JPH0680640A - 選択毒性に優れた８−アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式［Ｉ］ ［式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を、Ｒ¹ は
低級アルキル基を、Ｒ²は水素原子，ハロゲン原子，ア
ミノ基またはニトロ基を、Ｘはハロゲン原子を、Ｚはハ
ロゲン原子，アゼチジノ基，ピロリジノ基，3-ヒドロキ
シピロリジノ基，ピペリジノ基，モルホリノ基またはチ
オモルホリノ基等を示す］で表わされる8-アルコキシキ
ノロンカルボン酸誘導体及びその塩並びにそれらの水和
物。 【効果】 好気性グラム陰性菌やグラム陽性菌に対して
高活性を示し、さらに嫌気性菌やマイコプラズマ等に対
しても強力な抗菌力を示すと共に、選択毒性に優れるの
で人及び家畜類の医薬として広く安全性が高い。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗菌剤として極めて優
れた新規キノロンカルボン酸誘導体、その製造方法なら
びにその新規化合物を有効成分とする抗菌剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】本発明化合物であるキノロンカルボン酸
誘導体は、その１位にシクロプロピル基、８位にアルコ
キシ基を有することを特徴とする。

【０００３】8-アルコキシキノロンカルボン酸誘導体に
関して、特開昭60-214773 号公報に記載される以下に示
す8-メトキシ誘導体が公知である。

【０００４】しかしながら、その抗菌活性は弱く、抗菌
剤としての有利な特性は記載されていない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】近年、本発明者らによ
り開発されたノルフロキサシンは、緑膿菌を含むグラム
陰性菌に対し強い活性を示し、グラム陽性菌に対しても
有効な新しいキノロンカルボン酸系抗菌剤として現在臨
床で汎用されている。その後、類似の置換基を有するキ
ノロンカルボン酸、例えばオフロキサシン，シプロフロ
キサシンが開発され、ノルフロキサシンのバイオアベイ
ラビリティの改善あるいは抗菌力の強化に力が注がれて
いる。

【０００６】これら新しいキノロンカルボン酸系抗菌剤
はグラム陰性菌に対して他剤、例えばβ−ラクタム系抗
菌剤あるいはアミノグリコシド等と比較しても極めて良
好な抗菌力を有している。更に耐性化の比率が低いこと
もこれら薬剤の好ましい特徴である。反面、グラム陽性
菌に対する抗菌力はグラム陰性菌のそれに比べてかなり
劣るため、グラム陽性菌の分離頻度の増加という現代臨
床の場で抱えている問題点を遺憾ながら解決するには至
っていない。

【０００７】また、本発明者らの研究によれば、キノロ
ンカルボン酸誘導体のいくつかには抗菌力は優れている
ものの潜在する毒性のため医薬品としての使用が不可能
なものがあり、その抗菌力以外に選択毒性に優れている
ことが抗菌剤としての重要な要素である。

【０００８】

【課題を解決するための手段および作用】本発明者ら
は、これら諸問題を解決し、真に臨床上有利な薬剤開発
を目的として、鋭意研究を重ねた結果、新規な本発明化
合物が好気性グラム陰性菌はもとよりグラム陽性菌に対
しても比類無き高活性を示すばかりか、従来キノロンカ
ルボン酸系薬剤では、弱い活性しか示さなかった嫌気性
菌やマイコプラズマ等に対しても強力な抗菌力を示す事
が分った。

【０００９】また、本発明化合物は、真核生物と原核生
物との間の選択毒性に優れ、動物に経口的に投与した時
に極めて良好な吸収性を示すのみならず、経口及び非経
口的投与において広い安全域を示し、特に問題となる毒
作用を示さない事から、人及び家畜類の医薬として、さ
らに魚介類及び植物の抗菌剤として非常に有用である。

【００１０】本発明は一般式［Ｉ］ ［式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を、Ｒ¹ は
低級アルキル基を、Ｒ²は水素原子，ハロゲン原子，ア
ミノ基またはニトロ基を、Ｘはハロゲン原子を、Ｚはハ
ロゲン原子または （ここでｎは１または２であり、Ｒ³ は水素原子，低級
アルキル基，アシル基，アルコキシカルボニル基あるい
はアラルキル基を、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は各々独立して、水素
原子，低級アルキル基，置換低級アルキル基，シクロア
ルキル基あるいはフェニル基を示す。）あるいは、 （ここでｋは０，１または２、ｊは０，１または２、ｍ
は０または１であり、Ｒ⁶ は水素原子，ハロゲン原子，
低級アルキル基あるいは水酸基を、Ｒ⁷ は水素原子，低
級アルキル基あるいは置換低級アルキル基を、Ｒ⁸ は水
素原子，低級アルキル基，アシル基，アルコキシカルボ
ニル基あるいはアラルキル基を示す。）または、アゼチ
ジノ基，ピロリジノ基，3-ヒドロキシピロリジノ基，ピ
ペリジノ基，モルホリノ基あるいはチオモルホリノ基を
示す。］で表わされる8-アルコキシキノロンカルボン酸
誘導体及びその塩並びにそれら水和物である。

【００１１】ここでいう低級アルキル基とは炭素数１か
ら５の直鎖状あるいは分岐状のアルキル基で、例えばメ
チル基，エチル基，イソプロピル基，ｎ−ブチル基，ｔ
−ブチル基，アミル基，イソアミル基等である。

【００１２】また、ハロゲン原子とはフッ素原子，塩素
原子，臭素原子またはヨウ素原子であり、好ましくはフ
ッ素原子，塩素原子，臭素原子である。アシル基とは、
炭素数１から10の脂肪族または芳香族のアシル基であ
り、例えば、ホルミル基，アセチル基，ベンゾイル基等
である。

【００１３】アルコキシカルボニル基とは炭素数１から
10の脂肪族または芳香族のアルコキシカルボニル基であ
り、例えばエトキシカルボニル基，ｔ−ブトキシカルボ
ニル基，ベンジルオキシカルボニル基等である。

【００１４】アラルキル基とは、炭素数７から20のアラ
ルキル基であり、例えばベンジル基，ベンツヒドリル
基，トリチル基等である。

【００１５】置換低級アルキル基とは、アミノ基，水酸
基またはハロゲン原子で置換された既に定義したアルキ
ル基であり、例えばアミノメチル基，ヒドロキシメチル
基，アミノエチル基，ヒドロキシエチル基，フルオロエ
チル基等である。

【００１６】シクロアルキル基とは、炭素数３から７の
環状アルキル基を示し、例えばシクロプロピル基，シク
ロブチル基，シクロペンチル基，シクロヘキシル基等で
ある。

【００１７】次で本発明化合物の製造方法について説明
する。

【００１８】一般式［II］ （式中、Ｙはハロゲン原子を示し、Ｒ，Ｒ¹ ，Ｒ² およ
びＸは前記と同じ）で表わされる化合物を一般式［III
］ Ｚ¹ Ｈ ［III ］ ［式中、Ｚ¹ は （ここでｎは１または２であり、Ｒ³ は水素原子，低級
アルキル基，アシル基，アルコキシカルボニル基あるい
はアラルキル基を、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は各々独立して、水素
原子，低級アルキル基，置換低級アルキル基，シクロア
ルキル基あるいはフェニル基を示す。）あるいは、 （ここでｋは０，１または２，ｊは０，１または２，ｍ
は０または１であり、Ｒ⁶ は水素原子，ハロゲン原子，
低級アルキル基あるいは水酸基を、Ｒ⁷ は水素原子，低
級アルキル基あるいは置換低級アルキル基を、Ｒ⁸ は水
素原子，低級アルキル基，アシル基，アルコキシカルボ
ニル基あるいはアラルキル基を示す。）またはアゼチジ
ノ基，ピロリジノ基，3-ヒドロキシピロリジノ基，ピペ
リジノ基，モルホリノ基あるいはチオモルホリノ基を示
す。］で表わされる環状アミン類とを縮合させることに
よって、一般式［IV］ （式中、Ｒ，Ｒ¹ ，Ｒ² ，ＸおよびＺ¹ は前記と同じ）
で表わされる化合物が製造される。

【００１９】式［II］で表わされる化合物と式［III ］
で表わされる化合物の反応は無溶媒下あるいは水，アル
コール類，アセトニトリル，ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ），ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ），ヘキサメ
チルホスホリックアミド（ＨＭＰＡ），ピリジン，ピコ
リン等の極性溶媒の存在下で行なうことができる。反応
温度は室温〜200 ℃、好ましくは室温〜160 ℃の範囲で
適宜選択される。更に詳しくは式［II］で表わされる化
合物と１〜５倍モルの式［III ］で表わされる化合物を
２〜10倍容の前記溶媒中で、室温〜120 ℃に１〜50時間
反応させるのが好適である。

【００２０】この際、トリエチルアミン，ジアザビシク
ロ塩基類や炭酸カリのような脱酸剤の使用も好ましい。

【００２１】また、一般式［Ｉ］で表わされる化合物の
うちＲが低級アルキルである化合物すなわち一般式
［Ｖ］ （式中、ＡｌＫは低級アルキル基を示し、Ｒ¹ ，Ｒ² ，
ＸおよびＺは前記と同じ。）で表わされる化合物の場合
は、常法に従って加水分解することにより、一般式［V
I］ （式中、Ｒ¹ ，Ｒ² ，ＸおよびＺは前記と同じ。）で表
わされるキノロンカルボン酸誘導体に変換される。

【００２２】かかる加水分解は苛性ソーダや苛性カリの
如きアルカリ，塩酸や硫酸の如き酸によって、水，アル
コール類あるいはそれらの混液中で室温〜溶媒の沸点で
容易に実施することができる。

【００２３】次いで、一般式［Ｉ］で表わされる化合物
のうち、一般式［VII ］ ［式中、Ｚ² は （ここでＲ⁹ はアシル基，アルコキシカルボニル基ある
いはアラルキル基を示し、ｎ，Ｒ⁴ およびＲ⁵ は前記と
同じ。）あるいは、 （ここでＲ¹⁰はアシル基，アルコキシカルボニル基ある
いはアラルキル基を示し、ｋ，ｊ，ｍ，Ｒ⁶ およびＲ⁷
は前記と同じ。）を示し、Ｒ，Ｒ¹ ，Ｒ² およびＸは前
記と同じ］で表わされる化合物を、脱アシル化ないし脱
アラルキル化することにより、一般式［VIII］ ［式中、Ｚ³ は または、 （ここで、ｋ，ｊ，ｍ，ｎ，Ｒ⁴ ，Ｒ⁵ ，Ｒ⁶ およびＲ
⁷ は前記と同じ。）を示し、Ｒ，Ｒ¹ ，Ｒ² およびＸは
前記と同じ。］で表わされる化合物に変換できる。

【００２４】かかる反応は、酸またはアルカリ触媒加水
分解，接触還元等通常良く知られた方法により容易に実
施できる。

【００２５】本発明化合物を製造するための一般式［I
I］で表わされる合成中間体もまた新規化合物であり、
例えば以下の経路から製造することができる。

【００２６】

【００２７】一般式［IV］で表わされる本発明化合物は
また、以下に示す様に、一般式［IX］で表わされる化合
物に一般式［Ｘ］で表わされるアルコールを作用させて
製造することもできる。

【００２８】 （式中、Ｈａｌはハロゲン原子を示し、Ｒ，Ｒ¹ ，
Ｒ² ，ＸおよびＺ¹ は前記と同じ）

【００２９】かかる反応は、無溶媒下またはアルコール
類，アセトニトリル，ＤＭＳＯ，ＤＭＦ，ＨＭＰＡ，ジ
オキサン，ベンゼン等の溶媒中、脱酸剤存在下で実施さ
れ、無水条件下で行なうことが副反応を抑えるために望
まれる。脱酸剤としては、フッ化アルカリ，アルカリ金
属アルコラート，水素化アルカリ等を使用することがで
きるが、一般式Ｒ¹ ＯＨで表わされるアルコールを溶媒
として用い、これにナトリウム，カリウム，リチウム等
のアルカリ金属を作用させ、そのまま反応に供すること
が好適である。

【００３０】更に詳しくは、式［IX］で表わされる化合
物と少なくとも当モル以上の前記脱酸剤及び一般式Ｒ¹
ＯＨで表わされるアルコールとを１〜50倍容の前記溶媒
中で室温〜200 ℃で１〜200 時間反応させるのが好適で
あり、低沸点の溶媒を用いる場合は、封管中高温で反応
させる方が有利である。

【００３１】次に式［Ｉ］で表わされる化合物は、所望
ならば、常法に従ってその塩に変換する事ができる。塩
としては例えば塩酸，硫酸，リン酸等の無機酸との塩、
メタンスルホン酸，乳酸，蓚酸，酢酸等の有機酸との
塩、あるいはナトリウム，カリウム，マグネシウム，カ
ルシウム，アルミニウム，セリウム，クロム，コバル
ト，銅，鉄，亜鉛，白金，銀等の塩が挙げられる。

【００３２】更に本発明化合物が人または動植物へ投与
される時は、従来、薬学的に良く知られた形態および経
路が適用される。例えば散剤，錠剤，カプセル剤，軟
膏，注射剤，シロップ剤，水剤，点眼剤，座薬等により
経口または非経口的に使用される。

