DD238795A5

DD238795A5 - Verfahren zur herstellung eines 1,4-dihydro-4-oxonaphthyridin-derivate

Info

Publication number: DD238795A5
Application number: DD85275518A
Authority: DD
Inventors: Hirokazu Narita; Yoshinori Konishi; Jun Nitta; Hideyoshi Nagaki; Isao Kitayama; Yoriko Kobayashi; Mikako Shinagawa; Yasuo Watanabe; Akira Yotsuji; Shinzaburo Minami; Isamu Saikawa
Original assignee: ��@��@�K@��k��
Priority date: 1984-04-26
Filing date: 1985-04-24
Publication date: 1986-09-03
Also published as: CH673458A5; FR2614620A1; GB8510297D0; NL187314C; HUT38634A; DK165877B; IL75021A; HU194226B; FI80453C; RO95509B; NO162238C; DE3514076C2; IT8548002A0; ES8700256A1; JPS6320828B2; FR2563521B1; SE8804586L; ES542584A0; SE463102B; SE501412C2

Abstract

Die Erfindung betrifft neue 1,4-Dihydro-4-oxonaphthyridin-Derivate, welche in der 1-Position eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe tragen und in der 7-Position ein Halogenatom oder eine substituierte oder unsubstituierte, cyclische Aminogruppe aufweisen. Es werden ferner Salze dieser Verbindungen beschrieben sowie Verfahren zur Herstellung der Verbindungen und antibakterielle Mittel mit einem Gehalt der neuen Verbindungen.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft neue 1,4-Dihydro-4-oxonaphthyridin-Derivate mit einer substituierten oder unsubstituierten Arylgruppe in der 1-Position und einem Halogenatom oder einer substituierten oder unsubstituierten, cyclischen Aminogruppe in der 7-Position. Die Erfindung betrifft ferner die Salze dieser Verbindungen, Verfahren zur Herstellung der Verbindungen und antibakterielle Mittel mit einem Gehalt der neuen Verbindungen.

Charakteristik der bekannten Lösungen

Nalidixinsäure, Piromidinsäure, Pipemidinsäure und dergl. stellen bekannte, weitverbreitete, synthetische, anti bakterielle Mittel dar. Keines dieser bekannten Mittel ist jedoch zufriedenstellend hinsichtlich dertherapeutischen Effekte bei der Behandlung von Infektionen durch Ps.aeruginosa und gram-positive Bakterien, d.h. bei refraktären Krankheitsbildern. Man hat daher verschiedene Verbindungen vom Pyridon-carbonsäure-Typ entwickelt, z.B. 1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-chinolin-carbonsäure (Norfloxacin), mit dem Ziel, einen Ersatz für die herkömmlichen, synthetischen, antibakteriellen Mittel zu schaffen. Diese Verbindungen haben ausgezeichnete antibakterielle Aktivitäten gegen verschiedene gram-negative Bakterien einschließlich Ps. aeruginosa. Sie sind jedoch nicht zufriedenstellend hinsichtlich ihrer antibakteriellen Aktivität gegenüber gram-positiven Bakterien. Die Entwicklung synthetischer, antibakterieller Mittel mit einem breiten antibakteriellen Spektrum ist daher äußerst erwünscht. Ein geeignetes Mittel sollte nicht nur gegenüber gram-negativen Bakterien, sondern auch gegenüber gram-positiven Bakterien wirksam sein.

Von den Erfindern wurde als Ergebnis umfangreicher Forschungen festgestellt, daß neue 1,4-Dihydro-4-oxo-naphthyridin-Derivate und Salze derselben die oben erwähnten Probleme lösen können.

Ziel der Erfindung

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist somit die Schaffung von neuen 1,4-Dihydro-4-oxonaphthyridin-Derivaten und Salzen derselben mit ausgezeichneten Eigenschaften, z. B. einer starken antibakteriellen Aktivität gegenüber gram-positiven und gram-negativen Bakterien, insbesondere gegenüber Antibiotika-resistenten Bakterien. Die neuen Mittel sollten ferner bei oraler oder parenteraler Verabreichung hohe Konzentrationen im Blut erreichen und mit hoher Sicherheit anwendbar sein.

Es ist ferner Aufgabe dar Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1,4-Dihydro-4-oxonaphthyridin-Derivaten und

Salzen derselben zu schaffen.

Schließlich ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein antibakterielles Mittel zu schaffen, welches brauchbar ist zur Behandlung von Bakterieninfektionen oder dgl. und welches ein neues 1,4-Dihydro-4-oxonaphthyridin-Derivat oder ein Salz

desselben umfaßt.

Darlegung des Wesens der Erfindung Erfindungsgemäß werden neue 1,4-Dihydro-4-oxonaphthyridin-Derivate derfolgenden allgemeinen Formel geschaffen:

•COOR¹ (I)

wobei R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe steht, R² eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppebedeutet und R³ ein Halogenatom oder eine substituierte oder unsubstituierte, cyclische Aminogruppe bedeutet, sowie die Salze

derselben.

Erfindungsgemäß wird ferner ein Verfahren zur Herstellung eines 1 ^-Dihydro^-oxonaphthyridin-Derivats der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes desselben geschaffen sowie ferner ein antibakterielles Mittel, welches das 1,4-Dihydro-4-

oxonaphthyridin-Derivat der allgemeinen Formel (I) oder ein Salz desselben umfaßt.

Nachfolgend wird die Erfindung im einzelnen erläutert. Bei der durch die allgemeine Formel (I) dargestellten Verbindung oder einem Salz derselben umfaßt die für R¹ stehende Carboxyl-Schutzgruppe beispielsweise esterbildende Gruppen, welche entfernt werden können durch katalytische Reduktion,

durch chemische Reduktion oder durch andere Behandlungen unter milden Bedingungen; esterbildende Gruppen, die imlebenden Körper leicht entfernt werden können; organische, silylhaltige Gruppen, organische, phosphorhaltige Gruppen undorganische, zinnhaltige Gruppen, die durch Behandlung mit Wasser oder einem Alkohol leicht entfernt werden können; sowie

verschiedene andere, bekannte, esterbildende Gruppen.

Unter diesen Carboxyl-Schutzgruppen umfassen die bevorzugten Schutzgruppen beispielsweise Carboxyl-Schutzgruppen, wie

sie in der JA-OS 80665/84 beschrieben sind.

Als Arylgruppe für R² kommen beispielsweise Phenyl, Naphthyl und dgl. in Frage. Die Arylgruppe kann substituiert sein durch

einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen, z. B. Fluor, Chlor, Brom, Jod und dgl.; Alkylgruppen, z. B.

geradkettige oder verzweigtkettige C^o-Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl,tert.-Butyl Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und dgl.; Hydroxylgruppen^Alkoxygruppen, z. B. geradkettige oder verzweigte Ci-io-

Alkoxygruppen, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isöpropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, tert.-Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy und dgl.; Cyanogmppe; Aminogruppe; Acylaminogruppen, z. B. C^-Acylaminogruppen, wie Formylamino, Acetylamino, Propionylamino, Butyrylamino und dgl.; sowie Trihalogen-alkylgruppen, z. B. Trihalogen-C,^-

alkylgruppen,wieTrifluormethyl,Trichlormethyl und dgl.

Als Halogenatom für R³ kommen beispielsweise Fluor, Chlor und Brom in Betracht. Die cyclische Aminogruppe für R³ hat

mindestens ein Stickstoffatom und kann zusätzlich ein oder mehrere Sauerstoffatome als Heteroatome aufweisen, welche den

Ring bilden. Umfaßt sind beispielsweise 5-oder 6gliedrige, cyclische Aminogruppen, wie 1-Pyrrolidinyl, Piperidino, 1- Piperazinyl, Morpholino und dgl. Die vorstehend genannten cyclischen Aminogruppen können substituiert sein durch einen

oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Alkylgruppen, z. B. geradkettigen oder verzweigtkettigen C^-Alkylgruppen, wie

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Methyl, Ethyl, n-Propyl, lsopropyl, η-Butyl, lsobutyl, sek.-Butyl und tert.-Butyl; Aminogruppe; Aminoalkylgruppen, z. B. Amino-C,_^-alkylgruppen, wie Aminomethyl, 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl und dgl.; Hydroxyalkylgruppen, ζ. Β. Hydroxy-Ci^- alkylgruppen, wie Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl und dgl.; Hydroxylgruppe; Alkenylgruppen, ζ. Β. C₂^- Alkenylgruppen, wie Vinyl, Allyl und dgl.; Acylgruppen, ζ. B. C^-Acylgruppen, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl und dgl.; Alkylaminogruppen, ζ. B. C,^i-Alkylaminogruppen, wie Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, lsopropylamino und dgl.; Dialkylaminogruppen,z. B. Di-Ci_4-alkylaminogruppen, wie Dimethylamine, Diethylamino, Di-n-propylamino, Methylethylamino und dgl.; Cyanogruppe; Oxogruppe; Aralkylaminogruppen, z. B. Ar-C₁^-alkylaminogruppen, wie Benzylamino, Phenethylamino und dgl.; Acylaminogruppen, ζ. B. Ci^j-Acylaminogruppen, wie Acetylamino, Propionylamino, Butyrylamino und dgl.; Alkoxycarbonylgruppen, ζ. B. C^-Alkoxycarbonylgruppen, wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und dgl.; und N-Acyl-N-alkylaminogruppen, ζ. B. N-Acyl-N-alkylaminogruppen, bei denen das Stickstoffatom der vorstehend erwähnten Alkylaminogruppe substituiert ist durch eine C-i^j-Acylgruppe, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl oder dgl.

Unter den Verbindungen gemäß der aiigemeinen Formel (I) sind solche bevorzugt, bei denen R² für eine Fluor-substituierte Phenylgruppe steht und R³ für eine substituierte oder unsubstituierte 1-Pyrrolidinyl- oder 1-Piperaziny!gruppe steht. Diejenigen Verbindungen, bei denen R" für eine 2,4-Difiuorphenylgruppe steht und R" eine 3-Amino-1-pyrroiidinylgruppe bedeutet, sind besonders bevorzugt.

