NL192574C - Antibacterieel preparaat, alsmede een op plaats 1 gesubstitueerd 7-(3-gesubstitueerd-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro -1,8-naftyridine-3-carbonzuurderivaat. - Google Patents

Antibacterieel preparaat, alsmede een op plaats 1 gesubstitueerd 7-(3-gesubstitueerd-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro -1,8-naftyridine-3-carbonzuurderivaat. Download PDF

Info

Publication number
NL192574C
NL192574C NL9100647A NL9100647A NL192574C NL 192574 C NL192574 C NL 192574C NL 9100647 A NL9100647 A NL 9100647A NL 9100647 A NL9100647 A NL 9100647A NL 192574 C NL192574 C NL 192574C
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
fluoro
substituted
naphthyridine
oxo
dihydro
Prior art date
Application number
NL9100647A
Other languages
English (en)
Other versions
NL9100647A (nl
NL192574B (nl
Inventor
Hirokazu Narita
Jun Nitta
Isamu Saikawa
Isao Kitayama
Hideyoshi Nagaki
Yoshinori Konishi
Yoriko Kobayashi
Mikako Shinagawa
Yasuo Watanabe
Akira Yotsuji
Shinzaburo Minami
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP59084963A external-priority patent/JPS60228479A/ja
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
Publication of NL9100647A publication Critical patent/NL9100647A/nl
Publication of NL192574B publication Critical patent/NL192574B/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL192574C publication Critical patent/NL192574C/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

