unter Einsatz der geeigneten Ausgangsstoffe die nachstehenden Verbindungen hergestellt:
N-Cyclopropyl-2-methyl-3-morpholino-4-fluoro-6-nitroanilin, rote Flocken, Schmp. 101,5-102°C (umkristallisiert aus n-Hexan).
N-Cyclopropyl-2-methoxymethyl-3-(4-benzyl-1-piperazinyl)- 4-fluoro-6-nitroanilin.
NMR (CDCl₃) δ: 0,45-0,57 (2H, m), 0,65-0,77 (2H, m), 2,48-2,65 (4H, m), 2,86-3,00 (1H, m), 3,20-3,30 (4H, m), 3,32 (3H, s), 3,58 (2H, s), 4,81 (2H, s), 7,25-7,38 (5H, m), 7,70 (1H, d, J = 12,8 Hz).
N-Cyclopropyl-2-methoxymethyl-3-(3-methyl-4-benzyl-1- piperazinyl)-4-fluoro-6-nitroanilin.
NMR (CDCl₃) δ: 7,70 (1H, d, J = 12,9 Hz), 7,40-7,19 (5H, m), 4,65 (2H, s), 4,11 (1H, d, J = 13,3 Hz), 3,32 (2H, s), 3,40-2,88 (5H, m), 3,22 (1H, d, J = 13,3 Hz), 2,88- 2,72 (1H, m), 2,72-2,53 (1H, m), 2,38-2,20 (1H, m), 1,20 (3H, d, J = 6,2 Hz), 0,80-0,63 (2H, m), 0,60-0,45 (2H, m).
N-Cyclopropyl-2-methyl-3-[3-(N-methyl-N-benzylamino)-1- pyrrolidinyl]-4-fluoro-6-nitroanilin.
NMR (CDCl₃) δ: 7,87 (1H, s), 7,69 (1H, d, J = 11,7 Hz), 7,40-7,22 (5H, m), 3,81-3,41 (4H, m), 3,65 (1H, d, J = 10,6 Hz), 3,55 (1H, d, J = 10,6 Hz), 3,24-3,08 (1H, m), 2,86-2,72 (1H, m), 2,32-2,10 (1H, m), 2,29 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,08-1,90 (1H, m), 0,88-0,56 (3H, m), 0,51-0,41 (1H, m).
N-Cyclopropyl-2-methoxymethyl-3-morpholino-4-fluoro-6- nitroanilin, Schmp. 57-60°C (umkristallisiert aus n-Hexan), rotes Pulver.
N-Cyclopropyl-2-methyl-3-(3-acetamidomethyl-1-pyrrolidinyl)- 4-fluoro-6-nitroanilin.
NMR (CDCl₃) δ: 0,40-0,85 (4H, m), 1,60-1,83 (1H, m), 2,01 (3H, s), 2,04-2,20 (1H, m), 2,28 (3H, s), 2,42- 2,60 (1H, m), 2,70-2,88 (1H, m), 3,20-3,65 (6H, m), 5,89 (1H, brs), 7,65 (1H, d, J = 14,6 Hz), 7,86 (1H, brs).

Bezugsbeispiel 58

In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 32 beschrieben ist, werden unter Einsatz der geeigneten Ausgangsstoffe die nachstehenden Verbindungen hergestellt:
Diethyl-[N-cyclopropyl-N-[3-(4-benzyl-1-piperazinyl)- 2-methoxymethyl-4-fluoro-6-nitrophenyl]aminomethylen] malonat.
NMR (CDCl₃) δ: 0,55-0,90 (4H, m), 1,15-1,35 (6H, m), 2,47-2,70 (4H, m), 3,05-3,45 (4H, m), 3,37 (3H, s), 3,58 (2H, s), 4,15 (4H, q, J = 7 Hz), 4,20-4,55 (3H, m), 7,20-7,38 (5H, m), 7,63-7,90 (2H, m).
Diethyl-[N-cyclopropyl-N-[3-(4-benzyl-3-methyl-1-piperazinyl)- 2-methoxymethyl-4-fluoro-6-nitrophenyl]aminomethylen] malonat.
NMR (CDCl₃) δ: 7,80 (1H, d, J = 12,7 Hz), 7,78 (1H, s), 7,47-7,15 (5H, m), 4,55-3,98 (7H, m), 3,65-2,88 (6H, m), 3,38 (3H, s), 2,86-2,70 (1H, m), 2,70-2,47 (1H, m), 2,32-2,18 (1H, m), 1,50-1,08 (6H, m), 1,19 (3H, d, J = 5,0 Hz), 1,01-0,41 (4H, m).
Diethyl-[N-cyclopropyl-N-[3-[3-(N-benzyl-N-methylamino]- 1-pyrrolidinyl)-2-methyl-4-fluoro-6-nitrophenyl] aminomethylen]malonat.
NMR (CDCl₃) δ: 7,85-7,60 (2H, m), 7,40-7,16 (5H, m), 4,25-4,06 (2H, m), 3,80-3,05 (8H, m), 2,19 (6H, s), 2,32-1,89 (2H, m), 1,23 (6H, t, J = 7,1 Hz), 1,12-0,41 (4H, m).
Diethyl-[N-cyclopropyl-N-[3-morpholino-2-methyl-4- fluoro-6-nitrophenyl]aminomethylen]malonat.

Bezugsbeispiel 59

In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 33 beschrieben ist, werden unter Einsatz der geeigneten Ausgangsstoffe die nachstehenden Verbindungen hergestellt:
Ethyl-1-cyclopropyl-7-morpholino-6-fluoro-8-methyl-1,4- dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat, farbloses Pulver, Schmp. 205-206°C, (umkristallisiert aus Ethylacetat - n-Hexan).
Ethyl-1-cyclopropyl-7-(4-benzyl-1-piperazinyl)-8-acetoxymethyl- 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat.
NMR (CDCl₃) δ: 0,85-1,00 (2H, m), 1,10-1,25 (2H, m), 1,41 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,03 (3H, s), 2,45-2,30 (4H, m), 3,10-3,45 (4H, m), 3,60 (2H, s), 3,85-4,03 (1H, m), 4,39 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,79 (2H, s), 7,23-7,45 (5H, m), 8,11 (1H, d, J = 12,3 Hz), 8,65 (1H, s).
Ethyl-1-cyclopropyl-7-morpholino-8-acetoxymethyl-6- fluoro-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat, Schmp. 176-178°C, (umkristallisiert aus Ethylacetat - Diethylether - n-Hexan), blaßgelbe Prismen.
Ethyl-1-cyclopropyl-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-6- fluoro-8-hydroxymethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carboxylat, Schmp. 216-218°C, blaßgelbes Pulver.
Ethyl-1-cyclopropyl-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-6- fluoro-8-methoxymethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carboxylat, Schmp. 200-204°C, blaßgelbes Pulver.
Ethyl-1-cyclopropyl-7-(4-benzyl-3-methyl-1-piperazinyl)- 6-fluoro-8-acetoxymethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin- 3-carboxylat, Schmp. 170-172,5°C (Zers.), (umkristallisiert aus Ethylacetat - Diethylether), blaßbraunes Pulver.
Ethyl-1-cyclopropyl-7-[3-(N-benzyl-N-methylamino)-1- pyrrolidinyl]-6-fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin- 3-carboxylat, Schmp. 145-48,5°C (Zers.), (umkristallisiert aus Ethylacetat - Diethylether), blaßgelbes Pulver.
Ethyl-1-cyclopropyl-7-morpholino-6-fluoro-8-hydroxymethyl- 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat, Schmp. 212-216°C, blaßgelbes Pulver.
Ethyl-1-cyclopropyl-7-morpholino-6-fluoro-8-(1-pyrrolidinylmethyl)- 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat, Schmp. 227-232°C, blaßgelbes Pulver.
Ethyl-1-cyclopropyl-7-morpholino-6-fluoro-8-ethylthiomethyl- 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat, Schmp. 165-167°C (umkristallisiert aus Dichloromethan - Diethylether), blaßgelbe Nadeln.
Ethyl-1-cyclopropyl-7-(3-acetamidomethyl-1-pyrrolidinyl)- 6-fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat, Schmp. 208-210°C (umkristallisiert aus Ethanol), weiße Kristalle.

Bezugsbeispiel 60

Zu einer Lösung von Ethyl-1-cyclopropyl-7-(4-methyl-1- piperazinyl)-6-fluoro-8-acetoxymethyl-1,4-dihydro-4- oxochinolin-3-carboxylat (142 mg) in Ethanol (10 ml) wird wäßriges Kaliumcarbonat (1 ml) hinzugefügt, und die Mischung wird 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird durch Zusatz von Diethylether zur Kristallisation gebracht, wonach Ethyl-1-cyclopropyl-7-(4-methyl-1- piperazinyl)-6-fluoro-8-hydroxymethyl-1,4-dihydro-4- oxochinolin-3-carboxylat (101 mg) als blaßgelbes Pulver erhalten wird; Schmp. 216-218°C.

Bezugsbeispiel 61

Zu einer Lösung von Ethyl-1-cyclopropyl-7-(4-methyl-1- piperazinyl)-6-fluoro-8-hydroxymethyl-1,4-dihydro-4- oxochinolin-3-carboxylat (160 mg) in Methanol (10 ml) wird konz. Schwefelsäure (2 ml) hinzugefügt, und die Mischung wird 6,5 h zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit wäßrigem gesättigten Natriumhydrogencarbonat auf einen pH unterhalb von 8 eingestellt und mit Dichloromethan extrahiert. Der Extrakt wird mit wäßrigem gesättigten Natriumchlorid gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird durch Zusatz von Diethylether zur Kristallisation gebracht, wonach Methyl-1-cyclopropyl-7-(4-methyl-1- piperazinyl)-6-fluoro-8-methoxymethyl-1,4-dihydro-4- oxochinolin-3-carboxylat (125 mg) als blaßgelbes Pulver erhalten wird; Schmp. 200-204°C.

Bezugsbeispiel 62

Zu einer Lösung von 3,6-Difluoro-2-(4-benzyl-1-piperazinyl)- 5-nitrobenzylalkohol (15,4 g) in Methanol (400 ml) wird unter Rühren und Eiskühlung allmählich konz. Schwefelsäure (80 ml) hinzugefügt. Nach der Zugabe wird die Mischung 30 h zum Rückfluß erhitzt; danach wird weitere konz. Schwefelsäure (10 ml) zugesetzt, und die Mischung wird nochmals 20 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit wäßrigem gesättigten Kaliumcarbonat und wäßrigem gesättigten Natriumhydrogencarbonat auf einen pH unterhalb von 8 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird durch Silicagel- Säulenchromatographie (Lösungsmittel Dichloromethan) gereinigt, wonach 2,5-Difluoro-4-(4-benzyl-1-piperazinyl)- 3-methoxymethylnitrobenzol (12,9 g) erhalten wird.
NMR (CDCl₃) δ: 2,45-2,68 (4H, m), 3,30-3,45 (4H, m), 3,42 (3H, s), 3,58 (2H, s), 4,52 (2H, d, J = 3,4 Hz), 7,26-7,40 (5H, m), 7,78 (1H, dd, J = 7,3 Hz, 11,9 Hz).

Bezugsbeispiel 63

Zu einer Lösung von Ethyl-1-cyclopropyl-7-morpholino-6- fluoro-8-acetoxymethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carboxylat (550 mg) in Ethanol (10 ml) wird 2N wäßriges Kaliumcarbonat (1 ml) hinzugefügt, und die Mischung wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser verdünnt und mit Dichloromethan extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird durch Zusatz von Diethylether zur Kristallisation gebracht, wonach Ethyl-1-cyclopropyl-7-morpholino-6-fluoro-8-hydroxymethyl- 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (353 mg) als blaßgelbes Pulver erhalten wird; Schmp. 212-216°C.

Bezugsbeispiel 64

Zu Ethyl-1-cyclopropyl-7-morpholino-6-fluoro-8-hydroxymethyl- 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (80 mg) wird Thionylchlorid (1 ml) hinzugefügt, und die Mischung wird 4 h bei Raumtemperatur und anschließend noch 1 h bei 50°C gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, wonach rohes Ethyl- 1-cyclopropyl-7-morpholino-6-fluoro-8-chloromethyl- 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (84 mg) erhalten wird.

Ohne Reinigung des Produkts wird dieses mit Pyrrolidin (1 ml) versetzt, und die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Dichloromethan extrahiert, und der Extrakt wird mit Wasser und wäßrigem gesättigten Natriumchlorid gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, und der Rückstand wird durch Silicagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel Dichloromethan : Methanol = 10 : 1) gereinigt, wonach 1-Cyclopropyl-7-morpholino-8-(1-pyrrolidinylmethyl)- 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (31,8 mg) als blaßgelbes Pulver erhalten wird; Schmp. 227-232°C.

Bezugsbeispiel 65

Zu Ethyl-1-cyclopropyl-7-morpholino-6-fluoro-8-hydroxymethyl- 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (101 mg) wird Thionylchlorid (1,5 ml) hinzugefügt, und die Mischung wird 5,2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird durch Konzentrieren unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem resultierenden rohen Ethyl- 1-cyclopropyl-7-morpholino-6-fluoro-8-chloromethyl- 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat werden Ethanthiol (1,5 ml) und Triethylamin (30 µl) hinzugefügt, und die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Dichloromethan extrahiert, und der Extrakt wird mit Wasser und wäßrigem gesättigten Natriumchlorid, in dieser Reihenfolge, gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Konzentrieren unter vermindertem Druck entfernt, und der verbleibende Rückstand wird durch Silicagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel Dichloromethan : Methanol = 15 : 1) gereinigt und dann aus Dichloromethan-Diethylether umkristallisiert, wonach Ethyl-1-cyclopropyl-7-morpholino-6-fluoro-8-ethylthiomethyl- 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (49 mg) in Form blaßgelber Nadeln erhalten wird; Schmp. 165-167°C.

Bezugsbeispiel 66

Zu 2-Chloro-5,6-difluoro-3-nitrotoluol (1,0 g) werden sprühgetrocknetes Kaliumfluorid (1,4 g), wasserfreies Dimethylsulfoxid (10 ml) und Benzol (10 ml) hinzugefügt, und die Feuchtigkeit wird durch azeotrope Destillation zusammen mit Benzol entfernt. Anschließend wird die Mischung 3,5 h bei 170-180°C unter einem Argon- Strom gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, und anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird durch Silicagel- Säulenchromatographie (Lösungsmittel n-Hexan) gereinigt, wonach 2,5,6-Trifluoro-3-nitrotoluol (0,45 g) erhalten wird.
NMR (CDCl₃) δ: 2,34-2,37 (3H, m), 7,75-8,00 (1H, m).