Die Salze der Verbindungen der aligemeinen Formel (i) umfassen herkömmliche Salze der basischen Gruppen, wie eine Aminogruppe oder dgl., sowie Salze der sauren Gruppen, wie eine Carboxylgruppe und dgl. Die Salze der basischen Gruppen umfassen z. B. Salze mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dgl.; Salze mit organischen Carbonsäuren, wie Oxalsäure, Ameisensäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure und dgl.; Salze mit Sulfonsäuren, wie Msthansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure und dgl. Die Salze der sauren Gruppen umfassen z. B. Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium, Kalium und dgl.; Salze mit Erdalkalimetallen, wie Calcium, Magnesium und dgl.; Ammoniumsalze; sowie Salze mit stickstoffhaltigen, organischen Basen, wie Procain, Dibsnzylamin, N-Benzyl-0-phenethylamin, 1-Eph.enamin, Ν,Ν-Dibenzylethyiendiamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tributylamin, Pyridin, Ν,Ν-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Diethylamin, Dicyclohexylamin und dgl.

Falls die durch die allgemeine Formel (I) dargestellte Verbindung oder ein Salz derselben Isomere aufweist (z. B. optische Isomere, geometrische Isomere, Tautomere und dgl.), so sind diese Isomere von der vorliegenden Erfindung ebenfalls umfaßt. Ferner umfaßt die Erfindung alle Kristallformen und Hydrate der erfindungsgemäßen Verbindungen. Nachfolgend wird die antibakterielle Aktivität und akute Toxizität unter Bezugnahme auf typische erfindungsgemäße Verbindungen erläutert

1. Antibakterielle Aktivität

Testverfahren

Gemäß dem Standardverfahren der Japan Society of Chemotherapy [Chemotherapy, 29 (1), 76-79 (1981)] wird eine Bakterienlösung, erhalten durch Kultivieren in Herz-Infusionsbrühe (hergestellt von Eiken Kagaku) 20h bei 37⁰C, einem Herz-Infusionsagar eingeimpft, welches eine Droge enthält. Das Ganze wird 20h bei 37°C kultiviert. Anschließend wird der Wuchszustand der Bakterien untersucht. Auf diese Weise wird die minimale Konzentration festgestellt, bei der das Wachstum der Bakterien inhibiert wird. Dieser Wert wird als MIC(/xg/ml) angegeben. Die Menge der eingeimpften Bakterien beträgt 10⁴ Zellen/Platte (10⁶ Zellen/ml). In Tabelle 1 sind die MIC-Werte für die jeweils identifizierten Testverbindungen angegeben. Die in Tabelle 1 verwendeten Symbole haben folgende Bedeutung: *1: Penicillase-produzierende Bakterien *2: Cephalosporinase-produzierende Bakterien *3: Inokulationsmenge: 10⁸Zellen/ml Me: Methylgruppe Et: Ethylgruppe

n-Pr: n-Propylgruppe i-Pr: Isopropylgruppe.

Tabelle 1

I²	R²	F ^H0 \Pj—	HO-Zo)	HO-Zo)	4
R³	MeN^Ji-	O-	O-	0.1
^~~~~^^~^_^ Verbindung ^^-^<_ Nr. Bakterien ^"^--^^^	1	2	3	0.1
St. aureus FDA209P	0.1	20.05	20.05	0.1
St. epidermidis IID866	0.1	^0.05	20.05	20.05
St. aureus F-137*¹	0.1	$0.05	20.05	20.05
E. coli NIHJ	20.05	0.39	0.1	20.05
E. coli TK-111	20.05	0.2	20.05	1.56
E. coli GN5482*²	20.05	0.1	20.05	0.1
Ps. aeruginosa S-68	0.39	6.25	1.56	3.13
Aci. anitratus A-6	0.2	0.2	20.05	0.78
Ps. aeruginosa IFO3445	3.13	12.5	3.13
Ps. aeruginosa GN918*²	0.39	3.13	0.70

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2. Akute Toxizität

Die LD₅₀-WeIIe werden ermittelt, indem man die oben erwähnten Testverbindungen Nr. 5, 6 und 12 intravenös an Mäuse verabreicht (ICR-Stamm, männlich, Körpergewicht: 18 bis 24g). Die LD₅₀-Werte betragen 20mg/kg oder mehr.

Nachfolgend wird das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen näher erläutert.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise auf dem folgenden Herstellungsweg erhalten werden:

COOR

.3b

COOR

la

[IV] oder ein Salz davon

/^N^vci^ NH-R

R^-" R"

[III] oder ein Salz davon [V] oder ein Salz davon

COOR

R^3b R' ^R R'

[la] oder ein Salz davon Hb] oder ein Salz davon

Dabei bedeutet R^1a die gleiche Carboxyl-Schutzgruppe wie bei R¹; R^3a bedeutet das gleiche Halogenatom wie bei R³; R^3b bedeutet die gleiche substituierte oder unsubstituierte, cyclische Aminogruppe wie bei R³; und R¹ und R² haben die oben angegebene Bedeutung.

Die Salze der Verbindungen gemäß den allgemeinen Formeln (I a), (I b), (III), (IV) und (V) umfassen die gleichen Salze, wie sie oben im Zusammenhang mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erläutert wurden.

(i) Die Verbindung derallgemeinen Formel (III) oderein Salz derselben bzw. die Verbindung derallgemeinen Formel (V) oder ein Salz derselben wird erhalten, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel (II) bzw. die Verbindung der allgemeinen Formel (II) bzw. die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) oder ein Salz derselben mit einem Acetal umsetzt, wie N,N-Diethylformamidodimethylacetal, Ν,Ν-Dimethylformamidodiethylacetal oder dergl., und anschließend mit einem Amin der allgemeinen Formel R²-NH₂ (wobei R² die obige Bedeutung hat).

Das bei den obigen Reaktionen eingesetzte Lösungsmittel kann ein beliebiges, bei den Reaktionen inertes Lösungsmittel sein. Geeignete Lösungsmittel umfassen, ohne für den Erfolg der Umsetzung kritisch zu sein, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergl.; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol, Diethylenglykol-dimethylether und dergl.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan und dergl.; Amine, wie N,N-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid und dergl.; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergl., usw. Diese Lösungsmittel können jeweils einzeln oder als Gemisch von zwei oder mehreren verwendet werden. Die Menge des eingesetzten Acetals beträgt vorzugsweise 1 Mol oder mehr, insbesondere etwa 1,0 bis 1,3 Mol, pro Mol der Verbindung derallgemeinen Formel (II) oder der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) oder eines Salzes derselben. Die Umsetzungen werden im allgemeinen durchgeführt bei 0 bis 100⁰C, vorzugsweise 50 bis 8O⁰C, und zwar im allgemeinen während 20 min bis 50 h, vorzugsweise 1 bis 3 h. Das Amin wird in einer Menge von 1 Mol oder mehr pro Mol der Verbindung derallgemeinen Formel (II) oder der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) oder eines Salzes derselben eingesetzt. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei 0 bis 100⁰C, vorzugsweise bei 10 bis 60⁰C, durchgeführt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 20min bis 30h, vorzgusweise 1 bis 5h. Als alternatives Verfahren kann man die Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) oder ein Salz derselben mit Ethyl-o-formiat oder Methyl-o-formiat in Gegenwart von Essigsäureanhydrid umsetzen und anschließend mit einem Amin der allgemeinen Formel R²-NH₂ oder einem Salz desselben umsetzen, um die Verbindung der allgemeinen Formel (IM) oder ein Salz derselben bzw. die Verbindung der allgemeinen Formel (V) oder ein Salz derselben zu erhalten.

(ii) Die Verbindung der allgemeinen Formel (la) oder ein Salz derselben bzw. die Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) oder ein Salz derselben wird erhalten, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder ein Salz derselben bzw. die Verbindung der allgemeinen Formel (V) oder ein Salz derselben einer Ringschlußreaktion unterwirft (vorzugsweise unter Erhitzen), und zwar in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base.

Das bei dieser Umsetzung eingesetzte Lösungsmittel kann ein beliebiges, bei der Reaktion inertes Lösungsmittel sein. Geeignete Lösungsmittel umfassen, ohne für den Erfolg der Umsetzung kritisch zu sein, beispielsweise Amide, wie Ν,Ν-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergl.; Ether, wie Dioxan, Anisol, Diethylenglykoldimethylether und dergl.; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergl.; usw. Diese Lösungsmittel können jeweils allein oder im Gemisch von zwei oder mehreren eingesetzt werden. Die Base umfaßt beispielsweise Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Kalium-tert.-butoxid, Natriumhydrid und dergl. Die Menge der einzusetzenden Base beträgt vorzugsweise 0,5 bis 5 Mol/Mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (III) oder (V) oder einem Salz derselben. Die Umsetzung wird gewöhnlich bei 20 bis 160⁰C, vorzugsweise bei 100 bis 15O⁰C, durchgeführt. Die Reaktionszeit beträgt gewöhnlich 5min bis 30h, vorzugsweise 5min bis 1 h. (iii) Die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) oder ein Salz derselben, die Verbindung der allgemeinen Formel (V) oder ein Salz derselben bzw. die Verbindung der allgemeinen Formel (I b) oder ein Salz derselben wird erhalten, indem man die Verbindung der aI !gemeinen Formel (II), die Verbindung der allgemeinen Formel (ί!Γ; oder ein Salz derselben bzw. die Verbindung der allgemeinen Formel (la) oder ein Salz derselben mit einem cyclischen Amin der allgemeinen Formel R^3b-H oder einem Salz desselben umsetzt, wobei R^3b die oben angegebene Bedeutung hat.

