SE501371C2 - Kinolinkarboxylsyror, förfarande för framställning av dessa och en antimikrobiell komposition - Google Patents

Description

15 20 25 30 35 40 45 501 371 från gruppen bestående av-NH2 och en halogenatom, eller en 1-piperidinyl- 2 grupp, som kan ha 1 till 3 substituenter, som utvâljes från gruppen bestående av oxogrupp, hydroxigrupp, en halogenatom och en C1-C6-alkyl- grupp, R3 betecknar en Cl-CG-alkylgrupp, som kan vara substituerad med 1 till 3 substituenter, som utvâljes från gruppen bestående av en 1-pyrroli- dinylgrupp, en Cl-C6 -alkyltiogrupp, hydroxigrupp, en Cl-CG-alkoxigrupp och förutsatt att R3 betecknar en Cl-CG-alkylgrUPP. när R2 betecknar en grupp med formeln: en halogenatom, och X betecknar en halogenatom, RG p n f] _ LJN-RA' -KJN-RB' -IÖ-RH eller-bi" ' eller R3 betecknar en Cl-C6-alkylgrupp med 1 till 3 substituenter, som utväljes från gruppen bestående av en pyrrolidinylgrupp, en C1-C6-alkyl- tiogrupp, hydroxigrupp, en Cl-CS-alkoxigrupp och halogenatom, när R2 betecknar en grupp med formeln: RD f"\ /_< - - -k /N-RC eller-N O' eller ett framaceutiskt godtagbart salt därav.

De bensoheterocykliska föreningarna med formeln (1) och salter därav har utmärkta antibakteriella verkningar mot olika grampositiva och gram- negativa bakterier och är användbara för behandling av olika infektions- sjukdomar, som framkallas av olika bakterier i människa, andra djur och fisk och är även användbara säsom ett yttre anti mikrobiellt eller disin- ficerande medel för medicinska instrument eller liknande.

Teknikens ståndpunkt Det finns mycket litteratur, som beskriver 4-oxokinolin-3-karboxyl- syraderivat användbara såsom antibakteriella medel. Bland dessa littera- turer beskriver europeiska patentpublikationen nr. 113092 och 113093 och US-PS-4 S59 342 1-cyklopropyl-7piperazino-dihydrokinolin- karboxylsyraderivat med formeln: o coon H2 33 | 7-4 Rï-N N N Tyska patentskriften 3248507 beskriver 1-cyklopropyl-di-hydrokino- lin-karboxylsyraderivat med formeln: 10 15 20 25 30 35 40 501 371 vari R1 betecknar H, F, Cl, Br eller N02, R2 betecknar H, Cl, F eller NR3R4, vel-i 123 een 124 tillsammans *kan bilda 5- eller 6-ledade mättade eller delvis omättade heterocykler.

Svdafrikanska patentskriften 8504087 beskriver 1-cyklo- propyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyraderivat med for- meln: O F COOH 1 ' \ N R -N N UZA R vari R1 betecknar H, CH3, C255 eller -CH2CH2OH, H2 betecknar H, Cl eller F.

Tyska patentskriften 3420743 beskriver 7-amino-1-cykle- propyl-3-kinolin-karboxylsyraderivat med formeln: vari X1 oxh X2 vardera betecknar Cl eller F, R1 och R2 kan kombineras tillsammans med N-atom för att bilda en 5- eller 6-ledad heterocyklisk ring.

Tyska patentskrifterna 3420770 och 3420798 beskriver 1-cyklopropyl-7-piperazinyl-dihydrokinolin-karboxylsyraderivat med formeln: O F COOH lll-N N N §_/ R R2 vari R betecknar oxo eller fenyl, etc. och R2 betecknar H- eller F. 10 15 20 25 30 35 40 501 371 Pà liknande sätt beskrivas även 1-cyklopropyl~7-hetero- cyklisk-grupp-substituerade dihydrokinolin-karboxylsyraderivat sàsom japanska första patentpubli- 36265/1986, 91183/1986, 186379/1986, 205240!- 218585/1986, i mången annan litteratur, kationerna (Kokai> nr. 214777/1985, 122272/1986, 143363/1986, 143364/1986, 1986, 205259/1986, 218574/1986, 218575/1986, 225181/1986 och 229877/1986. Europeiska patentpublikationerna nr. 178388, 183129, 187085, 191185 och 195316, patentskriften 8504792, spanska patentskrifterna 8602674 och 8601968 och portugisiska patentskriften 80546. sydafrikanska Emellertid är föreningarna, som beskrives i dessa litte- raturförteckningar, skilda fràn föreningarna enligt förelig- gande uppfinning med hänsyn till att de inte har någon alkyl- substituent vid 8-ställning. 1-cyklopropyl-7-heterocyklisk-grupp-8-alkyl-dihydrokino- lin-karboxylsyraderivat beskrives i någon litteratur. Exempel- vis beskriver japanska första patentpublikationen (Kokai) 126271/1985 (= portugisiska patentskriften 79616) kinolonkar- boxylsyraderivat med formeln: vari R betecknar H, CH3, p-nitrobensyl eller p-aminobensyl, Y betcknar Cl, något specifikt exempel på 8-CH3-derivat (alla exempel avser F eller CH3, men denna litteratur beskriver inte 8-Cl eller 8-F-derivat).

Dessutom beskriver tyska patentskriften 3441788 (= japanska första patentpublikationen (Kokai) 122272/1986) 1-cyklopropyl-4-oxo-kinolin-3-karboxylsyraderivat med formeln: o X' coon i X2 "P X3 vari X1, X2 och X3 vardera beteeknar H eller C1_3-alkyl, men dessa föreningar har inte någon heterocyklisk grupp såsom X2. 10 15 20 25 30 35 40 ~kyl, vari fenylringen kan vara substituerad med en lågalkoki[ Kort beskrivning av uppfinningen Avsikten med föreliggande uppfinning är att tillhanda- hålla nya bensoheterocykliska föreningar med formeln [1] och salter därav, som har utmärkt antimikrobiell verkan och ut- märkt absorberbarhet. En annan avsikt med uppfinningen är att tillhandahålla en farmaceutisk komposision, som såsom aktiv beståndsdel innehåller en förening med formeln [L7 eller ett farmaceutiskt godtagbart salt därav, som är användbart.för be- handling av olika infektionssjukdomar. Dessa och andra avsik- ter med uppfinningen kommer att vara uppenbara för fackmannen från följande beskrivning.

Detaljerad beskrivning av uppfinningen De nya bensoheterocykliska föreningarna enligt förelig- gande uppfinning har formeln [17 som angavs ovan och omfattar farmaceutiskt godtagbara salter därav.

I beskrivningen omfattar uttrycket "halogenatom" fluor-, klor-, brom- eller jodatom.

Uttrycket "cyklopropyl, som kan vara substituerad med 1 till 3 substituenter, som utväljes från gruppen bestående av en lågalkyl och en halogenatom“ omfattar cyklopropylgrupper, som kan vara substituerade med 1 till 3 substituenter, som ut- väljes från gruppen bestående av en C1-C5-alkylgrupp med rak kedja eller grenad kedja och en halogenatom, såsom cyklopro- pyl, 2-fluoro-1-cyklopropyl, 2-kloro-1-cyklopropyl, 2-bromo-1- -cyklopropyl, 2-jodo-1-cyklopropyl, 2,2-diklorocyklopropyl, 2,2-dibromocyklopropyl, 2,2,3-triklorocyklopropyl, 2-metyl-1- -cyklopropyl, 2-etyl-1-cyklopropyl, 2-propyl-1-cyklopropyl, 2-butyl-1-cyklopropyl, 2-pentyl-1-cykloproyl, 2-hexyl-1-cyklo- propyl, 2,2-dimetylcyklopropyl, 2,3-dimetylcyklopropyl, 2,2,3-trimetylcyklopropyl,A2-fluoro-3-metylcyklopropyl, 2,2-dietylcyklopropyl, 2-metyl-3-propylcyklopropyl och lik- nande.

Uttrycket "lågalkyl“ omfattar C-C5-alkylgrupper med rak eller grenad kedja, såsom metyl, etyl, propyl, isopropyl, bu- tyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.

Uttrycket “É- till 9-ledad mättad eller omättad hetero- cyklisk ring, som kan vara substituerad“, anger en 5- till 9-ledad mättad eller omättad heterocyklisk ring, som kan vara - substituerad med en lågalkyl; en cykloalkyl; en fenyl-lågal-ffj k) 10 15 20 25 30 35 40 501 371 nitro eller amino; en fenyl, som kan vara substituerad med en en lágalkyl eller lágalkyl substituerad med 1 en làgalkyl med 1 till 3 halogenatom, till 3 halogenatomer; en pyridyl; substituenter, som utväljes från gruppen bestående av hydroxi, amino, en lagalkoxi eller en halogenatom, varvid amino even- tuellt är substituerad med en làgalkyl, en làgalkanoyl, en cykloalkyl eller en làgalkoxikarbonyl; en làgalkynvlj en låg- alkanoyl, som kan vara substituerad med 1_till 7 halogenato- mer; en làgalkenylkarbonyl med 1 till 3 substituenter, som ut- väljes fràn gruppen bestående av en halogenatom och en kar- en làgalkoxikarbonyl; som kan vara boxi; en aminokarbonyl, substituerad med en làgalkyl; en fenyllàgalkoxikarbonyl; en aminolàgalkanoyl, som kan vara substituerad med en fenyllàg- alkoxikarbonyl; en karboxilàg- alkyl; stituerad med en làgalkyl, en lågalkoxikarbonyllàgalkyl; en anilinokarbonyllàgalkyl; en amino, som kan vara sub- en fenyllågalkyl, en lagalkoxikar- bonyl eller làgalkanoyl; hydroxi; en làgalkylsulfonyl, som kan vara substituerad med 1 till 3 halogenatomer; pthalid; en 2(5H)-furanon, som kan vara substituerad med 1 eller 2 halo- genatomer; en sulfolàgalkyl; oxo; en làgalkoxi; en làgalkenyl; en halogenatom; en lågalkanoyloxi; en 2-oxo-1,3-dioxolenmetyl, som kan vara substituerad med fenyl eller en làgalkyl; 2-oxo- -1,3-dioxolenmetylamino, som kan vara substituerad med fenyl eller en lagalkyl; en cykloalkylamino; en làgalkyltio; eller tio, och omfattar mera specifikt 5- till 9-ledade mättade el-_ ler omättade heterocykliska ringar, som kan vara substituerade med 1 till 3 substituenter, som utväljes från gruppen beståen- de av en C1-Cs-alkylgrupp med rak eller grenad kedja; en C3-C3-cykloalkylgrupp; en fenylalkylgrupp, i vilken fenyl- ringen kan vara substituerad med en C1-C5-alkoxigrupp med rak eller grenad kedja, nitrogrupp eller aminogrupp och alkyldelar är en C1-C5-alkylgrupp med rak eller grenad kedja; en fenyl- grupp, vari fenylringen kan vara substituerad med en halogen- atom eller med en C1-C5-alkylgrupp med rak eller grenad kedja, som kan vara substituerad med 1 till 3 halogenatomer; en pyri- dylgrupp; en C1-Cé-alkylgrupp med rak eller grenad kedja och med 1 till 3 substituenter, som utväljes från gruppen beståen- de av hydroxigrupp, en aminogrupp, en C1-C5-alkoxigrupp med rak eller grenad kedja och en halogenatom, varvid aminogruppeneíff eventuellt ar substituerad.med 1 eller 2 substituenter,;somTëj§ÅfÜ -f 10 15 20 25 30 35 40 501 371 utväljes fràn gruppen bestående av en C1-C5-alkylgrupp med rak eller grenad kedja, en C1-C5-alkanoylgrupp med rak eller gre- nad kedja, en C3-C8-cykloalkylgrupp och en C1-C5-alkoxikarbo- nylgrupp med rak eller grenad kedja; en C2-C5-alkynylgrupp med rak eller grenad kedja; en C1rC5-alkanoylgrupp med rak eller grenad kedja, vilken alkanoylgrupp kan vara substituerad med 1 till 7 halogenatomer; en C2-C5-alkenylkarbonylgrupp med rak eller grenad kedja och substituerad med 1_till 3 halogenatomer eller karboxigrupper; en C1-C5-alkoxikarbonylgrupp med rak eller_§renad kedja; en aminokarbonylgrupp, som kan vara subs- stituerad_med 1 eller 2 av en C1-C5-alkylgrupp med rak eller grenad kedja; en fenylalkoxikarbonylgrupp, i vilken alkoxi- delen är en C1-C5-alkoxigrupp med rak eller grenad kedja; en C2-C5-aminoalkanoylgrupp med rak eller grenad kedja och som kan vara substituerad med en fenylalkoxikarbonylgrupp, vari alkoxidelen är en C1-C5-alkoxigrupp med rak eller grenad kedja; en alkoxikarbonylalkylgrupp, vari alkoxi- och alkyl- delar är C1-C5-alkoxi- och resp. alkylgrupper med rak eller grenad kedja; en karboxialkylgrupp, vari alkyldelen är en C1-C5-alkylgrupp med rak eller grenad kedja; en anilinokarbo- nylalkylgrupp, vari alkyldelen är en C1-C5-alkylgrupp med rak eller grenad kedja; en aminogrupp, som kan vara substituerad med 1 eller 2 av en C1-C5-alkylgrupp med rak eller grenad kedja; en fenylalkylgrupp, vari alkyldelen är en C1-C5-alkyl- grupp med rak eller grenad kedja, en C1-C5-alkoxikarbonylgrupp med rak eller grenad kedja eller en C1-C5-alkanoylgrupp med rak eller grenad kedja; hydroxigrupp; en C1-C5-alkylsulfonyl- grupp med rak eller grenad kedja och som kan vara substituerad med 1 till 3 halogenatomer; ftalidgrupp; en 2(5H)-furanon- grupp, som kan vara substituerad med 1 eller 2 halogenatomer; en sulfoalkylgrupp, vari alkyldelen är en C1-C5-alkylgrupp med rak eller grenad kedja; oxogrupp; en C1-C5-alkoxigrupp med rak eller grenad kedja; en C2-C5-alkenylgrupp med rak eller grenad kedja; en halogenatom; en C2-C5-alkanoyloxigrupp med rak eller grenad kedja; en 2-oxo-1,3-dioxolenmetylgrupp, som kan vara substituerad med en (enylgrupp eller en C1-G5-alkylgrupp med rak eller grenad kedja; C3-C8-cykloalkylamino; en Cí-C5-alkyl- tio med rak eller grenad.kedja; tio; och en 2-oxo-1,3-dioxo- lenmetylaminogrupp; som kan vara substituerad.medzfenylgruppflfifï eller en G1-Csralkylgrupp med rak eller prenad kedja, såsom . ¿¿¿¿ 10 15 20 25 30 35 40 501 371 piperazinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, homopiperazinyl, mor- folino, tiomorfolino, 1,2,5,6~tetrahydropyridyl, imidazolyl, 1,4-diazabicyklo[Ä.3.Q]nona-4-yl, folino-4,4-dioxid, py}azolidinyl, hexahydropyridazinyl, pyri- dyl . dinyl, 3,7-diazabicyklc[Ä.3.Q]nona-3-71, 4-metyl-1-piperazi- tiomorfolino-4-øxid, tiomor- tiazolidinyl, 2-tio-1-ßmidazolidinyl, 2-oxo-1-imidazoli- nyl, 4-etyl-1-piperazinyl, 4-propyl-1-pip§raziny1,A4-t-butyl- -1-piperazinyl, 4-pentyl-1-piperazinyl, 4:hexyl-1-piperazinyl, 3-metyl-1-piperazinyl, 3,4-dimetyl-1-piperazinyl, 2,5-dimetyl- -1-pifiërazinyl, 2,4,5-trimetyl-1-piperazinyl, 3,4,5-trimetyl- -1-piperazinyl, 3-etyl-1-piperazinyl, 3-propyl-4-metyl-1-pi- perazinyl, 2-n-butyl-5-metyl-1-piperazinyl, 2-pentyl-5-hexyl- -1-piperazinyl, 4-formyl-I-piperazinyl, 4-acetyl-1-piperazi- nyl, 4-propionyl-1-piperazinyl, 4-butyryl-1~piperazinyl, 4-pentanoyl-1-piperazinyl, 4-hexanoyl-1-piperazinyl, 4-(a,a,a_ -trifluoroacetyl)-1-piperazinyl, 4-(B,B,ß-trifluoro-a,a-di- fluoropropionyl)-1-piperazinyl, 4-(Y,Y,Y -trifluoro-ß,B~di- fluoro-G,G-difluorobutyryl)-1-piperazinyl, 4-(a,u-dikloroace- ty1>-1-piperazinyl, 4-(U-bromoacetyl)-1-piperazinyl, 4-(a-jo- doacetyl)-1-piperazinyl, 4-(B-fluoropropionyl)-1-piperazinyl, 4-(B-fluoro-G-fluóropropionyl)-1-piperazinyl, 4-(6-fluoro- hexanoyl)-1-piperazinyl, 4-(4-kloropentanoyl)-1-piperazinyl, 4-bensyl-1-piperazinyl, 4-(2-fenyletyl)-1-piperazinyl, 4-(1- -fenyletyl)-1-piperazinyl, 4-(3-fenylpropyl)-1-piperazinyl, 4-(4-fenylbutyl)-1-piperazinyl, 4-(1-1,-dimetyl-2-fenyletyl)- -1-piperazinyl, 4-(5-fenylpentyl)--piperazinyl, 4-(6-fenyl- hexyl)-1-piperazinyl, 4-(2-metyl-3-fenylpropyl)-1-pipgrazinyl, 4-amino-1-piperazinyl, 3-amino-1-piperazínyl, 2-amino-1-piper- azinyl, 4-metylamino-1-piperazinyl, 3-dimety1amino-1-piper- azinyl, 2-ety1amino-1-piperazinyl, 4-propylamino-1-piperazi- nyl, 4-t-butylamino-1-piperazinyl, 3-pentylamino-1-piperazi- nyl, 2-hexy1amino-1-piperazinyl, 4-dietylamino-1-piperazinyl, 4-(N-metyl-N-n-betylamino)-1-piperazinyl, 3-(N-mety1-N-pentyl- amino>-1-piperazinyl, 2-(N-etyl-N-hexylamino)-1-piperazinyl, 4-acetylamino-1-piperazinyl, 3-formylamino-1-piperazinyl, 2-propionylamíno-1-piperazinyl, 4-butyrylamino-1-píperazinyl, 3-pentanoylamino-1-piperazinyl, 2-hexanoylamifio-1-pipernzinyl, 4-(N-metyl-N-acetylamino)-1-piperazinyl, 3-(N-etyl-N-propio- nylamino)-1-píperazinyl,-4-hydroxi-1-piperazinyl, 3:hydr6xi-få» -1-piperazinyl, 2-hydroxi¥1-piperazínyl, 4-metyleulfonylvlfpif 10 15 20 25 30 35 40 perazinyl, 4-etylsulfonyl-1-piperazinyl, 4-propylsulfony1-1- -piperazinyl, 4-n-butylsulfonyl-1-piperazínyl, 4-pentylsulfo- ñyl-1-piperazinyl, 4-hexylsulfonyl-I-piperazinyl, 4-trifluoro- metylsulfonyl-1-piperàzinyl, 4-(2-fluoroetylsulfonyl)-1-piper- azinyl, 4-(3-fluoropropylsulfonyl)-1-píperazinyl, 4-(4,4,4-' -trifluorobutylsulfonyl)-1-piperazinyl, 4-su1fonyl-1-piper- azinyl, 4-(ftalid-3-yl)-1-piperazinyl, 4-¶/3,4-dibfofio-2§5H)- -fufanon-S-yl)-1-piperazinyl, 4-(3,4-dikloro-2(5H)-furanon-S- -yl)-1-piperazinyl, 4-2(5H)-furanon-5-yl)-1-piperazinyl, 4-(3- -kloro:2(5H)-furanon-5-yl)~1~piperaziny1, 4-formyl-3-metyl-1- -piperazinyl, 4-acetyl-3-etyl-1-piperazinyl, 4-acety1-2-mety1- -1-píperazinyl, 4-metyl-3-hydroximety1-1-piperazinyl, 3-hydro- ximetyl-1-piperazinyl, 4-etyl-3-(2-hydroxietyl)-1-piperazinyl, 3-(3-hydroxipropyl)-1-piperazinyl, 4-metyl-2-(4-hydroxibutyl)- -1-piperazinyl, 4-etyl-3-(5-hydroxipentyl)-1-piperazínyl, 3-(6-hydroxihekyl)-1-piperazinyl, 4-(4-metoxibensy1)-1-piper- azinyl, 4-(3-etoxibensyl)-1-piperazinyl, 4-(2-propoxibensyl)- -1-piperazinyl, 4-(4-n-butoxibensyl)-1-piperazinyl, 4-(3-pen- tyloxibensyl)-1-piperazinyl, 4-(2-hexyloxibensyl)-1-piperazi- nyl, 4-(4-nitrobensyl)-1-piperazinyl, 4-(3-nitrobensy1)-1-pi- perazinyl, 4-(4-aminobensyl)-1-piperazinyl, 4-(2-aminobensy1)- -1-piperazinyl, 4~cyklopropyl-1-piperazinyl, 4-cyk1obuty1-1- -piperazinyl, 4-cyklopentyl-1-piperazinyl, 4-cyklohexy1-1-pi- perazinyl, 4-cykloheptyl-1-piperazínyl, 4-cyklookty1-1-piper- azinyl, 4-fenyl-1-piperazinyl, 4-(4-fluorofenyl)-1-piperazi- nyl, 4-(3-bromofenyl)-1-piperazinyl, 4-(2-klorofenyl)-1-piper- azinyl, 4-(4-jodofenyl)-1-píperazinyl, 4-(4-mety1fenyl)-1-pi- 4-(2-propy1fenyl)-1- 4-(3-pentyl- 4-(4- -trifluorometylfenyl)-1-piperazinyl, 4-/3-(2-kloroetyl)fenyll- perazinyl, 4-(3~etylfeny1)-1-piperazinyl, -piperazinyl, 4-(4-n-butylfenyl)-1-piperazinyl, fenyl)-1-piperazinyl, 4-(2-hexylfenyl)-1-piperazinyl, -1-piperazinyl, 4-/2-(3,3-dibromopropyl)fenyl/-1-piperazínyl, 4-/4-(4-klotobutyl)feny1/-1-piperazinyl, 4-hydroximety1-1-pi- perazinyl, 4-(2-hydroxietyl)-1-piperazinyl, 4-(3-hydroxipro- pyl)-1-piperazinyl, 4-(3-kloropropyl)-1-píperazinyl, 4-(bromo- fietyl)-1-piperazififl, 4-(2-fluoroetyl)-1-piperazinyl, 4-(4- -klorobutyl)-1-piperazinyl, 4-(3-fluoropentyl)-1-pípernzínyl, -4-(2,3-fiíklofohexyl)-1-piperazinyl,.4-(2,2,2-trif1uoroetyl)-1- -piperazinyl, 4-Cfriflüoromqflyl5-1*pipe;aziny1;Ü4-(§minoàe- flyl)-1-piperazinyl; 4-(3¥dímety1aminopšo§y1)-1-piperazinyl, 10 501 371 10 15 20 25 30 35 40 4-(2-etylaminoetyl)-1-piperazinyl, 4-<4-propylaminobutyl)-1- -piperazinyl, 4-(5-n-butylaminopentyl)-1-piperazinyl, 4-(6- -pentylaminohexyl)-1-piperazinyl} 4-(N-metyl-N-ety1aminome- tyl)-1-piperazinyl, 4-(N-metyl-N-propylaminometyl)-1-piperazi- nyl, 4-(2-dietylaminoetyl)-ijpiperazinyl, 4%hetoximety1)-1-pi- perazinyl, 4-(etoximatyl)-f-piperazinyl, 4-(2¿propoxietyl)-1- -piperazinyl, 4-(3-butoxipropyl)-1-piperazinyl, 4¿(4-pentyl- oxibutyl)-1-piperazinyl, 4-(5-hexyloxipeqtyl)-1-piperazinyl, 4-(6-metoxihexyl)-1¿piperazinyl; 4-propargyl-1-píperazinyl, * 4-(2-Butynyl)-1-piperazinyl, 4-(3-butynyl)-1-piperazinyl, 4-(1-metyl-2-propynyl)-1-piperazinyl, 4-(2-pentyny1)-1-pipar- azinyl, 4-(2-hexynyl)-1-piperazinyl, 4-etynyl-1-piperazinyl, 4-vinyl-1-piperazinyl, 4-allyl-1-piperazinyl, 4-(2-butenyl)-1- -piperazinyl, 4-(3-butenyl)-1-piperazinyl, 4-(1-mety1a11yl)-1- -piperazinyl, 4-(2-pentenyl)-1-piperazinyl, 4-(2-hexeny1)-1- -piperazinyl, 2-oxo-1-piparazinyl, 3-oxo-1-piperazinyl, 4-oxo- -3-metyl-1-piperazinyl, 4,4-dimetyl-1~piperazinyl, 4-(2-pyri- dyl)-1Fpiperazinyl, 4-(3-pyridyl)-1-piperazinyl, 4-(4-pyri- dyl)-1-piperazinyl, 4-karbamoyl-1-piperazinyl, 4-dimety1amino- karbonyl-1-piperazinyl, 4-etylaminokarbonyl-1-piperazinyl, 4-propylaminokarbonyl-1-piperazinyl, 4-buty1aminokarbonyl-1- -piperazinyl, 4-pentylaminokarbonyl-1-piperazinyl, 4-hexyl- aminokarbonyl-1-piperazinyl, 4-dietylaminokarbonyl-1-piperazi- nyl, 4-(N-metyl-N-propylaminokarbonyl)-1-piperazinyl, 4-me- toxikarbonyl-1-piperazinyl, 4-etoxikarbonyl-1-piperazinyl, 4-propoxikarbonyl-1-piperazinyl, 4-tert-butoxikarbonyl-1-pi- perazinyl, 4-pentyloxikarbonyl-1-piperazinyl, 4-hexyLqx¿karbo- nyl-1-piperazinyl, 4-bensyloxikarbony1-1-piperazinyl, 4-(2-fe- nyletoxikarbonyl)-1-piperazinyl, 4-(3-fenylpropoxikarbonyl)-1- -piperazínyl, 4-(4-fenylbutoxikarbonyl)-1-piperazínyl, 4-(5- -fenylpentyloxikarbonyl)-1-piperazinyl, 4-(6-fenylhexyloxikar- bonyl)-1-piperazinyl, 4-(2-aminoacetyl)-1-piparazinyl, 4-(3- -aminopropionyl)#1-piperazinyl, 4-(4-aminobutyryl)-1-piperazi- nyl, 4-(5-aminopentanoyl)-1-piperazinyl, 4-(6-aminohaxanoyl)- -1-piperazinyl, 4-(2-benayloxikarbonylaminoacetyl)-1-piperazi- nyl, 4-/2-(2-fenyletoxíkarbonylfimino)acetyl/-1-piperazinyl, 4-12-(3-feny1prop¿xikarbony1amino)acetyl/-I-fiiperazinyl, '4-/2-(å-fenylbutoxikarbonylamino)ac9tyl/fl-piperazinyl, 4-me- >§oxika;b9ny1metylf;-pip§;gz¿qy1Q,4-etoxikarbonylmetyl-1fPiperf, ÜL azinyl, §j}2-etoxikašbdnylqtfl)-Qjpibetfizinfl,h4-(3-propoxi- 10 15 20 25 30 35 40 ll 501 371 4-(4-butoxikarbonylbutyl)~1-pi- 4-(6- karbonylpropyl)-1-piperazinyl, perazinyl, 4-(5-pentyloxikarbonylpentyl)-1-piperazinyl, Å-hexyloxikarbonylhexyl)-1-piperazinyl, 4-karbonylmety1-1-pi- perazinyl, 4-(2-karboxietyl)-1-piperazinyl, 4-(3-karboxipro- pyl)-1-piperazínyl, 4-(4-kapboxibutyl)-1-piperazinyl, 4-(5f -karboxipentyl)-1-piperazinyl, 4-(6-karboxihexyl)-1-piperazi- nyl, 4-(anilinokarbonylmetyl)-1-piperazinyl, 4-(2-åni1inokar- bonyletyl)-1-piperazinyl, 4-(3-anilinokafbonylpropyl)-1:piper- azinyl, 4-(4-anilinokarbonylbutyl)-1-piperazinyl, 4-(5-anili- nokarfišnylpentyl)-1-piperazinyl, 4-(6-anilinokarbonylhexyl)-1- -piperazinyl, 4-(3-karboxiakryloyl)-1-piperazinyl, 4~(3-kar- boxi-2,3-dikloroakryloyl)-1-piperazinyl, 4-mety1-1-piperidi- nyl, 4-etyl-1-piperidinyl, 4-propyl-1-piperidinyl, 4-n-butyl- -1~piperidinyl, 4-pentyl-1-piperidinyl, 4-hexyl-1-piperidinyl, 4-metoxi-1-piperidinyl, 4-etoxi-1-piperidinyl, 4-propoxi-1-pi- peridinyl, 4-n-butoxi-1-piperidinyl, 4-pentyloxi-1-piperidi- nyl, 4-hexyloxi-1-piperidinyl, 4-acetyloxi-1-piperidinyl, 4-propionyloki-1-piperidinyl, 4-butyryloxi-1-piperidinyl, 4-pentanoyloxi-1-piperidinyl, 4-hexanoyloxi-1-piperidinyl, 4-metoxikarbonyloxi-1-piperidinyl, 4-etoxikarbonyl-1-piperidi- nyl, 4-propoxikarbonyl-1-piperidinyl, 4-n-butoxikarbonyl-1-pi- peridinyl, 4-pentyloxikarbonyl-1-piperidinyl, 4-hexyloxíkarbo-v nyl-1-piperidinyl, 4-bensyl-1~piperidiny1, 4-(2-feny1etyl)-1- -piperidinyl, 4-(1-fenyletyl)-1-pipéridinyl, 4-(3-feny1pro- pyl)-1-piperidinyl, 4-(4-fenylbutyl)-1-piperidinyl, 4-(5-fe- nylpentyl)-1-piperidinyl, 4-(6-fenylhexyl)-1-piperidinyl, 4-hydroxi-1-píperidinyl, 3-hydroxi-1-piperidinyl, 2fhydrnxi~1- -piperidinyl, 4-amino-1-piperidinyl, 3-amino-1-piperidinyl, 2-amino-1-piperidinyl, 4-dimetylamino-1-piperidinyl, 4-metyl- amino-1-piperidinyl, 3-etylamino-1-piperidinyl, 2-propylamino- -1-piperidinyl, 4-n-butylamino-1-piperidinyl, 3-penty1amino-1- -piperidinyl, 4-hexylamino-1-piperidinyl, 3-diety1amino-1-pi- peridinyl, 4-(N-metyl-N-propylamino)-1-piperidinyl, 4-karba- moyl-1-piperidinyl, 3-karbamoyl-1-hiperidinyl, 3,5-dimetyl-1- -piperidinyl, 2,5-dimetyl-1-pipefiidinyl, 4-oxo-1-piperidinyl, 3-oxo-1-píperidinyi, 3-hydroxi-1-pyrrolidinyl, 3-amino-1-pyr- rolidinyl, 2-hydroxi-1-pyrrolidinyl, 2-amino-I-pyrrølidinyl, 3-matylamino?1-pyrrolidinyl, 3-dimetylamino-1-pyrrolidinyl, 2-etylamino-1-pyrrolidïnyl, 3-propylamino-1-pytrolidinyl,- 2-n-butylamino-1-pyrrolidinyl, 3-pentylamino-1-pyrrqlidinyl, “ 10 15 20 25 30 35 40 12 501 371 2-hexylamino-1-pyrrolidinyl, 3-dietylaminc-1-pyrrolidinyl, 3-(N-metyl-N-propylamino)-1-pyrrolidinyl, 2-(N-etyl-N-n-bu- tylamino)-1-pyrrolidinyl, 3-acetylamino-1-pyrrolidinyl, 3-pro- píonylamino-1-pyrroliåinyl, 2-butyry1amino-1-pyrrolidinyl, 3-pentanoy1amino-1-pyrrolidinyl, 2-hexanoylamino-1-pyrrolidí- nyl, 3-hydroximety1-1-pyrrolidinyl, 2-(2-hydroxetyl)f1-pyrro- lidinyl, 3-(3-hydroxipropyl)-1-pyrrolidinyl, 2-(4-fiydroxibu- tyl)-1-pyrrolidinyl, 3-(5-hydroxipentyl)4l-pyrrolidinylT 3-(6-hydroxihexyl)-1-pyrrolidinyl, 3-aminometyl-1-pyrrolidi- nyl, 3:(2-aminoetyl)-1-pyrrolidinyl, 2-(3-aminopropyl)-1-pyr- rolidinyl, 3-(4-aminobutyl)-1-pyrrolidinyl, 3-(5-aminopen- tyl)-1-pyrrolidinyl, 3-(6-aminohexyl)-1-pyrrolidinyl, 3-(me- tylgminometyl)-1-pyrrolidínyl, 3-(2-etylaminoetyl)-1-pyrro- lidinyl, 3-(3-propylaminopropyl)-1-pyrrolidinyl, 2-(4-n-butyl- aminobutyl)-1-pyrrolidinyl, 3-(5-pentylaminopentyl)-1-pyrro- lidinyl, 3-(6-hexylaminohexyl)-1-pyrrolidinyl, 3-(dimetyl- aminometyl)-1-pyrrolidinyl, 2- pyrrolidinyl, 3-(N-ety1-N-n-butylaminometyl)-1-pyrrolidinyl, 3-metylaminometyl-4-mety1-1-pyrrolidinyl, 3-metylaminometyl-4- -fluoro-1-pyrrolidinyl, 3-mety1amino-4-metyl-1-pyrrolidinyl, 3-metylamino-4-kloro-1-pyrrolidinyl, 3-metylaminometyl-4- -fluoro-1-pyrrolidinyl, 3-metylamino-4-fluoro-1-pyrrolidinyl, 3-etylaminometyl~4-etyl-1-pyrrolidinyl, 3-propylaminometyl-4- -propyl-I-pyrrolidinyl, 3-n-butylaminometyl-S-fluoro-1-pyrro- lidinyl, 3-pentylaminometyl-5-n-butyl-1-pyrrolidinyl, 3-hexy1- aminomety1-5-k1oro-1-pyrrolidinyl, 3-propylamino-5-kloro-1- -pyrrolidinyl, 3-n-butylamino-S-hexyl-1~pyrro1idinyl,-Bfpen- tylamino-4-ety1-1-pyrrolidinyl, 3~hexy1amino-4-f1uoro-1-pyrro- lidinyl,¶4-metyl-1-homopiperazinyl, 4-etyl-1-homopiperazinyl, 4-propyl-1-homopiperazinyl, 4-n-buty1-1-homopiperazinyl, 4-pentyl-1-homopiperazinyl, 4-hexy1-1-homopiperazinyl, 4-for- myl-1-homopiperazinyl, 4-acetyl-1-homopiperazinyl, 4-propio- nyl-1-homopiperazinyl, 4-butyry1-1-homopiperazinyl, 4-penta- noyl-1-homopiperazinyl, 4-hexanoyl-1-homcpiperazinyl, 2-mety1- -1-hexahydropyridazinyl, 2-etyl-1-hexahydropyrídazinyl, 2-pro- pyl-1-hexahydropyridazinyl, 2-n-buty1-1-hexahydropyridazinyl, 2-pentyl-1-hexahydropyridazinyl, 2-hexyl-1-hexahydropyrid§zi- hyl, 2-formy1~1-hexahydropyridazinyl, 2-acetyl-1-hexahydro- pyridazinyl, 2-ptopionyl-1-hexahydropyridazinyl, 2-but¶ry1-1+- -hexahydropyridazinyl, 2-pentanoyl-1-héx§hydropyridazinyl, 10 15 20 25 30 35 40 13 501 371 2-hexanoyl-1-hexahydropyridazinyl, 2-metyl-1-pyrazolidinyl, 2-etyl-1-pyrazolidinyl, 2-propyl-1-pyrazolidinyl, 2-n-butyl-1- -pyrazolidinyl, 2-pentyl-1-pyrazolidinyl, 2-hexyl-1-pyrazoli- dinyl, 2-formyl-1-pyråzolidinyl, 2-acetyl-1-pyrazolidinyl, 2-propíonyl-1-pyrazolidínyl, 2-butyryl~1-pyrazolidinyl, 2-pen- tanoyl-1-pyrazolidinyl, 2-hexanoyl-1-pyrazolidinyl, §,5-di- metylmorfolino, 3-metylmorfolino, 3-ety1morfolino,'2-propy1- morfolino, 3-n-butylmorfolino, 3-pentyl-Sämetylmorfolino, 3-hexyl-5~etylmorfolino, 3-aminometylmorfolino, 3-mety1amino- metylmšrfolino, 2-etylaminometylmorfolino, 3-propylaminometyl- morfolino, 3-n-butylaminometylmorfolino, 2-pentylaminometyl- morfolino, 3-hexylaminometylmorfolíno, 3-(2-metylaminoetyl)- morfolino, 3-(3-metylaminopropyl)morfo1ino, 3-(4-metylaminobu- ty1)morfolino, 2-(5-metylaminopentyl)morfo1ino, 3-(6-metyl- aminohexyl)morfolino, 4-(5-metyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)me- tyl-1-piperazinyl, 4-(5-tert-butyl-2~oxo-1,3-dioxo1en-4-yl)me- tyl-1-piperazinyl, 4-(5-fenyl-2-oxo-.1,3-dioxolen-4-yl)metyl- -1-piperazinyl, 4-(2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)metyl-1-piperazi- nyl, 3~(5-metyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)metylamino-1-pyrroli- dinyl, 4~(5-metylf2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)metylamino-1-piper- idinyl, 3-(5-fenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl>mety1aminomorfo1i- no, 3,5-dimetyl-1-piperazinyl, 3,3-dimetyl-1-piperazinyl, 4-acetyl-3-metyl-1-piperazinyl, 3-etyl-1-piperazinyl, 3-etyl- -4-metyl-1-piperazinyl, 3-(trifluorometyl)-1-piperazinyl, 3-(fluorometyl)-1-piperazinyl, 3-metyltio-I-piperazinyl, 4-me- tyltio-1-piperazinyl, 3-etyltio-1-piperazinyl, 3-metyltiomor- folino, 4-fluoro-1-piperidinyl, 3-fluoro-1-piperazinyl,- 3-kloro-1-piperazinyl, 3-amino-4~fluoro-1-pyrrolídinyl, 3-amino-4-hydroxi-1-pyrroiidinyl, 3-amino-4-metoxi-1-pyrroli- dinyl, 3-amíno-4-fluoro-1-piperidinyl, 3-amino-4-hydroxí-1-pi- peridinyl, 3-amino-4-metyl-1-pyrrolidinyl, 4-bensyl-3-metyl-1- -piperazinyl, 3-fluoro-metylmorfolino, 3-klormetylmorfolino, 4-oxo-1-piperidinyl, 3-oxo-1-piperidinyl, 2-oxo-1-piperidinyl, 3-acety1aminometyl-1-pyrrolidinyl, 3-(N-ety1-N-acety1amino)me- tyl-1-pyrrolidínyl, 3-t-butoxikarbonylaminometyl-lfpyrrolidi- nyl, 3-ety1aminomety1-1-pyrrolídinyl, 4-cyklopropylnmino-1-pi- _peraziny1} 3-cyklopropylamino-1-pyrrolidinyl,04-cyk1opentyl- amino-1-pipeiazinyl, 4-cyklohexylamino-1-piperazinyl, 3-cyklo- heptylamino-1-pyrrolidinyl, 4-cyklooktflamino-1-piperidinyl,Y-»~^_ 4-cyklopropylamino-1-piperídinyl,_3-cyklbpropylgmínqmorfolino, 10 15 20 25 30 35 40 14 501 371 4-tio-1-piperidinyl, 3-tio-1-piperazinyl, 3-tiomorfolino, 4-cyklopropylaminometyl-1-piperazinyl, 3-cyklopropylaminome- tyl-1-pyrrolidinyl, 4-cyklopropylaminometyl-1-piperidinyl, 3-cyklopropylaminometylmetylmorfolino, 4-(2-cyklopentylamino- etyl)-1-piperazinyl, 4-(3-cyklohexylaminopropyl)-1-piperazi- nyl, 3-(4-cyklobutylaminobutyl)-1-pyrrolidinyl, 4-(S-cyklo- oktylamínopentyl)-1-piperidinyl, 4-(6-cyklopropylaminohexyl)- morfolino, 3-acetylaminometyl-1-pyrrolidinyl, 4-(2-propionyl- aminoetyl)-1-piperazinyl, 4-(3-butyrylaminopropyl)-1-piperidi- nyl, 3:(4-pentanoylaminobutyl)morfolino, 4-(5-hexanoylamino- pentyl>-1-piperazinyl, 3-(6-acetylaminohexyl)-1-pyrrolidinyl, 4-(N-acetyl-N-etylamino)metyl-1-piperazinyl, 4-(N-cyklopropyl- -N-acetylamino)metyl-1-pyrrolidinyl, 4-(metoxikarbonylaminome- tyl)-1-piperazinyl, 4-<2-etoxikarbonylaminoetyl>-1-piperidi- nyl, 3-(3-propoxikarbonylaminopropyl)morfolino,t3-(4-pentyl- oxikarbonylaminobutyl)-1-pyrrolidinyl, 3-(5-hexyloxikarbonyl- aminopentyl)-1-pyrrolidinyl, 4-(6-t-butoxikarbonylaminohexyl)- -1-piperazinyl, 3-(N-t-butoxikarbonyl-N-etylaminometyl)-1-pyr- rolidinyl, 3-(N-t-butoxikarbonyl-N-metylaminometyl)-1-pyrroli- dinyl, 3-(N-t-butoxikarbonyl-N-cyklopropylaminometyl)-1-pyrro- lidinyl, 4-(N-metoxikarbonyl-N-cyklopropylaminometyl)-l-piper- azínyl, 4-(N-propoxikarbonyl-N-cyklohexylaminometyl)-1-piper- idinyl och liknande.