1 192574
Antibacterieel preparaat, alsmede een op plaats 1 gesubstitueerd 7-(3-gesubstitueerd-1-pyrrofidinyl)- 6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naftyridine-3-carbonzuurderivaat
De uitvinding heeft betrekking op een antibacterieel preparaat dat een op plaats 1 gesubstitueerd 7-(3-5 gesubstitueerd-1 -pyrrolidinyl)-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naftyridine-3-carbonzuurderivaat als werkzame stof bevat.
Een dergelijk preparaat is bekend uit de Europese octrooiaanvrage 0.027.752, waarin onder andere sprake is van het als werkzame stof toepassen van 7-(3-methylamino-1-pyrrolidinyl)-1-ethyl-6-fluor-4-oxo- 1.4- dihydro-1,8-naftyridine-3-carbonzuur of farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan. Als farmaceutisch 10 aanvaardbaar zout wordt bij voorkeur toegepast een zout met waterstofchloride of met methaansulfonzuur.
Het preparaat vertoont een sterke antibacteriële werking zowel tegen Gram-positieve als tegen Gram-negatieve bacteriën, met inbegrip van Pseudomonas aeruginosa.
Een dergelijk preparaat is eveneens bekend uit de Franse octrooiaanvrage 2.500.833, waarin onder andere sprake is van op plaats 1 met een vinyl- of 2-fluorethylgroep gesubstitueerde 7-(3-methylamino-1-15 pyrrolidinyl)-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naftyridine-3-carbonzuren of farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan. Het farmaceutisch aanvaardbare zout kan een zuuradditiezout zijn maar ook een zout met een base. Het preparaat vertoont een sterke antibacteriële werking, met name tegen Gram-negatieve bacteriën, met inbegrip van Pseudomonas stammen.
Gevonden is nu dat nieuwe hierna te omschrijven verbindingen met de formule 1 van het formuleblad 20 waarin R4 en R5 de hierna te omschrijven combinaties van betekenissen hebben, een sterke antibacteriële werking tegen Gram-positieve en Gram-negatieve bacteriën, in het bijzonder tegen bacteriën die tegen antibiotica resistent zijn geworden, vertonen.
De uitvinding voorziet derhalve in het in de aanhef omschreven antibacteriële preparaat, met het kenmerk, dat de werkzame stof een verbinding met de formule 1, waarin R4 een fluoratoom is en R5 een 25 hydroxylgroep is, of waarin R4 een fluoratoom is en Rs een methylaminogroep is, of waarin R4 een waterstofatoom is en R5 een methylaminogroep is, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan is.
De zoutvorming met de verbindingen volgens de formule 1 kan zowel optreden aan basische groepen, zoals methylaminogroepen, als aan de zure carboxylgroep. Voor de eerstgenoemde komen zouten met anorganische en organische zuren in aanmerking zoals waterstofchloride, zwavelzuur, oxaalzuur, mierezuur, 30 trichloorazijnzuur, trifluorazijnzuur, methaansulfonzuur, p-tolueensulfonzuur en naftaleen-sulfonzuur. Voor zouten met de carboxylgroep komen bijvoorbeeld natrium-, kalium-, calcium-, magnesium- en ammonium-zouten in aanmerking, alsmede zouten met organische stikstof-basen zoals procaine, dibenzylamine, N-benzyl-p-fenethylamine, 1-efenamine, Ν,Ν-dibenzylethyleendiamine, triethylamine, trimethylamine, tributylamine, pyridine, Ν,Ν-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylmorfoline, diëthylamine en 35 dicyclohexylamine.
De optische antipoden van de verbindingen volgens de formule 1 alsmede alle kristalvormen en hydraten van die verbindingen vallen binnen het kader van deze uitvinding.