Bei dieser Reaktion kann ein beliebiges, für die Reaktion inertes Lösungsmittel eingesetzt werden. Geeignete Lösungsmittel umfassen, ohne kritisch zu sein, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzo, Toluol, Xylol und dergl.; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol, Diethylenglykol-diethylether und dergl.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan und dergl. Amide, wie Ν,Ν-Dimethylformamid, Ν,ιΜ-Dimethylacetamid und dergl.; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergl.; Alkohole, wie Methanol, Ethanol und dergl.; Nitrile, wie Acetonitril und dergl., usw. Diese Lösungsmittel können jeweils allein oder a!s Gemisch von zwei oder mehreren verwendet werden. Das cyclische Amin oder ein Salz desselben wird vorzugsweise im Überschuß eingesetzt, insbesondere bevorzugt in einer Menge von 2 bis 5 Mol/Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (II), der Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder eines Salzes derselben bzw. der Verbindung der allgemeinen Formel (la) oder eines Salzes derselben. Falls die Menge des eingesetzten, cyclischen Amins etwa 1 bis 1,3 Mol beträgt, reicht es aus, daß ein säurebindendes Mittel in einer Menge von 1 Mol/Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (II), der Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder eines Salzes derselben oder der Verbindung der allgemeinen Formel (la) oder eines Salzes derselben eingesetzt wird. Geeignete, säurebindende Mittel umfassen organische oder anorganische Basen, wie Triethylamin, 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (DBU), Kalium-tert.-butoxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrid und dergl.

Als Salze der Verbindung R^3b-H kommen die gleichen Salze in Frage wie die Salze der basischen Gruppe der Verbindung der allgemeinen Formel (I).

Die Umsetzung wird im allgemeinen durchgeführt bei 0 bis 150⁰C, vorzugsweise bei 50 bis 100°C. Die Reaktionszeit beträgt gewöhnlich 5min bis 30h, vorzugsweise 30min bei 3 h.

Die Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (la), (Ib), (III) oder (V), bei der R¹ für eine Carboxyl-Schutzgruppe steht, oder ein Salz derselben kann, sofern gewünscht, in die entsprechende freie Carbonsäure umgewandelt werden, indem man die Verbindung hydrolysiert, und zwar in Gegenwart einer herkömmlicherweise für Hydrolysezwecke eingesetztes Säure oder Base. Die Hydrolyse wird im allgemeinen beiO bis 100°C, vorzugsweise bei 20 bis 100⁰C, während 5min bis 50 h, vorzugsweise 5 min bis 4h, durchgeführt. Ferner kann die Verbindung der allgemeinen Formel (la), (Ib), (III) oder (V) oder ein Salz derselben, sofern gewünscht, in ein Salz oder einen Ester der korrespondierenden Verbindung umgewandelt werden, indem man die Verbindung einer an sich bekannten Salzbildungsreaktion oder Veresterungsreaktion unterwirft. Falls die durch die allgemeine Formel (I a), (III), (IV) oder (V) dargestellte Verbindung oder ein Salz derselben eine aktive Gruppe (z. B. eine Hydroxylgruppe, Aminogruppe, oder dergl.) in anderen Positionen als den Reaktionsstellen aufweist, ist es möglich, die aktive Gruppe vor der Reaktion auf herkömmliche Weise zu schützen und die Schutzgruppe nach Beendigung der Reaktion zu entfernen. Die auf diese Weise erhaltene Verbindung kann auf herkömmliche Weise isoliert und gereinigt werden, z. B. durch Säulenchromatographie, Umkristallisation, Extraktion und dergl.

Der Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein Salz derselben, bei der R³ für ein Halogenatom steht (entsprechend der Verbindung der allgemeinen Formel [Ia]), stellt auch ein brauchbares Zwischenprodukt dar, um Verbindungen zu erhalten, bei denen R³ für eine substituierte oder unsubstituierte, cyclische Aminogruppe steht (entsprechend der Verbindung der allgemeinen Formel [Ib]).

Bei Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung als Droge oder Medikament wird die Verbindung zweckmäßigerweise mit Trägermaterialien kombiniert, wie sie bei herkömmlichen pharmazeutischen Präparationen verwendet werden. Das Mittel wird auf herkömmliche Weise zu Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirupen, Granulat, Suppositorien, Salben, Injektionen und dergl. verarbeitet. Die Verabreichungswege, Dosismengen und die Anzahl der Verabreichungen kann in zweckentsprechenderweise variiert werden, je nach den Symptomen der Patienten. Im allgemeinen wird das Mittel oral oder parenteral verabreicht (z. B. als Injektion, Tropf, durch rektale Verabreichung). Die Verabreichung an einen Erwachsenen erfolgt in einer Menge von 0,1 bis 100mg/kg/Tag in einer oder mehreren Portionen.

Nachfolgend wird die Erfindung anhand von Bezugsbeispielen, Beispielen und Präparationsbeispielen erläutert. Die in den Bezugsbeispielen und Beispielen verwendeten Symbole haben die folgenden Bedeutungen:

Me: Methylgruppe; Et: Ethylgruppe; n-Pr: n-Propylgruppe; i-Pr; lsopropylgruppe; Ac: Acetylgruppe; ,gf^**-^ ^AIIylgruppe;

^^-v^—' : Ethylengruppe.

Bezugsbeispiel 1

In 210ml Chloroform löst man 21 g 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure. 23,8g Thionylchlorid und 0,1 g Ν,Ν-Dimethylformamid werden zu der resultierenden Lösung gegeben. Die resultierende Mischung wird 2 h bei 70°C umgesetzt. Das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid werden durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird in 21 ml Tetrahydrofuran aufgelöst. In 110ml Tetrahydrofuran löst man 25,1 g Diethylethoxy-magnesiummalonat und kühlt die Lösung auf-40 bis -30°C ab. In diese Lösung tropft man bei der gleichen Temperatur während 30 min eine zuvor hergestellte Tetrahydrofuranlösung von 2,6-Dichlor-5-fluornicotinoylchlorid. Diese gemischte Lösung wird 1 h bei der gleichen Temperatur gerührt. Anschließend wird die Temperatur der Lösung allmählich auf Zimmertemperatur gesteigert. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem erhaltenen Rückstand gibt man 200ml Chloroform und 100ml Wasser. Der pH wird mit 6 N Chlorwasserstoffsäure auf 1 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, nacheinander mit 50ml Wasser, 50ml 5%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 50ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem erhaltenen, öligen Produkt gibt man 50 ml Wasser und 0,15 g p-Toluolsulfonsäure. Anschließend wird das resultierende Gemisch 2h unter heftigem Rühren bei 100⁰C umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 100ml Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird mit 50 ml gesättigter, wäßriger Natriumchlorid lösung gewaschen und über wasserfrei em Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Toluol). Man erhält 23,5g Ethyl-(2,6-dichlor-5-fluornicotinoyl)-acetat, Fp. 64 bis 65°C

IR (KBr) cm"¹: y_c=o 1 650, 1 630, 1 620

NMR (CDCI₃) 5:1,25 (1,29H, t, J = 7Hz), 1,33 (1,71 H, t, J = 7Hz), 4,07 (1,14H, s), 4,28 (2H, q, J = 7Hz), 5,82 (0,43H, s), 7,80 (1 H, d, J = 7Hz), 12,52 (0,43H, s).

Bezugsbeispiai2

In 40m! Benzol lös* man 8,3g Ht!iy!-(2,5-dichlor-5-fluornicotinoyl)-aceiat, setzt 4,5g Ν,Ν-DiiTiethylformarriidcdimethylscetal zu und setzt das resultierende Gemisch dann 1,5 h bei 70⁰C um. Daraufhin gibt man 4,1 g 2,4 Difluoranilin zu dem Reaktionsgemisch und setzt das resultierende Gemisch 4h bei Zimmertemperatur um. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform) gereinigt. Man erhält 9,0g Ethyl-2-(2,6-dichlor-5-fluornicotinoyl)-3-(2,4-difluorphenylamino)-acrylat, Fp. 138bis139°C

IR(KBr)Cm"¹: v_c=_o 1 690

NMR (CDCI₃) 5:1,08 (3H,t, J = 7Hz), 4,10 (2H, q, J = 7Hz), 6,77-7,40 (4H, m), 8,50 (1 H, d, J = 13Hz), 12,70 (1 H, J = 13Hz). Auf ähnliche Weise werden die in Tabelle 2 angegebenen Verbindungen erhalten.

Tabelle

COOEt

Verbindung Physikalische Eigenschaften

R" Fp. (⁰C)

IR(KBr) cm"¹:

C=O

87-89 1690

O ν

110-114 1710, 1630

92-93 1710, 1680

135-137 1720(Sch),1690

78-80 1690

öl i g 1705, 1680(Sch)

F ι F [O

154-155 1720(Sch),1685

100-101 1700(Sch),1685

Cl

123-125 1710, 1680

Tabelle 2 (Forts.)

Br

145-1461705, 1680

147-1491685

OMe

ölig 1695

OMe

119-1211700

ölig 1700

NHAc

183-1861685, 1670

136-1381705, 1680

Me

114-1161680

O V

OMe

137.5-139 1725 ( Sch) ,L680

92-951705

[O νMe

OMe

125-1261700 ßch), 1660

O VOMe

Me

91-921705, 1690

Bemerkung: Statt des KBr-Preßlings wird die reine Substanz untersucht.

Bezugsbeispiel 3

(1) In 55ml Chloroform löst man 5,5g Ethyl-(2,6-dichlor-5-fluornicotinoyl)-acetat, 2,37g N-Methylpiperazin und 2,37g Triethylamin und setzt die resultierende Lösung 2 h bei 60 bis 65⁰C um. Die Reaktionsmischung wird mit 30 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform)

gereinigt. Man erhält 5,4g öliges Ethyl-[2-Chlor-5-fluor-6-(4-methyl-1-piperazinyl)-nicotinoyl]-acetat.