Bezugsbeispiel 67

Zu einer Lösung von 3-Amino-1-benzyl-4-methyl-pyrrolidin (9,5 g) in Methanol (190 ml) wird wasserfreie tert-Butoxycarbonsäure (13,0 g) bei Raumtemperatur hinzugefügt, und die Mischung wird 1 h gerührt. Das Methanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert, und der resultierende Rückstand wird mit Wasser versetzt. Die Mischung wird mit Dichloromethan extrahiert, der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, und danach wird das Dichloromethan abdestilliert. Der Rückstand wird durch Silicagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel Dichloromethan : Methanol = 19 : 1) gereinigt, wonach 3-(tert-Butoxycarbonylamino)-1-benzyl- 4-methylpyrrolidin (Isomer A) (4,4 g) in Form farbloser Prismen erhalten wird; Schmp. 131,5-132,7°C.
NMR (CDCl₃) δ: 1,09 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,43 (9H, s), 1,86-2,02 (2H, m), 2,62 (2H, d, J = 6,1 Hz), 2,93-3,05 (1H, m), 3,56 (2H, s), 3,68 (1H, brs), 4,84 (1H, brs), 7,20-7,37 (5H, m).

Bezugsbeispiel 68

Zu 3-(tert-Butoxycarbonylamino)-1-benzyl-4-methylpyrrolidin (3,9 g) werden Ethanol (50 ml) und 10-proz. Pd-C (780 mg) hinzugefügt, und die Mischung wird der katalytischen Reduktion bei 60°C unter Atmosphärendruck unterzogen. Nach der katalytischen Reduktion wird der Katalysator durch Filtration entfernt, und das Filtrat wird konzentriert. Der verbleibende Rückstand wird aus Ethylacetat-Petrolether umkristallisiert, wonach 3-(tert-Butoxyamino)-4-methylpyrrolidin (Isomer A) (2,01 g) in Form farbloser Prismen erhalten wird; Schmp. 86,8-87°C.
NMR (CDCl₃) δ: 1,08 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,45 (9H, s), 1,83-1,97 (1H, m), 2,10 (1H, brs), 2,43-2,52 (1H, m), 2,52-2,81 (1H, m), 3,10-3,35 (2H, m), 3,53-3,73 (1H, m), 4,69 (1H, brs).

Bezugsbeispiel 69

Zu einer Lösung von Natriumborhydrid (51,6 g) in Tetrahydrofuran (500 ml) wird tropfenweise eine Lösung von 2,5,6-Trifluorobenzoesäure (120 g) in Tetrahydrofuran (200 ml) unter Rühren bei einer Temperatur unter 10°C hinzugefügt, und zu der Mischung wird weiterhin tropfenweise eine Lösung von BF₃ · (C_2H5)₂O (232 ml) in Tetrahydrofuran (500 ml) unter Eiskühlung hinzugefügt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser (1,5 l) gegossen und mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, wonach 2,3,6-Trifluorobenzylalkohol (112,7 g) als blaßgelbes Öl erhalten wird; Sdp. 112°C [40 mbar (30 mmHg)].

Bezugsbeispiel 70

Zu einer Lösung von 2,3,6-Trifluorobenzylalkohol (41 g) in Dichloromethan (100 ml) wird tropfenweise eine Lösung von Thionylchlorid (50 ml) in Dichloromethan (80 ml) unter Rühren und Eiskühlung hinzugefügt, und die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Mischung wird Triethylamin (10 ml) zugesetzt, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, wonach 2,3,6-Trifluorobenzylchlorid (28,6 g) als farbloses Öl erhalten wird; Sdp. 63°C [17,3 bmar (13 mmHg)].
NMR (CDCl₃) δ: 4,66 (2H, s), 6,62-6,93 (1H, m), 7,04- 7,26 (1H, m).

Bezugsbeispiel 71

Zu einer Lösung von Natriumcyanid (1,94 g) in Wasser (4 ml) wird Phenyltriethylammoniumchlorid (0,09 g) gegeben, und zu dieser Mischung wird unter Rühren 2,3,6-Trifluorobenzylchlorid (5,0 g) hinzugefügt, und die Mischung wird 40 min bei 90-100°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird in Wasser (20 ml) gegossen und mit Diethylether extrahiert. Der Extrakt wird über Kaliumcarbonat getrocknet, und das Lösungsmittel wird abdestilliert, wonach 2-(2,3,6-Trifluorophenyl)acetonitril (3,1 g) erhalten wird; Sdp. 80-85°C [6,7 mbar (5 mmHg)].
NMR (CDCl₃) δ: 3,76 (2H, d, J = 0,8 Hz), 6,89-6,98 (1H, m), 7,11-7,26 (1H, m).

Bezugsbeispiel 72

2-(2,3,6-Trifluorophenyl)acetonitril (13,3 g) wird in Ethanol (20 ml) gelöst, und dazu wird vorsichtig konz. Schwefelsäure (8,5 ml) hinzugegeben, und die Mischung wird 7 h bei 125°C zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit Diethylether und Wasser fraktioniert. Die Ether-Schicht wird mit wäßrigem gesättigten Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck konzentriert, wonach Ethyl-2-(2,3,6-trifluorophenyl) acetat (16,3 g) als farbloses Öl erhalten wird.
NMR (CDCl₃) δ: 1,27 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,72 (2H, d, J = 1,2 Hz), 4,19 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,78-6,90 (1H, m), 7,00-7,16 (1H, m).

Bezugsbeispiel 73

Ethyl-2-(2,3,6-trifluorophenyl)acetat (16,2 g) wird in Ethanol (60 ml) gelöst. Die Mischung wird gerührt und mit 3N Natriumhydroxid (200 ml) versetzt, und die Mischung wird 1 h bei 70°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird 6N Salzsäure (120 ml) zu der Mischung hinzugefügt. Der enstandene weiße pulvrige Rückstand wird durch Zugabe von Diethylether gelöst. Die Diethylether- Schicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck konzentriert, wonach 2-(2,3,6-Trifluorophenyl)essigsäure (13,9 g) in Form weißer Kristalle erhalten wird.
NMR (CDCl₃) δ: 3,79 (2H, s), 6,79-6,91 (1H, m), 7,02- 7,18 (1H, m), 9,75 (1H, s).

Bezugsbeispiel 74

Lithiumaluminiumhydrid (0,8 g) wird in trockenem Diethylether (5 ml) suspendiert, und die Mischung wird gerührt. Zu der Mischung wird tropfenweise eine Lösung von 2-(2,3,6-Trifluorophenyl)essigsäure (2,0 g) in trockenem Diethylether (15 ml) hinzugefügt, und die Mischung wird 30 min zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser (0,8 ml), 10-proz. wäßrigem Natriumhydroxid (0,8 ml) und Wasser (1,6 ml), in dieser Reihenfolge, versetzt, und die erhaltene Mischung wird bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Mischung wird Diethylether (10 ml) hinzugefügt, und der entstandene Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Die Waschflüssigkeit und das Filtrat werden vereinigt und dann unter vermindertem Druck konzentriert, wonach 2-(2,3,6-Trifluorophenyl) ethylalkohol (1,9 g) als farbloses Öl erhalten wurde.
NMR (CDCl₃) δ: 1,75 (1H, s), 2,98 (3H, t, J = 6,7 Hz), 3,85 (2H, t, J = 6,7 Hz), 6,74-6,87 (1H, m), 6,93-7,09 (1H, m).

Bezugsbeispiel 75

Zu einer Lösung von 2-(2,3,6-Trifluorophenyl)ethylalkohol (1,5 g) in Methylenchlorid (10 ml) werden unter Rühren p-Toluolsulfonylchlorid (2,2 g) und Triethylamin (2,0 ml) hinzugefügt, und die Mischung wird 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen und mit Diethylether extrahiert. Die Ether-Schicht wird mit wäßrigem gesättigten Natriumhydrogencarbonat und wäßrigem gesättigten Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wird durch Silicagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel Methylenchlorid) gereinigt und aus Diethylether- n-Hexan umkristallisiert, wonach 1-[2-(p- Toluolsulfonyloxy)ethyl]-2,3,6-trifluorobenzol (3,4 g) in Form farbloser Prismen erhalten wurde; Schmp. 73-74°C.
NMR (CDCl₃) δ: 2,44 (3H, s), 3,03 (3H, t, J = 6,5 Hz), 4,23 (2H, t, J = 6,5 Hz), 6,70-6,82 (1H, m), 6,93-7,09 (1H, m), 7,29 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,70 (2H, d, J = 8,5 Hz).

Bezugsbeispiel 76

Lithiumaluminiumhydrid (5,6 g) wird in trockenem Diethylether (70 ml) suspendiert, und dazu wird tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 1-[2-(p-Toluolsulfonyloxy) ethyl]-2,3,6-trifluorobenzol (23,3 g) in trockenem Diethylether (170 ml) bei einer Temperatur unter 10°C hinzugefügt, und die Mischung wird bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser (5,6 ml), 10-proz. wäßrigem Natriumhydroxid (10,0 ml) und Wasser (5,6 ml), in dieser Reihenfolge, versetzt, und die erhaltene Mischung wird bei Raumtemperatur 30 min gerührt. Der entstandene weiße Niederschlag wird abfiltriert, und das Filtrat wird unter Atmosphärendruck konzentriert, wonach 2,3,6-Trifluoro- 1-ethylbenzol (13,2 g) als farbloses Öl erhalten wurde.
NMR (CDCl₃) δ: 1,22 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,72 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,71-6,82 (1H, m), 6,87-7,03 (1H, m).

Bezugsbeispiel 77

2,3,6-Trifluoro-1-ethylbenzol (1,09 g) wird in konz. Schwefelsäure (5,5 ml) gelöst, und zu der Lösung wird unter Rühren bei Raumtemperatur eine Mischung von Kaliumnitrat (0,83 g) in konz. Schwefelsäure (4 ml) hinzugefügt. Die erhaltene Mischung wird 1 h bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann in kaltes Wasser (100 ml) gegossen und mit Diethylether extrahiert. Die Ether-Schicht wird mit wäßrigem gesättigten Natriumchlorid gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck konzentriert, wonach 3-Ethyl-2,4,5-trifluoronitrobenzol (1,14 g) als gelbes Öl erhalten wurde.
NMR (CDCl₃) δ: 1,27 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,77-2,89 (2H, m), 7,83 (1H, dd, J = 8,0 Hz, 16,2 Hz).

Bezugsbeispiel 78

Zu 3-Ethyl-2,4,5-trifluoronitrobenzol (1,02 g) werden Ethanol (4,5 ml) und Wasser (0,5 ml) hinzugefügt, und die Mischung wird gerührt. Unter Rühren wird zu der Mischung eine Mischung aus 1-Methylpiperazin (0,83 ml), Triethylamin (1,0 ml) und Ethanol (0,6 ml) hinzugegeben, und die Mischung wird 5 h zum Rückfluß erhitzt. Der Reaktionsmischung wird weiteres 1-Methylpiperazin (1,0 ml) zugesetzt, und die Mischung wird 3 h zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird unter vermindertem Druck konzentriert, und der resultierende Rückstand wird durch Silicagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel Methylenchlorid) gereinigt, wonach 3-Ethyl-2,5- difluoro-4-(4-methyl-1-piperazinyl)nitrobenzol (1,12 g) als gelbes Öl erhalten wurde.
NMR (CDCl₃) δ: 1,21 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,37 (3H, s), 2,42-2,67 (4H, m), 2,81 (2H, dq, J = 2,8 Hz, 7,5 Hz), 3,05-3,23 (4H, m), 7,63 (1H, dd, J = 7,1 Hz, 11,3 Hz).

Bezugsbeispiel 79

Zu 3-Ethyl-2,5-difluoro-4-(4-methyl-1-piperazinyl) nitrobenzol (1,12 g) werden Kaliumfluorid (0,24 g), N,N-Dimethylsulfoxid (3,5 ml) und Cyclopropylamin (0,4 ml) hinzugefügt, und die Mischung wird 1,5 h bei 80-85°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Ethylacetat verdünnt, und die organische Schicht wird mit Wasser und wäßrigem gesättigten Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck konzentriert, wonach N-Cyclopropyl- 2-ethyl-3-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-fluoro-6-nitroanilin (1,00 g) als viskoses Öl erhalten wurde.
NMR (CDCl₃) δ: 0,45-0,55 (2H, m), 0,66-0,78 (2H, m), 1,14 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,37 (3H, s), 2,40-2,62 (4H, m), 2,62-2,85 (1H, m), 3,00 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,05- 3,23 (4H, m), 6,82 (1H, s), 7,54 (1H, d, J = 12,4 Hz).

Bezugsbeispiel 80

In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 67 beschrieben ist, wird unter Einsatz der geeigneten Ausgangsstoffe die nachstehende Verbindung hergestellt:
3-(tert-Butoxycarbonylamino)-1-benzyl-4-methylpyrrolidin (Isomer B), farblose Nadeln, Schmp. 83-83,5°C (umkristallisiert aus n-Hexan).
NMR (CDCl₃) δ: 0,93 (3H, d, J = 6,98 Hz), 1,44 (9H, s), 2,14-2,54 (3H, m), 2,60-2,93 (2H, m), 3,58 (2H, dd, J = 13,03 Hz, 14,91 Hz), 4,07-4,31 (1H, m), 4,61-4,82 (1H, m), 7,14-7,39 (5H, m).

Bezugsbeispiel 81

In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 68 beschrieben ist, wird unter Einsatz der geeigneten Ausgangsstoffe die nachstehende Verbindung hergestellt:
3-(tert-Butoxyamino)-4-methylpyrrolidin (Isomer B); Sdp. 106-109°C [0,33 mbar (0,25 mmHg)].
NMR (CDCl₃) δ: 0,97 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,45 (9H, s), 1,93 (1H, brs), 2,10-2,33 (1H, m), 2,61-2,79 (1H, m), 3,04-3,33 (2H, m), 3,97-4,21 (1H, m), 4,63-4,87 (1H, m).

Bezugsbeispiel 82

In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 32 beschrieben ist, wird unter Einsatz der geeigneten Ausgangsstoffe die nachstehende Verbindung hergestellt:
Diethyl-[N-Cyclopropyl-N-[3-(4-methyl-1-piperazinyl)- 2-ethyl-4-fluoro-6-nitrophenyl]aminomethylen]malonat.

Bezugsbeispiel 83

In der gleichen Weise, wie in Bezugsbeispiel 33 beschrieben ist, wird unter Einsatz der geeigneten Ausgangsstoffe die nachstehende Verbindung hergestellt:
Ethyl-1-cyclopropyl-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-6- fluoro-8-ethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat, Schmp. 201-203°C, weißes Pulver (umkristallisiert aus Ethanol).