Uttrycket "cykloalkyl" omfattar C3-C5-cykloalkylgrupper, såsom cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklo- heptyl, cyklooktyl etc.

Uttrycket "fenyllàgalkyl, stituerad med en làgalkoxi, nitro eller amino“ omfattar fenyl- vari fenylringen kan vara sub- alkylgrupper, vari fenylringen kan vara substituerad med en C1-C5-alkoxígrupp med rak eller grenad kedja, nitrogrupp eller aminogrupp och alkyldelen är en C1-C5-alkylgrupp med rak eller såsom bensyl, 2-fenyletyl, 1-fenyletyl, 3-fenyl- 1,1-dimetyl-2-fenyletyl, 6-fenylhexyl, 2-metyl-3-fenylpropyl, 4-metoxibensyl, 3-etoxí- grenad kedja, propyl, 4-fenylbutyl, 5-fenylpentyl, bensyl, 2-propoxibensyl, 4-n-butoxibensyl, 3-pentyloxihensyl, 2-hexyloxibensyl, 4-nitrobensyl, 3-nitrobeneyl, 4-aminobensyl, 2-aminobensyl, 2-(4-metoxifenyl)etyl, 1-(3-etoxifenyl)etyl, U-(2-propoxifenyl)propyl, 4-(4-n-butoxifenyl)butyl, 5-(2- 'n. nurofenynfieiæcyi; s-(a-aminçsfenyunæxyl;~¿q'c;=-'_1ik§ai1dq~;,,_-;.;.

Uttrycket "fenyl, som kan vara aübetitderad;med.en halo- 10 15 20 25 30 35 40 15 501 371 genatom, en làgalkyl eller en lágalkyl substituerad med 1 till 3 halogenatomer“ omfattar fenylgrupper, vari fenylringen kan vara substituerad med en halogenatom eller med en C1-C5-alkyl- grupp med rak eller grenad kedja, vilken alkylgrupp kan vara substituerad med 1 till 3 halogenatomer, såsom fenyl, 4-f1uo- rofenyl, 3-bromofenyl, 2-klorofenyl, 4-jodofenyl, ájmetylfe- nyl, 3-etylfenyl, 2-propylfenyl, 4-n-butylfenyl, §-pentylfe- nyl, 2-hexylfenyl, 4-trifluorometylfenyl,i3-(2-kloroetyl)fe- nyl, 2-(3,3-dibromopropyl)fenyl, 4-(4-klorobutyl)fenyl, 3-(5-jodopentyl)fenyl, 4-(6-fluorohexyl)feny1, 2-(1,2,2-tri- fluoroetyl)feny1, 4-(2,2,2-trifluoroetyl)fenyl och liknande.

Uttrycket “làgalkyl med 1 till 3 substituenter, som ut- väljes från gruppen bestående av hydroxi, amino, en làgalkoxi och en halogenatom, varvid amino eventuellt är substituerad med en làgalkyl, en làgalkanoyl, en cykloalkyl eller en låg- alkoxikarbonyl" omfattar Cl-C5-alkylgrupper med rak eller gre- nad kedja och med 1 till 3 substituenter, som utväljes från gruppen bestående av hydroxigrupp; en aminogrupp, som kan vara substituerad med 1 till 2 substituenter, som utväljes från gruppen bestående av en C1-C5-alkylgrupp med rak eller grenad kedja, en C1-C5-alkanoylgrupp med rak eller grenad kedja, en C3-C3-cykloalkylgrupp eller en C1-C5-alkoxikarbonylgrupp med rak eller grenad kedja; en C1-C5-alkoxigrupp med rak eller grenad kedja och en halogenatom, såsom hydroximetyl, 2-hyd- roxietyl, 1-hydroxietyl, 3-hydroxipropyl, 4-hydroxibutyl, 5-hydroxipentyl, 6-hydroxihexyl, 3-kloropropyl, bromometyl, 2-fluoroetyl, 4-klorobutyl, 3-fluoropentyl, 2,3-díklorohexyl, 2,2,2-trifluoroetyl, trifluorometyl, aminometyl, 2-aminoetyl, 1-aminoetyl, 3-aminopropylj 4-aminobutyl, 5-aminopentyl, 6-aminohexyl, 3-dimetylaminopropyl, 2-etylaminoetyl, 4-propyl- aminobutyl, 5-n-butylaminopentyl, 6-pentylaminohexyl, metyl- aminometyl, dietylaminometyl, 2-dipropylaminoetyl, 1-di-n-bu- tylaminoetyl, 3-dipentylaminopropyl, 4-dihexylaminobutyl, N-metyl-N-etylaminometyl, N-metyl-N-propylaminometyl, metoxi- metyl, etoximetyl, 2-propoxietyl, 3-butoxipropyl, 4-penty1oxi- butyl, Svhexyloxipentyl, 6-metoxihexyl, propoximetyl, 1-etoxi- etyl, 2-hexyloxietyl, formylaminometyl, acetylaminometyl, 2-propanoylaminoetyl, 3-butyrylaminopropyl, 4-pentanoy1amino- butyl, S-hexanoylaminopentyl, 6-acetylaminohexyl;~pro§anoyl-' amínometyl,-1-acetylaminoetyl, 2-hexanoylaminoetyl,*N-acetyl- 10 15 20 25 30 35 40 16 501 371 -N-metylaminometyl, N-acetyl-N-etylaminometyl, N-acetyl-N-cyk- lopropylaminometyl, N,N-dicyklopropylaminometyl, cyklopropyl- aminometyl, 2-cyklobutylaminoetyl, 3-cyklopentyl, 1-cyklopro- pylaminoetyl, 2-cyklopropylaminoetyl, aminopropyl, 4-cyklo- hexylaminobutyl, 5-cykloheptylaminopentyl, 6-cyklooktylamino- hexyl, N-metyl-N-cyklopropylaminometyl, N-etyl-N-cyklopropyl- aminometyl, metoxikarbonylaminometyl, 2-etoxikarbonylamino- etyl, 3-propoxikarbonylaminopropyl, 4-t-butoxikarbonylamino- butyl, nohexyl, t-butoxikarbonylaminometyl, 2-t-butoxikarbonylamino- 5-pentyloxikarbonylaminopentyl, 8-hexyloxikarbonylami- etyl, 1-t-butoxikarbonylaminoetyl, N-t-butoxikarbonylamino-N- -metylaminometyl, N-t-butoxikarbonylamino-N-etylaminometyl, N-t-butoxikarbonylamino-N-cyklopropylaminometyl och liknande.

Uttrycket "làgalkanoyl, som kan vara substituerad med 1 till 7 halogenatomer“, omfattar C1-C5-alkanoylgrupper med rak eller grenad kedja, vilka alkanoylgrupper kan vara substi- tuerade med 1 till 7 halogenatomer, såsom formyl, acetyl, pro- pionyl, butyryl, pentanoyl, hexanoyl, a,a,a-trifluoroacetyl, ÅB,B-trifluoro-G,G-difluoropropionyl, Y,Y,Y-trif1uoro-B,B-di- fluoro-G,G-difluorobutyryl, Q,u-dikloroacetyl, Q-bromoacetyl, G-jodoacetyl, B-fluoropropionyl, B-fluoro-Q-fluoropropionyl, 6-fluorohexanoyl, 4-kloropentanoyl, 3,3,3-trifluoropropionyl och liknande.

Uttrycket som utväljes från gruppen bestående av en halogenatom och "làgalkenylkerbonyl med 1 till 3 substituen- ter, en karboxi“ omfattar C2-C5-alkenylkarbonylgrupper med rak el- ler grenad kedja och med 1 till 3 substituenter, som utväljes från gruppen bestående av en halogenatom och en karboxigrupp, 3-kar- 4-karboxiisokro- 4-kar- såsom 3-karboxiakryloyl, 3-karboxi-2,3-dikloroakryloyl, boxi-2,3-dibromoakryloyl, 4-karboxikrotonoyl, tonoyl, 5-karboxi-3-pentenoyl, 6-karboxi-4-hexenoyl, boxi-3-fluorokrotonoyl, 5-karboxi-3,4-dikloro-3-hexenoyl och liknande.

Uttrycket "làgalkoxikarbonyl" omfattar C1-C5-alkoxikar- bonylgrupper med rak eller grenad kedja, såsom metoxikarbonyl, etoxikarbonyl, propoxikarbonyl, isopropoxikarbonyl, butoxikar- bonyl, tert-butoxíkarbonyl, pentyloxikarbonyly hexyloxikarbo- nyl och liknande.

Uttrycket ”aminokarbonyl, som kan vara substituerad med ~. en làgalkyl” omfattar aminokarbonylgrupper, som kan varaïsfib- 10 15 20 25 30 35 40 17 501 371 stituerade med 1 eller 2 av en C1-C5-alkylgrupp med rak eller grenad kedja, såsom karbamoyl, metylaminokarbonyl, etylamino- karbonyl, propylaminokarbonyl, n-butylaminokarbonyl, pentyl- aminokarbonyl, hexylaminokarbonyl, dimetylaminokarbonyl, di- etylaminokarbonyl, dipropylaminokarbonyl, dipentylaminokarbo- nyl, dihexylaminokarbonyl, N-metyl-N-propylaminokarbonyl, N-metyl-N-tert-butylaminokarbonyl, N-etyl#N-pentylaminokarbo- nyl och liknande. ° - Uttrycket "fenyl-1àgalkoxikarbonyl“ omfattar fenylal- koxikarbonylgrupper, vari alkoxidelen är en C1-C5-alkoxigrupp med rak eller grenad kedja, såsom bensyloxikarbonyl, 2-fenyl- etoxikarbonyl, 1-fenyletoxikarbonyl, 3-fenylpropoxikarbonyl, 4-fenylbutoxikarbonyl, 1,1-dimetyl-2-fenyletoxikarbonyl, 5-fe- nylpentyloxikarbonyl, 6-fenylhexyloxikarbonyl, 2-metyl-3-fe- nylpropoxikarbonyl och liknande.

Uttrycket "aminolàgalkanoyl, som kan vara substituerad med en fenyllàgalkoxikarbonyl“ omfattar C2-C5-aminoalkanoyl- grupper med rak eller grenad kedja, vilka grupper kan vara substituerade med en fenylalkoxikarbonylgrupp i vilken alkoxi- delen är en C1-C5-alkoxigrupp med rak eller grenad kedja, så- som 2-aminoacetyl, 3-aminopropionyl, 4-aminobutyryl, 5-amino- pentanoyl, 6-aminohexanoyl, 2-bensyloxikarbonylaminoacetyl, 2-(2-fenyletoxikarbonylamino)acetyl, 2-(3-fenylpropoxikarbo- nylamino)acetyl, 3-(4-fenylbutoxikarbonylamino)propionyl, 4-(1,1-dimetyl-2-fenyletoxikarbonylamino)butyryl, 5-(5-fenyl- pentyloxikarbonylamino)pentanoyl, 6-(6~fenylhexylkarbonyl- amino)hexanoyl, 2-(2-metyl-3-fenylpropoxikarbonylamino)acetyl och liknande.

Uttrycket "làgalkoxikarbonyllàgalkyl“ omfattar alkoxi- karbonylalkylgrupper, vari alkoxi- och alkyldelarna är C1-C5_ -alkoxi- och resp. alkylgrupper med rak eller grenad kedja, såsom metoxikarbonylmetyl, etoxíkarbonylmetyl, 2-etoxikarbo- nyletyl, å-propokikarbonylpropyl, 4-butoxikarbonylbutyl, 5-pentyloxikarbonylpentyl, 6-hexyloxikarbonylhexyl, 2-metoxi- karbonyletyl, 3-metoxikarbonylpropoxipropyl, 3-etylkarbonyl- propoxipropyl, 4-etylkarboxibutoxibutyl och liknande. 0 Uttrycket 'karboxilagalkyl' omfattar karboxialkylgrup- Aper, vari alkyldelen är en C1-C6-alkylgrupp med rak eller gre- nad kedja, såsom karhokimetyl, 2-karboàietyl,'3-karboxipropyl,- -4~karboxibutyl, 5-karboxipentyl,-6-karboxihexyl,.1-karboxi- 10 15 20 25 30 35 40 18 501 371 etyl, 1,1-dimetyl-2-karboxietyl, 2-metyl-3-karboxipropyl och liknande.

Uttrycket “anilinokarbonyllàgalkyl" omfattar anilinokar- bonylalkylgrupper, vari alkyldelen är en C1-C5-alkylgrupp med rak eller grenad kedja, såsom.anilinokarbonylmetyl, 2-ani1ino- karbonyletyl, 1-anilinokarbonyletyl, 3-anilinokarbonylpropyl, 4-anilinokarbonylbutyl, 5-anilinokarbonylpentyl, G-anilinokar- bonylhexyl, 1,1-dimetyl-2-anilinokarbonyletyl, 2-metylf3-ani- linokarbonylpropyl och liknande.

Uttrycket “amino, som kan vara substituerad med en làg- alkyl eller en làgalkanoyl“ omfattar aminogrupper, som kan vara substituerade med 1 eller 2 av en C1-C5-alkylgrupp med rak eller grenad kedja eller en C1-C5-alkanoylgrupp med rak eller grenad kedja, såsom amino, metylamino, etylamino, pro- pylamino, t-butylamino, pentylamino, hexylamino, dimetylamino, dietylamino, di-n-propylamino, di-n-butylamino, dipentylamino, dihexylamino, N-metyl-N-n-butylamino, N-metyl-N-pentylamino, N-etyl-N-hexylamino, acetylamino, formylamino, propionylamino, butyrylamino, pentanoylamino, hexanoylamino, N-metyl-N-acetyl- amino, N-etyl-N-propionylamino, N-metyl-N-buryrylamino, N-n- -propyl-N-pentanoylamino, N-etyl-N-hekanoylamino och liknande.

Uttrycket “2(SH)-furanon, som kan vara substituerad med 1 eller 2 halogenatomer“ omfattar 2(5H)-furanongrupper, som kan vara substituerade med 1 eller 2 halogenatomer, såsom 2(5H)-furanon-5-yl, 3,4-dibromo-2(5H)-furanon-5-yl, 3,4~di- kloro-2(5H}-furanon-5-yl, 3-kloro-2(5H)-furanon-5-yl, 4-fluo- ro-2(5H)-furanon-5-yl, 3-jodo-2(5H)-furanon-5-yl och liknande.

Uttrycket “su1fo1àgalkyl" omfattar sulfoalkylgrupper, vari alkyldelen är en C1-C5-alkylgrupp med rak eller grenad 1-sulfoetyl, 3-sulfopro- 1,1-dimetyl-2- kedja, såsom sulfometyl, 2-sulfoetyl, pyl, 4-sulfobutyl, 5-sulfopentyl, 6-sulfohexyl, -sulfoetyl, 2-metyl-3-sulfopropyl och liknande.

Uttrycket “làgalkylsulfonyl, som kan vara substituerad med 1 till 3 halogenatomer“ omfattar C1-C5-alkylsulfonylgrup- per med rak eller grenad kedja, vilka grupper kan vara substi- tuerade med 1 till 3 halogenatomer, såsom metylsulfonyl, etyl- sulfonyl, isopropylsulfonyl, n-butylsulfonyl, pentylsulfonyl, nexylsulfonyl, trifluorometylsulfonyl, 2-fluoroetylsulfonyl, 3-fluoropropylsulfonyl, 4,4,4-trifluorobutylsulfonyl, 5-klorow pentylsulfonyl, 6-bromohexylsulfonyl, 6-jodohexylsulfonyl, _ 10 15 20 25 30 35 40 19 501 371 2,2-difluoroetylsulfonyl, 2,3-dibromopropylsulfonyl och lik- nande.

Uttrycket "làgalkoxi" omfattar C1-C5-alkoxigrupper med rak eller grenad kedja, såsom metoxi, etoxi, propoxi, isopro- poxi, butoxi, tert-butoxi, pentyloxi, hexyloxi och liknande; Uttrycket “làgalkanoyloxi“ omfattar C2-C5-alkanoyloxi- grupper med rak eller grenad kedja, såsom acetyloii, propio- nyloxi, butyryloxi, isobutyryloxi, pentanoyloxi, hexanoyloxi och liknande.

Uttrycket "làgalkenyl" omfattar C2-C5-alkenylgrupper med rak eller grenad kedja, såsom vinyl, allyl, 2-butenyl, 3-bute- nyl, 1-metylallyl, 2-pentenyl, 2-hexenyl och liknande.

Uttrycket "làgalkynyl“ omfattar C2-C5-alkynylgrpper med rak eller grenad kedja, såsom etynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-metyl-2-propynyl, 2-pentynyl, 2-hexynyl och lik- nande.

Uttrycket “2-oxo-1,3-dioxolenmetyl, som kan vara substi- tuerad med fenyl eller en làgalkyl" omfattar 2-oxo-1,3-dioxo- lenmetylgrupper, som kan vara substituerade med fenylgrupp el- ler en C1-C5-alkylgrupp med rak eller grenad kedja, såsom (5-metyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)metyl, (5-tert-butyl-2-oxo- -1,3-dioxolen-4-yl)metyl, (5-fenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)me- tYl. oxolen-4-yl)metyl, (2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)metyl, (5-pentyl-2-oxo-1,3-di- (S-hexyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)metyl, (5-etyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)metyl, (5-propyl-2-oxo-1,3- -dioxolen-4-yl)metyl och liknande.

Uttrycket "lågalkyl, som kan vara substituerad med 1 till 3 substituenter, som utväljes från gruppen bestående av en 5- eller 6-ledad mättad heterocyklisk ring, en lágalkyltio, amino, en làgalkylamino, en làgalkanoyloxi, hydroxi, en lag- alkoxi och en halogenatom“ omfattar förutom ovan angiven låg- alkyl C1-C5-alkylgrupper med rak eller grenad kedja, vilka grupper är substituerade med 1 till 3 substituenter, som ut- väljes från gruppen bestående av en 5- eller 6-ledad mättad heterocykliak ring, en C1-C5-alkyltiogrupp med rak eller gre- nad kedja, hydroxigrupp, aminogrupp, en aminogrupp med 1 eller 2 C1-C5-alkylgrupper med rak eller grenad kedja, en C1-C5-al- 'koxigrupp med rak eller grenad kedja, en C1-C5-alkanoyloxi- grupp med rak eller grenad kedja och en halogenatom, såsom ff hydroximetyl, 2-hydroxietyl, 1-hydroxietyl, 3-hydroxipropyl," 10 15 20 25 30 35 40 20 501 371 6-hydroxihexyl, 4-klorobutyl, 3-fluo- 4-hydroxibutyl, 5-hydroxipentyl, fluorometyl, 3-kloropropyl, bromometyl, 2-fluoroetyl, ropentyl, difluorometyl, 2,3~diklorohexyl, 2,2,2-trifluoro- n. jodometyl, di- etyl, trifluorometyl, klorometyl, dibromometyl, klorometyl, metoximetyl, etoximetyl, 2-propoxietyl, 3-butoxi- propyl, 4-pentyloxibutyl, 5-hexyloxipentyl, 6-metoxinexyl, propoximetyl, 1-etoxietyl, 2-hexyloxietyl, aminometyl, 2-ami- noetyl, 1-aminoetyl, 3-aminopropyl, 4-aminobutyl, 5-aminopen- tyl, 6-aminohexyl, 3-dimetylaminopropyl, 2-etylaminoetyl, 4-propylaminobutyl, 5-n-butylaminopentyl, 6-pentylaminohexyl, metylaminometyl, dietylaminometyl, 2-dipropylaminoetyl, 1-di- -n-butylaminoetyl, 3-dipentylaminopropyl, 4-di-hexy1aminobu- tyl, N-metyl-N-etylaminometyl, N-metyl-N-propylaminometyl, formyloximetyl, acetyloximetyl, 2-propionyloxietyl, 3-butyryl- oxipropyl, 4-pentanoyloxibutyl, 5-hexanoyloxipentyl, 6-acetyl- oxihexyl, propionyloximetyl, 1-acetyloxietyl, 2-hexanoyloxi- etyl, (1-pyrrolidinyl)metyl, 1-(1-piperazinyl)ety1, 2-(1-pi- peridinyl)etyl, 3-morfolinopropyl, 4-tiomorfolinobutyl, 5-(1- -pyrrolidinyl)pentyl, 6-(1-piperazinyl)hexyl, metyltiometyl, etyltiometyl, 2-propyltioetyl, 1-isopropyltioetyl, 3-butyltio- propyl, 4-tert-butyltiobutyl, 5-pentyltiopentyl, 6-hexyltio- hexyl och liknande.

Uttrycket “2-oxo-1,3-dioxolenmetylamino, som kan vara substituerad med fenyl eller en làga1kyl“ omfattar 2-oxo-1,3- -dioxolenmetylaminogrupper, som kan vara substituerade med fe- nylgrupp eller en C1-C5-alkylgrupp med rak eller grenad kedja, såsom (5-metyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)metylamino, (5rtert-bu- tyl~2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)metylamino, (5-metyl-2-oxo-1,3-di- oxolen-4-yl)metylamino, (2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)metylamino, (5-pentyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)metylamino, (5-hexyl-2-oxo- -1,3-dioxolen-4-yl)metylamino, (5-etyl-2-oxo-1,3-dioxo1en-4- -yl)metylamino, (5-propyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)metylamino och liknande.

Uttrycket "cykloalkylamino" omfattar C3-C8-cykloa1ky1- aminogrupper, såsom cyklopropylamino, cyklobutylamino, cykle- pentylamino, cyklohexylamino, cykloheptylamino, cyklooktyl- amino och liknande. " Uttrycket “làga1kyltio“ omfattar C1-C5-alkyltiogrupper med rak eller grenad kedja, såsom metyltio, etyltio,-propyl-/fu tio, isopropyltio, butyltio, tert-butyltio, pentyltio, hexyl- 10 15 20 25 30 35 40 21 501 371 tio och liknande.

Föreningarna enligt föreliggande uppfinning med ovan allmänna formel (1) kan framställas genom olika förfaranden och framställes lämpligen exempelvis genom förfarandena som visas i följande reaktionsschema.

(Reaktionsschema-I) x coofl x cox3 Halogenering, g R2' X2 R2' , X2 -_R3 H3 [2] [3] O u R”cH cooR5 [H] x Q-ca'/R 2 “/ | \\cooR5 / R2' \\ x2 H3 [S] fi Bo ttagande 1) rav “ x c cooR5 2) oR7 I , \\í// R -cH(: H2 X2 fa OR8 . R3 H6 [6] [7] o H 5 nl-NH2 [8] x c coon Cyk1íSeríng._ .______________+> ------e> R2' X2 NHR* 33 [9] 0 O X C00R5 Hydrolys x C005 ------+> I I . . N 112 ”f H2 I, 33 R] 33 R

[10] [Ia] vari R1, R2, R3 och X är definierade såsom ovan, R2' betecknar en halogenatom med en R2-grupp (R2 är definierad såsom ovan), R4 betecknar en grupp med formeln: -COR9 (vari R9 betecknar en 10 15 20 25 30 35 40 501 371 22 làgalkyl) eller en grupp med formeln: -COOR10 (vari Rlu be- tecknar en làgalkyl), R5 betecknar en làgalkyl, RS betecknar en grupp med formeln: 11¿ _ -N//R L \_R1..2 i (vari R11 och R12 vardera betecknar en làgalkyl) eller en låg- alkoxi, X2 och X3 betecknar vardera en halogenatom, É7 och R8 betecknar vardera en làgalkyl. _ Halogeneringen av föreningen (2) utföres genom att bringa att reagera med ett halogeneringsmedel i närvaro eller frånvaro av ett lösningsmedel. Lösningsmedlet omfattar aroma- tiska kolväten (t.ex. bensen, toluen, xylen, etc.), halogene- rade kolväten (t.ex. diklorometan, kloroform, koltetraklorid, etc.), etrar (t.ex. dioxan, tetrahydrofuran, dietyleter, etc.), dimetylformamid (DMF), dimetylsulfoxid (DMSO), och lik- nande. Halogeneringsmedlet kan vara vilka konventionella halo- generingsmedel som helst, som kan omvandla hydroxi i karboxi- grupp till en halogenatom, och omfattar t.ex. tionylklorid, fosforoxiklorid, fosforoxibromid, fosforpentaklorid, fosfor- pentabromid och liknande. Mängden av föreningen (2) och halo- neringsmedlet är inte specificerade men i fallet att man inte inte använder något lösningsmedel användes vanligen halogeneringsmedlet i en stor överskottsmängd och ifall att man använder ett lösningsmedel användes vanligen halogeneringsmedlet i en mängd av minst 1 mol, lämpligen 2-4 mol, per 1 mol av föreningen (2). Reaktionstemperaturen och reaktionstiden är inte heller angiven, men reaktionen.utföres vanligen vid en temperatur fran rumstemperatur till 10Û°C i 30 min. till 6 timmar.

Reaktionen av föreningen (3) och föreningen (4) utföres i ett lämpligt lösningsmedel i närvaro av en basisk förening.

Lösningsmedlet kan vara vilka konventionella lösningsmedel som helst såvida de inte ger någon oönskad verkan på reaktionen, och omfattar t.ex. vatten, etrar (t.ex. dietyleter, dioxan, tetrahydrofuran, monoglyme, diglyme, etc.), alkoholer (t.ex. metanol, etanol, isopropanol, etc.), aromatiska kolväten (t.ex. bensen, toluen, xylen, etc.), alifatíska kolväten ft.ex. n-hexan, heptan, cyklohexan, ligroin, etc.), aminer (t.ex. pyridin, N,N-dimetylanilin, etc.), halogenerade kol- väten (t;ex. kloroform, diklorometan, koltetraklorid,=etc.), 10 15 20 25 30 35 40 23 501 371 aprotiska polära lösningsmedel (t.ex. DMF, DMSO, hexametylfos- foramid (HMPA), etc.) och en blandning av dessa lösningsmedel.

Den basiska föreningen omfattar oorganiska baser (t.ex. metal- liskt natrium, metalliskt kalium, metalliskt magnesium, natriumhydrid, natriumamid,_natriumhydroxid, kaliumhydroxid; natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumvätekarbonat, etc.), metallalkoholater (t.ex. natriummetylat, natriumetvlat, etc.) och organiska baser (t.ex. pyridin, piperidin, kinolin, tri- etylamin, N,N-dimetylanilin, etc.). Reaktionen utföres vanli- gen vid en temperatur fràn 0° till 150°C, lämpligen fràn rums- temperatur till 120°C, användes vanligen i en mängd av minst 1 mol, lämpligen 1-2 i 0,5 till 15 timmar. Föreningen (4) mol, per 1 mol av föreningen (3). Den basiska föreningen an- vändes vanligen i en mängd av minst 1 mol, lämpligen 1-2 mol, per 1 mol av föreningen (3).

Föreningen (5), vari R4 betecknar gruppen: -COR9 under- kastas reaktion för borttagande av gruppen -COR9 i ett lämp- ligt lösningsmedel i närvaro av en basisk förening. Lösnings- medlet omfattar etrar (t.ex. dietvleter, dioxan, tetrahydro- furan, monoglyme, diglyme, etc.). aromatiska kolväten bensen, toluen, xylen, etc.), alifatiska kolväten (t.ex. n-he- xan, heptan, cyklohexan, etc.) aprotiska polära lösningsmedel (t.ex. DMF, DMSO, HMPA, etc.) och liknande. Den basiska före- ningen omfattar ammoniakgas, vattenhaltig ammoniak, primära eller sekundära aminer (t.ex. etylamin, dietylamin, piperidin, etc.) och liknande. Reaktionen utföres vanligen vid en tempe- ratur från 0° till 150°C, lämpligen fràn rumstemperatur till 100°C, i 1-20 timmar.

Föreningen (5), vari R4 betecknar en grupp: -COOR1° un- derkastas reaktion för borttagande av gruppen -COOR1Û i en vattenhaltig lösning i närvaro av en syrakatalysator. Syraka- talysatorn omfattar mineralsyror (t.ex. saltsyra, svavelsyra, etc.) och organiska syror (t.ex. p-toluensulfonsyra, etc.).

Reaktionen utföres vanligen vid en temperatur från 0° till 150°C, lämpligen från rumstemperatur till 100°C, i 1-20 tim- mar. I Reaktionen av den R4-grupp-borttagna föreningen och .föreningen (G) utföres i ett lämpligt lösningsmedel. Lösnings- medlet kan vara vilka lösningsmedel som helst, som användes i- ovanstående reaktion för borttagande av R4-gruppen. Reaktionen utföres vanligen vid en temperatur från 0° till 200°C, lämpli- 10 15 20 25 30 35 40 24 501 371 gen fràn 0° till 150°C, under 0,5-10 timmar. Föreningen (6) användes vanligen i en ekvimolär till stor överskottsmängd, lämpligen 1-2 mol av 1 mol av föreningen (5). Vid fallet att man använder en förening (6), vari Re betecknar en làgalkoxi- grupp, kan reaktionen även utföras under användning av syra- anhydrider (t.ex. ättiksyraanhydrid) såsom ett lösningsmedel såväl som ovan angivna lösningsmedel vid en temperatur från 0° till 200°C, lämpligen 0° till 170°C. _ Reaktionen av föreningen (7) och föreningen (8) utföres i ett lämpligt lösningsmedel. Lösningsmedlet kan vara vilka konventionella lösningsmedel som helst såvida de inte ger någon oönskad verkan pà reaktionen, och omfattar t.ex. alko- holer (t.ex. metanol, etanol, propanol etc.), etrar (t.ex. dietyleter, dioxan, tetrahydrofuran, monoglyme, diglyme, etc.), aromatiska kolväten (t.ex. bensen, toluen, xylen, etc.), alifatiska kolväten (t.ek. n-hexan, heptan, cyklohexan, ligroin, etc.), halogenerade kolväten (t.ex. kloroform, mety- lenklorid, koltetraklorid, etc.), aprotiska polära lösningsme- del (t.ex. DNF, DMSO, HMPA, utföres vanligen vid en temperatur från Û till 150°C, lämpli- etc.), och liknande. Reaktionen gen från rumstemperatur till 100°C, i 0,5 - 15 timmar. Före- ningen (8) användes vanligen i en mängd av minst 1 mol, lämp- ligen 1-2 mol, per mol av föreningen (7). I reaktionen kan en basisk förening eventuellt tillsättas och sådan basisk före- ning kan vara vilka basiska föreningar som helst, som användes i ovanstående reaktion av föreningen (3) och föreningen (4).

