NL9100648A - Antibacterieel preparaat, alsmede een op plaats 1 gesubstitueerd 7-(cyclisch amino)-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naftyridine-3-carbonzuurderivaat. - Google Patents
Antibacterieel preparaat, alsmede een op plaats 1 gesubstitueerd 7-(cyclisch amino)-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naftyridine-3-carbonzuurderivaat. Download PDFInfo
- Publication number
- NL9100648A NL9100648A NL9100648A NL9100648A NL9100648A NL 9100648 A NL9100648 A NL 9100648A NL 9100648 A NL9100648 A NL 9100648A NL 9100648 A NL9100648 A NL 9100648A NL 9100648 A NL9100648 A NL 9100648A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- fluoro
- oxo
- dihydro
- naphthyridine
- substituted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
Uittreksel
Een 6-fluor-4-oxo-l,8-naftyridine-3-carbonzuurde-rivaat met de onderstaande formule, waarin R-^ een water¬stofatoom of een carboxylbeschermende groep is, R2 eeneventueel gesubstitueerde arylgroep en R3 een l-pyrrolidi-nogroep gesubstitueerd met tenminste één hydroxyl- ofalkylaminogroep of een farmaceutisch aanvaardbaar zoutdaarvan is, alsmede een antibacterieël preparaat, dat eendergelijk pyrrolidino-6-fluor-4-oxo-l,8-naftyridine-3- carbonzuurderivaat als werkzame stof bevat.
Korte aanduiding: Antibacterieël preparaat, alsmede een op plaats 1 gesubstitueerd 7-(cyclischamino)-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naftyridine-3-carbonzuurderivaat.
De uitvinding heeft betrekking op een antibacte-rieël preparaat dat een op plaats 1 gesubstitueerd 7-(cyclisch amino)-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naftyridine-3-carbonzuurderivaat als werkzame stof bevat.
Een dergelijk preparaat is bekend uit de Europeseoctrooiaanvrage 0.027.752, waarin sprake is van het alswerkzame stof toepassen van het 7-(3-aminopyrrolidino)-1-ethyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naftyridine-3-carbon-zuur of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. Alsfarmaceutisch aanvaardbaar zout wordt bij voorkeur toege¬past een zout met waterstofchloride of met methaansulfon-zuur. Het preparaat vertoont een sterke antibacteriëlewerking zowel tegen Gram-positieve als tegen Gram-negatievebacteriën, met inbegrip van Pseudomonas aeruoinosa.
Een dergelijk preparaat is eveneens bekend op uitde Franse octrooiaanvrage 2.500.833, waarin sprake is vanop plaats 1 met een vinyl- of 2-fluorethylgroep gesubstitu¬eerd 7-(3-aminopyrrolidino)-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naftyridine-3-carbonzuur of een farmaceutisch aanvaardbaarzout daarvan. Het farmaceutisch aanvaardbare zout kan eenzuuradditiezout zijn maar ook een zout met een base. Hetpreparaat vertoont een sterke antibacterieële werking, metname tegen Gram-negatieve bacteriën, met inbegrip vanPseudomona stammen. De mate van werking tegen Gram-negatie¬ve bacteriën is sterker dan die van een preparaat dat alswerkzame stof 7-(3-aminopyrrolidino)-l-ethyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-l,8-naftyridine-3-carbonzuur bevat.
Gevonden is nu dat nieuwe hierna te omschrijven opplaats 1 gesubstitueerde verbindingen met de formule 1, waarin R2 een waterstofatoom of een carboxylbeschermendegroep is, R2 een eventueel gesubstitueerde arylgroep is enR3 een piperazinogroep is, die gesubstitueerd kan zijn mettenminste één hydroxyl- of alkylaminogroep een sterkeantibacteriële werking tegen Gram-positieve en Gram-nega-tieve bacteriën, in het bijzonder tegen bacteriën, dietegen antibiotica resistent zijn geworden, vertonen.
De uitvinding heeft derhalve betrekking op het inde aanhef omschreven antibacteriële preparaat, met hetkenmerk, dat de werkzame stof een verbinding met de formule1, waarin R2 een waterstofatoom of een carboxylbeschermendegroep is, R2 een eventueel gesubstitueerde arylgroep is enR3 een piperazinogroep is, die gesubstitueerdkan zijn mettenminste één hydroxyl- of alkylaminogroep, of een farma¬ceutisch aanvaardbaar zout daarvan is.
De zoutvorming met de verbindingen volgens deformule 1 kan zowel optreden aan basische groepen, zoalsaminogroepen, als aan de zure carboxylgroep. Voor deeerstgenoemde komen zouten met anorganische en organischezuren in aanmerking zoals waterstofchloride, zwavelzuur,oxaalzuur, mierezuur, trichloorazijnzuur, trifluorazijn-zuur, methaansulfonzuur, p-tolueensulfonzuur en naftaleen-sulfonzuur. Voor zouten met de carboxylgroep komen bijvoor¬beeld natrium-, kalium-, calcium-, magnesium- en ammonium-zouten in aanmerking, alsmede zouten met organische stik¬stof -basen zoals procaïne, dibenzylamine, N-benzyl-/3-fenethylamine, 1-efenamine, N,N-dibenzylethyleendiamine,triethylamine, trimethylamine, tributylamine, pyridine,Ν,Ν-dimethylaniline, N-methyl-piperidine, N-methylmorfoli-ne, diethylamine en dicyclohexylamine.
De optische antipoden van de verbindingen volgensde formule 1 alsmede alle kristalvormen en hydrataten vandie verbindingen vallen binnen het kader van deze uitvin¬ding.
Opgemerkt zijn nog, dat in een publikatie van J.Matsumoto et. al. in J. Medicinal Chem 27, 292-301 (maart1984) de resultaten zijn beschreven van een onderzoek naarde antibacteriële werking van diverse 1,6,7-trigesubstitu- eerde 4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naftyridine-3-carbonzuurderiva-ten. Als substituenten op plaats l worden genoemd deethyl-, 2-fluorethyl-, difluormethyl- en vinylgroep. Dezepublikatie geeft een deskundige geen aanwijzing, dat bijeen op plaats 1 gesubstitueerd?-(3-gesubstitueerde pyrroli-dino)-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naftyridine-3-carbon-zuurderivaat het vervangen van een ethyl-, 2-fluorethylvi-nylgroep als substituenten op plaats 1 door een eventueelgesubstitueerde arylgroep leidt tot verbindingen - deverbindingen met de onderhavige formule 1 - die een sterkeantibacteriële werking vertonen zowel tegen Gram-positieveals tegen Gram-negatieve bacteriën.