IR (rein) cm"¹: i>_c=o 1750,1695

NMR(CDCI₃)5:1,25(3H,t,J = 7Hz),2,32(3H,s),2,12-2,70(4H,m),3,55-3,96(4H,m),4,03(2H,s),4,20(2H,q,J = 7Hz),7,78(1H,

d,H = 13Hz)

Auf ähnliche Weise werden die in Tabelle 3 aufgeführten Verbindungen erhalten.

Tabelle 3

COOEt

Verbindung	Physikalische Eigenschaften	IR (KBr) cm"¹: ^VC=O
R³	Fp. ~(°C)	1730
/ \ AcN N- \ t	67-71

(2) In 22,5ml Benzol löst man 4,5g Ethyl-[2-chlor-5-fluor-6-(4-methyl-1-piperazinyl)-nicotinoyl]-acetat. Zu der resultierenden Lösung gibt man 1,87g Ν,Ν-Dimethylformamido-dimethylacetal und setzt anschließend das resultierende Gemisch 2h bei 7O⁰C um. Das Reaktionsgemisch wird mit 1,8g 4-Methoxy-2-methylanilin versetzt und das resultierende Gemisch 4h bei Zimmertemperatur umgesetzt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck durch Destillation entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform-Ethanol = 100/1 [ausgedrückt durch das Volumen]) gereinigt. Die erhaltene, kristalline Substanz wird mit 10 ml Diethylether gewaschen; man erhält 5,0g Ethyl-2-[2-chlor-5-fluor-6-(4-methyl-1-piperazinyl)-nicotinoyl]-3-(4-methoxy-2-methylphenylamino)-acrylat, Fp. 141

IR(KBr)Cm-¹IVc=O 1 710 (Sch), 1 695

NMR (CDCI₃) 5:1,08 (3H, t, J = 7Hz), 2,32 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,23-2,68 (4H, m), 3,47-3,83 (4H, m), 3,75 (3H, s), 4,07 (2H, q,

J =7Hz), 6,65-7,25 (3H, m), 7,20 (1 H, d, J = 13Hz), 8,48 (1 H, d, J = 13Hz), 12,82 (1 H, d, J = 13Hz). In ähnlicher Weise werden die in Tabelle 4 aufgeführten Verbindungen erhalten.

Tabelle 4

,3-^N

Verbindung

Physikalische Eigenschaften

Fp. (⁰C) cm

MeN N-

öliff *2

1720 (Sch), 1715

ölig1735, 1700

OMe

ölig*2

1695

NHAc

161-164*1

1685, 1670

OMe

ölig*2

1720 (Sch), 1715

-16- 233

Tabelle 4 (Forts.)

	MeN N-	132-136	*1	1705 (Sch),	*2	1720 (Sch),
	\ /		1685	1700
Y^Me
OMe
I^ Me	/—\ AcN N-	ölig
(ρΤ	\ /

OMe

*2: rein

Beispiel 1

In 90ml N,N-Dimethylformamid löst man 9,0 Ethyl-2-(2,6-dichlor-5-fluornicotinoyl)-3-(2,4-difluorphenyl-amino)-acrylat, gibt 3,6g Natriumhydrogencarbonat zu der resultierenden Lösung und setzt anschließend das resultierende Gemisch 20min bei 12O⁰C um. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck durch Destillation entfernt und der erhaltene Rückstand in 50ml Chloroform aufgelöst. Die resultierende Lösung wird nacheinander mit 30ml Wasser und 30ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und die erhaltene, kristalline Substanz mit 30 ml Diethylether gewaschen. Man erhält 7,0g Ethyl-7-chlor-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, Fp. 220bis222°C. IR(KBr)Cm"¹: y_c=0 1 730, 1690.

NMR (CDCI₃) 5:1,36 (3H,t, J = 7Hz), 4,30 (2H, q, J = 7Hz), 6,80-7,60 (3H, m), 8,27 (1 H, d, J = 7Hz), 8,42 (1 H, s). In ähnlicher Weise werden die in Tabelle 5 gezeigten Verbindungen erhalten.

Physikalische Eigsnschaft-sn

Fp

(⁰C)

IR(KBr) cm"¹: ^VC=O

222-224 1730, 1635

231-2321730, 1705

239-2411685

205-2081735, 1685

Tabelle 5 (Forts.)

244-246

1720, 1680

207-209.5

1730, 1690

210-214

1735 { .Sch), 1705

207-208

1730, 1680

Cl

181-186

1730, 1685

Br

204-205

1730, 1685

Me

216-218

1735, 1695

OMe

196-198

"1733, 1685

Tabelle 5 (Forts.)

OMe

156-160

1730, 1690

CN

231-236

1730, 1685

NHAc

270-273

1730, 1690

CF.

199-201

1730, 1680

Me

199-202

1735, 1685

208-211

1730, 1695

OMe

142-144

1740, 1695

Tabelle 5 (Forts.)

I_xOMe Ψ Me	163-165	1730, 1695
(of OMe	160-162	1735, 1690

Beispie! 2

(1) In 35m! Chloroform löst man 3,5g Ethyi-7-chicr-6-f!uor-1-{2,4-difiuorphenyi)-1,4-dihydro-4-oxo-1,3-n3phthyridin-3-

carboxylat, gibt 1,5g N-Acetylpiperazin und 1,6g Triethylamin zu der resultierenden Lösung und setzt dann das resultierende

Gemisch 1 h bei 60°C um. Dann wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform-Ethanol = 30/1 [VoI]) gereinigt. Man erhält 3,5g Ethyl-7-(4-acetyl-1-piperazinyl)-6-fluor-l-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oyo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat,

Fp. 207 bis 209⁰C.

IR(KBr)Cm-¹: y_c=o 1730,1695 NMR(CDCI₃)5:1,38(3H,t,J =7 Hz), 2,05 (3 H, s), 3,53 (8 H, bs), 4,30 (2 H, q, J = 7 Hz), 6,80-7,75 (3 H, m), 8,00(1 H, d, J = 13Hz),8,30

(1H,s). In ähnlicher Weise werden die in Tabelle 6 aufgeführten Verbindungen erhalten.

Tabelle

COOEt

Verbindung

Physikalische Eigenschaften

Fp

(⁰C)

IR(KBr)

Ac

rv 216-218

1730, 1690 (Sfch)

Ac

155-156

1730, 1690

MeN N-S /

217-213

1730, 1695

Me HN N-144-146

1730, 1690

Me HN

143

1730

Me HN

198-202

1725, 1690

Tabelle 6 (Forts.)

O^-N N-

220-222

1730, 1695

Acr/ N-

253-255

1730, 1690

r~\

203-205

1730, 1700

AcN N-

211-213

1735

206

1725,1690

MeN N-

193-194

1730, 1700

AcN \-

244-246

1725, 1690

Ac

Ir

MeNK N-

186-187

1725, 1690 (Sch)

Tabelle 6(Forts.)

HN N-

155-157

1720, 1685

MeN_x η

153-154

1730, 1700

Me

153-155

1730, 1695

N-

166-168

1730 (Sch), 1690

Oi N-

202-204

1730, 1690

230-231

1725 (Sch),i 1695

193-194

1720 (Sch),

1680,

1675

f Cl

MeN

N-

207

1725, 1695

-24- 233 795

Tabelle 6 (Forts.)

Cl

Ac

254

1730, 1690

Γ~\

zu k-

208

1730, 1590

AcN N-

246-247

1730, 1690

Me

MeN \-

167-169

1730, 1695

ZU N-

206-207.5

1730, 1690

OMe

163-165

1735, 1700

174-176

1730, 1690

180-181

1735, 1695

Tabelle 6 (Forts.)

OMe	n-PrN' ρ-	171-172.5	1730, 1685
η		203.5-210	1730, 1690
η	ΗΟ^Χ/Ν Ν— N /	200-202	1730, 1590
η	^--N N-	162-163	1725, 1690
η	ACN^Ji-	197-199	1735, 1690
JL^ OMe (ο;	MeN yN-	136-138	1725, 1685
(s) CN	AcN N-	270-272	1730, 1690
NHAc	η	245-249	1730, 1695

Tabelle 6 (Forts.)

O CF.

Ac

N JH-

249-252

1730, 1695

2S3-2S4

1730

/-λ

MeN N-

166-169

1730, 1635

AcN

222.5-223.5

1730, 1690

MeN N-

165-168

1730, 1685

Aclf N-

215-219

1730, 1695

OMe

Meli il-

170-171

1725, 1690

iMe

AcN N-

169-172

1725, 1690

-27- 233 795

(2) In 25ml 6N Chlorwasserstoffsäure löst man 2,5g Ethyl-7-(4-acetyl-1-piperazinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat und erhitzt die resultierende Lösung 2 h unter Rückfluß. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt und sein pH-Wert mit 1 N wäßriger Natriumhydroxidlösung auf 12 und dann mit Essigsäure auf 6,5 eingestellt. Die dabei abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit 30ml Wasser gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 1,8g 6-Fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure. NMR (TFA-d,) δ: 3,30-4,50 (8H, m), 7,00-7,85 (3H, m), 8,33 (1 H, d, J = 13Hz), 9,21 (1 H, s). Die in Tabelle 7 aufgeführten Verbindungen werden in ähnlicher Weise erhalten.

Tabelle 7

COOH

Verbindung

Physikalische Eigenschaften

Fp.

HH N-

252.5-254.5

IR(KBr) era"¹: v_c=0

1730

MeHN

>280

1720 (Sch)

279-280

1725 (Sch)

234-236

1720

222-224

1725

>280

1720

Tabelle 7 (Forts.)

O T

Br

O Me

CN

NH.

MeNH

254-258

205-207

225-227

>280

273-277

245-246

>280

1725 1730

1725

17251720

1725

1730, 1710

Tabelle 7 (Forts.)