【００３３】

【実施例】次に本発明化合物およびその製造方法を、実
施例をもって詳細に説明する。

【００３４】実施例１ 1-シクロプロピル−6-フルオロ−1,4-ジヒドロ−8-メト
キシ−4-オキソ−7-（1-ピペラジニル）−3-キノリンカ
ルボン酸の合成

【００３５】1-シクロプロピル−6,7-ジフルオロ−1,4-
ジヒドロ−8-メトキシ−4-オキソ−3-キノリンカルボン
酸 200mg、無水ピペラジン 180mg及び無水ジメチルスル
ホキシド（ＤＭＳＯ）３mlの混合物を70〜80℃の油浴上
で 2.5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に冷水
を加えて沈澱物を濾取し、これを塩化メチレン−メタノ
ール（１：１）混液から再結晶して淡黄色プリズム晶の
目的物40mgを得た。

【００３６】融点 187℃（分解） 元素分析値（％）：Ｃ₁₈Ｈ₂₀ＦＮ₃ Ｏ₄ ・２Ｈ₂ Ｏ 計算値：Ｃ；54,40 ，Ｈ；6.09，Ｎ；10.57 実測値：Ｃ；53.96 ，Ｈ；5.99，Ｎ；10.34

【００３７】実施例２ 1-シクロプロピル−6-フルオロ−1,4-ジヒドロ−8-メト
キシ−7-（4-メチル−1-ピペラジニル）−4-オキソ−3-
キノリンカルボン酸の合成

【００３８】1-シクロプロピル−6,7-ジフルオロ−1,4-
ジヒドロ−8-メトキシ−4-オキソ−3-キノリンカルボン
酸 200mg、Ｎ−メチルピペラジン 140mg及び無水ＤＭＳ
Ｏ３mlの混合物を70〜95℃の油浴上で５時間攪拌した。
反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー［展開溶媒；クロロホルム−メタノール−濃
アンモニア水（20：６：１）］で分離後、メタノールか
ら再結晶して無色針状晶の目的物50mgを得た。

【００３９】融点 221〜222 ℃（分解） 元素分析値（％）：Ｃ₁₉Ｈ₂₂ＦＮ₃ Ｏ₄ 計算値：Ｃ；60.79 ，Ｈ；5.91，Ｎ；11.19 実測値：Ｃ；60.82 ，Ｈ；5.90，Ｎ；11.24

【００４０】実施例３ 1-シクロプロピル−6-フルオロ−1,4-ジヒドロ−8-メト
キシ−7-（3-メチル−1-ピペラジニル）−4-オキソ−3-
キノリンカルボン酸の合成

【００４１】1-シクロプロピル−6,7-ジフルオロ−1,4-
ジヒドロ−8-メトキシ−4-オキソ−3-キノリンカルボン
酸 200mg、2-メチルピペラジン 140mg及び無水ＤＭＳＯ
３mlの混合物を70〜95℃の油浴上で２時間攪拌した。反
応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー［展開溶媒；クロロホルム−メタノール−濃ア
ンモニア水（20：６：１）］で分離後、メタノールから
再結晶して白色粉末状結晶の目的物50mgを得た。

【００４２】融点 162℃〜 元素分析値（％）：Ｃ₁₉Ｈ₂₂ＦＮ₃ Ｏ₄ ・1/2 Ｈ₂ Ｏ 計算値：Ｃ；59.37 ，Ｈ；6.03，Ｎ；10.93 実測値：Ｃ；59.95 ，Ｈ；6.01，Ｎ；10.81

【００４３】実施例４ 7-（3-アミノ−1-ピロリジニル）−1-シクロプロピル−
6-フルオロ−1,4-ジヒドロ−8-メトキシ−4-オキソ−3-
キノリンカルボン酸の合成

【００４４】1-シクロプロピル−6,7-ジフルオロ−1,4-
ジヒドロ−8-メトキシ−4-オキソ−3-キノリンカルボン
酸２ｇの無水アセトニトリル20ml懸濁液に3-ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノピロリジン1.86ｇ及び1,8-ジアザビ
シクロ[5,4,0] ウンデセ−7-エン（ＤＢＵ）1.02ｇを加
え３時間還流した。反応液を濃縮し残渣にクロロホルム
50mlを加えて溶かし10％クエン酸水溶液20mlで洗浄し
た。有機層を更に飽和食塩水で洗浄後無水芒硝で乾燥し
て濃縮し、残渣に熱メタノール20mlを加え、冷後析出晶
を濾取して黄白色プリズム晶の7-（3-ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−1-ピロリジニル）−1-シクロプロピル−
1,4-ジヒドロ−6-フルオロ−8-メトキシ−4-オキソ−3-
キノリンカルボン酸2.25ｇを得た。

【００４５】融点 224〜226 ℃（分解） 元素分析値：Ｃ₂₃Ｈ₂₈ＦＮ₃ Ｏ₆ ・1/4 Ｈ₂ Ｏ 計算値：Ｃ；59.28 ，Ｈ；6.22，Ｎ；9.02 実測値：Ｃ；59.18 ，Ｈ；6.08，Ｎ；8.82

【００４６】次いで、この結晶2.23ｇにメタノール16ml
を加え懸濁状とし、これに濃塩酸16mlをゆっくり滴下し
た。反応液を室温で３時間攪拌後、氷冷して濃アンモニ
ア水で中和し、析出晶を濾取して充分に水洗した。これ
を更にメタノール及びエーテルで順次洗浄して白色粉末
の目的物1.52ｇを得た。

【００４７】融点 217〜218 ℃ 元素分析値：Ｃ₁₈Ｈ₂₀ＦＮ₃ Ｏ₄ ・1/2 Ｈ₂ Ｏ 計算値：Ｃ；58.37 ，Ｈ；5.71，Ｎ；11.35 実測値：Ｃ；58.68 ，Ｈ；6.10，Ｎ；11.14

【００４８】実施例５ 7-（シス−3-アミノ−4-メチル−1-ピロリジニル）−1-
シクロプロピル−6-フルオロ−1,4-ジヒドロ−8-メトキ
シ−4-オキソ−3-キノリンカルボン酸の合成

【００４９】1-シクロプロピル−6,7-ジフルオロ−1,4-
ジヒドロ−8-メトキシ−4-オキソ−3-キノリンカルボン
酸 200mg、シス−3-ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−4-
メチルピロリジン 150mg、ＤＢＵ 110mg及び無水アセト
ニトリル３mlの混合物を５時間還流した。冷後、析出物
を濾取し、次いでこれを濃塩酸−メタノール（１：１）
混液６mlに加えて 1.5時間室温で攪拌した。反応液を濃
アンモニア水で中和して氷室中に放置し、析出晶を濾取
してこれを冷水で洗浄して無色プリズム晶の目的物90mg
を得た。

【００５０】融点 185〜188 ℃（分解） 元素分析値（％）：Ｃ₁₉Ｈ₂₂ＦＮ₃ Ｏ₄ ・3/2 Ｈ₂ Ｏ 計算値：Ｃ；56.71 ，Ｈ；6.26，Ｎ；10.44 実測値：Ｃ；56.53 ，Ｈ；6.17，Ｎ；10.37

【００５１】実施例６ 7-（トランス−3-アミノ−4-メチル−1-ピロリジニル）
−1-シクロプロピル−6-フルオロ−1,4-ジヒドロ−8-メ
トキシ−4-オキソ−3-キノリンカルボン酸の合成

【００５２】1-シクロプロピル−6,7-ジフルオロ−1,4-
ジヒドロ−8-メトキシ−4-オキソ−3-キノリンカルボン
酸0.40ｇ、トランス−3-ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−4-メチルピロリジン0.41ｇ、ＤＢＵ0.21ｇ及び無水ア
セトニトリル５mlの混合物を2.5 時間還流後、反応液を
減圧濃縮した。残渣にクロロホルム40mlを加え、10％ク
エン酸水溶液、飽和食塩水各々20mlで順次洗浄して芒硝
乾燥の後、減圧濃縮し、残渣をエタノールより結晶化し
て7-（トランス−3-ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−4-
メチル−1-ピロリジニル）−1-シクロプロピル−6-フル
オロ−1,4-ジヒドロ−8-メトキシ−4-オキソ−3-キノリ
ンカルボン酸を得た。次いで、この結晶をメタノール５
mlに懸濁し、濃塩酸５mlを滴下し、室温にて 1.5時間攪
拌後、濃アンモニア水で中和して析出晶を濾取し充分水
洗して無色粉末晶の目的物0.29ｇを得た。

【００５３】融点 214〜215 ℃ 元素分析値（％）：Ｃ₁₉Ｈ₂₂ＦＮ₃ Ｏ₄ 計算値：Ｃ；60.07 ，Ｈ；5.97，Ｎ；11.06 実測値：Ｃ；60.41 ，Ｈ；5.80，Ｎ；11.05

【００５４】（参考例１） 3-メトキシ−2,4,5-トリフルオロ安息香酸の合成

【００５５】1,2,3,4-テトラフルオロベンゼン50ｇをバ
ードンらの方法［テトラヘドロン222541(1966)］に準じ
てブロム化及びメトキシ化を行ない無色油状の1-ブロモ
−3-メトキシ−2,4,5-トリフルオロベンゼンを 22.21ｇ
得た。

【００５６】得られた油状物22ｇの無水Ｎ−メチル−2-
ピロリドン37ml溶液を耐圧管に仕込みシアン化第一銅10
ｇを加え 140〜150 ℃で 4.5時間加熱した。冷後反応液
に塩化第二鉄・６水和物44ｇ及び濃塩酸11mlの水溶液60
mlを加え、50〜60℃に加温し20分間攪拌した。反応液を
エーテルで抽出し、有機層は希塩酸水溶液で洗浄後水洗
し、さらに飽和食塩水で洗浄した。芒硝乾燥後濃縮し、
残渣を減圧蒸留して無色油状の3-メトキシ−2,4,5-トリ
フルオロベンゾニトリルを 14.25ｇ得た。沸点94℃／８
mmHg

【００５７】得られた油状物14.2ｇに濃硫酸 8.5ml及び
水40mlを加え 110℃で１時間攪拌した。冷後反応液を氷
水50ml中に注ぎ析出晶を濾取して水洗し、得られた結晶
を塩化メチレン−ｎ−ヘキサン混液から再結晶して白色
針状晶の3-メトキシ−2,4,5-トリフルオロベンツアミド
を 11.59ｇ得た。融点 130〜133 ℃

【００５８】次いで、この結晶に18規定硫酸 150mlを加
え 3.5時間 100℃に加熱した。冷後水 400mlを加え析出
晶を濾取し、得られた結晶をｎ−ヘキサンより再結晶し
て無色針状晶の目的物を9.61ｇ得た。

【００５９】融点98〜101 ℃ 元素分析値：Ｃ₈ Ｈ₅ Ｆ₃ Ｏ₃ 計算値：Ｃ；46.62 ，Ｈ；2.45 分析値：Ｃ；46.68 ，Ｈ；2.48

【００６０】（参考例２） 1-シクロプロピル−6,7-ジフルオロ−1,4-ジヒドロ−8-
メトキシ−4-オキソ−3-キノリンカルボン酸の合成

【００６１】3-メトキシ−2,4,5-トリフルオロ安息香酸
9.4ｇに塩化チオニル50mlを加え３時間還流した。塩化
チオニルを留去後残渣を減圧蒸留して黄色油状の3-メト
キシ−2,4,5-トリフルオロベンゾイルクロライド8.86ｇ
を得た。 沸点 108〜112 ℃／20mmHg

【００６２】マグネシウムエトキサイド 5.9ｇにマロン
酸ジエチル７ｇの無水トルエン35ml溶液を滴下し50〜60
℃で２時間加温した。次に−10℃に冷却後先の酸クロラ
イド8.86ｇの無水トルエン10ml溶液を15分間で滴下し
た。−５℃〜０℃で１時間攪拌後濃硫酸８mlを含む氷水
30mlを加えトルエン層を分取した。有機層は飽和食塩水
で洗浄後無水芒硝で乾燥して濃縮し、かっ色油状のジエ
チル−3-メトキシ−2,4,5-トリフルオロベンゾイルマロ
ネート 13.64ｇを得た。

【００６３】得られた油状物 13.55ｇに水20ml及びｐ−
トルエンスルホン酸14mgを加え９時間還流した。冷後反
応液を塩化メチレンで抽出し、有機層を７％炭酸水素ナ
トリウムで洗い、次いで飽和食塩水で洗った。有機層を
無水芒硝で乾燥後濃縮し黄色油状の3-メトキシ−2,4,5-
トリフルオロベンゾイル酢酸エチルを 10.29ｇ得た。

【００６４】得られた酢酸エチル体9.79ｇに無水酢酸
9.6ｇ及びオルトギ酸エチル 8.4ｇを加え、３時間還流
した。更に無水酢酸 3.2ｇ及びオルトギ酸エチル 8.8ｇ
を追加し８時間還流した。反応液を濃縮し茶かっ色油状
の2-（3-メトキシ−2,4,5-トリフルオロベンゾイル）−
3-エトキシアクリル酸エチルを9.73ｇ得た。

【００６５】得られた油状物9.73ｇをエタノール20mlに
溶かし氷冷下シクロプロピルアミン2.0 ｇを滴下した。
室温で２時間攪拌後濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロ
マト［溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１］で精
製をおこない黄白色結晶の2-（3-メトキシ−2,4,5-トリ
フルオロベンゾイル）−3-シクロプロピルアミノアクリ
ル酸エチルを7.52ｇ得た。