Verder zijn nog opgemerkt, dat in de niet-voorge-publiceerde Europese octrooiaanvrage 0.153.580; waarinNederland een van de aangewezen Staten is en waarvoor eenrecht van voorrang is ingeroepen vanaf 26 januari 1984;sprake is van de antibacteriële werkzaamheid van 1,7-digesubstitueerde 6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naftyridi-ne-3-carbonzuurderivaten, weer te geven door de onderhavigeformule 1, waarin R2 een al dan niet gesubstitueerdefenylgroep of een aromatische hetocyclische groep weergeeften R3 een al dan niet gesubstitueerde aminogroep of eenalifatische heterocyclische groep voorstelt. De verbindin¬gen met de onderhavige formule 1 zijn echter als zodanigniet genoemd in het van oudere rang zijnde gedeelte vandeze Europese octrooiaanvrage.
Hieronder worden de anti-bacteriële werkingen vanenige representatieve verbindingen volgens de uitvindingweergegeven, die als volgt werden vastgesteld: 1. Werking in vitro
Volgens de standaardmethode van de Japanse Vereni¬ging voor Chemotherapie [Chemotherapy 29(1), 76-79 (1981)]werd een plaat hartinfuus-agar met daarin de te beproevenstof beënt met een bacterie-suspensie, verkregen door 20uur kweken op 37°C in een hartinfuus-bouillon (van de firmaEiken Kagaku) . Na 20 uur incuberen van de beënte plaat op
Eiken Kagaku) . Na 20 uur incuberen van de beënte plaat op37°C werd nagegaan of er bacteriën op groeiden. Bepaaldwerd de minimum-concentratie aan de te beproeven stof diede groei der bacteriën tegenhield; dit is de MIC-waarde (inμg/ml). De ent was 104 cellen per plaat (106 cellen/ml). Degevonden MIC-waarden staan in tabel A. In deze tabel zijnpenicillmase vormende bacteriën met *1 en celalosporinasevormende bacteriën met *2 aangeduid.
2. Acute toxiciteit
De te onderzoeken verbinding werd opgelost in 1equivalent 0,1N NaOH in water, en van deze oplossing werdper kg muis 10 ml langzaam gespoten in de staartader vanmannelijke muizen van de ICR-stam (van 20 ± 2 g; 5 muizenper groep).
De LD50-waarden van de verbinding 2 in tabel A isgroter dan 200 mg/kg.
Tabel A.
De uitvinding heeft verder betrekking op een op deplaats 1 gesubstitueerd 7-(gesubstitueerd pyrrolidino)-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-l,8-naftyridine-3-carbonzuurderi-vaat) met de formule 1 als boven gedefinieerd of eenfarmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, geschikt voortoepassing als werkzame stof in het in de aanhef omschrevenantibacteriële preparaat.
De bereiding van de verbindingen volgens deuitvinding gebeurt op voor analoge verbindingen op zichzelfbekende wijze. Met name kan dit gebeuren volgens het i hierbij gegeven reactieschema, waarin Rlf R2 en R3 aan deeerder gegeven definities voldoen, Rla dezelfde beschermen¬de groep voorstelt als in R-j^ en R3a een halogeenatoom,zoals fluor, chloor en broom is. Al naar het uitkomt kunnenvan de gegeven verbindingen ook de overeenkomstige zoutengewonnen worden.
Verbindingen volgens de algemene formule 3 of 6 ofeen zout ervan kunnen verkregen worden door een passendacetaal zoals Ν,Ν-diethylformamide-dimethylacetaal of N,N-dimethylformamide-diethylacetaal e.d. te laten reageren metrespectievelijke een verbinding volgens formule 2 offormule 5 en vervolgens met een amine met de formule R2 -nh2.
Het bij deze reacties te gebruiken oplosmiddel kanelk oplosmiddel zijn dat onder de reactieomstandighedeninert is, zoals benzeen, tolueen, xyleen, dioxaan, tetrahy-drofuran, anisool, dimethoxyethaan, methyleenchloride,chloroform, dichloormethaan, Ν,Ν-dimethylformamide N,N-dimethylaceetamide, en dimethylsulfoxyde; deze oplosmidde¬len kunnen alleen of in combinatie gebruikt worden. Degebruikte hoeveelheid acetaal is bij voorkeur 1 mol ofmeer, in het bijzonder 1,0-1,3 mol per molverbindingvolgens formule 2 of een zout ervan wordt in het algemeenuitgevoerd bij een temperatuur tussen 0° en 100°C, bijvoorkeur tussen 50° en 80°C, en vereist in het algemeentussen 20 minuten en 50 uur, meestal tussen 1 en 3 uur. Vanhet amine wordt 1 mol of meer per molverbinding volgensformule 2 of 5 of een zout ervan gebruikt. De reactie verloopt tussen 0° en 100°C, bij voorkeur tussen 10° en60°C, en vereist tussen 20 minuten en 30 uur, meestaltussen 1 en 5 uur.
Als alternatief is het ook mogelijk een verbindingvolgens de algemene formule 2 of volgens formule 5 of eenzout daarvan in aanwezigheid van azijnzuuranhydride metethylchloorformiaat of methylorthoformiaat te laten reage¬ren, en daarna met een amine volgens formule R2-NH2 of eenzout ervan. Ook dan verkrijgt men een verbinding volgensformule 3 of 6 of een zout daarvan.
De verbinding volgens algemene formule 4 of 1 ofeen zout daarvan wordt verkregen door in een verbindingvolgens formule 3 of formule 6 onder invloed van een baseringsluiting te veroorzaken (bij voorkeur onder verwar¬ming) .
Het bij deze ringsluitingsreactie te gebruikenoplosmiddel kan ieder oplosmiddel zijn dat bij de reactieinert is, zoals Ν,Ν-dimethylformamide, N,N-dimethoxyethaanen dimethylsulfoxyde. Deze oplosmiddelen kunnen alleen ofin combinatie gebruikt worden. De base kan bijvoorbeeldNaHC03, K2C03, kaliumtertiairbutanolaat of NaH zijn. De tegebruiken hoeveelheid base ligt tussen 0,5 en 5 mol permolverbinding volgens formule 3 of 6. De reactie gebeurt inhet algemeen tussen 20° en 160°C, bij voorkeur tussen 100°en 150°C, en vereist in het algemeen tussen 5 minuten en 30uur, meestal tussen 5 minuten en 1 uur.
Een verbinding volgens algemene formule 5, 6 of lof een zout daarvan kan men verkrijgen door een verbindingvolgens de algemene formule 2, 3 of 4 of een zout daarvante laten reageren met een piperazine volgens de algemeneformule R3-H of een zout ervan.