NHAc	Meii k-	232-236	1725, 1710, 1690
CF₃	/~\	>2S0	1725
φ* F	Il	230-232	1730

Bemerkung:

* Anstelle des KBr-Verfahrens wurde das Nujol-Ver-

fahren verwendet.

Beispiel 3

(1) In 5ml Chloroform löst man 0,50g Ethyl-7-chlor-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, versetzt die resultierende Lösung mit 0,20g 3-Acetylaminopyrrolidin und 0,15g Triethylamin und setzt anschließend die resultierende Mischung 1 h bei 60⁰C um. Dann wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform-Ethanol = 30/1 [Vol.]). Man erhält 0,5g Ethyl-7-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, Fp. 233 bis 235⁰C

IR(KBr)cm"¹: v_c=_o 1 725, 1 700 NMR (CDCI₃) 5:1,32 (3H,t, J = 7Hz), 1,77-2,27 (m) 2,08 (s) (5H),3,12-3,74(4H,m),4,02^1,74(m)4,29 (q, J =7Hz), (3H),6,75-7,60

(4H, m), 7,93 (1 H, d, J = 8Hz), 8,24 (1 H, s)

Auf ähnliche Weise werden die in Tabelle 8 aufgeführten Verbindungen erhalten.

Tabelle 8

OOEt

Verbindung	i	η	R³	"Λ	Me₂N	^-	Ph3^r3ikalisch3 Eiganschaftan	IR(ICBr) cm : νQ₌Q
2		η	HO	AcHN	Fp. : (⁰C)	1730, 1700
n	Ac	231-233	1730, 1690
156	1725, 1690
203-205	1725, 1695
201-202

-31- 233 795

Tabelle 8 (Forts.)

F	Me₂N_x	N-	165	1730, 1690
η i	MeN		195-197	1730, 1695
s^^F	AcHN^	Z¹I i — ώ *i ι	1725, 1700
OMe		153-155	1735
η	185-187	1730, 1690

(2) In 2,5ml 6N Chlorwasserstoffsäure löst man 0,25g Ethyl-7-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro^-oxo-i^-naphthyridin-S-carboxylat und erhitzt die resultierende Lösung 2h unter Rückfluß. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt und sein pH mit 1 N wäßriger Natriumhydroxidlösung auf 12 und dann mit Essigsäure auf 6,5 eingestellt. Die dabei abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit 2ml Wasser gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 0,18g 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure.

NMR (TFA-d,) 5:2,25-2,85 (2H, m), 3,37^1,69 (5H, m), 6,93-7,81 (3H, m), 8,22 (1 H, d, J = 11 Hz), 9,16 (1 H, s). Auf ähnliche Weise werden die in Tabelle 9 aufgeführten Verbindungen erhalten.

-32- 233 795

Tabelle 9ο

F I COOH

Verbindung	R²	R³	\ N-	M	Physikalische Eigenschaften	IR (K3r) cm"¹: ^VC=O
Γ F	H₂N Ί ^ -		Fd. (⁰C)	1720
Il	MeHN	260-263	1720 (Sch)
F	259-261	1720 (Sch)
]	275-278	1720
	278-280

Beispiel 4

(1) In 20ml Chloroform löst man 2,0g Ethyl^e-dichlor-ö-fluornicotinoylacetat, 0,96g 3-Acetylamino-pyrrolidin und 0,8g Triethylamin und setzt die resultierende Lösung 2 h bei 60 bis 65⁰C um. Das Reaktionsgemisch wird mit 30 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der so erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Benzol-Ethylacetat = 1/1 [Vol.]). Man erhält 1,8g öliges Ethyl-[2-chlor-5-fluor-6-(3-acetylamino)-1-pyrrolidinyl)-nicotinoyl]-acetat.

IR (rein) cm"¹: y_c=0 1 740, 1 650

NMR (CDCI₃) δ: 1,28 (3H, t, J = 7 Hz), 1,97 (3H, s), 1,90-2,62 (2H, m), 4,02 (2H, s), 4,15 (2H, q, J = 7 Hz), 3,50-4,70 (5H, m), 7,06 (1H, d,J = 6Hz),7,57(1H,d,J = 13Hz).

(2) In 10ml Benzol löst man 0,7g Ethyl-2-chlor-5-fluor-6-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)-nicotinoylacetat, versetzt die resultierende Lösung mit 0,235g Ν,Ν-Dimethylformamido-dimethylacetat und setzt dann die resultierende Mischung 2h bei 7O⁰C um. Zu dem Reaktionsgemisch gibt man 0,243g 2,4-Difluoranilin und setzt die resultierende Mischung 8h bei Zimmertemperatur um. Das Lösungsmittel wird anschließend durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der so erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Benzol-Ethylacetat = 1/1

-33- 233

[Vol.]). Das erhaltene, ölige Produkt wird mit Diisopropylether verrieben, und man erhältO,25g Ethyl-2-[2-chlor-5-fluor-6-(3-

acetylamino-1-pyrrolidinyl)-nicotinoyl]-3-(2,4-difluorphenylamino)-acrylat, Fp.82 bis 85⁰C. IR(KBr)Cm"¹: i>_c=o 1 695 (Sch), 1 660

NMR (CDCI₃) δ: 1,25(3H,t,J = 7Hz),2,07 (3H,s), 1,90-2,30 (2H, m),4,19(2H,q, J = 7 Hz), 3,60-4,70 (5H, m), 6,49(1 H, d, J = 6Hz),

6,80-7,50 (4H, m), 8,53(1 H, d, J = 13Hz), 12,46(1H,d,J = 13Hz).

(3) In 3ml N,N-Dimethylformamid löst man 0,2g Ethyl-2-[2-chlor-5-fluor-6-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)-nicotinoyl]-3-(2,4-difluorphenylamino)-acrylat, versetzt die resultierende Lösung mit 0,04g Natriumhydrogencarbonat und setzt schließlich das resultierende Gemisch 1 h bei 12O⁰C um. Anschließend wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der so erhaltene Rückstand in 10ml Chloroform gelöst. Die resultierende Lösung wird nacheinander mit 10ml Wasser und 10 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und die dabei erhaltene, kristalline Substanzmit5ml Diethylether gewaschen. Man erhältO,13g Ethyl-7-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphi;-,yrid;n-3-carboxy!at,.Fp.233 bis 235 "C.

In ähnlicher Weiss wird Ethyl-7-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat erhalten. Die physikalischen Eigenschaften dieses Produktes sind mit denjenigen des in Beispiel 3(1) erhaltenen Produkts identisch.

Beispiel 5

(1) In 15ml 6N Chlorwasserstoffsäure suspendiert man 0,50g Ethyl-7-chlor-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat und erhitzt die Suspension 3h unter Rückfluß. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 50ml Wasser verdünnt und mit drei 50ml-Portionen Chloroform extrahiert. Die vereinipfen Extrakte werden mit 100ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewascnen una über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Dosti!' c LiOTi υπίΰί" von" i i^dcr*2rTi Drijc!' or. ΐί 2γγίϊ und diG dnb"i ^ηί"Γ*ο 't^ro kri^'ci ν τ ° Su b ^* ^ π ζ ρί it 15 r^i Di ^ ic '!other q εν/3 sch cn Man erhält 0,40q T-Chlor-S-fluor-i-i^^-difluorphenyD-i^-dihydro^-oxo-^S-naphthyridin-S-carbonsäure, Fp.244 bis 248°C. IR(KBr)Cm"¹: f'_c=_o 1 720 NMR Id₆-DMSO) δ: 7,26-8,56 (3H, m), 8,86 (1 H„ d, J = 7Hz), 9,18 (1H, s).

(2) In 3ml Dimethylsulfoxid suspendiert man 0,30g 7-Chlor-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, versetzt die resultierende Suspension mit 0,25g N-Methylpiperazin und setzt dann die resultierende Suspension 30min bei 60°C um. Anschließend wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der dabei erhaltene Rückstand mit 30 ml Wasser versetzt. Der pH der resultierenden Mischung wird mit 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung auf 12 eingestellt und anschließend mit Essigsäure auf 7. Die abgeschiedene, kristalline Substanz wird durch Filtration gesammelt und mit 5ml Wasser gewaschen. Man erhält 0,24g 6-Fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, Fp. 208 bis 209⁰C.

NMR (TFA-Cl₁) δ: 3,30 (3H, s), 3,45-5,25 (8H, m), 7,12-8,10 (3H, m), 8,49 (IH, d, J = 13 Hz), 9,38 (1H, s).

Beispiel 6

In 50ml Ν,Ν-Dimethylformamid löst man 5,0g Ethyl-2-[2-chlor-5-fluor-6-(4-methyl-1-piperazinyl)-nicotinoyl]-3-(4-methoxy-2-methylphenylamino)-acrylat, versetzt die resultierende Lösung mit 1,03 g Natriumhydrogencarbonat und setzt die resultierende Mischung 3 h bei 120⁰C um. Dann wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der dabei erhaltene Rückstand in 50ml Chloroform aufgelöst. Die resultierende Lösung wird nacheinander mit 30ml Wasser und 30ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und die erhaltene, kristalline Substanz mit 30 ml Diethylether gewaschen. Man erhält 2,38g Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-1-(4-methoxy-2-methylphenyl)-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, Fp. 144 bis 145°C.

NMR (CDCI₃) δ: 1,33 (3H, t, J = 7Hz), 1,95 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,05-2,62 (4H, m), 3,32-3,63 (4H, m), 3,82 (3H, s), 4,32 (2H, q,

J = 7Hz), 6,60-7,15 (3H, m), 8,02 (1H, d, J = 13Hz), 8,23 (1H, s). Auf ähnliche Weise werden die in Tabelle 10 aufgeführten Verbindungen erhalten.