Cykliseringen av föreningen (9) utföres i ett lämpligt lösningsmedel i närvaro av en basisk förening. Lösningsmedlet kan vara vilka konventionella lösningsmedel som helst såvida de inte ger någon oönskad verkan på reaktionen och omfattar t.ex. etrar (t.ex. dietyleter, dioxan, tetrahydrofuran, _ monoglyme, diglyme, etc.), alifatiska kolväten (t.ex. n-hexan, heptan, ligroin, etc.), halogenerade kolväten (t.ex. kloro- form, metylenklorid, koltetraklorid, etc.), aprotiska polära lösningsmedel (t.ex. DMF, DMSO, HMPA, etc.), och liknande. Den basiska föreningen omfattar oorganiska baser (t.ex. metalliskt natrium, metalliskt kalium, natriumhydrid, natriumamid, nat- riumhydroxid, kaliumhydroxid, etc.), metallalkoholater (t.ex. natriummetylat, natriumetylat, etc.) och organiska baser (t.ex. 1,8-diazobicyklo/S,4,0/undecen-7 (DBU), N-bensy1trime- 10 15 20 25 30 35 40 25 501 371 tylammoniumhydroxid, tetrabutylammoniumhydroxid, etc.), Reak- tionen utföres vanligen vid en temperatur från 0° till 150°C, lämpligen från rumstemperatur till 120°C, i 0,5- 5 timmar. Den basiska föreningen användes vanligen i en mängd av minst 1 mol, lämpligen 1-2 mol, per 1 mol av föreningen (9).

Hydrolys av föreningen (10) kan utföras under förhållan- dena fràn konventionell hydrolys, t.ex. i närvaro av en basisk förening roxid,-kaliumkarbonat, etc.), en mineralsyra (t.ex. svave- lsyra, saltsyra, salpetersyra, etc.) eller en organisk syra (t.ex. ättiksyra, aromatiska sulfonsyror, etc.) i ett lös- ningsmedel, sàsom vatten, alkoholer (t.ex. metanol, etanol, isopropanol, etc.), ketoner (t.ex. aceton, metyletylketon, etc.), etrar (t.ex. dioxan, etylenglykol, etc.), ättiksyra eller en blandning därav. Reaktionen utföres vanligen vid en temperatur fràn rumstemperatur till 200°C, lämpligen fran rumstemperatur till 150°C, i 0,1 - 30 timmar. Genom reaktionen framställes föreningen (la).

(Reaktionsschema-II) q 13 2 ° X coon ' 1 ,, R H [11] X coon 3 m \ I | 1 x" N ' 2 N 3 '1 R I [lb] [1b'] vari R1, R3 och X är definierade såsom ovan, X4 betecknar en halogenatom och R13 betecknar en väteatom eller en grupp med formeln: ///0coR1q -B \\\ocoR15 (vari R14 och R15 vardera betecknar en alkyl).

Reaktionen av föreningen (1b) och föreningen (11) utfö- res i ett inert lösningsmedel, vari båda föreningarna användes inom ett vidsträckt förhållandeomrade, och föreningen (11) vanligen användes i en mängd av minst 1 mol, lämpligen 1-5 mol, per 1 mol av föreningen <1b). Lösningsmedlet omfattar t.ex. vatten, alkoholer (t.ex. metanol, etanol, isopropanol, butanol, amylalkohol, isoamylalkohol, etc.), aromatiska kol- väten (t.ex. bensen, toluen, xylen, etc.), etrar (t.ex. tetra- hydrofuran, dioxan, diglyme, etc.), dimetylacetamid, DMF, 10 15 20 25 30 35 40 26 501 371 DMSO, HMPA, N-metylpyrrolidon och en blandning därav. Bland dessa lösningsmedel är ett lämpligt ett DMF, DMSO, HMPA och N-metylpyrrolidin. Reaktionen kan även utföras i närvaro av ett syraborttagande medel, sàsom oorganiska karbonater (t.ex. natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumvätekarbonat, kalium- vätekarbonat, etc.) eller organiska baser (t.ex. pyridin, kinolin, trietylamin, etc.). En alkalisk metallhalid (t.ex. kaliumfluorid, etc.) kan även sättas till Yeaktionsbland- ningen¿_Reaktíonen utföres vanligen under ett tryck frán 1 till 20 at, lämpligen från 1 till 10 at, vid en temperatur fràn rumstemperatur till 250°C, lämpligen från rumstemperatur till 2oo°c, Föreningen (1b') vari R13 betecknar en grupp: i 0,5 - 30 timmar. “ /,-oconl” -B \\ocoR'5 kan omvandlas till motsvarande förening (1b'), vari R13 be- tecknar en väteatom, genom behandling av den förra föreningen med en syra eller en bas för att sönderdela chelatföreningen.

Syran omfattar mineralsyror (t.ex. saltsyra, svavelsyra, etc.) och organiska syror (t.ex. âttiksyra, p-toluensulfonsyra, etc.) och basen omfattar mineralbaser (t.ex. natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumvätekarbonat, kaliumvätekarbonat, ka- liumkarbonat, etc.) och organiska baser (t.ex. trietylamin, etc.). Reaktionen utföres lämpligen vid en temperatur från 0°C till 150°C, lämpligen från 0°C till 100°C. Syran eller basen kan användas i en mängd av minst 1 mol, lämpligen 1-10 hbl, per 1 mol av utgàngsföreningen.

(Reaktionsschema-III) O nlóxs [12] x coon lf-2; I w N ? (cH2)n R3 R' [1d] vari R1, R3 och X är definierade såsom ovan, endera Z eller W betecknar -CH2- och den andra betecknar -NH, n betecknar ett heltal 1-3, R16 betecknar en lágalkyl; en cykloalkyl; en fe- nyllagalkyl, i vilken fenylringen kan vara substituerad med en 10 15 20 25 30 35 27 501 371 làgalkoxi, nitro eller amino; en fenyl, som kan vara substi- tuerad med en halogenatom, en làgalkyl eller en làgalkyl sub- stituerad med 1-3 halogenatomer; en pyridyl; en làgalkyl med 1-3 substituenter, en làgalkyl med 1-3 substituenter, som ut- väljes från gruppen bestàende.av hydroxi, amino, en làgalkoxi och en halogenatom, varvid aminen eventuellt är substituerad med en làgalkyl, en làgalkanoyl, en cykloalkyl eller làgal- koxikarbonyl; en làgalkanoyl, som kan vara substituerad med 1-7 halogenatomer; en làgalkenylkarbonyl med 1-3 substituen- ter, som utväljes från gruppen bestående av en halogenatom och en aminokarbonyl, som kan en karboxi; en làgalkoxikarbonyl; vara substituerad med en làgalkyl; en fenyllágalkoxikarbonyl; en aminolàgalkanoyl, som kan vara substituerad med en fenyl- en karboxi- làgalkoxikarbonyl; en làgalkoxikarbonyllàgalkyl; làgalkyl; en anilinokarbonyllàgalkyl; en làgalkylsulfonyl, som kan vara substituerad med 1-3 halogenatomer; en sulfolàgalkyl; en làgalkenyl eller en lagalkynyl, X5 betecknar en halogenatom och endera 2' eller W' betecknar -CH2- och den andra betecknar _NR16_ Reaktionen av föreningen (lc) och föreningen (12) utfö- res i ett lämpligt lösningsmedel i närvaro av ett vätehalid- alkoholer ketoner (t.ex. -borttagande medel. Lösningsmedlet omfattar vatten, (t.ex. metanol, etanol, isopropanol, etc.), aceton, metyletylketon, etc.), etrar (t.ex. dietyleter, aromatiska kolväten (t.ex. toluen, Det vätehalid-borttagande medlet kaliumhyd- dioxan, etc.), bensen, xylen, etc.) och liknande. omfattar oorganiska baser (t.ex. natriumhydroxid, roxid, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, etc.), alkaliska me- taller (t.ex. natrium, kalium, etc.) och organiska baser (t.ex. pyridin, piperidin, etc.). Om så är nödvändigt kan kop- etc.) eller etc.) parpulver, kopparhalogenider (t.ex. kopparjodid, alkalimetallhalider (t.ex. natriumjodid, kaliumjodid, användas. Föreningen (lc) användes vanligen i en ekvimolär per 1 mol av till stor överskottsmängd, lämpligen 1-3 mol, föreningen (12). Reaktionen utföres vanligen vid en temperatur från rumstemperatur till 1S0°C, lämpligen 50°C till 120°C, i 1-12 timmar. 28 501 371 10 15 20 25 30 35 40 (Reaktionsschema-IV) x coon R'7coR'8 [13] /'_Z\ I . w N N I I (cH2)n 33 H1

[10] ' o - x coon [___Z|| I w" N N \\ // H3 '1 (cH2)n R De] vari R1, R3, Z, W, n och X är definierade såsom ovan, R17 och R18 betecknar vardera väteatom eller en lágalkyl, och endera föres i närvaro eller frånvaro av ett lösningsmedel och i när- varo av ett reduceringsmedel. Lösningsmedlet omfattar t.ex. vatten, alkoholer (t.ex. metanol, etanol, isopropanol, etc.), lágalkansyror (t.ex. myrsyra, ättiksyra, etc.), etrar (t.ex. dioxan, dietyleter, diolyme, tetrahydrofuran, etc.), aronatis- ka kolväten, (t.ex. bensen, xylen, toluen, etc.) och liknande.

Reduktionsmedlet omfattar myrsyra, alkalimetall och jordalka- limetallsalter av myrsyra (t.ek. natriumformeat, tionsmedel för hydrering (t.ex. natriumborohydrid, natrium- cyanoborohydrid, litiumaluminiumhydrid, etc.), katalysatorer för katalytisk reduktion (t.ex. palladiumsvart, palladiumkol, platinaoxid, platinasvart, Raney-nickel, etc.) och liknande. I 10 15 20 25 30 35 29 501 371 en temperatur frán -300 till 100°C, lämpligen fràn 00 till 70°C, i 30 minuter till 12 timmar. Reduktionsmedlet för hydre- ringen användes vanligen i en mängd från 1-20 mol, lämpligen från 1-6 mol, per 1 mol av föreningen (lc). I fallet att man använder litiumaluminiumhydrid sàsom ett reduceringsmedel om- fattar ett lämpligt lösningsmedel etrar (t.ex. dietyleter, dioxan, tetrahydrofuran, diglyme, etc.), aromatiska kolväten (t.ex. bensen, toluen, xylen, etc.) och liknande. I fallet att man använder en katalysator för katalytisk reduktion utföres reaktionen vanligen under en väteatmosfär i fràn 1-20 at, lämpligen från 1-10 at, vid en temperatur från -30° till 100°C, lämpligen fràn 0° till 60°C, i 1-12 timmar. Katalysa- torn användes vanligen i en mängd från 0,1 till 40 viktl, läm- pligen från 0,1 till 20 viktï, av föreningen (lc). Föreningen (13) användes vanligen i en mängd av minst 1 mol, lämpligen 1 mol till en stor överskottsmängd, per 1 mol av föreningen (lc).

I reaktionsschemat I är utgàngsföreningarna med formeln (2) nya eller kända föreningar, som exempelvis kan framställas genom förfarandet som visas i följande reaktionsschema-V.

(Reaktionsschema-V) I X X5 X 5 // Halogeneringsmedel X \ I 'à H2 NH; 122' NH-xó [In] [1üa] R19 X X5 1 2 cflzsn ° [15] « '\ à Rz' »m2 McN D71; cnsa2° 1,19

[16] 10 15 20 25 30 35 40 5E)1 371 3° x cN X CN ' / | H2' \\ Naz ä R2' “H2 cHsR2° CH2 Å19 L*9 X CN x coon x 2 RZI X2 i Ra' I x CH2 ïflz Å19 R19

[20] [23] vari X, R2' och X2 är definierade såsom ovan, X5 och X6 betecknar vardera en halogenatom, R19 betecknar väteatom eller en làgalkyl och R20 betecknar en làgalkyl, vari R19 och RZÛ kan tagas tillsammans för att bilda en 5- till 7-ledad ring, och M betecknar en alkalimetall (t.ex. natrium, kalium, etc.) eller en metall (t.ex. silver, kalcium, koppar, etc.). 1 fallet att R19 och R2° av föreningen <1s> tages till- sammans för att bilda en 5- till 7-ledad ring är R19 i före- ningen (20) -R19-R2°-H.

Föreningen (16) kan framställas genom att bringa ett ut- gangsanilinderivat med formeln (14) att reagera med ett halo- generingsmedel och sedan bringa erhàllen förening med formeln (14a) att reagera med en tioförening med formeln (15).

Reaktionen av en anilinderivat (14) och ett halogene- ringsmedel utföres vanligen i ett lämpligt lösningsmedel. Lös- ningsmedlet kan vara vilka konventionella lösningsmedel som helst såvida de inte ger nagon oönskad verkan på reaktionen, och omfattar t.ex. halogenerade kolväten (t.ex. kloroform, diklorometan, etc.), etrar (t.ex. dioxan, dietyleter, tetra- hydrofuran, etc.), aromatiska kolväten (t.ex. bensen, toluen, isopropa- xylen, etc.). lagalkoholer (t.ex. metanol, etanol, nol, etc.) och polâra lösningsmedel (t.ex DHSO, HMPA, aceto- nitril, etc.). Halogeneringsmedlet kan vara vilka konventio- nella halogeneringsmedel som helst och omfattar t.ex. N-bromo- succinimid, N-klorosuccinimid, natriumhypobromiæ, natriumhypo- 10 15 20 25 30 35 40 31 501 371 klorit, blekande pulver, tionylklorid, tert.butylhypoklorit och liknande. Halogeneringsmedlet användes vanligen i en mängd av minst 1 mol, lämpligen 1-6 mol, per 1 mol av utgàngsmate- rialet. Reaktionen utföres vanligen vid en temperatur från -78°C till rumstemperatur, lämpligen från -60° till 15°C, och är vanligen fullbordad inom några få minuter. Genom reaktionen framställes mellanprodukten med formeln (14a). Under det att erhàllen förening (14a) kan frànskiljas från reaktionsbland- ningen för att tillhandahålla den för en efterföljande reak- tion, tillhandahållas reaktionsblandningen vanligen för reak- tionen med en tioförening med formeln (15) utan att separera den från reaktionsblandningen.

Reaktionen av föreningen (14a) och föreningen (15) ut- föres i samma lösningsmedel som angavs ovan i närvaro av en basisk förening. Den basiska föreningen omfattar oorganisk baser (t.ex. kaliumkarbonat, natriumkarbonat, natriumhydroxid, natriumvätekarbonat, natriumamid, natriumhydrid, etc.) och organiska baser, såsom tertiära aminer (t.ex. trietylamin, tripropylamin, pyridin, kinolin, etc.). Föreningen (15) använ- des i en mängd av minst 1 mol, lämpligen 1-1,5 mol, per 1 mol av föreningen (14a). Reaktionen utföres vanligen vid en tem- peratur fràn rumstemperatur till 150°C, lämpligen från rums- temperatur till 100°C, i 1-5 timmar. Reaktionen av föreningen (16) och föreningen (17) utföres i ett lämpligt lösningsmedel i närvaro eller frånvaro av en basisk förening. Lösningsmedlet omfattar vatten, alkoholer (t.ex. metanol, etanol, isopropa- nol, etc.), aromatiska kolväten (t.ex. bensen, toluen,~xylen, etc.), etrar (t.ex. dioxan, tetrahydrofuran, diglyme, etc.), polära lösningsmedel (t.ex. DMF, DMSO, HMPA, N-metylpyrroli- don, etc.) eller en blandning därav. Den basiska föreningen omfattar oorganiska karbonater (t.ex. natriumkarbonat, kalium- karbonat, natriumvätekarbonat, kaliumvätekarbonat, etc.), or- ganiska baser (t.ex. pyridin, kinolin, trietylamin, etc.), fasöverföringskatalysatorer (t.ex. fenyltrietylammoniumklorid, tetrametylammoniumklorid etc.) och liknande. Föreningen (17) användes vanligen i en mängd av minst 1 mol, lämpligen 1-2 mol, per 1 mol av föreningen (16). Reaktionen utföres vanligen vid en temperatur från rumstemperatur till 200°C, lämpligen från rumstemperatur till 180°C, i 0,5 till 10 timmar§.¿«,¿h Desulfureringen av föreningen (18).för att framställa' 10 15 20 25 30 35 40 32 501 571 föreningen (19) utföres vanligen i ett lösningsmedel i närvaro av en lämplig katalysator. Katalysatorn omfattar t.ex. alumi- nium-amalgam, litiumlàgalkylamin, Raney-nickel, Raney-kobolt, trietylfosfit, trifenylfosfin och liknande och en lämplig är Raney-nickel; Lösningsmedlet omfattar alkoholer (t.ex. meta- nol, etanol, isopropanol, etc.), etrar (t.ex. dietyleter, di- oxan, tetrahydrofuran, etc.) och liknande. Reaktionen utföres vanligen vid en temperatur fràn 0° till 20D°C, lämpligen.fràn rumstemperatur till 100°C, i 10 minuter till 5 timmar. Kataly- satorn användes vanligen i en mängd från 1-10-faldig av vikten. av föreningen (18).

Reaktionen att omvandla föreningen (19) till föreningen (20) utföres genom att bringa föreningen (19) att reagera med ett metalliskt salt av salpetersyra (t.ex. natriumnitrit, ka- liumnitrit, etc.) i ett lämpligt lösningsmedel i närvaro av en syra och sedan bringa erhàllen produkt att reagera med en me- tallhalid (t.ex. kaliumjodid, koppar(I)klorid, koppar(I)bro- mid, etc.) utan att separera den fran reaktionsblandningen.

Syran omfattar mineralsyror, såsom saltsyra, svavelsyra och bromvätesyra. Lösningsmedlet omfattar vatten, alkansyror (t.ex. ättiksyra, etc.), etrar (t.ex. dioxan, tetrahydrofuran, etc.), aromatiska kolväten (t.ex. bensen, toluen, xylen, etc.), alkoholer (t.ex. metanol, etanol, isopropanol, etc.), halogenerade kolväten (t.ex. kloroform, diklorometan, dikloro- etan, etc.), aprotiska polära lösningsmedel (t.ex. DMF, DMSO, HMPA, salpetersyrlighet och metallhaliden användes vardera isen etc.) och en blandning därav. Det metalliska saltet av mängd av minst 1 mol, lämpligen 1-1,5- mol, per 1 mol av före- ningen (19). Reaktionen utföres vanligen vid en temperatur från 0° till 150°C, lämpligen fràn 0° till 100°C, till 5 timmar.

Hydrolys av föreningen (20) kan utföras i närvaro av en i 10 minuter lämplig hydrolyskatalysator, t.ex. en mineralsyra (t.ex. sva- velsyra, klorvätesyra, bromvätesyra, fosforsyra, etc.) eller en basisk förening (t.ex. natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumvätekarbonat, etc.) i närvaro eller frånvaro av ett lösningsmedel. Lösningsmedlet omfattar t.ex. vatten och en blandning av vatten och en lag- alkohol (t.ex. metanol, etanol, etc.)¿ Reaktionen utföres:§Än~"' ligen vid en temperatur från 50ti11 200°C, lämpligen 70° till t 10 15 20 25 30 35 33 501 371 180°C, i 1-10 timmar.

I reaktionsschemat-II kan föreningarna med formeln (Ib), ~ 13 vari R betecknar en grupp ///OC0R1uw -B \\\ocoR15 exempelvis framställas genom förfarandet som visas i följande reaktionsschema-VI.

(Reaktionsschema-VI) ~ o x cooR5' ,ocoR1“ 1” B-ocoR15 [21] Ä \\ | I \ocoR21 x > N R3 ål Uf] O I x cooR13 I u X ff R3 RT

[13] vari R1, R3, X, X4, R14 och R15 är definierade sasom ovan, R5' betecknar en làgalkyl eller en väteatom, R13' betecknar en grupp: ,,ocon'" \\ocon'5 och R21 betecknar en làgalkyl.

Reaktionen av föreningen (lf) och föreningen (21) utfö- res i ett lämpligt lösningsmedel. Lösningsmedlet omfattar t.ex. använda lösningsmedel i reaktionen av den R4-grupp-bort- tagna föreningen och föreningen (6) i ovanstående reaktions- schema-I. Reaktionen utföres vanligen vid en temperatur från rumstemperatur till 200°C, lämpligt från rumstemperatur till 150°C, i 10 min till 5 timmar. Föreningen (21) användes vanli- gen i en mängd av minst 1 mol, lämpligen 1-10 mol, per 1 mol av föreningen (lf).

Föreningarna (8), som användes i reaktionsschema-I, är nya eller kända föreningar, som exempelvis kan framställas ge-_ nom förfarandet som visas i följande reaktionsschema-VII. 10 15 20 25 30 35 40 34 501 371 (Reaktionsschema-VII) 7 m (X )mE:: M-N; t23]¿ CO H CON3 (221 2 f2“1 M"N3 [23a] (x1)m \ lx7>m n22'on ______i>

[26] [27] vari X7 betecknar en halogenatom, R22 betecknar en fenyllàgal- koxikarbonyl,. R22' betecknar en fenyllàgalkyl, m betecknar ett heltal fràn 1-3, M' rium, kalium och liknande, och H" betecknar en väteatom eller betecknar en alkalimetall, såsom nat- M'.

Reaktionen av föreningen (22) och föreningen (23) kan utföras under ett reaktionsförhàllande, som vanligen användes i en reaktion för att bilda en amidbindning. Förfaranden för att bilda en amidbildning omfattar t.ex. (a) ett blandat syra- anhydridförfarande: ett förfarande, som är sammansatt av reak- tion av karboxylsyran (22) med ett alkylhalokarboxylat för att erhålla en blandad syraanhydrid och sedan reaktion av erhàllen anhydrid med azid (23); (b) ett aktivt esterförfarande: ett förfarande, som är sammansatt av att omvandla karboxylsyra (22) till en aktiv ester, såsom p-nitrofenylester, N-hydroxi- succinimidester eller 1-hydroxibensotriazolester, och sedan bringa erhàllen ester att reagera med azid (23); (c) ett karbodiimidförfarande: ett förfarande sammansatt av kondensa- ring av karboxylsyran (22) och aziden (23) i närvaro av ett aktiverande medel, såsom dicyklohexylkarbodiimid, karbonyldi- imidazol eller liknande; och (d) de andra förfarandena: ett förfarande sammansatt av att omvandla karboxylsyran (22) till karboxylsyraanhydrid under användning av ett hydreringsmedel, såsom ättiksyraanhydrid, och sedan bringa erhàllen anhydrid att reagera med aziden (23); ett förfarande sammansatt av reaktion av en ester av karboxylsyran (22) och en lagalkohol med aziden (23) under ett högt tryck i en hög temperatur; eller ett förfarande bestående av ett bringa en syrahalid av karboxylsyran (22) (dvs. acylhalid) att reagera med azid (23). 10 15 20 25 30 35 40 35 501 371 Den blandade syraanhydriden erhålles genom en konventio- nell Schotten-Baumann-reaktion och erhàllen anhydrid tillàtes att reagera med aziden (23), vanligen utan att separera den från reaktionsblandningen, för att framställa föreningen (24).

Schotten-Baumann-reaktionen utföres i närvaro av en basisk förening, som vanligen användes i reaktionen. Den basiska föreningen omfattar t.ex. organiska baser (t.ex. trietylamin, trimetylamin, pyridin, dimetylanilin, N-metylmorfolin, 1,5-di- azabicyklo¿Ä,3,q7nonen-5 (DBN), 1,8-diazabicyklofö,4,Q?unde- cen-7 (DBU), 1,4-diazabicyklo[2,2,27oktan (DABCO), etc.) och oorganiska baser (t,ex, kaliumkarbonat, natriumkarbonat, kaliumvätekarbonat, natriumvätekarbonat, etc.). Reaktionen ut- föres vanligen vid en temperatur från -20° till 100°C, lämpli- gen fràn 0° - 50°C, i 5 min till 10 timmar, lämpligen 5 min till 2 timmar. Reaktionen av erhàllen blandad syraanhydrid och azid (23) utföres vanligen vid en temperatur fràn -20° till 150°C, lämpligen från 0° till 50°C, i 5 min till 10 timmar, lämpligen 5 min. till 5 timmar. Det blandade syraanhydridför- farandet utföres vanligen i ett lösningsmedel, som vanligen användes i förfarandet. Lösningsmedlet omfattar vatten, halo- generade kolväten (t.ex. diklorometan, kloroform, dikloroetan, 'etc.), aromatiska kolväten (t.ex. bensen, toluen, xylen, etc.), etrar (t.ex. dietyleter, tetrahydrofuran, dimetoxietan, etc.), estrar (t.ex. metylacetat, etylacetat, etc.) ketoner (t.ex. aceton, etc.), aprotiska polära lösningsmedel (t.ex.

DMF, DMSO, HMPA, etc.) och en blandning därav. Alkylhalokar- boxylatet, som användes i det blandade syraanhydridförfaran- det, omfattar t.ex. metylkloroformiat, metylbromoformiat, etylkloroformiat, etylbromoformiat, isobutvlkloroformiat och liknande. Azid (23) användes vanligen i en mängd av minst 1 mol, lämpligen 1-1,5 mol, per 1 mol av karboxylsyran (22).

I fallet att man använder förfarandet, som består av reaktion av en acylhalid med azid (23), utföres reaktionen i närvaro av en basisk förening i ett lämpligt lösningsmedel.

Den basiska föreningen kan vara vilka kända basiska föreningar som helst och omfattar t.ex. natriumhydroxíd, kaliumhydroxid, natriumhydrid, kaliumhydrid, silverkarbonat och metallalkoho- later, såsom natriummetylat och natriumetylat, förutom den dbasiska föreningen, som användes i ovanstående Schotten-Bau-' mann-reaktion. Lösningsmedlet omfattar t.ex. alkoholer (t.ex. 10 15 20 25 30 35 36 501 371 metanol, etanol, propanol, butanol, 3-metoxi-1-butanol, etyl- cellosolv, metylcellosolv, etc.), pyridin, aceton, acetonit- ril, lösningsmedlen, som användes i ovanstående blandade syra- anhydridförfarande, oeh en blandning därav. Fastän förhållan- det av azid (23) och en använd acylhalid inte är begränsad an- vändes acylhaliden vanligen i en mängd av minst 1 mol, lämpli- gen 1-5 mol, per 1 mol av azid (23). Reaktionen utföres vanli- gen vid en temperatur från -30till 180°C,-lämpligen fràn-0° till 150°C, i 5 min till 30 timmar. Sålunda framställd före- ning (24) kan användas i en efterföljande reaktion utan att separera den från reaktionsblandningen.

Reaktionen av föreningen (24) och föreningen (25) utfö- res vanligen vid en temperatur fràn 0° till 150°C, lämpligen fràn rumstemperatur till 100°C, i 1-15 timmar, i närvaro eller frånvaro av ett lämpligt lösningsmedel. Föreningen (25) använ- des vanligen i en mängd av minst 1 mol, lämpligen 1-2 mol, per 1 mol av föreningen (24).

Reaktionen att omvandla föreningen (26) till föreningen (27) kan utföras under samma reaktionsförhàllanden som använ- des vid en reaktion för att borttaga en fenyllàgalkylgrupp el- ler en fenyllàgalkoxikarbonylgrupp på den heterocykliska ringen fäst vid ovanstående förening (1).

Reaktionen att direkt omvandla föreningen (22) till föreningen (27) hänföres vanligen till såsom Schmidt-reaktion och utföres i ett lämpligt lösningsmedel i närvaro av en syra.

Syran omfattar mineralsyror (t.ex. svavelsyra, saltsyra, etc.), fosforföreningar (t.ex. fosforoxiklorid, klorid, fosfortriklorid, fosforpentoxid, etc.), tionylklorid, järn/III/klorid, aluminiumklorid, tenn(IV)klorid, sulfoättik- syra, fosforpenta- fosforsyra och liknande. Lösningsmedlet omfattar aroma- tiska kolväten (t.ex. hensen, toluen, xylen, etc.), halogene- rade kolväten (t.ex. kloroform, diklorometan, koltetraklorid, etc.) och liknande. Reaktionen utföres vanligen vid en tempe- ratur från 0° till 150°C, lämpligen från 0° till 100°C, i 0,5 till 10 timmar. Föreningen (23a) användes vanligen i mängd av minst 1 mol, lämpligen 1-2 mol, per 1 mol av föreningen (22). 10 15 20 25 30 35 40 37 i 501 371 (Reaktionsschema-VIII) 2 rr-Z l// |! ÄH/ 0\¿/O W \\N/ÅQ\ ' N 6 - \ (CH2)n H3 åï [28]i då

[10] ' /"__'Z"Ä wlll \(CH2)n [Th] vari R23 betecknar fenyl, en làgalkyl eller väteatom, X8 be- tecknar en halogenatom, endera 2"' eller W"' betecknar -CH2- och den andra betecknar en grupp I E23 I *N“CH2-T:::ï_ 0 O Y O och R1, R3, Z, W, X och n är definierade såsom ovan.

Reaktionen av föreningen (lc) och föreningen (28) kan utföras under samma reaktionsförhàllanden som användes i reak- tionen av föreningen (Ib) och föreningen (11) i ovanstående reaktionsschema-II.

I föreningarna (1) kan föreningen, i vilken den hetero- cykliska ringen är substituerad med (a) en fenyllàgalkyl, vari fenylringen kan vara substituerad med en lågalkoxi, nitro el- ler amino; (b) en làgalkanoyl, som kan vara substituerad med 1-7 halogenatomer, en làgalkenylkarbonyl med 1-3 substituen- ter, som utväljes från gruppen bestående av en halogenatom och en karboxi; (c) en làgalkoxikarbonyl; (d) en aminokarbonyl, som kan vara suhstituerad med en làgalkyl; (e) en fenyllàgal- (E) en aminolàgalkanoyl, som kan vara suhstitue- (g) ftalid; (h) en som kan vara subatituerad med 1 eller 2 halo- koxikarbonyl; rad med en fenyllàgalkoxikarbonyl; 2(5H)-furanon, genatomer eller (i) en 2-oxo-1,3-dioxolenmetyl, som kan vara aubstituerad med fenyl eller en làgalkyl, kan omvandlas till föreningen (1), i vilken den heterocykliska ringen inte är .J f? 10 15 20 25 30 35 40 38 501 371 substituerad, t.ex. genom att använda följande metoder.

Föreningen (1), i vilken den heterocykliska ringen ar substituerad med (a) eller (e), kan omvandlas till föreningen (1), genom att behandla den förra föreningen i ett lämpligt lös- i vilken den heterocykliska ringen inte är substituerad, ningsmedel, såsom vatten, en lågalkohol (t.ex. metanol, eta- nol, isopropanol, etc.) en eter (t.ex. dioxan, tetrahydrofu- ran, etc.), ättiksyra eller en blandning därav, i närvaro av en katalysator för en katalytisk reduktion, såsom palladium- kol, palladiumsvart eller liknande, under ett vätetryck från 1-10 at, vid en temperatur från 0° till 100°C, i 0,5 - 10 tim- mar (vari en mineralsyra, såsom saltsyra, kan tillsättes reak- tionsblandningen) eller genom att upphetta den förra före- ningen i en vattenhaltig bromvätesyralösning för att borttaga fenyllågalkyl (t.ex. bensyl) eller fenyllågalkoxikarbonyl.

Föreningen (1), i vilken den heterocykliska ringen är substituerad med 1 eller flera av substituenterna (b) till (i) kan omvandlas till föreningen (1), i vilken den heterocykliska ringen inte är substituerad, genom att hydrolysera den förra föreningen under samma reaktionsförhållanden som användes i hydrolysen av ovanstående förening (10).

Föreningen (1), i vilken den heterocykliska ringen är substituerad med amino, kan omvandlas till föreningen (1), i vilken den heterocykliska ringen är eubstituerad med en grupp: R23 f-CHZNH- O O Y 0 under användning av samma reaktionsförhàllanden som användes i reaktionen av föreningen (Ic) och föreningen (28) i ovanståen- de reaktionsschema-VIII, och föreningen (1), i vilken den heterocykliaka ringen är substituerad med en grupp: :Fia-augus- O 0 If kan även omvandlas till föreningen (1), i vilken den hetero- cykliska ringen är substituerad med amino, genom hydrolys av den förra föreningen under samma reaktionsförhållanden som an-' vändes vid hydrolysen av ovanstående förening (10). 10 15 20 25 30 35 40 39 501 371 (Reaktionsschema-IX) Naga* [8]

[37] R25o-cH=c(cooR2")2 [goa] x No cooR2" 2 cooßz” I o R2' N-ca o H25 3. | Rzßocfl >< R R* [31] o B27 _ _ 0 l Cyklisering [30b] o 214 x /, coon J/ \' I H2 N x No 3- I 2 o R n* [11] o R26 H2- ' N_CH >< \LHydrolys.

R3 | o R27' R1 o o ' x coon L32] Cyklisering 47§\F/ I z R2I\ N 3' i I ....- R R* [13] vari R1, R2', X9 oh X är definierade såsom ovan, R3' betecknar en grupp: 319 I -cHsa2° (veri R19 och RZÛ är definierade eåeom ovan) eller R3 (vari R3 är definierad såsom ovan) och 1224, Rzás, 1125, R27 och Rza var- dere betecknar en lágalkyl och X9 betecknar en halogenetom.

Reaktionen av föreningen (37) och föreningen (8) kan ut- föras under samma reektioneförhåiienden som användes i_reakf tionen av föreningen (ibš och föreningen iii) i ooanstfiendefl reaktionaechema-II. 10 15 20 25 30 35 40 40 501 371 Reaktionen av föreningen (29) och föreningen ((30a) el- ler (30b) utföres i närvaro eller frånvaro av ett lösningsme- del, let omfattar t.ex. lämpligen i frànvaro av nagot lösningsmedel. Lösningsmed- alkoholer (t.ex. metanol, etanol, isopropa- nol, etc.), aromatiska kolväten (t.ex. bensen, toluen, etc.), polära lösningsmedel (t.ex. acetonitril, DMF, DMSO, HMPA, etc.). Föreningen (30a) eller (30b) användes vanligen i mängd av minst 1 mol, lämpligen 1-1,5 mol, per 1-mol av föreningen (29). temperatur till 200°C, lämpligen fràn 60° till 200°C, i 0,5 - Reaktionen utföres vanligen vid en temperatur fràn rums- 25 timmar.