Opgemerkt zij nog, dat in een publicatie van J. Matsumoto et. al. in J. Medicinal Chem 27, 292-301 (maart 1984) de resultaten zijn beschreven van een onderzoek naar de antibacteriële werking van diverse 40 1,6,7-trigesubstitueerde 4-oxo-1,4-dibydro-1,8-naftyridine-3-carbonzuurderivaten. Als substituenten op plaats 1 worden genoemd de ethyl-, 2-fluorethyl-, difluormethyl- en vinylgroep. Deze publicatie geeft een deskundige geen aanwijzing, dat bij een op plaats 1 gesubstitueerd 7-(3-methylamino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-4-oxo- 1.4- dihydro-1,8-naftyridine-3-carbonzuurderivaat bekend uit de eerder genoemde stand van de techniek, het vervangen van een ethyl-, 2-fluorethyl- of vinylgroep als substituenten op plaats 1 door een 4-fluorfenyt- of 45 2,4-difluorfenylgroep leidt tot verbindingen - verbindingen met de onderhavige formule 1 - die een sterke antibacteriële werking vertonen zowel tegen Gram-positieve als tegen Gram-negatieve bacteriën.
Verder zij nog opgemerkt, dat in de niet-voorgepubliceerde Europese octrooiaanvrage 0.153.580; waarin Nederland een van de aangewezen Staten is en waarvoor een recht van voorrang is ingeroepen vanaf 26 januari 1984; sprake is van de antibacteriële werkzaamheid van 1,7-digesubstitueerde 6-fluor-4-oxo-lr4-50 dihydro-1,8-naftyridine-3-carbonzuurderivaten, weer te geven door de onderhavige formule 1a, waarin R, een waterstofatoom of een de carboxylgroep beschermende groep is, R2 een al dan niet gesubstitueerde fenylgroep of een aromatische heterocyclische groep weergeeft en R3 een al dan niet gesubstitueerde aminogroep of een alifatische heterocyclische groep voorstelt. De verbindingen met de onderhavige formule 1 zijn echter als zodanig niet genoemd in het van oudere rang zijnde gedeelte van deze Europese 55 octrooiaanvrage en blijken ten opzichte van stammen van Staphylococcus aureus en Staphylococcus epidermidis een aanzienlijk sterkere werking te vertonen dan voor de inhoud van deze Europese octrooiaanvrage representatief te achten 1-(desgewenst gesubstitueerd fenyl)-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naftyridine- 192574 2 3-carbonzuren die aan positie 7 zijn gesubstitueerd met een piperazino- of 4-methylpiperazinogroep.
Hieronder worden de antibacteriële werkingen van de verbindingen volgens de formule 1 weergegeven, die als volgt werden vastgesteld: 5 1. Werking in vitro
Volgens de standaardmethode van de Japanse Vereniging voor Chemotherapie [Chemotherapy 29(1), 76-79 (1981)] werd een plaat hartinfuus-agar met daarin de te beproeven stof beent met een bacterie-suspensie, verkregen door 20 uur kweken op 37°C in een hartinfuus-bouillon (van de firma Eiken Kagaku).
10 Na 20 uur incuberen van de beënte plaat op 37°C werd nagegaan of er bacteriën op groeiden. Bepaald werd de minimum-concentratie aan de te beproeven stof die de groei der bacteriën tegenhield; dit is de MIC-waarde (in /jg/ml). De ent was 104 cellen per plaat (106 cellen./ml). De gevonden MIC-waarden staan in tabel A. In deze tabel zijn penicillinase vormende bacteriën met *1 en celalosporinase vormende bacteriën met *2 aangeduid; *3 geeft aan dat met 108 cellen/ml geënt is.
15 2. Acute toxiciteit
De te onderzoeken verbinding werd steeds opgelost in 1 equivalent 0,1N NaOH-oplossing in water, en van deze oplossing werd per kg muis 10 ml langzaam gespoten in de staarteder van mannelijke muizen van de ICR-stam (van 20 ± 2 g; 5 muizen per groep).
20 De LD50-waarde van de verbinding 1 in tabel A is groter dan 200 mg/kg.
TABEL A
MIC-waarden, in /jg/ml 25 Verbinding met de formule 1 R4 fluor fluor waterstof
Onderzocht microörganisme Rs hydroxy methylamino methylamino 30 - 1 2 3
St. aureus FDA209P £ 0,05 0,2 0,2
St. epidermidis IID866 0.Γ3 0,2 0,2
St. aureus F-137*1 £ 0,05 0,1 0,2 35 E. COli NIHJ s 0,05 £ 0,05 £ 0,05 E. coli TK-111 s 0,05 £ 0,05 £ 0,05 E. coli GN5482’2 s 0,05 £ 0,05 £ 0,05
Ps. aeruginosa S-68 1,56 0,78 1,56
Aci. anitratus A-6 0,1 0,1 0,1 40 Ps. aeruginosa IFQ3445 3,13 1,56 1,56
Ps. aeruginosa GN918*2 0,78 0,39 0,39
De uitvinding heeft verder betrekking op een op plaats 1 gesubstitueerd 7-(3-gesubstitueerd-1-45 pyrrolidinyl)-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naftyridine-3-carbonzuurderivaat met de formule 1 als boven gedefinieerd of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, geschikt voor toepassing als werkzame stof in het in de aanhef omschreven antibacteriële preparaat.