Het bij die reactie te gebruiken oplosmiddel kaniedere bij de reactie inerte vloeistof zijn, zoals benzeen,tolueen en xyleen, dioxaan, dimethoxyethaan, methyleenchlo-ride, chloroform, dichloorethaan, Ν,Ν-dimethylformamide,Ν,Ν-dimethylaceetamide en dimethylsulfoxyde; deze oplosmid¬delen kunnen alleen of in combinatie gebruikt worden. Vande toegepaste piperazineverbinding gebruikt men bij voor¬ keur een overmaat, het beste tussen 2 en 5 mol per molver-binding volgens formule 2, 3 of 4 of een zout daarvan.
Men kan ook met 1 tot 1,3 mol volstaan als permolverbinding volgens de formule 2, 3 of 4 of een zout \ daarvan 1 mol zuurbindend middel aanwezig is. Tot dezuurbindende middelen behoren organische en anorganischebasen zoals triethylamine, l,8-diazabicyclo[5,4,0]-7-undeceen, kaliumtertiairbutanolaat K2C03, Na2C03 en NaH.
Het cyclisch amine volgens de formule R3-H kan ook j
als zout ingezet worden. De reactie wordt in het algemeen I
uitgevoerd tussen 0° en 150°C, bij voorkeur tussen 50° en100°C, en duurt in het algemeen tussen 5 minuten en 30 uur, , veelal tussen 30 minuten en 3 uur.
Een verbinding volgens de algemene formule 1, 3, 4of 6 waarin ^ een carboxyl beschermende groep voorstelt,en de zouten daarvan kunnen desgewenst in de overeenkomsti¬ge vrije zuren omgezet worden door ze op gebruikelijkewijze met zuur of base te hydrolyseren, in het algemeentussen 0° en 100°C, bij voorkeur tussen 20° en 100°C. Dezehydrolyse vergt tussen 5 minuten en 50 uur, veelal tussen 5minuten en 4 uur. Verder kan een verbinding volgens formule1, 3, 4 of 6 op een daarvoor bekende wijze in een zout ofeen ester omgezet worden. Als de verbinding volgens formule3, 4, 5 of 6 of een zout daarvan een beschermende groep bevat, wordt de beschermende groep op gebruikelijke wijzeverwijderd.
De verkregen verbindingen kunnen op gebruikelijkewijze geïsoleerd en gezuiverd worden, met methodieken zoalskolomchromatografie, herkristalliseren, extractie e.d.
Indien de verbinding volgens de uitvinding alsgeneesmiddel gebruikt wordt, wordt hij geschikt gecombi¬neerd met dragers die in farmaceutische preparaten gebrui¬kelijk zijn. De preparaten kunnen de vorm van tabletten,capsules, poeders stropen, korrels, zetpillen, zalven,injectievloeistoffen e.d. hebben. De wijze van toedienen,de toegepaste doseringen en het aantal doseringen kunnennaar behoefte gevarieerd worden, afhankelijk van de sympto¬men der patiënten; gewoonlijk zullen ze oraal of parente- raai toegediend worden (bijvoorbeeld door injectie, doorindruppelen of via het rectum) en wel in een dosis tussen0,1 en 100 mg/kg per dag, eventueel in meerdere porties.
De uitvinding wordt nu nader toegelicht door devolgende voorbeelden.
Voorbeeld 1.
a) Een oplossing van 21 g 2,6-dichloor-5-fluorni-cotinezuur, 23,8 g thionylchloride en 0,1 g dimethylforma-mide in 210 ml chloroform liet men 2 uur bij 70°C reageren.Oplosmiddel en overmaat thionylchloride werden daarna doordestillatie onder verlaagde druk verwijderd en het residu(2,6-dichloor-5-fluornicotinoylchloride) werd in 21 mltetrahydrofuran opgenomen.
Een oplossing van 25,1 g diethylethoxymagnesiumma-lonaat in 110 ml tetrahydrofuran werd tot tussen -40° en-30°C afgekoeld en hierbij werd gedurende 30 minuten bijdezelfde temperatuur de zo juist genoemde oplossing van2,6-dichloor-5-fluornicotinoylchloride gedruppeld. Dit mengsel werd nog 1 uur bij dezelfde temperatuur geroerd endaarna liet men het mengsel geleidelijk tot kamertempera¬tuur opwarmen. Het oplosmiddel werd door destillatie onderverlaagde druk verwijderd en aan het residu werden 200 mlchloroform en 100 ml water toegevoegd. Met zoutzuur werd depH-waarde op 1 ingesteld. De organische laag werd afge¬scheiden en achtereenvolgens met 50 ml water, 50 ml 5%NaHC03-oplossing en 50 ml verzadigde NaCl-oplossing,gewassen en tenslotte op MgS04 gedroogd. Het oplosmiddelwerd vervolgens onder verlaagde druk afgedestilleerd en aande achterblijvende olieachtige vloeistof werden 50 ml wateren 0,15 g p-tolueensulfonzuur toegevoegd, waarna men hetmengsel 2 uur onder hevig roeren bij 100°C liet reageren.Nu werd het reactiemengsel met 100 ml chloroform uitgetrok¬ken. De organische laag werd met 50 ml verzadigde NaCl-oplossing gewassen en op MgS04 gedroogd, waarna het oplos¬middel onder verlaagde druk afgedestilleerd werd. Het aldusverkregen residu werd gezuiverd door kolomchromatografie met tolueen over Wako Silicagel C-200, wat 23,5 g ethyl(2,6-dichloor-5-fluornicotinoyl)acetaat met smp. 64-65°Cgaf. IR (in KBr): maxima bij 1650, 1630, 1620 cm-1NMR (CDC13) maxima bij 5-waarden (in dpm) 1,25 (1,29H, t,J=7Hz), 1,33 (1,71H, t, J=7Hz), 4,07 (1,14H, S), 4,28 (2H,q, J=7Hz) , 5,82 (0,43H, s) , 7,80 (1H, d, J=7Hz) , 12,62 (0,43H, s).
b) Een oplossing van 8,8 g ethyl-(2,6-dichloor-5-fluornicotinoyl)acetaat en 4,5 g N,N-dimethylformamide-dimethylacetaal in 40 ml benzeen liet men 1\ uur bij 70°Creageren. Daarna werd 4,1 g 2,4-difluoraniline toegevoegden dat mengsel liet men 4 uur bij kamertemperatuur staan.Het oplosmiddel werd vervolgens door destillatie onderverlaagde druk verwijderd. Het verkregen residu werdgezuiverd door kolomchromatografie met chloroform (Wakosilicagel C-200), wat 9,0 g ethyl 2-(2,6-dichloor-5-fluor¬nicotinoyl) -3- (2 , 4-dif luorfenylamino) acrylaat met smp. 138-139°C gaf.