Cykliseringen av föreningen (31) eller (32) kan utföras enligt olika kända metoder, sàsom en upphettningsmetod, en me- tod att använda en sur förening (t.ex. fosforoxiklorid, fos- forpentaklorid, fosfortriklorid, tionylklorid, konc. svavel- syra, polyfosforsyra, etc.). I fallet att man använder upp- hettningsmetoden utföres reaktionen vanligen i ett högkokande lösningsmedel, såsom ett högkokande kolväte eller en högkokan- de eter (t.ex. tetralin, difenyleter, dietylenglykoldimetyl- eter, etc.) vid en temperatur fràn 100° till 250°C, lämpligen 150° till 200°C. I fallet att man använder metoden under användning av en sur förening användes den sura föreningen från vanligen i en ekvimolär till en stor överskottsmängd, lämpli- gen 10-20 mol, per 1 mol av föreningen (31) eller (32) och reaktionen utföres vanligen i närvaro eller frånvaro av ett lämpligt lösningsmedel vid en temperatur från rumstemperatur till 150°C i 0,1 - 6 timmar. Lösningsmedlet omfattar syraan- hydrider (t.ex. ättiksyraanhydrid, etc) förutom använda lös- ningsmedel i cykliseringen av ovanstående förening (9).

Hydrolys av förening (li) kan utföras under samma reak- tionsförhàllanden som användes vid hydrolys av föreningen (10) i ovanstående reaktionsschema-I.

H19 I -cHsR2° Föreningen (ij), vari R3' betecknar en grupp: kan omvandlas till motsvarande förening, i vilken R3' beteck- nar -CHZR19, genom att behandla den förra föreningen under samma reaktionsförhàllanden som användes i reaktionen, vari föreningen (18) omvandlas till föreningen (19) i ovanstående reaktionsschema-V. 10 15 20 41 501 371 Föreningen (lj), i vilken R2' betecknar en 5- eller 9-ledad mättad eller omättad heterocyklisk ring med en làgal- koxikarbonyl pà den sekundära kväveatomen, kan omvandlas till motsvarande förening, vari R2' betcknar en 5- till 9-ledad mättad eller omättad heterocyklisk ring med inte någon snbsti- tuent på den sekundära kväveatomen, genom att behandla den förra-föreningen under samma reaktionsförhàllanden som använ- des vid hydrolys av föreningen (10) i ovanstående reaktions- schemacl.

Föreningen (29), som användes såsom utgàngsmaterial i ovanstående reaktionsschema-IX, kan framställas exempelvis ge- nom förfarandena som visas i följande reaktionsschema-X till XII.

I cykliseringen av föreningen (31) eller (32), om ut~ gàngsmaterialet är en förening, vari R3' betecknar làgalkyl med minst en substituent, som utväljes från en halogenatom, hydroxi eller en làgalkoxi, och lösningsmedlet är en syraan- hydrid, kan làgalkyl acyleras för att ge en förening, vari R3' betecknar en làgalkyl med minst en làgalkanoyloxi i sådan reaktion. Emellertid kan sådan förening lätt borttagas från reaktionsblandningen. 501 371 42 (Reaktionsschema-X) 10 15 20 25 30 35 40 X X5 ' x A H2 % NH2 R2' _ CH NH2 cHsR2° | 2 “ 19 Å19 R f161 [33] x R2' NHR29 CH2 ÅIQ Nítrering C314] Nitreríng v x N02 x N02 :I;;;:I: Hxdrolgs.

P2 v» R19 R19

[35] [35] X "Oz x N02 ____> NH2-R' [8] 2' ~ R b X9 7 R? Na-R* CH2 cH2 '19 ' I R R19 [37a] ¶ [29a] 10 15 20 25 30 35 40 43 501 371 T x N02 H19 x N02 cH2sR2° [15] H2' T-X6 > R2 NHR* RI cHsR2° '19 [39a] __ R [29b] _" Halogeneríng x N02 x N02 NH2-R' [8] R2' NHR* f"““““"“-_- R2' X9

[39] (333 vari R1, R2', R19, R2Û, X och X5 är definierade såsom ovan, R29 betecknar en lågalkanoyl och X9 betecknar en halogenatom.

Desulfurering av föreningen (16) eller (29b) kan utföras under samma reaktionsförhållanden som användes vid desulfure- ringen av ovanstående förening (18).

Reaktionen att omvandla föreningen (33) till föreningen (34) utföres i närvaro av ett lågalkanoyleringsmedel, såsom en lågalkansyra (t.ex. myrsyra, ättiksyra, propionsyra, etc.), en lågalkansyraanhydrid (t.ex. ättiksyraanhydrid, etc.), en låg- alkansyrahalid (t.ex. acetylklorid, propionylbromid, etc.), eller liknande. I fallet att man använder en syraanhvdrid el- ler syrahalid såsom lågalkanoyleringsmedlet kan en basisk förening användas. Den basiska föreningen omfattar t.ex. alka- limetaller (t.ex. metalliskt natrium, metalliskt kalium, etc.) och hydroxider, karbonater eller vätekarbonater därav, orga- niska baser (t.ex. pyridin, piperidin, etc.) och liknande.

Reaktionen utföres i närvaro eller frånvaro av ett lösningsme- 'del, vanligen i närvaro av ett lämpligt lösningsmedel. Lös- ningsmedlet omfattar t.ex. ketoner (t.ex. aceton, metyletyl- keton, etc.), etrar (t.ex. dietyleter, dioxan¿ etc.), aroma- tiska kolväten (t.ex. bensen, toluen, xylen, etc.), ättiksyra, ättiksyraanhydrid, vatten, pyridin och liknande. Lågalkanoyle- ringsmedlet användes i mängd av minst 1 mol ner 1 mol av före- ningen (33), vanligen i ekvimolär till en stor överskotte- 10 15 20 25 30 35 40 44 501 371 mängd. Reaktionen utföres vanligen vid en temperatur fràn 0° - 150C, lämpligen från 0° till 100°C, i 5 min till 10 timmar.

Vid fallet att man använder en làgalkansyra sàsom làgalkanoly- leringsmedlet användes lämpligen ett dehydratiseringsmedel.

Dehydratiseringsmedlet omfattar mineralsyror (t.ex. svavel- syra, saltsyra, etc.), sulfonsyror (t.ex. p-toluensulfonsyra, bensensulfonsyra, etansulfonsyra, etc.) och liknande. Reaktio- nen utföres lämpligen vid en temperatur från 50° till 120°C.

Nitreringen av föreningen (33) eller (34) utföres genom att beöandla föreningen med ett nitreringsmedel, sasom rykande sal- salpetersyra, konc. salpetersyra, en blandad syra (t.ex. petersyra plus svavelsyra, rykande svavelsyra, fosforsyra el- ler ättiksyraanhydrid, etc.), ett alkalimetallnitrat plus sva- velsyra, en anhydrid av salpetersyra och en organiska syra (t.ex. acetylnitrat, bensoylnitrat, etc.), kvävetetraoxid, salpetersyra plus kvicksilvernitrat, nitrat av acetoncyanohyd- rin, ett alkylnitrat plus svavelsyra eller en polyfosforsyra eller liknande, i närvaro eller frånvaro av ett lösningsmedel, såsom ättiksyra, ättiksyraanhydrid, svavelsyra eller liknande.

Nitreringsmedlet användes lämpligen i en mängd av 1 till 1,5 mol per 1 mol av föreningen (33) eller (34). Reaktionen utfö- res vanligen vid en temperatur fràn -10° till 70°C i 1-24 tim-_ mar.

Hydrolys av föreningen (35) utföres under samma reak- tionsförhàllanden som användes i hydrolysen av ovanstående förening (10).

Reaktionen av föreningen (37a) eller (38) med föreningen (8) kan utföras under samma reaktionsförhàllanden som användes vid reaktionen av föreningen (lb) och föreningen (11) i ovan- stående reaktionsschema-II.

Halogeneringen av föreningen (39) kan utföras under sam- ma reaktionsförhàllanden, som användes vid halogeneringen av ovanstående förening (14).

Reaktionen av föreningen (39a) och föreningen (15) kan utföras under samma reaktionsförhållanden som användes i reak- tionen av föreningen (iáa) och (15).

Omvandlingen av föreningen (29b) till föreningen (29a) kan utföras under samma förhållanden som omvandling av före- ningen (18) till föreningen (19). I Reaktionen att omvandla föreningen (36) till föreningen 10 15 20 25 30 35 40 45 p sm 371 (37) kan utföras genom att omvandla den förra föreningen till ett diazoniumsalt därav under användning av natriumnitrit och en syra (t.ex. svavelsyra, saltsyra, bromvätesyra, borfluorid, etc.) i ett lösningsmedel, sàsom en làgalkansyra (t.eX. ättik- syra), vatten, etc. och sedan bringa diazoniumsaltet att rea- gera med ett kopparpulver eller en kopparhalid (t.ex; koppar- (I)bromid, koppar(I)klorid, koppar(II)klorid, etc) i närvaro av en halogenvätesyra (t.ex. bromvätesyraf klorvätesyra, etc.) eller med kaliumjodid i närvaro eller frånvaro av ett koppar- pulver: lämpligen med en kopparhalid i närvaro av en halogen- vätesyra. Natriumnitrit användes vanligen i en mängd av 1-2 mol, lämpligen 1 till 1,5 mol, per 1 mol av föreningen (36) och kopparhalid användes vanligen i en mängd av 1-5 mol, lämp- ligen 1-4 mol, per 1 mol av föreningen (36). Reaktionen ut- föres vanligen vid en temperatur från -20° till 100°C, lämpli- gen fràn -5° till 100°C, Halogenatomen X9 i föreningen (37a) kan omvandlas till i 10 min till 5 timmar. varandra.

(Reaktionsschema-XI) X N02 X N02 Hydrolzs. ;]::;:Iï Halogenering .

R2' 9 R2' NH2 NHR? , [H0] [H1] B19 x No 1 x No 2 cH2sR2° [15] 2 - - R2' NH_x6 R2' NHZ En J cHsR2° 2 ån x N02 [u3] ---> Ra- X9 Åw

[37] vari R2', R19, R20, R29, X, X5 och X9 är definierade såsom 10 15 20 25 30 35 46 501 371 OVaFl .

Hydrolys av föreningen (40) kan utföras under samma reaktionsförhàllanden som användes vid hydrolys av ovanstående förening (10).

Halogeneringen av föreningen (41) kan utföras under sam- ma reaktionsförhàllanden som användes i halogeneringen av för- eningen (14) i ovanstående reaktionsschema-V.

Reaktionen av föreningen (42) och föreningen (15) kan utföras under samma reaktionsförhàllanden som användes i reak- tionen av föreningen (14a) och föreningen (15).

Desulfureringen av föreningen (43) kan utföras under samma reaktionsförhàllanden som användes vid desulfureringen av föreningen (18) i ovanstående reaktionsschema-V.

(Reaktionsschema-XII) X / l x N02 H2' \ X9 Ra' i X9 (ßnmcoofl (A)mCO0H [H14] [H5] Reduktiorx ' Redujttion ' X R3sL X Ras R2' x9 H2' X9 mcH2on mcH2X1° [H6] ['47] X Ras x N02 NH2-R1 [8] 32' X9 "':_'__"> RZ' min* (A)mcfl3 (A)mCH3 [ha] [29b] 10 15 20 25 30 35 40 47 501 371 (Reaktionsschema-XIII) x N02 ------e> (A)mcH2oH us m /I 1 /H32 “ HN [52] \R33 [52] 'f x No Hydrolys .Acyle-ríng / I 2 - \\ R2 X9 R32 A CH ” ( )m 2N\R33

[51] W [sz] [sz] x N02 x N02 (A)mcH2a31 (A)mcH¿x1°

[50] _ Ln7] x N 02 ns-H3” R2, X9 3 [SU] (A)mcH2sR3" '

[53] vari R1, R2', X och X9 är definierade såsom ovan, A betecknar en lagalkylen, m betecknar 0 eller 1, Xio betecknar en halo- genatom eller en fenylsulfonyloxi, som kan vara eubstituerad med en legelkyl, R3° betecxner en lagelkyr, R31 betecxner en 1ege1xeney1cxi, R32 och R33 är 1ixe eller clixe een beteckner vardera väteatom eller en lagalkyl, R34 betecknar en lågalkyl och R35 betecknar en väteatom eller nitrogrupp.

Nitreringen av föreningen (44) i ovanstående reaktione- schema-XII kan utföras under samma reaktioneförhàllanden som användes vid nitreringen av föreningen (34) i ovanstående reaktionescheme-X. 10 15 20 25 30 35 40 501 371 48 Reaktionen av föreningen (44) eller (45) utföres vanli- gen under användning av ett hydridreducerande medel, såsom natriumborohydrid, litiumaluminiumhydrid eller diboran, och reduceringsmedlet användes vanligen i en mängd av minst 1 mol, lämpligen 1-3 mol, per 1 mol av föreningen (44) eller (45)f Reduktionsreaktionen utföres vanligen i ett lämpligt lösnings- iso- di- medel, t.ex. vatten, lågalkoholer (t.ex. metanol, etanol, propanol, etc.), etrar (t.ex. glyme,\etc.), DMSO eller liknande, vid en temperatur från -60° till 80°C, lämpligen från -30°C - 50°C, till 15 tim- Vid fallet att man använder litiumaluminiumhydrid eller tetrahydrofuran, dietyleter, i 10 min. mar. diboran såsom ett reduceringsmedel användes lämpligen ett vat- tenfritt lösningsmedel, såsom dietyleter, tetrahydrofuran el- ler diglyme.

Reaktionen att omvandla föreningen (46) till föreningen (47), vari Xiu betecknar en halogenatom, genom halogenering utföres under vilka reaktionsförhållanden som helst som vanli- gen användes vid halogenering av hydroxigrupp, och kan utföras exempelvis genom att bringa föreningen (46) att reagera med ett halogeneringsmedel i närvaro eller frånvaro av ett lämp- ligt inert lösningsmedel. Halogeneringsmedlet omfattar t.ex. halogenvätesyror (t.ex. saltsyra, bromvätesyra, etc.), N,N-di- etyl-1,2,2-triklorovinylamid, fosforpentaklorid, fosforpenta- bromid, fosforoxiklorid, tionylklorid, dietylaminosvaveltri- fluorid (DAST) och liknande. Det inerta lösningsmedlet omfat- tar t.ex. etrar (t.ex. dioxan, tetrahydrofuran, etc.), haloge- koltetraklo- Halogeneringsmedlet användes i en nerade kolväten (t.ex. kloroform, diklorometan, rid, etc.) och liknande. mängd av minst 1 mol per 1 mol av föreningen (46), vanligen i en ekvimolär mängd till en överskottsmängd, reaktionen utföres vanligen vid en temperatur från 0° - 150°C, lämpligen från 0° - 80°C, till 15 timmar. i 10 min. I fallet att man använder DAST såsom ett halogeneringsmedel kan en basisk förening, så- som trietylamin, användas.

När föreningen (46) fonylhalid, bringas att reagera med en fenylaul- som kan ha en lågalkylsubstituent på fenylringen, kan den omvandlas till en förening (47), vari Xlo betecknar en fenylsulfonyloxi, som kan vara substituerad med en lågalkyl.

Reaktionsn kan utföras på F ling av föreningen (46) till föreningen (49) som anges här- atmt :att i metod <1) för' omvand- W 10 15 20 25 30 35 40 49 501 371 efter.

Föreningen <4s>, vari R35 betecknar väcaatom, omvandlaa först till en förening (48), vari R35 betecknar nitro, genom samma nitreringsreaktion av föreningen (44), och därefter bringas den att reagera med föreningen (8). Sålunda omvandlad reaktion av föreningen (48) och föreningen (8) kan utföras un- der samma reaktionsförhàllanden som användes vid reaktion av föreningen (lb) och föreningen (11) i ovanstående reaktions- schema-II.

Reaktionen att omvandla föreningen (47) till föreningen (48) kan utföras under samma rsaktionsförhàllanden som använ- des vid reduktion av ovanstående förening (45).

Reaktionen att omvandla föreningen (46) till föreningen (49) i ovanstående reaktionsschema-XIII kan utföras med olika metoder, t.ex. (i) genom bringa föreningen (46) att reagera med en förening: R34X11 (vari R34 betecknar en lågalkyl och X11 betecknar en halogenatom) i ett lämpligt lösningsmedel i närvaro av en basisk förening, eller (ii) genom att bringa föreningen (46) att reagera med en làgalkohol (dvs. en C1-C5- alkohol med rak eller grenad kedja, såsom metanol, etanol, isopropanol, butanol eller liknande) i närvaro av en syra.

Lösningsmedlet, som användes i ovanstående metod (i) om- fattar t.ex. etrar (t.ex. dietyleter, dioxan, tetrahydrofuran, monoglyme, diglyme, etc.), alkoholer (t.ex. metanol, etanol, isopropanol, etc.), aromatiska kolväten (t.ex. bensen, toluen, xylen, etc.), alifatiska kolväten (t.ex. n-hexan, heptan, cyclohexan, ligroin, etc.), aminer (t.ex. pyridin, N,É-dime- tylanilin, etc.), halogenerade kolväten (t.ex. kloroform, di- klorometan, koltetraklorid, etc.), aprotiska polära lösnings- medel (t.ex. DMF, DMSO, HMPA, etc.) och en blandning därav.

Den basiska föreningen omfattar oorganiska baser (t.ex. me- talliskt natrium, metalliskt kalium, metalliskt magnesium, natríumhydrid, natriumamid, natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumvätekarbonat, etc.), metallalkoholater (t.ex. natriummetylat, natriumetylat, etc.), organiska baser (t.ex. pyridin, piperidin, kinolin, trietyl- amin, N,N-dimetylanilin, etc.) och liknande. Reaktionen utfö- res vanligen vid_en temperatur från 0° - 120°C, lämpligen från ;Qf§ rumatamaaratuš till 1oo°c, i 0,1 tili S tímmarflkåšaåihšäåíä R34X11 användes vanligen i mängd av minst 1 mol,ïlämn1igenàI-3 *ïifl 10 15 20 25 30 35 40 50 501 371 mol, per 1 mol av föreningen (46).

Använd syra i ovanstående metod (ii) omfattar t.ex. mi- neralsyror (t.ex. saltsyra, svavelsyra, bromvätesyra, etc.).

Reaktionen utföres vanligen vid en temperatur från rumstempe- ratur till 150°C, lämpligen från 50° - 120°Cf i 1-50 timmar.

Lågalkoholen användes vanligen i en stor överskottsmängd. l_Acyleringen av föreningen (46) kan utföras under samma reaktionsförhållanden som användes i reaktionen att omvandla föreningen (33) till föreningen (34) i ovanstående reaktions- schema:X.

Reaktionen av föreningen (46), (49), (50) eller (47) med föreningen (52) och reaktionen av föreningen (47) med före- ningen (54) kan båda utföras i närvaro eller frånvaro av ett lämpligt lösningsmedel i närvaro eller frånvaro av en basisk förening. Lösningsmedlet och den basiska föreningen kan vara samma lösningsmedel och basiska föreningar som användes i reaktionen av föreningen (3) och föreningen (4) i ovanstående reaktionsschema-I. I reaktionen av föreningen (46), (49), (50) eller (47) med föreningen (52) kan föreningen (52) användas i en stor överskottsmängd, som även fungerar såsom en basisk förening.

Föreningen (52) och (54) användes vardera i en mängd av minst 1 mol per 1 mol av utgångsmaterialet, specifikt före- (49), (50) eller (47), skottsmängd. Reaktionen utföres vid en temperatur från 0° - 150°C, i 3-15 tim- mal". ningen (46), lämpligen i en stor över- lämpligen från rumstemperatur till 100°C, Hydrolysen av föreningen (50) kan utföras under samma reaktionsförhàllanden som användes vid hydrolysen av ovanstå- ende förening (10).

Bland ovanstående föreningar (3), (5), (la), (Ib), (1b'), (29), R3 betecknar en lågalkyl substituerad med hydroxi, kan omvand- (7), (9), (10), (31) och (32) kan föreningarna, vari las till motsvarande föreningar, vari R3 betecknar en làgal- kyl, som kan vara substituerad med 1-3 substituenter, som ut- väljas från gruppen bestående av en mättad 5- eller 6-ledad heterocyklisk ring, en-lågalkyltio, en làgalkanoyloxi, amino, en làgalkylamino, en làgalkoxi och en halogenatom, genom att bringa de förra föreningarna att reagera under samma reak- tionsförhållanden som angavs ovan.) 10 15 20 25 30 35 40 51 501 371 Bland de ovanstående föreningarna (3), (5), (7), (9), (10), (la), (lb), (1b'), (29), vari R3 betecknar en lågalkyl substituerad med en lågalkanoyl- (31) och (32) kan föreningarna, oxi, omvandlas till föreningarna, vari R3 betecknar en lågal- kyl med hydroxigrupp, genom att hydrolysera de förra före- ningarna under samma reaktionsförhållanden som angavs ovan.

Bland de ovanstående föreningarna (3), (5), (7), (9), (10), (ia), (lb), (1b'), (29), (31) och (§2), na, vari R2 betecknar en mättad eller omättad 5- eller 9-ledad kan föreningar- heteroöyklisk ring med oxogrupp, omvandlas till föreningar, vari R2 betecknar en mättad eller omättad 5- till 9-ledad heterocyklisk ring med hydroxigrupp, genom att reducera de förra föreningarna. Reduktionen kan utföras i ett lämpligt lösningsmedel i närvaro av ett reduceringsmedel för hydrering.

Reduceringsmedlet omfattar t.ex. natriumborohydrid, litiumalu- miniumhydrid, diboran och liknande, och användes vanligen i en mängd av minst 1 mol, lämpligen 1-5 mol, per 1 mol av utgångs- materialet som skall reduceras. Lösningsmedlet omfattar t.ex. etanol, isopropanol, vatten, lågalkoholer (t.ex. metanol, etc.), etrar (t.ex. tetrahydrofuran, dietyleter, diglyme, etc.) och liknande. Reaktionen utföres vanligen vid en tempe- ratur från -60° till 50°C, lämpligen från -30°C till rumstem- peratur, i 10 min till 5 timmar. Vid fallet att man använder litiumaluminiumhydrid eller diboran såsom reduceringsmedel är det lämpligt att använda ett vattenfritt lösningsmedel, såsom dietyleter, tetrahydrofuran, diglyme. I fallet att man använ- der natriumborohydrid såsom reduceringsmedel kan en_o9rganisk bas, såsom natriumhydrid, även tillsättas i reaktionsbland- ningen.

Föreningarna, vari R2 betecknar en mättad eller omättad 5- till 9-ledad heterocyklisk ring substituerad med en lågal- kyl med minst en av en lågalkanoyl eller en lågalkoxikarbonyl kan omvandlas till föreningarna, vari R2 betecknar en mättad eller omâttad 5- med en lågalkyl med minst en karboxylgrupp, genom hydrolys av eller 9-ledad heterocyklisk ring substituerad de förra föreningarna. Hydrolysen kan utföras under samma _ reaktionsförhållanden som användes vid hydrolfs av föreningen .(10) i ovanstående reaktionsschema-I.

Föreningarna, vari R? betecknar en mättad eller omättadgšj- s- un s-ieaaa heeerocyuisk ringmea “miner ett ,-_uo'-'j,i___¿'f;'ig1gsq * 10 15 20 25 30 35 40 501 371 ” kan omvandlas till föreningar, vari R2 betecknar en mättad eller omättad 5- till 9-ledad heterocyklisk ring substituerad med minst en làgalkanoyl, genom att bringa de förra före- ningarna att reagera under samma reaktionsförhàllanden som användes vid reaktionen för att omvandla föreningen (33) till föreningen (34) i ovanstående reaktionsschema-X.

Föreningarna (46), (47) och (48), vari R35 betecknar väteatom, kan omvandlas till motsvarande föreningar, vari R35 betecknar nitro, genom samma nitreringsreaktion av föreningen (44).

Föreningarna (44) och (45) kan framställas genom förfa- randet som visas i följande reaktionsschema.

(Reaktionsschema-XIV) x 1/, B35 Reaukcion X R35 I -----+> R2v;I;%;;1:x9 R2, X9 (ÅI)mCÛÛH / (A|)mCH2OH

[55] [56] X 335 R2' , X9 (A')mcH2x1*

[57] ,cooR36 CH¿\CO0R36 [S8] MGN [17] 4 X R35 X 335 Ra' X9 cooR36 R2' X9 / (ÅI)mCH2CH\CO0R36 (A|)mcH2CN

[59] [60] V Hydrølys L Hyaroiys., X R35 X 335 R2' X9 R2' X9 (A')mcH2cH2cooH

[61] (A')mcH2cooH

[62] 10 15 20 25 30 35 40 53 501 571 vari R2', R35, X, X9, M och m är definierade såsom ovan, och A' betecknar en làgalkylen, förutsatt att grupperna (A')mCH2- och (A')mCH2CH2- inte_har mer än 6 kolatomer, R35 betecknar en làgalkyl och X11 betecknar en halogenatom.

Reduktionen av föreningen (55) utföres under samma för- hållanden som vid reduktionen av föreningen (44) eller (45).

Dessutom kan halogeneringen av föreningen (S6) utföras under samma förhållanden som vid halogeneringen“av föreningen (46). _Reaktionen av föreningen (57) och föreningen (58) ut- föres vanligen i lämpligt lösningsmedel i närvaro av en basisk förening vid en temperatur från rumstemperatur till 200°C, lämpligen från 60-120°C, i 1 - 24 timmar. Lösningesmedlet om- etylengly- fattar t.ex. etrar (t.ex. dioxan, tetrahydrofuran, koldimetyleter, dietyleter, etc.), aromatiska kolväten (t.ex. bensen, toluen, xylen, etc.), làgalkoholer (t.ex. metanol, etanol, isopropanol, etc.), polära lösningsmedel (t,ex. dime- tylformamid, dimetylsulfoxid, etc.) och likande. Den basiska föreningen omfattara t.ex. oorganiska baser (t.ex. kalciumkar- bonat, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumvätekarbonat, natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumamid, natriumhydrid, kaliumhydrid, natriummelylat, natriumetylat, etc.), aminer (t.ex. trietylamin, tripropylamin, pyridin, kinolin, etc.) och liknande. Reaktionen fortgår gynnsamt genom att använda en alkalimetalljodid (t.ex. kaliumjodid, natriumjodid, etc.).

Föreningen (58) användes i en ekvimolär mängd till överskotts- per 1 mol mängd, lämpligen 1-S mol, mera lämpligt 1-1,2 mol, av föreningen (57). ' Reaktionen av föreningen (57) och föreningen (17) kan utföras under samma förhållanden som vid reaktionen av före- ningen (18) och föreningen (17). Dessutom kan hydrolys av föreningen (59) eller (60) utföras under samma förhållanden som vid hydrolys av föreningen (20).

Föreningarna (10) i reaktionsschema-I och föreningarna (ib) och (1b') i reaktionsschema-II är användbara inte endast såsom en mellanprodukt för att framställa föreliggande före- ningar (1) med antimikrobiella verkningar, utan även såsom ett Vantimikrobiellt medel på grund av att de även har antimikro- biella verkningar.

I föreningarna i föreliggande uppfinning finns det op-.A tiska och geometriska isomerer och föreliggande uppfinning om- S4 501 371 10 15 20 25 30 35 40 fattar även dessa isomerer.

Bland föreliggande föreningar (1) är lämpliga föreningar de föreningar, vari R1 betecknar osubstituerad cyklopropyl, X betecknar klor- eller fluoratom (speciellt fluoratom) ochlel- ler R3 betecknar metyl eller etyl (speciellt metyl).

Föreningarna (1) kan lätt omvandlas till ett salt därav genom att behandla dem med en farmaceutiskt godtagbar syra el- ler bas. Syran omfattar oorganiska syror 1t.ex. saltsyra, sva- velsyra, fosforsyra, bromvätesyra, etc.) och organiska syror (t.ex: oxalsyra, maleinsyra, fumarsyra, äpplesyra, vinsyra, citronsyra, mjölksyra, bensoesyra, metansulfonsyra, propion- syra, etc.). Basen omfattar natriumhydroxid, kaliumhydroxid, kalciumhydroxid, natriumkarbonat, kaliumvätekarbonat och lik- nande.

Sàlunda erhàllen förening kan lätt isoleras med konven- tionella metoder, såsom extraktion med lösningsmedel, späd-D ningsmetod, omkristallisation, kolonnkromatografi, preparativ tunnskiktskromatografi och liknande.

Föreningarna <1) enligt föreliggande uppfinning eller salter därav visar utmärkt antimikrobiell verkan mot Pseudo- monas aeruginosa, anaeroba bakterier, resistenta celler mot olika antimikrobiella medel, kliniskt isolerade bakterier och gramnegativa och grampositiva bakterier (t.ex. Enterococcus faecalis, Staphylococcus pyogenes, etc.) och är följaktligen användbara såsom ett antimikrobiellt medel för behandling av sjukdomar framkallade av dessa mikroorganismer. Dessa före- ningar visar även låg toxicitet och mindre sidoverkan och kän- netecknas i god absorberhet och i förlängd verkan. Dessutom avsöndras föreningarna höggradigt via urin och är följaktligen användbara för behandling av smittosamma urinsjukdomar, och vidare är de även på grund av lätt avsöndring via galla an- vändbara för behandling av smittosamma tarmsjukdomar. Dessutom visar föreningarna enligt föreliggande uppfinning förbättrad absorberbarhet i kroppen genom att använda dem i form av ett salt, såsom laktat, hydroklorid, etc.

Föreningarna enligt föreliggande uppfinning användes vanligen i form av ett vanligt farmaceutiskt preparat. Det farmaceutiska preparatet kan framställas i blandning med kon- ventionella farmaceutiskt godtagbara spädningsmedel eller bärare, såsom fyllmedel, förtyngningsmedel, bindemedel, vät- 10 15 20 25 30 35 40 55 501 371 medel, sönderdelningsmedel, ytaktiva medel, smörjmedel och liknande. Det farmaceutiska preparatet omfattar olika preparat lämpliga för behandling av sjukdomarna, t.ex. tabletter, pil- ler, pulver, lösningar, suspensioner, emulsioner, granuler, kapslar, suppositorier, injektíoner (lösningar, suspensioner, etc.) och liknande. Vid framställningen av tabletter kan man använda vilka konventionella bärare som helst, t.es. utdryg- ningsmedel (t.ex. laktos, vitt socker, natriumklorid, glykos, karbamid, stärkelser, kalciumkarbonat, kaolin, kristallin cel- lulosa: silikat, etc.), bindemedel (t.ex. vatten, etanol, pro- panol, enkel sirap, glukoslösning, stärkelselösning, gelatin- lösning, karboximetylcellulosa, shellack, metylcellulosa, kaliumfosfat, polyvinylpyrrolidon, etc.), sönderdelningsmedel, (t.ex. torr stärkelse, natriumalginat, agarpulver, laminoria- pulver, natriumvätekarbonat, kalciumkarbonat, polyoxietylen- sorbitanfettsyraestrar, natriumlaurylsulfat, stearinsyramono- glycerid, stärkelser. laktos, etc.), sönderdelningsinhibitorer (t.ex. vitt socker, stearin, kakaosmör, hydrerade oljor, etc.), absorptionspromotorer (t.ex. kvartenära ammoniumsalter, natriumlaurylsulfat, etc.), vätmedel (t.ex. glycerol, stärkel- laktos, kaolin, ser, etc.), adsorbermedel (t.ex. stärkelser, bentonit, kolliodala silikater, etc.), smörjmedel (t.ex. renad talk, stearater, borsyrapulver, polyetylenglykol, etc.) och liknande. Tabletterna kan även beläggas med konventionella be- läggningsmedel, t.ex. kan vara i form av en sockerbelagd tab- lett, en gelatinbelagd tablett, lett, en filmbeläggande tablett eller en dubbel- eller.multi- en enteriskt beläggande tab- pel-skikt-tablett. Vid framställning av piller kan man använda konventionella bärare, såsom utdrygningsmedel (t.ex. glukos, laktos, stärkelser, kakaosmör, hydrerade vegetabiliska oljor, kaolin, talk, etc.), bindemedel (t.ex. arabiskt gummipulver, dragantpulver, gelatin, etanol, etc.), sönderdelningsmedel (t.ex. laminaria, agar, etc.) och liknande. Vid framställning av suppositorier kan användas konventionella bärare, såsom polyetylenglykol, kakaosmör, högre alkoholer, högre alkohol- estrar, gelatin, halvsyntetiserade glycerider och liknande.

Vid framställning av injektioner steriliseras lösningarna, emulsionerna eller suspensionerna av föreningarna och göres lämpligen isotoniska med kroppsvätskan, Dessa lösningar, emul- sioner och suspensioner framställes genom att blanda den 10 15 20 25 30 35 40 501 371 56 aktiva föreningen med ett konventionellt spädningsmedel, såsom vatten, vattenhaltig mjölksyralösning, etylalkol, propylen- glykol, etoxilerad isostearylalkohol, polyoxilerad isostearyl- alkohol, polyoxíetylensorbitanfettsyraestrar och liknande. I preparaten kan även införlivas natriumklorid, glykos eller glycerol i en mängd tillräcklig för att dem isotoniska med kroppsvätskan. I preparaten kan även införlivas konventionella solubiliseringsmedel, buffertmedel, anestiseringsmedel och vi- söt- dare fiärgmedel, konserveringsmedel, parfymer, smakämnen, ningsmedel och andra läkemedel. Preparaten i form av en pasta, kräm eller gel kan framställas under användning som ett späd- ningsmedel vit vaselin, paraffin, glycerol, cellulosaderivat, polyetylenglykol, silikon, bentonit eller liknande.

Det farmaceutiska preparatet enligt föreliggande uppfin- ning kan även vara i form av en infuserbar eller injicerbar lösning, som innehåller ovanstående förening (1) eller ett salt därav (t.ex. laktat, etc.) och en syra som inte alstrar en fällning. Syran, som inte alstrar en fällning, omfattar saltsyra, bärn- t.ex. mjölksyra, metansulfonsyra, propionsyra, stenssyra och liknande, lämpligen mjölksyra. Vid fallet att man använder mjölksyra användes syran vanligen i en mängd från 0,1 - 10 vikt%, lämpligen från 0,5 - 2 vikt%, av ovanstående infuserbara eller injicerbara lösning. Vid fal- let att man använder en syra annan än mjölksyra användes syran vanligen i en mängd från 0,05 - 4 vikt%, lämpligen från 0,3 - 2 viktï, räknat på vikten av ovanstående lösning. Üessutom kan en konventionell tillsats eventuellt sättas till ovanstäende infucerbara eller injicerbara lösning. Tillsatsen omfattar t.ex. ett förtjockningsmedel, en absorptionspromotor eller in- hibitor, en kristallisationsinhibitor, ett komplexbildande medel, en antioxidant, ett isotonicitetsgivande medel eller ett hydratiseringsmedel och liknande. pH hos lösningen kan lämpligen regleras genom tillsats av ett alkali, såsom nat- riumhydroxid, och regleras vanligen inom omradet från 2,5-7.

Sålunda framställd infucerbara eller injicerbara lösning har en utmärkt stabilitet och kan lagras och förvaras under en -lång tid utan att kvarhàlla lösningstillståndet.

De aktiva föreningarna (1) eller salter därav kan inne- hållas i varje mängd i preparaten och innehålles vanligen i enl mängd av 1-70 viktl, räknat pà preparatens hela vikt. räknat på vikten' 10 15 20 25 30 35 40 57 501 371 De farmaceutiska preparaten enligt föreliggande uppfin- ning kan administreras på vilka metoder som helst. Lämplig me- tod för administrering kan utväljas i enlighet med preparatets form, ålder och kön hos patienterna, grad av allvarlighet hos sjukdomarna och liknande. Exempelvis administreras tabletter, piller, lösningar, suspensioner, emulsioner, granuler och kap- slar på oralt sätt. I fallet av injektion administreras injek- tionen intravenöst ensam eller tillsammans med en hjälpande etc.). Injektionerna vätska (t.ex. glukos, aminosyralösning, kan även administreras på intramuskulärt, intrakutant, subku- tant eller intraperitonealt sätt. Suppositorier kan administ- reras på intrarektalt sätt.