COOEt

Verbindung Physikalische Eigenschaften

TR (X3r) cm"¹: ^vC=0

/—\

MeN N- \ /

199-202

1725,

1685

168-171

1735, 1720

OMe

174-175

1730,

1695

NHAc

amorph

1725, 1690

OMe

186-189

1725, 1690

Me

OMe

166-168

1730, 1695

Me

OMe

/—\

AcN N-

N /

169-172

1725, 1690

Beispiel 7

In 5ml 47%iger Bromwasserstoffsäure löst man 2,0g Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-1-(4-methoxy-2-methylphenyl)-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat und setzt die resultierende Lösung 2h bei 120 bis 125⁰C um. Der pH des Reaktionsgemisches wird mit 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung auf 13 und dann mit Essigsäure auf 6,5 eingestellt. Die dabei abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit 10 ml Wasser gewaschen. Man erhält 1,8g 6-Fluor-1,4-dihydro-1-(4-hydroxy-2-methylphenyI)-7-(4-methyl-1-piperazinyl 1-4-OXO-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, Fp. >280°C. IR(KBr)Cm"¹: v_c=o 1 725, 1 700 (Sch)

NMR (TFA-d,) δ: 2,08 (3H, s), 3,12 (3H, s), 2,88-5,12 (8H, m), 6,93-7,62 (3H, m), 9,25 (1H, s), 9,43 (1H, d, J = 13Hz). Auf ähnliche Weise werden die in Tabelle 11 aufgeführten Verbindungen erhalten.

COOH

Physikalische

Fp. (⁰C)

cm

"¹

C=0

C-

143-146

1725, 1710

>280

1710

MeN N-

>280

1710

EtN N-

>280

1730

n-PrN N-

>280

1725

i-PrN N-

>280

1715

HO--N

200-205

1720, 1705

>280

1725

-36- 233 795

Tabelle 11 (Forts.)

OH

MeN N-

245-250 (Zers.)

1725, 1700 (Sch)

OH

>230

1725, 1690

OH

HN N-

220-224

1725, 1710

MaN N-

>280

1730, 1710 (Sch)

OH

>280

1730

HN N-

>255

1725

O OH

MeN N-

251-252

1720

OH

O Me

>280

•1725 (Sch), 1700

Me

OH

228-230

1730, 1700 (Sch)

Tabelle 11 (Forts.)

275

1720

Beispiel 8

In 10ml 47%iger Bromwasserstoffsäure löst man 0,40g Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-1-(4-methoxyphenyl)-7-(1-pyrroiidinyl)-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat und setzt die resultierende Lösung 2 h bei 120 bis 125⁰C um. Der pH des Reaktionsgemisches wird mit 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung auf 13 und mit Essigsäure auf 6,5 eingestellt. Die dabei abgeschiedenen Kristalle werden durch Fi'tration gesammelt und mit 4 m !Wasser rowaschen. Man erhält 0,30 g S-F!:jor-1,4-d:hydro-1-(4-hydroxyphenyl)-7-(1-pyrrolidinyl)-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, Fp. 263 bis 265''C.

IR(KBr)Cm"¹: j;_c=0 1 725, 1 705

NMR (TFA-di) S: 1,54-2,40 (4H, m), 3,14-4,14 (4H, m), 6,35-7,69 (4H, m), 8,09 (1H, d, J = 12Hz), 9,14 (1H, s).

In ähnlicher Weise wird die folgende Verbindung erhalten:

6 Fluor-i^-dihydro-i-i'i-hydroxyphnnyP^-iS-hydroxy-i-pyrrolidinyO-^-oxo-I.S-rarihthyridin-S-carbonsäure, Fp. 180 bis

183-C.

ΪΓΪ (KBr) cm"¹: i>_c=o1 725, 1 705

Beispiel 9

Zu 0,1 g Ethyl-7-(4-acety!-1-piperazinyl)-6-fluor-1-(4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat gibt man 2 ml 1N wäßrige Natriumhydroxidlösung und 2ml Ethanol. Die resultierende Lösung wird 10min bei 40 bis 5O⁰C umgesetzt

Anschließend wird Essigsäure zu der Reaktionsmischung gegeben, um ihren pH auf 6,5 einzustellen. Dann wird das Gemisch mit zwei 5ml Portionen Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden nacheinander mit 5ml Wasser und 5ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und die dabei erhaltene, kristalline Substanz mit 2 ml Diethylether gewaschen. Man erhält 0,08g 7-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-6-fluor-1-(4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, Fp. >280°C

IR(KBr)Cm"¹: v_c=0 1 730

NMR (d₆-DMSO) δ: 2,05 (3H, s), 3,57 (8H, bs), 7,13-7,80 (4H, m), 8,13 (1H, d, J = 13Hz), 8,70 (1H, s)

Auf ähnliche Weise werden die in Tabelle 12 aufgeführten Verbindungen erhalten.

Tabelle 12

COOH

Verbindung	R²	R³	Physikalische Eigenschaften	IR (KBr) cm : C=O
(O)	MeN N-	Fp. (⁰C)	1720
277-280

Tabelle 12 (Forts.)

282-290

1725, 1700 (Sch)

Me

HN N-

268-270

1725

Me.

HN N-Me'

283-285

1720

HN N-

267-270

1730

HO A^ N N- \ /

138-139

1690

O N-

>280

1730, 1700 (Sch)

MeN N-

>280

1720

O "Y

208-209

1730

Me, HN N-

>280

1720

MeN N-

210-211

1735

-39- 233 795

Tabelle 12 (Forts.)

Me

MeN N-

225-226

1720

219-220

1730

MeN

283-284

1730, 1700(Sch)

277-230

1730, 17Q0 (Sch)

271-274

1725

250-252

1725

Beispiel 10

Zu 0,10g Ethyl-e-fluor-i-iA-fluorphenyD-IAdihydro-T-O-hydroxy-i-pyrrolidinyD-^oxo-i^-naphthyridin-S-carboxylat gibt man 2ml 1N wäßrige Natriumhydroxidlösung und 2ml Ethanol. Das resultierende Gemisch wird 10min bei 40 bis 50⁰C umgesetzt

Anschließend wird Essigsäure zu der Reaktionsmischung gegeben, um ihren pH auf 6,5 einzustellen. Dann wird das Gemisch mit zwei 5ml Portionen Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden nacheinander mit 5 ml Wasser und 5ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und die dabei erhaltene, kristalline Substanz mit 2 ml Diethylether gewaschen. Man erhält 0,08g G-Fluor-i-f^fluorphenyll-i^-dihydro^-O-hydroxy-i-pyrrolidinyll-A-oxo-i^-naphthyridin-S-carbonsäure, Fp. >280°C

IR(KBr)Cm"¹: y_c=o 1 730

NMR Id₆-DMSO) δ: 1,92-2,52 (2H, m), 3,22-5,00 (5H, m), 6,97-7,60 (4H, m), 8,01 (1H, d, J = 11 Hz), 9,00 (1H, s)

In ähnlicherWeise werden die in Tabelle 13 aufgeführten Verbindungen erhalten.

Verbindung	R²	R³	Me₀N	Physikalische Eigenschaften	IR (KBr) cm"¹: ^VC=O
F	η	Fo. (⁰C)	1725
F	264-255	1725
227

Beispie! 11

In 2,5 ml konz. Chlorwasserstoffsäure löst man 0,25g 6-Fluor-1,4-dihydro-1-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-i^-naphthyridin-S-carbonsäure, versetzt die resultierende Lösung dann mit 20 ml Ethanol und rührt schließlich die resultierende Mischung 15 min bei Zimmertemperatur. Die dabei abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit 5 ml

Ethanol gewaschen. Man erhält 0,2 g des Chlorwasserstoffsäuresalzes von 6-Fluor-1,4-dihydro-1-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-4-

oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, Fp. >280°C. IR (KBr) cm"¹: v_c=o 1 725 (Sch), 1 705. In ähnlicher Weise werden die in Tabelle 14 aufgeführten Verbindungen erhalten.

Tabelle

Chlorwasserstoff fsäuresalz von

CCX)H

Verbindung	R²	R³	Physikalische Eigenschaften	IR (KBr) cm"¹: ^VC=O
Φ) F	MeN N- \ /	Fp. (⁰C)	1730
283

Tabelle 14 (Forts.)

HN N-

275-278

249-252 (Zers.)

1720

1730

>280

230-232

279-283

1710 1730

1720 (Sch) 1705

MeN N-

266-269

282

1720 (Sch) 1700

1730

Beispiel 12

In 20ml konz. Chlorwasserstoffsäure löst man 2,0g 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure. Die resultierende Lösung wird dann bei Zimmertemperatur mit 200 ml Ethanol versetzt und die resultierende Lösung 15 min gerührt. Die dabei abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit 40 ml Ethanol gewaschen. Man erhält 1,4g Chlorwasserstoffsäuresalz von 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro^-oxo-i^-naphthyridin-S-carbonsäure, Fp. 247 bis 250⁰C (Zers.)

IR (KBr) cm"¹ : v_c=o 1 730. ;

Beispiel 13

(1) In 2,5ml Chloroform löst man 0,5g Ethyl-2-(2,6-dichlor-5-fluornicotinoyl)-3-(2,4-difluorphenylamino)-acrylat, 0,143g N-Methylpiperazin und 0,145g Triethylamin. Die entstehende Lösung wird 3,5 h am Rückfluß erhitzt. Dann wird die Reaktionsmischung nacheinander mit 3ml Wasser und 3ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform-Ethanol = 50/1 [Vol.]). Man erhält 0,294g öliges Ethyl-2-[2-chlor-5-fluor-6-(4-methyl-1-piperazinyl)-nicotinoyl]-3-(2,4-difluorphenylamino)-acrylat.

IR (rein) cm"¹ : v_c=o 1 735, 1 700

NMR (CDCI₃) δ: 1,13 (3H, t, J = 7Hz), 2,36 (3H, s),

2,55 (4H, t, J = 5 Hz), 3,70 (4H, t, J = 5Hz),

4,15(2H,q,J = 7Hz), 6,77-7,90 (4H, m), 8,51 (1H,d,J = 13Hz), 12,50 (1H, d, J = 13Hz).