Beispiel 1

Zu 6,7-Difluoro-1-cyclopropyl-8-methyl-1,4-dihydro-4- oxochinolin-3-carbonsäure-B(OCOCH₃)₂-chelat (1,2 g) werden Benzylpiperazin (1,6 g) und Dimethylacetamid (6 ml) hinzugefügt, und die Mischung wird 20 h bei 50°C umgesetzt. Nach dem Konzentrieren wird der resultierende Rückstand in Aceton (20 ml) gelöst und mit konz. Salzsäure (5 ml) versetzt, und die Mischung wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand in Wasser aufgenommen, und die Mischung wird mit Dichloromethan extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Dichloromethan extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wird dem Rückstand ein Gemisch aus Diethylether und Ethanol zugesetzt, und der entstandene Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt, wonach 7-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-1-cyclopropyl- 6-fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure (0,1 g) in Form weißer Kristalle erhalten wird; Schmp. 209-211°C.
NMR (CDCl₃) δ: 8,86 (1H, s), 7,85 (1H, d, J = 12 Hz), 7,35 (5H, bs), 3,93-4,26 (1H, m), 3,62 (2H, s), 3,13- 3,50 (4H, m), 2,76 (3H, s), 2,53-2,83 (4H, m), 0,73- 1,40 (4H, m).

Beispiel 2

Zu 7-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro- 8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (84 mg) werden Essigsäure (3 ml) und 10-proz. Pd-C (10 mg) hinzugefügt, und die Mischung wird 1 h bei 70°C der katalytischen Reduktion unterworfen. Nach der katalytischen Reduktion wird die Reaktionsmischung abgekühlt, und der Katalysator wird abfiltriert. Das Filtrat wird konzentriert, und dem Rückstand wird wäßriges Natriumhydrogencarbonat zugesetzt, und der resultierende Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt, wonach 7-(1-Piperazinyl)-1-cyclopropyl-6- fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (45 mg) in Form weißer Kristalle erhalten wurde; Schmp. 291-295°C (Zers.).
NMR (DMSO-d₆) δ: 8,84 (1H, s), 7,85 (1H, d, J = 12,5 Hz), 4,30-4,48 (1H, m), 3,16-3,50 (8H, m), 2,78 (3H, s), 1,12-1,28 (2H, m), 0,84-0,96 (2H, m).

Beispiel 3

6,7-Difluoro-1-cyclopropyl-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin- 3-carbonsäure (1,8 g) wird in N-Methylpyrrolidon (5 ml) suspendiert, Piperazin (1,8 g) wird hinzugefügt, und die Mischung wird 3 h bei 150°C gerührt. Nach der Reaktion wird die Reaktionsmischung konzentriert, und der resultierende Rückstand wird durch Silicagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel Dichloromethan : Methanol = 3 : 1) gereinigt, wonach 7-(1-Piperazinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1,4- dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (0,06 g) in Form weißer Kristalle erhalten wurden; Schmp. 291-295°C (Zers.).
NMR (DMSO-d₆) δ: 8,84 (1H, s), 7,85 (1H, d, J = 12,5 Hz), 4,30-4,48 (1H, m), 3,16-3,50 (8H, m), 2,78 (3H, s), 1,12-1,28 (2H, m), 0,84-0,96 (2H, m).

Beispiel 4

In der gleichen Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben ist, werden unter Einsatz der geeigneten Ausgangsstoffe die nachstehenden Verbindungen hergestellt:
7-(4-Methyl-1-piperazinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-8- methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Schmp. 219-220,5°C (umkristallisiert aus Ethanol), blaßgelbe Prismen.
7-(1,4-Diazabicyclo[4.3.0]nonan-4-yl)-1-cyclopropyl-6- fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Schmp. 208-212°C (umkristallisiert aus Dichloromethan- Diethylether), blaßgelbes Pulver.
7-(1-Piperazinyl)-1-(2,2-dichloro-1-cyclopropyl-6- fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure.
7-(1-Piperazinyl)-1-(2-fluoro-1-cyclopropyl-6-fluoro-8- methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure.

Beispiel 5

1-Cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-7-(1-piperazinyl)-1,4- dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (0,20 g) und Kaliumhydrogencarbonat (70 mg) werden in Dimethylformamid (3 ml) suspendiert, und unter Eiskühlung wird 4-Bromomethyl-3-methyl-1,3-dioxolen-2-on (0,13 g) hinzugefügt, und die Mischung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck konzentriert, der Rückstand wird mit Wasser versetzt, und die Mischung wird mit Dichloromethan extrahiert. Der Extrakt wird unter vermindertem Druck destilliert, und der resultierende Rückstand wird aus Dichloromethan und Diethylether umkristallisiert, wonach 7-[4-(5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-1- piperazinyl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1,4-dihydro- 4-oxochinolin-3-carbonsäure (0,24 g) in Form blaßgelblichweißer Kristalle erhalten wird; Schmp. 174- 177°C.

Beispiel 6

Zu 6,7-Difluoro-1-cyclopropyl-8-methyl-1,4-dihydro-4- oxochinolin-3-carbonsäure-B(OCOCH₃)₂-chelat (3,4 g) werden Dimethylacetamid (10 ml) und 4-Benzyl-3-methylpiperazin (6,8 g) hinzugegeben, und die Mischung wird 3 h bei 50°C zur Reaktion gebracht. Nach der Reaktion wird das Lösungsmittel abdestilliert, der erhaltene Rückstand wird mit Aceton (30 ml) und konz. Salzsäure (5 ml) versetzt, und die Mischung wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand in Wasser aufgenommen, und die Kristalle werden durch Filtration abgetrennt. Die wäßrige Schicht wird mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Dichloromethan extrahiert. Das Dichloromethan wird abdestilliert, und der verbleibende Rückstand wird durch Silicagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel Dichloromethan : Methanol = 20 : 1) gereinigt und aus Ethanol umkristallisiert, wonach 7-(4-Benzyl-3-methyl-1-piperazinyl)-1- cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin- 3-carbonsäure (0,45 g) als blaßgelbes Pulver erhalten wird; Schmp. 170-171°C.

Beispiel 7

Zu 7-(4-Benzyl-3-methyl-1-piperazinyl)-1-cyclopropyl-6- fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (0,30 g) werden Essigsäure (10 ml) und 10-proz. Pd-C (50 mg) hinzugefügt, und die Mischung wird 1 h bei 70°C unter Atmosphärendurck der katalytischen Reduktion unterworfen. Nach der katalytischen Reduktion wird die Reaktionsmischung abgekühlt, und der Katalysator wird durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird konzentriert, der Rückstand wird mit Wasser versetzt, und die Mischung wird mit Natriumhydrogencarbonat auf einen pH von etwa 7,5 eingestellt und dann mit Dichloromethan extrahiert. Das Dichloromethan wird abdestilliert, zu dem Rückstand wird Diethylether hinzugegeben, und der resultierende Niederschlag wird durch Filtration gesammelt und aus Ethanol umkristallisiert, wonach 7-(3- Methyl-1-piperazinyl-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl- 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (0,16 g) als blaßgelbes Pulver erhalten wird; Schmp. 206-208°C.

Beispiel 8

In der gleichen Weise, wie in den Beispielen 1 und 3 beschrieben ist, werden unter Einsatz der geeigneten Ausgangsstoffe die nachstehenden Verbindungen hergestellt:
7-(1-Piperazinyl)-1-(2-Chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro- 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (ein Gemisch aus dem cis-Isomer und dem trans-Isomer).
NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 1,79-1,96 und 2,13-2,31 (2H, m), 2,83-3,00 (4H, m), 3,20-3,40 (4H, m), 3,81-3,98 (1H, m), 4,15-4,29 (1H, m), 7,36 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,93 (1H, d, J = 13,2 Hz), 8,56 (1H, s).
7-(1-Piperazinyl)-1-(2-methyl-1-cyclopropyl)-6-fluoro- 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (ein Gemisch aus dem cis-Isomer und dem trans-Isomer).
NMR (Trifluoroessigsäure-d₆, 60 MHz) δ: 1,23-2,00 (3H, m), 1,57 (3H, s), 3,56-4,30 (9H, m), 7,83 (1H, d, J = 7 Hz), 8,31 (1H, d, J = 14 Hz), 9,33 (1H, s).
7-(4-Methyl-1-piperazinyl)-1-(2-methyl-1-cyclopropyl)- 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (ein Gemisch aus dem cis-Isomer und dem trans-Isomer).
NMR (Trifluoroessigsäure-d₆, 60 MHz) δ: 1,33-2,00 (3H, m), 1,55 (3H, s), 3,24 (3H, s), 3,36-4,50 (9H, m), 7,82 (1H, d, J = 7 Hz), 8,33 (1H, d, J = 14 Hz), 9,33 (1H, s).
7-(1-Piperazinyl)-1-(2-fluoro-1-cyclopropyl)-6-fluoro- 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (ein Gemisch aus dem cis-Isomer und dem trans-Isomer).
NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 1,60-2,18 (2H, m), 2,74-3,40 (8H, m), 3,77-3,98 und 4,20-4,50 (1H, m), 5,05-5,26 und 5,38-5,57 (1H, m), 7,39 (d, J = 7,42 Hz) und 7,46 (d, J = 7,42 Hz) (1H), 7,92 (d, J = 13,46 Hz) und 7,91 (d, J = 13,46 Hz) (1H), 8,58 und 8,75 (1H, s).
7-(4-Methyl-1-piperazinyl)-1-(2-fluoro-1-cyclopropyl)- 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (ein Gemisch aus dem cis-Isomer und dem trans-Isomer).
NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ: 1,58-2,13 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,44-2,67 (4H, m), 3,18-3,39 (4H, m), 3,33-3,50 und 3,72-3,90 (1H, m), 4,56-4,64, 4,84-4,95 und 5,13-5,24 (1H, m), 7,17 (d, J = 7,26 Hz) und 7,14 (d, J = 6,14 Hz) (1H), 7,97 (d, J = 13,18 Hz) und 7,98 (d, J = 12,6 Hz) (1H), 8,52 und 8,72 (1H, s).

Beispiel 9

Zu Ethyl-1-Cyclopropyl-7-(4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl)- 6-fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (0,8 g) wird 10-proz. wäßriges Natriumhydroxid (7 ml) hinzugefügt, und die Mischung wird 5 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Dichloromethan extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit Natriumhydrogencarbonat auf einen pH von etwa 7,5 eingestellt, und der resultierende Niederschlag wird durch Filtrat abgetrennt, wonach 7-(1-Piperazinyl)-1-cyclopropyl- 6-fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure (0,3 g) erhalten wird; Schmp. 291-295°C (Zers.).
NMR (DMSO-d₆) δ: 8,84 (1H, s), 7,85 (1H, d, J = 12,5 Hz), 4,30-4,48 (1H, m), 3,16-3,50 (8H, m), 2,78 (3H, s), 1,12-1,28 (2H, m), 0,84-0,96 (2H, m).

In der gleichen Weise, wie in Beispiel 9 beschrieben ist, werden unter Einsatz der geeigneten Ausgangsstoffe die gleichen Verbindungen wie in den Beispielen 1, 4, 5, 6, 7 und 8 hergestellt.

Beispiel 10

In der gleichen Weise, wie in den Beispielen 1, 3 und 9 beschrieben ist, werden unter Einsatz der geeigneten Ausgangsstoffe die nachstehenden Verbindungen hergestellt:

• 1) 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro- 8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Schmp. 201,5-203,0°C (umkristallisiert aus Ethanol-Diethylether), blaßgelbes Pulver.
• 2) 1-Cyclopropyl-7-(4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl)- 6-fluoro-8-hydroxymethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin- 3-carbonsäure, Schmp. 234-235°C (umkristallisiert aus Methanol), weiße Nadeln.
• 3) 1-Cyclopropyl-7-(4-ethoxycarbonyl-1-piperazinyl)- 6-fluoro-8-methoxymethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin- 3-carbonsäure, Schmp. 218-220°C (umkristallisiert aus Ethanol), blaßgelbe Prismen.
• 4) 1-Cyclopropyl-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-6-fluoro- 8-hydroxymethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Schmp. 197-201°C, blaßgelbes Pulver.
• 5) 1-Cyclopropyl-7-(1-piperazinyl)-6-fluoro-8- hydroxymethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Schmp. 149-152°C (umkristallisiert aus Ethanol-Aceton-Dichloromethan), weißes Pulver.
• 6) 1-Cyclopropyl-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-6-fluoro- 8-methoxymethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Schmp. 208-210°C (umkristallisiert aus Ethanol-Diethylether), weißes Pulver.
• 7) 1-Cyclopropyl-7-(1-piperazinyl)-6-fluoro-8-methoxymethyl- 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure.
• 8) 1-Cyclopropyl-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-6-fluoro- 8-fluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Schmp. 187-189°C (Zers.) (umkristallisiert aus Diethylether-Dichloromethan), blaßgelbes Pulver.
• 9) 1-Cyclopropyl-7-(1-piperazinyl)-6-fluoro-8-fluoromethyl- 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure.
• 10) 1-Cyclopropyl-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-6-fluoro- 8-difluoromethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure.
• 11) 1-Cyclopropyl-7-(1-piperazinyl)-6-fluoro-8-difluoromethyl- 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure.
• 12) 1-Cyclopropyl-7-(4-hydroxy-1-piperidyl)-6-fluoro- 8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Schmp. 234-236°C (umkristallisiert aus Chloroform- Ethanol), blaßgelbe Kristalle.
• 13) 1-Cyclopropyl-7-(3-amino-4-methyl-1-pyrrolidinyl)- 6-fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure-hydrochlorid (Isomer A), Schmp. 226- 232°C (umkristallisiert aus Ethylacetat-Ethanol), gelbes Pulver.
  NMR (DMSO-d₆) δ: 1,18 (3H, d, J = 6,7 Hz), 2,62 (3H, s), 7,72 (1H, d, J = 13,4 Hz), 8,79 (1H, s).
• 14) 1-Cyclopropyl-7-(3-aminomethyl-1-pyrrolidinyl)- 6-fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure-hydrochlorid, Schmp. 195-200°C (umkristallisiert aus Ethylacetat-Methanol), gelbe Kristalle.
• 15) 1-Cyclopropyl-7-(3-methylamino-1-pyrrolidinyl)- 6-fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure, Schmp. 185,5-187,5°C (Zers.) (umkristallisiert aus Ethanol-Diethylether), weißes Pulver.
• 16) 1-Cyclopropyl-7-(4-cyclopropyl-1-piperazinyl)-6- fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Schmp. 224-225,5°C (Zers.) (umkristallisiert aus Ethanol), blaßgelbe Prismen.
• 17) 1-Cyclopropyl-7-[3-(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4- yl)methylamino-1-pyrrolidinyl]-6-fluoro-8-methyl- 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure.
• 18) 1-Cyclopropyl-7-morpholino-6-fluoro-8-methyl- 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Schmp. 227,5-228°C (umkristallisiert aus Ethanol), blaßgelbe Flocken.
• 19) 1-Cyclopropyl-7-morpholino-6-fluoro-8-hydroxymethyl- 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Schmp. 218-220°C (umkristallisiert aus Methanol), blaßgelbe Prismen.
• 20) 1-Cyclopropyl-7-(4-benzyl-1-piperazinyl)-6-fluoro- 8-hydroxymethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Schmp. 229-231°C (umkristallisiert aus Dichloromethan-Diethylether), blaßgelbe Blättchen.
• 21) 1-Cyclopropyl-7-(4-benzyl-3-methyl-1-piperazinyl)- 6-fluoro-8-hydroxymethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin- 3-carbonsäure, Schmp. 208-209°C (umkristallisiert aus Ethanol-Diethylether), blaßorangefarbenes Pulver.
• 22) 1-Cyclopropyl-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-6-fluoro- 8-hydroxymethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Schmp. 180-183°C (umkristallisiert aus Ethanol-Ethylacetat-Diethylether), weißes Pulver.
• 23) 1-Cyclopropyl-7-[3-(N-benzyl-N-methylamino)-1- pyrrolidinyl]-6-fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin- 3-carbonsäure, Schmp. 160,8-161,3°C (umkristallisiert aus Ethanol-Diethylether), blaßgelbes Pulver.
• 24) 1-Cyclopropyl-7-morpholino-6-fluoro-8-(1-pyrrolidinylmethyl)- 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Schmp. 232-236°C (Zers.) (umkristallisiert aus Diethylether-Ethanol-Dichloromethan), blaßgelbe Prismen.
• 25) 1-Cyclopropyl-7-morpholino-6-fluoro-8-ethylthiomethyl- 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Schmp. 206-208°C (umkristallisiert aus n-Hexan- Ethanol), blaßgelbe Prismen.
• 26) 1-Cyclopropyl-7-(4-oxo-1-piperidyl)-6-fluoro-8- methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Schmp. 247-250°C (umkristallisiert aus Chloroform- Ethanol), weiße Kristalle.
• 27) 1-Cyclopropyl-7-(3-acetamidomethyl-1-pyrrolidinyl)- 6-fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure, Schmp. 192-194°C (umkristallisiert aus Chloroform-Methanol), weiße Kristalle.
• 28) 1-Cyclopropyl-7-(3-tert-butoxycarbonylaminomethyl- 1-pyrrolidinyl)-6-fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4- oxochinolin-3-carbonsäure, Schmp. 131-135°C (umkristallisiert aus Methanol), weißes Pulver.
• 29) 1-Cyclopropyl-7-(3-aminomethyl-1-pyrrolidinyl)- 6-fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure-hydrochlorid, Schmp. 195-200°C (umkristallisiert aus Ethylacetat-Methanol), weißes Pulver.
• 30) 1-Cyclopropyl-7-[3-(N-ethylacetamido)methyl-1- pyrrolidinyl]-6-fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin- 3-carbonsäure, Schmp. 167-169°C (umkristallisiert aus Ethanol), blaßgelbe Kristalle.
• 31) 1-Cyclopropyl-7-(3-ethylaminomethyl-1-pyrrolidinyl)- 6-fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure-hydrochlorid, Schmp. 267-271°C (umkristallisiert aus Methanol-Acetonitril), gelbes Pulver.
• 32) 1-Cyclopropyl-7-(4-acetyl-3-methyl-1-piperazinyl)- 6-fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure, Schmp. 219-220°C (umkristallisiert aus Methanol), weißes Pulver.
• 33) 1-Cyclopropyl-7-(4-formyl-3-methyl-1-piperazinyl)- 6-fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure, Schmp. 236-239°C (umkristallisiert aus Methanol), weißes Pulver.
• 34) 1-Cyclopropyl-7-(3,4-dimethyl-1-piperazinyl)-6- fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure, Schmp. 181-183°C (umkristallisiert aus Ethylacetat), blaßgelbes Pulver.
• 35) 1-Cyclopropyl-7-(3,5-dimethyl-1-piperidyl)-6- fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure, Schmp. 176-179°C (umkristallisiert aus Ethanol), blaßgelbe Prismen.
• 36) 1-Cyclopropyl-7-(3-methylmorpholino)-6-fluoro-8- methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Schmp. 199,5-201°C (umkristallisiert aus Ethanol- Ethylacetat), blaßgelbe Prismen.
• 37) 1-Cyclopropyl-7-(3-aminomethylmorpholino)-6- fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure.
• 38) 1-Cyclopropyl-7-(3-fluoromethylmorpholino)-6- fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure.
• 39) 1-Cyclopropyl-7-(3-chloromethylmorpholino)-6- fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure.
• 40) 1-Cyclopropyl-7-(4-ethyl-1-piperazinyl)-6-fluoro- 8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Schmp. 208-210°C (umkristallisiert aus Dimethylacetamid- Diethylether), blaßgelbe Prismen.
• 41) 1-Cyclopropyl-7-(4-fluoro-1-piperidinyl)-6-fluoro- 8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Schmp. 208-210°C (umkristallisiert aus Ethanol), farblose Nadeln.
• 42) 1-Cyclopropyl-7-[3-(5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4- yl)methylamino-1-pyrrolidinyl]-6-fluoro-8-methyl- 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure.
• 43) 1-Cyclopropyl-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-6-fluoro- 8-ethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Schmp. 239-242°C (Zers.) (umkristallisiert aus Diethylether-Ethanol), weißes Pulver.
• 44) 1-Cyclopropyl-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-6-fluoro- 8-ethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure.
• 45) 1-Cyclopropyl-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluoro- 8-ethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure.
• 46) 1-Cyclopropyl-7-(3-amino-4-methyl-1-pyrrolidinyl)- 6-fluoro-8-ethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure.
• 47) 1-Cyclopropyl-7-(3-amino-4-methyl-1-pyrrolidinyl)- 6-fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure-hydrochlorid (Isomer B), Schmp. 209- 213°C (umkristallisiert aus Ethylacetat-Ethanol), gelbes Pulver.
  NMR (DMSO-d₆) δ: 1,15 (3H, d, J = 6,9 Hz), 2,76 (3H, s), 7,70 (1H, d, J = 13,7 Hz), 8,77 (1H, s).
• 48) 1-Cyclopropyl-7-(3-t-butoxycarbonylamino-4-methyl- 1-pyrrolidinyl)-6-fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4- oxochinolin-3-carbonsäure (Isomer A), Schmp. 157- 160°C (umkristallisiert aus Ethylacetat), gelbe Kristalle.
  NMR (CDCl₃) δ: 1,20 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,57 (3H, s), 7,91 (1H, d, J = 13,3 Hz), 9,15 (1H, s).
• 49) 1-Cyclopropyl-7-(3-t-butoxycarbonylamino-4-methyl- 1-pyrrolidinyl)-6-fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4- oxochinolin-3-carbonsäure (Isomer B), Schmp. 199- 202°C (umkristallisiert aus Ethylacetat), gelbes Pulver.
  NMR (CDCl₃) δ: 1,12 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,58 (3H, s), 7,85 (1H, d, J = 13,6 Hz), 8,87 (1H, s).
• 50) 1-Cyclopropyl-7-(3-t-butoxycarbonylamino-1-pyrrolidinyl)- 6-fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin- 3-carbonsäure), Schmp. 117-120°C (umkristallisiert aus Ethanol), blaßgelbe Prismen.
• 51) 1-Cyclopropyl-7-morpholino-6-fluoro-8-fluoromethyl- 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Schmp. 189-192°C (Zers.) (umkristallisiert aus n-Hexan-Acetonitril), blaßgelbes Pulver.

Beispiel 11

Zu 1-Cyclopropyl-7-(4-benzyl-1-piperazinyl)-6-fluoro-8- hydroxymethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (132 mg) werden 10-proz. Pd-C (68 mg) und Ethanol (10 ml) hinzugefügt, und die Mischung wird 6,5 h bei 60°C unter Wasserstoff-Gas-Atmosphäre der katalytischen Reduktion unterworfen. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat konzentriert. Der resultierende Rückstand wird aus Ethanol-Aceton-Dichloromethan umkristallisiert, wonach 1-Cyclopropyl-7-(1- piperazinyl)-6-fluoro-8-hydroxymethyl-1,4-dihydro-4- oxochinolin-3-carbonsäure (34,2 mg) als weißes Pulver erhalten wird; Schmp. 149-152°C.

Beispiel 12

1-Cyclopropyl-7-(4-oxo-1-piperidyl)-6-fluoro-8-methyl- 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (0,25 g) wird in 1-proz. wäßrigem Natriumhydroxid (28 ml) gelöst, und Natriumborhydrid (0,1 g) wird bei Raumtemperatur hinzugefügt. Die Mischung wird bei der gleichen Temperatur 30 min gerührt, und die resultierende Mischung wird in Eiswasser gegossen und dann mit konz. Schwefelsäure angesäuert. Die Mischung wird mit Dichloromethan extrahiert, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird durch Zugabe von Ethylacetat zur Kristallisation gebracht und danach aus Chloroform-Methanol umkristallisiert, wonach 1-Cyclopropyl- 7-(4-hydroxy-1-piperidyl)-6-fluoro-8-methyl- 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (0,16 g) in Form blaßgelber Kristalle erhalten wird; Schmp. 234- 236°C.

Beispiel 13

Zu 1-Cyclopropyl-7-[3-(tert-butoxycarbonylaminomethyl)- 1-pyrrolidinyl]-6-fluoro-8-methyl-1,4-dihydro- 4-oxochinolin-3-carbonsäure (0,1 g) werden 10-proz. Salzsäure (4 ml) und Ethanol (2 ml) hinzugefügt, und die Mischung wird 10 min bei 70°C zur Reaktion gebracht. Nach dem Konzentrieren wird der verbliebene Rückstand durch Zusatz von Diethylether zur Kristallisation gebracht und dann aus Ethylacetat-Methanol umkristallisiert, wonach 1-Cyclopropyl-7-(3-aminomethyl- 1-pyrrolidinyl)-6-fluoro-8-methyl-1,4-dihydro- 4-oxochinolin-3-carbonsäure-hydrochlorid (45 mg) in Form gelber Kristalle erhalten wird; Schmp. 195-200°C.

Beispiel 14

Zu 1-Cyclopropyl-7-[3-(N-ethylacetamidomethyl)-1-pyrrolidinyl]- 6-fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin- 3-carbonsäure-hydrochlorid (0,22 g) wird 5-proz. wäßriges Natriumhydroxid (10 ml) hinzugefügt, und die Mischung wird 24 h zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die unlöslichen Stoffe abfiltriert, und das Filtrat wird mit konz. Salzsäure angesäuert. Die Mischung wird mit Dichloromethan extrahiert, und die wäßrige Schicht wird mit wäßrigem Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit tert-Butoxycarbonsäureanhydrid (200 mg) versetzt. Die Reaktionsmischung wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 10-proz. Salzsäure angesäuert und mit Dichloromethan extrahiert. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels durch Konzentrieren werden zu dem verbleibenden Rückstand 10-proz. Salzsäure (5 ml) und Methanol (10 ml) hinzugefügt, und die Mischung wird 30 min auf 70°C erhitzt. Nach dem Konzentrieren wird der resultierende Rückstand aus Methanol-Acetonitril umkristallisiert, wonach 1-Cyclopropyl-7-(3-ethylaminomethyl- 1-pyrrolidinyl)-6-fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin- 3-carbonsäure-hydrochlorid (30 mg) in Form gelber Kristalle erhalten wird; Schmp. 267-271°C.

Beispiel 15

1-Cyclopropyl-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-6-fluoro-8- methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (0,3 g) wird in 10-proz. wäßrigem Natriumhydroxid (5 ml) gelöst, und dazu wird Acetanhydrid (0,3 ml) bei Raumtemperatur hinzugefügt, und die Mischung wird bei der gleichen Temperatur 30 min gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit konz. Salzsäure angesäuert und mit Dichloromethan extrahiert. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels durch Konzentrieren wird der verbleibende Rückstand durch Silicagel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel Dichloromethan) gereinigt und danach aus Methanol umkristallisiert, wonach 1-Cyclopropyl-7-(4- acetyl-3-methyl-1-piperazinyl)-6-fluoro-8-methyl-1,4- dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (0,1 g) als weißes Pulver erhalten wird; Schmp. 219-221°C.

Beispiel 16

1-Cyclopropyl-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-6-fluoro-8- methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (0,3 g) wird zu einer Mischung aus Ameisensäure (1,7 ml) und Acetanhydrid (2,2 ml) bei 0°C hinzugefügt. Nach der Zugabe wird die Mischung 2 h auf 80°C erhitzt. Wasser wird zu der Reaktionsmischung hinzugegeben, und die Mischung wird mit Dichloromethan extrahiert. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels durch Einengen wird der erhaltene Rückstand aus Methanol umkristallisiert, wonach 1-Cyclopropyl-7-(4-formyl-3-methyl-1-piperazinyl)- 6-fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure (0,13 g) als weißes Pulver erhalten wird; Schmp. 236-239°C.

Beispiel 17

Zu 1-Cyclopropyl-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-6-fluoro-8- methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (0,4 g) werden Ameisensäure (3 ml), 37-proz. Formalin (3 ml) und Natriumformiat (0,4 g) hinzugefügt, und die Mischung wird 5 h zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen und mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat auf einen pH unterhalb von 8 eingestellt, und die Mischung wird mit Dichloromethan extrahiert. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels durch Konzentrieren wird der verbleibende Rückstand aus Ethylacetat umkristallisiert, wonach 1-Cyclopropyl-7-(3,4-dimethyl-1-piperazinyl)-6-fluoro- 8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (0,12 g) als blaßgelbes Pulver erhalten wird; Schmp. 181-183°C.

In der gleichen Weise, wie in Beispiel 17 beschrieben ist, werden unter Einsatz der geeigneten Ausgangsstoffe die gleichen Verbindungen wie die erste Verbindung in Beispiel 4, die dritte und die fünfte Verbindung in Beispiel 8 sowie die vierte, sechste, fünfzehnte, dreiundzwanzigste, einunddreißigste und vierzigste Verbindung in Beispiel 10 hergestellt.

Präparat 1

Ein Präparat zur Injektion wird aus den folgenden Komponenten hergestellt:

Komponente:Menge

7-(1-Piperazinyl)-1-cyclopropyl-6- fluoro-8-methyl-
1,4-dihydro-4-oxo- chinolin-3-carbonsäure200 mg Glucose250 mg Destilliertes Wasser zur Injektion Q. s.

insgesamt  5 ml

7-(1-Piperazinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1,4- dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und Glucose werden in destilliertem Wasser zur Injektion gelöst, und die Lösung wird in eine mit Stickstoff-Gas bespülte 5 ml- Ampulle gefüllt und 15 min der Sterilisierung bei 121°C unterzogen, wonach ein Präparat zu Injektion erhalten wird.