Doseringen av de farmaceutiska preparaten enligt före- liggande uppfinning kan variera enligt administreringsmetoder, ålder och kön hos patienterna, allvarligheten hos sjukdomarna och liknande, men är vanligen inom området av ca. 0,2-100 mg av den aktiva föreningen (1) eller ett salt därav per 1 kg kroppsvikt hos patienten per dag. Preparatet administreras vanligen uppdelat i två till fyra gånger per dag.

Föreliggande uppfinning belyses genom följande referens- exempel, exempel, preparat och experiment.

Referensexempel 1 Till en lösning av 2-bromo-4,S-difluoroanilin (100 g) och dimetylsulfid (49 ml) i vattenfri diklorometan (1,2 liter) sättes långsamt N-klorosuccinimid (90 g) vid under 15°C och därefter tillsättes ytterligare i portioner trietylamin (93 ml) vid 15°C. Efter tillsatsen återloppskokas blandningen i sju timmar. Efter kylning tillsättes 10% vattenhaltig natrium- hydroxid (1 liter) till reaktionsblandningen och blandningen extraheras med diklorometan. Extraktet torkas över magnesium- sulfat och koncentreras och erhållen återstod renas genom silikagelkolonnkromatografi (lösningsmedel, diklorometan: n-hexan = 1:2). Produkten omkristalliseras från n-hexan för att ge 6-bromo-3,4-difluoro-2-metyltiometylanilin (52 g) såsom en vit kristall, smp. 60-61°C.

Referensexempel 2 En blandning av 6-bromo-3,4-difluoro-2-metyltiomety1- anilin-(99 9), HMPA (130 g) och kopparcyanid (48 g) upphettas .till_150°C i fyra timmar. Efter kylning hälles7reaktionsblande ningen iden lösning av etvlendiamin (50 ml) i vatten (500 ml) 10 15 20 25 30 35 58 501 371 och blandningen upphettas till 60°C i en timma. Efter kylning extraheras blandningen med etylacetat och extraktet torkas över magnesiumsulfat och koncentreras. Erhållen återstod renas genom silikagelkolonnkromatografi (lösningsmedel, diklorome- tan: n-hexan = 1:1), och produkten omkristalliseras från eta- nol för att ge 2-ammino-4,5-difluoro-3-metyltiometylhenso- nitril (28 g) såsom en vit kristall, smp._109-110ÖC.

Referensexemgel 3 _ Till en lösning av 2-amino-4,5-difluoro-3-metyltiometyl- bensonitril (4,0 g) i etanol (80 ml) sättes Raney-nickel (40 ml) med etanol (80 ml). Blandningen omröres vid 40-50°C i 30 minuter och filtreras sedan. Till filtratet sättas vatten, reaktionsblandningen extraheras med etylacetat. Extraktet tor- kas över magnesiumsulfat och koncentreras. Produkten omkris- talliseras från n-hexan för att ge 2-amino-4,5-difluoro-3-me- 114-116°C. tylbensonitril (2,4 g) såsom en vit kristall, smp.

Referensexemgel 4 Natriumnitrit (5,6 g) sättes till konc. svavelsyra (58 ml) vid under 70°C. Blandningen upphettas till 70°C i 10 minu- ter och kyles sedan och därtill sättes droppvis en lösning av 2-amino-4,5-difluoro-3-metylbensonitril (12,3 g) i ättiksyra (123 ml) vid under 40°C. Blandningen omröres vid samma tempe- ratur i 30 minuter och sättes sedan i portioner till en lös- ning av koppar(I)klorid (20 g) i konc. saltsyra (200 ml) och därefter upphettas till 80°C i 30 minuter. Efter kylning sät- tes till reaktionsblandningen isvatten och etylacetat avdes- tilleras. Erhållen återstod renas genom silikagelkolonnkroma- tografi (lösningsmedel, diklorometan: n-hexan = 1:1) för att ge 2-kloro-4,5-difluoro-3-metylbensonitril (8,0 g) såsom en vit kristall, smp. 59-61°C.

Referensexemgel 5 Till 2-kloro-4,5-difluoro-3-metylbensonitril (4,0 g) sattes 60% svavelsyra (20 ml) och blandningen upphettas 140-150°C i tre timmar. Efter kylning hälles reaktionsbland- ningen i isvatten och blandningen extraheras med diklorometan.

Extraktet torkas över magnesiumsulfat och lösningsmedlet avde- stilleras. Till återstoden sättes n-hexan och fâllningen sepa- 'reras genom filtrering för att ge 2-kloro-4,5-difluoro-3-me- ty1bensosyral(3,1~g) såsom en vit kristall;flsmp§A121-122°C. 10 15 20 25 30 35 40 59 501 371 Referensexemgel 6 Till 2-kloro-4,5-difluoro-3-metylbensosyra (3,1 g) sät- tes tionylklorid (6 ml) och blandningen àterloppskokas i en timma. Blandningen kohcenteras under reducerat tryck för att ge 2-kloro-4,5-difluoro-3-metylbensoylklorid (3,3 g).

Separat suspenderas metalliskt magnesium (0,38 g) i vattenfri etanol (0,8 ml) och därtill sättes några få droppar koltetraklorid. När reaktionen startas tillsättes en blandning av dietylmalonat (2,3 ml), vattenfri etanol (1,5 ml) och vat- tenfri toluen (6 ml) portionsvis vid 50-60°C. Därtill sättes droppvis en lösning av ovanstående 2-kloro-4,5-difluoro-3-me- tylbensoylklorid (3,3 g) i vattenfri toluen (5 ml) vid 0°C.

Efter tillsatsen omröres blandningen vid rumstemperatur i 30 minuter. Till reaktionsblandningen sättas en blandning av konc. svavelsyra (0,4 ml) och vatten (8 ml) och blandningen extraheras med dietyleter. Extraktet torkas över magnesiumsul- fat och lösningsmedlet avdestilleras sedan för att ge dietyl- -2-kloro-3-metyl-4,5-difluorobensoylmalcnat (5,1 g).

Referensexempel 7 Till dietyl-2-kloro-3-metyl-4,5-difluorobensoylmalonat (5,1 g) sättes vatten (10 ml) och p~toluensulfonsyra (30 ml) och blandningen àterloppskokas i fyra timmar. Efter kylning extraheras blandningen med dietyleter och extraktet torkas över magnesiumsulfat. Dietyletern avdeatilleras för att etyl- -2-kloro-4,5-difluoro-3-metylbensoylacetat (3,9 g).

Referensexemgel 8 Till etyl-2-kloro-4,5-difluoro-3-metylbensoylacetat (3,9 g) sattes trietoximetan (3,1 g) och ättiksyraanhydrid (3,4 g) och blandningen upphettas till 150°C i en timma. Blandningen koncentreras för att ge etyl-2-(2-kloro-3-metyl-4,S-difluoro- bensoyl)-3-etoxiakrylat. Till produkten sattes etanol (50 ml) och därtill sättes cyklopropylamin (1,1 ml) vid rumstemperatur och blandningen omröres i 30 minuter. Etanol avdestillieras för att ge etyl-2-(2-kloro-3-metyl-4,5-difluorobensoyl)-3-cyk- lopropylaminoakrylat. Till produkten sattes vattenfri dioxan (30 ml) och därtill sättes portionsvis 60% natriumhydrid (0,6 g). Blandningen omröres vid rumstemperatur i 30 minuter och àterloppskokas sedan i 1 timma. Reaktionsblandningen hälles i ~vattenhaltig mättad ammoniumklorid och extraheras med dikloro- metan. Extraktet torkas över magnesiumsulfat och koncentreras 10 1's 20 25 30 35 40 60 501 371 för att ge etyl-1-cyklopropyl-6,7-difluoro-8-metyl-1,4-di- hydro-4-oxokinolin-3-karboxylat (2,2 g).

NMR (CDCI3)-5: 8,64 (1H, s), 8,10 (1H, t, J=10 Hz), 4,36 (2H, g, J=7,5 Hz) 3,76-4,10 (IH, m), 2,76 (3H, d, J=4,5 Hz),_1,37 (3H, t, J=?,5 Hz), 0,86-1,30 (4H, m).

Referensexemgel 9 .Till etyl-1-cyklopropyl-6,7-difluoro-8-metyl-1,4-di- hydro-4-oxokinolin-3-karboxylat (2,2 g) sättes konc. saltsyra (5 ml), vatten (2 ml) och ättiksyra (20 ml) och blandningen àterloppskokas i tva timmar. Efter kylning frànskiljes utfäll- da kristaller genom filtrering och tvättas med vatten, etanol och dietyleter i denna ordning för att ge 1-cyklopropyl-6,7- -difluoro-8-metyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra (1,8 g) såsom vita kristaller, smp. 240-243°C.

Referensexemgel 10 Till 1-cyklopropyl-6,7-difluoro-8-metyl-1,4-dihydro-4- oxokinolin-3-karboxylsyra (1,0 g) sättes triacetylbor /B(OCOCH3)3/ (1,0 g) och ättiksyraanhydrid (10 ml) och bland- ningen upphettas 140°C i 15 minuter. Efter reaktionen koncent- reras blandningen och till erhàllen återstod sättes dietyleter och kristallerna separeras genom filtrering för att ge 6,7-di- fluoro-1-cyklopropyl-8-metyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-kar- boxylsyra-B(OCOCH3)2-chelat (1,2 g).

NMR (CDCI3) 6: 9,32 (1H, s), 8,23 (1H, t, J=9 Hz), 4,30-4,58 (1H, m), 2,97 (3H, d, J=3 Hz), 2,03 (SH, s), 1,13-1,60 (4H, m).

Referensexemgel 11 2,2-dikloro-1-cyklopropylkarboxylsyra (4,0 g) suspende- ras i vatten (5 ml) och därtill sättes en lämplig mängd aceton för att ge en fullständigt homogen lösning. Lösningen kyles till 0°C och därtill sättes en lösning av trietylamin (3,0 g) i aceton (60 ml). Under det man håller temperaturen hos bland- ningen vid 0°C tillsättes droppvis därtill en lösning av etyl- klorokarbonat (3,54 g) i aceton (15 ml). Efter tillsatsen om- röres blandningen vid 0°C i 30 minuter och därtill sättea droppvis en lösning av natriumazid (2,51 g) i vatten (10 ml).

Blandningen omröres ytterligare vid 0°C i en timma och sedan ~hälles reaktionsblandningen i isvatten och blandningen extra-- heraa med dietyleter. Extraktet torkas över magnesiumsulfat 10 15 20 25 30 35 40 61 501 371 och koncentreras. Till erhàllen 2,2-dikloro-1-cyklopropylkar- bonylazid sättes bensylalkohol (3,35 g) och vattenfri bensen (50 ml) och blandningen àterloppskokas under omröring i 10 timmar. Efter fullbondan av reaktionen koncentreras reaktions- blandningen och erhàllen återstod renas genom silikagelkolonn- kromatografi (lösningsmedel, etylacetat: n-hexan 1:30) och om- kristalliseras sedan från diklorometan för att ge 2,2-dikloro- -1-bensyloxikarbonylamincyklopropan (2,8 g ) såsom färglösa nålar, smp. 79,5-80,5°C.

*Genom att använda lämpliga utgàngsmaterial framaställes följande föreningar på samma sätt som beskrivits i referens- exempel 11. 2-kloro-1-bensyloxikarbonylaminocyklopropan (en bland- ning av cis- och trans-isomerer).

NMR (CDCI3) 6: 1,10-1,32 (2H, m), 2,76-3,10 (2H, m), 4,73-5,13 (1H, m), 5,11 (2H, s), 7,35 (5H, s) 2-fluoro-1-bensyloxikarbonylaminocyklopropan (en bland- ning av cis- och trans-isomerer).

NMR (CDCI3, 60 MHz) Ö: 0,60-1,60 (2H, m), 2,50-3,17 (IH, m), 4,07-4,30 och 4,53-5,00 (2H, m), 5,08 och 5,11 (2H, s), 7,33 (5H, s).

Referensexemgel 12 Till 2,2-dikloro-1-bensyloxikarbonylaminocyklopropan (1,5 g) sättes 5% Pd-C (0,15 g), etanol (15 ml) och konc. saltsyra (1,5 ml) och blandningen underkastas katalytisk re- duktion vid rumstemperatur under atmosfäriskt tryck. Efter reaktionen borttages katalysatorn genom filtrering och.filt- ratet koncentreras. Erhàllen återstod omkristalliseras fràn etanol-dietyleter för att ge 2,2-dikloro-1-aminocyklopropan- -hydroklorid (0,7 g ) såsom vitt pulver, smp. 147-148°C (sön- derdelning).

Genom att använda lämpliga utgàngsmaterial framställes följande föreningar på samma sätt som beskrivits i referens- exempel 12. 2-kloro-1-aminocyklopropan-hydroklorid (en blandning av cis- och trans-isomerer).

NMR (DMSO-ds) Ö: 1,16-1,73 (2H, m), 2,83-3,10 (13, m), 3,57-3,00 (IH, m), 8,60-9,26 (SH, m). 2-fluoro-1-aminocyklopropan-hydroklorid (en blandning av cis- och trans-isomerer). 10 15 20 25 30 35 40 62 501 371 NMR (DMSO-ds, 200 MHz) 5: I,O0-1,60 (2H, m), 2,47-2,68 och 2,88-3,17 (IH, m), 4,65-4,88 och 4,96-5,20 (IH, m), 8,30-9,00 (3H, m).

Referensexem2elfl13 Till en lösning av etyl-2-(2,4,5-trifluorobensoyl)-3- etoxiakrylat (I,78 g) och trietylamin (0,60 g) i etanol (10 ml) sattes droppvis en lösning av 2-fluoro-I-cyklopropylamin- hydroklorid (0,80 g) i etanol (10 ml) vid-rumstemperatur under omröring. Efter tillsatsen omröres blandningen vid samma tem- peratdr i en timma och koncentreras för att ge etyl-2-(2,4,5- -trifluorobensoyl)-3-(2-fluoro-I-cyklopropyl)aminoakry1at.

Till produkten sättes 60% natriumhydrid (0,3 g) och vattenfri dioxan (30 ml) och blandningen omröres vid rumstemperatur i en timma. Efter koncentration av reaktionsblandningen sättes vat- ten till erhàllen återstod och blandningen extraheras med di- klorometan. Extraktet tvättas med vatten och torkas och sedan avdestilleras lösningsmedlet för att ge etyl-1-(2-fluoro-I- -cyklopropyl)-6,7-difluoro-I,4-dihydro-4-oxokinolin-3-kar- boxylat (en blandning av cis- och trans-isomerer) (1,02 g).

NMR (CDCI3, 60 MHz) 6: 1,36 (3H, t, J=8 Hz), 1,44-2,27 (2H, m), 3,50-3,83 (IH, m), 4,28 (2H, q, J=8 Hz), 4,55-4,86 och 5,26-5,53 (IH, m), 7,58 (IH, dd, J=II Hz, 6Hz), 7,98 (IH, dd, J=I0 Hz, 9 Hz), 8,31 och 8,51 (IH, s).

Genom att använda lämpliga utgàngsmaterial framställes följande föreningar på samma sätt som beskrives i referens- exempel I3. ~- - Etyl-I-(2-kloro-I-cyklopropyl)-6,7-difluoro-I,4-dihydro- 4-oxokinolin-3-karboxylat (en blandning av cis- och trans-iso- merer).

NMT (CDC13, 60 MHz) 6: 1,37 (3H, t, J=7 Hz), 1,70-2,20 (2H, m), 3,40-3,80 (2H, m), 4,31 (2H, q, J=7 Hz), 7,55 (IH, dd, J=14 Hz, 6 Hz), 8,07 (IH, dd, J=9 Hz, 9 Hz), 8,32 och 8,34 (IH, s).

Etyl-I-(2-metyl-I-cyklopropyl)-6,7-difluoro-I,4~dihydro- 4-oxokinolin-3-karboxylat (en blandning av cis- och trans-iso- merer).

NMR (CDCl3, 60 M2) 6: 1,00-2,00 (3H, m), 1,39 (3H, t, J=7 Hz),~I,4I (3H, s), 3,00-2,27 (IH, m), 4,37"" (IH, q, J=7 Hz), 7,55 (IH, dd, J=II Hz, B Hz), 8,20 10 15 20 25 30 35 40 63 501 371 <1H, dd, J=9 Hz, 9 Hz), 6,51 <1H, s>.

Referensexemgel 14 Till etyl-I-(2-fluoro-I-cyklopropyl)-6,7-difluoro-I,4- dihvdro-4-oxokinolin-8-karboxylat (I,02 g) sättes 90% ättik- syra - konc. saltsyra (4:I,_20 ml) och blandningen àterlopps- kokas under omröring i en timma. Efter koncentrering sättes till erhàllen återstod vatten. Utfällda kristaller separeras genom filtrering och tvättas med etanol och dietyleter och torkas sedan för att ge I-(2-fluoro-I-cyklopropyl)-6,7-di- fluord-I,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra (en blandning av cis- och trans-isomerer) (0,58 g).

NMR (DMSO-dä, 200 MHz) ¿: 1,63-2,17 (2H, m), 3,75-3,97 och 4,20-4,50 (IH, m), 5,09-5,35 och 5,41-5,63 (IH, m), 8,12 (dd, J=11,85 Hz, 6,67 Hz), 8,39 (dd, J=12.08 Hz, 7,3 Hz) (IH), 8,30 (dd, J=I0,38 Hz 8,62 Hz), 8,28 (dd, J=I2,I8 Hz, 10,42 Hz) (IH), 8,73 och 8,65 (IH, s).

Genom att använda lämpliga utgàngsmaterial framställes följande föreningar pà samma sätt som beskrivits i referens- exempel 14. 1-<2-kioro-1-cyk1°pr°py1>-6,?-difluoro-1,4-dihydr°-4- oxokinolin-3-karboxylsyra (en blandning av cis- och trans-iso- merer). j NMR (DMSO-d5, 200 MHz) 6: 1,80-1,99 och 2,04-2,23 (2H, m), 3,94-4,07 (IH, m), 4,19-4,34 (IH, m), 7,98 (IH, dd, J=I1,84 Hz, 6,64 Hz), 8,31 (IH, dd, J=I0,34 Hz, 8,66 Hz), 8,69 (IH, s).

I-(2-metyl-1-cyklopropyl)-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4- oxokinolin-3-karboxylsyra (en blandning av cis- och trans-iso- merer).

NMR (trifluoroättiksyra-d5, 60 MHz) 5: 1,33-2,10 (3H, m), 1,58 (3H, s), 3,66-4,00 (IH, m), 8,38 (IH, dd, J=10 Hz, 6 Hz), 8,53 (IH, dd, J=0 Hz, 9 Hz), 9,48 (IH, s).

Referensexemgel 15 Till en lösning av etyl-7-(4-metyl-I-piperazinyl)-I-cyk- lopropyl-6-fluoro-8-metyltiometyl-I,4-dihydro-4-oxokinolin-3- karboxylat (8,09 g) i etanol (60 ml) sättes Raney-nickel (40 ml) tillsammans med etanol (80 ml), blandningen omröres vid 40-50°C i 30 minuter och filtreras sedan. Till erhållet filt- 10 15 20 25 30 35 40 64 501 371 rat sättes vatten och blandningen extraheras med etylacetat.

Extraktet torkas över magnesiumsulfat och koncentreras för att ge etyl-7-(4-metyl-1-piperazinyl)-1-cyklopropyl-6-fluoro-8-me- cyl-i,Iæ-dinydro-lz-oxoäkinolin-a-karboxyia: (2,5 g>.

Referensexemgel 16 I en lösning av 6-bromo-3,4-difluoro-2-metyltiometylani- lin (6,00 g) i etanol (120 ml) suspenderas Raney-nickel (70 ml) och blandningen omröres vid 50°C i 30~minuter. Efter bort- tagande av Raney-nickel genom filtrering koncentreras filtra- tet för att ge 3,4-difluoro-2-metylanilin (3,77 g) sàsom en färglös olja.

NMR (CDCI3) 5: 6,72 (1H, ddd, J=10,2 Hz, 10,2 Hz, 8,7 Hz), 6,27 (1H, ddd, J=10,2 Hz, 6,0 Hz, 2,? Hz), 3,43 (2H, br), 2,02 (3H, d, J=2,4 Hz).

Referensexemgel 17 Till 3,4-difluoro-2-metylanilin (3,27 g) sättes ättik- syraanhydrid (50 ml) och blandningen omröres i 10 minuter.

Efter avdestillering av ättiksyraanhydrid extraheras erhàllen återstod med diklorometan. Extraktet tvättas med vatten, vat- tenhaltigt mättat natriumvätekarbonat och vattenhaltigt mättad natriumklorid i denna ordning och torkas sedan över vatten- fritt magnesiumsulfat. Efter avdestillering av diklorometan omkristalliseras återstoden från etylacetat-n-hexan för att ge 3,4-difluoro-2-metylacetanilid (3,86 g) såsom färglösa nålar, smp. 145,5-146,0°C.

Referensexemgel 18 3,4-difluoro-2-metylacetanilid (100 mg) sättes till is- kyld konc. petersyra (0,1 ml) under iskylning och blandningen omröres vid svavelsyra (0,3 ml) och därtill sättes konc. sal- rumstemperatur i 2 timmar. Till blandningen sättes ytterligare konc. salpetersyra (0,1 ml) och blandningen omröres vid rums- temperatur över natten. Till reaktionsblandningen sättes en stor mängd vatten och blandningen extraheras med diklorometan.

Extraktet tvättas med vatten, vattenhaltigt mättat natrium- vätekarbonat och vattenhaltig mättad natriumklorid i denna ordning och torkas sedan över vattenfritt magneiumsulfat.

Efter avdestillering av diklorometan omkristalliseras åter- stoden från etylacetat-n-hexan för att ge 4,5-difluoro-6-me- etyl-2-nitroacetanilid (80j7 mg) såsom gula nålar, amp. 152,1-' -152,6°C. 10 15 20 25 30 35 40 65 501 371 Referensexemgel 19 4,5-difluoro-6-metyl-2-nitroacetanilid (81 mg) löses i ättiksyra (2 ml) och därtill sättes konc. saltsyra (1 ml) vid 0°C) Blandningen omröres vid 100°C över natten och koncentre- ras sedan. Återstoden neutraliseras med vattenhaltigt mättat natriumvätekarbonat och extraheras med diklorometan. Extraktet tvättas med vattenhaltig mättad natriumklorid och torkas över vattenfritt magnesiumsulfat. Diklorometan_avdestilleras.för att ge 4,5-difluoro-6-metyl-2-nitroanilin (59 mg) såsom oranga prismor, smp. 87,2-88,0°C.

Referensexemgel 20 Natriumnitrit (30 mg) sättes portionsvis till konc. saltsyra (0,32 ml) och blandningen omröres vid 70°C i 10 minu- ter och kyles till rumstemperatur och därtill sättes droppvis en lösning av 4,5-difluoro-6-metyl-2-nitroanilin (59 mg) i ättiksyra (6,5 ml) vid samma temperatur. Blandningen omröres vid rumstemperatur i 30 minuter och därtill sättes droppvis en lösning av koppar(I)klorid (107 mg) i konc. saltsyra (1,0 ml).

Blandningen omröres vid 80°C i 30 minuter. Till reaktions- blandningen sättes vatten och blandningen extraheras med etyl- acetat. Extraktet tvättas med vatten, vattenhaltigt mättat natriumvätekarbonat och vattenhaltig mättad natriumklorid i denna ordning och torkas sedan över vattenfritt magnesiumsul- fat. Etylacetat avdestilleras för att ge 2-kloro-5,6-difluoro- -3-nitrotoluen (54 mg).

NHR (CDCl3) Ö: 7,58 (IH, dd, J=11,0 Hz, 8,0 Hz), 2,40 (3H, s).

Referensexemgel 21 Till 2-kloro-5,6-difluoro-3-nitrotoluen (S4 mg) sättes etanol (0,3 ml) och vatten (0,03 ml) vid 0°C och därtill sät- tes ytterligare droppvis en lösning av 1-metylpiperazin (0,04 ml) och trietylamin (0,06 ml) i etanol (0,1 ml) vid rumstempe- ratur. Blandningen omröres vid rumstemperatur i 5 timmar, vid 60°C i 5 timmar och ytterligare vid 80°C över natten. Reak- tionsblandningen surgöres med 2N saltsyra och tvättas med en liten mängd dietyleter och neutraliseras sedan med vattenhal- tigt mättad natriumvätekarbonat och extraheras med diklorome- tan. Extraktet tvättas med vatten och vattenhaltig mättad natriumklorid i denna ordning och torkas över vattenfritt mag- nesiumsulfat och sedan avdestilleras diklorometan för att ge 66 501 371 10 15 20 25 30 35 40 2-kloro-5-fluoro-6-(4-metyl-1-piperazinyl)-3-nitrotoluen (35 mg).

NMR (CDCl3)6 : 7,46 (1H, d, J=11,2 Hz), 3,15 (4H, br), 2,55 (4H, br), 2,46 (3H, s), 2,73 (BH, s).

Referensexempel 22 Till en lösning av 2-kloro-5-fluoro-6-(4-metyl-1-piper- azinyl)-3-nitrotoluen (17 mg) i dimetylsulfoxid (1,5 ml) sät- tes kaliumfluorid (110 mg) och cyklopropylamin (1,0 ml) och blandningen omröres vid 100°C i 13 timmar. Reaktionsbland- ningen spädes med diklorometan och blandningen tvättas med vatten, vattenhaltigt mättat natriumvätekarbonat och vatten- haltig mättad natriumklorid i denna ordning och torkas över vattenfritt magnesiumsulfat och sedan avdestilleras diklorome- tan. Produkten renas genom preparativ tunnskiktskromatografi (framkallande medel, metanol-diklorometan 1:20) för att ge 1-cyklopropyl-4-fluoro-2-metyl-3-(Q-metyl-1-piperazinyl)-6- nitrotoluen (11 mg).

NMR (CDCI3) 6: 7,69 (1H, d, J=13 Hz), 7,59 (1H, br), 3,45-3,08 (4H, m), 2,85-2,75 (IH, m), 2,70-2,43 (4H, m), 2,45 (3H, s), 2,36 (3H, s), 1,0-0,5 (4H, m) Referensexemgel 23 Till en lösning av 3,4-difluoroacetanilid (85,5 g) i svavelsyra (850 ml) sättes långsamt under omröring kalium- nitrat (55,5 g) vid rumstemperatur varunder temperaturen sti- ger till 60°C. Blandningen omröres vid 60°C i en timma. Reak- tionsblandningen hälles i isvatten och utfällda kristaller tages genom filtrering. Fällningarna löses i diklorometan och tvättas med vattenhaltigt natriumvätekarbonat, vatten och vat- » tenhaltig mättad natriumklorid i denna ordning och torkas.

Lösningsmedlet borttages genom koncentration och tvättas med n-hexan. Erhàllna kristaller tages genom filtrering och torkas för att ge 2-nitro-4,5-difluoroanilin (54 g).

NMR (CDCI3) 6: 5,76-6,40 (2H, m), 6,60 (IH, dd, J=12 Hz, -7 Hz), 7,97 (IH, dd, J=10,5 Hz, 8,5 Hz).

Referensexemgel 24 Till en lösning av 2-nitro-4,5-difluoroanilin (1,0 g) och dimetylsulfid (1,79 g) i diklorometan (40 ml) sättes lång- samt N-klorosuccinimid (3,82 g) under omröring vid under 15°C.

Blandningen omröres i 30 minuter och därtill sättes tri- ' etylamin (2,89 g) och blandningen àterloppskokas i 21 timmar. 10 15 20 25 30 35 40 6"' 501 371 Efter att ha làtit reaktionsblandningen kylas tvättas reak- tionsblandningen med 10% vattenhaltig natriumhydroxid, vatten och vattanhaltig natriumklorid i denna ordning och torkas.

Lösningsmedlet borttages genom koncentration och erhàllen återstod renas genom silikagelkolonnkromatografi (lösningma- del, n-hexan: etylacetat = 30:1) och omkristalliseras sedan från n-hexan för att ge 2-nitro-4,5-difluoro-6-metvltiometyl- anilin (0,47 g) såsom gula nålar, 119-111,5°C.

Referensexemgel 25 Éatriumnitrit (0,15 g) sättas till konc. svavelsyra (15 smp. ml) och blandningen omröres vid 70°C i 10 minuter. Till bland- ningen sättas droppvis en lösning av 2-nitro-4,5-difluoro-6- -metyltiometylanilin (0,45 g) i ättiksyra (4,5 ml). Bland- ningen omröres vid samma temperatur i 45 minuter och därtill sättas ytterligare droppvis en lösning av koppar(I)klorid (0,52 g) i konc. saltsyra (5,2 ml). Blandningen omröres vid 80°C i 1,5 timmar och raaktionsblandningen hälles i isvattan och extraheras med etylacatat. Extraktet tvättas med vatten och vattenhaltig mättad natriumklorid i denna ordning och tor- kas och sedan avdestilleras lösningsmedlet. Erhàllen återstod renas genom silikagelkolonnkromatografi (lösningsmedel, n-hexan: etylacetat = 30:1) för att ge 2-kloro-3-metyltio-4,S-- -difluoro-1-nitrobensen (O,16 g).

NMR (CDCI3) Ö: 2,15 (3H, s), 3,92 (2H, dd, J=3 Hz), 7,67 (IH, dd, J=8,5 Hz, 8 Hz).

Referensexemgel 26 2,3,6-trifluorobensoesyra (21,0 g) sättas till konc. svavelsyra (120 ml) under iskylning. Till blandningen sättas droppvis en lösning av kaliumnitrat (14,5 g) i konc. svavel- syra (30 ml) vid under 20°C. Efter tillsatsen omröres bland- ningen vid rumstemperatur i en timma. Reaktionsblandningen hälles i isvatten och extraheras med dietylater. Extraktet torkas över magnesiumsulfat och sedan avdestillaras lösnings- medlet. Återstoden omkristalliseras från diklorometan-n-hexan för att ge 2,5,6-trifluoro-3-nitrobensoesyra (22 g), såsom färglösa prismor, smp. 98-99°C.

NHR (CDCI3) Ö: 8,11-8,23 (IH, m), 9,10 (IH, bra) Referensexamgal 27 Till en lösning av natriumborhydroxid (44 g) i vattenfri tetrahvdrofuran sättas en lösning av 2,5,6-trifluoro-3-nitro- 68 501 371 10 15 20 25 30 35 40 bensoesyra (22 g) i vattenfri tetrahydrofuran (40 ml) vid un- der 10°C och därtill sättes ytterligare droppvis en lösning av bortrifluoridetelat (20 ml) i vattenfri tetrahydrofuran (40 ml) vid under 10°C. Efter tillsatsen omröres blandningen vid rumstemperatur i en timma. Reaktionsblandningen hàlles i is~ vatten och extraheras med dietyleter. Extraktet torkas och sedan avdestilleras lösningsmedlet för att ge 2,5,6-trifluoro- -3-nitrobensylakohol (14 g). “ NMR (CDCI3) 6: 2,56 (IH, brs), 4,88 (2H, t, 2 7,92-a,o4 un, m).

Referensexempel 28 Till en lösning av 2,5,6-trifluoro-3-nitrobensylalkohol J=1,8 Hz), (14 g) i etanol (64 ml) och vatten (7 ml) sättes en blandning av 4-etoxikarbonylpiperazin (11 g), trietylamin (12,5 g) och etanol (18 ml) pà en gång. Blandningen omröres vid rumstempe- ratur över natten och erhållna fällningar frànskiljes genom filtrering. Kristallerna tvättas med en liten mängd dietyleter och omkristalliseras från etanol för att ge 3,6-difluoro-2-(4- -etoxikarbonyl-1-piperazinyl)-5-nitrobensylalkohol (8,7 g), såsom gula nålar, 147-149°C.

Referensexempel 29 Till en lösning av 3,6-difluoro-2-(4-etoxikarbonyl-1-pi- smp. perazinyl)-5-nitrobensylalkohol (8,5 g) i kloroform (85 ml) sättes tionylklorid (2,7 ml) vid rumstemperatur. Blandningen omröres vid samma temperatur i 30 minuter och reaktionsbland- ningen hälles i isvatten och neutraliseras sedan med natrium- vätekarbonat och extraheras med dietyleter. Extraktet torkas över magnesiumsulfat och sedan avdestilleras lösningsmedlet för att ge 2-(4-etoxikarbonyl-1-piperazinyl)-3,6-difluoro-5- -nitrobensylklorid (8,1 g).

NMR (CDCl3) 6: 1,28 (3H, t, J=7,1 Hz), 3,08-3,33 (4H, m), 3,46-3,75 (4H, m), 4,18 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,77 (2H, d, J=2,5 Hz), 7,82 (IH, dd, J=9,2 Hz, 7,2 Hz).

Referensexemgel 30 Till en lösning av 3,6-difluoro-2-(4-etoxikarbonyl-1-pi- perazinyl)-5-nirobensylklorid (8,1 g) i dimetylsulfoxid (90 ml) sättas långsamt natriumborhydrid (1,8 g) vid under 30°C.

Blandningen omröres vid samma temperatur i 1 timma och reak- tionsblandningen hälles i isvatten och surgöres sedan med konc. saltsyra och extraheras med dietyleter. Lösningsmedlet 10 15 20 25 30 35 40 69 501 371 avdestilleras för att ge 2-(4-etoxikarbony1-1-piperazinyl)- -3,6-difluoro-5-nitrotoluen (7,1 g).

NMR (CDC13)6 : 1,26 (3H, t, J=?,1 Hz), 2,30 (3H, d, J=3 Hz), 2,26-3,27 (SH, m), 3,50-3,75 (4H, m), 4,17 (2H, q, J=7,1 Hz), 7,60 (IH, dd, J=9,3 Hz, 7,2 Hz).

Referensexemgel 31 V Till 3,6-difluoro-2-(4-etoxikarbonyl-1-piperazinyl)-5- nitrotoluen (7,1 g) sättes vattenfri dimetylsulfoxid (23 ml), kaliumfluorid (2,0 g) och cyklopropylamin (1,5 g) och bland- ningen upphettas till 60°C i 6 timmar. Reaktionsblandningen hälles i isvatten och extraheras med diklorometan. Lösnings- medlet avdestilleras och återstoden omkristalliseras från etanol för att ge N-cyklopropyl-2-metyl-3-(4-etoxikarbonyl-1- -piperazinyl)-4-fluoro-6-nitroanilin (7,4 g) såsom orangeröda prismor, smp. 97-98°C.

NMR (CDCI3) Ö: 0,50-0,54 (2H, m), 0,66-0,74 (2H, m), 1,28 (BH, t, J=7,1 Hz), 2,43 (3H, s), 2,63-2,90 (1H, m), 3,07-3,28 (4H, m), 3,47-3,77 (4H, m), 4,20 (2H, q, J=7,1 Hz), 7,53 (IH, brs), 7,70 (1H, dd, J=13 Hz).

Referensexemgel 32 Till N-cyklopropyl-2-metyl-3-(4-etoxikarbonyl-1-piper- azinyl)-4-fluoro-6-nitroanilin (7,1 g) sättes dietyletoxime- tylenmalonat (4,6 g) och blandningen bringas att reagera vid 150-170°C i 17 timmar. Efter kylning avdestilleras lösnings- medlet och erhàllen återstod underkastas silikagelkolonnkroma- tografi (lösningsmedel, diklorometanz n-hexan = 2:1 9=dik1oro- metan) för att ge dietyl-[N-cyklopropyl-N:73-(4-etoxikarbonyl- -1-piperazinyl)-2-metyl-4-fluoro-6-nitrofenyl¿aminometylen]ma- lonat (5,4 g).