【００６６】融点56〜58℃ 元素分析値：Ｃ₁₆Ｈ₁₆Ｆ₃ ＮＯ₄ 計算値：Ｃ；55.98 ，Ｈ；4.70，Ｎ；4.08 分析値：Ｃ；56.07 ，Ｈ；4.66，Ｎ；4.07

【００６７】得られた結晶6.68ｇを無水ジメチルホルム
アミド26mlに溶かし、フッ化ナトリウム1.31ｇを加え５
時間還流した。冷後反応液を氷水 100ml中に注ぎ、析出
晶を濾取して水洗し、これを酢酸エチルから再結晶して
無色針状晶の1-シクロプロピル−6,7-ジフルオロ−1,4-
ジヒドロ−8-メトキシ−4-オキソ−3-キノリンカルボン
酸エチルを4.53ｇ得た。

【００６８】融点 178〜180 ℃ 元素分析値：Ｃ₁₆Ｈ₁₅Ｆ₂ ＮＯ₄ 計算値：Ｃ；59.44 ，Ｈ；4.68，Ｎ；4.33 分析値：Ｃ；59.34 ，Ｈ；4.59，Ｎ；4.33

【００６９】次いで、この結晶 4.5ｇに酢酸30ml、濃硫
酸４ml及び水22mlの混液を加え１時間還流した。冷後氷
水 100mlを加えて析出晶を濾取し、水洗後乾燥して無色
粉末の目的物を４ｇ得た。

【００７０】融点 185〜186 ℃ 元素分析値：Ｃ₁₄Ｈ₁₁Ｆ₂ ＮＯ₄ 計算値：Ｃ；56.95 ，Ｈ；3.76，Ｎ；4.74 分析値：Ｃ；56.68 ，Ｈ；3.70，Ｎ；4.74

【００７１】実施例７ 7-（3-アミノメチル−1-ピロリジニル）−1-シクロプロ
ピル−6-フルオロ−1,4-ジヒドロ−8-メトキシ−4-オキ
ソ−3-キノリンカルボン酸の合成

【００７２】1-シクロプロピル−6,7-ジフルオロ−1,4-
ジヒドロ−8-メトキシ−4-オキソ−3-キノリンカルボン
酸 200mg、3-アミノメチルピロリジン80mg、ＤＢＵ 110
mg、無水アセトニトリル３mlの混合物を 2.5時間還流し
た。放冷後、析出物を濾取し、塩化メチレン−メタノー
ル（１：１）混液から再結晶して白色粉末状結晶の目的
物90mgを得た。

【００７３】融点 198〜200 ℃ 元素分析値：Ｃ₁₉Ｈ₂₂ＦＮ₃ Ｏ₄ 計算値：Ｃ；60.79 ，Ｈ；5.91，Ｎ；11.19 実測値：Ｃ；60.39 ，Ｈ；5.87，Ｎ；11.07

【００７４】実施例８ 1-シクロプロピル−6-フルオロ−1,4-ジヒドロ−8-メト
キシ−7-（3-メチルアミノメチル−1-ピロリジニル）−
4-オキソ−3-キノリンカルボン酸の合成

【００７５】1-シクロプロピル−6,7-ジフルオロ−1,4-
ジヒドロ−8-メトキシ−4-オキソ−3-キノリンカルボン
酸 200mg、3-メチルアミノメチルピロリジン90mg、ＤＢ
Ｕ110 mg、無水アセトニトリル３mlの混合物を75分間還
流した。放冷後、析出物を濾取し、塩化メチレン−メタ
ノール（１：１）混液から再結晶して白色粉末状結晶の
目的物 130mgを得た。

【００７６】融点 226.5〜230 ℃ 元素分析値：Ｃ₂₀Ｈ₂₄ＦＮ₃ Ｏ₄ ・1/2 Ｈ₂ Ｏ 計算値：Ｃ；60.29 ，Ｈ；6.32，Ｎ；10.54 実測値：Ｃ；60.49 ，Ｈ；6.08，Ｎ；10.48

【００７７】実施例９ 1-シクロプロピル−7-（3-エチルアミノメチル−1-ピロ
リジニル）−6-フルオロ−1,4-ジヒドロ−8-メトキシ−
4-オキソ−3-キノリンカルボン酸の合成

【００７８】1-シクロプロピル−6,7-ジフルオロ−1,4-
ジヒドロ−8-メトキシ−4-オキソ−3-キノリンカルボン
酸 200mg、3-エチルアミノメチルピロリジン 100mg、Ｄ
ＢＵ110 mg、無水アセトニトリル３mlの混合物を６時間
還流した。放冷後、析出物を濾取し、メタノールから再
結晶して無色プリズム晶の目的物 120mgを得た。

【００７９】融点 217〜219 ℃ 元素分析値：Ｃ₂₁Ｈ₂₆ＦＮ₃ Ｏ₄ ・2/3 Ｈ₂ Ｏ 計算値：Ｃ；60.71 ，Ｈ；6.63，Ｎ；10.11 実測値：Ｃ；60.59 ，Ｈ；6.43，Ｎ；10.03

【００８０】（参考例３） 1-シクロプロピル−6,7-ジフルオロ−1,4-ジヒドロ−8-
メトキシ−5-ニトロ−4-オキソ−3-キノリンカルボン酸
の合成

【００８１】1-シクロプロピル−6,7-ジフルオロ−1,4-
ジヒドロ−8-メトキシ−4-オキソ−3-キノリンカルボン
酸 490mgを濃硫酸５mlに溶解させ、内温を５℃以下に保
って攪拌しつつ、硝酸カリウム 235mgを少量づつ加え
た。45分後に反応液を氷水25mlに注ぎ析出物を濾取し、
充分に冷水で洗った。これを塩化メチレン−メタノール
（１：１）混液から再結晶して黄色プリズム晶の目的物
392mgを得た。

【００８２】融点 215.5〜221 ℃（分解） 元素分析値：Ｃ₁₄Ｈ₁₀Ｆ₂ Ｎ₂ Ｏ₆ 計算値：Ｃ；49.42 ，Ｈ；2.96，Ｎ；8.23 実測値：Ｃ；49.37 ，Ｈ；2.94，Ｎ；8.12

【００８３】（参考例４） 5-アミノ−1-シクロプロピル−6,7-ジフルオロ−1,4-ジ
ヒドロ−8-メトキシ−4-オキソ−3-キノリンカルボン酸
の合成

【００８４】1-シクロプロピル−6,7-ジフルオロ−1,4-
ジヒドロ−8-メトキシ−5-ニトロ−4-オキソ−3-キノリ
ンカルボン酸 322mgをエタノール−ＤＭＦ（４：１）混
液250 mlに溶解させ、10％パラジウム−炭素25mgを加え
て室温で６時間水素添加した。触媒を濾去しクロロホル
ム−メタノール−濃アンモニア水（10：10：３）混液で
充分に洗浄し、先の濾液と合わせて濃縮した。得られた
残渣はクロロホルム−メタノール−濃アンモニア水（2
0：６：１）混液から再結晶して黄色プリズム晶の目的
物 183mgを得た。

【００８５】融点 291〜291.5 ℃（分解） 元素分析値：Ｃ₁₄Ｈ₁₂Ｆ₂ Ｎ₂ Ｏ₄ 計算値：Ｃ；54.20 ，Ｈ；3.90，Ｎ；9.03 実測値：Ｃ；54.46 ，Ｈ；3.89，Ｎ；8.97

【００８６】実施例10 5-アミノ−1-シクロプロピル−6-フルオロ−1,4-ジヒド
ロ−8-メトキシ−4-オキソ−7-（1-ピペラジニル）−3-
キノリンカルボン酸の合成

【００８７】5-アミノ−1-シクロプロピル−6,7-ジフル
オロ−1,4-ジヒドロ−8-メトキシ−4-オキソ−3-キノリ
ンカルボン酸72mg、無水ピペラジン60mg及び無水ＤＭＳ
Ｏ３mlの混合物を２時間、内温70〜80℃で攪拌した。反
応液を減圧濃縮後、含水エタノールに溶解させ濃塩酸を
滴下させｐＨを１以下として冷蔵庫に放置した。析出晶
を濾取し含水エタノール、次いでエタノールで洗浄して
黄色鱗片状結晶の目的物33mgを得た。

【００８８】融点 271〜273 ℃（分解） 元素分析値：Ｃ₁₈Ｈ₂₁ＦＮ₄ Ｏ₄ ・ＨＣｌ・Ｈ₂ Ｏ 計算値：Ｃ；50.18 ，Ｈ；5.61，Ｎ；13.00 実測値：Ｃ；50.28 ，Ｈ；5.48，Ｎ；12.97

【００８９】実施例11 5-アミノ−7-（3-アミノ−1-ピロリジニル）−1-シクロ
プロピル−6-フルオロ−1,4-ジヒドロ−8-メトキシ−4-
オキソ−3-キノリンカルボン酸の合成

【００９０】5-アミノ−1-シクロプロピル−6,7-ジフル
オロ−1,4-ジヒドロ−8-メトキシ−4-オキソ−3-キノリ
ンカルボン酸90mg、3-ｔ−ブトキシカルボニルアミノピ
ロリジン 115mg、ＤＢＵ50mg及び無水アセトニトリル４
mlの混合物を20時間還流した。冷後、析出晶を濾取し、
これを濃塩酸−メタノール（１：１）混液２mlに加えて
室温で10分間攪拌し、次いで濃アンモニア水で中和して
析出物を濾取した。この析出物を冷水にとかし、濃塩酸
でｐＨを１以下にして冷蔵庫に放置した。析出晶を濾取
し、冷希塩酸水溶液で洗浄して黄色針状晶の目的物35mg
を得た。

【００９１】融点 254〜257 ℃（分解） 元素分析値（％）：Ｃ₁₈Ｈ₂₁ＦＮ₄ Ｏ₄ ・２ＨＣｌ 計算値：Ｃ；48.12 ，Ｈ；5.16，Ｎ；12.47 実測値：Ｃ；48.16 ，Ｈ；5.53，Ｎ；12.52

【００９２】実施例12 1-シクロプロピル−6-フルオロ−1,4-ジヒドロ−8-メト
キシ−4-オキソ−7-（1-ピペラジニル）−3-キノリンカ
ルボン酸の合成

【００９３】1-シクロプロピル−6,8-ジフルオロ−1,4-
ジヒドロ−4-オキソ−7-（1-ピペラジニル）−3-キノリ
ンカルボン酸 0.5ｇを、金属ナトリウム 0.2ｇを無水メ
タノール９mlに溶かした液に加え、 140〜150 ℃で72.5
時間反応させた。冷後、溶媒を留去し、残渣に水４mlを
加えて酢酸でｐＨを７に調整し、不溶物を濾去して氷室
中に放置した。析出晶を濾取し、塩化メチレン−メタノ
ール（２：１）６mlから再結晶して無色プリズム晶の目
的物0.12ｇを得た。

【００９４】融点 185〜187.5 ℃（分解） 元素分析値（％):Ｃ₁₈Ｈ₂₀ＦＮ₃ Ｏ₄ ・1/2 Ｈ₂ Ｏ 計算値：Ｃ；58.37 ，Ｈ； 5.71 ，Ｎ；11.35 実測値：Ｃ；57.98 ，Ｈ； 5.52 ，Ｎ；11.28

【００９５】実施例13 1-シクロプロピル−6-フルオロ−1,4-ジヒドロ−8-メト
キシ−7-（4-メチル−1-ピペラジニル）−4-オキソ−3-
キノリンカルボン酸の合成

【００９６】1-シクロプロピル−6-フルオロ−1,4-ジヒ
ドロ−8-メトキシ−4-オキソ−7-（1-ピペラジニル）−
3-キノリンカルボン酸60mgを、ギ酸ナトリウム22mg、87
％ギ酸 0.3ml及び37％ホルマリン25μl の混合物中 100
〜120 ℃で２時間攪拌した。冷後、反応液に水１mlを加
え濃縮し、残渣に水 0.5mlを加え１Ｎ−ＮａＯＨ水溶液
でｐＨを７に調整して氷室中に放置した。析出晶を濾取
し、水洗して無色針状晶の目的物33mgを得た。

【００９７】融点 229〜 2７℃（分解） 元素分析値（％）：Ｃ₁₉Ｈ₂₂ＦＮ₃ Ｏ₄ 計算値：Ｃ；60.79 ，Ｈ； 5.91 ，Ｎ；11.19 実測値：Ｃ；60.80 ，Ｈ； 5.90 ，Ｎ；11.15

【００９８】実施例14 1-シクロプロピル−6-フルオロ−1,4-ジヒドロ−8-メト
キシ−7-（3-メチル−1-ピペラジニル）−4-オキソ−3-
キノリンカルボン酸の合成

【００９９】1-シクロプロピルー6,8-ジフルオロ−1,4-
ジヒドロ−7-（3-メチル−1-ピペラジニル）−4-オキソ
−3-キノリンカルボン酸1.12ｇを金属ナトリウム 0.4ｇ
と無水メタノール20mlから製造したメチラート溶液に加
え、封管して 140〜150 ℃で70.5時間攪拌した。溶媒を
留去後、残渣に少量の水を加えて溶解し酢酸でｐＨを７
に調整して濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー［展開溶媒；クロロホルム−メタノール
−濃アンモニア水（20：６：１）］で分離精製し、メタ
ノールから再結晶して淡黄色プリズム晶の目的物0.33ｇ
を得た。