De bereiding van de verbindingen volgens de uitvinding gebeurt op voor analoge verbindingen op zichzelf bekende wijze. Met name kan dit gebeuren volgens het hierbij gegeven reactieschema, waarin R., 50 een waterstofatoom of een de carboxylgroep beschermende groep voorstelt, R1a dezelfde beschermende groep voorstelt als in R,, R2 een 4-fluorfenyl- of 2,4-difluorfenylgroep betekent, R3 een 3-hydroxy-1-pyrrolidinyl- of 3-methylamino-1-pyrrolidinylgroep weergeeft, met dien verstande dat R3 niet een 3-hydroxy-1-pyrrolidinylgroep weergeeft als R2 een 4-fluorfenylgroep betekent, en R3a een halogeenatoom, zoals fluor, chloor en broom is. Al naar het uitkomt kunnen van de gegeven verbindingen ook de overeenkomstige 55 zouten ingezet worden en kunnen de ontstane producten als zouten gewonnen worden.
Verbindingen volgens de algemene formule 3 of de algemene formule 6 kunnen verkregen worden door een passend acetaal, zoals Ν,Ν-diëthylformamide-dimethylacetaal of N,N-dimethylformamide-diëthylacetaal, 3 192574 te laten reageren met respectievelijk een verbinding volgens de formule 2 of volgens de formule 5 en vervolgens met een amine met de formule R2-NH2.
Het bij deze reacties te gebruiken oplosmiddel kan elk oplosmiddel zijn dat onder de reactie-omstandigheden inert is, zoals benzeen, tolueen, xyleen, dioxaan, tetrahydrofuran, anisool, dimethoxy-5 ethaan, methyleenchloride, chloroform, dichloorethaan, Ν,Ν-dimethylformamide, N,N-dimethylaceetamide, en dimethylsulfoxide; deze oplosmiddelen kunnen alleen of in combinatie gebruikt worden. De gebruikte hoeveelheid acetaal is bij voorkeur 1 mol of meer, in het bijzonder 1,0-1,3 mol per mol verbinding volgens de formule 2 of 5. De reactie wordt in het algemeen uitgevoerd bij een temperatuur tussen O en 100°C, bij voorkeur tussen 50 en 80°C, en vereist in het algemeen tussen 20 minuten en 50 uur, meestal tussen 1 en 10 3 uur. Van het amine met de formule R2-NH2 wordt 1 mol of meer per mol verbinding volgens de formule 2 of 5 gebruikt. De reactie wordt uitgevoerd bij een temperatuur tussen 0 en 100°C, bij voorkeur tussen 10 en 60°C, en vereist tussen 20 minuten en 30 uur, meestal tussen 1 en 5 uur.
Als alternatief is het ook mogelijk een verbinding volgens de formule 2 of volgens de formule 5 in aanwezigheid van azijnzuuranhydride met ethylchloorformiaat of methylorthoformiaat te laten reageren, en 15 daarna met een amine volgens de formule R2-NH2 of een zout ervan. Ook dan verkrijgt men een verbinding volgens de formule 3 of 6 of een zout daarvan.
De verbinding volgens de algemene formule 4 of 1a of een zout daarvan wordt verkregen door in een verbinding volgens de formule 3 of de formule 6 onder invloed van een base ringsluiting te veroorzaken (bij voorkeur onder verwarming).
20 Het bij deze ringsluitingsreactie te gebruiken oplosmiddel kan ieder oplosmiddel zijn dat bij de reactie inert is, zoais Ν,Ν-dimethylformamide, N.N-dimethylaceetamide, dioxaan, anisool, dimethoxyethaan en dimethylsulfoxyde. Deze oplosmiddelen kunnen alleen of in combinatie gebruikt worden. De base kan bijvoorbeeld NaHC03, K2C03, kaliumtertiairbutanolaat of NaH zijn. De te gebruiken hoeveelheid base ligt tussen 0,5 en 5 mol per mol verbinding volgens de formule 3 of 6. De reactie wordt uitgevoerd bij een 25 temperatuur tussen 20 en 160°C, bij voorkeur tussen 100 en 150°C, en vereist in het algemeen tussen 5 minuten en 30 uur, meestal tussen 5 minuten en 1 uur.
Een verbinding volgens de algemene formule 5, 6 of 1a kan men ook verkrijgen door een verbinding volgens de algemene formule 2, respectievelijk 3 of 4 te laten reageren met een pyrrolidine volgens de algemene formule R3-H of een zout ervan.