Präparat 2

Tabletten mit Filmüberzug werden aus den folgenden Komponenten hergestellt:

Komponente:Menge

7-(1-Piperazinyl)-1-cyclopropyl-6- fluoro-8-methyl-
1,4-dihydro-4-oxo- chinolin-3-carbonsäure100 g Avicel (Handelsbezeichnung für mikrokristalline
Cellulose, hergestellt von Asahi Chemical, Japan) 40 g Maisstärke 30 g Magnesiumstearat  2 g TC-5 (Handelsbezeichnung für Hydroxypropyl-
methylcellulose, hergestellt von Shinetsu
Kagaku Kogyo, Japan) 10 g Polyethylenglycol 6000  3 g Rizinusöl 40 g Ethanol 40 g

7-(1-Piperazinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1,4- dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Avicel, Maisstärke und Magnesiumstearat werden vermischt und verknetet, und die Mischung wird mit Hilfe eines konventionellen Mischers (Pounder; R 10 mm) für die Zucker-Beschichtung (hergestellt von Kikusui Seisakusho Co., Ltd., Japan) tablettiert. Die so erhaltenen Tabletten werden mit einem Film-Beschichtungsmittel bestehend aus TC-5, Polyethylenglycol 6000, Rizinusöl und Ethanol überzogen, wodurch Tabletten mit Filmüberzug erhalten werden.

Präparat 3

Eine Salbe wird aus den folgenden Komponenten hergestellt:

Komponente:Menge

7-(1-Piperazinyl)-1-cyclopropyl-6- fluoro-8-methyl-
1,4-dihydro-4-oxo- chinolin-3-carbonsäure  2 g Gereinigtes Lanolin  5 g Gebleichtes Bienenwachs  5 g Weiße Vaseline 88 g

insgesamt100 g

Das gebleichte Bienenwachs wird durch Erwärmen verflüssigt, und 7-(1-Piperazinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-8- methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, das gereinigte Lanolin und die weiße Vaseline werden hinzugefügt, und die Mischung wird erwärmt, bis sie flüssig ist. Die Mischung wird gerührt, bis sie erstarrt, wodurch eine Salbe erhalten wird.

Versuche (Antimikrobielle Aktivität in vitro)

Die antimikrobielle Aktivität der nachstehend aufgeführten Test-Verbindungen wurde dadurch getestet, daß die minimale Hemmkonzentration (MIC) mittels der Methode der seriellen Verdünnung auf Agar-Platten [vgl. Chemotherapy 22, 1126-1128 (1974)] gemessen wurde. Die Mikroorganismen wurden in einer Konzentration von 1 × 10⁸ Zellen/ml (O. D. bei 660 nm = 0,07-0,16) und 1 × 10⁶ Zellen/ml (100fache Verdünnung) eingesetzt. Bei Anwendung von S. pneumoniae Typ II und von S. pneumoniae Typ III als Test-Mikroorganismen enthielt das Medium 5% Pferdeblut. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt.

[Test-Verbindung]

• 1. 7-(1-Piperazinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl- 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure.
• 2. 7-(4-Methyl-1-piperazinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro- 8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure.
• 3. 7-(1,4-Diazabicyclo[4.3.0]nonan-4-yl-1-cyclopropyl- 6-fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin- 3-carbonsäure.
• 4. 7-[4-(5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-1- piperazinyl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1,4- dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure.
• 5. 7-(3-Methyl-1-piperazinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro- 8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure.
• 6. 7-(1-Piperazinyl)-1-(2-fluoro-1-cyclopropyl)-6- fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure.
• 7. 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro- 8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure.
• 8. 7-(4-Methyl-1-piperazinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro- 8-hydroxymethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure.
• 9. 1-Cyclopropyl-7-morpholino-6-fluoro-8-methyl-1,4- dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure.
• 10. 1-Cyclopropyl-7-morpholino-6-fluoro-8-hydroxymethyl- 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure.
• 11. 1-Cyclopropyl-7-(3-acetamidomethyl-1-pyrrolidinyl)- 6-fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin- 3-carbonsäure.
• 12. 1-Cyclopropyl-7-(3-methyl-4-benzyl-1-piperazinyl)- 6-fluoro-8-hydroxymethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin- 3-carbonsäure.
• 13. 1-Cyclopropyl-7-(4-oxo-1-piperidinyl)-6-fluoro-8- methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure.
• 14. 1-Cyclopropyl-7-(4-hydroxy-1-piperidinyl)-6- fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure.
• 15. 1-Cyclopropyl-7-[3-(tertbutoxycarbonylaminomethyl)- 1-pyrrolidinyl]-6-fluoro-8-methyl-1,4-dihydro- 4-oxochinolin-3-carbonsäure.
• 16. 1-Cyclopropyl-7-(3-aminomethyl-1-pyrrolidinyl)-6- fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure.
• 17. 1-Cyclopropyl-7-[3-(N-methyl-N-benzylamino)-1- pyrrolidinyl]-6-fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin- 3-carbonsäure.
• 18. 1-Cyclopropyl-7-(3-methylamino-1-pyrrolidinyl)-6- fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure.
• 19. 1-Cyclopropyl-7-(4-acetyl-3-methyl-1-piperazinyl)- 6-fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure.
• 20. 1-Cyclopropyl-7-(3-ethylaminomethyl-1-pyrrolidinyl)- 6-fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure.
• 21. 1-Cyclopropyl-7-(4-formyl-3-methyl-1-piperazinyl)- 6-fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure.
• 22. 1-Cyclopropyl-7-(3,4-dimethyl-1-piperazinyl)-6- fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure.
• 23. 1-Cyclopropyl-7-(4-ethyl-1-piperazinyl)-6-fluoro- 8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure.
• 24. 1-Cyclopropyl-7-(4-cyclopropyl-1-piperazinyl)-6- fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure.
• 25. 1-Cyclopropyl-7-(3-methylmorpholino)-6-fluoro-8- methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure.
• 26. 1-Cyclopropyl-7-(3-amino-4-methyl-1-pyrrolidinyl)- 6-fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure-hydrochlorid (Isomer A).
• 27. 1-Cyclopropyl-7-(3,5-dimethyl-1-piperidinyl)-6- fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäure.
• 28. 1-Cyclopropyl-7-(4-fluoro-1-piperidinyl)-6-fluoro- 8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure.

[Test-Mikroorganismus]

• A: Staphylococcus aureus FDA 209A
• B: Staphylococcus pyrogens IID S-23
• C: Staphylococcus pneumoniae Typ II
• D: Staphylococcus pneumoniae Typ III
• E: Pseudomonas aeruginosa E-2
• F: Bacteroides fragilis GM7000
• G: Eubacterium limosum ATCC 8496
• H: Peptococcus anaerobis GM1003
• I: Propionibacterium acnes ATCC 6919
• J: Propionibacterium granulosum ATCC 25564
• K: Enterococcus faecalis

Claims (77)

1. Verbindung der Formel in der
R¹ ein Cyclopropyl ist, das durch 1 bis 3 aus der aus (niederem) Alkyl und einem Halogen-Atom bestehenden Gruppe ausgewählte Substituenten substituiert sein kann,
R² ein 5- bis 9-gliedriger, gesättigter oder ungesättigter heterocyclischer Ring ist, der substituiert sein kann,
R³ ein (niederes) Alkyl ist, das durch 1 bis 3 aus der aus einem 5- oder 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring, (niederem) Alkylthio, Amino, (niederem) Alkylamino, (niederem) Alkanoyloxy, Hydroxy, (niederem) Alkoxy und einem Halogen- Atom bestehenden Gruppe ausgewählte Substituenten substituiert sein kann, und
X ein Halogen-Atom ist,
oder deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
R¹ unsubstituiertes Cyclopropyl ist,
R² eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe ausgewählt aus der aus 1-Piperidinyl, 1-Pyrrolidinyl, 1-Homopiperazinyl, Thiomorpholino, 1,4-Diazabicyclo[4.3.0]nona-4-yl, Thiomorpholino-4-oxid, Thiomorpholino-4,4-dioxid, 1-Hexahydropyridazinyl, 2-Thiazolidinyl, 1-Imidazolidinyl und 3,7-Diazabicyclo[4.3.0]nona-3-yl bestehenden Gruppe ist,
R³ eine unsubstituierte C₁-C₆-Alkyl-Gruppe ist und
X ein Fluor-Atom ist,
oder deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.

3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
R¹ unsubstituiertes Cyclopropyl ist,
R² eine substituierte oder unsubstituierte, 5- bis 9- gliedrige, ungesättigte heterocyclische Gruppe ist,
R³ eine unsubstituierte C₁-C₆-Alkyl-Gruppe ist und
X ein Fluor-Atom ist,
oder deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.

4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
R¹ unsubstituiertes Cyclopropyl ist,
X ein Fluor-Atom ist,
R² eine Gruppe der Formel ist [worin R^A ein Wasserstoff-Atom, eine C₁-C₆- Alkyl-Gruppe, eine Phenyl(C₁-C₆)alkyl-Gruppe, in der der Phenyl-Ring durch eine C₁-C₆-Alkoxy-Gruppe, eine Nitro-Gruppe oder eine Amino-Gruppe substituiert sein kann, oder eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe, mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der aus einer Hydroxy-Gruppe und einer C₁-C₆-Alkoxy-Gruppe bestehenden Gruppe ist] und
R³ eine unsubstituierte C₁-C₆-Alkyl-Gruppe ist,
oder deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.

5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
R¹ unsubstituiertes Cyclopropyl ist,
X ein Fluor-Atom ist,
R² eine Gruppe der Formel ist [worin R^B eine C₃-C₈-Cycloalkyl-Gruppe; eine Phenyl-Gruppe, in der der Phenyl-Ring durch ein Halogen-Atom oder durch eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe substituiert sein kann, die durch 1 bis 3 Halogen- Atome substituiert sein kann; eine Pyridyl-Gruppe; eine C₁-C₈-Alkyl-Gruppe mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der aus einer Amino-Gruppe und einem Halogen-Atom bestehenden Gruppe, wobei die Amino-Gruppe gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der aus einer C₁-C₆-Alkyl- Gruppe, einer C₁-C₆-Alkanoyl-Gruppe, einer C₃-C₈- Cycloalkyl-Gruppe und einer C₁-C₆-Alkoxycarbonyl- Gruppe bestehenden Gruppe substituiert sein kann; eine C₂-C₆-Alkinyl-Gruppe; eine C₁-C₆-Alkanoyl- Gruppe, die durch 1 bis 7 Halogen-Atome substituiert sein kann; eine durch 1 bis 3 Halogen-Atome oder Carboxy-Gruppen substituierte C₂-C₆-Alkenylcarbonyl- Gruppe; eine C₁-C₆-Alkoxycarbonyl-Gruppe; eine Aminocarbonyl-Gruppe, die durch 1 oder 2 C₁-C₆-Alkyl-Gruppen substituiert sein kann; eine Phenylalkoxycarbonyl-Gruppe, in der die Alkoxy- Struktureinheit eine C₁-C₆-Alkoxy-Gruppe ist; eine C₂-C₆-Aminoalkanoyl-Gruppe, die durch eine Phenylalkoxycarbonyl- Gruppe substituiert sein kann, in der die Alkoxy-Struktureinheit eine C₁-C₆-Alkoxy- Gruppe ist; eine Alkoxycarbonylalkyl-Gruppe, in der die Alkoxy- und Alkyl-Struktureinheiten C₁-C₆- Alkoxy- bzw. C₁-C₆-Alkyl-Gruppen sind; eine Carboxyalkyl- Gruppe, in der die Alkyl-Struktureinheit eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe ist; eine Anilinocarbonylalkyl- Gruppe, in der die Alkyl-Struktureinheit eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe ist; eine Amino-Gruppe, die durch 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der aus einer C₁-C₆-Alkyl-Gruppe, einer Phenyl- (C₁-C₆)alkyl-Gruppe, einer C₁-C₆-Alkoxycarbonyl- Gruppe oder einer C₁-C₆-Alkanoyl-Gruppe bestehenden Gruppe substituiert sein kann; eine Hydroxy- Gruppe; eine C₁-C₆-Alkylsulfonyl-Gruppe, die durch 1 bis 3 Halogen-Atome substituiert sein kann; eine Phthalid-Gruppe; eine 2(5H)-Furanon-Gruppe, die durch 1 oder 2 Halogen-Atome substituiert sein kann; eine Sulfoalkyl-Gruppe, in der die Alkyl- Struktureinheit eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe ist; eine C₁-C₆-Alkoxy-Gruppe; eine C₂-C₆-Alkenyl-Gruppe; eine C₂-C₆-Alkanoyloxy-Gruppe; eine 2-Oxo-1,3- dioxolenmethyl-Gruppe, die durch eine Phenyl- Gruppe oder eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe substituiert sein kann; eine C₃-C₈-Cycloalkylamino-Gruppe; und eine C₁-C₆-Alkylthio-Gruppe ist] und
R³ eine unsubstituierte C₁-C₆-Alkyl-Gruppe ist,
oder deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.

6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
R¹ unsubstituiertes Cyclopropyl ist,
X ein Fluor-Atom ist,
R² eine 4-substituierte oder -unsubstituierte 1-Piperazinyl-Gruppe ist, die in den 2-, 3-, 5- und 6-Positionen 1 bis 3 Substituenten besitzt, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einer C₃-C₈-Cycloalkyl-Gruppe; einer Phenyl- (C₁-C₆)alkyl-Gruppe, in der der Phenyl-Ring durch eine C₁-C₆-Alkoxy-Gruppe, eine Nitro-Gruppe oder eine Amino-Gruppe substituiert sein kann; einer Pyridyl-Gruppe; einer C₁-C₆-Alkyl-Gruppe mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der aus einer Hydroxy-Gruppe, einer Amino-Gruppe, einer C₁-C₆- Alkoxy-Gruppe und einem Halogen-Atom bestehenden Gruppe, wobei die Amino-Gruppe gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der aus einer C₁-C₆-Alkyl-Gruppe, einer C₁-C₆-Alkanoyl- Gruppe, einer C₃-C₈-Cycloalkyl-Gruppe und einer C₁-C₆-Alkoxycarbonyl-Gruppe bestehenden Gruppe substituiert ist; einer C₂-C₆-Alkinyl-Gruppe; einer C₁-C₆-Alkanoyl-Gruppe, die durch 1 bis 7 Halogen-Atome substituiert sein kann; einer durch 1 bis 3 Halogen-Atome oder Carboxy-Gruppen substituierten C₂-C₆-Alkenylcarbonyl-Gruppe, einer C₁-C₆-Alkoxycarbonyl-Gruppe; einer Aminocarbonyl- Gruppe, die durch 1 oder 2 C₁-C₆-Alkyl-Gruppen substituiert sein kann; einer Phenylalkoxycarbonyl- Gruppe, in der die Alkoxy-Struktureinheit eine C₁-C₆-Alkoxy-Gruppe ist; einer C₂-C₆-Aminoalkanoyl- Gruppe, die durch eine Phenylalkoxycarbonyl- Gruppe substituiert sein kann, in der die Alkoxy- Struktureinheit eine C₁-C₆-Alkoxy-Gruppe ist; einer Alkoxycarbonylalkyl-Gruppe, in der die Alkoxy- und Alkyl-Struktureinheiten C₁-C₆-Alkoxy- bzw. C₁-C₆-Alkyl-Gruppen sind; einer Carboxyalkyl- Gruppe, in der die Alkyl-Struktureinheit eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe ist; einer Anilinocarbonylalkyl- Gruppe, in der die Alkyl-Struktureinheit eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe ist; einer Amino-Gruppe, die durch 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der aus einer C₁-C₆-Alkyl-Gruppe, einer Phenyl- (C₁-C₆)alkyl-Gruppe, einer C₁-C₆-Alkoxycarbonyl- Gruppe oder einer C₁-C₆-Alkanoyl-Gruppe bestehenden Gruppe substituiert sein kann; einer Hydroxy- Gruppe; einer C₁-C₆-Alkylsulfonyl-Gruppe, die durch 1 bis 3 Halogen-Atome substituiert sein kann; einer Phthalid-Gruppe; einer 2(5H)-Furanon- Gruppe, die durch 1 oder 2 Halogen-Atome substituiert sein kann; einer Sulfoalkyl-Gruppe, in der die Alkyl-Struktureinheit eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe ist; einer Oxo-Gruppe; einer C₁-C₆-Alkoxy-Gruppe; einer C₂-C₆-Alkenyl-Gruppe; einem Halogen-Atom; einer C₂-C₆-Alkanoyloxy-Gruppe; einer 2-Oxo-1,3- dioxolenmethyl-Gruppe, die durch eine Phenyl- Gruppe oder eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe substituiert sein kann; einer C₃-C₈-Cycloalkylamino-Gruppe; einer C₁-C₆-Alkylthio-Gruppe; einer Thio-Gruppe; und einer 2-Oxo-1,3-dioxolenmethylamino-Gruppe, die durch eine Phenyl-Gruppe oder eine C₁-C₆- Alkyl-Gruppe substituiert sein kann (mit der Maßgabe, daß die Zahl der Substituenten an dem Piperazinyl- Ring nicht größer als 3 ist) und
R³ eine unsubstituierte C₁-C₆-Alkyl-Gruppe ist,
oder deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.

7. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
R¹ unsubstituiertes Cyclopropyl ist,
X ein Fluor-Atom ist,
R² eine 1-Piperazinyl-Gruppe ist, die in den 2-, 3-, 5- und 6-Positionen 1 bis 3 Substituenten besitzt, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einer C₁-C₆-Alkyl-Gruppe und einer Phenyl-Gruppe, in der der Phenyl-Ring durch ein Halogen-Atom oder eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe substituiert sein kann, die durch 1 bis 3 Halogen-Atome substituiert sein kann, und die weiterhin einen Substituenten in der 4-Position aufweisen kann, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einer C₁-C₆-Alkyl-, einer C₁-C₆-Alkanoyl-, einer Phenyl-(C₁-C₆)alkyl- und einer 2-Oxo-1,3-dioxolenmethyl-Gruppe, die durch eine Phenyl-Gruppe oder eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe substituiert sein kann (mit der Maßgabe, daß die Zahl der Substituenten an dem Piperazinyl-Ring nicht größer als 3 ist) und
R³ eine unsubstituierte C₁-C₆-Alkyl-Gruppe ist,
oder deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.

8. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
R¹ unsubstituiertes Cyclopropyl ist,
X ein Fluor-Atom ist,
R² eine 1-Pyrrolidinyl-Gruppe ist, die 1 bis 3 Substituenten besitzt, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einer C₁-C₆-Alkyl-Gruppe; einer C₃-C₈-Cycloalkyl-Gruppe; einer Phenyl- (C₁-C₆)alkyl-Gruppe, in der der Phenyl-Ring durch eine C₁-C₆-Alkoxy-Gruppe, eine Nitro-Gruppe oder eine Amino-Gruppe substituiert sein kann; einer Phenyl-Gruppe, in der der Phenyl-Ring durch ein Halogen-Atom oder durch eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe, die durch 1 bis Halogen-Atome substituiert sein kann, substituiert sein kann; einer Pyridyl-Gruppe; einer C₁-C₆-Alkyl-Gruppe mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der aus einer Hydroxy- Gruppe, einer Amino-Gruppe, einer C₁-C₆-Alkoxy- Gruppe und einem Halogen-Atom bestehenden Gruppe, wobei die Amino-Gruppe gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der aus einer C₁-C₆-Alkyl-Gruppe, einer C₁-C₆-Alkanoyl-Gruppe, einer C₃-C₈-Cycloalkyl-Gruppe und einer C₁-C₆-Alkoxycarbonyl- Gruppe bestehenden Gruppe substituiert ist; einer C₂-C₆-Alkinyl-Gruppe; einer C₁-C₆- Alkanoyl-Gruppe, die durch 1 bis 7 Halogen-Atome substituiert sein kann; einer durch 1 bis 3 Halogen- Atome oder Carboxy-Gruppen substituierten C₂-C₆-Alkenylcarbonyl-Gruppe; einer C₁-C₆-Alkoxycarbonyl- Gruppe; einer Aminocarbonyl-Gruppe, die durch 1 oder 2 C₁-C₆-Alkyl-Gruppen substituiert sein kann; einer Phenylalkoxycarbonyl-Gruppe, in der die Alkoxy-Struktureinheit eine C₁-C₆-Alkoxy- Gruppe ist; einer C₂-C₆-Aminoalkanoyl-Gruppe, die durch eine Phenylalkoxycarbonyl-Gruppe substituiert sein kann, in der die Alkoxy-Struktureinheit eine C₁-C₆-Alkoxy-Gruppe ist; einer Alkoxycarbonylalkyl- Gruppe, in der die Alkoxy- und Alkyl- Struktureinheiten C₁-C₆-Alkoxy- bzw. C₁-C₆-Alkyl- Gruppen sind; einer Carboxyalkyl-Gruppe, in der die Alkyl-Struktureinheit eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe ist; einer Anilinocarbonylalkyl-Gruppe, in der die Alkyl-Struktureinheit eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe ist; einer Amino-Gruppe, die durch 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der aus einer C₁-C₆-Alkyl- Gruppe, einer Phenyl(C₁-C₆)alkyl-Gruppe, einer C₁-C₆-Alkoxycarbonyl-Gruppe oder einer C₁-C₆- Alkanoyl-Gruppe bestehenden Gruppe substituiert sein kann; einer Hydroxy-Gruppe; einer C₁-C₆- Alkylsulfonyl-Gruppe, die durch 1 bis 3 Halogen- Atome substituiert sein kann; einer Phthalid- Gruppe; einer 2(5H)-Furanon-Gruppe, die durch 1 oder 2 Halogen-Atome substituiert sein kann; einer Sulfoalkyl-Gruppe, in der die Alkyl-Struktureinheit eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe ist; einer Oxo- Gruppe; einer C₁-C₆-Alkoxy-Gruppe; einer C₂-C₆- Alkenyl-Gruppe; einem Halogen-Atom; einer C₂-C₆- Alkanoyloxy-Gruppe; einer 2-Oxo-1,3-dioxolenmethyl- Gruppe, die durch eine Phenyl-Gruppe oder eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe substituiert sein kann; einer C₃-C₈-Cycloalkylamino-Gruppe; einer C₁-C₆- Alkylthio-Gruppe; einer Thio-Gruppe; und einer 2-Oxo-1,3-dioxolenmethylamino-Gruppe, die durch eine Phenyl-Gruppe oder eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe substituiert sein kann, und
R³ eine unsubstituierte C₁-C₆-Alkyl-Gruppe ist,
oder deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.

9. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß
R² eine 1-Pyrrolidinyl-Gruppe ist, die 1 bis 3 Substituenten besitzen kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einer Hydroxy-Gruppe; einer C₁-C₆-Alkyl-Gruppe; einer C₁-C₆-Alkyl-Gruppe mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der aus einer Hydroxy- und einer Amino-Gruppe bestehenden Gruppe, wobei die Amino-Gruppe gegebenenfalls durch 1 oder 2 C₁-C₆-Alkyl-Gruppen substituiert ist; einer Amino-Gruppe, die durch 1 oder 2 C₁-C₆- Alkyl-Gruppen substituiert sein kann.

10. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
R¹ unsubstituiertes Cyclopropyl ist,
X ein Fluor-Atom ist,
R² eine Morpholino-Gruppe ist, die 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C₁-C₆-Alkyl-Gruppe und einer Phenyl-Gruppe aufweisen kann, und
R³ eine unsubstituierte C₁-C₆-Alkyl-Gruppe ist,
oder deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.

11. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
R¹ unsubstituiertes Cyclopropyl ist,
X ein Fluor-Atom ist,
R² eine Morpholino-Gruppe ist, die 1 bis 3 Substituenten besitzt, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einer C₃-C₈-Cycloalkyl-Gruppe; einer Phenyl(C₁-C₆)alkyl-Gruppe, in der der Phenyl-Ring durch eine C₁-C₆-Alkoxy-Gruppe, eine Nitro-Gruppe oder eine Amino-Gruppe substituiert sein kann; einer Phenyl-Gruppe, in der der Phenyl- Ring substituiert ist durch ein Halogen-Atom oder eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe, die durch 1 bis 3 Halogen- Atome substituiert sein kann; einer Pyridyl- Gruppe; einer C₁-C₆-Alkyl-Gruppe mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der aus einer Hydroxy-Gruppe, einer Amino-Gruppe, einer C₁-C₆- Alkoxy-Gruppe und einem Halogen-Atom bestehenden Gruppe, wobei die Amino-Gruppe gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der aus einer C₁-C₆-Alkyl-Gruppe, einer C₁-C₆-Alkanoyl- Gruppe, einer C₃-C₈-Cycloalkyl-Gruppe und einer C₁-C₆-Alkoxycarbonyl-Gruppe bestehenden Gruppe substituiert ist; einer C₂-C₆-Alkinyl-Gruppe; einer C₁-C₆-Alkanoyl-Gruppe, die durch 1 bis 7 Halogen-Atome substituiert sein kann; einer durch 1 bis 3 Halogen-Atome oder Carboxy-Gruppen substituierten C₂-C₆-Alkenylcarbonyl-Gruppe; einer C₁-C₆-Alkoxycarbonyl-Gruppe; einer Aminocarbonyl- Gruppe, die durch 1 oder 2 C₁-C₆-Alkyl-Gruppen substituiert sein kann; einer Phenylalkoxycarbonyl- Gruppe, in der die Alkoxy-Struktureinheit eine C₁-C₆-Alkoxy-Gruppe ist; einer C₂-C₆-Aminoalkanoyl- Gruppe, die durch eine Phenylalkoxycarbonyl- Gruppe substituiert sein kann, in der die Alkoxy- Struktureinheit eine C₁-C₆-Alkoxy-Gruppe ist; einer Alkoxycarbonylalkyl-Gruppe, in der die Alkoxy- und Alkyl-Struktureinheiten C₁-C₆-Alkoxy- bzw. C₁-C₆-Alkyl-Gruppen sind; einer Carboxyalkyl- Gruppe, in der die Alkyl-Struktureinheit eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe ist; einer Anilinocarbonylalkyl- Gruppe, in der die Alkyl-Struktureinheit eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe ist; einer Amino-Gruppe, die durch 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der aus einer C₁-C₆-Alkyl-Gruppe, einer Phenyl- (C₁-C₆)alkyl-Gruppe, einer C₁-C₆-Alkoxycarbonyl- Gruppe oder einer C₁-C₆-Alkanoyl-Gruppe bestehenden Gruppe substituiert sein kann; einer Hydroxy- Gruppe; einer C₁-C₆-Alkylsulfonyl-Gruppe, die durch 1 bis 3 Halogen-Atome substituiert sein kann; einer Phthalid-Gruppe; einer 2(5H)-Furanon- Gruppe, die durch 1 oder 2 Halogen-Atome substituiert sein kann; einer Sulfoalkyl-Gruppe, in der die Alkyl-Struktureinheit eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe ist; einer Oxo-Gruppe; einer C₁-C₆-Alkoxy-Gruppe; einer C₂-C₆-Alkenyl-Gruppe; einem Halogen-Atom; einer C₂-C₆-Alkanoyloxy-Gruppe; einer 2-Oxo-1,3- dioxolenmethyl-Gruppe, die durch eine Phenyl- Gruppe oder eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe substituiert sein kann; einer C₃-C₈-Cycloalkylamino-Gruppe; einer C₁-C₆-Alkylthio-Gruppe; einer Thio-Gruppe; und einer 2-Oxo-1,3-dioxolenmethylamino-Gruppe, die durch eine Phenyl-Gruppe oder eine C₁-C₆- Alkyl-Gruppe substituiert sein kann, und
R³ eine unsubstituierte C₁-C₆-Alkyl-Gruppe ist,
oder deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.

12. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß
R^A eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe ist.

13. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß
R³ Methyl ist.

14. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß
R³ Ethyl ist.

15. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß
R^B eine 2-Oxo-1,3-dioxolenmethyl-Gruppe ist, die durch Phenyl oder eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe substituiert sein kann.

16. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß
R^B eine andere Gruppe ist als eine 2-Oxo-1,3-dioxolenmethyl- Gruppe, die durch Phenyl oder eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe substituiert sein kann.

17. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß
R³ Methyl ist.

18. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß
R³ Ethyl ist.

19. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß
R² eine Gruppe der Formel ist, in der R^C und R^E jeweils eine C₁-C₆-Alkyl- Gruppe sind und R^D ein Wasserstoff-Atom, eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe oder eine 2-Oxo-1,3-dioxolenmethyl- Gruppe ist, die durch Phenyl oder eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe substituiert sein kann.

20. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß
R² eine Gruppe der Formel ist, in der R^F eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe ist.

21. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß
R² eine Gruppe der Formel ist, in der R^G eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe und R^H eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe oder eine 2-Oxo-1,3-dioxolenmethyl- Gruppe ist, die durch Phenyl oder eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe substituiert sein kann.

22. Verbindung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß
R³ Methyl ist.

23. Verbindung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß
R³ Ethyl ist.

24. Verbindung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß
R³ Methyl ist.

25. Verbindung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß
R³ Ethyl ist.

26. Verbindung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß
R³ Methyl ist.

27. Verbindung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß
R³ Ethyl ist.

28. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß
R² eine 1-Pyrrolidinyl-Gruppe der Formel ist, in der R^I eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe mit einer Amino-Gruppe, wobei die Amino-Gruppe gegebenenfalls durch 1 oder 2 C₁-C₆-Alkyl-Gruppen substituiert ist, oder eine Amino-Gruppe ist, die durch 1 oder 2 C₁-C₆-Alkyl-Gruppen substituiert sein kann, und R ein Wasserstoff-Atom oder eine C₁-C₆- Alkyl-Gruppe ist.

29. Verbindung nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß
R^I eine Amino-Gruppe ist, die durch eine C₁-C₆- Alkyl-Gruppe substituiert sein kann.

30. Verbindung nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß
R^I eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe mit einer Amino-Gruppe ist, wobei die Amino-Gruppe durch eine C₁-C₆- Alkyl-Gruppe substituiert ist, und R^J ein Wasserstoff- Atom ist.