IR (in KBr) maxima bij 1690 cm-1 NMR (CDCI3) maxima bij 5-waarden (in dpm) 1,08 (3H, t, J=7HZ), 4,10 (2H, q, J=7Hz), 6,77-7,40 (4H, m) , 8,50 (1H, d, J=13Hz), 12,70(1H, d, J=13Hz).
o) Aan een oplossing van 9,0 g ethyl 2-(2,6-dichloor-5-fluornicinoyl)-3-(2,4-difluorfenylamino)acrylaatin 90 ml dimethylformamide werd 3,6 g NaHC03 toegevoegd endat mengsel werd 20 minuten op 120°C gehouden. Daarna werdhet oplosmiddel onder verlaagde druk afgedestilleerd en hetresidu werd opgenomen in 50 ml chloroform. Deze oplossingwerd achtereenvolgens gewassen met 30 ml water en 30 mlverzadigde NaCl- oplossing en dan boven MgS04 gedroogd. Hetoplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerd enhet kristallijne residu werd met 30 ml diethylether gewas¬sen, wat 7,0 g ethyl 7-chloor-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naftyridine-3-carboxylaat met smp.220-222°C opleverde.
IR (in KBr) maxima bij 1730, 1690 cm-1 NMR (CDCI3) maxima bij 5-waarden (in dpm) 1,36 (3H, t, J =7Hz) , 4,30 (2H, q, J = 7Hz) , 6,80-7,60 (3H, m) , 8,27 (1H, d, J = 7Hz), 8,42 (1H, s).
d) Een oplossing van 3,5 g ethyl 7-chloor-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1-oxo-l,4-dihydro-l,8-naftyridine-3-carboxylaat, 1,5 g N-acetylpiperazine en 1,6 g triethylami-ne in 35 ml chloroform werd een uur op 60°C gehouden endaarna werd het oplosmiddel onder verlaagde druk verdampt.Het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie (met 3%ethanol in chloroform over Wako silicagel C-200) wat 3,5 gethyl 7-(4-acetylpiperazino)-6-fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naftyridine-3-carboxylaat met smp.207-209 °C gaf.
IR (in KBr) maxima bij 1730, 1695 cm"1 NMR (CDC13) maxima bij <S-waarden (in dpm) 1,38 (3H, t, J =7Hz), 2,05 (3H, s), 3,53 (8H, bs), 4,30 (2H, q, J = Hz),6,80-7,75 (3H, m), 8,00 (1H, d, J = 13Hz), 8,30 (1H, s).
e) Een oplossing van 2,5 g ethyl 7-(4-acetylpiper¬azino) -6-fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naftyridine-3-carboxylaat in 25 ml 6N zoutzuur werd 2 uuronder terugvloeikoeling gekookt. Na afkoelen tot kamertem¬peratuur werd de pH met N NaOH-oplossing op 12 ingesteld,en daarna met azijnzuur op 6,5. De zich afscheidendekristallen werden door filtreren verzameld, met 30 ml watergewassen en dan gedroogd, wat 1,8 g 6-fluor-l-(2,4-difluor-fenyl) -7-piperazino-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naftyridine-3-carbonzuur gaf.
NMRiTFA-d-L) maxima bij 3,30-4,50 (8H, m) , 7,00-7,85 (3H, m), 8,33 (1H, d, J = 13HZ), 9,21 (1H, s).
Tabel B.
Verbindingen volgens formule 1 Rx = H.
{ "IR-spectrum opgemeten in nujol.
Voorbeeld 2.
a) Een oplossing van 5,5 g ethyl [2,6-dichloor-5-fluornicotinoyl)acetaat (bereid als aangegeven in voorbeeldla), 2,37 g N-methylpiperazine en 2,37 g triethylamine in55 ml chloroform liet men 2 uur op 60-65°C reageren. Hetreactiemengsel werd nu met 30 ml water gewassen, op MgS04gedroogd en onder verlaagde druk drooggedampt. Het verkre¬gen residu werd gezuiverd door kolomchromatografie (metchloroform over Wako silicagel C-200) wat 5,4 ethyl-[2-chloor-5-fluor-6-(4-methylpiperazino)nicotinoyl]acetaatopleverde in de vorm van een olieachtige vloeistof.
IR maxima bij 1750, 1695 cm-1 NMR (CDCI3) maxima bij £-waarden (in dpm) 1,25 (3H, t, J =7Hz) , 2,32 (3H, s) , 2,12-2,70 (4H, Hl) , 3,55-3,96 (4H, m) ,4,03 (2H, s) , 4,20 (2H, q, J = 7Hz) , 7,78 (1H, d, J =13Hz).
b) Aan een oplossing van 4,5 g ethyl-[2-chloor-5-fluor-6-(4-methylpiperazino)nicotinoyl]acetaat in 22,5 mlbenzeen werd 1,87 g N,N-dimethylformamide-dimethylacetaaltoegevoegd, en dat mengsel liet men 2 uur bij 70°C staan.Aan het reactiemengsel werd 1,8 g 4-methoxy-2-methylanilinetoegevoegd, en dat mengsel liet men 4 uur op kamertempera¬tuur staan. Daarna werd het oplosmiddel door destillatieonder verlaagde druk verwijderd en het residu werd gezui¬verd door kolomchromatografie (met 1% ethanol in chloroformover Wako silicagel C-200). Aldus verkreeg men een kristal-lijne stof die met 10 ml diethylether gewassen werd wat 5,0ethyl 2-[2-chloor-5-fluor-6-(4-methylpiperazino)nicotinoyl]3-(4-methoxy-2-methylfenylamino)acrylaat met smp. 141-142°Cgaf.
IR (in KBr) sch. bij 1710 cm-1, maximum bij 1695 cm-1NMR (CDCI3) maxima bij 6-waarden 1,08 (3H, t, J = 7Hz) , 2,32 (3H, s) , 2,40 (3H, s) , 2,23-2,68 (4H, m) , 3,47-3,83 (4H, m) , 3,75 (3H, s) , 4,07 (2H, q, J = 7 Hz) , 5,65-7,25 (3H, m) , 7,20 (1H, d, J = 13Hz) , 8,48 (1H, d, J = 13Hz) , 12,82 (1H, d, J = 13Hz).
c) Aan een oplossing van 5,0 g ethyl 2-[2-chloor-5-fluor-6-(4-methylpiperazino)nicotinoyl]-3-(4-methoxy-2-methylfenylamino)acrylaat in 50 ml N,N-dimethylformamidewerd 1,03 g NaHC03 toegevoegd en dat mengsel liet men 3 uurbij 120°C reageren. Daarna werd het oplosmiddel onderverminderde druk afgedestilleerd. Het residu werd opgelostin 50 ml chloroform. Deze oplossing werd achtereenvolgensmet 30 ml water en 30 ml verzadigde NaCl-oplossing uitge¬wassen en boven MgS04 gedroogd. Het oplosmiddel werd onderverlaagde druk verwijderd en de verkregen kristallijne stofwerd met 30 ml diethylether gewassen wat 2,38 g ethyl 6-fluor-1- (4-methoxy-2-methylfenyl) -7-(4-methyl-piperazino) -4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naftyridine-3-carboxylaat met smp.144-145°C gaf.