【０１００】融点 162℃〜 元素分析値（％）：Ｃ₁₉Ｈ₂₂ＦＮ₃ Ｏ₄ ・1/2 Ｈ₂ Ｏ 計算値：Ｃ；59.37 ，Ｈ；6.03，Ｎ；10.93 実測値：Ｃ；59.48 ，Ｈ；5.70，Ｎ；11.07

【０１０１】

【０１０２】実施例15 7-（3-アミノ−1-ピロリジニル）−1-シクロプロピル−
6-フルオロ−1,4-ジヒドロ−8-メトキシ−4-オキソ−3-
キノリンカルボン酸の合成

【０１０３】7-（3-アミノ−1-ピロリジニル）−1-シク
ロプロピル−6,8-ジフルオロ−1,4-ジヒドロ−4-オキソ
−3-キノリンカルボン酸0.47ｇを、金属ナトリウム 0.2
ｇと無水メタノール10mlから製造したメチラート溶液に
加え、封管して 140〜150 ℃で49時間攪拌した。溶媒を
留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
［シリカゲル25ｇ、展開溶媒；クロロホルム−メタノー
ル−濃アンモニア水（20：６：１）］で分離精製し、塩
化メチレン−メタノール（１：１）混液から再結晶して
淡黄色プリズム晶の目的物６mgを得た。

【０１０４】融点 207.5〜212 ℃ 元素分析値（％）：Ｃ₁₈Ｈ₂₀ＦＮ₃ Ｏ₄ ・Ｈ₂ Ｏ 計算値：Ｃ；56.99 ，Ｈ；5.82，Ｎ；11.13 実測値：Ｃ；57.19 ，Ｈ；5.38，Ｎ；10.86 質量分析（ｍ／ｅ）：361(Ｍ⁺ ），362(Ｍ⁺ ＋１）

【０１０５】

【０１０６】実施例16 7-（3-アミノ−4-メチル−1-ピロリジニル）−1-シクロ
プロピル−6-フルオロ−1,4-ジヒドロ−8-メトキシ−4-
オキソ−3-キノリンカルボン酸の合成

【０１０７】7-（3-アミノ−4-メチル−1-ピロリジニ
ル）−1-シクロプロピル−6,8-ジフルオロ−1,4-ジヒド
ロ−4-オキソ−3-キノリンカルボン酸80mgをナトリウム
メチラート・メタノール溶液（金属ナトリウム50mg，無
水メタノール３ml）に加え封管して 140〜150 ℃の油浴
中で86時間反応させた。冷後、溶媒を留去して少量の水
を加えて次いで酢酸でｐＨを７とした。再び溶媒を留去
して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー［展開溶媒；クロロホルム−メタノール−濃アンモ
ニア水（20：６：１）］で分離後、メタノールから再結
晶して微黄色プリズム晶の目的物９mgを得た。

【０１０８】融点： 191.5〜193.5 ℃ 元素分析値（％）：Ｃ₁₉Ｈ₂₂ＦＮ₃ Ｏ₄ ・7/5 Ｈ₂ Ｏ 計算値：Ｃ；56.96 ，Ｈ；6.24，Ｎ；10.49 実測値：Ｃ；57.10 ，Ｈ；5.98，Ｎ；10.42

【０１０９】

【０１１０】実施例17 7-（3-アミノメチル−1-ピロリジニル）−1-シクロプロ
ピル−6-フルオロ−1,4-ジヒドロ−8-メトキシ−4-オキ
ソ−3-キノリンカルボン酸の合成

【０１１１】7-（3-アミノメチル−1-ピロリジニル）−
1-シクロプロピル−6,8-ジフルオロ−1,4-ジヒドロ−4-
オキソ−3-キノリンカルボン酸 0.5ｇをナトリウムメチ
ラート・メタノール溶液（金属ナトリウム 0.2ｇ、無水
メタノール９ml）に加えて、140 〜150 ℃の油浴中86時
間反応させた。放冷後、溶媒を留去して少量の水を加え
酢酸でｐＨを７とした。再び溶媒を留去して、残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー［展開溶媒；クロロホルム
−メタノール−濃アンモニア水（20：６：１）］で分離
して、次いでメタノールから再結晶して無色鱗片状結晶
の目的物40mgを得た。

【０１１２】融点 225〜228.5 ℃（分解） 元素分析値：Ｃ₁₉Ｈ₂₂ＦＮ₃ Ｏ₄ ・2/3 Ｈ₂ Ｏ 計算値：Ｃ；58.91 ，Ｈ；6.07，Ｎ；10.85 実測値：Ｃ；58.73 ，Ｈ；5.92，Ｎ；10.88

【０１１３】実施例18 1-シクロプロピル−8-エトキシ−6-フルオロ−1,4-ジヒ
ドロ−4-オキソ−7-（1-ピペラジニル）−3-キノリンカ
ルボン酸の合成

【０１１４】1-シクロプロピル−6,8-ジフルオロ−1,4-
ジヒドロ−4-オキソ−7-（1-ピペラジニル）−3-キノリ
ンカルボン酸 0.8ｇを、ナトリウムエトキシド・エタノ
ール溶液（ナトリウム・エトキシド0.75ｇ、無水エタノ
ール30ml）に加え封管して、外温 140〜150 ℃の油浴中
52時間攪拌した。反応液は減圧濃縮し、水60mlを加え酢
酸でｐＨを７に調整した。次いでクロロホルムで抽出
し、クロロホルム層は飽和食塩水洗して無水芒硝で乾燥
した。クロロホルムを留去してシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル20ｇ、展開溶媒；クロロホル
ム−メタノール＝２：１→クロロホルム−メタノール−
濃アンモニア水＝20：６：１→10：10：１）で分離した
後、エタノールから再結晶して淡褐色プリズム晶の目的
物75mgを得た。

【０１１５】融点 119〜122 ℃ 元素分析値：Ｃ₁₉Ｈ₂₂ＦＮ₃ Ｏ₄ ・1/2 Ｈ₂ Ｏ 計算値：Ｃ；59.37 ，Ｈ；6.03，Ｎ；10.93 実測値：Ｃ；59.60 ，Ｈ；6.04，Ｎ；10.85

【０１１６】実施例19 5-アミノ−7-（3-アミノメチル−1-ピロリジニル）−1-
シクロプロピル−6-フルオロ−1,4-ジヒドロ−8-メトキ
シ−4-オキソ−3-キノリンカルボン酸の合成

【０１１７】5-アミノ−1-シクロプロピル−6,7-ジフル
オロ−1,4-ジヒドロ−8-メトキシ−4-オキソ−3-キノリ
ンカルボン酸 200mg、3-アミノメチルピロリジン87mg、
ＤＢＵ 110mg、無水アセトニトリル５mlの混合物を 7.5
時間還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒；メチレン−メタ
ノール／10：１→クロロホルム−メタノール−濃アンモ
ニア水／20：６：１）で分離後、これをアルカリ水溶液
に溶かし希酢酸水溶液で中和して冷蔵庫中に放置した。
析出晶を濾取し、冷水で十分に洗浄して黄色プリズム晶
の目的物104mg を得た。

【０１１８】融点： 192〜198 ℃ 元素分析値（％）：Ｃ₁₉Ｈ₂₃ＦＮ₄ Ｏ₄ ・2/3 Ｈ₂ Ｏ 計算値：Ｃ；56.71 ，Ｈ；6.09，Ｎ；13.92 実測値：Ｃ；56.56 ，Ｈ；6.09，Ｎ；13.46

【０１１９】実施例20 5-アミノ−1-シクロプロピル−7-（3-エチルアミノメチ
ル−1-ピロリジニル）−6-フルオロ−1,4-ジヒドロ−8-
メトキシ−4-オキソ−3-キノリンカルボン酸の合成

【０１２０】5-アミノ−1-シクロプロピル−6,7-ジフル
オロ−1,4-ジヒドロ−8-メトキシ−4-オキソ−3-キノリ
ンカルボン酸 200mg、3-エチルアミノメチルピロリジン
112mg、ＤＢＵ 110mg、無水アセトニトリル５mlの混合
物を 7.5時間還流した。反応液を減圧濃縮して、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；塩化
メチレン−メタノール／10：１→クロロホルム−メタノ
ール−濃アンモニア水／20：６：１）で分離後、水８ml
に溶かし、希酢酸水溶液で中和して冷蔵庫に放置した。
析出晶を濾取して冷水で十分に洗浄し、黄色プリズム晶
の目的物 125mgを得た。

【０１２１】融点：83.5〜89℃ 元素分析値（％）：Ｃ₂₁Ｈ₂₇ＦＮ₄ Ｏ₄ ・1/2 Ｈ₂ Ｏ 計算値：Ｃ；59.00 ，Ｈ；6.60，Ｎ；13.11 実測値：Ｃ；59.26 ，Ｈ；6.64，Ｎ；12.90

【０１２２】実施例21 5-アミノ−1-シクロプロピル−6-フルオロ−7-［3-（2-
フルオロエチル）アミノメチル−1-ピロリジニル］−1,
4-ジヒドロ−8-メトキシ−4-オキソ−3-キノリンカルボ
ン酸の合成

【０１２３】5-アミノ−1-シクロプロピル−6,7-ジフル
オロ−1,4-ジヒドロ−8-メトキシ−4-オキソ−3-キノリ
ンカルボン酸 130mg、3-（2-フルオロエチル）アミノメ
チルピロリジン86mg、ＤＢＵ78mg、無水アセトニトリル
４mlの混合物を 9.5時間還流した。反応液から不溶物を
濾去して濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒；塩化メチレン−メタノール／10：
１）で分離し、目的物のフラクションを減圧濃縮して含
水エタノールから再結晶し、黄色鱗片状晶の目的物40mg
を得た。

【０１２４】融点： 129〜153.5 ℃ 元素分析値（％）：Ｃ₂₁Ｈ₂₆Ｆ₂ Ｎ₄ Ｏ₄ 計算値：Ｃ；57.79 ，Ｈ；6.00，Ｎ；12.84 実測値：Ｃ；57.77 ，Ｈ；6.05，Ｎ；12.50

【０１２５】実施例22 5-アミノ−1-シクロプロピル−6-フルオロ−1,4-ジヒド
ロ−7-［3-（2-ヒドロキシエチル）アミノメチル−1-ピ
ロリジニル］−8-メトキシ−4-オキソ−3-キノリンカル
ボン酸の合成

【０１２６】5-アミノ−1-シクロプロピル−6,7-ジフル
オロ−1,4-ジヒドロ−8-メトキシ−4-オキソ−3-キノリ
ンカルボン酸 130mg、3-（2-ヒドロキシエチル）アミノ
メチルピロリジン88mg、ＤＢＵ78mg、無水アセトニトリ
ル４mlの混合物を 9.5時間還流した。反応液を減圧濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒；塩化メチレン−メタノール／10：１→クロロホル
ム−メタノール−濃アンモニア水／20：６：１）で分離
し、目的物のフラクションを減圧濃縮してこれを含水ア
セトニトリルから再結晶して、淡橙色プリズム晶の目的
物90mgを得た。

【０１２７】融点： 156〜157 ℃ 元素分析値（％）：Ｃ₂₁Ｈ₂₇ＦＮ₄ Ｏ₅ ・Ｈ₂ Ｏ 計算値：Ｃ；55.74 ，Ｈ；6.46，Ｎ；12.38 実測値：Ｃ；55.74 ，Ｈ；6.51，Ｎ；12.14

【０１２８】実施例23 5-アミノ−1-シクロプロピル−6-フルオロ−1,4-ジヒド
ロ−7-（3-ヒドロキシ−1-ピロリジニル）−8-メトキシ
−4-オキソ−3-キノリンカルボン酸の合成

【０１２９】5-アミノ−1-シクロプロピル−6,7-ジフル
オロ−1,4-ジヒドロ−8-メトキシ−4-オキソ−3-キノリ
ンカルボン酸 130mg、3-ヒドロキシピロリジン64mg、Ｄ
ＢＵ77mg及び無水アセトニトリル４mlの混合物を５時間
還流した。冷後析出物を濾取してアセトニトリルで洗浄
し、これを塩化メチレン−メタノール−アセトニトリル
から再結晶して黄色プリズム晶の目的物66mgを得た。

【０１３０】融点： 277〜279.5 ℃（分解） 元素分析値（％）：Ｃ₁₈Ｈ₂₀ＦＮ₃ Ｏ₅ 計算値：Ｃ；57.29 ，Ｈ；5.34，Ｎ；11.13 実測値：Ｃ；57.39 ，Ｈ；5.41，Ｎ；10.89

【０１３１】（参考例５） 1-シクロプロピル−6,7-ジフルオロ−1,4-ジヒドロ−8-
メトキシ−4-オキソ−3-キノリンカルボン酸エチルの合
成

【０１３２】2-クロロ−4,5-ジフルオロ−3-メトキシ安
息香酸54.0ｇに塩化チオニル 266mlを加え４時間還流し
た。塩化チオニルを留去後残渣を減圧蒸溜して無色油状
の2-クロロ−4,5-ジフルオロ−3-メトキシベンゾイルク
ロライド54.39 ｇを得た。 沸点90〜100 ℃／３mmHg