31. Verbindung nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß
R³ Methyl ist.

32. Verbindung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß
R³ Methyl ist.

33. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß
R² eine Gruppe der Formel ist, in der R^K ein Wasserstoff-Atom oder eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe ist.

34. Verbindung nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß
R³ Methyl ist.

35. Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß
R³ Methyl ist.

36. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
R¹ unsubstituiertes Cyclopropyl ist,
X ein Fluor-Atom ist,
R² eine 1-Piperidinyl-Gruppe ist, die 1 bis 3 Substituenten besitzt, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einer C₁-C₆-Alkyl-Gruppe; einer C₃-C₈-Cycloalkyl-Gruppe; einer Phenyl- (C₁-C₆)alkyl-Gruppe, in der der Phenyl-Ring durch eine C₁-C₆-Alkoxy-Gruppe, eine Nitro-Gruppe oder eine Amino-Gruppe substituiert sein kann; einer Phenyl-Gruppe, in der der Phenyl-Ring durch ein Halogen-Atom oder durch eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe, die durch 1 bis 3 Halogen-Atome substituiert sein kann, substituiert sein kann; einer Pyridyl-Gruppe; einer C₁-C₆-Alkyl-Gruppe mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der aus einer Hydroxy-Gruppe, einer Amino-Gruppe, einer C₁-C₆-Alkoxy-Gruppe und einem Halogen-Atom bestehenden Gruppe, wobei die Amino-Gruppe gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der aus einer C₁-C₆- Alkyl-Gruppe, einer C₁-C₆-Alkanoyl-Gruppe, einer C₃-C₈-Cycloalkyl-Gruppe und einer C₁-C₆-Alkoxycarbonyl- Gruppe bestehenden Gruppe substituiert ist; einer C₂-C₆-Alkinyl-Gruppe; einer C₁-C₆- Alkanoyl-Gruppe, die durch 1 bis 7 Halogen-Atome substituiert sein kann; einer durch 1 bis 3 Halogen- Atome oder Carboxy-Gruppen substituierten C₂-C₆-Alkenylcarbonyl-Gruppe; einer C₁-C₆-Alkoxycarbonyl- Gruppe; einer Aminocarbonyl-Gruppe, die durch 1 oder 2 C₁-C₆-Alkyl-Gruppen substituiert sein kann; einer Phenylalkoxycarbonyl-Gruppe, in der die Alkoxy-Struktureinheit eine C₁-C₆-Alkoxy- Gruppe ist; einer C₂-C₆-Aminoalkanoyl-Gruppe, die durch eine Phenylalkoxycarbonyl-Gruppe substituiert sein kann, in der die Alkoxy-Struktureinheit eine C₁-C₆-Alkoxy-Gruppe ist; einer Alkoxycarbonylalkyl- Gruppe, in der die Alkoxy- und Alkyl- Struktureinheiten C₁-C₆-Alkoxy- bzw. C₁-C₆-Alkyl- Gruppen sind; einer Carboxyalkyl-Gruppe, in der die Alkyl-Struktureinheit eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe ist; einer Anilinocarbonylalkyl-Gruppe, in der die Alkyl-Struktureinheit eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe ist; einer Amino-Gruppe, die durch 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der aus einer C₁-C₆-Alkyl-Gruppe, einer Phenyl(C₁-C₆)alkyl-Gruppe, einer C₁-C₆- Alkoxycarbonyl-Gruppe oder einer C₁-C₆-Alkanoyl- Gruppe bestehenden Gruppe substituiert sein kann; einer Hydroxy-Gruppe; einer C₁-C₆-Alkylsulfonyl- Gruppe, die durch 1 bis 3 Halogen-Atome substituiert sein kann; einer Phthalid-Gruppe; einer 2(5H)-Furanon-Gruppe, die durch 1 oder 2 Halogen- Atome substituiert sein kann; einer Sulfoalkyl- Gruppe, in der die Alkyl-Struktureinheit eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe ist; einer Oxo-Gruppe; einer C₁-C₆-Alkoxy-Gruppe; einer C₂-C₆-Alkenyl-Gruppe; einem Halogen-Atom; einer C₂-C₆-Alkanoyloxy- Gruppe; einer 2-Oxo-1,3-dioxolenmethyl-Gruppe, die durch eine Phenyl-Gruppe oder eine C₁-C₆-Alkyl- Gruppe substituiert sein kann; einer C₃-C₈-Cycloalkylamino- Gruppe; einer C₁-C₆-Alkylthio-Gruppe; einer Thio-Gruppe; und einer 2-Oxo-1,3-dioxolenmethylamino- Gruppe, die durch eine Phenyl-Gruppe oder eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe substituiert sein kann, und
R³ eine unsubstituierte C₁-C₆-Alkyl-Gruppe ist,
oder deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.

37. Verbindung nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß
R³ Methyl ist.

38. Verbindung nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß
R² eine 1-Piperidinyl-Gruppe ist, die 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der aus einer Oxo-Gruppe, einem Halogen-Atom und einer C₁-C₆-Alkyl-Gruppe bestehenden Gruppe aufweisen kann.

39. Verbindung nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß
R² eine 1-Piperidinyl-Gruppe ist, die durch ein Halogen-Atom substituiert ist.

40. Verbindung nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, daß
R³ Methyl ist.

41. Verbindung nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, daß
R³ Ethyl ist.

42. Verbindung nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß
R² eine 1-Piperidinyl-Gruppe ist, die einen aus einer Hydroxy-Gruppe und einer Oxo-Gruppe ausgewählten Substituenten trägt.

43. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
R² eine Gruppe der Formel ist.

44. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
R² 1-Homopiperazinyl oder Thiomorpholino ist, die durch eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe substituiert sein können.

45. Verbindung nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß
R³ Methyl ist.

46. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß
R² unsubstituiertes 1,2,5,6-Tetrahydropyridyl, unsubstituiertes Imidazolyl oder unsubstituiertes Pyridyl ist.

47. Verbindung nach Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet, daß
R³ Methyl ist.

48. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
R¹ Cyclopropyl ist, das 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der aus einer C₁-C₆-Alkyl-Gruppe und einem Halogen-Atom bestehenden Gruppe aufweist und
X ein Fluor-Atom ist,
oder deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.

49. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
X ein Fluor-Atom ist,
R² eine heterocyclische Gruppe ausgewählt aus 1-Piperazinyl, 1-Piperidinyl, 1-Pyrrolidinyl, 1-Homopiperazinyl, Morpholino, Thiomorpholino, 1,2,5,6-Tetrahydro-pyridin-1-yl, 1-Imidazolyl, 1,4-Diazabicyclo[4.3.0]nona-4-yl, Thiomorpholino- 4-oxid, Thiomorpholino-4,4-dioxid, 1-Pyrazolidin yl, 1-Hexahydropyridazinyl, Pyridyl, 2-Thiazolidinyl, 2-Thio-1-imidazolidinyl, 2-Oxo-1-imidazolidinyl oder 3,7-Diazabicyclo[4.3.0]nona-3-yl, wobei die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls substituiert ist durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C₁-C₆-Alkyl-Gruppe; einer C₃-C₈-Cycloalkyl-Gruppe; einer Phenyl(C₁-C₆)alkyl-Gruppe, in der der Phenyl-Ring durch eine C₁-C₆-Alkoxy-Gruppe, eine Nitro-Gruppe oder eine Amino-Gruppe substituiert sein kann; einer Phenyl-Gruppe, in der der Phenyl- Ring durch ein Halogen-Atom oder durch eine C₁-C₆- Alkyl-Gruppe, die durch 1 bis 3 Halogen-Atome substituiert sein kann, substituiert sein kann; einer Pyridyl-Gruppe; einer C₁-C₆-Alkyl-Gruppe mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der aus einer Hydroxy-Gruppe, einer Amino-Gruppe, einer C₁-C₆- Alkoxy-Gruppe und einem Halogen-Atom bestehenden Gruppe, wobei die Amino-Gruppe gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der aus einer C₁-C₆-Alkyl-Gruppe, einer C₁-C₆-Alkanoyl- Gruppe, einer C₃-C₈-Cycloalkyl-Gruppe und einer C₁-C₆-Alkoxycarbonyl-Gruppe bestehenden Gruppe substituiert ist; einer C₂-C₆-Alkinyl-Gruppe; einer C₁-C₆-Alkanoyl-Gruppe, die durch 1 bis 7 Halogen-Atome substituiert sein kann; einer durch 1 bis 3 Halogen-Atome oder Carboxy-Gruppen substituierten C₂-C₆-Alkenylcarbonyl-Gruppe; einer C₁-C₆-Alkoxycarbonyl-Gruppe; einer Aminocarbonyl- Gruppe, die durch 1 oder 2 C₁-C₆-Alkyl-Gruppen substituiert sein kann; einer Phenylalkoxycarbonyl- Gruppe, in der die Alkoxy-Struktureinheit eine C₁-C₆-Alkoxy-Gruppe ist; einer C₂-C₆-Aminoalkanoyl- Gruppe, die durch eine Phenylalkoxycarbonyl- Gruppe substituiert sein kann, in der die Alkoxy- Struktureinheit eine C₁-C₆-Alkoxy-Gruppe ist; einer Alkoxycarbonylalkyl-Gruppe, in der die Alkoxy- und Alkyl-Struktureinheiten C₁-C₆-Alkoxy- bzw. C₁-C₆-Alkyl-Gruppen sind; einer Carboxyalkyl- Gruppe, in der die Alkyl-Struktureinheit eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe ist; einer Anilinocarbonylalkyl- Gruppe, in der die Alkyl-Struktureinheit eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe ist; einer Amino-Gruppe, die durch 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der aus einer C₁-C₆-Alkyl-Gruppe, einer Phenyl (C₁-C₆)alkyl-Gruppe, einer C₁-C₆-Alkoxycarbonyl- Gruppe oder einer C₁-C₆-Alkanoyl-Gruppe bestehenden Gruppe substituiert sein kann; einer Hydroxy- Gruppe; einer C₁-C₆-Alkylsulfonyl-Gruppe, die durch 1 bis 3 Halogen-Atome substituiert sein kann; einer Phthalid-Gruppe; einer 2(5H)-Furanon- Gruppe, die durch 1 oder 2 Halogen-Atome substituiert sein kann; einer Sulfoalkyl-Gruppe, in der die Alkyl-Struktureinheit eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe ist; einer Oxo-Gruppe; einer C₁-C₆-Alkoxy-Gruppe; einer C₂-C₆-Alkenyl-Gruppe; einem Halogen-Atom; einer C₂-C₆-Alkanoyloxy-Gruppe; einer 2-Oxo-1,3- dioxolenmethyl-Gruppe, die durch eine Phenyl- Gruppe oder eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe substituiert sein kann; einer C₃-C₈-Cycloalkylamino-Gruppe; einer C₁-C₆-Alkylthio-Gruppe; einer Thio-Gruppe; und einer 2-Oxo-1,3-dioxolenmethylamino-Gruppe, die durch eine Phenyl-Gruppe oder eine C₁-C₆- Alkyl-Gruppe substituiert sein kann, und
R³ eine unsubstituierte C₁-C₆-Alkyl-Gruppe ist,
oder deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.

50. Verbindung nach Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet, daß
R² 1-Piperazinyl ist.

51. Verbindung nach Anspruch 50, dadurch gekennzeichnet, daß
R² eine Gruppe der Formel ist, in der R^L und R^N jeweils ein Wasserstoff-Atom oder eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe sind und R^M ein Wasserstoff- Atom oder eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe ist.

52. Verbindung nach Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, daß
R³ Methyl ist.

53. Verbindung nach Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet, daß
R² eine Gruppe der Formel ist, in der R^O ein Wasserstoff-Atom oder eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe ist.

54. Verbindung nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, daß
R³ Methyl ist.

55. Verbindung nach Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet, daß
R² eine 1-Pyrrolidinyl-Gruppe ist, die in den 3- und 4-Positionen 1 oder 2 Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einer C₁-C₆-Alkyl-Gruppe mit einer Amino-Gruppe, die durch 1 oder 2 C₁-C₆-Alkyl- Gruppen substituiert sein kann, und einer Amino- Gruppe, die durch 1 oder 2 C₁-C₆-Alkyl-Gruppen substituiert sein kann.

56. Verbindung nach Anspruch 55, dadurch gekennzeichnet, daß
R³ Methyl ist.

57. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß
R² eine 1-Piperidinyl-Gruppe ist, die 1 oder 2 Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einem Halogen-Atom, einer Oxo-Gruppe, einer Hydroxy-Gruppe und einer C₁-C₆-Alkyl-Gruppe.