(2) Durch Behandlung von 0,2g Ethyl-2-[2-chlor-5-fluor-6-(4-methyl-1-piperazinyl)-nicotinoyl]-3-(2,4-difluorphenylamino)-acrylat gemäß den Beispielen 6 und 9 erhält man 0,12g 6-Fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, Fp. 208 bis 209⁰C.

Beispiel 14

Zu 0,3 g Ethyl-7-(4-ethoxycarbonyl-2-methyl-1-piperazinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat gibt man 5ml 1 N wäßrige Natriumhydroxidlösung und 5ml Ethanol. Die resultierende Mischung wird 2 h bei 90⁰C umgesetzt. Dann wird Essigsäure zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt, um den pH auf 6,5 einzustellen. Die dabei abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 0,2g 6-Fluor-1-(2,4-

difluorphenyl)-1,4-dihydro-7-(2-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, Fp. 230 bis 239⁰C.

IR (KBr) cm"¹ : v_c=o 1 730 NMR (TFA-(J₁) δ : 1,50 (3H, s), 3,20-5,15 (7H, m), 7,00-7,90 (3H, m), 8,35 (1H, d, J = 13Hz), 9,20 (1H, s).

Beispiel 15

In 20ml Ethanol suspendiert man 1,0g Dichlorwasserstoffsäuresalz von 3-Aminopyrrolidin und versetzt die resultierende Suspension mit 2,06g Triethylamin, um eine Lösung zu bilden. Dann werden 2,0gEthyl-7-chlor-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthy rid in-3-carboxy I at während 15min bei 30 ^CC zu der Lösung zugesetzt. Das resultierende Gemisch wird 3 h bei der gleichen Temperatur umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung gibt man 30 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch. Die dabei abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit 4ml Wasser gewaschen. Die dabei erhaltene, kristalline Substanz wird in 30 ml 6 N Chlorwasserstoffsäure suspendiert und die resultierende Suspension 2 h am Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt. Die auf diese Weise abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit zwei 2ml Portionen Wasser gewaschen. Man erhält 1,97g des Chlorwasserstoffsäuresalzes von 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure. IR(KBr)cm"¹ : *>_c=0 1730.

Beispiel IS

in 75 ml Ethanol und 75 ml Wasser suspendiert man 10,0g7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difiuorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyrif!in-3-c3rbonsäure. Die resultierende Suspension wird bei 4O'C mit 5,2q p-Toluolsulfonsäure-monohydrat versetzt und das resultierende Gemisch 30 min bei der gleichen Temperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf 15°C abgekühlt. Die dabei abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit einem gemischten Lösungsmittel aus 5ml Ethanol und 5ml Wasser gewaschen. Man erhält 12,8g des p-Toluolsulfonsäure-monohydratsalzes von 7-(3-Amino-1-pyrroiidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, Fp. 258 bis 26O⁰C. IR (KBr) cm-, : v_c=_o 1 735 NMR (DMSOd₆) δ : 1,82-2,42 (m), (5H), 3,12^1,30 (5H, m), 2,27 (s)

6,92-8,17 (8H, m), 8,79 (1H, s).

In ähnlicher Weise wird die folgende Verbindung erhalten:

Oxalsäuresalz von 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, Fp. 250 bis 253⁰C

IR(KBr)CrTT¹ : v_c=0 1 730.

Beispiel 17

Zu einer Lösung von 1,6g Methansulfonsäure und 25ml Essigsäure gibt man 5,00g 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureund rührt anschließend die resultierende Suspension bei Zimmertemperatur, um eine Lösung zu bilden. Die Lösung wird 30 min bei 40 bis 45⁰C mit 100ml Ethanol versetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt und 30 min gerührt. Die dabei anfallenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit drei 20 ml-Portionen Ethanol gewaschen. Man erhält 3,12 g Methansulfonsäuresalzvon7-(3-Amino-

1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, Fp. >300°C.

IR(KBr)Cm"¹ : v_c=o 1 735.

In ähnlicher Weise wird die folgende Verbindung erhalten:

Schwefelsäuresalz von 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-

carbonsäure, Fp. 220 bis 230⁰C.

IR (KBr) cm"¹ : y_c=o 1 735.

Präparationsbeispiel 1

Mit50g6-Fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäurewerden49g kristalline Cellulose, 50g Maisstärke und 1 g Magnesiumstearat vermischt. Das Gemisch wird durch Pressen zu 1 000Tabletten.desflachen Typs verarbeitet.

Präparationsbe'ispiel 2

Mit 100g 6-Fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure werden 50g Maisstärke vermischt. Die resultierende Mischung wird verwendet, um 1000 Kapseln zu füllen. Auf diese Weise erhält man das Mittel in Kapselform.

Präparationsbeispiel 3

Mit 50g 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure werden 49g kristalline Cellulose, 50g Maisstärke und 1 g Magnesiumstearat vermischt. Die Mischung wird durch Pressen zu 1000 Tabletten des flachen Typs verarbeitet.

Präparationsbeispiel 4

Mit 100g 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure werden 50g Maisstärke vermischt. Die resultierende Mischung wird verwendet, um 1 000 Kapseln zu füllen, wobei das Mittel in Kapselform erhalten wird.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Dihydro-4-oxonaphthyridin-Derivats gemäß der folgenden Formel oder eines Satzes desselben

wobei R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe steht, R² eine substituierte oder unsubstituierte Ary!gruppe bedeutet und R³ für ein Halcgsnatom oder eine substituierte oder unsubstituierte, cyclische Aminogruppe steht,

gekennzeichnet durch

(A) Die Ringschlußreaktion einer Verbindung derfolgenden Formel oder ein Salz derselben

wobei R^1a für eine Carboxyl-Schutzgruppe steht und R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben oder (B) Umsetzung einer Verbindung derfolgenden, allgemeinen Formel oder ein Salz derselben

wobei R^3a für ein Halogenatom steht und R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der folgenden Formel oder einem Salz derselben umsetzt

R^3b-H

wobei R^3b eine substituierte oder unsubstituierte, cyclische Aminogruppe bedeutet, worauf man gegebenenfalls nach den Stufen (A) oder (B) die Schutzgruppe entfernt oder die Carboxylgruppe schützt oder das Produkt in ein Salz umwandelt.
2. Verfahren gemäß Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung derfolgenden Formel oder ein Salz derselben

wobei R^1a, R² und R³ die Bedeutung gemäß Punkt 1 haben, einer Ringschlußreaktion unterwirft und anschließend gegebenenfalls die Schutzgruppe entfernt oder die Carboxylgruppe schützt oder das Produkt in ein Salz umwandelt.
3. Verfahren gemäß Punkt 2, dadurch gekennzeichnet, daß R²für eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe steht.
4. Verfahren gemäß Punkt 3, dadurch gekennzeichnet, daß R³ für eine substituierte oder unsubstituierte cyclische Aminogruppe steht, ausgewählt aus 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, 1-Piperazinyl-und Morpholino-Gruppen.
5. Verfahren gemäß Punkt 4, dadurch gekennzeichnet, daß R²für eine Phenylgruppe steht, die substituiert sein kann durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus einem Halogenatom, einer Alkylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer Alkoxygruppe, einer Cyanogruppe, einer Aminogruppe, einer Acylaminogruppe und einer Trihalogenalkylgruppe.
6. Verfahren gemäß Punkt 5, dadurch gekennzeichnet, daß R³ für eine 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, 1-Piperazinyl-oder Morpholino-Gruppe steht, die substituiert sein kann durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus Alkyl-, Amino-, Aminoalkyl-, Hydroxyalkyl-, Hydroxyl-, Alkenyl-, Acyl-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Cyano-, Oxo-, Aralkylamino-, Acylamino-, Alkoxycarbonyl- und N-Acyl-N-alkylamino-Gruppen.
7. Verfahren gemäß Punkt 6, dadurch gekennzeichnet, daß R³ für eine 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, 1-Piperazinyl-oder Morpholino-Gruppe steht, die substituiert sein kann durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus Alkyl-, Amino-,

Hydroxyalkyl-, Hydroxyl-, Alkenyl-, Acyl-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Acylamino-, Alkoxycarbonyl- und N-Acyl-N-alkylamino-Gruppen.
8. Verfahren gemäß Punkt 7, dadurch gekennzeichnet, daß R² für eine Phenylgruppe steht, die durch mindestens ein Halogenatom substituiert ist.
9. Verfahren gemäß Punkt 8, dadurch gekennzeichnet, daß R² für eine 4-Fluorphenylgruppe steht.
10. Verfahren gemäß Punkt 8, dadurch gekennzeichnet, daß R² für eine 2,4-Difluorphenylgruppe steht.
11. Verfahren gemäß Punkt 3, dadurch gekennzeichnet, daß R³ für eine 1-Pyrrolidinylgruppe steht, die substituiert sein kann durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt unter Amino-, Hydroxyl-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Acylamino- und N-Acyl-N-alkylaminogruppen.
12. Verfahren gemäß Punkt 11, dadurch gekennzeichnet, daß R² eine Phenylgruppe bedeutet, die substituiert sein kann durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Alkylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer Alkoxygruppe, einer Cyanogruppe, einer Aminogruppe, einer Acylaminogruppe und einer