IR (in KBr) maxima bij 1730, 1690 cm-1 NMR (in CDC13) maxima bij 6-waarden (in dpm) 1,33 (3H, t, J = 7Hz), 1,95 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,05-2,62 (4H, m) ,3,32-3,63 (4H, m) , 3,82 (3H, s) , 4,32 (2H, q, J = 7Hz) ,6,60-7,15 (3H, m), 8,02 (1H, d, J = 13Hz), 8,23 (1H, s).
Op een zelfde wijze werden de in tabel C aangege¬ven verbindingen verkregen.
Tabel C.
Verbindingen volgens formule 1, Rx = ethyl.
(Vervolg van tabel C).
Voorbeeld 3.
a) Een suspensie van 0,50 g ethyl 7-chloor-6-f luor-1-(2,4-difluorfenyl)-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naftyridi-ne-3-carboxylaat, (zie voorbeeld lc), in 15 ml 6N zoutzuurwerd 3 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Daarna werd hetreactiemengsel met 50 ml water verdund en met 3 x 50 mlchloroform uitgetrokken. De extracten werden samen met 100ml verzadigde NaCl-oplossing gewassen en op MgS04 gedroogd.Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk afgedestilleerden de aldus verkregen kristallijne stof werd met 15 mldiethylether gewassen, wat 0,40 g 7-chloor-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naftyridine-3-carbon-zuur met smp. 244-248°C gaf.
IR (in KBr) maximum bij 1720 cm-1 NMR (in d6-DMS0) maxima bij δ-waarden (in dpm) 7,26-8,56(3H, m), 8,86 (1H, d, J = 7Hz) en 9,18 (1H, s).
b) Aan een suspensie van 0,30 g 7-chloor-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naftyridine-3-carbonzuur in 3 ml dimethylsulfoxyde werd 0,25 g N-methyl-piperazine toegevoegd waarna men de suspensie 30 minutenbij 60°C liet reageren. Daarna werd het oplosmiddel onderverlaagde druk afgedestilleerd en aan het residu werd 30 mlwater toegevoegd. De pH van het mengsel werd met 10% NaOH-oplossing op 12 ingesteld, en daarna met azijnzuur op 7.Het kristallijne neerslag werd door filtreren verzameld enmet 5 ml water uitgewassen, wat 0,24 g 6-fluor-1-(2,4-dif luorfenyl)-7-(4-methylpiperazino)-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naftyridine-3-carbonzuur met smp. 208-209°C gaf.
IR (in KBr) maximum bij 1730 cm-1 NMR (in TFA-d·^ maxima bij δ-waarden (in dpm) 3,30 (3H, s), 3,45-5,25 (8H, m) , 7,12-8,10 (3H, Hl) , 8,49 (1H, d, J = 13Hz) en 9,38 (1H, s).
Voorbeeld 4 a) Op de wijze van voorbeeld lb werd ethyl (2,6-dichloor-5-fluornicotinoyl)acetaat met 4-fluoranilineomgezet in ethyl 2-(2,6-dichloor-5-fluornicotinoyl-3-(4-fluorfenylamino)acrylaat. Smeltpunt 110-114°C.
IR(KBr) maxima bij 1710, 1680 cm-1.
b) Het onder a) bereide acrylaat werd op de wijzevan voorbeeld lc omgezet in ethyl 7-chloor-6-fluor-l-(4-f luorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridine-3-carboxylaatmet smeltpunt 231-232°C.
IR (KBr) maxima bij 1730, 1765 cm-1.
c) Het onder b) bereide carboxylaat werd op dewijze van voorbeeld ld met 4-methylpiperazine omgezet inethyl 7-(4-methylpiperazino)-6-fluor-1-(4-fluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridine-3-carboxylaat.
d) In een mengsel van 2 ml IN waterig NaOH en 2 mlethanol werd 100 mg ethyl 7-(4-methylpiperazino)-6-fluor-1-(4—fluorfenyl)-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naftyridine-3-carboxy¬laat opgelost en die oplossing werd 10 minuten op 40-50°Cgehouden. Vervolgens werd de pH van het mengsel met azijn¬zuur op 6,5 gebracht. Toen werd het met 2 x 5 ml chloroformuitgetrokken. De gecombineerde extracten werden achtereen¬volgens met 5 ml water en 5 ml verzadigde NaCl-oplossinggewassen en op MgS04 gedroogd. Het oplosmiddel werd doordestillatie onder verlaagde druk verwijderd en de aldusverkregen kristallijne stof werd met 2 ml diethyletheruitgewassen wat 80 mg 7-(4-methylpiperazino)-6-fluor-1-(4-f luorf enyl) -4-oxo-l, 4-dihydro-l, 8-naftyridine-3-carbonzuurmet smp. 282-290°C gaf IR (in KBr) maxima bij 1725 cm-1 sch. bij 1700 cm-1NMR (in d6-DMS0) maxima bij δ-waarden (in dpm) 2,05 (3H,s), 3,57 (8H, bs), 7,13-7,80 (4H, m) , 8,13 (1H, d, J = 13Hz), 8,70 (1H, s).
Op een zelfde wijze werden ook de in tabel D
aangegeven verbindingen verkregen.
Tabel D
Verbindingen volgens formule 1 (Rx = H).
(Vervolg van tabel D).
Voorbeeld 5
Een oplossing van 2,0 g ethyl 6-fluor-l-(4-me-thoxy-2-methylfenyl) -7-(4-methylpiperazino) -4-oxo-l, 4-dihydro-l,8-naftyridine-3-carboxylaat (zie voorbeeld 2c) in5 ml 47% broomwaterstofzuur werd 2 uur op 120°-125°Cgehouden. Toen werd de pH met 10% NaOH op 13 en vervolgensmet azijnzuur op 6,5 ingesteld. De daarbij neerslaandekristallen werden door filtreren verzameld en met 10 mlwater uitgewassen wat 1,8 g 6-fluor-l-(4-hydroxy-2-methyl-fenyl) -7-(4-methyl-piperazino)-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naftyridine-3-carbonzuur met smp. >280°C gaf.
IR (in KBr) sch. bij 1725, 1700 cm-1 NMR (in TFA-d·,^ maxima bij $-waarden (in dpm) 2,08 (3H, s),3,12 (3H, s), 2,88-5,12 (8H, m) , 6,93-7,62 (3H, m) , 9,25(1H, s) , 9,43 (1H, d, J = 13Hz).
Op een zelfde wijze werden de in tabel E aangege¬ven verbindingen verkregen.
Tabel E
Verbindingen volgens formule 1, R-l = H
(Vervolg van tabel E).