58. Verbindung nach Anspruch 57, dadurch gekennzeichnet, daß
R³ Methyl ist.

59. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
R¹ unsubstituiertes Cyclopropyl ist,
X ein Fluor-Atom ist,
R² eine 1-Piperazinyl-Gruppe ist, die in den 2-, 3-, 5- und 6-Positionen 1 bis 3 Substituenten besitzt, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einer C₁-C₆-Alkyl-Gruppe und einer Phenyl-Gruppe, in der der Phenyl-Ring durch ein Halogen-Atom oder eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe substituiert sein kann, die durch 1 bis 3 Halogen-Atome substituiert sein kann, und die weiterhin einen Substituenten in der 4-Position aufweist, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einer C₃-C₈-Cycloalkyl-Gruppe; einer Phenyl(C₁-C₆)alkyl-Gruppe, in der der Phenyl-Ring durch eine C₁-C₆-Alkoxy-Gruppe, eine Nitro-Gruppe oder eine Amino-Gruppe substituiert sein kann; einer Phenyl-Gruppe, in der der Phenyl- Ring durch ein Halogen-Atom oder eine C₁-C₆- Alkyl-Gruppe substituiert sein kann, die durch 1 bis 3 Halogen-Atome substituiert sein kann; einer Pyridyl-Gruppe; einer C₁-C₆-Alkyl-Gruppe mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der aus einer Amino-Gruppe und einem Halogen-Atom bestehenden Gruppe, wobei die Amino-Gruppe gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der aus einer C₁-C₆-Alkyl-Gruppe, einer C₁-C₆-Alkanoyl- Gruppe, einer C₃-C₈-Cycloalkyl-Gruppe und einer C₁-C₆-Alkoxycarbonyl-Gruppe bestehenden Gruppe substituiert ist; einer C₂-C₆-Alkinyl-Gruppe; einer C₁-C₆-Alkanoyl-Gruppe, die durch 1 bis 7 Halogen-Atome substituiert sein kann; einer durch 1 bis 3 Halogen-Atome oder Carboxy-Gruppen substituierten C₂-C₆-Alkenylcarbonyl-Gruppe; einer C₁-C₆-Alkoxycarbonyl-Gruppe; einer Aminocarbonyl- Gruppe, die durch 1 oder 2 C₁-C₆-Alkyl-Gruppen substituiert sein kann; einer Phenylalkoxycarbonyl- Gruppe, in der die Alkoxy-Struktureinheit eine C₁-C₆-Alkoxy-Gruppe ist; einer C₂-C₆-Aminoalkanoyl- Gruppe, die durch eine Phenylalkoxycarbonyl- Gruppe substituiert sein kann, in der die Alkoxy- Struktureinheit eine C₁-C₆-Alkoxy-Gruppe ist; einer Alkoxycarbonylalkyl-Gruppe, in der die Alkoxy- und Alkyl-Struktureinheiten C₁-C₆-Alkoxy- bzw. C₁-C₆-Alkyl-Gruppen sind; einer Carboxyalkyl- Gruppe, in der die Alkyl-Struktureinheit eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe ist; einer Anilinocarbonylalkyl- Gruppe, in der die Alkyl-Struktureinheit eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe ist; einer Amino-Gruppe, die durch 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der aus einer C₁-C₆-Alkyl-Gruppe, einer Phenyl (C₁-C₆)alkyl-Gruppe, einer C₁-C₆-Alkoxycarbonyl- Gruppe oder einer C₁-C₆-Alkanoyl-Gruppe bestehenden Gruppe substituiert sein kann; einer Hydroxy- Gruppe; einer C₁-C₆-Alkylsulfonyl-Gruppe, die durch 1 bis 3 Halogen-Atome substituiert sein kann; einer Phthalid-Gruppe; einer 2(5H)-Furanon- Gruppe, die durch 1 oder 2 Halogen-Atome substituiert sein kann; einer Sulfoalkyl-Gruppe, in der die Alkyl-Struktureinheit eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe ist; einer Oxo-Gruppe; einer C₁-C₆-Alkoxy-Gruppe; einer C₂-C₆-Alkenyl-Gruppe; einem Halogen-Atom; einer C₂-C₆-Alkanoyloxy-Gruppe; einer 2-Oxo-1,3- dioxolenmethyl-Gruppe, die durch eine Phenyl- Gruppe oder eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe substituiert sein kann; einer C₃-C₈-Cycloalkylamino-Gruppe; einer C₁-C₆-Alkylthio-Gruppe; und einer 2-Oxo- 1,3-dioxolenmethylamino-Gruppe, die durch eine Phenyl-Gruppe oder eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe substituiert sein kann, und
R³ eine unsubstituierte C₁-C₆-Alkyl-Gruppe ist,
oder deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.

60. Verbindung nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß
R³ Ethyl ist.

61. Verbindung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß
R³ Ethyl ist.

62. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
R³ ein C₁-C₆-Alkyl ist, das durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus einer 5- oder 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Gruppe, einer C₁-C₆- Alkylthio-Gruppe, einer Amino-Gruppe, einer C₁-C₆- Alkylamino-Gruppe, einer C₁-C₆-Alkanoyloxy-Gruppe, einer Hydroxy-Gruppe, einer C₁-C₆-Alkoxy-Gruppe und einem Halogen-Atom
oder deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.

63. Verbindung nach Anspruch 62, dadurch gekennzeichnet, daß die heterocyclische Gruppe eine solche ist, die aus der Gruppe bestehend aus 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperazinyl, 1-Piperidinyl, Morpholino, Thiomorpholino, Thiomorpholino- 4-oxid, Thiomorpholino-4,4-dioxid, 1-Hexahydropyridazinyl, 2-Thiazolidinyl und 1-Imidazolidinyl ausgewählt ist.

64. Verbindung nach Anspruch 63, dadurch gekennzeichnet, daß die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls substituiert ist durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C₁-C₆-Alkyl-Gruppe; einer C₃-C₈-Cycloalkyl-Gruppe; einer Phenyl(C₁-C₆)alkyl- Gruppe, in der der Phenyl-Ring durch eine C₁-C₆-Alkoxy- Gruppe, eine Nitro-Gruppe oder eine Amino-Gruppe substituiert sein kann; einer Phenyl-Gruppe, in der der Phenyl-Ring durch ein Halogen-Atom oder durch eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe, die durch 1 bis 3 Halogen-Atome substituiert sein kann, substituiert sein kann; einer Pyridyl-Gruppe; einer C₁-C₆-Alkyl-Gruppe mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der aus einer Hydroxy- Gruppe, einer Amino-Gruppe, einer C₁-C₆-Alkoxy-Gruppe und einem Halogen-Atom bestehenden Gruppe, wobei die Amino-Gruppe gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der aus einer C₁-C₆-Alkyl-Gruppe, einer C₁-C₆-Alkanoyl-Gruppe, einer C₃-C₈-Cycloalkyl- Gruppe und einer C₁-C₆-Alkoxycarbonyl-Gruppe bestehenden Gruppe substituiert ist; einer C₂-C₆-Alkinyl-Gruppe; einer C₁-C₆-Alkanoyl-Gruppe, die durch 1 bis 7 Halogen-Atome substituiert sein kann; einer durch 1 bis 3 Halogen-Atome oder Carboxy-Gruppen substituierten C₂-C₆-Alkenylcarbonyl-Gruppe; einer C₁-C₆-Alkoxycarbonyl- Gruppe; einer Aminocarbonyl-Gruppe, die durch 1 oder 2 C₁-C₆-Alkyl-Gruppen substituiert sein kann; einer Phenylalkoxycarbonyl-Gruppe, in der die Alkoxy-Struktureinheit eine C₁-C₆-Alkoxy-Gruppe ist; einer C₂-C₆- Aminoalkanoyl-Gruppe, die durch eine Phenylalkoxycarbonyl- Gruppe substituiert sein kann, in der die Alkoxy-Struktureinheit eine C₁-C₆-Alkoxy-Gruppe ist; einer Alkoxycarbonylalkyl-Gruppe, in der die Alkoxy- und Alkyl-Struktureinheiten C₁-C₆-Alkoxy- bzw. C₁-C₆- Alkyl-Gruppen sind; einer Carboxyalkyl-Gruppe, in der die Alkyl-Struktureinheit eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe ist; einer Anilinocarbonylalkyl-Gruppe, in der die Alkyl- Struktureinheit eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe ist; einer Amino-Gruppe, die durch 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus der aus einer C₁-C₆-Alkyl-Gruppe, einer Phenyl(C₁-C₆)alkyl-Gruppe, einer C₁-C₆-Alkoxycarbonyl- Gruppe oder einer C₁-C₆-Alkanoyl-Gruppe bestehenden Gruppe substituiert sein kann; einer Hydroxy-Gruppe; einer C₁-C₆-Alkylsulfonyl-Gruppe, die durch 1 bis 3 Halogen-Atome substituiert sein kann; einer Phthalid- Gruppe; einer 2(5H)-Furanon-Gruppe, die durch 1 oder 2 Halogen-Atome substituiert sein kann; einer Sulfoalkyl- Gruppe, in der die Alkyl-Struktureinheit eine C₁-C₆- Alkyl-Gruppe ist; einer Oxo-Gruppe; einer C₁-C₆-Alkoxy- Gruppe; einer C₂-C₆-Alkenyl-Gruppe; einem Halogen-Atom; einer C₂-C₆-Alkanoyloxy-Gruppe; einer 2-Oxo-1,3-dioxolenmethyl- Gruppe, die durch eine Phenyl-Gruppe oder eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe substituiert sein kann; einer C₃-C₈-Cycloalkylamino-Gruppe; einer C₁-C₆-Alkylthio- Gruppe; einer Thio-Gruppe; und einer 2-Oxo-1,3-dioxolenmethylamino- Gruppe, die durch eine Phenyl-Gruppe oder eine C₁-C₆-Alkyl-Gruppe substituiert sein kann, und
X ein Fluor-Atom ist.

65. 7-[4-(5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl-1- piperazinyl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-8-methyl-1,4-dihydro- 4-oxochinolin-3-carbonsäure.

66. 7-(3-Methyl-1-piperazinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-8- methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure.

67. 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-8- methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure.

68. 1-Cyclopropyl-7-(3-aminomethyl-1-pyrrolidinyl)-6- fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure.

69. 1-Cyclopropyl-7-(3-methylamino-1-pyrrolidinyl)-6- fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure.

70. 1-Cyclopropyl-7-(3-ethylaminomethyl-1-pyrrolidinyl)-6- fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure.

71. 1-Cyclopropyl-7-(3-amino-4-methyl-1-pyrrolidinyl)-6- fluoro-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure.

72. 1-Cyclopropyl-7-(4-fluoro-1-piperidinyl)-6-fluoro-8- methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure.

73. 1-Cyclopropyl-7-morpholino-6-fluoro-8-methyl-1,4-dihydro- 4-oxochinolin-3-carbonsäure.

74. 1-Cyclopropyl-7-(3-methylmorpholino)-6-fluoro-8-methyl- 1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure.

75. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

• (a) eine Verbindung der Formel in der
  R¹, R², R³ und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
  X² ein Halogen-Atom ist und
  R⁵ Niederalkyl ist,
  der Cyclisierungsreaktion unter Bildung einer Verbindung der Formel in der
  R¹, R², R³ und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und
  R⁵ die im Vorstehenden angegebene Bedeutung hat,
  unterworfen wird, gegebenenfalls gefolgt von der Hydrolyse der obigen Verbindung,
• (b) eine Verbindung der Formel in der
  R¹, R³ und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
  X⁴ ein Halogen-Atom ist und
  R¹³ ein Wasserstoff-Atom oder eine Gruppe der Formel (in der R¹⁴ und R¹⁵ jeweils Alkyl sind) ist,
  mit einer Verbindung der Formel R²H, in der
  R² die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
  zu einer Verbindung der Formel in der
  R¹, R², R³ und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und
  R¹³ die im Vorstehenden angegebenen Bedeutungen hat,
  umgesetzt wird, gegebenenfalls gefolgt von der Umwandlung der Verbindung, in der R¹³ die Gruppe der Formel ist, in eine Verbindung, in der R¹³ Wasserstoff ist,
• (c) eine Verbindung der Formel in der
  R¹, R³ und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, einer der Substituenten n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist,
  mit einer Verbindung der FormelR¹⁶X⁵in der
  R¹⁶ (niederes) Alkyl; Cycloalkyl; Phenyl(nieder) alkyl, worin der Phenyl-Ring durch (niederes) Alkoxy, Nitro oder Amino substituiert sein kann; Phenyl, das durch ein Halogen-Atom, (niederes) Alkyl oder durch 1 bis 3 Halogen- Atome substituiertes (niederes) Alkyl; Pyridyl; (niederes) Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, (niederem) Alkoxy und einem Halogen-Atom, wobei das Amino gegebenenfalls durch (niederes) Alkyl, (niederes) Alkanoyl, Cycloalkyl oder (niederes) Alkoxycarbonyl substituiert sein kann; (niederes) Alkanoyl, das durch 1 bis 7 Halogen-Atome substituiert sein kann; (niederes) Alkenylcarbonyl mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der aus einem Halogen-Atom und Carboxy bestehenden Gruppe; (niederes) Alkoxycarbonyl; Aminocarbonyl, das durch (niederes) Alkyl substituiert sein kann; Phenyl(nieder)alkoxycarbonyl; Amino(nieder)alkanoyl, das durch Phenyl (nieder)alkoxycarbonyl substituiert sein kann; (niederes) Alkoxycarbonyl(nieder)alkyl; Carboxy(nieder)alkyl; Anilinocarbonyl (nieder)alkyl; (niederes) Alkylsulfonyl, das durch 1 bis 3 Halogen-Atome substituiert sein kann; Sulfo(nieder)alkyl; (niederes) Alkenyl oder (niederes) Alkinyl ist und
  X⁵ ein Halogen-Atom ist,
  umgesetzt wird zu einer Verbindung der Formel in der
  R¹, R³ und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
  n die im Vorstehenden angegebene Bedeutung hat und einer der Substituenten
• (d) eine Verbindung der Formel in der
  R¹, R³ und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und
  W, Z und n die im Vorstehenden angegebenen Bedeutungen haben,
  mit einer Verbindung der FormelR¹⁷COR¹⁸in der
  R¹⁷ und R¹⁸ jeweils ein Wasserstoff-Atom oder ein Niederalkyl sind,
  umgesetzt werden zu einer Verbindung der Formel in der
  R¹, R³ und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
  n die im Vorstehenden angegebene Bedeutung hat und einer der Substituenten
  Z″ oder W″ -CH₂- ist und der andere ist,
• (e) eine Verbindung der Formel in der
  R¹, R³ und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und
  W, Z und n die im Vorstehenden angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel in der
  R²³ Phenyl, niederes Alkyl oder ein Wasserstoff- Atom ist und
  X⁸ ein Halogen-Atom ist,
  umgesetzt wird zu einer Verbindung der Formel in der
  R¹, R³ und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
  n die im Vorstehenden angegebene Bedeutung hat und einer der Substituenten
  Z‴ oder W‴ -CH₂- ist und der andere eine Gruppe ist (worin R²³ die im Vorstehenden angegebene Bedeutung hat),
• (f) eine Verbindung der Formel in der
  R¹ und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben
  R^2′ ein Halogen-Atom ist oder die gleiche Bedeutung hat wie R²,
  R^3′ eine Gruppe (worin R¹⁹ und R²⁰ die oben angegebenen Bedeutungen haben) oder R³ ist (wobei R³ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat), und
  R²⁶ und R²⁷ jeweils niederes Alkyl ist,
  der Cyclisierungsreaktion unter Bildung einer Verbindung der Formel in der
  R¹ und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und
  R^2′ und R^3′ die im Vorstehenden angegebenen Bedeutungen haben,
  unterworfen wird,
• (g) eine Verbindung der Formel in der
  R¹ und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben
  R^2′ und R^3′ die im Vorstehenden angegebenen Bedeutungen haben und
  R²⁴ niederes Alkyl ist,
  der Cyclisierungsreaktion unter Bildung einer Verbindung der Formel in der
  R¹ und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und
  R^2′, R^3′ und R²⁴ die im Vorstehenden angegebenen Bedeutungen haben,
  unterworfen wird, gegebenenfalls gefolgt von der Hydrolyse der obigen Verbindung.

76. Antimikrobielle Zusammensetzung, enthaltend als wesentlichen aktiven Inhaltsstoff eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel in der
R¹ ein Cyclopropyl ist, das durch 1 bis 3 aus der aus (niederem) Alkyl und einem Halogen-Atom bestehenden Gruppe ausgewählte Substituenten substituiert sein kann,
R² ein 5- bis 9-gliedriger, gesättigter oder ungesättigter heterocyclischer Ring ist, der substituiert sein kann,
R³ ein (niederes) Alkyl ist, das durch 1 bis 3 aus der aus einem 5- oder 6-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring, (niederem) Alkylthio, Amino, (niederem) Alkylamino, (niederem) Alkanoyloxy, Hydroxy, (niederem) Alkoxy und einem Halogen- Atom bestehenden Gruppe ausgewählte Substituenten substituiert sein kann, und
X ein Halogen-Atom ist,
oder deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.

77. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 als antimikrobielles Mittel.