【０１３３】マグネシウムエトキサイド 32.08ｇにマロ
ン酸ジエチル 43.35ｇの無水トルエン 190ml溶液を滴下
し50〜60℃で 2.5時間加温した。次に−20℃に冷却後先
の酸クロライド52.0ｇの無水トルエン60ml溶液を30分間
で滴下した。−５℃〜０℃で１時間攪拌後濃硫酸70mlを
含む氷水 450mlを加えトルエン層を分取した。水層をト
ルエン抽出の後有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄後無水
芒硝で乾燥して濃縮し淡黄色油状のジエチル−2-クロロ
−4,5-ジフルオロ−3-メトキシベンゾイルマロネート 8
5.87ｇを得た。

【０１３４】得られた油状物85.87 ｇに水 150ml及びｐ
−トルエンスルホン酸 0.1ｇを加え９時間還流した。冷
却反応液をクロロホルムで抽出し、有機層を７％炭酸水
素ナトリウム洗浄し次いで飽和食塩水で洗浄した。有機
層を無水芒硝で乾燥後濃縮し残渣を減圧蒸溜して淡黄色
油状の2-クロロ−4,5-ジフルオロ−3-メトキシベンゾイ
ル酢酸エチルを 34.65g 得た。 沸点 110〜120 ℃／６mmHg

【０１３５】得られた酢酸エチル体24.0ｇに無水酢酸 2
0.93ｇ及びオルトギ酸エチル18.22ｇを加え５時間還流
後、反応液を濃縮し茶かっ色油状の2-（2-クロロ−4,5-
ジフルオロ−3-メトキシベンゾイル）−3-エトキシアク
リル酸エチルを得た。

【０１３６】得られた油状物をエタノール60mlに溶かし
氷冷下シクロプロピルアミン5.62ｇを滴下した。室温で
１時間攪拌後析出晶を濾取しエーテル洗浄後無色針状晶
の2-（2-クロロ−4,5-ジフルオロ−3-メトキシベンゾイ
ル）−3-シクロプロピルアミノアクリル酸エチルを16.0
ｇ得た。

【０１３７】融点：87〜88℃ 元素分析値：Ｃ₁₆Ｈ₁₆ＣｌＦ₂ ＮＯ₄ 計算値：Ｃ；53.41 ，Ｈ；4.48，Ｎ；3.89 実測値：Ｃ；53.40 ，Ｈ；4.53，Ｎ；3.93

【０１３８】得られた結晶 1.0ｇを氷冷下60％水素化ナ
トリウム0.14ｇの無水ジオキサン６ml懸濁液に少量ずつ
加えた後、１時間還流した。冷後水20mlを加え析出晶を
濾取、少量のメタノール，エーテルで順次洗浄し無色針
状晶の1-シクロプロピル−6,7-ジフルオロ−1,4-ジヒド
ロ−8-メトキシ−4-オキソ−3-キノリンカルボン酸エチ
ルを0.68ｇ得た。

【０１３９】融点： 177〜178 ℃

【０１４０】（試験例１） 抗菌スペクトル 抗菌試験は日本化学療法学会指定の方法に準じて実施し
た。その結果を表１〜表10に示す。

【０１４１】

【表１】

【０１４２】

【表２】

【０１４３】

【表３】

【０１４４】

【表４】

【０１４５】

【表５】

【０１４６】

【表６】

【０１４７】

【表７】

【０１４８】

【表８】

【０１４９】

【表９】

【０１５０】

【表１０】

【０１５１】対象化合物 ＣＰＦＸ：シプロフロキサシン ＭＮＺ ：メトロニダゾール

【０１５２】本発明化合物は、グラム陽性菌に対しては
従来知られるシプロフロキサシンより優れ、嫌気性菌に
対しては専門家医に推奨されているメトロニダゾールに
匹敵する高い活性を示した。

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成５年９月１７日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正内容】

【書類名】 明細書

【発明の名称】 選択毒性に優れた８−アルコキシキノ
ロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法

【特許請求の範囲】

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗菌剤として極めて優
れた新規キノロンカルボン酸誘導体ならびにその新規化
合物を有効成分とする抗菌剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】本発明化合物であるキノロンカルボン酸
誘導体は、その１位にシクロプロピル基、８位にアルコ
キシ基を有することを特徴とする。

【０００３】８−アルコキシキノロンカルボン酸誘導体
に関して、特開昭６０−２１４７７３号公報に記載され
る以下に示す８−メトキシ誘導体が公知である。

【０００４】しかしながら、その抗菌活性は弱く、抗菌
剤としての有利な特性は記載されていない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】近年、本発明者らによ
り開発されたノルフロキサシンは、緑膿菌を含むグラム
陰性菌に対し強い活性を示し、グラム陽性菌に対しても
有効な新しいキノロンカルボン酸系抗菌剤として現在臨
床で汎用されている。その後、類似の置換基を有するキ
ノロンカルボン酸、例えばオフロキサシン，シプロフロ
キサシンが開発され、ノルフロキサシンのバイオアベイ
ラビリティの改善あるいは抗菌力の強化に力が注がれて
いる。

【０００６】これら新しいキノロンカルボン酸系抗菌剤
はグラム陰性菌に対して他剤、例えばβ−ラクタム系抗
菌剤あるいはアミノグリコシド等と比較しても極めて良
好な抗菌力を有している。更に耐性化の比率が低いこと
もこれら薬剤の好ましい特徴である。反面、グラム陽性
菌に対する抗菌力はグラム陰性菌のそれに比べてかなり
劣るため、グラム陽性菌の分離頻度の増加という現代臨
床の場で抱えている問題点を遺憾ながら解決するには至
っていない。

【０００７】また、本発明者らの研究によれば、キノロ
ンカルボン酸誘導体のいくつかには抗菌力は優れている
ものの潜在する毒性のため医薬品としての使用が不可能
なものがあり、その抗菌力以外に選択毒性に優れている
ことが抗菌剤としての重要な要素である。

【０００８】

【課題を解決するための手段および作用】本発明者ら
は、これら諸問題を解決し、真に臨床上有利な薬剤開発
を目的として、鋭意研究を重ねた結果、新規な本発明化
合物が好気性グラム陰性菌はもとよりグラム陽性菌に対
しても比類無き高活性を示すばかりか、従来キノロンカ
ルボン酸系薬剤では、弱い活性しか示さなかった嫌気性
菌やマイコプラズマ等に対しても強力な抗菌力を示す事
が分った。

【０００９】また、本発明化合物は、真核生物と原核生
物との間の選択毒性に優れ、動物に経口的に投与した時
に極めて良好な吸収性を示すのみならず、経口及び非経
口的投与において広い安全域を示し、特に問題となる毒
作用を示さない事から、人及び家畜類の医薬として、さ
らに魚介類及び植物の抗菌剤として非常に有用である。

【００１０】本発明は一般式［Ｉ］ ［式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を、Ｒ^１は
低級アルキル基を、Ｒ^２は水素原子，ハロゲン原子，ア
ミノ基またはニトロ基を、Ｘはハロゲン原子を、Ｚはハ
ロゲン原子または （ここでｎは１または２であり、Ｒ^３は水素原子，低級
アルキル基，アシル基，アルコキシカルボニル基あるい
はアラルキル基を、Ｒ^４及びＲ^５は各々独立して、水素
原子，低級アルキル基，置換低級アルキル基，シクロア
ルキル基あるいはフェニル基を示す。）あるいは、 （ここでｋは０，１または２、ｊは０，１または２、ｍ
は０または１であり、Ｒ^６は水素原子，ハロゲン原子，
低級アルキル基あるいは水酸基を、Ｒ^７は水素原子，低
級アルキル基あるいは置換低級アルキル基を、Ｒ^８は水
素原子，低級アルキル基，アシル基，アルコキシカルボ
ニル基あるいはアラルキル基を示す。）または、アゼチ
ジノ基，ピロリジノ基，３−ヒドロキシピロリジノ基，
ピペリジノ基，モルホリノ基あるいはチオモルホリノ基
を示す。］で表わされる８−アルコキシキノロンカルボ
ン酸誘導体及びその塩並びにそれら水和物である。

【００１１】ここでいう低級アルキル基とは炭素数１か
ら５の直鎖状あるいは分岐状のアルキル基で、例えばメ
チル基，エチル基，イソプロピル基，ｎ−ブチル基，ｔ
−ブチル基，アミル基，イソアミル基等である。

【００１２】また、ハロゲン原子とはフッ素原子，塩素
原子，臭素原子またはヨウ素原子であり、好ましくはフ
ッ素原子，塩素原子，臭素原子である。アシル基とは、
炭素数１から１０の脂肪族または芳香族のアシル基であ
り、例えば、ホルミル基，アセチル基，ベンゾイル基等
である。

【００１３】アルコキシカルボニル基とは炭素数１から
１０の脂肪族または芳香族のアルコキシカルボニル基で
あり、例えばエトキシカルボニル基，ｔ−ブトキシカル
ボニル基，ベンジルオキシカルボニル基等である。

【００１４】アラルキル基とは、炭素数７から２０のア
ラルキル基であり、例えばベンジル基，ベンツヒドリル
基，トリチル基等である。

【００１５】置換低級アルキル基とは、アミノ基，水酸
基またはハロゲン原子で置換された既に定義したアルキ
ル基であり、例えばアミノメチル基，ヒドロキシメチル
基，アミノエチル基，ヒドロキシエチル基，フルオロエ
チル基等である。

【００１６】シクロアルキル基とは、炭素数３から７の
環状アルキル基を示し、例えばシクロプロピル基，シク
ロプチル基，シクロペンチル基，シクロヘキシル基等で
ある。

【００１７】次で本発明化合物の製造方法について説明
する。

【００１８】一般式［ＩＩ］ （式中、Ｙはハロゲン原子を示し、Ｒ，Ｒ^１，Ｒ^２およ
びＸは前記と同じ）で表わされる化合物を一般式［ＩＩ
Ｉ］ Ｚ^１Ｈ ［ＩＩＩ］ ［式中、Ｚ^１は （ここでｎは１または２であり、Ｒ^３は水素原子，低級
アルキル基，アシル基，アルコキシカルボニル基あるい
はアラルキル基を、Ｒ^４及びＲ^５は各々独立して、水素
原子，低級アルキル基，置換低級アルキル基，シクロア
ルキル基あるいはフェニル基を示す。）あるいは、 （ここでｋは０，１または２，ｊは０，１または２，ｍ
は０または１であり、Ｒ^６は水素原子，ハロゲン原子，
低級アルキル基あるいは水酸基を、Ｒ^７は水素原子，低
級アルキル基あるいは置換低級アルキル基を、Ｒ^８は水
素原子，低級アルキル基，アシル基，アルコキシカルボ
ニル基あるいはアラルキル基を示す。）またはアゼチジ
ノ基，ピロリジノ基，３−ヒドロキシピロリジノ基，ピ
ペリジノ基，モルホリノ基あるいはチオモルホリノ基を
示す。］で表わされる環状アミン類とを縮合させること
によって、一般式［ＩＶ］ （式中、Ｒ，Ｒ^１，Ｒ^２，ＸおよびＺ^１は前記と同じ）
で表わされる化合物が製造される。

【００１９】式［ＩＩ］で表わされる化合物と式［ＩＩ
Ｉ］で表わされる化合物の反応は無溶媒下あるいは水，
アルコール類，アセトニトリル，ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ），ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ），ヘキ
サメチルホスホリックアミド（ＨＭＰＡ），ピリジン，
ピコリン等の極性溶媒の存在下で行なうことができる。
反応温度は室温〜２００℃、好ましくは室温〜１６０℃
の範囲で適宜選択される。更に詳しくは式［ＩＩ］で表
わされる化合物と１〜５倍モルの式［ＩＩＩ］で表わさ
れる化合物を２〜１０倍容の前記溶媒中で、室温〜１２
０℃に１〜５０時間反応させるのが好適である。

【００２０】この際、トリエチルアミン，ジアザビシク
ロ塩基類や炭酸カリのような脱酸剤の使用も好ましい。

【００２１】また、一般式［Ｉ］で表わされる化合物の
うちＲが低級アルキルである化合物すなわち一般式
［Ｖ］ （式中、ＡｌＫは低級アルキル基を示し、Ｒ^１，Ｒ^２，
ＸおよびＺは前記と同じ。）で表わされる化合物の場合
は、常法に従って加水分解することにより、一般式［Ｖ
Ｉ］ （式中、Ｒ^１，Ｒ^２，ＸおよびＺは前記と同じ。）で表
わされるキノロンカルボン酸誘導体に変換される。

【００２２】かかる加水分解は苛性ソーダや苛性カリの
如きアルカリ，塩酸や硫酸の如き酸によって、水，アル
コール類あるいはそれらの混液中で室温〜溶媒の沸点で
容易に実施することができる。

【００２３】次いで、一般式［Ｉ］で表わされる化合物
のうち、一般式［ＶＩＩ］ （ここでＲ^９はアシル基，アルコキシカルボニル基ある
いはアラルキル基を示し、ｎ，Ｒ^４およびＲ^５は前記と
同じ。）あるいは、 （ここでＲ^１０はアシル基，アルコキシカルボニル基あ
るいはアラルキル基を示し、ｋ，ｊ，ｍ，Ｒ^６およびＲ
^７は前記と同じ。）を示し、Ｒ，Ｒ^１，Ｒ^２およびＸは
前記と同じ］で表わされる化合物を、脱アシル化ないし
脱アラルキル化することにより、一般式［ＶＩＩＩ］ （ここで、ｋ，ｊ，ｍ，ｎ，Ｒ^４，Ｒ^５，Ｒ^６およびＲ
^７は前記と同じ。）を示し、Ｒ，Ｒ^１，Ｒ^２およびＸは
前記と同じ。］で表わされる化合物に変換できる。