Referensexemgel 33 Till en lösning av dietyl-[N-cyklopropyl-N-L3-(4-etoxi- karbonyl-1-piperazinyl)-2-metyl-4-fluoro-6-nitrofenyljaminome- tylenjmalonat (1,0 g) i ättiksyraanhydrid (5 ml) sättes konc. svavelsyra (2 ml) under det man håller vid 50-70°C. Efter om- röring i 30 minuter hälles reaktionsblandningen i isvatten och neutraliseras med kaliumkarbonat. Blandningen extraheras med etylacetat och lösningsmedlet avdestilleras och erhàllen åter- stod renas genom silikagelkolonnkromatografi-(lösningsmedel,'=~ diklorometanzmetanol = 10:1) och omkristalliseras sedan från 10 15 20 25 30 35 40 70 501 371 etylacetat för att ge etyl-1-cyklopropyl-7-(4-etoxikarbonyl-1- -piperazinyl)-6-fluoro-8-metyl-I,4-dihydro-4-oxokinolin-3-kar- boxylat (0,19 g) såsom färglösa prismor, smp. 200-202°C.

Pà samma sätt som beskrives i referensexempel 33 men ge- nom att använda lämpliga utgàngsmaterial framställes samma' föreningar som i referensexempel 8, 15 och 13.

Referensexemgel 34 På samma sätt som beskrives i referensexempel 28 men ge- nom att använda lämpligt utgàngsmaterial framställes följande förening: _ 3,6-difluoro-2-(4-bensyl-3-metyl-1-piperazinyl)-5- nitrobensylalkohol NHR (CDCI3) 5: 2,55-2,72 (IH, m), (5H, m), 4,09 (IH, d, J=13 Hz), 7,12-7,40 (SH, m), 7,71 (IH, dd, 1,18 (3H, d, J=6 Hz), 2,20-2,38 (IH, m) 2,72-2,91 (IH, m), 3,06-3,44 4,77 (2H, br), J=9,5 Hz, 7,2 Hz).

Referensexempel 35 På samma sätt som beskrives i referensexempel 29 men ge- nom att använda lämpligt utgàngsmaterial framställes följande förening: 2-(4-bensyl-3-metyl-I-piperazinyl)-3,6-difluoro-5- nitrobensylklorid NMR (CDCI3) 6: 1,21 (BH, d, J=6 Hz), 2,24-2,50 (IH, m), 2,60-3,00 (2H, m), 3,00-3,46 (SH, m), 4,11 (IH, d, J=13 Hz), 4,75 (2H, brs), 7,26-7,45 (SH, m), 7,79 (IH, dd, J=9,5 Hz, 7,3 Hz).

Referensexemgel 36 På samma sätt som beskrives i referensexempel 30 men ge- nom att använda lämpligt utgàngsmaterial framställes följande förening: 2-(4-bensyl-3-metyl-I-piperazinyl)-3,6-difluoro-5- nitrotoluen NMR (CDCl3) 6: 1,18 (3H, d, J=6 Hz), 2,25 (3H, d, J=3,3 Hz), 2,30-2,48 (1H, m), 2,50-3,38 (7H, m), 4,08 (IH, d, J=13 Hz), 7,15-7,46 (SH, m), 7,58 (IH, dd, J=7,5 Hz, 9,5 Hz).

Referensexemgel 37 Ha samma sätt som beskrives i referensexempel 31 men ge- nom att använda lämpligt utgångsmaterial framställes följande- förening:_ “ _ 1, 10 15 20 25 30 35 40 71 501 371 N-cyklopropyl-2-metyl-3-(4-bensy1-3-metyl-1-piperazinyl% -4-fluoro-6-nitroanilin NMR (CDCI3) 5: 0,52-0,68 (2H, m), 0,70-0,8? (2H, m), 1,28 (3H, d, J=6 Hz), 2,22-2,40 (IH, m), 2,38 (3H, s), 2,58-3,37.(8H, m), 7,26-7,44 (SH, m), 7,60 (IH, brs), 4,11 (IH, d, J=13 Hz), 7,77 (IH, dd, J=1a,2 Hz). I Referensexemgel 38 _ På samma sätt som beskrives i referensexempel 32 och 33 men genom att använda lämpligt utgàngsmaterial framställes fö- ljande förening: etyl-1-cyklopropyl-7-(4-bensyl-3-metyl-1-piperazinyl)- 6-fluoro-8-metyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylat, smp. 172-173°C, vitt pulver (omkristalliserad fràn etylacetat).

Referensexemgel 39 Pa samma sätt som beskrives i referensexempel 28 men ge- nom att använda lämpligt utgàngsmaterial framställes följande förening: 3,6-difluoro-2-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-5-nitrobensyl- alkohol, 117,0-118,5°C, oranga prismor (omkristalliserad smp. från etylacetat-n-hexan).

Referensexemgel 40 Till 3,6-difluoro-2-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-5-nitro- bensylalkohol (43 mg) sättes ättiksyraanhydrid (0,5 ml) vid rumstemperatur. Blandningen omröres vid samma temperatur i 10 minuter och reaktionsblandníngen spädes med vatten och extra- heras med diklorometan. Det organiska skiktet tvättas-med vat- ten och vattenhaltig mättad natriumklorid i denna ordning och torkas över vattenfritt magnesiumsulfat och sedan avdestille- ras lösníngsmedlet. Erhàllen återstod renas genom sillikagel- kolonnkromatografi (lösningsmedel, diklorometan 9~metano1: di- klorometan = 1:12) och omkristalliseras sedan från diklorome- tan för att ge 2-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)-3,6-dif1uoro- -5-nitrobensylalkohol (40 mg) såsom gula prismor, smp. 142,5- -143,5°C.

Referensexemgel 41 På samma sätt som beskrivas i referenaexempel 29 men ge- nom att använda lämpligt utgàngsmaterial framställes följande föreningí}ï-}*-1Ü_,>. _ 1 ' 0 " ” 2-(4-acety1amino-1-pyrrolidinyl)-3,6-difluoro-5-nitro- 10 15 20 25 30 35 40 72 501 371 bensylklorid.

NMR (CDCI3) 6: 7,74 (IH, dd, J=I2,0 Hz, 7,5 Hz), 6,16 (IH, d, J=5,4 Hz), 4,78 (IH, dd, J=II,3 Hz, 3,0 Hz) 4,69 (IH, dd, J=II,3 Hz, 3,0 Hz), 4,62-4,50 (IH, m) 3,97-3,69 (2H, m),.3,6?-3,50 (IH, m), 3,49-3,32 (IH, m), 2,40-2,18 (IH, m), 2,12-1,93 (IH, m), 1,98 (an, s). _ ' Referensexemgel 42 ~ På samma sätt som beskrivas i refarensaxempel 30 men ga- nom att använda lämpligt utgàngsmaterial framställes följande förening: 2-(3-acetylamino-I-pyrrolidinyl)-3,6-difluoro-5-nitro- 139,0-I40,3°C, gula nålar (omkristalliserade fràn toluen, smp. diklorometan).

Referensexemgel 43 Pa samma sätt som beskrivas i referensexempel 31 men ga- nom att använda lämpligt utgàngsmatarial framställes följande förening: N-cyklopropyl-2-metyl-3-(3-acetylamino-I-pyrrolidinyl)- 4-fluoro-6-nitroanilin, smp. 162,5-164,0°C, oranga prismor (omkristalliserade från etylacetat-n-hexan).

Referensaxemgel 44 Pa samma sätt som beskrivas i referensexempal 32 men ge- nom att använda lämpligt utgàngsmaterial framställas följande förening: Dietyl-[N-cyklopropyl-N-LI3-acety1amino-I-pyrrolidinyl)- 4-fluoro-2-metyl-6-nitrofenyl]aminometylenYmalonat NMR (CDCI3) å: 7,73 (IH, s), 7,68 (IH, d, J=II,6 Hz), 5,97 (IH, br), 4,62-4,45 (IH, m), 4,12 (4H, q, J=7,2 Hz), 3,85-3,15 (SH, m), 2,42-1,95 (SH, m), 1,98 (3H, s), 1,29 (6H, t, J=7,2 Hz), 0,93- 0,52 (4H, m).

Referensexemgal 45 På samma sätt som beskrivas i refarensexempal 33 men ge- nom att använda lämpligt utgångsmaterial framställes följande förening: I Etyl-I-cyklopropyl-7-(3-acatylamino-I-pyrrolidinyl)-6- .fluoro-8-matfl-I,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylat, smp. 215,5-2I7,D°C, vitt pulver (omkristalliserat från etanol* -atylacatatfdíetyletar). I 10 15 20 25 30 35 40 73 501 371 Referensexemgel 46 3,6-difluoro-2-(4-etoxikarbonyl-1-piperazinyl)-5-nitro- bensylalkohol (1,5 g) löses i diklorometan (18 ml) och därtill sättes droppvis en lösning av dimetylaminosvaveltrifluorid (DAST) (0,7 ml) och trietylamin (0,78 ml) i diklorometan (3 ml) under en tid av 5 minuter under omröring vid 0°C i isbad.

Blandningen omröres vid 0°C i 1,2 timmar och därtill sättes ytterligare DAST (0,3 ml). Efter S minuter hälles reaktions- blandningen i isvatten och det organiska skiktet frànskiljes.

Lösningsmedlet avdestilleras under reducerat tryck och åter- stoden renas genom silikagelkolonnkromatografi (lösningsmedel, etylacetat: n-hexan = 1:10 - 1:5 vol/vol) för att ge 2,5-di- fluoro-3-fluorometyl-4-(4-etoxikarbonyl-1-piperazinyl)nitro- bensen (1,1 g).

Referensexemgel 47 3,6-difluoro-2-(4-etoxikarbonyl-1-piperazinyl)-5-nitro- bensylalkohol (1,0 g) löses i pyridin (10 ml) och därtill sättes under omröring ättiksyraanhydrid (2 ml) vid rumstempe- ratur och blandningen omröres vid samma temperatur i tva tim- mar. Till reaktionsblandningen sättes vatten (20 ml) och blandningen omröres i 5 minuter. Blandningen extraheras med diklorometan och det organiska skiktet tvättas med 10% salt- syra och vattenhaltigt mättat natriumvätekarbonat och torkas sedan över magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avdestilleras under reducerat tryck för att ge 3-acetoximetyl-2,5-difluoro-4-(4- -etoxikarbonyl-1-piperazinyl)-nitrobensen (1,2 g).

Referensexemnel 48 Pa samma sätt som beskrives i referensexempel 31 men ge- nom att använda lämpligt utgàngsmaterial framställes följande föreningar: N-cyklopropyl-2-acetoximetyl-3-(4-etoxikarhonyl-1-pi- perazinyl)-4-fluoro-6-nitroanilin N-cyklopropyl-2-metoximetyl-3-(4-metyl-1-piperazinyl)- 4-fluoro-6~nitroanilin NHR (CDCl3)6 : 0,47-0,55 (2H, m), 0,69-0,78 (2H, m), 2,36 (BH, s), 2,51-2,61 (4H, m), 2,88-2,98 (IH, m), 3,22-3,31 (4H, m), 3,34 (BH, s), 4,67 (2H, s), 7,29 (1H, s), 7,70 (1H, d, J=12,7 Hz) N-cyklopropyl-2-metoximetyl-3-(4-etoxikarbonyl-1-piper--Éf'~ azinyl)-4-fluoro-6-nitroanilin, orangeröda nålar, smp. 89-90°C 10 15 20 25 30 35 40 74 501 371 (etanol-vatten).

Referensexemgel 49 På samma sätt som beskrives i referensexempel 32 men ge- nom att använda lämpllgt utgàngsmaterial framställes följande föreningar: _ _ dietyl-/N-cyklopropyl-N-/3-(4-etoxikarbonyl-1-piperazi- nyl)-2-acetoximetyl-4-fluoro-6-nitrofenyl/aminomet§len)malonat dietyl-/N-cyklopropyl-N-/3-(4-metyl=1-piperazinyl)-2- metoximetyl~4-fluoro-6-nitrofenyl/aminometylen/malonat RMR (CDCI3) 6: 0,50-1,10 (4H, m), 1,23 (3H, t, J=7,0 Hz) 2,37 (BH, 2,39-2,60 (4H, m), 3,0-3,20 (1H, m), 3,10-3,50 (4H, m), 3,39 (3H, s), 4,15 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,30-4,55 (2H, m), 7,55-7,90 (2H, m). s), dietyl-/N-cyklopropyl-n-/3-(4-etoxikarbonyl-1-piperazi- nyl)-2-metoximetyl-4-fluoro-6-nitrofenyl/amínometylen/malonat NMR (CDC13) 6: 0,55-0,73 (2H, m), 0,95-1,15 (2H, m), 1,15-1,45 (QH, m), 3,0-3,15 (IH, m), 3,15-3,35 (4H, m), 3,40 (3H, m), 3,45-3,70 (4H, m), 4,05- 4,40 (GH, m), 4,40-4,60 (2H, m), 7,65-7,90 (2H, m).

Referensexemgel 50 Pà samma sätt som beskrives i referensexempel 33 genom att använda lämpligt utgàngsmaterial framställes följande föreningar: etyl~1-cyklopropy1-7-(4-etoxikarbonyl-1-piperazinyl)-6- fluoro-8-acetoximetyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylat, 172-1?3°C metyl-1-cyklopropyl-7-(4-etoxikarbonyl-1-piperazinyl)-6- gult pulver, smp. fluoro-8-metoximetyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylat NHR (CDCI3) 6: 0,80-0,95 (ZH, m), 1,10-1,22 (2H, m), 1,30 (3H, t, J=7,1 Hz), 3,13 (3H, 3,08-3,30 (4H, m), 3,50-3,85 (SH, m), 3,92 (3H, 4,19 (ZH, q, J=7,1 Hz), 5,12 (2H, 8,09 (IH, d, J=12,4 Hz), 8,67 (1H, etyl-1-cyk1opropy1-7-(4-metyl-1-piperazinyl)-6-fluoro- s), s), s), s) 8-acetoximetyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylat, smp. 122-125°C, gultaktigt vitt pulver V metyl-1-cyklopropyl-7-(4-etoxikarbonyl-1-piperazinyl)-6- fluoro-8-hydroximetyl-1,4-dihydroeá-oxokinolin-3-karboxylat etyl-1-cyklopropyl-7-(4-etoxikarbony1-1-piperazinyl)-6- 10 15 20 25 30 35 40 75 501 371 fluoro-8-hydroximetyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3~karboxylat.

Referensexemgel 51 På samma sätt som beskrives i referensexempel 28 genom att använda ett lämpligt utgàngsmaterial framställes följande förening: _ 3,6-difluoro-2-(4-metyl-1-piperazinyl)-5-nitrohensyl- alkohol, smp. 138~139°C, gula prismor. 4 Referensexemgel 52 _ 3,6-difluoro-2-(4-etoxikarbonyl-1-piperazinyl)-5-nitro- bensylalkohol (7,14 g) löses i metanol (770 ml) och därtill sättes droppvis konc. svavelsyra (145 ml) under kylning pà ett isbad. Blandningen àterloppskokas i fyra timmar. Reaktions- blandningen kyles i rumstemperatur och hälles i isvatten (1,5 liter) och extraheras sedan med diklorometan. Extraktet torkas över magnesiumsulfat och natriumsulfat och sedan avdestilleras lösningsmedlet under reducerat tryck för att ge 3-metoximety1- -2,5-difluoro-4-(4-etoxikarbonyl-1-piperazinyl)nitrobensen (7,39 g) såsom gult pulver, smp. 85-B6°C.

Pà samma sätt som beskrives ovan genom att använda ett lämpligt utgàngsmaterial framställes följande förening. 3-metoximetylÄ2,5-difluoro-4-(4-metyl-1-piperazinyl)- nitrobensen NMR (CDCI3) 6: 2,37 (3H, s), 2,45-2,60 (4H, m), 3,32- 3,42 (4H, m), 3,48 (3H, s), 4,53 (2H, d, J=3,5 Hz) 7,78 (IH, dd, J=7,3 Hz, J=11,8 Hz) Referensexemgel 53 Till en lösning av etyl-1-cyklopropyl-7-(4-etoxikarbo- nyl-1-piperazinyl)-6-fluoro-8-acetoximetyl-1,4-dihydro-4-oxo- kinolin-3-karboxylat (300 mg) i metanol (3 ml) sättes 1N vat- tenhaltigt kaliumkarbonat (0,8 ml) och blandningen omröres vid rumstemperatur i 3,25 timmar. Reaktionsblandningen hållas i vatten och extraheras med diklorometan och kloroform. De orga- niska skikten kombineras och torkas sedan över vattenfritt natriumsulfat och lösningsmedlet avdestilleras för att ge en blandning av metyl-1-cyklopropyl-7-(4-etoxikarbonyl-1-piner- azinyl)-6-fluoro-0¥hydroxímetyl-1,4-dihydrofå-oxokinolin-3- karboxylat och etyl-1-cyklopropyl-7-(4-etoxikarbonyl-1-piper- Iazinyl)-6-fluoro-8-hydroxímetyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3- karboxylat (2:1) (280 mg).

Utan att separera dem sättas till blandningen etanol (7A'? 10 15 20 25 30 35 40 76 501 371 ml) och konc. svavelsyra (1,4 ml) och blandningen àterlopps- kokas i fyra timmar. Reaktionsblandningen hälles i isvatten (50 ml) och regleras sedan till under pH 8 med kaliumkarbonat och extraheras med diklorometan. Extraktet torkas över vatten- fritt natriumsulfat och sedan_avdestilleras lösningsmedlet un- der reducerat tryck för att ge metyl-1-cyklopropyl-7f(4-etoxi- karbonyl-1-piperazinyl)-6-fluoro-8-metoximetyl-1,§-dihydro-4- oxokinolin-3-karboxylat (159 mg). _ NMR (CDCI3) 5: 0,80-0,05 (2H, m), 1,10-1,22 (2H, m), M 1,30 (3H, t, J=7,1 Hz), 3,13 (SH, 3,08-3,30 (4H, m), 3,50-3,85 (SH, m), 3,92 (3H, 4,19 (2H, q, J=7,1 Hz), 5,12 (2H, 8,09 (IH, d, J=12,4 Hz), 8,67 (1H, s), s), s), s).

Referensexemgel 54 På samma sätt som beskrives i referensexempel 28 men ge- nom att använda lämpligt utgàngsmaterial framställes följande föreningar: 3,6-difluoro-2-morfolino-5-nitrobensylalkohol NMR (CDCI3) 5: 7,79 (IH, dd, J=11,9 Hz, 7,2 Hz), 4,86 (2H, 4,02-3,66 (4H, 3,42-3,20 <4H, 3,30-3,02 (1H, br) smp. 87-89°C (omkristalliserad från n-hexan-etylacetat), s), m), m), gula plattor 2,5-difluoro-3-metoximetyl-4-morfolino-nitrobensen, smp. 61,5-62°C (omkristalliserad från n-hexan-etylacetat), gula nålar 3,6-difluoro-2-(3-acetamidometyl-1-pyrrolidinyl)-5rni- trobensylalkohol, smp. 120-121°C, gula kristaller NMR (CDC13 + DMSO-d5) 6: 1,55-1,83 (IH, m), 1,95 (3H, s) 1,99-2,10 (1H, m), 2,39-2,57 (IH, m), 3,14-3,82 (GH, m), 4,72 (2H, d, J=2,6 Hz), 7,70 (IH, dd, J=7,5 Hz, 13,5 Hz) 3,6-difluoro-2-(4-bensyl-1-piperazinyl)-5-nitrobensyl- alkohol NMR (CDCI3) §: 2,50-2,72 (4H, m), 3,20 (IH, br), 3,25- s,sa an, m), a,se (an, 4,7s-4,so (za, m, 7,20-7,45 (SH, m), 7,76 (IH, dd, Jš7,2 Hz, 11,6 Hz) 2,5-difluoro-3-metoximetyl-4-(4-bensyl-1-piperazinyl)- 7,31 (IH, brs), s), nitrobeneen .,_ . , .

NMR (CDCI3) 6: 2,45-2,68 (4H, m), 3,30-3,45 (4H, m), 10 15 20 25 30 35 40 77 3,42 (SH, 3,58 (2H, 4,52 (2H, d, J=3,4 Hz), 7,26-7,40 (SH, m), 7,78 (1H, dd, J=7,3 Hz, 11,9 Hz) 2,5-difluoro-3-metoximetyl-4-(4-bensyl-3-metyl-1-piper- s), s), azinyl)-nitrobensen NMR (CDCI3) 6: 7,77 (1H, d, J=7,4 Hz, 11,9 Hz), 7,41-' 7,18 (SH, m), 4,52 (2H, s), 4,11 (1H, d, Q=13,0 Hz) 3,45-2,89 (4H, m), 3,42 (3H, s), 3,21 (1H, d, J=13,0 Hz), 2,89-2,73 (1H, m),-2,73-2,54 (1H, m), 2,39-2,20 (1H, m), 1,19 (3H, d, J=6,2 Hz) 3,6-difluoro-2-/3~(N-metyl-N-bensylamino)-1-pyrrolidi- nyl)-5-nitrobensylalkohol NMR (CDCI3) 5: 7,75 (1H, dd, J=7,5 Hz, 7,20 (SH, m), 3,85-3,60 (4H, m), 3,62 (1H, d, J=13,1 Hz), 3,52 (IH, d, J=13,1 Hz), 3,25-3,05 (IH, m), 2,35-1,92 (3H, m), 2,20 (3H, s) Referensexemgel 55 På samma sätt som beskrivas i referensexempel 29 men ge- 13,1 Hz), 7,41- nom att använda lämpligt utgàngsmaterial framställes följande föreningar: 2-morfolino-3,6-difluoro-5-nitrobensylklorid NHR (CDCI3) 6: 7,84 (1H, dd, J=11,3 Hz, 7,3 Hz), 4,79 (2H, d, J=2,6 Hz), 4,00-3,78 (4H, m), 3,40-3,15 (4H, m) 2,5-difluoro-3-klorometyl-4-/3-(N-metyl-N-bensylamino)- 1-pyrrolidinyl)-nitrotoluen NHR (CDCI3) 6: 7,78 (1H, dd, J=7,6 Hz, 13,4 Hz), 7,42- 7,22 (SH, 4,78 (1H, dd, J=2,7 Hz, 12,1.Hz), 4,67 (1H, 12,1 Hz), 3,92-3,55 (4H, m) 3,67 (1H, d, J=13,1 Hz), 3,53 (1H, d, J=13,1 Hz), 3,30-3,10 (1H, 2,35-1,88 (2H, m), 2,22 (3H, s) 2,5-difluoro-3-klorometyl-4-(3-acetamidometyl-1-pyrroli- dinyl)nitrotoluen, 94-98°C, gula kristaller NMR (CDCl3 + DMC0-d5) 6: 1,68-1,90 (1H, m), 2,07 (SH, s) 2,00-2,25 (1H, m), 2,50-2,68 (1H, m), 3,20-3,79 (SH, m), 4,78 (2H, d, J=2,6 Hz), 7,78 (1H, dd, J=7,5 Hz, 13,5 Hz), 8,18 (1H, brs) Referensexemgel 56 ' På samma sätt sam beskrivas i referensexempel 30 men ge- m), dd, J=2,7 Hz, m), SMP . Ûnom att använda lämpliga utgângsmaterial framställes fö1jande¿5“ï: _föreníngar: 501 371 78 2-morfolino-3,6-difluøro-5-nitrotoluen, oranga nålar, smp. 120,5-I21,5°C (omkristalliserad fràn n-hexan) 3,6-difluoro-5-nitro-2-¿3-(N-metyl-N-bensylamino)-I-pyr- rol1dinyL7toluen, J 5 NMR (CDCI3) 6: 7,65 (IH, dd, J=7,1 Hz, 12,8 Hz), 7,38- 7,20 (5H, m), 3,79-3,45 (4H, m), 3,62 (IH, d, J=I3,4 Hz), 3,50 (IH, d, J=13,4 Hz), 3,30Å3,06 (IH, m), 2,35-2,13 (IH, m), 2,25 (3H, d, J=3,2 Hz), 2,20 (3H, s), 2,11-1,88 (IH, m). 10 ä,6-difluoro-5-nitro-2-(3-acetamidometyl-I-pyrrolidinyl) toluen, smp. 82-84°C, gula kristaller NHR (CDCI3) Ö: 1,60-1,78 (IH, m), 2,00 (3H, s), 2,02- 2,20 (IH, m), 2,24 (3H, d, J=3,2 Hz), 2,40-2,66 (IH, m), 3,20-3,62 (6H, m), 5,67 (IH, brs), 7,63 15 (IH, dd, J=7,d Hz, 13,5 Hz) Referensexemgel 57 På samma sätt som beskrivas i referensexempel 31 men ge- nom att använda lämpligt utgàngsmaterial framställes följande föreningar: 20 N-cyklopropyl-2-metyl-3-morfolino-4-fluoro-6-nitroanilin röda flingor, smp. 101,5-102°C (omkristallíserad från n-hexan) N-cyklopropyl-2-metoximety1-3-(4-bensyl-1-piperazinyl)- 4-fluoro-6-nitroanilin NMR (CDCI3) 6: 0,45-0,57 (2H, m), 0,65-0,77 (2H, m), 25 2,48-2,65 (4H, m), 2,86-3,00 (IH, m), 3,20-3,30 (4H, m), 3,32 (3H, s), 3,58 (2H, s), 4,81 (2H, s), 7,25-7,38 (SH, m), 7,70 (IH, d, J=12,8 Hz).

N-cyklopropyl-2-metoximetyl-3-(3-metyl-4-bensyl-1-pi- perazinyl)-4-fluoro-6-nitroanilin 30 NMR (CDCI3) 6: 7,70 (IH, d, J=I2,9 Hz), 7,40-7,19 (SH, m), 4,65 (2H, s), 4,11 (IH, d, J=I3,3 Hz), 3,32 (2H, s), 3,40-2,88 (SH, m), 3,22 (IH, d, J=I3,3 Hz) 2,88-2,72 (IH, m), 2,72-2,53 (IH, m), 2,38-2,20 (IH, m), 1,20 (3H, d, J=6,2 Hz), 0,80-0,63 (2H, m), 35 0,50-,45 (2H, m) N-cyklopropyl-2-metyl-3-[3-(N-metyl-N-bensylamino)-1- pyrrolidínyl]-4-fluoro-6-nitroanilin .

NHR (CDCI3) 6: 7,87 (IH, a), 7,69 (IH, d, J=II,7 Hz), 7,40-7,22 (SH, m), 3,81-3,41 (4H, m), 3,65 (IH, d,. 40 J=I0,6 Hz), 3,55 (IH, d, J=I0,6 Hz), 3,24-3,08 10 IS 20 25 30 35 79 (IH, m), 2,86-2,72 (IH, m), 2,32~2,I0 (IH, m), 2,29 (3H, s), 2,21 (3H, S), 2,08~I,90 (IH, m), 0,88-0,56 (3H, m), 0,5I~0,4I (IH, m) N-cyklopropyl-2:metoximetyl-3-morfolino-4-fluoro-6- nitroanilin, smp. 75-60°C (qmkristalliserad från n-hexan), rött pulver _N-cyklopropyl-2-mety1-3-(3-acetamidometyl-I-nyrrolidi- nyl)-4-fluoro-6-nitroanilin _ NMR (CDCI3) 6: 0,40-0,85 (4H, m), 1,60-1,83 (IH, m), N 2,01 (3H, s), 2,04-2,20 (IH, m), 2,28 (3H, s), 2,42-2,60 (IH, m), 2,70-2,88 (IH, m), 3,20-3,65 (GH, m), 5,89 (IH, brs), 7,65 (IH, d, J=I4,6 Hz), 7,86 (IH, brs) Referensexemgel 58 På samma sätt som beskrivas i referensexempel 32 men ge- nom att använda lämpligt utgàngsmaterial framställes följande föreningar: dietyl-[N-cyk1opropyl-N-[3-(4-bensyl-I-piperazinyl)-2- metoximetyl-4-fluoro-6-nitrofenyljaminometyleq7malonat NHR (CDCI3) 6: 0,55-0,90 (4H, m), 1,15-1,35 (GH, m), 2,4?-2,70 (4H, m), 3,05-3,45 (4H, m), 3,37 (3H, s), 3,58 (2H, s), 4,15 (4H, q, J=7 Hz), 4,20-4,55 (3H, m), 7,20-7,38 (SH, m), 7,63-7,90 (2H, m) dietyl-[N-cyklopropyl-N-L3-(4-bensyl-3-metyl-I-piperazi- nyl)-2-metoximetyl-4-fluoro-6-nitrofenyL7aminometyleQ]malenat NHR (CDCl3) 6: 7,80 (IH, d, J=I2,7 Hz), 7,78 (IH, s), 7,47-7,15 (SH, m), 4,55-3,98 (7H, m), 3,65f2,88 (SH, m), 3,38 (3H, s), 2,86-2,70 (IH, m), 2,70-2,4? (IH, m), 2,32-2,18 (IH, m), 1,50-1,08 (SH, m), I,I9 (3H, d, J=5,0 Hz), 1,01-0,41 (4H, m) diety1f[N-(cyklopropyl-N-[3-L3-(N-bensyl-N-metylamino]- I-pyrrolidinyl1]-2-metyl-4-fluoro-6-nitrofenyl]-aminometylen7- malonat NMR (CDCl3)5 : 7,85-7,60 (2H, m), 7,40-7,16 (5H, m), 4,25-4,06 (2H, m), 3,80*3,05 (8H, m), 2,19 (GH, s), 2,32-I,89 (2H, m), 1,23 (SH, t, J=7,I Hz), 1,12- . 0,41 (4H, m) ' _ dietyl-[N-cyklopropyl-Nf[3-morfolino-2-mety1-4-f1uoro- 6-nitrofenyl]aminometylenjmalonat~.I. 10 15 20 25 30 35 40 80 501 371 Referensexempel 59 Pà samma sätt som beskrives i referensexempel 33 genom att använda lämpligt utgàngsmaterial framställes följande föreningar: ß etyl-1-cyklopropyl-7-morfolino-6-fluoro-8-metyl-1,4-di- hydro-4-oxokinolin-3-karboxylat, 205-2Q6°C (omkristalliserat från etylacetat-n-hexan) färglöst pulver, smp. etyl-1-cyklopropyl-7-(4-bensyl-1-piperazinyl)-8-acetoxi- metyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylat, ÜMR (CDCI3) 5: 0,85-1,00 (2H, m), 1,10-1,25 (2H, m), 1,41 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,03 (3H, s), 2,45-2,30 (4H, m), 3,10-3,45 (4H, m), 3,60 (?H, s), 3,85- 4,03 (1H, m), 4,39 (2H, q, J=7,1 Hz), 5,79 (ZH, s), 7,23-7,45 (SH, m), 8,11 (IH, d, J=12,3 Hz), 8,65 (IH, s) etyl~1-cyklopropyl-7-morfolino-8-acetoximetyl-6-fluoro- 1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylat, smp. 176-178°C (om- kristalliserad fràn etylacetat-dietyleter-n-hexan), blekt gula prismor etyl-1-cyklopropyl-7-(4-metyl-1-piperazinyl)-6-fluoro- 8-hydroximetyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylat, smp. 216-218°C, blekt gult pulver etyl-1-cyklopropyl-7-(4-metyl-1-piperazinyl>-6-fluoro- 8-metoximetyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylat, smp. 200-204°C, blekt gult pulver etyl-1-cykløpropyl-7-(4-bensyl-3-metyl-1-piperazinyl)~ 6-fluoro-8-acetoximetyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxy- lat, smp. 170-172,5°C (sönderdelning) (omkristalliserat fràn etylacetat-dietyleter), blekt brunt pulver etyl-1-cyklopropyl~?-¿3-(N-bensyl-N-metylamino)-1-pyr- rolidinyl7-6-fluoro-8-metyl-1,4-dihydro-4-oxokínolin-3-kar- boxylat, smp. 145-148,5°C (sönderdelning) (omkristalliserad från etylacetat-dietyleter>, blekt gult pulver etyl-1-cyklopropyl-7-morfolino-6-fluoro-8-hydroxime- tyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylat, amp. 212-216°C, blekt gult pulver etyl-1-cyklopropyl-7-morfolino-6-fluoro-8-(1-pyrroli- dinylmetyl)-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylat, smp. 227-232°C, blekt gult pulver etyl-1-cyklopropyl-7~morfolino-6-fluoro-8-etyltiometyl- 10 15 20 25 30 35 40 81 501 371 1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylat, smp. 165-167°C (om- kristalliserat från diklorometan-dietyleter), blekt gula nålar etyl-1-cyklopropyl-7-(3-acetamidometyl-1-pyrrolidinyl)- 6-fluoro-6-metyl-1,4:dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylat, smp. 208-210°C (omkristalliserad från etanol), vita kristaller.“ Referensexempel 60 _ Till en lösning etyl-1-cyklopropyl-7-(4-metyl-1-piper- azinyl)-6-fluoro~8-acetoximetyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3- karboxylat (142 mg) i etanol (10 ml) sättes vattenhaltigt ka- liumkarbonat (1 ml) och blandningen omröres vid rumstemperatur i 2,5 timmar. Reaktionsblandningen extraheras med kloroform.

Extraktet torkas över magnesiumsulfat och lösningsmedlet av- destilleras. Återstoden kristalliseras genom tillsats därtill av dietyleter för att ge etyl-1-cyklopropyl~7-(4-metyl-1-pi- perazinyl)-6-fluoro-8-hydroximetyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3- karboxylat (101 mg) såsom blekt gult pulver, smp. 216-218°C.

Referensexempel 61 Till en lösning av etyl-1-cyklopropyl-7-(4-metyl-1-pi- perazinyl)-6-fluoro-8-hydroximetyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3- karboxylat (160 mg) i metanol (10 ml) sättes konc. svavelsyra (2 ml) och blandningen återloppskokas i 6,5 timmar. Reaktions- blandningen regleras till under pH 8 med vattenhaltigt mättat natriumvätekarbonat och extraheras med diklorometan. Extraktet tvättas med mättad vattenhaltig natriumklorid och torkas sedan över magnesiumsulfat och lösningsmedlet avdestilleras. Åter- stoden kristalliseras genom tillsats därtill av dietyleter för att ge metyl-1-cyklopropyl-7-(4-metyl-1-piperazinyl)-6-fluoro- -8-metoximetyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylat (125 mg) såsom blekt gult pulver, smp. 200-204°C.

Referensexempel 62 Till en lösning av 3,6-difluoro-2-(4-bensyl-1-piperazi- nyl)-S-nitrobensylalkohol (15,4 g) i metanol (400 ml) sättes långsamt konc. svavelsyra (80 ml) under omröring under iskyl- ning. Efter tillsatsen återloppskokas blandningen i 30 timmar och därtill sättes ytterligare konc. svavelsyra (10 ml) och blandningen återloppskokas ytterligare i 20 timmar. Efter kyl- ning till rumstemperatur regleras reaktionsblandningen till under pH 8 med vattenhaltigt mättat kaliumkarbonat och vatten- haltigt mättat natriumvätekarbonat och extraheras sedan med etylacetat. Extraktet torkas över.magnesiumsulfat och sedan 10 15 20 25 30 35- 40 82 501 371 avdestilleras lösningsmedlet. Återstoden renas genom silika- gelkolonnkromatografi (lösningsmedel, diklorometan) för att ge 2,5-difluoro-4-(4-bensyl-1-piperazinyl)-3-metoximetylnitroben- sen (12,9 g). i NMR (CDCI3) Ö: 2,45-2,68 (4H, m), 3,30-3,45 (4H, m), 3,42 (3H, s), 3,58 (2H, s), 4,52 (2H, d, J=3,4 Hz), _ 7,26-7,40 (SH, m), 7,78 (1H, dd, J=7,3 Hz, 11,9 Hz) Referensexemgel 63 _ Till en lösning av etyl-1-cyklopropyl-7-morfolino-6- fluoro:8-acetoximetyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylat (550 mg) i etanol (10 ml) sattes 2N vattenhaltigt kaliumkarbo- nat (1 ml) och blandningen omröres vid rumstemperatur i fyra timmar. Reaktionsblandningen spädes med vatten och extraheras med diklorometan. Extraktet torkas och koncentreras. Återsto- den kristalliseras genom tillsats därtill av dietyleter för att etyl-1-cyklopropyl-7-morfolino-6-fluoro-8-hydroximetyl- -1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylat (353 mg) såsom blekt gult pulver, smp. 212-216°C.