Triha log enalky !gruppe.
13. Verfahren gemäß Punkt 12, dadurch gekennzeichnet, daß R³für eine 1-Pyrrolidiny!gruppe steht, die durch eine Amino- oder Acylaminogruppe substituiert ist.
14. Verfahren gemäß Punkt 13, dadurch gekennzeichnet, daß R² eine Phenylgruppe bedeutet, die durch mindestens ein Halogenatom substituiert ist.
15. Verfahren gemäß Punkt 14, dadurch gekennzeichnet, daß R²eine4-Fluorphenylgruppe bedeutet.
16. Verfahren gemäß Punkt 14, dadurch gekennzeichnet, daß R² für eine 2,4-Difluorphenylgruppe steht.
17. Verfahren gemäß Punkt 3, dadurch gekennzeichnet, daß R³ für eine 3-Amino-i-Pyrrolidinylgruppe steht.
18. Verfahren gemäß Punkt 17, dadurch cekennzsichnet, daß R² eine Phenylgruppe bedeutet, die substituiert sein kann durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Alkylgruppe, einer Hyroxylgruppe, einer Alkoxygruppe, einer Cyanogruppe, einerAminogruppe, einer Acylaminogruppe und einer Trihalogenalkylgruppe.
19. Verfahren gemäß Punkt 18, dadurch gekennzeichnet, daß R² für eine Phenylgruppe steht, die durch mindestens ein Halogenatom substituiert ist.
20. Verfahren gemäß Punkt 19, dadurch gekennzeichnet, daß R² für eine 4-Fluorphenylgruppe steht.
21. Verfahren gemäß Punkt 19, dadurch gekennzeichnet, daß R² für eine 2,4-Difluorphenylgruppe steht.
22. Verfahren gemäß Punkt 3, dadurch gekennzeichnet, daß R³ für eine 1-Piperazinylgruppe steht, die substituiert sein kann durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt unter Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkenyl-, Acyl- und Alkoxycarbonylgruppen.
23. Verfahren gemäß Punkt 22, dadurch gekennzeichnet, daß R² für eine Phenylgruppe steht, die substituiert sein kann durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Alkylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer Alkoxygruppe, einer Cyanogruppe, einer Aminogruppe, einer Acylaminogruppe und einer Trihalogenalkylgruppe.
24. Verfahren gemäß Punkt 23, dadurch gekennzeichnet, daß R³ für eine 1-Piperazinylgruppe steht.
25. Verfahren gemäß Punkt 24, dadurch gekennzeichnet, daß R² für eine Phenylgruppe steht, die durch mindestens ein Halogenatom substituiert ist.
26. Verfahren gemäß Punkt 25, dadurch gekennzeichnet, daß R²eine 4-Fluorphenylgruppe bedeutet.
27. Verfahren gemäß Punkt 25, dadurch gekennzeichnet, daß R² eine 2,4-Difluorphenylgruppe bedeutet.
28. Verfahren gemäß Punkt 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Produkt 7-Chlor-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure oder ein Salz derselben erhält.
29. Verfahren gemäß Punkt 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Produkt 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1 -(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-M-dihydro^-oxo-i^-naphthyridin-S-carbonsäure oder ein Salz derselben erhält.
30. Verfahren gemäß Punkt 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Produkt 1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure oder ein Salz derselben erhält. i
31. Verfahren gemäß Punkt 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Produkt 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-maphthyridin-3-carbonsäure oder ein Salz derselben erhält. :
32. Verfahren gemäß einem der Punkte 2 bis 31, dadurch gekennzeichnet, daß die Ringschlußreaktion bei einer Temperatur von 20 bis 160⁰C durchgeführt wird.
33. Verfahren gemäß Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der folgenden Formel oder ein Salz derselben

wobei R', R² und R^3a die Bedeutung gemäß Punkt 1 haben, mit einer Verbindung der folgenden Formel oder einem Salz derselben umsetzt ^:

R^3b-H

wobei R^3b die Bedeutung gemäß Punkt 1 hat, und anschließend gegebenenfalls die Schutzgruppe entfernt oder die Carboxylgruppe schützt oder das Produkt in ein Salz umwandelt.
34. Verfahren gemäß Punkt 33, dadurch gekennzeichnet, daß R² eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe bedeutet.
35. Verfahren gemäß Punkt 34, dadurch gekennzeichnet, daß R^3b für eine substituierte oder unsubstituierte cyclische Aminogruppe steht, ausgewählt aus 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, 1-Piperazinyl- und Morpholino-Gruppen.
36. Verfahren gemäß Punkt 35, dadurch gekennzeichnet, daß R² für eine Phenylgruppe steht, die substituiert sein kann durch

mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Alkylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer Alkoxygruppe, einer Cyanogruppe, einer Aminogruppe, einer Acy laminogruppe und einer Trihalogenalky I gruppe.
37. Verfahren gemäß Punkt 36, dadurch gekennzeichnet, daß R^3b für eine 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, 1-Piperazinyl- oder Morpholinogruppe steht, die substituiert sein kann durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus Alkyl-, Amino-, Aminoalkyl-, Hydroxyalkyl-, Hydroxyl-, Alkenyl-, Acyl-, Alkylamino-,Dialkylamino-, Cyano-, Oxo-, Aralkylamino-, Acylamino-, Alkoxycarbonyl- und N-Acyl-N-alkylaminogruppen.
38. Verfahren gemäß Punkt 37, dadurch gekennzeichnet, daß R^3b für eine 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, 1-Piperazinyl-oder Morpholinogruppe steht, die substituiert sein kann durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus Alkyl- Amino-, Hydroxyalkyl-, Hydroxyl-, Alkenyl-, Acyl-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Acylamino-, Alkoxycarbonyl- und N-Acyl-N-alkylaminogruppen.
39. Verfahren gemäß Punkt 33, dadurch gsfcennzsichnst, daß R² für eine Phenylgruppe steht, die durch mindestens ein Halogenatom substituiert ist.
40. Verfahren gemäß Punkt 33, dadurch gekennzeichnet, daß R² für eine 4-Fiucrphsnylgruppa steht.
41. Verfahren gemäß Punkt 39, dadurch gekennzeichnet, daß R² für eine 2,4-Difluorphenylgruppe steht.
42. Verfahren gemäß Punkt 34, dadurch gskannzsichnot, daß R^3d für eine 1-Pyrroüdinylgruppe steht, die substituiert sein kann durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt unter Amino-, Hydroxyl-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Acylamino- und N-Acyl-N-alkylaminogruppen.
43. Verfahren gemäß Punkt 42, dadurch gekennzeichnet, daß R² für eine Phenylgruppe steht, die substituiert sein kann durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Alkylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer Alkoxygruppe, einer Cyanogruppe, einer Aminogruppe, einer Acy laminogruppe und einer Trihalogenalky! gruppe.
44. Verfahren gemäß Punkt 43, dadurch gekennzeichnet, daß R^3b eine 1-Pyrrolidinylgruppe bedeutet, die substituiert ist durch eine Amino- oder Acylaminogruppe.
45. Verfahren gemäß Punkt 44, dadurch gekennzeichnet, daß R² für eine Phenylgruppe steht, die durch mindestens ein Halogenatom substituiert ist.
46. Verfahren gemäß Punkt 45, dadurch gekennzeichnet, daß R² für eine 4-Ruorphenylgruppe steht.
47. Verfahren gemäß Punkt 45, dadurch gekennzeichnet, daß R² für eine 2,4-Difluorphenylgruppe steht.
48. Verfahren gemäß Punkt 34, dadurch gekennzeichnet, daß R^3bfür eine 3-Amino-1-pyrrolidinylgruppe steht.
49. Verfahren gemäß Punkt 48, dadurch gekennzeichnet, daß R² für eine Phenylgruppe steht, die substituiert sein kann durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Alkylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer Alkoxygruppe, einer Cyanogruppe, einer Aminogruppe, einer Acylaminogruppe und einer Trihalogenalkylgruppe.
50. Verfahren gemäß Punkt 49, dadurch gekennzeichnet, daß R² für eine Phenylgruppe steht, die durch mindestens ein Halogenatom substituiert ist.
51. Verfahren gemäß Punkt 50, dadurch gekennzeichnet, daß R² für eine 4-Fluorphenylgruppe steht.
52. Verfahren gemäß Punkt 50, dadurch gekennzeichnet, daß R² für eine 2,4-Difluorphenylgruppe steht.
53. Verfahren gemäß Punkt 34, dadurch gekennzeichnet, daß R^3b für eine 1-Piperazinylgruppe steht, die substituiert sein kann durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt unter Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkenyl-, Acyl- und Alkoxycarbonylgruppen.
54. Verfahren gemäß Punkt 53, dadurch gekennzeichnet, daß R² für eine Phenylgruppe steht, die substituiert sein kann durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Halogenatom, einer Alkylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer Alkoxygruppe, einer Cyanogruppe, einer Aminogruppe, einer Acylaminogruppe und einer Trihalogenalkylgruppe.
55. Verfahren gemäß Punkt 54, dadurch gekennzeichnet, daß R^3b für eine 1-Piperazinylgruppe steht.
56. Verfahren gemäß Punkt 55, dadurch gekennzeichnet, daß R² eine Phenylgruppe bedeutet, die substituiert ist durch mindestens ein Halogenatom.
57. Verfahren gemäß Punkt 56, dadurch gekennzeichnet, daß R² für eine 4-Fluorphenylgruppe steht.
58. Verfahren gemäß Punkt 56, dadurch gekennzeichnet, daß R² für eine 2,4-Difluorphenylgruppe steht.
59. Verfahren gemäß Punkt 33, dadurch gekennzeichnet, daß man als Produkt 7-(3-Amino-1 -pyrrolidinyl)-1 -(2,4-difluorphenyl)-e-fluor-i^-dihydro^-oxo-i^-naphthyridin-S-carbonsäure oder ein Salz derselben erhält.
60. Verfahren gemäß Punkt 33, dadurch gekennzeichnet, daß man als Produkt 1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure oder ein Salz derselben erhält.
61. Verfahren gemäß Punkt 33, dadurch gekennzeichnet, daß man als Produkt 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-(fluor-1-(4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure oder ein Salz derselben erhält.
62. Verfahren gemäß einem der Punkte 33 bis 61, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei einer Temperatur von 0 bis 150^CC durchgeführt wird.