【００２４】かかる反応は、酸またはアルカリ触媒加水
分解，接触還元等通常良く知られた方法により容易に実
施できる。

【００２５】本発明化合物を製造するための一般式［Ｉ
Ｉ］で表わされる合成中間体もまた新規化合物であり、
例えば以下の経路から製造することができる。

【００２６】

【００２７】次に式［Ｉ］で表わされる化合物は、所望
ならば、常法に従ってその塩に変換する事ができる。塩
としては例えば塩酸，硫酸，リン酸等の無機酸との塩、
メタンスルホン酸，乳酸，蓚酸，酢酸等の有機酸との
塩、あるいはナトリウム，カリウム，マグネシウム，カ
ルシウム，アルミニウム，セリウム，クロム，コバル
ト，銅，鉄，亜鉛，白金，銀等の塩が挙げられる。

【００２８】更に本発明化合物が人または動植物へ投与
される時は、従来、薬学的に良く知られた形態および経
路が適用される。例えば散剤，錠剤，カプセル剤，軟
膏，注射剤，シロップ剤，水剤，点眼剤，座薬等により
経口または非経口的に使用される。

【００２９】

【実施例】次に本発明化合物およびその製造方法を、実
施例をもって詳細に説明する。

【００３０】実施例１ １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−８−メトキシ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニ
ル）−３−キノリンカルボン酸の合成

【００３１】１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸２００ｍｇ、無水ピペラジン１８０
ｍｇ及び無水ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）３ｍｌ
の混合物を７０〜８０℃の油浴上で２．５時間攪拌し
た。反応液を減圧濃縮し、残渣に冷水を加えて沈澱物を
濾取し、これを塩化メチレン−メタノール（１：１）混
液から再結晶して淡黄色プリズム晶の目的物４０ｍｇを
得た。

【００３２】融点１８７℃（分解） 元素分析値（％）：Ｃ_１８Ｈ_２０ＦＮ_３Ｏ_４・２Ｈ_２Ｏ 計算値：Ｃ；５４．４０，Ｈ；６．０９，Ｎ；１０．５
７ 実測値：Ｃ；５３．９６，Ｈ；５．９９，Ｎ；１０．３
４

【００３３】実施例２ １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−８−メトキシ−７−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成

【００３４】１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸２００ｍｇ、Ｎ−メチルピベラジン
１４０ｍｇ及び無水ＤＭＳＯ３ｍｌの混合物を７０〜９
５℃の油浴上で５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶
媒；クロロホルム−メタノール−濃アンモニア水（２
０：６：１）］で分離後、メタノールから再結晶して無
色針状晶の目的物５０ｍｇを得た。

【００３５】融点２２１〜２２２℃（分解） 元素分析値（％）：Ｃ_１９Ｈ_２２ＦＮ_３Ｏ_４ 計算値：Ｃ；６０．７９，Ｈ；５．９１，Ｎ；１１．１
９ 実測値：Ｃ；６０．８２，Ｈ；５．９０，Ｎ；１１．２
４

【００３６】実施例３ １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−８−メトキシ−７−（３−メチル−１−ピペラジニ
ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成

【００３７】１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸２００ｍｇ、２−メチルピペラジン
１４０ｍｇ及び無水ＤＭＳＯ３ｍｌの混合物を７０〜９
５℃の油浴上で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶
媒；クロロホルム−メタノール−濃アンモニア水（２
０：６：１）］で分離後、メタノールから再結晶して白
色粉末状結晶の目的物５０ｍｇを得た。

【００３８】融点１６２℃〜 元素分析値（％）：Ｃ_１９Ｈ_２２ＦＮ_３Ｏ_４・１／２Ｈ
_２Ｏ 計算値：Ｃ；５９．３７，Ｈ；６．０３，Ｎ；１０．９
３ 実測値：Ｃ；５９．９５，Ｈ；６．０１，Ｎ；１０．８
１

【００３９】実施例４ ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキ
シ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成

【００４０】１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸２ｇの無水アセトニトリル２０ｍｌ
懸濁液に３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン
１８６ｇ及び１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウ
ンデセ−７−エン（ＤＢＵ）１．０２ｇを加え３時間還
流した。反応液を濃縮し残渣にクロロホルム５０ｍｌを
加えて溶かし１０％クエン酸水溶液２０ｍｌで洗浄し
た。有機層を更に飽和食塩水で洗浄後無水芒硝で乾燥し
て濃縮し、残渣に熱メタノール２０ｍｌを加え、冷後析
出晶を濾取して黄白色プリズム晶の７−（３−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−１−ピロリジニル）−１−シク
ロプロピル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−８−メ
トキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸２．２５
ｇを得た。

【００４１】融点２２４〜２２６℃（分解） 元素分析値：Ｃ_２３Ｈ_２８ＦＮ_３Ｏ_６・１／４Ｈ_２Ｏ 計算値：Ｃ；５９．２８，Ｈ；６．２２，Ｎ；９．０２ 実測値：Ｃ；５９．１８，Ｈ；６．０８，Ｎ；８．８２

【００４２】次いで、この結晶２．２３ｇにメタノール
１６ｍｌを加え懸濁状とし、これに濃塩酸１６ｍｌをゆ
っくり滴下した。反応液を室温で３時間攪拌後、氷冷し
て濃アンモニア水で中和し、析出晶を濾取して充分に水
洗した。これを更にメタノール及びエーテルで順次洗浄
して白色粉末の目的物１．５２ｇを得た。

【００４３】融点２１７〜２１８℃ 元素分析値：Ｃ_１８Ｈ_２０ＦＮ_３Ｏ_４・１／２Ｈ_２Ｏ 計算値：Ｃ；５８．３７，Ｈ；５．７１，Ｎ；１１．３
５ 実測値：Ｃ；５８．６８，Ｈ；６．１０，Ｎ；１１．１
４

【００４４】実施例５ ７−（シス−３−アミノ−４−メチル−１−ピロリジニ
ル）−トシクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸の合成

【００４５】１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸２００ｍｇ、シス−３−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−４−メチルピロリジン１５０ｍ
ｇ、ＤＢＵ１１０ｍｇ及び無水アセトニトリル３ｍｌの
混合物を５時間還流した。冷後、析出物を濾取し、次い
でこれを濃塩酸−メタノール（１：１）混液６ｍｌに加
えて１．５時間室温で攪拌した。反応液を濃アンモニア
水で中和して氷室中に放置し、析出晶を濾取してこれを
冷水で洗浄して無色プリズム晶の目的物９０ｍｇを得
た。

【００４６】融点１８５〜１８８℃（分解） 元素分析値（％）：Ｃ_１９Ｈ_２２ＦＮ_３Ｏ_４・３／２Ｈ
_２Ｏ 計算値：Ｃ；５６．７１，Ｈ；６．２６，Ｎ；１０．４
４ 実測値：Ｃ；５６．５３，Ｈ；６．１７，Ｎ；１０．３
７

【００４７】実施例６ ７−（トランス−３−アミノ−４−メチル−１−ピロリ
ジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸の合成

【００４８】１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸０．４０ｇ、トランス−３−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−４−メチルピロリジン０．４
１ｇ、ＤＢＵ０．２１ｇ及び無水アセトニトリル５ｍｌ
の混合物を２．５時間還流後、反応液を減圧濃縮した。
残渣にクロロホルム４０ｍｌを加え、１０％クエン酸水
溶液、飽和食塩水各々２０ｍｌで順次洗浄して芒硝乾燥
の後、減圧濃縮し、残渣をエタノールより結晶化して７
−（トランス−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４
−メチル−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸を得た。次いで、この
結晶をメタノール５ｍｌに懸濁し、濃塩酸５ｍｌを滴下
し、室温にて１．５時間撹拌後、濃アンモニア水で中和
して析出晶を濾取し充分水洗して無色粉末晶の目的物
０．２９ｇを得た。

【００４９】融点２１４〜２１５℃ 元素分析値（％）：Ｃ_１９Ｈ_２２ＦＮ_３Ｏ_４ 計算値：Ｃ；６０．０７，Ｈ；５．９７，Ｎ；１１．０
６ 実測値：Ｃ；６０．４１，Ｈ；５．８０，Ｎ；１１．０
５

【００５０】実施例７ ７−（３−アミノメチル−１−ピロリジニル）−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−１−４−ジヒドロ−８−
メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成

【００５１】１−シクロプロピル−６，７ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸２００ｍｇ、３−アミノメチルピロリ
ジン８０ｍｇ、ＤＢＵ１１０ｍｇ、無水アセトニトリル
３ｍｌの混合物を２．５時間還流した。放冷後、析出物
を濾取し、塩化メチレン−メタノール（１：１）混液か
ら再結晶して白色粉末状結晶の目的物９０ｍｇを得た。

【００５２】融点１９８〜２００℃ 元素分析値：Ｃ_１９Ｈ_２２ＦＮ_３Ｏ_４ 計算値：Ｃ；６０．７９，Ｈ；５．９１，Ｎ；１１．１
９ 実測値：Ｃ；６０．３９，Ｈ；５．８７，Ｎ；１１．０
７

【００５３】実施例８ １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−８−メトキシ−７−（３−メチルアミノメチル−１−
ピロリジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
の合成

【００５４】１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸２００ｍｇ、３−メチルアミノメチ
ルピロリジン９０ｍｇ、ＤＢＵ１１０ｍｇ、無水アセト
ニトリル３ｍｌの混合物を７５分間還流した。放冷後、
析出物を濾取し、塩化メチレン−メタノール（１：１）
混液から再結晶して白色粉末状結晶の目的物１３０ｍｇ
を得た。

【００５５】融点２２６．５〜２３０℃ 元素分析値：Ｃ_２０Ｈ_２４ＦＮ_３Ｏ_４・１／２Ｈ_２Ｏ 計算値：Ｃ；６０．２９，Ｈ；６．３２，Ｎ；１０．５
４ 実測値：Ｃ；６０．４９，Ｈ；６．０８，Ｎ；１０．４
８

【００５６】実施例９ １−シクロプロピル−７−（３−エチルアミノメチル−
１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
の合成

【００５７】１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸２００ｍｇ、３−エチルアミノメチ
ルピロリジン１００ｍｇ、ＤＢＵ１１０ｍｇ、無水アセ
トニトリル３ｍｌの混合物を６時間還流した。放冷後、
析出物を濾取し、メタノールから再結晶して無色プリズ
ム晶の目的物１２０ｍｇを得た。

【００５８】融点２１７〜２１９℃ 元素分析値：Ｃ_２１Ｈ_２６ＦＮ_３Ｏ_４・２／３Ｈ_２Ｏ 計算値：Ｃ；６０．７１，Ｈ；６．６３，Ｎ；１０．１
１ 実測値：Ｃ；６０．５９，Ｈ；６．４３，Ｎ；１０．０
３

【００５９】実施例１０ ５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−７−（１−
ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸の合成

【００６０】５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸７２ｍｇ、無水ピペラ
ジン６０ｍｇ及び無水ＤＭＳＯ３ｍｌの混合物を２時
間、内温７０〜８０℃で攪拌した。反応液を減圧濃縮
後、含水ノールに溶解させ濃塩酸を滴下させｐＨを１以
下として冷蔵庫に放置した。析出晶を濾取し含水エタノ
ール、次いでエタノールで洗浄して黄色鱗片状結晶の目
的物３３ｍｇを得た。

【００６１】融点２７１〜２７３℃（分解） 元素分析値：Ｃ_１８Ｈ_２１ＦＮ_４Ｏ_４・ＨＣｌ・Ｈ_２Ｏ 計算値：Ｃ；５０．１８，Ｈ；５．６１，Ｎ；１３．０
０ 実測値：Ｃ；５０．２８，Ｈ；５．４８，Ｎ；１２．９
７

【００６２】実施例１１ ５−アミノ−７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
の合成

【００６３】５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸９０ｍｇ、３−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノピロリジン１１５ｍｇ、ＤＢＵ
５０ｍｇ及び無水アセトニトリル４ｍｌの混合物を２０
時間還流した。冷後、析出晶を濾取し、これを濃塩酸−
メタノール（１：１）混液２ｍｌに加えて室温で１０分
間攪拌し、次いで濃アンモニア水で中和して析出物を濾
取した。この析出物を冷水にとかし、濃塩酸でｐＨを１
以下にして冷蔵庫に放置した。析出晶を濾取し、冷希塩
酸水溶液で洗浄して黄色針状晶の目的物３５ｍｇを得
た。

【００６４】融点２５４〜２５７℃（分解） 元素分析値（％）：Ｃ_１８Ｈ_２１ＦＮ_４Ｏ_４・２ＨＣｌ 計算値：Ｃ；４８．１２，Ｈ；５．１６，Ｎ；１２．４
７ 実測値：Ｃ；４８．１６，Ｈ；５．５３，Ｎ；１２．５
２

【００６５】実施例１２ ５−アミノ−７−（３−アミノメチル−１−ピロリジニ
ル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸の合成

【００６６】５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸２００ｍｇ、３−アミ
ノメチルピロリジン８７ｍｇ、ＤＢＵ１１０ｍｇ、無水
アセトニトリル５ｍｌの混合物を７．５時間還流した。
反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒；メチレン−メタノール／１０：
１→クロロホルム−メタノール−濃アンモニア水／２
０：６：１）で分離後、これをアルカリ水溶液に溶かし
希酢酸水溶液で中和して冷蔵庫中に放置した。析出晶を
濾取し、冷水で十分に洗浄して黄色プリズム晶の目的物
１０４ｍｇを得た。