Referensexemnel 64 Till etyl-1-cyklopropyl-7-morfolino-6-fluoro-8-hydroxi- metyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylat (80 mg) sättes tionylklorid (1 ml) och blandningen omröres vid rumstemperatur. i fyra timmar och ytterligare vid 50°C i en timma. Lösnings- medlet koncentreras under reducerat tryck för att ge rà etyl- -1-cyklopropyl-7-morfolino-6-fluoro-8-klorometyl-1,4-dihydro-4 -oxokinolin-3-karboxylat (84 mg).

Utan att rena produkten sättes pyrrolidin (1 ml) därtill och blandningen omröres vid rumstemperatur över natten. Reak- tionsblandningen extraheras med diklorometan och extraktet tvättas med vatten och vattenhaltig mättad natriumklorid och torkas över magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avdestillieras och återstoden renas genom silikagelkolonnkromatografi (lösnings- medel, diklorometanzmetanol = 10:1) för att 1-cyklopropyl-7- -morfolino-8-(1-pyrrolidinylmetyl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo- kinolin-3-karboxylsyra (31,8 mg) såsom blekt"gfi1t pulver, smp. 227-232°C.

Referensexemgel 65 Till etyl-1-cyklopropyl-7-morfolino-6-fluoro-8-hydroxi- metyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylat (101 mg) sattes tíonylklorid (1,5 ml) och blandningen omröres vid rumstempera- 10 15 20 25 30 35 40 83 501 371 tur i 5,2 timmar. Lösningsmedlet borttages genom koncentration under reducerat tryck. Till erhàllet rätt etyl-1-cyklopropyl- -7-morfolino-G-fluoro-8-klorometyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3- karhoxylat sättes etantiol (1,5 ml) och trietylamin (30/ul) och blandningen omröres vid rumstemperatur över natten. Reak- tionsblandningen extraheras med diklorometan och extraktet tvättas med vatten och vattenhaltig mättad natriumklorid i denna ordning och torkas sedan över magnesiumsulfat. Lösnings- medlet borttages genom koncentration under reducerat tryck och erhállen återstod renas genom silikagelkolonnkromatografi (lösningsmedel, diklorometanzmetanol = 15:1) och omkristalli- seras sedan från diklorometan-dietyleter för att ge etyl-1- -cyklopropyl-7-morfolino-6-fluoro-8-etyltiometyl-1,4-dihydro-4 -oxokinolin-3-karboxylat (49 mg), såsom blekt gula nålar, smp. 165-167°C.

Referensexemgel 66 Till 2-kloro-5,6-difluoro-3-nitrotoluen (1,0 g) sättes spraytorkad kaliumfluorid (1,4 g), vattenfri dimetylsulfoxid (10 ml) och bensen (10 ml) och fuktigheten borttages genom azeotrop destillation tillsammans med bensen. Därefter omröres blandningen vid 170-180°C under argonström i 3,5 timmar. Efter kylning hälles reaktionsblandningen i isvatten och extraheras med dietyleter. Extraktet tvättas med vatten, torkas och lösningsmedlet avdestilleras sedan. återstoden renas genom silikagelkolonnkromatografi (lösningsmedel, n-hexan) för att ge 2,5,6-trifluoro-3-nitrotoluen (0,45 g).

NHR (CDCl3) 6: 2,34-2,37 (3H, m), 7,75-8,00 (1H, m).

Referensexemgel 6? Till en lösning av 3-amino-1-bensyl-4-metylpyrrolidin (9,5 g) i metanol (190 ml) sättas vattenfri t-butoxikarboxyl- syra (13,0 g) vid rumstemperatur och blandningen omröres i en timma. Metanol avdestilleras under reducerat tryck och till erhàllen återstod sättes vatten. Blandningen extraheras med diklorometan och extraktet torkas över magnesiumsulfat och di- klorometan avdestilleras sedan. Återstoden renas genom silika- gelkolonnkromatografi (lösningsmedel, diklorometan:metanol = 19:1) för att ge 3-(t-butoxikarbonylamino)-1-bensyl-4rmetyl- pyrrolidin (isomer A) (4,4 g) såsom färglösa prismor, smp. 1s1.s-1a2,7°c. ' _. - NMR (CDCI3) 6: 1,09 (33, d,.J=6,7 Hz), 1,43 (9H, s), 10 15 20 25 30 35 84 501 371 1,86-2,02 (2H, m), 2,62 (2H, d, J=6,1 Hz), 2,93- 3,05 (1H, m), 3,56 (2H, s), 3,68 (1H, brs), 4,84 (IH, brs), 7,20-7,37 (SH, m).

Referensexemgelpöß Till 3-(t-butoxikarbonylamino)-1-bensyl-4-metylpyrroli- din (3,9 g) sättes etanol (50 ml) och 10% Pd-C (780 mg) och blandningen underkastas katalytisk reduktion vid 60°C under atmosfäriskt tryck. Efter den katalytiska_reduktionen bort- tages katalysatorn genom filtrering och filtratet koncentre- ras. Erhàllen återstod omkristalliseras från metylacetat-pet- roleumeter för att ge 3-(t-butoxiamino)-4-metylpyrrolidin (isomer A) (2,01 g) såsom färglösa prismor, smp. 86,8-87°C.

NHR (CDCI3) 6: 1,08 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,45 (QH, s), 1,83-1,9? (IH, m), 2,10 (IH, brs), 2,43-2,52 (IH, m), 2,52-2,81 (1H, m), 3,10-3,35 (2H, m), 3,53- 3,73 (IH, m), 4,69 (1H, brs).

Referensexemgel 69 0 Till en lösning av natriumborhydrid (51,6 g) i tetra- hydrofuran (500 ml) sättes droppvis en lösning av 2,5,6-tri- fluorobensoesyra (120 g) i tetrahydrofuran (200 ml) under om- röring vid under 10°C och därtill sättes ytterligare droppvis en lösning av BF3.(C2H5)2O (232 ml) i tetrahydrofuran (S00 ml) under iskylning. Blandningen omröres vid rumstemperatur över natten. Reaktionsblandningen hälles i isvatten (1,5 liter) och extraheras med dietyleter. Extraktet torkas över magnesiumsul- fat och lösningsmedlet avdestilleras under reducerat tryck för att ge 2,3,6,-trifluorobensylalkohol (112,7 g) såsom blekt gul olja, kokpunkt 112°C (30 mmHg).

Referensexemgel 70 Till en lösning av 2,3,6-trifluorobensylalkohol (41 g) i diklorometan (100 ml) sättes droppvis en lösning av tionylklo- rid (50 ml) i diklorometan (80 ml) under iskylning under om- röring och blandningen omröres vid rumstemperatur över natten.

Till blandningen sattes trietylamin (10 ml) och lösningsmedlet avdestilleras under reducerat tryck för att ge 2,3,6-trif1uo- robensylklorid (28,6 g) såsom färglös olja, kokpunkt 63°C (13 mmHg). _ NHR (CDC13) 5: 4,66 (2H, s), 6,62-6,93 (1H, m), 7,04- 7,26 (1H, m). 10 15 20 25 30 35 40 85 501 371 Referensexempel 71 Till en lösning av natriumcyanid (1,94 g) i vatten (4 ml) sättes fenyltrietylammoniumklorid (0,09 g) och därtill sattes under omröring 2,3,6-trifluorobensylklorid (5,0 g) och blandningen omröres vid 90-I00°C i 40 minuter. Reaktionsbland- ningen hälles i vatten (20 ml) och extraheras med dietyleter.

Extraktet torkas över kaliumkarbonat och lösningsmedlet av- destilleras för att ge 2-(2,3,6-trifluorofienyl)acetonitril (3,1 g), kokpunkt 80-8S°C (5 mmfig). &MR (CDC13) 5: 3,76 (2H, d, J=0,8 Hz), 6,89-6,98 (IH, m), 7,11-7,26 (IH, m).

Referensexemgel 72 2-(2,3,6-trifluorofenyl)acetonitril (I3,3 g) löses i etanol (20 ml) och därtill sättes omsorgsfullt konc. svavel- syra (8,5 ml) och blandningen àterloppskokas vid I25°C i sju timmar. Efter kylning fraktioneras reaktionsblandningen med dietyleter och vatten. Eterskiktet tvättas med vattenhaltig mättad natriumklorid och torkas över magnesiumsulfat och kon- centreras sedan under reducerat tryck för att ge etyl-2- -(2,3,6-trifluorofenyl)acetat (I6,3 g) sàsom färglös olja.

NMR (CDCI3) 6: 1,27 (3H, t, J=7,I Hz), 3,72 (2H, d, J=I,2 Hz), 4,19 (2H, q, J=7,I Hz), 6,78-6,90 (IH, m), 7,00-7,16 (IH, m).

Referensexemgel 73 Etyl-2-(2,3,6-trifluorofenyl)acetat (I6,2 g) löses i etanol (60 ml). Blandningen omröres och därtill sättes 3N natriumhydroxid (200 ml) och blandningen omröres vid 70°C i en timma. Efter kylning sättes 6N saltsyra (120 ml) till bland- ningen. Erhàllna vita pulverformiga fällningar löses genom tillsats därtill av dietyleter. Dietyleterskiktet frànskiljes och torkas över magnesiumsulfat och koncentreras sedan under reducerat tryck för att ge 2-(2,3,6-trif1uorofenyl)ättiksyra (I3,9 g) såsom vita kristaller.

NMR (CDCI3) 6: 3,79 (2H, s), 6,79-6,91 (IH, m), 7,02- 7,I8 (1H¿ m), 9,75 (IH, s).

Referensexemgel 74 Litiumaluminiumhydrid (0,8 g) suspenderas i torr dietyl- eter (5 ml) och blandningen omröres. Till blandningen sattes V droppvis en lösning av 2-(2,3.6-trifluorofenyl)ättiksyra,(2,0_. g) i torr dietyleter (IS ml) och blandningen aterloppskokas i 10 15 20 25 30 35 40 86 501 371 30 minuter. 10% vattenhaltig natriumhydroxid (0,8 ml) och vatten (1,6 ml) Till reaktionsblandningen sättes vatten (0,8 ml), i denna ordning och blandningen omröres vid rumstemperatur.

Till blandningen sättas dietyleter (10 ml) och erhållna fäll- ningar frànskiljes genom filtrering oh tvättas med tetrahydro- furan. Tvättvätskan och filtratet kombineras och koncentreras sedan under reducerat tryck för att ge 2-(2,3,6-trifluoro- fenyl)etylalkohol (1,9 g) såsom färglös olja.

NMR (CDCI3) 6: 1,75 (IH, s), 2,98 (3H, t, J=6,7 Hz), ' s,as <2H, t, J=e,? Hm, s,?4-s,a7<1n, m), 6,93- 7,09 (1H, m).

Referensexempel 75 Till en lösning av 2-(2,3,6-trifluorofenyl)etylalkohol (1,5 g) i metylenklorid (10 ml) sättes under omröring p-to- luensulfonylklorid (2,2 g) och trietylamin (2,0 ml) och bland- ningen omröres vid rumstemperatur i 5 timmar. Reaktionsbland- ningen hälles i vatten och extraheras med dietyleter. Eter- skiktet tvättas med vattenhaltigt mättat natriumvätekarbonat och vattenhaltig mättad natriumklorid och torkas över magne- siumsulfat och koncentreras sedan under reducerat tryck. Er- hàllen återstod renas genom silikagelkolonnkromatografi (lös- ningsmedel, metylenklorid) och omkristallisers från dietyl- eter-n-hexan för att ge 1-/2-(p-toluensulfonyloxi)etyl/-2,3,6- -trifluorobensen (3,4 g) såsom färglösa prismor, smp. 73-74°C.

NHR (CDCI3) 6: 2,44 (3H, s), 3,03 (3H, t, J=6,5 Hz), 4,23 (2H, t, J=6,5 Hz), 6,70-6,82 (1H, m), 6,93- 7,09 (IH, m), 7,29 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,70 (2H, d, J=8,5 Hz) Referensexemgel 76 Litiumaluminiumhydrid (5,6 g) suspenderas i torr dietyl- eter (70 ml) och därtill sättes droppvis under omröring en lösning av 1-/2-(p-toluensulfonyloxi)etyl/-2,3,6-trifluoroben- sen( 23,3 g) i torr dietyleter (170 ml) vid under 10°C och blandningen omröres vid rumstemperatur i en timme. Till reak- 10% vattenhaltig natriumhydroxid (10,0 ml) och vatten (5,6 ml) i denna ordning tionsblandningen sattes vatten (5,6 ml), och blandningen omröres vid rumstemperatur i 30 minuter. Er- hållna vita fällningar avfiltreras och filtratet koncentreras -under atmosfäriskt tryck för att ge 2,3,6-trifluoro-1-etyl-~^, bensen (13,2 g) såsom färglös olja. 10 15 20 25 30 35 40 87 501 371 NMR (CDCI3) 6: 1,22 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,72 (2H, q, J=7,1 Hz), 6,71-6,82 (IH, m), 6,87-7,03 (IH, m).

Referensexemgel 77 2,3,6-trifluoroil-etylbensen (1,09 g) löses i konc. svavelsyra (5,5 ml) och därtill sättes under omröring en blandning av kaliumnitrat (0,83 g) i konc. svavelsyra (4 ml) vid rumstemperatur och blandningen omröres vid samma tempera- tur i en timma. Reaktionsblandningen hälles i kallt vatten (100 ml) och extraheras med dietyleter. Eterskiktet tvättas med vattenhaltig mättad natriumklorid och torkas över magne- siumsulfat och koncentreras sedan under reducerat tryck för att ge 3-etyl-2,4,5-trifluoro-nitrobensen (1,14 g) såsom gul olja.

NHR (CDCI3) 6: 1,27 (3H, t, m), 7,83 (IH, dd, J=8,0 Hz, J=7,6 Hz), 2,77-2,89 (2H, 16,2 Hz).

Referensexemgel 78 Till 3-etyl-2,4,5-trifluoro-nitrobensen (1,02 g) sättes etanol (4,5 ml) och vatten (0,5 ml) och blandningen omröres.

Till blandningen sättes under omröring en blandning av 1-me- tylpiperazin (0,83 ml), trietylamin (1,0 ml) och etanol (0,6 ml) och blandningen àterloppskokas i fem timmar. Till reak- tionsblandningen sättes ytterligare 1-metylpiperazin (1,0 ml) och blandningen àterloppskokas i tre timmar. Blandningen kon- centreras under reducerat tryck och erhàllen återstod renas genom silikagelkolonnkromatografi (lösningsmedel, metylenklo- 'rid) för att ge 3-etyl-2,5-difluoro-4-(4-metyl-1-piperazinyl)- nitrobensen (1,12 g) såsom gul olja.

NMR (CDCI3) 6: 1,21 (3H, t, J=7,5 Hz), 2,37 (3H, s), 2,42-2,67 (4H, m), 2,81 (2H, dq, J=2,8 Hz, 7,5 Hz), 3,05-3,23 (4H, m), 7,63 (IH, dd, J=7,1 Hz, 11,3 Hz) Referensexemgel 79 Till 3-etyl-2,5-difluoro-4-(4-metyl-1-piperazinyl)nitro- bensen (1,12 g) sättas kaliumfluorid (0,24 g), N,N-dimetylsul- foxid (3,5 ml) och cyklopropylamin (0,4 ml) och blandningen omröres vid 80-85°C i 1,5 timmar. Reaktionsblandningen spädes med etylacetat och det organiska skiktet tvättas med vatten och vattenhaltig mättad natriumklorid och torkas över_magne- siumsulfat och koncentreras sedan under reducerat tryck för att ge N-cyklopropyl-2-etyl-3-(4-metyl-1-piperazinyl)-4-fluo-- ro-6-nitroanilin (1,00 g) såsom viskös olja. 10 15 20 25 30 35 88 501 371 NMR (CDCI3) 5: 0,45-0,55 (2H, m), 0,66-0,78 (2H, m), 1,14 (3H, t, J=7,4 Hz), 2,37 (BH, s), 2,40-2,62 (4H, m), 2,62-2,85 (IH, m), 3,00 (2H, q, J=7,4 Hz), 3,05-3,23 (4H, m), 6,82 (IH, s), 7,54 (IH, d, J=I2,4 Hz).

Referensexemgel 80 q _Pà samma sätt som beskrives i referensexempel 67 genom att använda ett lämpligt utgángsmaterial framställes följande förening. ä-(t-butoxikarbonylamino)-I-bensyl-4-metylpyrrolidin (isomer B), färglösa nalar, smp. 83-83,5°C (omkristalliserad fràn n-hexan).

NMR (CDCI3) 6: 0,93 (3H, d, J=6,98 Hz), 1,44 (QH, s), 2,14-2,54 (3H, m), 2,60-2,93 (2H, m), 3,58 (2H, dd, J=13,03 Hz, 14,91 Hz), 4,07-4,31 (IH, m), 4,61-4,82 (IH, m), 7,14-7,39 (SH, m).

Referensexemgel 81 Pà samma sätt som beskrives i referensexempel 68 genom att använda ett lämpligt utgàngsmaterial framställes följande förening. 3-(t-butoxiamino)-4-metylpyrrolidin (isomer B), kokpunkt 106-IO9°C (0,25 mmHg).

NMR (CDCI3) 6: 0,97 (3H, d, J=6,9 Hz), 1,45 (QH, s), 1,93 (IH, brs), 2,10-2,33 (IH, m), 2,61-2,79 (IH, m), 3,04-3,33 (2H, m), 3,97-4,21 (IH, m), 4,63- 4,87 (IH, m).

Referensexemgel 82 På samma sätt som beskrivas i referensexempel 32 genom att använda ett lämpligt utgàngsmaterial framställes följande förening.

Dietyl-LN-cyk1opropyl-N-[3-(4-metyl-I-piperazinyl)-2- etyl-4-fluoro-6-nitrofenyl]aminometylenYmalonat.

Referensexemgel 83 På samma sätt som beskrives i referensexempel 33 genom att använda ett lämpligt utgàngsmaterial framställes följande förening.

Etyl-I-cyklopropylï?-(4-metyl-1-piperazinyl)-6-fluoro-8- etyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylat, smp. 201-203°C,A vitt pulver (omkriatalliserat från etanol). I: 10 15 20 25 30 35 40 89 501 371 Exemgel 1 Till 6,7-difluoro-1-cyklopropyl-8-metyl-1,4-dihydro-4- oxokinolin-3-karboxylsyra-B(OCOCH3)2-chelat (1,2 g) sättes bensylpiperasin (1,6 g) och dimetylacetamid (6 ml) och bland- ningen bringas att reagera vid 50°C i 20 timmar. Efter kon- centration löses erhàllen återstod i aceton (20 ml) och där- till sättes konc. saltsyra (5 ml) och blandningen omröres vid rumstemperatur i 30 minuter. Efter det att lösningsmedlet av- destillerats sattes till återstoden vatten och blandningen extraheras med diklorometan. Det vattenhaltiga skiktet tages och neutraliseras med vattenhaltigt natriumvätekarbonat och extraheras med diklorometan. Extrakten kombineras och torkas över magnesiumsulfat. Efter borttagande av lösningsmedlet sät- tes till erhàllen återstod en blandning av dietyleter och eta- nol och erhållna fällningar frànskiljes genom filtrering för att ge 7-(4-bensyl-1-piperazinyl)-1-cyklopropyl-6-fluoro-8-me- tyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin~3-karboxylsyra (0,1 g), såsom vita kristaller, smp. 209-211°C.

NMR (CDCl3)6 8,86 (IH, s), 7,85 (IH, d, J=12 Hz), 7,35 (SH, bs), 3,93-4,26 (IH, m), 3,62 (2H, s), 3,13- 3,50 (4H, m), 2,76 (3H, s), 2,53-2,83 (4H, m), 0,73-1,40 (4H, m).

Exemgel 2 Till 7-(4-bensyl-1-piperazinyl)-1-cyklopropyl-6-fluoro- 8-metyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra (84 mg) sättes ättiksyra (3 ml) och 10% Pd-C (10 mg) och blandningen under- kastas katalytisk reduktion vid 70°C i en timma. Efter kataly- tisk reduktion kyles reaktionsblandningen och katalysatorn av- filtreras. Filtratet koncentreras och till återstoden sattes vattenhaltigt natriumvätekarbonat och erhållna fällningar frånskiljes genom filtrering för att ge 7-(1-piperazinyl)-1- -cyk1opropy1-6-fluoro-8-metyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-kar- boxylsyra (45 mg) såsom vita kristaller, smp. 291-295°C (sönderdelning).

NMR (DMS0-d5) 6: 8,84 (IH, s), 7,85 (IH, d, J=12,5 Hz) 4,30-4,48 (IH, m), 3,16-3,50 (BH, m), 2,78 (3H, s), 1,12-1,28 (ZH, m), 0,84-0,96 (ZH, m).

Exemgel 3 76,7-difluoro-1-cyklopropyl-8-metyl-1,4-dihydro-4-oxoki-- nolin-3-karboxylsyra (1,8 g) suspenderas»i.N-metylpyrrolidon 10 15 20 25 30 35 40 90 501 371 (5 ml) och därtill sättes piperazin (1,8 g) och blandningen omröres vid 150°C i tre timmar. Efter reaktionen koncentreras reaktionsblandningen och erhàllen återstod renas genom silika- gelkolonnkromatografi (lösningsmedel, diklorometanzmetanol = 3:1) för att ge 7-(1-piperazinyl)-1-cyklopropyl-6-fluoro-8-me- tyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra (0,06 g) såsom vita kristaller, smp. 291-295°C (sönderdelning). I _ NMR (DMSO-d5) 6: 8,84 (IH, s), 7,85_(1H, d, J=12,5 Hz), 4,30-4,48 (IH, m), 3,16-3,50 (BH, m), 2,78 (BH, s), 1,12-1,28 (2H, m), 0,84-0,96 (2H, m).

Exemgel 4 På samma sätt som beskrives i exempel 1 genom att använ- da lämpligt utgàngsmaterial framställes följande föreningar: 7-(4-metyl-1-piperazinyl)-1-cyklopropyl-6-fluoro-8-me- tyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra, smp. 219-220,5°C (omkristalliserad från etanol), blekt gula prismor, 7-(1,4-diazabicyklo[4.3.Q7nonan-4-yl/-1-cyklopropyl-6- fluoro-8-metyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra, smp. 208-212°C (omkristalliserad från diklorometan-dietyleter), blekt gult pulver, 7-(1-piperazinyl-1-(2,2-dikloro-1-cyklopropyl)-6-fluro- 8-metyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra, 7-(1-piperazinvl)-1-(2-fluoro-1-cyklopropyl)-6-fluoro- 8-metyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra.

Exemgel S 1-cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-7-(1-piperazinyl)-1,4-di- hydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra (0,20 g) och kaliumvätekar- bonat (70 mg) suspenderas i dimetylformamid (3 ml) och därtill sättas 4-bromometyl-3-metyl-1,3-dioxolen-2-on (0,13 g) under iskylning och blandningen omröres vid rumstemperatur i en tim- ma. Reaktionsblandningen koncentreras under reducerat tryck och till erhàllen återstod sättes vatten och blandningen ext- raheras med diklorometan. Extraktet destílleras under reduce- rat tryck och erhàllen återstod omkristalliaeras från dikloro- metan och dietyleter för att ge 7-[4-(5-metyl-2-oxo-1,3-dioxo- len-4-yl)metyl-1-piperazinyl]-1-cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl- 1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra (0,24 g) såsom blekt guiakaigt vita kristaller, amp. 174-177°c.

Exemgel 6 Till 6,7-difluoro-1-cyklopropyl-8-metyl-1,4-dihydro-4- 10 15 20 25 '30 35 40 91 501 371 oxokinolin-3-karboxylsyra-B(OCOCH3)2-chelat (3,4 g) sättes di- metylacetamid (10 ml) och 4-bensyl-3-metylpiperazin (6,8 g) och blandningen bringas att reagera vid 50°C i tre timmar.

Efter reaktionen avdestilleras löeningemediet een till erhål- len återstod sättes aceton (30 ml) och konc. saltsyra (5 ml) och blandningen omröres vid rumstemperatur i 30 minuter. Efter det att lösningsmedlet avdestillerats sättes till återstoden vatten och kristallerna separeras genom filtrering. Det vat- tenhaltiga skiktet neutraliseras med natriumvätekarbonat och extraheras med diklorometan. Diklorometan avdestilleras och erhållen återstod renas genom silikagelkolonnkromatografi (lösningsmedel, diklorometanzmetanol = 20:1) och omkristalli- seras från etanol för att ge 7-(4-bensyl-3-metyl-1-piperazi- nyl)-1-cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3 ~karboxylsyra (0,45 g) såsom blekt gult pulver, 170- 171°C.

Exempel 7 Till 7-(4-bensyl-3-metyl-1-piperazinyl)-1-cyklopropyl-6- smp. fluoro-8-metyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3~karboxylsyra (0,30 g) sättes ättiksyra (10 ml) och 10% Pd-C (50 mg) och bland- ningen underkastas katalytisk reduktion vid 70°C under atmos- färiskt tryck i en timma. Efter den katalytiska reduktionen kyles reaktionsblandningen och katalysatorn borttages genom filtrering. Filtratet koncentreras och till återstoden sättes vatten och blandningen regleras till ca. pH 7,5 med natrium- vätekarbonat och extraheras sedan med diklorometan. Diklorome- tan avdestilleras och till återstoden sättes dietyleter.och erhållna fällningar frånskiljes genom filtrering och omkris- talliseras från etanol för att ge 7-(3-metyl-1-piperazinyl)-1- -cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-kar- boxylsyra (0,16 g), såsom blekt gult pulver, smp. 206-208°C.

Exempel 8 Pâ samma sätt som beskrives i exempel 1 och 3 genom att använda lämpligt utgàngsmaterial framställes följande före- ningar: 7-(1-piperazinyl)-1-(2-kloro-1-cyklopropyl)-6-fluoro- 1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra (en blandning av cis- och trans-isomerer) NHR (DMSO-d5, 200 MHz) C: 1,79-1,96 och 2,13-2,31 (2H,'- m), 2,83-3,00 (4H, m), 3,20-3,40 (4H, m), 3,81- 10 I5 20 25 30 35 40 92 501 371 3,98 (IH, m), 4,15-4,29 (IH, m), 7,36 (IH, d, J=7,4 Hz), 7,93 (IH, d, J=I3,2 Hz), 8,65 (IH, s) 7-(I-piperazinyl)-1-(2-metyl-1-cyklopropyl)-6~fluoro- 1,4-dihydro~4~oxokinolin-3-karboxylsyra (en blandning av cis- och trans-isomerer) _ .

NMR (trifluoroättiksyna-d5, 60 MHz) 6: 1,23-2,00 (3H, m) 1,57 ma, s), s,ss"-4,so (su, m), 7,83 (m, d, J=7 Hz), 8,31 (IH, d, J=I4 Hz), 9,33 (IH, s) 7-(4-metyl-I-piperazinyl)-I-(2-metyl-I-cyklopropyl)-6- fluorocl,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra (en blandning av cis- och trans-isomerer) NHR (trifluoroättiksyra-ds, 60 MHz) 6: 1,55 (3H, s), 3,24 (3H, s), (IH, d, J=7 Hz), (IH, s) 7-(I-piperazinyl)-I-(2-fluoro-I-cyklopropyl)-6-fluoro- 1,33-2,00 (3H, m) 3,36-4,50 (QH, m), 7,82 8,33 (IH, d, J=14 Hz), 9,33 I,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra (en blandning av cis- och trans-isomerer) NMR (FMSO-ds, 200 MHz) 6: 1,60-2,18 (2H, m), 2,74-3,40 (8H, m), 3,77-3,98 och 4,20-4,50 (IH, m), 5,05-5,26 och 5,38-5,57 (IH, m), 7,39 (d, J=7,42 Hz) och 7,46 (d, J=7,42 Hz) (IH), 7,92 (d, J=I3,46 Hz) och 7,91 (d, J=I3,46 Hz) (IH), 8,58 och 8,75 (IH, s) 7-(4-metyl-I-piperazinyl)-I-(2-f1uoro-I-cyklopropyl)-6- fluoro-I,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra (en blandning av cis- och trans-isomerer) NMR (DMSO-ds, 200 MHz) 6: 1,58-2,13 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,44-2,67 (4H, m), 3,18-3,39 (4H, m), 3,33-3,50 och 3,72-3,90 (IH, m), 4,56-4,84, 4,84-4,95 och 5,13-5,24 (IH, m), 7,17 (d, J=7,26 Hz) och 7,14 (d, J=6,I4 Hz) (IH), 7,97 (d, J=13,I8 Hz) och 7,98 (d, J=I2,6 Hz) (IH), 8,52 och 8,72 (IH, s).

Exemgel 9 I Till etyl-I-cyklopropyl-7-(4-etoxikarbonyl-I-piperazi- nyl)-6-fluoro-8-metyl-I,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylat (0,8 g) sättes I0% vattenhaltig«natriumhydroxid (7 ml) och blandningen àterloppskokaà i 5 timmar. Efter kylning_3urgöres (blandningen med utspädd saltsyre och extraheras med diklorome- tan. Det vattenhaltiga skiktet regleras till ca. pH 7,5 med natriumvätekarbonat och erhållna fällningar frånskiljes genom 10 15 20 25 30 35 40 93 501 371 filtrering för att ge 7-(1-piperazinyl)-1-cyklopropyl-6-flu- oro-8-metyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra (0,3 g) smp. 291-295°C (sönderdelning).

NMR (DMSO-ds) 6; 8,84 (IH, s), 7,85 (IH, d, J=12,5 Hz), 4,30-4,48 (IH, m),.3,16-3,50 (8H, m), 2,78 (3H, s), 1,12-1,28 (ZH, m), 0,84-0,96 (ZH, m). _ På samma sätt som beskrives i exempel 9 under användning av lämpliga utgàngsmaterial framställes samma föreningar som framställes i exempel 1, 4, 5, 6, 7 och 8.

Exempel 10 På samma sätt som beskrives i exempel 1, 3 och 9 genom att använda lämpliga utgàngsmaterial framställes följande föreningar: 1) 7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyklopropyl-6-fluoro-8- smp. 201,5- -203,0°C, blekt gult pulver (omkristalliserad fràn etanol-di- metyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin~3-karboxylsyra, etyleter) 2) 1-cyklopropyl~7-(4-etoxikarbonyl~1-piperazinyl)-6- fluoro~8-hydroximetyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra, smp. 234-235°C (omkristalliserad fràn metanol), vita nålar 3) 1-cyklopropyl-7-(4-etoxikarbonyl-1-piperazinyl)-6- fluoro-8-metoximetyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra, smp. 218-220°C (omkristallierad fràn etanol), blekt gula pris- mor 4) 1-cyklopropyl-7-(4-metyl-1-piperazinyl)-6-fluoro-8- hydroximetyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra, smp. 197-201°C, blekt gult pulver 5) 1-cyklopropyl~7-(1-piperazinyl)-6-fluoro-8-hydroxime- tyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin~3-karboxylsyra, smp. 149-152°C (omkristalliserad från etanol-aceton-diklorometan), vitt pul- ver 6) 1-cyklopropyl-7-(4-metyl-1-piperazinyl)-6-fluoro~8- metoximetyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra, smp. 208-210°C šomkristalliserad från etanol-dietyleter), vitt pulver 7) 1-cyklopropyl-7-(1-piperazinyl)-6-fluoro-8-metoxime- tyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra 0 U I 8) 1-cvklopropyl-7-(4-metyl-lspiperazinyl)-6-f1uoro-8- fluorometyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra,ysmp; 187-18900 (sönderdelning) (omkristalliserad från dietyleter- 10 15 20 25 30 35 40 94 501 371 -díklorometan), blekt gult pulver 9) 1-cyklopropyl-7-(1-piperazinyl)-6-fluoro-8-fluorome- tyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra 10) 1-cykloprop§l-7-(4-metyl-1-piperazinyl)-6-fluoro-8- difluorometyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra 11) 1-cyklopropyl-7-(1-piperazinyl)-6-fluoro~8fdifluoro- mety1-1 ,4-dihydro-4-oxokinolin-a-karboxylgyra ' 12) 1-cyklopropyl-7-(4-hydroxi-1-piperidyl)-6-fluoro~8- metyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra, smp. 234-236°C (omkrištalliserad från kloroform-etanol), blekt gula kristal- ler 13) 1-cyklopropyl-7-(3-amino-4-metyl-1-pyrrolidinyl)-6 fluoro-8-metyl~1,4-dihydro-4-oxokino1in-3-karboxylsyra-hydro- klorid (isomer A), smp. 226-232°C, gult pulver (omkristallise- rad från etylacetat-etanol) NMR (DMSO-d5) 5: 1,18 (QH, d, J=6,7 Hz), 2,62 (3H, s), 7¿72 (1H, d, J=13,4 Hz), 8,79 (IH, s) 14) 1-cyklopropyl-7-(3-aminometyl-1-pyrrolidinyl)-6- fluoro-8-metyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra-hydro- klorid, smp. 195-200°C (omkristalliserad från etylacetat-me- tanol), gula kristaller 15) 1-cyklopropyl-7-(3-metylamino-1-pyrrolidinyl)-6- fluoro-8-metyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra, smp. 185,5-18?,5°C (sönderdelning) (omkrietalliserad från etanol- -dietyleter), vitt pulver 16) 1-cyklopropyl-7-(4-cyklopropyl-1-piperazinyl)-6- fluoro-8-metyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra, amp. 224-225,5°C (sönderdelning) (omkristalliserad från etanol) blekt gula prismor 17) 1-cyklopropyl-7-[3-(5-metyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) metylamino-1-pyrrolidinyl7-6-fluoro-B-metyl-1,4-dihydro-4-oxo- kinolin-3-karboxylsyra 18) 1-cyklopropyl-7-morfolino-6-fluoro-8-metyl-1,4-di- hydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra, amp. 227,5-228°C (omkris- talliserad från etanol), blekt gula flingor 19) 1-cyklopropyl-7-morfolino-6-fluoro-8-hydroximetyl- 1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra, amp. 218-2209C (om- lkristalliserad från metanol), blekt gula prismor 20) 1-cyklopropyl-7-(4-bensyl-1-@iperazínyl)-6-fluoro-' 8-hydroximetyl-1,4-dihydro-4-oxokinolíñ;5-karboxylsyra, amp. 10 15 20 25 30 35 40 95 501 371 229-231°C (omkristalliserad fràn diklorometan-dietyleter), blekt gula löv 21) 1-cyklopropyl-7-(4-bensyl-3-metyl-1-piperazinyl)-6- fluoro-8-hydroximetylll,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra, smp. 208-209°C (omkristalliserad från etanol-dietyleter), blekt orange pulver _ 22) 1-cyklopropyl-7-(3-metyl-1~piperazinyl)-5-fluoro-8- hydroximetyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra, smp. 180-183°C (omkristalliserad från etanol-etylacetat-dietyl- eter), vitt pulver 23) 1-cyklopropyl-7-C3-(N-bensyl-N-metylamino)-1-pyrro- lidinyL7-6-fluoro-8-metyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxyl- syra, smp. 160,8-161,3°C (omkristalliserad från etanol-dietyl- eter), blekt gult pulver 24) 1-cyklopropyl-7-morfolino-6-fluoro-8-(1-pyrrolidi- nylmetyl)~1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karbosylsyra, smp. 232- 236°C (sönderdelning) (omkristalliserad från dietyleter- etanol-díklorometan), blekt gula prismor 25) 1-cyklopropyl-7-morfolino-6-fluoro-8-etyltiometyl- 1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra, smp. 206-208°C (om- kristalliserd från n-hexan-etanol), blekt gula prismor 26) 1-cyklopropyl~7-(4-oxo-1-piperidyl)-8-fluoro-8-me- smp. 247-250°C (omkristalliserad från kloroform-etanol), vita kristaller tyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra, 27) 1-cyklopropyl-7-(3-acetamidometyl-1-pyrrolidinyl)- 6-fluoro-8-metyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra, smp. 192-194°C (omkristalliserad från kloroform-metanol), vita kristaller 28) 1-cyklopropyl-7-C3-t-butoxikarbonylaminometyl-1- pyrrolidinyl)-6-fluoro-8-metyl-1,4-dihydro-4-oxokinolín-3- karboxylsyra, smp. 131-135°C (omkristalliserad från metanol), vitt pulver 29) 1-cyklopropyl-7-(3-aminometyl-1-pyrrolidinyl)-5- fluoro-8-metyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra-hydro- klorid, smp. 195-200°C (omkristalliserad från etylacetat-me- tanol), vitt pulver 30) 1-cyklopropyl-7-[3-(N-etylacetamido)metyl-1rpyrro- lidinyl]-Gffluoro-8-metyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxyl- syra; smpç'167-169°C“lbmkriatalliaerad från etanól), blekt gula kristaller 10 15 20 25 30 35 40 96 501 371 31) 1-cyklopropyl-7-(3-etylaminometyl-1-pyrrolidinyl)-6- fluoro-8-metyl~1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra-hydro- klorid, smp. 267-271°C (omkrístalliserad från metanol-aceto- nitrin, gult pulver 'ß 32) 1-cyklopropyl-7-(4-acetyl-3-metyl-1-piperazinyl)-6- fluoro-8-metyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin~3-karboxylsyra, smp. 219-220°C (omkristalliserad från metanol), vitt pulver 33) 1-cyklopropyl-7-(4-formyl-3-metyl~1-piperazinyl)-6- fluoro-B-metyl-1,4~dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra, smp. 236-233°C (omkristalliserad fràn metanol), vitt pulver 34) 1-cyklopropyl-7-(3,4-dimetyl-1-piperazinyl)-8- fluoro-8-metyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra, 181-183°C (omkristalliserad från etylacetat), blekt gult pul- smp. ver 35) 1-cyklopropyl-7-(3,5-dimetyl-1-piperidyl)-6-fluoro- 176- 179°C (omkristalliserad fràn etanol), blekt gula prismor 8-metyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra, smp. 36) 1-cyklopropyl-7~(3-metylmorfolino)-6-fluoro-8-metyl- 1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra, amp. 199,5-201°C (om- kristalliserad från etanol-etylacetat), färglösa nålar 37) 1-cyklopropyl-7-(3-aminometylmorfolino)-6-fluoro- 8-metyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylayra 38) 1~cyklopropyl-7-(3-fluorometylmorfolino)-6-fluoro-8- metyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra 39) 1-cyklopropyl-?-(3-klorometylmorfolino)-6-fluoro-8- metyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylayra 40) 1-cyklopropyl-7-(4-etyl-1-piperazinyl)-6-fluoro~8- smp.208-210°C blekt gula metyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra, (omkristalliserad fràn dimetylacetamid-dietyleter), prismor 41) 1-cyklopropyl-7-(4-fluoro-1-piperidinyl)-6-fluoro-8- metyl-1,4-dihyro-4-oxokinolin~3-karboxylsyra, smp. 208-121°C (omkristalliserad från etanol), färglösa nålar 42) 1-cyklopropyl-7-/3-(5-metyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) metylamino-1-pyrrolidinyl/-6-fluoro-8-metyl-1,4-dihydro-4-oxo- kinolin-3-karboxylsyra Q 43) 1-cyklopropyl-7-(4-metyl-1-piperazinyl)-6-fluoro-8- etyl-1,4-dihvdro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra, amp. 239-242°C (sönderdelning) (omkristalliserad från dietyleter-etanol), vitt pulver 10 15 20 25 30 35 40 97 501 371 44) 1-cyklopropyl-7-(3-metyl-1-piperazinyl)-6-fluoro-8- etyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra 45) 1-cyk1opropyl-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluoro-8- etyl-1,4-dihydro-4-oflokinolin-3-karboxylsyra 46) 1-cyklopropyl-7-(3-amino-4-metyl-1-pyrrolidinyl)-6- fluoro-8-etyl~1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra 47) 1-cyklopropyl-7-(3-amino-4-metyl-1-pyrrolidinyl)-6- fluoro-8-metyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3:karboxylsyra-hydro- klorid (isomer B), smp. 209-213°C (omkristalliserad från etyl- acetatletanol), gult pulver 4 NMR (DMSO-d5) Ö: 1,15 (3H, d, J=6,9 Hz), 2,76 (3H, s), 7,70 (1H, d, J=13,7 Hz), 8,77 (1H, s) 48) 1-cyklopropyl-7-(3-t-butoxikarbonylamino-4-metyl-1- pyrrolidinyl)-6-fluoro-8-metyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-kar- boxylsyra (isomer A), smp. 157-160°C (omkristalliserad från etylacetat), gul kristall NMR (CDCI3) 6: 1,20 (3H, d, J=6,6 Hz), 2,57 (3H, s), 7,91 (1H, d, J=13,3 Hz), 9,15 (IH, s) 49) 1-cyklopropyl-7-(3-t-butoxikarbonylamino-4-metyl-1- pyrrolidinyl)-6-fluoro-8-metyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3- karboxylsyra (isomer B), smp. 199-202°C (omkristalliserad från etylacetat), gult pulver NMR (CDCl3)6 : 1,12 (SH, d, J=6,6 Hz), 2,58 (3H, s), 7,85 (IH, d, J=13,6 Hz), 8,87 (1H, s) 50) 1-cyklopropyl-7-(3-t-butoxikarbonylamino-1-pyrroli- dinyl)-6-fluoro-8-metyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxy1- syra, smp. 117-120°C (omkristalliserad fràn etanol), blekt gula prismor 51) 1-cyklopropyl-7-morfolino-6-f1uoro-8-fluorometyl- 189-192°C (sönder- delning) (omkristalliserad från n-hexan-acetonitril), blekt 1,4-dihydro-oxokinolin-3-karboxylsyra, smp. gult pulver.

Exempel 11 Till 1-cyklopropyl-7-(4-bensyl-1-piperazinyl)-6-fluoro- 8-hydroximetyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra (132 mg) sättes 10% Pd-C (68 mg) och etanol (10 ml) och blandningen underkastas katalytisk reduktion under vätgasatmosfär_vid 60°C i 6,5 timmar. Efter avfiltrering av katalysatorn koncentreras fíltratetßaflrhàllen återstod omkristallieeras från etanol- aceton-dikloronetan för att ge 1+cyklopropyl-7-(1-piperazi- 10 15 20 25 30 35 40 98 501 371 nyl)-6-fluoro-8-hydroximetyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-kar- boxylsyra (34,2 mg) såsom vitt pulver, smp. 149-152°C.

Exempel 12 1-cyklopropyl-7-(4-oxo-1-piperidyl)-6-fluoro-8-metyl- 1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra (0,25 g) löses i 1% vattenhaltig natriumhydroxid (28 ml) och därtill sättes natriumborhydroxid (0,1 g) vid rumstemperatur. Blandningen om- röres vid samma temperatur i 30 minuter och erhàllen blandning hälles i isvatten och surgöres sedan med konc. svavelsyra.

Blandningen extraheras med diklorometan och lösningsmedlet av- destilleras. Erhàllen återstod kristalliseras genom att sätta därtill etylacetat och omkristallisera sedan från kloroform- -metanol för att ge 1-cyklopropy1-7-(4-hydroxi-1-piperidyl)- 6-fluoro-8-metyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra (0,16 g), smp. 234-236°C.

Exempel 13 Till 1-cyklopropyl-7-[3-(t-butoxikarbonylaminometyl)-1- såsom blekt gula kristaller, pyrrolidinyl]-6-fluoro-8-metyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-kar- hoxylsyra (0,1 g) sättes 10% saltsyra (4 ml) och etanol (2 ml) och blandningen bringas att reagera vid 70°C i 10 minuter.

Efter koncentrering kristalliseras erhållen återstod genom att sätta därtill dietyleter och sedan omkristallisera från etyl- acetat-metanol för att ge 1-cyklopropyl-7-(3-aminometyl-1-pyr- rolidinyl)-6-fluoro-8-metyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karbo- xylsyra-hydroklorid (45 mg), såsom gula kristaller, smp. 195- -200°C.

Exempel 14 Till 1-cyklopropyl-7-[B-(N-etylacetamido)metyl-1-pyrro- lidinyl]-6-fluoro-8-metyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxyl- syra-hydroklorid (0,22 g) sättes 5% vattenhaltig natriumhydro- xid (10 ml) och blandningen återloppskokas i 24 timmar. Efter kylning avfiltreras olösligt material och filtratet surgöres med konc. saltsyra. Blendningen extraheras med diklorometan och det vattenhaltiga skiktet göres alkaliskt med vattenhaltig natriumhydroxid och därtill sättes t-butoxikarboxylsyreenhyd- rid (200 mg). Blandningen omröres vid rumstemperatur i 30 minuter. Reaktionsblandningen surgöres med 10% saltsyra och extraheras med diklorometan. Efter borttagande av lösningsmed- let genom koncentration sättes till erhållen återstod 10% saltsyra (S ml) och metanol (10 ml) och blandningen upphettas 10 15 20 25 30 35 40 99 501 371 till ?0°C i 30 minuter. Efter koncentration omkristalliseras erhallen àterstod från etanol-acetonitril för att ge 1-cyklo- propyl-7-(3-etylaminometyl-1-pyrrolidinyl)-6-fluoro-8-mety1- 1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra~hydroklorid (30 mg) såsom gula kristaller, smp._267-271°C.

Exemgel 15 _ 1-cyklopropyl-7-(3-metyl-1-piperazinyl)-6-fluoro-8-me- tyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra (0,3 g) löses i 10% vattenhaltig natriumhydroxid (5 ml) och därtill sättas ättiksvraanhydrid (0,3 ml) vid rumstemperatur och blandningen omröres vid samma temperatur i 30 minuter. Reaktionsbland- ningen surgöres med konc. saltsyra och extraheras med diklo- rometan. Efter borttagande av lösningsmedlet genom koncentra- tion renas erhàllen återstod genom silikagelkolonnkromatografi (lösningsmedel, diklorometan) och omkristalliseras sedan från metanol för att ge 1-cyklopropyl-7-(4-acetyl-3-metyl-1-piper- azinyl)-6-fluoro-8-metyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxyl- syra (0,1 g) såsom vitt pulver, smp. 219-221°C.

Exemgel 16 1-cyklopropyl-7-(3-metyl-1-piperazinyl)-6-fluoro-8-me- tyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin~3-karboxylsyra (0,4 g) sättes till en blandning av myrsyra (1,7 ml) och ättiksyraanhydrid (2,2 ml) vid 0°C. Efter tillsatsen upphettas blandningen till 80°C i 2 timmar. Till reaktionsblandningen sättes vatten och blandningen extraheras med diklorometan. Efter borttagande av lösningsmedlet genom koncentration omkristalliseras erhàllen återstod från metanol för att ge 1-cyklopropyl-7-(4-formyl-3- metyl-1-piperazinyl)-6-fluoro-8-metyl-1,4-dihydro-4-oxokino- lin-3-karboxylsyra (0,13 g), såsom vitt pulver, smp. 236- 239°C.

Exemgel 17 Till 1-cyklopropyl-7-(3-metyl-1-piperazinyl)-6-fluoro- 8-metyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra (0,4 g) sättes myrsyra (3 ml), 37% formalin (3 ml) och natriumformiat (OQ4 g) och blandningen àterloppskokas i fem timmar. Efter_kylning hälles reaktionsblandningen över isvatten och regleras till under pH 8 med vattenhaltigt natriumvâtekarbonat och bland- ningen extraheras med diklorometan. Efter borttagande av lös- ningsmedlet genom koncentration omkristalliseras erhàllen återstod från etylacetat för att ge 1-cyklopropyl-7-(3,4+di-~ 10 15 20 25 30 35 40 100 metyl-1-piperazinyl)-6-fluoro-8-metyl-1,4-dihydro-4-oxokino- lin-3-karboxylsyra (0,12 g) sàsom blekt gult pulver, 181- -183°C. smp.

Pa samma sätt söm beskrives i exempel 17 under använd- ning av lämpliga utgàngsmaterial framställes samma föreningar såsom 1:a förening i exempel 4, 3:e och 5:e föreningar i exempel 8, 4:e, 6:e, 15:e, 23:e, 31:a och 40:e i ekempel 10.

Preparat 1 _ Ett injektionspreparat framställes från följande kompo- nenter: Komponenter Mängd 7-(1-piperazinyl)-1-cyklopropyl-6-fluoro- 8-metyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-kar- hoxylsyra 200 mg glukos 250 mg destillerat vatten för injektion i tillräckliq mänqd Totalt 5 ml 7-(1-piperazinyl)-1-cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-1,4- dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra och glukos löses i destil- lerat vatten för injektion och lösningen sättes till en 5 ml ampull, som renas med kvävgas och underkastas sedan sterilise- ring vid 121°C i 15 minuter för att ge ett injektionspreparat.

Preparat 2 Filmbelagda tabletter framställes från följande kompo- nenter.

Komponenter Mängd 7-(1-piperazinyl)-1-cyklopropyl-6-fluoro- 8-metyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-kar- boxylsyra 100 g Avicel ® (varumärke i míkrokrisallin cellu- losa, tillverkad av Asahi Chemical, Japan) 40 g Majsstärkelse 30 g Magnesiumstearat 2 g TC-5 (varumärke i hydroxipropylmetylcellulosa, tillverkad av Shinetsu Kagaku Kogyo, Japan) 10 g Polyetylenglykol 6000 3 g Ricinolja 50 g .Etanol 40 g 7-(1-piperazinyl)-1-cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-1Q4- dihydro-á-oxokinolin-3-karboxy1syra, Avicel ®, majsstärkelse 10 15 20 25 30 35 40 101 501 371 och magnesiumstearat blandas och knádas och blandningen tab- letteras under användning av konventionell mortelstöt (R 10 mm) för sockerbeläggning (tillverkad av Kikusui Seisakusho Co., Ltdt Japan). Sàlnnda erhållna tabletter belägges med ett filmbeläggningsmedel, som består av TC-S, polyetylenglykol 6000, ricinolja och etanol för att ge filmbelagda tabletter.

Pregarat 3 W I En salva framställes från följande komponenter.

Komgonenter Mängd 7-< æpïperazinyi > -1-cyk1opropy1-e-f inom-a- metyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra 2 g Renad lanolin g Blekt bivax g Vit vaselin 88 q Totalt 100 g Blekt bivax göres vätskeformig genom upphettning och därtill sättes 7-(1-piperazinyl)-1-cyklopropyl-6-fluoro-8- metyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra, renad lanolin och vit vaselin och blandningen upphettas tills den blir väts- keformig. Blandningen omröres tills den stelnar för att ge en salva. A Exgeriment (Antimikrobiell verkan i in vitro) Den antimikrobiella verkan av försöksföreningarna som anges nedan testades genom att mäta minimal hämmande koncent- ration (MIC) genom serieutspädningsmetoden pà agarplatta (jfr.

Chemotherapy, 22, 1126-1128 (1974)). Mikroorganismerna använ- des i en koncentration av 1 x 108 celler/ml (y.d. 660 nm, 0,07-0,16) och 1 x 105 celler/ml (100 gàngers spädning). När S. penumoniae-typ II och S. pneumoniaetyp III användes såsom försöksorganism innehöll mediet 5% hästblod. Resultaten visas i tabell 1.

(Försöksförening) 1. 7-(1-piperazinyl)-1-cyklopropyl-6-f1uoro-8-mety1- 1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra 2. 7-(4-metyl-1-piperazinyl)-1-cyklopropyl-6-fluoro-8- metyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra 3. 7-(1,4-diazabicyklo/4.3.0/nonan-4-yl)-1-cykl9propyl- 6-fluoro-8-metyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra 4. 7-[Ä-(5-metyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)mety1-1-giper-_'A azinyl7-1-cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-1,4-dihydro-1-oxokino- 10 15 20 25 30 35 40 102 -591 371 lin-3-karboxylsyra 5. 7-(3-metyl-1-piperazinyl)-1-cyklopropyl-6-fluoro-8- metyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karbofiylsyra > 6. 7-(1-piperazšnyl)-1-(2-fluoro-1-cyklopropyl)-6- fluoro-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra 7. 7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyklopropyl-6-fluoro-8- metylfi,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra J I 8. 7-(4-metyl-1-piperazinyl)-1-cyk1opropyl-6-fluoro-8- hydroximetyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra QQ. 1-cyklopropyl-7-morfolino-6-fluoro-8-metyl-1,4-di- hydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra 10. 1-cyklopropyl-7-morfolino-6-fluoro-8-hydroximetyl- 1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra 11. 1-cyklopropyl-7-(3-acetamidometyl-1-pyrrolidinyl)- 6-fluoro-8-metyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra 12. 1-cyklopropyl-7-(3-metyl-4-bensy1-1-piperazinyl}-6- fluoro-8-hydroximetyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra 13. 1-cyklopropyl-7-C4-oxo-1-piperidinyl)-6-fluoro-8-me- tyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra 14. 8-metyl~1,4-dihydro-4-oxokínolin-3-karboxylsyra 15. pyrrolidinyl]-6-fluoro-8-metyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3- 1-cyklopropyl-7-(4~hydroxi-1-piperidinyl)-5-fluore- 1-cyklopropyl-7-[3-(t-buboxikarbonylaminometyl)-1- karboxylsyra 16. fluoro-8-metyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra 17. lidinylï-6-fluoro-8-metyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxy1- 1-cyklopropyl-7-(3-aminometyl-1-pyrrolidinyl)-6- 1~cyklopropy1-7-[3-(N-metyl-N-bensylamino)-1-pyrro- syra 18. fluoro-8-metyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra 19. fluoro-8-metyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra 20. fluoro-8-metyl-1,4-dihydto-4-oxokinolin-3-karboxylsyra 21. fluoro-8-metyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karbaxylsyra 22. fluoro-8-metyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra 23. 1-cyklopropyl-7-(3-metylamino-1-pyrrolidinyl)-6- 1-cyklopropyl-7-(4-acetyl-3-mety1-1-piperazinyl)-6- 1-cyklopropyl-7-(3-ety1aminometyl-1-pyrrolidinyl)-6- 1-cyklopropyl-7-(4-formyl-3-mety1-1-piperazinyl)-6- 1-cyklopropyl-7-(3,4-dimetyl-1-piperazínyl)-6- 1-cyklopropyl-7-(4-etyl-1-piperazínyl)-5-f1uoro-8- 10 15 20 103 501 371 metyl-1,4-dihydro-4-oxokinlin-3-karboxylsyra 24. 1-cyklopropyl-7-(4-cyklopropyl-1-piperazinyl-6- fluoro-8-metyl-1Q4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra I 25. 1-cyklopro§§l-7-(3-metylmorfolino)-6-f1uoro-8-me- tyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra 26. 1-cyklopropyl-7-(3-amino-4-metyl-1-pyrrolidinyl)-6- fluorp-8-metyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxyIsyra-hydro- klorid (isomer A) _ 27. 1-cyklopropyl-7-(3,5-dimetyl-1-piperidinyl)-6- fluorÄ?8-metyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra 28. 1-cyklopropy1-7-(4-fluoro-1-piperidinyl)-6-fluoro-8- metyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra (test-mikro- otganismer): A: Staphylococcus aureus FDA 209A Staphylococcus pyrogens IID S-23 Staphylococcus pneumoniae typ II Staphylococcus pneumoniae typ III Pseudomonas aeruginosa E-2 Bacterioides fragilis GM7000 Eubacterium limosum ATCC 8496 Peptococcus anaerobis GM1003 Propionibacterium acnes ATCC 6919 Propionibacterium granulosum ATCC 25564 KC-cß-'CIIQTJIYIUU Enterococcus faecalis '104 501 371 Tabell 1 Test- Försöks- Försöks- Försöks- Försöks- mikro- __ förening förening förening Förening organisf Nr. 1 Nr. 2 Nr. 3 Nr. 4 mer 1 x 106 1 x 106 1 x 106 1 x 106 aflhflfiü aflkmhfl rælkmhfl uflLhd A 0,2 0,1 0,1 0,05 B 0,39 0739 0,39 0,2 c 0,10 o;39 0,78 0,39 D 1¿56 0,39 0,39 0,39 E 0,39 0,78 1:56 0,39 F 0,78 012 0,1 0,2 G 0,78 - - - H 1,56 OKYB 0,39 0,1 I 0,39 0,2 0,2 0,05 J 0,2 0,39 0,2 0,1 K 0,39 OI39 1,56 1,55 - att fortsättas - 105 Tabell l (forts.) Test- ““ Försöks- Försöks- Försöks- Försöks- mikro_ förening förening Förening förening 4 Nr. 5 Nr. 6 Nr. 7 Nr. 8 °r9a"iS' 1 x 106 1 x 106 1 x 106 1 x 106 mer aflkmßü uflkflfifl aflkïfifl cæflfifl A 0,2 0,70 0,010; 0,39 B 0,39 0¿39 0,0ü8 0,78 C 0,39 _ “ _ D _ _ _ E 0,78 0¿39 0,195 1f56 F Û42 “ " " G _ _. _ _ H " _ I 0,2 - - - J 0,2 _ _ _ K 0478 - “ _ - att fortsättas - 106 501 37 1 Tabell l (forts.) Test- ~ Försöks- Försöks- Försöks- Försöks- míkro_ förening förening förening förening Nr. 9 Nr. 10 Nr. ll Nr. 12 ”gan” 1 x 106 1 x 106 1 x 106 1 x 106 mer ufllaflü. cnflenfiü uáhflfiü. clüfl A 07012 01048 0,02H 0,39 B 0zOÄ8 0178 0,02U 07048 C _ _ _ _ D _ _ _ _ E 0:78 - - - F _ _ _ _ G _ _ _ _ H _ _' _ _ I _ _ _ _ J _ _ _ _ K _ _ _ _ - att fortsättas - 107 5 01 3 71 Tabell l (Forts.) Test- -- Försöks- Försöks- Försöks- Försöks- mikr0_ förening förening förening Förening Nr. 13 Nr. 14 Nr. 15 Nr. 16 ”gëmis” 1 X 106 1 x 106 1 x 106 1 x 106 mer celler/ml celler/ful oeller/Inl cell/ful A <0¿O06 0,012 0,048 <070O6 B 01097 010143 0,195 <0¿006 C _ _ _ _ D _ _ _ _ E 1,56 0,78 - 0; 39 F _ _ _ _ G _ _ _ _ H _ _ _ _ I _ _ _ _ J _ _ _ _ K _ _ _ _ - att fortsättas - 108 '501 571 Tabell l (forts.) Test- ~ Försöks- Försöks- Försöks- Försöks- mikro_ förening förening Förening förening Nr. 17 Nr. 18 Nr. 19 Nr. 20 °r9a“is' 1 x 106 1 x 106 1 x 106 1 x 106 mer aflkmfifl aflkmhfl uflkmhd aflLMü A 0,0U8 0,02Ä 0,048 <0,006 B 0,195 0,0U8 0,097 0,012 C _ _ _ _ D _ _ _ _ s - 0,39 - 0,78 F _ _ _ _ G _ _ _ _ H _ _' _ _ I _ _ _ _ J _ _ _ _ K _ _ _ _ - att fortsättas - 1” 501 371 Tabell 1 (forts.) Test-“ Försöks- Försöks- Försöks- Försöks- mikr0_ Förening förening förening förening Nr. 21 Nr. 22 Nr. 23 Nr. 24 "gams" 1 x 106 1 x 106 1 x 106 1 x 106 mer celler/ful celler/ful æller/rnl cell/ml A 0,02U 0{097 0,097 0,0U8 B OIO97 0,39 0,39 0¿39 C _ _ _ _ D _ _ _ _ E - 1,56 1f56 - F _ _ _ _ G _ _ _ _ H _ '_ _ _ I _ _ _ _ J _ _ _ _ K _ _ _ _ att fortsättas - 110 Tabell l (Forts.) Test- ~ Försöks- Försöks- Försöks- Försöka- mikrO_ förening förening förening förening _ Nr. 25 Nr. 26 Nr. 27 Nr. 28 ”gams” 1 x 106 1 x 106 1 x 106 1 x 106 mer - celler/ful celler/url celler/ful cell/ml A 07012 0)02U 0,097 0,012 B 0íO97 0,024 - - c _. _ _ ._ D _ _ _ ._ E 1r56 0,195 - 0,78 F ._ _ _ _ G _. _ - ._ H - L _ ~ I ._ _ _ _ J _ _ _ _

Claims (48)

10 15 20 25 30 35 40 1.. 501 Patentkrav

1. Förening med formeln X COOH 112 - [11 R3 Rl vari R1 betecknar cyklopropyl, R2 betecknar en grupp med for- meln F . _N\ f I I r ”N r få] “LJ vari RF betecknar en C1-C5-alkylgrupp, RA betecknar väteatom, I en C1-C5-alkylgrupp eller en fenyl(C1-C5)alkylgrupp, RB be- tecknar en 2-oxo-1,3-dioxolenmetyl substituerad med en C1-C5_ -alkylgrupp eller en C3-C8-cykloalkylgrupp, RC betecknar väte- atom, en Cl-C5-alkylgrupp, en Cl-C5-alkoxikarbonylgrupp eller en fenyl(C1-C5)alkylgrupp, RD betecknar väteatom eller en C1-C5-alkylgrupp, RS betecknar en C1-C5-alkylgrupp och RH be- tecknar en C1-C5-alkylgrupp, en fenyl(C1-C5)alkylgrupp eller en C1-C5-alkanoylgrupp eller I /R N/'T \_ _\RJ vari R1 betecknar en amino-(Cl-C5)allylgrupp, varvid amino- gruppen eventuellt är substituerad med 1 eller 2 substituen- ter, som utväljes fràn en C1-C5-alkylgrupp, en C1-C6-alkanoyl- grupp eller en C1-C5-alkoxikarbonylgrupp eller en aminogrupp, som kan vara substituerad med 1 eller 2 substituenter, som utväljes fràn en C1-C5-alkylgrupp och en fenyl(C1-C5)alkyl- grupp och R1 betecknar väteatom eller en Cl-C5-alkylgrupp, 371 10 15 20 25 30 35 40 501 371 "2 -X-JO vari RK betecknar väteatom eller en C1-C5-alkylgrupp eller en morfolinogrupp, som är substituerad med 1 till 3 C1-C5-alkyl- grupper, vari vardera av alkylgrupperna är substituerad med 1 till 3 substituenter, som utväljes från gruppen bestående av -NH2 och en halogenatom, eller en 1-piperidinylgrupp, som kan ha 1 till 3 substituenter, som utväljes fran gruppen bestående av oxogrupp, hydroxigrupp, en halogenatom och en C1-C5-alkyl- grupp, R3 betecknar en C1-C5-alkylgrupp, som kan vara substi- tuerad-med 1 till 3 substituenter, som utväljes från gruppen bestående av en 1-pyrrolidinylgrupp, en Ci-C5-alkyltiogrupp, hydroxigrupp, en C1-C5-alkoxigrupp och en halogenatom, och X betecknar en halogenatom, förutsatt att R3 betecknar en C1-C5_ -alkylgrupp, när R2 betecknar en grupp med formeln: i p N RC ”J _ MJN-RA' _ FWN-RB' -G-RH eller- /F/N ' eller R3 betecknar en Cl-C5-alkylgrupp med 1 till 3 substi- tuenter, som utväljes från gruppen bestående av en pyrrolidin- ylgrupp, en C1-C5-alkyltiogrupp, hydroxigrupp, en ö1;C5_ -alkoxigrupp och halogenatom, när R2 betecknar en grupp med »of e .tft “f vi formeln: D _ 1 i R lf/ Ü - N-RC Å '- 0. ”I k / eller \___/ eller ett framaceutiskt godtagbart salt därav. vari R2 betecknar en osbusti- eller ett

2. Förening enligt krav 1, tuerad C1-C6-alkylgrupp och X betecknar fluoratom, farmaceutiskt godtagbart salt därav.

3. Förening enligt krav 1, vari X betecknar fluoratom, R2 betecknar en grupp med formeln: vari RA betecknar väteatom, en C1-C6-alkyl- grupp eller en fenyl(C1-C5)alkylgrupp och R3 betecknar en osubstituerad C1-C5-alkylgrupp, eller ett farma- ceutiskt godtagbart salt därav. 10 15 20 25 30 35 40 QÜWRP ”ß 501 3712

4. Förening enligt krav 1, vari X betecknar fluoratom, R2 betecknar en grupp med formeln: -N N_RB vari RB betecknar en C3-C3-cykloalkylgrupp eller en 2-oxo-1,3-dioxolenmetyl substituerad med en C1-C5-alkylgrupp.

5. Förening enligt krav 3, vari RA betecknar en C1-C6_ ~alkylgrupp.

6. Förening enligt krav 5, vari R3 betecknar metyl.

7. Förening enligt krav 5, vari R3 betecknar etyl.

8. Förening enligt krav 4, vari RB betecknar en 2-oxo- -1,3-dioxolenmetylgrupp substituerad med

9. Förening enligt krav 4, vari RB beteeknar en C3-C5_ -cykloalkylgrupp.

10. Förening enligt krav 8, vari R3 betecknar metyl.

11. Förening enligt krav 8, vari R3 betecknar etyl.

12. Förening enligt krav 1, vari R2 betecknar en grupp med formeln: C . R . vari RC betecknar väteatom, en C1-C6-alkyl- grupp, en Cl-Cs-alkoxikarbonylgrupp eller en fenyl(C1-C5)alkylgrupp och RD betecknar väte- atom eller en C1-C5-alkylgrupp.

13. Förening enligt krav 1, vari R2 betecknar en grupp med formeln: F R \ år-fif vari RF betecknar en Cl-C5-alkylgrupp. - NH \__/

14. Förening enligt krav 1, vari R2 betecknar en grupp med formeln: å. /_1(RG vari RG betecknar en C1-C5-alkylgrupp och RH K -N N_RH betecknar en C1-C5-alkylgrupp, en fenyl- \__/ (Cl-C5)alkylgrupp eller en C1-C5-alkanoyl-

15

16. 9fUPP- Förening enligt krav 12, vari R3 betecknar metyl. Förening enligt krav 12, vari R3 betecknar etyl.

17. Förening enligt krav 13, vari R3 betecknar metyl.

18. Förening enligt krav 13, vari R3 betecknar etyl.

19. Förening enligt krav 14, vari R3 betecknar metyl.

20. Förening enligt krav 14, vari R3 betecknar etyl. en C1-C5-alkylgrupp. 10 15 20 25 30 35 40 501 371 "4

21. Förening enligt krav 1, vari R2 betecknar en 1-pyrrolidinylgrup med formeln: I R vari RI betecknar en C1-C5-alkylgrupp med en - 1 aminogrup, varvid aminogruppen eventuellt är RJ_ substituerad med en eller tva C1-C5-alkylgrup- per, eller en aminogrupp, som kan vara substi- tuerad med en eller tva C1-C5-alkylgrupper; och RJ betecknar väteatom eller en C1-C5-alkylgrupp.

22. Förening enligt krav 21, vari RI betecknar en amino- grupp, som kan vara substituerad med en C1-C6-alkylgrupp.

23. Förening enligt krav 21, vari RI betecknar en Ci-C5_ -alkylgrupp med en aminogrupp, varvid aminogruppen är substi- tuerad med en C1-C5-alkylgrupp och RJ betecknar väteatom.

24. Förening enligt krav 22, vari R3 betecknar metyl.

25. Förening enligt krav 23, vari R3 betecknar metyl.

26. Förening enligt krav 1, vari R2 betecknar en grupp med formeln: RK f-f _\__/°

27. Förening enligt krav 26, vari R3 betecknar metyl. vari RK betecknar väteatom eller en C1-C5_ -alkylgrupp.

28. Förening enligt krav 1, vari R3 betecknar metyl.

29. Förening enligt krav 3, vari R3 betecknar metyl.

30. Förening enligt krav 1, vari R2 betecknar 1-piperi- dinylgrupp, som=kan ha 1 till 3 substituenter, som utväljes från gruppen bestående av oxogrupp, hydroxigrupp, en halogen- atom och en C1-C5-alkylgrupp.

31. Förening enligt krav 30, vari R2 betecknar 2-piperi- dinylgrupp, som är substituerad med en halogenatom.

32. Förening enligt krav 31, vari R3 betecknar metyl.

33. Förening enligt krav 31, vari R3 betecknar etyl.

34. Förening enligt krav 30, vari R2 betecknar 1-piperi- dinylgrupp, som har en substituent, som utväljes fràn hydroxi- grupp och oxogrupp.

35. Förening enligt krav 1, vari R2 betecknar en grupp -QL_<ï:]. med formeln: 10 15 20 25 30 35 40 "S 501 371

36. Förening enligt krav 35, vari R3 betecknar metyl.

37. Förening enligt krav 22, vari R3 betecknar etyl.

38. Förening enligt krav 23, vari R3 betecknar etyl.

39. Förening enligt krav 1, som utgöres av 7-[4-(5- -metyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)metyl-1-piperazinyl]-1-cyklo- propyl-6-fluoro~8-metyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3~karboxyl- syra.

40. Förening enligt krav 1, som utgöres av 7-(3-metyl-1- -piperazinyl)-1-cyklopropyl-6-fluoro-8-metyl-1,4-dihydro-4- -oxokinolin-3-karboxylsyra_

41. Förening enligt krav 1, som utgöres av 1-cyk1o- propyl-7-(3-aminometyl-1-pyrrolidinyl)-6-fluoro-8-metyl-1,4- -dihydro~4-oxokinolin-3-karboxylsyra.

42. Förening enligt krav 1, som utgöres av 1-cyklo- propyl-7-(3-metylamino-1-pyrrolidinyl)-6-fluoro-8-metyl-1,4- -dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra.

43. Förening enligt krav 1, som utgöres av 1-cyklo- propyl-7-(3-etylaminometyl-1-pyrrolidinyl)-6-fluoro-8-metyl- -1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra.

44. Förening enligt krav 1, som utgöres av 1-cyklo- propyl-7-(3-amino-4-metyl-1-pyrrolidinyl)-6-fluoro-8-metyl- -1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra.

45. Förening enligt krav 1, som utgöres av 1-cyklo- propyl-7-(4-fluoro-1-piperidinyl)-6-fluoro-8-metyl-1,4-di- hydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyra_

46. Förening enligt krav 1, som utgöres av 1-cyklo- propyl-7-morfolino-6-fluoro-8-metyl-1,4-dihydro-4-oxokinolin- -3-karboxylsyra.

47. Förening enligt krav 1, som utgöres av 1-cyklo- propyl-7-(3-metylmorfolino)-6-fluoro-8-metyl-1,4-dihydro-4- -oxokinolin-3-karboxylsyra.

48. Förfarande för framställning av föreningen skildrad k ä n n e t e c k n a t i krav 1, därav, att man (a) underkastar en förening med formeln: O ' H X c YcooR-S R2 2 Hönan]- R3 vari R1 betecknar cyklopropyl, R2 betecknar en grupp med for~ meln: 10 15 20 25 30 35 40 501 371 ”6 RF - /_