Voorbeeld 6
Aan een oplossing van 250 mg 6-fluor-1-(4-hydroxy-2 -methylfeny1)-4-oxo-7-piperazino-l,4-dihydro-l,8-naftyri-dine-3-carbonzuur (zie tabel E) in 2,5 ml geconcentreerdzoutzuur werd 20 ml ethanol toegevoegd en dat mengsel werd15 minuten bij kamertemperatuur geroerd. De daarbij neer¬slaande kristallen werden door filtreren verzameld en met 5ml ethanol uitgewassen wat 200 mg hydrochloride van 6-fluor-1-(4-hydroxy-2-methylfenyl)-4-oxo-7-piperazino-l,4-dihydro-1,8-naftyridine-3-carbonzuur met smp. >280°C gaf.In het IR-spectrum (in KBr) signalen bij 1725 (sch) en 1705cm-1.
Op een zelfde wijze werden ook de in tabel Faangegeven verbindingen verkregen.
Tabel F
Hydrochloriden van zuren volgens formule 1, (Rl = H)
Voorbeeld 7 a) Een oplossing van 0,5 ethyl 2-(2,6-dichloor-5-fluornicotinoyl)-3-(2,4-difluorfenylamino)-acrylaat, (zievoorbeeld lb) 0,143 g N-methylpiperazine en 0,145 g trie-thylamine in 2,5 ml chloroform werd 3\ uur onder terug-vloeikoeling gekookt. Daarna werd het reactiemengselachtereenvolgens uitgewassen met 3 ml water en 3 ml verza¬digde NaCl-oplossing en op MgS04 gedroogd. Het oplosmiddelwerd door destillatie onder verlaagde druk verwijderd enhet aldus verkregen residu gezuiverd door kolomchromatogra-fie (met 2% ethanol in chloroform over Wako silicagel C- 200). Dit gaf 0,294 g ethyl 2-[2-chloor-5-fluor-6-(4-methylpiperazino)-nicotinoyl]-3-(2,4-difluorfenylamino)a-crylaat als olieachtige vloeistof.
IR (als olie) maxima bij 1735, 1700 cm-1 NMR (in CDCI3) maxima bij δ-waarden (in dpm) 1,13 (3H, t, J = 7Hz), 2,36 (3H, s), 2,55 (4H, t, J = 5Hz), 3,70 (4H, t,J - 5Hz) , 4,15 (2H, q, J - 7Hz) , 6,77-7,90 (4H, m) , 8,51(1H, d, J = 13Hz), 12,50 (1H, d, J = 13Hz).
b) Door 200 mg ethyl 2-[chloor-5-fluor-6-(4-methylpiperazino)nicotinoyl]-3-(2,4-difluorfenyl-amino)a-crylaat achtereenvolgens op dezelfde wijze als in de voor¬beelden 2c en 5 te behandelen werd 120 mg 6-fluor-1-(2,4-dif luorfenyl) -7- (4-methylpiperazino) -4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naftyridine-3-carbonzuur met smp. 208-209°C verkregen.
Voorbeeld 8
Een mengsel van 300 mg ethyl 7-(4-ethoxycarbonyl-2-methylpiperazino)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-4-oxo-l,4-dihydro-1,8-naftyridine-3-carboxylaat (smp. 202-204°C;bereid op de wijze van voorbeeld ld onder toepassing van 4-ethoxy-carbonyl-2-methylpiperazine in plaats van N-acetyl-piperazine), 5 ml N waterige NaOH-oplossing en 5 ml ethanolwerd 2 uur op 90°C gehouden. Dan werd azijnzuur aan hetmengsel toegevoegd tot een pH van 6,5. De daarbij ontstanekristallen werden afgefiltreerd, met water uitgewassen engedroogd, wat 200 mg 6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-7-(2-methylpiperazino) -4-oxo-l, 4-dihydro-l, 8-naftyridine-3-carbonzuur met smp. 230-239°C gaf.
IR (in KBr) maximum bij 1730 cm-1 NMR (in TFA-d1) maxima bij 5-waarden (in dpm) 1,50 (3H, s),3,20-5,15 (7H, m) , 7,00-7,90 (3H, m) , 8,35 (1H, d, J = 13Hz) en 9,20 (1H, s).
Voorbeeld 9
Uit een mengsel van 50 g 6-fluor-1-(2,4-difluorfe¬nyl) -4-oxo-7-piperazino-l,4-dihydro-l,8-naftyridine-3-carbonzuur (zie tabel F), 49 g kristallijne cellulose, 50 g maïszetmeel en 1 g magnesiumstearaat werden 1000 plattetabletten geslagen.
Voorbeeld 10
Met een mengsel van 100 g 6-fluor-l-(2,4-difluor-f enyl) -4-oxo-7-piperazino-l, 4-dihydro-l, 8-naftyridine-3-carbonzuur met 50 g maïszetmeel werden 1000 capsulesgevuld.
Claims (2)
1. Op plaats 1-gesubstitueerd 7-(cyclisch amino)-6-fluor-4-oxo-l,8-naftyridine-3-carbonzuurderivaat met hetkenmerk, dat het derivaat een verbinding is met de formule1, waarin Rx een waterstofatoom of een carboxylbeschermendegroep is, R2 een eventueel gesubstitueerde arylgroep en R3een eventueel met tenminste één alkyl- of alkenylgroepgesubstitueerde piperazinogroep voorstelt of een farmaceu¬tisch aanvaardbaar zout daarvan is.