【００６７】融点：１９２〜１９８℃ 元素分析値（％）：Ｃ_１９Ｈ_２３ＦＮ_４Ｏ_４・２／３Ｈ
_２Ｏ 計算値：Ｃ；５６．７１，Ｈ；６．０９，Ｎ；１３．９
２ 実測値：Ｃ；５６．５６，Ｈ；６．０９，Ｎ；１３．４
６

【００６８】実施例１３ ５−アミノ−１−シクロプロピル−７−（３−エチルア
ミノメチル−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸の合成

【００６９】５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸２００ｍｇ、３−エチ
ルアミノメチルピロリジン１１２ｍｇ、ＤＢＵ１１０ｍ
ｇ、無水アセトニトリル５ｍｌの混合物を７．５時間還
流した。反応液を減圧濃縮して、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒；塩化メチレン−メタ
ノール／１０：１→クロロホルム−メタノール−濃アン
モニア水／２０：６：１）で分離後、水８ｍｌに溶か
し、希酢酸水溶液で中和して冷蔵庫に放置した。析出晶
を濾取して冷水で十分に洗浄し、黄色プリズム晶の目的
物１２５ｍｇを得た。

【００７０】融点：８３．５〜８９℃ 元素分析値（％）：Ｃ_２１Ｈ_２７ＦＮ_４Ｏ_４・１／２Ｈ
_２Ｏ 計算値：Ｃ；５９．００，Ｈ；６．６０，Ｎ；１３．１
１ 実測値：Ｃ；５９．２６，Ｈ；６．６４，Ｎ；１２．９
０

【００７１】実施例１４ ５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−
［３−（２−フルオロエチル）アミノメチル−１−ピロ
リジニル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸の合成

【００７２】５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸１３０ｍｇ、３−（２
−フルオロエチル）アミノメチルピロリジン８６ｍｇ、
ＤＢＵ７８ｍｇ、無水アセトニトリル４ｍｌの混合物を
９．５時間還流した。反応液から不溶物を濾去して濃縮
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒；塩化メチレン−メタノール／１０：１）で分離
し、目的物のフラクションを減圧濃縮して含水エタノー
ルから再結晶し、黄色鱗片状晶の目的物４０ｍｇを得
た。

【００７３】融点：１２９〜１５３．５℃ 元素分析値（％）：Ｃ_２１Ｈ_２６Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_４ 計算値：Ｃ；５７．７９，Ｈ；６．００，Ｎ；１２．８
４ 実測値：Ｃ；５７．７７，Ｈ；６．０５，Ｎ；１２．５
０

【００７４】実施例１５ ５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−７−［３−（２−ヒドロキシエチル）ア
ミノメチル−１−ピロリジニル］−８−メトキシ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成

【００７５】５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸１３０ｍｇ、３−（２
−ヒドロキシエチル）アミノメチルピロリジン８８ｍ
ｇ、ＤＢＵ７８ｍｇ、無水アセトニトリル４ｍｌの混合
物を９．５時間還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；塩化
メチレン−メタノール／１０：１→クロロホルム−メタ
ノール−濃アンモニア水／２０：６：１）で分離し、目
的物のフラクションを減圧濃縮してこれを含水アセトニ
トリルから再結晶して、淡橙色プリズム晶の目的物９０
ｍｇを得た。

【００７６】融点：１５６〜１５７℃ 元素分析値（％）：Ｃ_２１Ｈ_２７ＦＮ_４Ｏ_５・Ｈ_２Ｏ 計算値：Ｃ；５５．７４，Ｈ；６．４６，Ｎ；１２．３
８ 実測値：Ｃ；５５．７４，Ｈ；６．５１，Ｎ；１２．１
４

【００７７】実施例１６ ５−アミノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニ
ル）−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸の合成

【００７８】５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸１３０ｍｇ、３−ヒド
ロキシピロリジン６４ｍｇ、ＤＢＵ７７ｍｇ及び無水ア
セトニトリル４ｍｌの混合物を５時間還流した。冷後析
出物を濾取してアセトニトリルで洗浄し、これを塩化メ
チレン−メタノール−アセトニトリルから再結晶して黄
色プリズム晶の目的物６６ｍｇを得た。

【００７９】融点：２７７〜２７９．５℃（分解） 元素分析値（％）：Ｃ_１８Ｈ_２０ＦＮ_３Ｏ_５ 計算値：Ｃ；５７．２９，Ｈ；５．３４，Ｎ；１１．１
３ 実測値：Ｃ；５７．３９，Ｈ；５．４１，Ｎ；１０．８
９

【００８０】実施例１７ １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−８−メトキシ−７−（３−メチルアミノピロリジニ
ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成

【００８１】実施例４と同様の反応を、３−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノピロリジンの代わりに３−（Ｎ−ア
セチル−Ｎ−メチルアミノ）ピロリジンを用いて行い、
目的物を得た。

【００８２】融点：２０１〜２０５℃ 元素分析値（％）：Ｃ_１９Ｈ_２２ＦＮ_３Ｏ_４・１／５Ｈ
_２Ｏ 計算値：Ｃ；６０．２１，Ｈ；５．９６，Ｎ；１０．９
３ 実測値：Ｃ；６０．２４，Ｈ；５．８４，Ｎ；１１．０
４

【００８３】実施例１８ １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−８−メトキシ−７−（３−メチルアミノピペリジニ
ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成

【００８４】実施例１と同様の反応を、無水ピペラジン
の代わりに３−メチルアミノピペリジンを用いて行い、
目的物を得た。

【００８５】融点：１７８〜１８０℃ 元素分析値（％）：Ｃ_２０Ｈ_２４ＦＮ_３Ｏ_４・５／４Ｈ
_２Ｏ 計算値：Ｃ；５８．３１，Ｈ；６．４８，Ｎ；１０．２
０ 実測値：Ｃ；５８．６１，Ｈ；６．３６，Ｎ；１０．１
４

【００８６】（参考例１） ３−メトキシ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸の合
成

【００８７】１，２，３，４−テトラフルオロベンゼン
５０ｇをバードンらの方法［テトラヘドロン２２２５４
１（１９６６）］に準じてブロム化及びメトキシ化を行
ない無色油状の１−ブロモ−３−メトキシ−２，４，５
−トリフルオロベンゼンを２２．２１ｇ得た。

【００８８】得られた油状物２２ｇの無水Ｎ−メチル−
２−ピロリドン３７ｍｌ溶液を耐圧管に仕込みシアン化
第一銅１０ｇを加え１４０〜１５０℃で４．５時間加熱
した。冷後反応液に塩化第二鉄・６水和物４４ｇ及び濃
塩酸１１ｍｌの水溶液６０ｍｌを加え、５０〜６０℃に
加温し２０分間攪拌した。反応液をエーテルで抽出し、
有機層は希塩酸水溶液で洗浄後水洗し、さらに飽和食塩
水で洗浄した。芒硝乾燥後濃縮し、残渣を減圧蒸留して
無色油状の３−メトキシ−２，４，５−トリフルオロベ
ンゾニトリルを１４．２５ｇ得た。沸点９４℃／８ｍｍ
Ｈｇ

【００８９】得られた油状物１４．２ｇに濃硫酸８．５
ｍｌ及び水４０ｍｌを加え１１０℃で１時間攪拌した。
冷後反応液を氷水５０ｍｌ中に注ぎ析出晶を濾取して水
洗し、得られた結晶を塩化メチレン−ｎ−ヘキサン混液
から再結晶して白色針状晶の３−メトキシ−２，４，５
−トリフルオロベンツアミドを１１．５９ｇ得た。 融点１３０〜１３３℃

【００９０】次いで、この結晶に１８規定硫酸１５０ｍ
ｌを加え３．５時間１００℃に加熱した。冷後水４００
ｍｌを加え析出晶を濾取し、得られた結晶をｎ−ヘキサ
ンより再結晶して無色針状晶の目的物を９．６１ｇ得
た。

【００９１】融点９８〜１０１℃ 元素分析値：Ｃ_８Ｈ_５Ｆ_３Ｏ_３ 計算値：Ｃ；４６．６２，Ｈ；２．４５ 分析値：Ｃ；４６．６９，Ｈ；２．４８

【００９２】（参考例２） １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸の合成

【００９３】３−メトキシ−２，４，５−トリフルオロ
安息香酸９．４ｇに塩化チオニル５０ｍｌを加え３時間
還流した。塩化チオニルを留去後残渣を減圧蒸留して黄
色油状の３−メトキシ−２，４，５，トリフルオロベン
ゾイルクロライド８．８６ｇを得た。 沸点１０８〜１１２℃／２０ｍｍＨｇ

【００９４】マグネシウムエトキサイド５．９ｇにマロ
ン酸ジエチル７ｇの無水トルエン３５ｍｌ溶液を滴下し
５０〜６０℃で２時間加温した。次に−１０℃に冷却後
先の酸クロライド８．８６ｇの無水トルエン１０ｍｌ溶
液を１５分間で滴下した。−５℃〜０℃で１時間攪拌後
濃硫酸８ｍｌを含む氷水３０ｍｌを加えトルエン層を分
取した。有機層は飽和食塩水で洗浄後無水芒硝で乾燥し
て濃縮し、かっ色油状のジエチル−３−メトキシ−２，
４，５−トリフルオロベンゾイルマロネート１３．６４
ｇを得た。

【００９５】得られた油状物１３．５５ｇに水２０ｍｌ
及びｐ−トルエンスルホン酸１４ｍｇを加え９時間還流
した。冷後反応液を塩化メチレンで抽出し、有機層を７
％炭酸水素ナトリウムで洗い、次いで飽和食塩水で洗っ
た。有機層を無水芒硝で乾燥後濃縮し黄色油状の３−メ
トキシ−２，４，５−トリフルオロベンゾイル酢酸エチ
ルを１０．２９ｇ得た。

【００９６】得られた酢酸エチル体９．７９ｇに無水酢
酸９．６ｇ及びオルトギ酸エチル８．４ｇを加え、３時
間還流した。更に無水酢酸３．２ｇ及びオルトギ酸エチ
ル８．８ｇを追加し８時間還流した。反応液を濃縮し茶
かっ色油状の２−（３−メトキシ−２，４，５−トリフ
ルオロベンゾイル）−３−エトキシアクリル酸エチルを
９．７３ｇ得た。

【００９７】得られた油状物９．７３ｇをエタノール２
０ｍｌに溶かし氷冷下シクロプロピルアミン２．０ｇを
滴下した。室温で２時間攪拌後濃縮し残渣をシリカゲル
カラムクロマト［溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
５：１］で精製をおこない黄白色結晶の２−（３−メト
キシ−２，４，５−トリフルオロベンゾイル）−３−シ
クロプロピルアミノアクリル酸エチルを７．５２ｇ得
た。

【００９８】融点５６〜５８℃ 元素分析値：Ｃ_１６Ｈ_１６Ｆ_３ＮＯ_４ 計算値：Ｃ；５５．９８，Ｈ；４．７０，Ｎ；４．０８ 分析値：Ｃ；５６．０７，Ｈ；４．６６，Ｎ；４．０７

【００９９】得られた結晶６．６８ｇを無水ジメチルホ
ルムアミド２６ｍｌに溶かし、フッ化ナトリウム１．３
１ｇを加え５時間還流した。冷後反応液を氷水１００ｍ
ｌ中に注ぎ、析出晶を濾取して水洗し、これを酢酸エチ
ルから再結晶して無色針状晶の１−シクロプロピル−
６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルを４．５
３ｇ得た。

【０１００】融点１７８〜１８０℃ 元素分析値：Ｃ_１６Ｈ_１５Ｆ_２ＮＯ_４ 計算値：Ｃ；５９．４４，Ｈ；４．６８，Ｎ；４．３３ 分析値：Ｃ；５９．３４，Ｈ；４．５９，Ｎ；４．３３

【０１０１】次いで、この結晶４．５ｇに酢酸３０ｍ
ｌ、濃硫酸４ｍｌ及び水２２ｍｌの混液を加え１時間還
流した。冷後氷水１００ｍｌを加えて析出晶を濾取し、
水洗後乾燥して無色粉末の目的物を４ｇ得た。

【０１０２】融点１８５〜１８６℃ 元素分析値：Ｃ_１４Ｈ_１１Ｆ_２ＮＯ_４ 計算値：Ｃ；５６．９５，Ｈ；３．７６，Ｎ；４．７４ 分析値：Ｃ；５６．６８，Ｈ；３．７０，Ｎ；４．７４

【０１０３】（参考例３） １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−８−メトキシ−５−ニトロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸の合成

【０１０４】１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４．ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸４９０ｍｇを濃硫酸５ｍｌに溶解さ
せ、内温を５℃以下に保って攪拌しつつ、硝酸カリウム
２３５ｍｇを少量づつ加えた。４５分後に反応液を氷水
２５ｍに注ぎ析出物を濾取し、充分に冷水で洗った。こ
れを塩化メチレン−メタノール（１：１）混液から再結
晶して黄色プリズム晶の目的物３９２ｍｇを得た。

【０１０５】融点２１５．５〜２２１℃（分解） 元素分析値：Ｃ_１４Ｈ_１０Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_６ 計算値：Ｃ；４９．４２，Ｈ；２．９６，Ｎ；８．２３ 実測値：Ｃ；４９．３７，Ｈ；２．９４，Ｎ；８．１２