30 Het bij die reactie te gebruiken oplosmiddel kan iedere bij de reactie inerte vloeistof zijn, zoals benzeen, tolueen, xyleen, dioxaan, dimethoxyethaan, methyleenchloride, chloroform, dichloorethaan, Ν,Ν-dimethylformamide, Ν,Ν-dimethylaceetamide en dimethylsulfoxyde; deze oplosmiddelen kunnen alleen of in combinatie gebruikt worden. Van de toegepaste pyrrolidineverbinding gebruikt men bij voorkeur een overmaat, het beste tussen 2 en 5 mol per mol verbinding volgens formule 2, 3 of 4. Men kan ook met 1 tot 35 1,3 mol van een pyrrolidineverbinding met de formule R3-H volstaan als per mol verbinding volgens de formule 2, 3 of 4 ook nog 1 mol zuurbindend middel aanwezig is. Tot de zuurbindende middelen behoren organische en anorganische basen zoals triëthylamine, 1,8-diazabicyclo[5.4,0]undec-7-een, kaliumtertiairbutanolaat, K2C03, NajjCOg en NaH.
Het cyclisch amine volgens de formule R3-H kan ook als zout ingezet worden. De reactie wordt in het 40 algemeen uitgevoerd tussen 0 en 150°C, bij voorkeur tussen 50 en 100°C, en duurt in het algemeen tussen 5 minuten en 30 uur, veelal tussen 30 minuten en 3 uur.
Een verbinding volgens de algemene formule 1 a of 4, waarin R, een de carboxylgroep beschermende groep voorstelt, en de zouten daarvan kunnen in de overeenkomstige vrije zuren omgezet worden door ze op gebruikelijke wijze met zuur of base te hydrolyseren, in het algemeen bij een temperatuur tussen 0 en 45 100°C, bij voorkeur tussen 20 en 100°C. Deze hydrolyse vergt tussen 5 minuten en 50 uur, veelal tussen 5 minuten en 4 uur. Verder kan een verbinding volgens de formule 1a op een daarvoor bekende wijze in een zout omgezet worden. Als de verbinding volgens de formule 1a of een zout daarvan een R3-beschermende groep bevat, wordt de beschermende groep op gebruikelijke wijze verwijderd.
De verkregen verbindingen kunnen op gebruikelijke wijze geïsoleerd en gezuiverd worden, met 50 methodieken zoals kolomchrornatografie, herkristalliseren, of extractie.
Indien de verbindingen volgens de uitvinding als geneesmiddel gebruikt worden, worden zij geschikt gecombineerd met dragers die in farmaceutische preparaten gebruikelijk zijn. De preparaten kunnen de vorm van tabletten, capsules, poeders, stropen, korrels, zetpillen, zalven, injectievloeistoffen e.d. hebben.
De wijze van toedienen, de toegepaste doseringen en het aantal doseringen kunnen naar behoefte 55 gevarieerd worden, afhankelijk van de symptomen der patiënten; gewoonlijk zullen ze oraal of parenteraal toegediend worden (bijvoorbeeld door injectie, door indruppelen of via het rectum) en wel in een dosis tussen 0,1 en 100 mg/kg per dag, eventueel in meerdere porties.
192574 4
De uitvinding wordt nu nader toegelicht door de volgende voorbeelden.
Voorbeeld I
a) Een oplossing van 21 g 2,6-dichloor-5-fluornicotinezuur, 23,8 g thionylchloride en 0,1 g N,N-5 dimethylformamide in 210 ml chloroform liet men 2 uur bij 70°C reageren. Oplosmiddel en overmaat thionylchloride werden daarna door destillatie onder verlaagde druk verwijderd en het residu (2,6-dichloor-5-fluornicotinoylchloride) werd in 21 ml tetrahydrofuran opgenomen.
Een oplossing van 25,1 g diëthylethoxymagnesiummalonaat in 110 ml tetrahydrofuran werd tot tussen -40 en -30°C afgekoeld en hierbij werd gedurende 30 minuten bij dezelfde temperatuur de zojuist 10 genoemde oplossing van 2,6-dichloor-5-fluornicotinoylchloride gedruppeld. Dit mengsel werd nog 1 uur bij dezelfde temperatuur geroerd en daarna liet men het mengsel geleidelijk tot kamertemperatuur opwarmen. Het oplosmiddel werd door destillatie onder verlaagde druk verwijderd en aan het residu werden 200 ml chloroform en 100 ml water toegevoegd. Met zoutzuur werd de pH-waarde op 1 ingesteld. De organische laag werd afgescheiden, achtereenvolgens met 50 ml water, 50 ml 5% waterige NaHC03-oplossing en 50 15 ml verzadigde waterige NaCI-oplossing, gewassen en tenslotte op watervrij MgS04 gedroogd. Het oplosmiddel werd vervolgens onder verlaagde druk afgedestilleerd en aan de achterblijvende olieachtige vloeistof werden 50 ml water en 0,15 g p-tolueensulfonzuur toegevoegd, waarna men het mengsel 2 uur onder hevig roeren bij 100°C liet reageren. Nu werd het reactiemengsel met 100 ml chloroform uitgetrokken. De organische laag werd met 50 ml verzadigde waterige NaCI-oplossing gewassen en op watervrij MgS04 20 gedroogd, waarna het oplosmiddel onder verlaagde druk afgedestilleerd werd. Het aldus verkregen residu werd gezuiverd door kolomchromatografie met tolueen over Wako silicagel C-200, wat 23,5 g ethyl-(2,6-dichloor-5-fluornicotinoyl)acetaat met smp. 64-65°C gaf.
IR (in KBr): maxima bij 1650, 1630, 1620 cm'1, NMR (CDCIg): maxima bij δ-waarden (in dpm), 1,25 (1,29H, t, J=7Hz), 1,33 (1.71H, t, J=7Hz), 4,07 (1,14H, 25 s), 4,28 (2H, q, J=7Hz), 5,82 (0,43H, s), 7,80 (1H, d, J=7Hz), 12,62 (0,43H, s).
b) Een oplossing van 8,8 g ethyl-(2,6-dichloor-5-fluornicotinoyl)acetaat en 4,5 g N,N-dimethylformamide-dimethylacetaal in 40 ml benzeen liet men IV2 uur bij 70°C reageren. Daarna werd 4,1 g 2,4-difluoraniline toegevoegd en dat mengsel liet men 4 uur bij kamertemperatuur staan. Het oplosmiddel werd vervolgens door destillatie onder verlaagde druk verwijderd. Het verkregen residu werd gezuiverd door kolom-30 chromatografie met chloroform (Wako silicagel C-200), wat 9,0 g ethyl 2-(2,6-dichloor-5-fluor-nicotinoyl)-3-(2,4-difiuorfenylamino)acrylaat met smp. 138-139°C gaf.
IR (in KBr): maximum bij 1690 cm'1, NMR (CDCIg): maxima bij δ-waarden (in dpm) 1,08 (3H, t, J=7Hz), 4,10 (2H, q, J=7Hz), 6,77-7,40 (4H, m), 8,50 (1H, d, J=13Hz), 12,70 (1H, d, J=13Hz).
35 c) Aan een oplossing van 9,0 g ethyl-2-(2,6-dichloor-5-fluornicotinoyl)-3-(2,4-difluorfenylamino)acrylaat in 90 ml Ν,Ν-dimethylformamide, werd 3,6 g NaHC03 toegevoegd en dat mengsel werd 20 minuten op 120°C gehouden. Nu werd het oplosmiddel onder verlaagde druk afgedestilleerd en het residu werd opgenomen in 50 ml chloroform. Deze oplossing werd achtereenvolgens gewassen met 30 ml water en 30 ml verzadigde waterige NaCI-oplossing en dan op watervrij MgS04 gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk 40 afgedestilleerd en het kristallijne residu werd met 30 ml diëthylether gewassen, wat 7,0 g ethyl-7-chloor-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naftyridine-3-carboxylaat met smp. 200-222°C gaf.
IR (in KBr): maxima bij 1730, 1690 cm'1, NMR (CDCI3): maxima bij δ-waarden (in dpm), 1,36 (3H, t, J=7Hz), 4,30 (2H, q, J=7Hz), 6,80-7,60 (3H, m), 8,27 (1H, d, J=7Hz), 8,42 (1H, S).
45 d) Aan een oplossing van 0,50 g ethyl-7-chloor-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8- naftyridine-3-carboxylaat, werden in 5 ml chloroform 0,20 g 3-(N-acetyl-N-methylamino)pyrrolidine en 0,15 g triëthylamine toegevoegd. Het mengsel werd een uur op 60°C gehouden. Daarna werd het oplosmiddel onder verlaagde druk afgedestilleerd en werd het residu gezuiverd door kolomchromatografie (met 3% ethanol in chloroform (Wako silicagel C-200) wat ethyl-7-[3-(N-acetyl-N-methylamino)-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-1-50 (2,4-difluorfenyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naftyridine-3-carboxylaat met een smeltpunt 196-197°C opleverde.
IR (in KBr): maxima bij 1730, 1695 cm'1.
e) Een oplossing van 0,25 g ethyl-7-[3-(N-acetyl-N-methylamino)-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-4-OXO-1,4-dihydro-1,8-naftyridine-3-carboxylaat in 2,5 ml 6N zoutzuur, werd 2 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd de pH-waarde van het mengsel met 1N waterige 55 NaOH-oplossing op 12 ingesteld en vervolgens met azijnzuur op 6,5. De daarbij zich afzettende kristallen werden door filtreren verzameld, met 2 ml water gewassen en vervolgens gedroogd. Dit gaf 7-[3-methylamino-1 -pyrrolidinyl]-6-fluor-1 -(2,4-difluorfenyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naftyridine-3-carbonzuur met

Claims (2)

5 192574 smeltpunt 275-278°C. IR (in KBr): sch. bij 1720 cm'1. Voorbeeld II 5 a) Op de wijze van voorbeeld Ib werd uit ethyl-(2,6-dichloor-5-fluornicotinyl)acetaat (zie voorbeeld la) en 4-fluoraniline ethyl-2-(2,6-dichloor-5-fluornicotinyl)-3-(4-fluorfenylamino)acrylaat bereid; smpt. 110-114°C. IR (in KBr); maxima bij 1710 en 1680 cm'1. Deze verbinding werd op de wijze van voorbeeld Ic omgezet in ethyl-7-chloor-6-fluor-1 -(4-fluorfenyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naftyridine-3-carboxylaat met smeltpunt 231-232°C. 10 IR (in KBr): maxima bij 1730, 1705 cm'1. Op de wijze van voorbeeld ld werd ethyl-7-chloor-6-fluor-1-(4-fluorfenyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naftyridine-3-carboxylaat met 3-(N-acetyl-N-methylamino)pyrrolidine omgezet in ethyl-7-[3-(N-acetyl-N-methylamino)-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-1 -(4-fluorfenyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naftyridine-3-carboxylaat met smeltpunt 201-202°C. IR (in KBr): maxima bij 1725, 1695 cm'1. 15 b) De in a) bereide verbinding werd op de wijze van voorbeeld Ie omgezet in 7-[3-methylamino-1- pyrrolidinyl]-6-fluor-1 -(4-fluorfenyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naftyridine-3-carbonzuur met smeltpunt 259-261 °C. IR (in KBr): sch. bij 1720 cm'1. 20 Conclusies
1. Antibacterieel preparaat dat een op plaats 1 gesubstitueerd 7-(3-gesubstitueerd-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naftyridine-3-carbonzuurderivaat als werkzame stof bevat, met het kenmerk, dat de werkzame stof een verbinding met de formule 1, waarin R4 een fluoratoom is en R5 een hydroxylgroep is, of 25 waarin R4 een fluoratoom is en R5 een methylaminogroep is, of waarin R4 een waterstofatoom is en R5 een methylaminogroep is, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan is.
2. Op plaats 1 gesubstitueerd 7-(3-gesubstitueerd-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naftyridine-3-carbonzuurderivaat, met het kenmerk, dat het een verbinding met de formule 1, waarin R4 een fluoratoom is en Rs een hydroxylgroep is, of waarin R4 een fluoratoom is en Rs een methylaminogroep is, of waarin R4 30 een waterstofatoom is en R5 een methylaminogroep is, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan is, geschikt voor toepassing als werkzame stof in het preparaat volgens conclusie 1. Hierbij 1 blad tekening
NL9100647A 1984-04-26 1991-04-15 Antibacterieel preparaat, alsmede een op plaats 1 gesubstitueerd 7-(3-gesubstitueerd-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro -1,8-naftyridine-3-carbonzuurderivaat. NL192574C (nl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP8496384 1984-04-26
JP59084963A JPS60228479A (ja) 1984-04-26 1984-04-26 １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩
NLAANVRAGE8501172,A NL187314C (nl) 1984-04-26 1985-04-23 Antibacterieel preparaat, alsmede een op plaats 1 gesubstitueerd 7-(3-aminopyrrolidino)-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naftyridine-3-carbonzuur derivaat.
NL8501172 1985-04-23

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NL9100647A NL9100647A (nl) 1991-08-01
NL192574B NL192574B (nl) 1997-06-02
NL192574C true NL192574C (nl) 1997-10-03

Family

ID=26425934

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL9100647A NL192574C (nl) 1984-04-26 1991-04-15 Antibacterieel preparaat, alsmede een op plaats 1 gesubstitueerd 7-(3-gesubstitueerd-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro -1,8-naftyridine-3-carbonzuurderivaat.

Country Status (1)

Country Link
NL (1) NL192574C (nl)

Also Published As

Publication number Publication date
NL9100647A (nl) 1991-08-01
NL192574B (nl) 1997-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL9100648A (nl) Antibacterieel preparaat, alsmede een op plaats 1 gesubstitueerd 7-(cyclisch amino)-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naftyridine-3-carbonzuurderivaat.
KR920005112B1 (ko) 7-아미노-1-시클로프로필-6,8-디할로게노-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 제조방법
US5447926A (en) Quinolone carboxylic acid derivatives
FI75825B (fi) Foerfarande foer framstaellning av -laktamantibiotika.
JPH0316344B2 (nl)
EP0266896B1 (en) 7-( (meta-substituted) phenylglycine) 1-carba-1-dethiacephalosporins
CS232740B2 (en) Method of making pyridiniumthiomethylcephalosporine derivatives
JPH064590B2 (ja) １，７―ジアミノ―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―３―（アザ）キノリン―カルボン酸及びその製造法
EP0388298B1 (fr) Dérivés d'acides pyridone carboxyliques azétidinyl substitues, leur préparation et leur application en tant que médicaments
NL192574C (nl) Antibacterieel preparaat, alsmede een op plaats 1 gesubstitueerd 7-(3-gesubstitueerd-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro -1,8-naftyridine-3-carbonzuurderivaat.
CA1332171C (en) Quinolinecarboxylic acid derivatives and antibacterial agent containing the same
AU699636B2 (en) Bicyclic amino group-substituted pyridonecarboxylic acid derivatives, esters thereof and salts thereof, and bicyclic amines useful as intermediates thereof
JP2668259B2 (ja) 複素環化合物および抗潰瘍剤
RU2048466C1 (ru) Производные хинолин-2-ил-метоксибензилгидроксимочевины, способ их получения и 4-(хинолин-2-ил-метокси)фенил-циклоалкилкетон в качестве исходного соединения для получения производных хинолин-2-ил-метоксибензилгидроксимочевины
EP0514268A1 (fr) Dérivés de pyridone amino acide azétidinyl substitués, leur préparation et leur application en tant que médicaments
KR0139946B1 (ko) 신규한 피리돈 카르본산 유도체 및 그의 제조방법
KR100222081B1 (ko) 7-[3-아미노메틸-4-(z)-치환된 옥심]피롤리딘 치환체를 갖는 퀴놀린 카복실산 유도체
KR0131999B1 (ko) 7-(4-아미노메틸-3-옥심)피롤리딘 치환제를 갖는 신규 퀴놀린 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법
US4060527A (en) Pyrido[2,3-c]-acridine-1-hydroxy-2-carboxylic acid derivatives
EP0412014A1 (fr) Dérivés benzothiaziniques, leur préparation et leurs applications comme médicaments ou comme intermédiaires de synthèse de médicaments
KR960004825B1 (ko) 신규한 퀴놀론계 화합물 및 그의 제조방법(ⅲ)
KR100393523B1 (ko) 피라졸로피리딘 치환 세팔로스포린 화합물 및 그 제조 방법
KR100361832B1 (ko) (4-아미노메틸-3-치환된 옥심-2-메틸)피롤리딘 치환체를 갖는 신규한 퀴놀론 카복실산 유도체
JPH0616665A (ja) キノロンカルボン酸誘導体及び該化合物を有効成分とする抗菌剤
CA2094082A1 (fr) Derives de pyridone azetidinyl substitues avec activite antimicrobienne

Legal Events

Date Code Title Description
A1A A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
V4 Lapsed because of reaching the maximum lifetime of a patent

Effective date: 20050423