2. Antibacterieël preparaat, dat een op de plaats1-gesubstitueerd 7-(cyclisch amino)-6-fluor-4-oxo-l,8-naftyridine-3-carbonzuurderivaat als werkzame stof bevatmet het kenmerk, dat de werkzame stof een verbindingvolgens conclusie 1 is.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8496384 | 1984-04-26 | ||
| JP59084963A JPS60228479A (ja) | 1984-04-26 | 1984-04-26 | １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL9100648A true NL9100648A (nl) | 1991-08-01 |
Family
ID=13845280
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NLAANVRAGE8501172,A NL187314C (nl) | 1984-04-26 | 1985-04-23 | Antibacterieel preparaat, alsmede een op plaats 1 gesubstitueerd 7-(3-aminopyrrolidino)-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naftyridine-3-carbonzuur derivaat. |
| NL9100648A NL9100648A (nl) | 1984-04-26 | 1991-04-15 | Antibacterieel preparaat, alsmede een op plaats 1 gesubstitueerd 7-(cyclisch amino)-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naftyridine-3-carbonzuurderivaat. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NLAANVRAGE8501172,A NL187314C (nl) | 1984-04-26 | 1985-04-23 | Antibacterieel preparaat, alsmede een op plaats 1 gesubstitueerd 7-(3-aminopyrrolidino)-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naftyridine-3-carbonzuur derivaat. |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60228479A (nl) |
| KR (1) | KR870001693B1 (nl) |
| AR (1) | AR241911A1 (nl) |
| AT (2) | AT389698B (nl) |
| AU (2) | AU565087B2 (nl) |
| BE (1) | BE902279A (nl) |
| CH (1) | CH673458A5 (nl) |
| CS (1) | CS250684B2 (nl) |
| DD (1) | DD238795A5 (nl) |
| DE (2) | DE3514076A1 (nl) |
| DK (1) | DK165877C (nl) |
| EG (1) | EG17339A (nl) |
| ES (2) | ES8700256A1 (nl) |
| FI (1) | FI80453C (nl) |
| FR (2) | FR2563521B1 (nl) |
| GB (2) | GB2158825B (nl) |
| HU (2) | HU197571B (nl) |
| ID (1) | ID21142A (nl) |
| IL (1) | IL75021A (nl) |
| IT (1) | IT1209953B (nl) |
| LU (1) | LU85871A1 (nl) |
| NL (2) | NL187314C (nl) |
| NO (1) | NO162238C (nl) |
| NZ (1) | NZ211895A (nl) |
| PH (3) | PH22801A (nl) |
| PL (1) | PL147392B1 (nl) |
| PT (1) | PT80349B (nl) |
| RO (2) | RO95509B (nl) |
| SE (2) | SE463102B (nl) |
| ZA (1) | ZA853102B (nl) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6172753A (ja) * | 1984-09-18 | 1986-04-14 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | ピリジルケトン誘導体 |
| AU576657B2 (en) * | 1985-01-23 | 1988-09-01 | Toyama Chemical Co. Ltd. | Naphthyridine and pyridine derivatives |
| AT392789B (de) * | 1985-01-23 | 1991-06-10 | Toyama Chemical Co Ltd | Verfahren zur herstellung von 1-substituierten aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridinderivaten |
| DE3525108A1 (de) * | 1985-06-07 | 1986-12-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Antibakteriell wirksame chinoloncarbonsaeureester |
| ATE75740T1 (de) * | 1985-06-26 | 1992-05-15 | Daiichi Seiyaku Co | Pyridoncarbonsaeurederivate. |
| US4962112A (en) * | 1987-08-04 | 1990-10-09 | Abbott Laboratories | 7-(2-methyl-4-aminopyrrolidinyl)naphthryidine and quinoline compounds |
| IE62600B1 (en) * | 1987-08-04 | 1995-02-22 | Abbott Lab | Naphtyridine antianaerobic compounds |
| US4859776A (en) * | 1988-03-11 | 1989-08-22 | Abbott Laboratories | (S)-7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1-(ortho, para-difluorophenyl)-1,4-dihydro-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid and method for its preparation |
| JP2844079B2 (ja) * | 1988-05-23 | 1999-01-06 | 塩野義製薬株式会社 | ピリドンカルボン酸系抗菌剤 |
| DE3934082A1 (de) * | 1989-10-12 | 1991-04-18 | Bayer Ag | Chinoloncarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als antivirale mittel |
| AU1161492A (en) * | 1991-01-14 | 1992-08-17 | Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel quinolone compounds and processes for preparation thereof |
| FR2692577B1 (fr) * | 1992-05-26 | 1996-02-02 | Bouchara Sa | Nouvelles quinolones fluorees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant. |
| KR940014395A (ko) * | 1992-12-09 | 1994-07-18 | 강박광 | 신규한 퀴놀론 유도체 및 그의 제조방법 |
| KR0148277B1 (ko) * | 1993-01-18 | 1998-11-02 | 채영복 | 신규한 플루오르퀴놀론계 유도체 및 그의 제조방법 |
| AU4272793A (en) * | 1993-04-24 | 1994-11-21 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Novel quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same |
| KR950018003A (ko) * | 1993-12-09 | 1995-07-22 | 스미스클라인 비참 피엘씨 | 신규한 퀴놀론 유도체 및 그의 제조 방법 |
| DE69531305T2 (de) * | 1994-10-20 | 2004-05-13 | Wakunaga Seiyaku K.K. | Pyridoncarboxylat- derivate oder salze davon und antibakterielle zusammensetzungen die diese als aktiven bestandteil enthalten |
| WO1997040036A1 (fr) | 1996-04-19 | 1997-10-30 | Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouveaux derives de l'acide pyridonocarboxylique ou des sels de cet acide et agents antibacteriens contenant ces substances en tant que composant actif |
| KR20000052892A (ko) * | 1996-10-30 | 2000-08-25 | 빌프리더 하이더 | 나프티리딘 화합물의 제조 방법 및 신규 중간 생성물 |
| DE19713506A1 (de) | 1997-04-01 | 1998-10-08 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dichlor-5-fluornicotinonitril und die chemische Verbindung 3-Cyano-2-hydroxy-5-fluorpyrid-6-on-mononatriumsalz sowie dessen Tautomere |
| KR100768034B1 (ko) | 1999-03-17 | 2007-10-17 | 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 | 의약 조성물 |
| US6441182B1 (en) | 1999-06-10 | 2002-08-27 | Bayer Aktiengesellschaft | Method for the production of 2,6-dichloro-5-fluoro-nicotinic acid and coarse and particularly pure 2,6-dichloro-5-fluoro-nicotinic acid |
| WO2001017991A1 (fr) | 1999-09-02 | 2001-03-15 | Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive d'acide quinolinecarboxylique ou son sel |
| EP1313708A1 (en) * | 2000-08-29 | 2003-05-28 | Chiron Corporation | Quinoline antibacterial compounds and methods of use thereof |
| KR100981351B1 (ko) * | 2003-10-29 | 2010-09-10 | 주식회사 엘지생명과학 | 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실산의 제조방법 |
| CN101792443A (zh) * | 2010-03-09 | 2010-08-04 | 北京欧凯纳斯科技有限公司 | 氟代喹诺酮衍生物及其制备方法和用途 |
| JOP20190045A1 (ar) | 2016-09-14 | 2019-03-14 | Bayer Ag | مركبات أميد حمض 1- أريل-نفثيريدين-3-كربوكسيليك مستبدلة في الموضع 7 واستخدامها. |
| CN114369092A (zh) * | 2021-12-20 | 2022-04-19 | 赤峰万泽药业股份有限公司 | 甲苯磺酸妥舒沙星及其制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2125310A1 (en) * | 1971-05-21 | 1972-11-30 | Sterling Drug Inc , New York, NY (V St A) | 1-alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine 3-carboxylic acids antibac |
| AR223983A1 (es) * | 1978-08-25 | 1981-10-15 | Dainippon Pharmaceutical Co | Un procedimiento para-preparar derivados de acido 6-halogeno-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naftiridin-3-carboxilico |