【０１０６】（参考例４） ５−アミノ−１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸の合成

【０１０７】１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−５−ニトロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸３２２ｍｇをエタノー
ル−ＤＭＦ（４：１）混液２５０ｍｌに溶解させ、１０
％パラジウム−炭素２５ｍｇを加えて室温で６時間水素
添加した。触媒を濾去しクロロホルム−メタノール−濃
アンモニア水（１０：１０：３）混液で充分に洗浄し、
先の濾液と合わせて濃縮した。得られた残渣はクロロホ
ルム−メタノール−濃アンモニア水（２０：６：１）混
液から再結晶して黄色プリズム晶の目的物１８３ｍｇを
得た。

【０１０８】融点２９１〜２９１．５℃（分解） 元素分析値：Ｃ_１４Ｈ_１２Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_４ 計算値：Ｃ；５４．２０，Ｈ；３．９０，Ｎ；９．０３ 実測値：Ｃ；５４．４６，Ｈ；３．８９，Ｎ；８．９７

【０１０９】（参考例５） １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸エチルの合成

【０１１０】２−クロロ−４，５−ジフルオロ−３−メ
トキシ安息香酸５４．０ｇに塩化チオニル２６６ｍｌを
加え４時間還流した。塩化チオニルを留去後残渣を減圧
蒸溜して無色油状の２−クロロ−４，５−ジフルオロ−
３−メトキシベンゾイルクロライド５４．３９ｇを得
た。 沸点９０〜１００℃／３ｍｍＨｇ

【０１１１】マグネシウムエトキサイド３２．０８ｇに
マロン酸ジエチル４３．３５ｇの無水トルエン１９０ｍ
ｌ溶液を滴下し５０〜６０℃で２．５時間加温した。次
に−２０℃に冷却後先の酸クロライド５２．０ｇの無水
トルエン６０ｍｌ溶液を３０分間で滴下した。−５℃〜
０℃で１時間攪拌後濃硫酸７０ｍｌを含む氷水４５０ｍ
ｌを加えトルエン層を分取した。水層をトルエン抽出の
後有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄後無水芒硝で乾燥し
て濃縮し淡黄色油状のジエチル−２−クロロ−４，５−
ジフルオロ−３−メトキシベンゾイルマロネート８５．
８７ｇを得た。

【０１１２】得られた油状物８５．８７ｇに水１５０ｍ
ｌ及びｐ−トルエンスルホン酸０．１ｇを加え９時間還
流した。冷却反応液をクロロホルムで抽出し、有機層を
７％炭酸水素ナトリウム洗浄し次いで飽和食塩水で洗浄
した。有機層を無水芒硝で乾燥後濃縮し残渣を減圧蒸溜
して淡黄色油状の２−クロロ−４，５−ジフルオロ−３
−メトキシベンゾイル酢酸エチルを３４．６５ｇ得た。 沸点１１０〜１２０℃／６ｍｍＨｇ

【０１１３】得られた酢酸エチル体２４．０ｇに無水酢
酸２０．９３ｇ及びオルトギ酸エチル１８．２２ｇを加
え５時間還流後、反応液を濃縮し茶かっ色油状の２−
（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−３−メトキシベン
ゾイル）−３−エトキシアクリル酸エチルを得た。

【０１１４】得られた油状物をエタノール６０ｍｌに溶
かし氷冷下シクロプロピルアミン５．６２ｇを滴下し
た。室温で１時間攪拌後析出晶を濾取しエーテル洗浄後
無色針状晶の２−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−
３−メトキシベンゾイル）−３−シクロプロピルアミノ
アクリル酸エチルを１６．０ｇ得た。

【０１１５】融点：８７〜８８℃ 元素分析値：Ｃ_１６Ｈ_１６ＣｌＦ_２ＮＯ_４ 計算値：Ｃ；５３．４１，Ｈ；４．４８，Ｎ；３．８９ 実測値：Ｃ；５３．４０，Ｈ；４．５３，Ｎ；３．９３

【０１１６】得られた結晶１０ｇを氷冷下６０％水素化
ナトリウム０．１４ｇの無水ジオキサン６ｍｌ懸濁液に
少量ずつ加えた後、１時間還流した。冷後水２０ｍｌを
加え析出晶を濾取、少量のメタノール，エーテルで順次
洗浄し無色針状晶の１−シクロプロピル−６，７−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸エチルを０．６８ｇ得た。

【０１１７】

【０１１８】（試験例１） 抗菌スペクトル 抗菌試験は日本化学療法学会指定の方法に準じて実施し
た。その結果を表１〜表１２に示す。

【０１１９】

【表１】

【０１２０】

【表２】

【０１２１】

【表３】

【０１２２】

【表４】

【０１２３】

【表５】

【０１２４】

【表６】

【０１２５】

【表７】

【０１２６】

【表８】

【０１２７】

【表９】

【０１２８】

【表１０】

【０１２９】

【表１１】

【０１３０】

【表１２】

【０１３１】対象化合物 ＣＰＦＸ：シプロフロキサシン ＭＮＺ ：メトロニダゾール

【０１３２】本発明化合物は、グラム陽性菌に対しては
従来知られるシプロフロキサシンより優れ、嫌気性菌に
対しては専門家医に推奨されているメトロニダゾールに
匹敵する高い活性を示した。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式［Ｉ］ ［式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を、Ｒ¹ は
   低級アルキル基を、Ｒ²は水素原子，ハロゲン原子，ア
   ミノ基またはニトロ基を、Ｘはハロゲン原子を、Ｚはハ
   ロゲン原子または （ここでｎは１または２であり、Ｒ³ は水素原子，低級
   アルキル基，アシル基，アルコキシカルボニル基あるい
   はアラルキル基を、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は各々独立して、水素
   原子，低級アルキル基，置換低級アルキル基，シクロア
   ルキル基あるいはフェニル基を示す。）あるいは、 （ここでｋは０，１または２、ｊは０，１または２、ｍ
   は０または１であり、Ｒ⁶ は水素原子，ハロゲン原子，
   低級アルキル基あるいは水酸基を、Ｒ⁷ は水素原子，低
   級アルキル基あるいは置換低級アルキル基を、Ｒ⁸ は水
   素原子，低級アルキル基，アシル基，アルコキシカルボ
   ニル基あるいはアラルキル基を示す。）または、アゼチ
   ジノ基，ピロリジノ基，3-ヒドロキシピロリジノ基，ピ
   ペリジノ基，モルホリノ基あるいはチオモルホリノ基を
   示す。］で表わされる8-アルコキシキノロンカルボン酸
   誘導体及びその塩並びにそれらの水和物。
2. 【請求項２】 請求項１記載の化合物の、少なくとも１
   種以上を有効成分とする抗菌剤。
3. 【請求項３】 一般式［II］ （式中、Ｒは水素または低級アルキル基を、Ｒ¹ は低級
   アルキル基を、Ｒ² は水素原子，ハロゲン原子，アミノ
   基またはニトロ基を、Ｘ及びＹは同一または異なるハロ
   ゲン原子を示す。）で表わされる化合物と、一般式［II
   I ］ Ｚ¹ Ｈ ［III ］ ［式中、Ｚ¹ は （ここでｎは１または２であり、Ｒ³ は水素原子，低級
   アルキル基，アシル基，アルコキシカルボニル基あるい
   はアラルキル基を、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は各々独立して、水素
   原子，低級アルキル基，置換低級アルキル基，シクロア
   ルキル基あるいはフェニル基を示す。）あるいは、 （ここでｋは０，１または２、ｊは０，１または２、ｍ
   は０または１であり、Ｒ⁶ は水素原子，ハロゲン原子，
   低級アルキル基あるいは水酸基を、Ｒ⁷ は水素原子，低
   級アルキル基あるいは置換低級アルキル基を、Ｒ⁸ は水
   素原子，低級アルキル基，アシル基，アルコキシカルボ
   ニル基あるいはアラルキル基を示す。）またはアゼチジ
   ノ基，ピロリジノ基，3-ヒドロキシピロリジノ基，ピペ
   リジノ基，モルホリノ基あるいはチオモルホリノ基を示
   す。］で表わされるアミン類とを縮合させることを特徴
   とする一般式［IV］ （式中、Ｒ，Ｒ¹ ，Ｒ² ，ＸおよびＺ¹ は前記と同
   じ。）で表わされる8-アルコキシキノロンカルボン酸誘
   導体およびその塩並びにそれらの水和物の製造方法。
4. 【請求項４】 一般式［Ｖ］ ［式中、ＡｌＫは低級アルキル基を、Ｒ¹ は低級アルキ
   ル基を、Ｒ² は水素原子，ハロゲン原子，アミノ基また
   はニトロ基を、Ｘはハロゲン原子を、Ｚはハロゲン原子
   または （ここでｎは１または２であり、Ｒ³ は水素原子，低級
   アルキル基，アシル基，アルコキシカルボニル基あるい
   はアラルキル基を、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は各々独立して水素原
   子，低級アルキル基，置換低級アルキル基，シクロアル
   キル基あるいはフェニル基を示す。）あるいは、 （ここでｋは０，１または２、ｊは０，１または２、ｍ
   は０または１であり、Ｒ⁶ は水素原子，ハロゲン原子，
   低級アルキル基あるいは水酸基を、Ｒ⁷ は水素原子，低
   級アルキル基あるいは置換低級アルキル基を、Ｒ⁸ は水
   素原子、低級アルキル基，アシル基，アルコキシカルボ
   ニル基あるいはアラルキル基を示す。）または、アゼチ
   ジノ基，ピロリジノ基，3-ヒドロキシピロリジノ基，ピ
   ペリジノ基，モルホリノ基あるいはチオモルホリノ基を
   示す。］で表わされる化合物を加水分解することを特徴
   とする一般式［VI］ （式中、Ｒ¹ ，Ｒ² ，ＸおよびＺは前記と同じ。）で表
   わされる8-アルコキシキノロンカルボン酸誘導体および
   その塩並びにそれらの水和物の製造方法。
5. 【請求項５】 一般式［VII ］ ［式中、Ｒは水素または低級アルキル基を、Ｒ¹ は低級
   アルキル基を、Ｒ² は水素原子，ハロゲン原子，アミノ
   基またはニトロ基を、Ｘはハロゲン原子を、Ｚ²は （ここでｎは１または２であり、Ｒ⁹ はアシル基，アル
   コキシカルボニル基あるいはアラルキル基を、Ｒ⁴ 及び
   Ｒ⁵ は各々独立して、水素原子，低級アルキル基，置換
   低級アルキル基，シクロアルキル基あるいはフェニル基
   を示す。）あるいは、 （ここでｋは０，１または２、ｊは０，１または２、ｍ
   は０または１であり、Ｒ⁶ は水素原子，ハロゲン原子，
   低級アルキル基あるいは水酸基を、Ｒ⁷ は水素原子，低
   級アルキル基あるいは置換低級アルキル基を、Ｒ¹⁰はア
   シル基，アルコキシカルボニル基あるいはアラルキル基
   を示す。）を示す。］で表わされる化合物を、脱アシル
   化ないし脱アラルキル化することを特徴とする、一般式
   ［VIII］ ［式中、Ｚ³ は （ここでｎ，Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は前記と同じ。）または （ここでｋ，ｊ，ｍ，Ｒ⁶ およびＲ⁷ は前記と同じ。）
   を示し、Ｒ，Ｒ¹ ，Ｒ²およびＸは前記と同じ。］で表
   わされる8-アルコキシキノロンカルボン酸誘導体および
   その塩並びにそれらの水和物の製造方法。
6. 【請求項６】 一般式［IX］ ［式中、Ｒは水素または低級アルキル基を、Ｒ² は水素
   原子，ハロゲン原子，アミノ基またはニトロ基を、Ｘ及
   びＨａｌは同一または異なるハロゲン原子を、Ｚ¹ は （ここでｎは１または２であり、Ｒ³ は水素原子，低級
   アルキル基，アシル基，アルコキシカルボニル基あるい
   はアラルキル基を、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は各々独立して、水素
   原子，低級アルキル基，置換低級アルキル基，シクロア
   ルキル基あるいはフェニル基を示す。）あるいは、 （ここでｋは０，１または２、ｊは０，１または２、ｍ
   は０または１であり、Ｒ⁶ は水素原子，ハロゲン原子，
   低級アルキル基あるいは水酸基を、Ｒ⁷ は水素原子，低
   級アルキル基あるいは置換低級アルキル基を、Ｒ⁸ は水
   素原子，低級アルキル基，アシル基，アルコキシカルボ
   ニル基あるいはアラルキル基を示す。）またはアゼチジ
   ノ基，ピロリジニル基，3-ヒドロキシピロリジノ基，ピ
   ペリジノ基，モルホリノ基あるいはチオモルホリノ基を
   示す。］で表わされる化合物を塩基触媒下、一般式
   ［Ｘ］ Ｒ¹ ＯＨ ［Ｘ］ （式中、Ｒ¹ は低級アルキル基を示す。）で表わされる
   アルコールと縮合させることを特徴とする、一般式［I
   V］ （式中、Ｒ，Ｒ¹ ，Ｒ² ，ＸおよびＺ¹ は前記と同
   じ。）で表わされる8-アルコキシキノロンカルボン酸誘
   導体およびその塩並びにそれらの水和物の製造方法。
7. 【請求項７】 塩基触媒がアルカリ金属アルコラートで
   ある請求項６記載の製造方法。