| DE3033157A1 (de) * | 1980-09-03 | 1982-04-01 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| US4382937A (en) * | 1981-02-27 | 1983-05-10 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Naphthyridine derivatives and their use as anti-bacterials |
| IE55898B1 (en) * | 1982-09-09 | 1991-02-14 | Warner Lambert Co | Antibacterial agents |
| NZ210847A (en) * | 1984-01-26 | 1988-02-29 | Abbott Lab | Naphthyridine and pyridopyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions |
| IL74064A (en) * | 1984-01-26 | 1988-09-30 | Abbott Lab | 1,7-disubstituted-1,4-dihydro-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid derivatives and antibacterial compositions containing them |
| AU576657B2 (en) * | 1985-01-23 | 1988-09-01 | Toyama Chemical Co. Ltd. | Naphthyridine and pyridine derivatives |
| DE3525108A1 (de) * | 1985-06-07 | 1986-12-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Antibakteriell wirksame chinoloncarbonsaeureester |
-
1984
- 1984-04-26 JP JP59084963A patent/JPS60228479A/ja active Granted
-
1985
- 1985-04-18 DE DE19853514076 patent/DE3514076A1/de active Granted
- 1985-04-18 DE DE3546658A patent/DE3546658C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-04-23 GB GB08510297A patent/GB2158825B/en not_active Expired
- 1985-04-23 PH PH32174A patent/PH22801A/en unknown
- 1985-04-23 NL NLAANVRAGE8501172,A patent/NL187314C/nl not_active IP Right Cessation
- 1985-04-24 RO RO126286A patent/RO95509B/ro unknown
- 1985-04-24 AT AT0122485A patent/AT389698B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-24 IL IL7502185A patent/IL75021A/en not_active IP Right Cessation
- 1985-04-24 EG EG261/85A patent/EG17339A/xx active
- 1985-04-24 DD DD85275518A patent/DD238795A5/de unknown
- 1985-04-24 NZ NZ211895A patent/NZ211895A/xx unknown
- 1985-04-24 RO RO118517A patent/RO91871B/ro unknown
- 1985-04-24 NO NO851643A patent/NO162238C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-04-24 AU AU41650/85A patent/AU565087B2/en not_active Expired
- 1985-04-24 PT PT80349A patent/PT80349B/pt unknown
- 1985-04-25 FI FI851637A patent/FI80453C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-04-25 ID IDP980525A patent/ID21142A/id unknown
- 1985-04-25 ES ES542584A patent/ES8700256A1/es not_active Expired
- 1985-04-25 CS CS853035A patent/CS250684B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1985-04-25 KR KR1019850002822A patent/KR870001693B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-04-25 HU HU873675A patent/HU197571B/hu unknown
- 1985-04-25 BE BE0/214909A patent/BE902279A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-04-25 SE SE8502017A patent/SE463102B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-04-25 AR AR85300190A patent/AR241911A1/es active
- 1985-04-25 CH CH1798/85A patent/CH673458A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-25 FR FR858506327A patent/FR2563521B1/fr not_active Expired
- 1985-04-25 HU HU851599A patent/HU194226B/hu unknown
- 1985-04-25 DK DK185685A patent/DK165877C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-04-25 ZA ZA853102A patent/ZA853102B/xx unknown
- 1985-04-26 LU LU85871A patent/LU85871A1/en unknown
- 1985-04-26 IT IT8548002A patent/IT1209953B/it active
- 1985-04-26 PL PL1985253108A patent/PL147392B1/pl unknown
-
1986
- 1986-01-31 ES ES551538A patent/ES8706673A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-07-17 GB GB8716897A patent/GB2191776B/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-20 PH PH35958A patent/PH25046A/en unknown
- 1987-10-20 PH PH35960A patent/PH25228A/en unknown
- 1987-11-25 AU AU81804/87A patent/AU612993B2/en not_active Expired
-
1988
- 1988-06-30 FR FR888808836A patent/FR2614620B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-31 AT AT0267888A patent/AT390258B/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-20 SE SE8804586A patent/SE501412C2/sv not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-04-15 NL NL9100648A patent/NL9100648A/nl not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL9100648A (nl) | Antibacterieel preparaat, alsmede een op plaats 1 gesubstitueerd 7-(cyclisch amino)-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naftyridine-3-carbonzuurderivaat. | |
| KR100226184B1 (ko) | 이미다조(4,5-c)퀴놀린-4-아민 및 그 제조 방법 | |
| KR950011396B1 (ko) | 4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 유도체 제조용 중간체 화합물 | |
| KR920005112B1 (ko) | 7-아미노-1-시클로프로필-6,8-디할로게노-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조방법 | |
| US4486586A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US4499091A (en) | 1-Amino (or substituted amino)-1,4-dihydro-4-oxo-6-fluoro-7-heterylquinoline-3-carboxylic acids and their use as antibacterial agents | |
| US3840546A (en) | Amino derivatives of pyrazolopyridine carboxamides | |
| CA1320206C (en) | Halogen-substituted pyridines | |
| US4996213A (en) | Derivatives of 4-amino 3-carboxy naphthyridines and their pharmaceutical compositions | |
| EP0090424B1 (en) | New quinolone compounds and preparation thereof | |
| EP0387802A2 (en) | 5-Substituted-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridine-3-carboxylate antibacterial agents | |
| US3979399A (en) | Amino derivatives of pyrazolopyridine carboxamides | |
| HU182636B (en) | Process for producing pyrazolo-imidazol derivatives | |
| EP0424851A1 (en) | Quinolone compounds and a process for their preparation | |
| JP2668259B2 (ja) | 複素環化合物および抗潰瘍剤 | |
| NL192574C (nl) | Antibacterieel preparaat, alsmede een op plaats 1 gesubstitueerd 7-(3-gesubstitueerd-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro -1,8-naftyridine-3-carbonzuurderivaat. | |
| US4720495A (en) | Benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acids useful for treating bacterial infection | |
| EP0162333A1 (en) | Quino-benzothiazine antibacterial compounds | |
| EP0110496B1 (en) | Improvements in keto intermediates, their use and preparation | |
| IE831945L (en) | Bis-esters of 4,5-di (hydroxymethyl)-2-oxo-1, 3 dioxoles. | |
| NZ228087A (en) | Imidazolinone derivatives; pharmaceutical compositions and preparatory processes | |
| EP0277625A2 (en) | Tetrahydropyrido[3',4':4,5]pyrrolo[2,3-c]quinolines, intermediates and a process for the preparation thereof and their use as hypotensive agents | |
| US4495354A (en) | Process for bicyclic diketones | |
| KR950013146B1 (ko) | 퀴놀론 카복실산 유도체 및 그의 제조방법 | |
| JPH01104041A (ja) | Ｎ−［（２−オキソ−１−ピロリジニル）アセチル］ピペラジン誘導体、その製造方法および老人性痴呆症薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1A | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |