SE501412C2 - 1,4-dihydro-4-oxonaftyridinderivat och salter därav förfarande för framställning av dessa jämte antibakteriella medel innefattande dessa - Google Patents
1,4-dihydro-4-oxonaftyridinderivat och salter därav förfarande för framställning av dessa jämte antibakteriella medel innefattande dessaInfo
- Publication number
- SE501412C2 SE501412C2 SE8804586A SE8804586A SE501412C2 SE 501412 C2 SE501412 C2 SE 501412C2 SE 8804586 A SE8804586 A SE 8804586A SE 8804586 A SE8804586 A SE 8804586A SE 501412 C2 SE501412 C2 SE 501412C2
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- piperazinyl
- fluoro
- group
- methoxyphenyl
- difluorophenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
501 412 grampositiva bakterier.
Under dessa förhållanden har sökanden, som ett resultat av vidsträckt forskning, funnit att ett nytt l,4-dihydro-4-oxo- naftyridinderivat och ett salt därav kan lösa ovannämnda problem.
Ett ändamål med föreliggande uppfinning är att tillhanda- hålla ett nytt l,4-dihydro-4-oxonaftyridinderivat och ett salt därav med utmärkta egenskaper, t.ex. starka antibak- teriella aktiviteter mot grampositiva och gramnegativa bak- terier, särskilt mot antibiotikaresistenta bakterier, och som ger höga koncentrationer i blodet vid oral eller parenteral administration och uppvisar hög säkerhet.
Ett annat ändamål med föreliggande uppfinning är att till- handahålla ett förfarande för framställning av ett nytt 1,4- dihydro-4-oxonaftyridinderivat och ett salt därav.
Ett ytterligare ändamål med föreliggande uppfinning är att tillhandahålla ett antibakteriellt medel användbart för be- handlingen av infektioner orsakade av bakterier eller lik- nande och vilket innefattar ett nytt l,4-dihydro-4-oxo- naftyridinderivat eller ett salt därav.
Enligt föreliggande uppfinning tillhandahålles ett l,4-di- hydro-4-oxonaftyridinderivat betecknat med den allmänna for- meln: COOR (I) 501 412 3 vari R1 betecknar en väteatom eller en Cl_4-alkylgrupp, R2 betecknar en 3-fluorfenyl-, 3,4-difluorfenyl-, 2,4-difluorfe- nyl-, 2,5-difluorfenyl-, 2,6-difluorfenyl-, 4-klorfenyl-, 4- bromfenyl-, 4-metylfenyl-, 4-cyanofenyl-, 4-aminofenyl-, 4- trifluormetylfenyl-, 4-fluor-2-metylfenyl-, 4-fluor-2-hydroxi- fenyl-, 4-hydroxi-2-metylfenyl- eller 2-fluor-4-hydroxifenyl- grupp när R3 betecknar en 1-piperazinylgruppï R2 betecknar en 3-fluorfenyl-, 2,4-difluorfenyl-, 3,4-difluorfenyl-, 2,5- difluorfenyl-, 2,6-difluorfenyl-, 4-klorfenyl-, 4-bromfenyl-, 4-metylfenyl-, 4-cyanofenyl-, 4-aceytlaminofenyl-, 4-trifluor- metylfenyl-, 4-fluor-2-metylfenyl-, 4-fluor-2-metoxifenyl-, 2- fluor-4-metoxifenyl- eller 2-metyl-4-metoxifenyl-grupp när R3 betecknar en 4-acetyl-1-piperazinylgrupp; R2 betecknar en 3,4- difluorfenyl-, 4-bromfenyl-, 4-metylfenyl-, 4-metoxifenyl-, 2- metoxifenyl-, 4-fluor-2-metoxifenyl-, 2-fluor-4-metoxifenyl-, 4-metyl-2-metoxifenyl-, 4-acetylaminofenyl-, 3-metoxifenyl-, 3-fluor-4-metoxifenyl-, 3-metyl-4-metoxifenyl-, 2-metyl-4- metoxifenyl-, 3-hydroxifenyl-, 4-fluor-2-hydroxifenyl-, 3- fluor-4-hydroxifenyl-, 2-fluor-4-hydroxifenyl-, 2-hydroxi-4- metylfenyl-, 4-hydroxi-3-metylfenyl-, 4-hydroxi-2-metylfenyl- eller 4-klorfenyl-grupp när R3 betecknar en 4-metyl-l-pipera- zinylgrupp; R2 betecknar en 4-fluorfenylgrupp när R3 betecknar en 4-(N-acetyl-N-metylamino)piperidino-, 4-(N-metylamino)- piperidino-, 2,5-dimetyl-l-piperazinyl-, 4-(2-hydroxietyl)-l- piperazinyl-, 3-metylamino-l-pyrrolidinyl-, 3-(N-acetyl-N- metylamino)-l-pyrrolidinyl- eller 3-metyl-l-piperazinylgrupp; R2 betecknar en 4-metoxifenylgrupp när R3 betecknar en 3- hydroxi-l-pyrrolidinyl-, 1-pyrrolidinyl-, piperidino-, 4-etyl- l-piperazinyl-, 4-n-propyl-l-piperazinyl-, 4-isopropyl-l- piperazinyl-, 4-(2-hydroxietyl)-l-piperazinyl- eller 4-allyl- 1-piperazinylgrupp; R2 betecknar en 2,4-difluorfenylgrupp när R3 betecknar en 4-(N-acetyl-N-metylamino)piperidino-, 3-metyl- l-piperazinyl-, 3,4-dimetyl-l-piperazinyl-, 2,4-dimetyl-l- piperazinyl-, 4-allyl-l-piperazinyl-, 4-etoxikarbonyl-2-metyl- l-piperazinyl-, 3-dimetylamino-l-pyrrolidinyl-, 3-(N-acetyl-N- metylamino)-l-pyrrolidinyl, 4-(N-metylamino)piperidino-, 3- metylamino-l-pyrrolidinyl- eller 2-metyl-l-piperazinyl-grupp; R2 betecknar en 2,3,4-trifluorfenylgrupp när R3 betecknar en 501 412 4 3-amino-l-pyrrolidinyl- eller 3-acetylamino-l-pyrrolidinyl- grupp; R2 betecknar en 4-hydroxifenylgrupp när R3 betecknar en 4-etyl-l-piperazinyl-, 4-n-propyl-l-piperazinyl-, 4-isopropyl- l-piperazinyl-, 4-(2-hydroxietyl)-l-piperazinyl- eller 4- allyl-1-piperazinyl-grupp; och R2 betecknar en fenylgrupp, som kan vara substituerad med l-3 substituenter valda ur gruppen bestående av halogenatom, C1_1O-alkylgrupper, hydroxylgrupp, C1_10-alkoxigrupper, cyanogrupp, acetylaminogrupp, trifluorme- tylgrupp när R3 betecknar en halogenatom.
Vidare tillhandahàlles enligt uppfinningen ett förfarande för framställning av ett l,4-dihydro-4-oxonaftyridinderivat be- tecknat med den allmänna formeln (I) eller ett salt därav jämte ett antibakteriellt medel innefattande l,4-dihydro-4- oxonaftyridinderivatet betecknat med den allmänna formeln (I) eller ett salt därav.
Föreliggande uppfinning förklaras nedan i detalj.
I föreningen betecknad med den allmänna formeln (I) eller ett salt därav inkluderar den karboxylskyddande gruppen för R1 t.ex. esterbildande grupper, vilka kan avlägsnas med kataly- tisk reduk- tion, kemisk reduktion eller andra behandlingar under milda betingelser; esterbildande grupper, vilka lätt kan avlägsnas i en levande kropp: organiska silylhaltiga grupper, organiska fosforhaltiga grupper och organiska tennhaltiga grupper, som lätt kan avlägsnas genom behandling med vatten eller en alkohol samt andra olika välkända esterbildande grupper.
Bland dessa karboxylskyddande grupper inkluderar de föredragna skyddande grupperna, t.ex. karboxylskyddande grupper beskrivna i den japanska utlagda (Kokai) patentansökan nr. 80 665/84.
Arylgruppen för R2 inkluderar exempelvis fenyl. Arylgruppen kan vara substituerad med en eller fler substituentr valda bland halogenatomer, exempelvis fluor, klor och brom; alkyl- grupper, t.ex. Cl-C10-alkylgrupper med rak eller grenad kedja, 501 412 5 såsom metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl och lik- nande; hydroxylgrupper; alkoxigrupper, t.ex. C1-C1O-alkoxi- grupper med rak eller grenad kedja, såsom metoxi, etoxi, n- propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sek-butoxi, tert- butoxi, pentyloxi, hexyloxi, heptyloxi, oktyloxi och liknande: cyanogrupp; aminogrupp; acetylamino och trifluormetyl.
Dessutom inkludrar halogenatomen för R3 exempelvis fluor, klor och brom. Den cykliska aminogruppen för R3 har åtminstone en kväveatom och inkluderar 5- eller 6-ledade cykliska aminogrup- per, såsom 1-pyrrolidinyl, piperidino och 1-piperazinyl. De nämnda cykliska aminogrupperna kan vara substituerade med en eller fler substituenter utvalda bland alkylgrupper, t.ex. C1- C4-alkylgrupper med rak eller grenad kedja, såsom metyl, etyl, n-propyl och isopropyl; amino; 2-hydroxietyl; hydroxyl, allyl, acetyl, metylamino, dimetylamino, acetylamino, etoxikarbonyl och N-acetyl-N-metylamino.
Bland föreningarna betecknade med den allmänna formeln (I) föredrages de vari R2 betecknar en fluorsubstituerad fenyl- grupp och R3 betecknar en substituerad eller osubstituerad 1- pyrrolidinyl- eller 1-piperazinylgrupp.
Saltet av föreningen betecknad med den allmänna formeln (I) inkluderar sedvanliga salter vid basiska grupper såsom en aminogrupp och liknande och vid sura grupper, såsom en kar- boxylgrupp och liknande. Salterna vid den basiska gruppen in- kluderar t.ex. salter med mineralsyror, såsom saltsyra, sva- velsyra och liknande; salter med organiska karboxylsyror, såsom oxalsyra, myrsyra, triklorättiksyra, trifluorättiksyra och liknande; salter med sulfonsyror, såsom metansulfonsyra, p-toluensulfonsyra, naftalensulfonsyra och liknande. Salterna vid de sura grupperna inkluderar exempelvis salter med alkali- metaller, såsom natrium, kalium och liknande; salter med alka- liska jordartsmetaller, såsom kalcium, magnesium och liknande; ammoniumsalter och salter med kvävehaltiga organiska baser, såsom prokain, dibensylamin, N-bensyl-B-fenetylamin, 1- 501 412 6 efenamin, N,N-dibensyletylendiamin, trietylamin, trimetylamin, tributylamin, pyridin, N,N-dimetylanilin, N-metylpiperidin, N- metylmorfolin, dietylamin, dicyklohexylamin och liknande.
Om föreningen betecknad med den allmänna formeln (I) och ett salt därav har isomerer (t.ex. optiska isomerer, geometriska isomerer, tautomerer och liknande) inkluderar föreliggande uppfinning samtliga dessa isomerer, kristallformer och hydra- ter därav.
Antibakteriella aktiviteter och akuta toxiciteter illustre- ras med hänvisning till vanliga föreningar enligt före- liggande uppfinning. l. Antibakteriell aktivitet Testmetod Enligt standardmetoden från Japan Society of Chemotherapy /CHEMOTHERAPY, 29(l), 76-79(l98l)/, inokulerades en bak- terielösning erhållen genom odling av Heart Infusion-buljong (framställd av Eiken Kagaku) vid 37°C i 20 timmar på "Heart Infusion“-agar innehållande ett läkemedel och odlad vid 37°C i 20 timmar, varefter bakteriernas tillväxt observerades i syfte att bestämma den minimala koncentration vid vilken bakterietillväxten inhiberades som MIC (pg/ml). Mängden inokulerad bakteria var 104 celler/platta (106 celler/ml).
MIC-värdena för följande testföreningar visas i tabell 1.
De i tabell 1 använda symbolerna har följande betydelser: *l: penicillinas-producerande bakterier, *2: cefalosporinas-producerande bakterier, *3: inokuleringsstorlek: 108 celler/ml, Me: metylgrupp, Et: etylgrupp, n-Pr: n-propylgrupp, i-Pr: isopropylgrupp 501 412 mm.A mH.m wß.o mn.o mm.o N«m~mzU mmocflmøumn .mm m~.m m.~H mm.A æß.o m~.m mvwmomfi mmocflmsumm .mm æß.o ~.o N.o ~.c ~.o und mflumuuflcm .Mod mH.m mH.m wm.fl mm.o mm.o mwøw mmocflmfluwm .mm 2.3 2.3 2.3 2.3 2.3 Nåæåzo 38 .m 2.3 2.3 2.3 2.3 2.3 STE. 38 .m 2.3 ...2.3 2.3 ...2.3 2.3 2:2 33 .u ~.o ~.o mm.o ~.o H.o Haßmfium mnwunm .um Wo Wo 3.... 9.2.2 H5 2203 mfiëeäuomw .ä ~.o ~.o ~.o ~.o H.o mmo~ . wfluwuxmm m w m N a Hc mcfiswnmm åUzäå ..z\|WZ@..= |z]zm umJzm àfiJzwz m -_~ rak KL ,|\ Fk m z z mm |®V|oæ |@xom än lßwlom x mooo /m m: .m f... N o H Hflmnmfi 501 412 3.0 Sá 21,. wm.a mmIH m.~fl mïm io H6 ~¿ Wo wmïfi æÜo m~.w mÜm mo.ow mo.ow .Üo mo.o.v. 3.3 2.3 10 2.8 mo.ow mo.ow mm.o mo.ow N.o Üo N.o m.o ~.o ~.o 2.0 wïo N.o ~.o N.o N.o n w ß m |a1Jz nu |zwJz~mu IQ/ JO/ f _ N ,L _ N . zmwZ zmmš mun m0 mun m0 |A1%V|m nßïívlm |ß@®Tm |¿@@v|øm m .m ^.wu»o«V H Hfimnma 501 412 2. Akut toxicitet LD50-värden erhållna genom att intravenöst administrera testföreningarna nr. 5 och 6 nämnda ovan till möss (ICE- stam, hankön, kroppsvikt: 18 - 24 g) var 200 mg/kg eller högre.
Förfarandet för framställning av föreningen enligt före- liggande uppfinning förklaras nedan.
Föreningen enligt föreliggande uppfinning kan exempelvis framställas enligt följande framställningssätt: 0 o F_:I:>:[:l\\,/coonla F_:::ø:[:%\\/,cooR1a ----e» N cl N Cl R3a R3b [II] [IV] eller ett salt därav LO lo F coonla F coonla _.í__>.
N Cl 2 N cl nu-R2 R3a NH-R R3 [III] eller ett salt därav [V] eller ett salt därav l 10 CQQRI coonl F N N o N N a | ab 2 R2 R l F RB IL [Ia] eller ett salt därav [Ib] eller ett salt därav 501 412 10 vari Rla betecknar samma karboxiskyddande grupp som i Rl; R3a betecknar samma halogenatom som i R3; R representerar samma substituerade eller osubstituerade cykliska aminogrupp som i R3 och Rl och R2 har ovan angiven betydelse.
Salterna av föreningarna betecknade med de allmänna form- lerna (Ia), (Ib), (III), (IV) och (V) inkluderar samma sal- ter som de av föreningarna betecknade med den allmänna for- meln (I). (i) Föreningen betecknad med den allmänna formeln (III) eller ett salt därav eller föreningen betecknad med den allmänna formeln (V) eller ett salt därav erhålles genom att man om- sätter föreningen betecknad med den allmänna formeln (II) resp. föreningen betecknad med den allmänna formeln (IV) eller ett salt därav med en acetal, såsom N,N-dietylform- amidodimetylacetal, N,N,dimetylformamidodietylacetal eller liknande och därefter med en amin betecknad med den allmänna formeln R2-NH2 (R2 har ovan angiven betydelse).
Det lösningsmedel, som skall användas i ovanstående reak- tioner, kan vara vilket som helst lösningsmedel inert till reaktionerna och inkluderar, utan att begränsas därtill, aromatiska kolväten såsom bensen, toluen, xylen och lik- nande; etrar såsom dioxan, tetrahydrofuran, anisol, di- etylenglykoldimetyleter och liknande; halogenerade kol- väten såsom metylenklorid, kloroform, dikloretan och lik- nande; aminer såsom N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacet- amid och liknande; sulfoxider såsom dimetylsulfoxid och liknande, etc. och dessa lösningsmedel kan användas enbart eller i blandning av två eller fler. Den använda acetal- mängden är företrädesvis l mol eller mer, särskilt cirka 1,0 - 1,3 mol, per mol förening betecknad med den allmänna formeln (II) eller föreningen betecknad med den allmänna formeln (IV) eller salt därav. Reaktionerna genomföres van- ligen vid o° till 1oo°c, företrädesvis via so° till ao°c och vanligen under 20 minuter till 50 timmar, företrädesvis 501 412 ll l till 3 timmar. Därjämte användes aminen i en mängd av l mol eller mer per mol förening betecknad med den allmänna formeln (II) eller föreningen betecknad med den allmänna formeln (IV) eller salt därav. Reaktionen genomföres vanli- gen vid 0° till l00OC, företrädesvis l0o till 60°C och van- ligen i 20 minuter till 30 timmar, företrädesvis l till 5 timmar.
Som en alternativ metod är det möjligt att omsätta förenin- gen betecknad med den allmänna formeln (II) eller föreningen betecknad med den allmänna formeln (IV) eller ett salt där- av med etylortoformiat eller metylortoformiat i närvaro av ättiksyraanhydrid, och därefter med en amin betecknad med den allmänna formeln R2-NH2 eller ett salt därav för att erhålla föreningen betecknad med den allmänna formeln (III) eller ett salt därav resp. föreningen betecknad med den all- männa formeln (V) eller ett salt därav. (ii) Föreningen betecknad med den allmänna formeln (Ia) eller ett salt därav eller föreningen betecknad med den allmänna formeln (Ib) eller ett salt därav erhålles genom att man låter föreningen betecknad med den allmänna formeln (III) eller ett salt därav resp. föreningen betecknad med . den allmänna formeln (V) eller ett salt därav genomgå ring- slutningsreaktion (företrädesvis under upphettning) i när- varo eller frånvaro av en bas.
Lösningsmedlet, som skall användas i denna reaktion, kan vara vilket som helst lösningsmedel inert till reaktionen och inkluderar, men begränsas inte till, exempelvis amider såsom N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid och lik- nande; etrar såsom dioxan, anisol, dietylenglykoldimetyl- eter och liknande; sulfoxider, såsom dimetylsulfoxid och liknande, etc. Dessa lösningsmedel kan användas enbart eller i blandning av två eller fler. Basen inkluderar exempelvis natriumvätekarbonat, kaliumkarbonat, kalium-tert-butoxid, natriumhydrid och liknande. Den basmängd, som skall användas, 501 412 12 är företrädesvis 0,5 till 5 mol per mol förening beteck- nad med den allmänna formeln (III) eller (V) eller ett salt därav. Reaktionen genomföres vanligen vid 200 till l60OC, företrädesvis vid 1000 till l50°C, och vanligen under 5 minu- ter till 30 timmar, företrädesvis 5 minuter till l timme. (iii) Föreningen betecknad med den allmänna formeln (IV) eller ett salt därav, föreningen betecknad med den allmänna formeln (V) eller ett salt därav eller föreningen betecknad med den allmänna formeln (Ib) eller ett salt därav erhålles resp. genom att man omsätter föreningen betecknad med den allmänna formeln (II), föreningen betecknad med den allmänna formeln (III) eller ett salt därav eller föreningen beteck- nad med den allmänna formeln (Ia) eller ett salt därav med en cyklisk amin betecknad med den allmänna formeln R3b-H eller ett salt därav (vari R3b har ovan angiven betydelse).
Lösningsmedlet, som skall användas i reaktionen, kan utgöras av vilket som helst lösningsmedel inert till reaktionen och inkluderar, men begränsas inte till, aromatiska kolväten, såsom bensen, toluen, xylen och liknande; etrar, såsom di- oxan,_tetrahydrofuran, anisol, dietylenglykoldietyleter och liknande; halogenerade kolväten, såsom metylenklorid, kloro- form, dikloretan och liknande; amider, såsom N,N-dimetyl- formamid, N,N-dimetylacetamid och liknande; sulfoxider, så- som dimetylsulfoxid och liknande; alkoholer, såsom metanol, etanol och liknande; nitriler, såsom acetonitril och lik- nande, etc. och dessa lösningsmedel kan användas enbart eller i blandning av tvâ eller fler. Mängden cyklisk amin eller ett salt därav, som skall användas, är företrädesvis ett överskott, mer föredraget 2 till 5 mol per mol förening betecknad med den allmänna formeln (II), föreningen beteck- nad med den allmänna formeln (III) eller ett salt därav eller föreningen betecknad med den allmänna formeln Ia) eller ett salt därav. Om den använda mängden cyklisk amin är cirka l till l,3 mol är det tillräckligt att ett syrabindande medel användes i en mängd av l mol per mol förening betecknad 501 412 13 med den allmänna formeln (II), föreningen betecknad med den allmänna formeln (III) eller ett salt därav eller föreningen betecknad med den allmänna formeln (Ia) eller ett salt därav.
Det syrabindande medlet inkluderar organiska eller oorga- niska baser, såsom trietylamin, 1,8-diazabicyklo/5,4,0/undek- 7-en (DBU), kalium-tert-butoxid, kaliumkarbonat, natrium- karbonat, natriumhydrid och liknande.
Saltet av R3b-H inkluderar samma som salterna vid den ba- siska gruppen i föreningen betecknad med den allmänna for- meln (I).
Reaktionen genomföres vanligen vid 00 till l50°C, före- trädeevis via so° till 1oo°c, och vanligen i 5 minuter till 30 timmar, företrädesvis 30 minuter till 3 timmar.
Föreningen betecknad med den allmänna formeln (Ia), (Ib),(111) eller (V), vari Rl eller Rla betecknar en karboxylskyddande grupp, eller ett salt därav kan, om så önskas, omvandlas till mot- svarande fria karboxylsyra genom att man hydrolyserar den- samma i närvaro av en sedvanlig syra eller alkali, vilken användes för hydrolys, vanligen vid 00 till IOOOC, före- trädesvis vid 200 till l00°C i 5 minuter till 50 timmar, företrädesvis 5 minuter till 4 timmar. Vidare kan föreningen betecknad med den allmänna formeln (Ia), (Ib), (III) eller (V) eller ett salt därav, om så önskas, omvandlas till ett salt eller en ester av motsvarande förening genom att man utsätter densamma för saltbildande reaktion eller förestring känd per se. Om föreningen betecknad med den allmänna for- meln (Ia), (III), (IV) eller (V) eller ett salt därav upp- visar en aktiv grupp (t.ex. hydroxylgrupp, aminogrupp eller liknande) vid andra lägen än reaktionsställena är det möj- ligt att dessförinnan skydda den aktiva gruppen enligt kon- ventionell metod och avlägsna den skyddande gruppen efter avslutad reaktion.
Den så erhållna föreningen kan genomgå sedvanliga isolerings- 501 412 14 och reningssteg, såsom kolonnkromatografi, omkristallisa- tion, extraktion och liknande.
Föreningen betecknad med den allmänna formeln (I) eller ett salt därav, vari R3 betecknar en halogenatom (motsvarande föreningen betecknad med den allmänna formeln (Ia)), är också användbar som mellanprodukt för att erhålla en före- ning, vari R3 betecknar en substituerad eller osubstituerad cyklisk aminogrupp (motsvarande föreningen betecknad med den allmänna formeln (Ib)).
När föreningen enligt föreliggande uppfinning användes som läkemedel eller medicin kombineras den lämpligt med bärare använda i konventionella farmacevtiska beredningar och be- redes till tabletter, kapslar, pulver, siraper, granuler, suppositorier, salvor, injektioner och liknande på sed- vanligt sätt. Administrationssätt, doser och antalet ad- ministrationer kan lämpligt varieras beroende på patientens symtom och den administreras vanligen oæalteller parente- ralt (t.ex. som injektion, dropp, administration till rektum) till en vuxen i en mängd av 0,1 till 100 mg/kg/dag i en till flera portioner.
Föreliggande uppfinning förklaras nedan med hänvisning till referensexempel, exempel och beredningsexempel.
Symboler använda i referensexempel och exempel har följande betydelser: Me: metylgrupp, Et: etylgrupp, n-Pr: n-propylgrupp, i-Pr: isopropylgrupp, Ac: acetylgrupp, ¿9~V/ : allylgrupp, /^\,, : etylengrupp.
Referensexempel l I 210 ml kloroform löstes 21 g 2,6-diklor-5-fluornikotinsyra 501 412 15 och 23,8 g tionylklorid och 0,1 g N,N-dimetylformamid sattes till den resulterande lösningen. Resulterande blandning omsattes vid 70OC i 2 timmar. Lösningsmedlet och överskott på tionylklorid avlägsnades med destillation under reducerat tryck och den så erhållna återstoden löstes i 21 ml tetra- hydrofuran. I ll0 ml tetrahydrofuran löstes 25,1 g dietyl- etoximagnesiummalonat och lösningen kyldes till -400 till -30oC. In i denna lösning droppades en tetrahydrofuranlös- ning av 2,6-diklor-5-fluornikotinoylklorid, som tidigare beretts vid samma temperatur över 30 minuter. Denna blandade lösning omrördes vid samma temperatur i 1 timme, varefter lösningens temperatur gradvis ökades till rumstemperatur.
Lösningsmedlet avlägsnades med destillation under reducerat tryck och till den så erhållna återstoden sattes 200 ml kloroform och 100 ml vatten. pH justerades till l med 6 N saltsyra. Det organiska skiktet frânskildes, tvättades i följd med 50 ml vatten, 50 ml 5%-ig vattenhaltig natrium- vätekarbonatlösning och 50 ml av en mättad vattenhaltig natriumkloridlösning samt torkades över vattenfritt magne- siumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades med destillation under reducerat tryck och till den erhållna oljiga produkten sattes 50 ml vatten och 0,15 g p-toluensulfonsyra, varefter den resulterande blandningen fick reagera under kraftig om- rörning vid l00°C i 2 timmar. Reaktionsblandningen extra- herades med 100 ml kloroform. Det organiska skiktet tvät- tades med 50 ml mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat, varefter lös- ningsmedlet avlägsnades med destillation under reducerat tryck. Erhâllen återstod renades med kolonnkromatografi (WAKO SILICA GEL C-200, elueringsmedelz toluen) för att er- hålla 23,5 g etyl-(2,6-diklor-5-fluornikotinoyl)-acetat med smältpunkt 64 - 6s°c.
IR (xsr) cm'1= øczo 1650. 1630, 1620 NMR (CDC13) rf-värden: 1,25 (l,29H, t, J=7Hz), 1,33 (1,7lH, t, J=7Hz), 4,07 (l,l4H, S), 4,28 (2H, q, J=7Hz), 5,82 ¶0,43H, s), 501 412 16 7,80 (lH, d, J=7Hz), 12,62 (0,43H, S).
Referensexempel 2 I 40 ml bensen löstes 8,8 g etyl-(2,6-diklor-5-fluornikoti- noyl)acetat och 4,5 g N,N-dimetylformamidodimetylacetal till- sattes, varefter den resulterande blandningen fick reagera vid 70°C i 1,5 timmar. Därefter sattes 4,1 g 2,4-difluor- anilin till reakticnsblandningen och den resulterande bland- ningen fick reagera vid rumstemperatur i 4 timmar. Lösnings- medlet avlägsnades med destillation under reducerat tryck.
Den erhållna återstoden renades med kolonnkromatografi (WACO SILICA GEL C-200, elueringsmedel: kloroform) för att erhålla 9,0 g etyl-2-(2,6-diklør-5-fluornikotinoyl)-3-(2,4- difluorfenylamino)-akrylat med smältpunkt 138 - l39°C.
IR (xßr) cm'l= 0C=O 1690 NMR (CDCI3) 3 -värden: 1,08 (3H, t, J=7Hz), 4,10 (2H, q, J=7Hz), 6,77-7,40 (4H, m), 8,50 (ln, d, J=13Hz). 12,70 (lH, d, J=l3Hz) På liknande sätt erhölls föreningarna visade i tabell 2. 501 412 17 Tabell 2 O F COOEt CH N Cl cl *H R2 Förening Fysikaliska egenskaper R2 smält- IR(KBr) cm'1= punkt (°C) vc=o Cí] 87-es 1690 © 110-114 1710, 1680 F 92-93 1710, 1680 F F 135-137 1720(sh), 1690.- [::L\ 78-80 1690 F F F C) Oljig 1705, 1s8o(sn) F F F 154-155 1720(sh), 1685 KY ' _ F 100-101 1700(Sh), 1685 F ä) I 123-125 1710, 1680 Cl 501 412 '19 Tabell 2 (fOrtS.) [:] 145-146 1705, 1680 Br fšj 147-149 1685 e 'k oljig 1695 OMe [å]-OMG 119-121 1700 'k Oljig 1700 cm (:] 183-186 1685, 1670 NHAC [:] 136-138 1705, 1680 CF3 Me ' [:]/ 114-116 1680 F one 137.5-139 1725(sh), 1680 F KÄJIF 92-95 1705 Me OMe 125-126 17oo(sh), 1660 Me [::I'Me 91-92 1705, 1690 Anm: Den rena metoden (neat method) användes i stället för KBr-metoden. 19 Referensexempel 3 501 412 (1) I 55 ml kloroform löstes 5,5 g etyl-(2,6-diklor-5- fluornikotinoyl)acetat, 2,37 g N-metylpiperazin och 2,37 g trietylamin och den resulterande lösningen fick reagera vid 600 till 6500 i 2 timmar. Reaktionsblandningen tvättades med 30 ml vatten och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat.
Lösningsmedlet avlägsnades med destillation under reducerat tryck och den erhållna återstoden renades med kolonnkroma- tografi (WAKO SILICA GEL C-200, elueringsmedel: kloroform) för att erhålla 5,4 g oljigt etyl-/2-klor-5-fluor-6-(4- metyl-l-piperazinyl)nikotinoyl/acetat. l IR (rent) cm' = 1750, 1695 Vc=o NMR (cDc13) 6 -värden: 1,25 (3H, t, J=7Hz), 2,32 (3H, s), 2,12-2,70 (4H, m), 3,55-3,96 (4H, m), 4,03 (zu, s), 4,20 (2H, q, J=7Hz). 7,78 (lH, d, J=l3Hz).
På liknande sätt erhölls föreningen visad i tabell 3. 501 412 70 Tabell 3 O COOEt F N l R3 Förening Fysikaliska egenskaper R3 smält- IR (xßr) cm'1= punkt( C) vC=o T ACN N- 67-71 1730 \_J (2) I 22,5 ml bensen löstes 4,5 g etyl-/2-k1or-5-fluor-6- (4-metyl-l-piperazinyl)nikotinoyl/acetat och 1,87 g N,N - dimetylformamido-dimetylacetal sattes till den resulterande lösningen, varefter den resulterande blandningen fick rea- gera vid 70°C i 2 timmar. Till reaktionsblandningen sattes 1,8 g 4-metoxi-2-metylanilin och den resulterande bland- ningen fick reagera vid rumstemperatur i 4 timmar. Därefter avlägsnades lösningsmedlet med destillation under reducerat tryck och den sålunda erhållna återstoden renades med kolonnkromatografi /WAKO SILICA GEL C-200, elueringsmedel: kloroformzetanol = l00:l (räknat på volymen)/. Den erhållna kristallina substansen tvättades med 10 ml dietyleter för att ge 5,0 g etyl-2-/2-klor-5-fluor-6-(4-metyl-l-piperazi- nyl)nikotinoyl/-3-(4-metoxi-2-metylfenylamino)akrylat med smäitpunkt 141 - 142°c. 501 412 21 IR (Ksr) cm_l= vC=O 1710 (sh), 1695 NMR (CDC13) 6 -värden; 1,08 (3H, t, J=7Hz), 2,32 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,23-2,68 (4H, m), 3,47-3,83 (4H, m), 3,75 (3H, s), 4,07 (2H, q, J=7Hz), 6,65-7,25 (3H, m), 7,20 (1H, d, J=13Hz), 8,48 (lH, d, J=l3H2), 12,82 (lH, d, J=l3Hz).
På liknande sätt erhölls föreningarna visade i tabell 4. 501 412 22 Tabell 4 O F r ool-:c H RB N 1 | bIIH R2 Förening Fysikaliska egenskaper R2 R3 Smältpunkt IRÉÉ) (°C) cm : vczo _ *2 [i:] Meš §L_ oljig 1720 (sh), 1715 *2 F.
II 1700 F *2 ßí:]\ " Oljig 1695 OMe | *I [::fi 1685. " l 1-l | 6 64 leva NHAC *2 I 1720 (Sh), F Qljig 1715 OMe 4'12 23 Tabell 4 (forts.) *1 MeN N- 132-136 1705 (sh)' e L/ less ome /Me *2 / \ _.
ACN N- 01319 1720 (sh)' \__/ 17oo one Anm: *l: KBr *2: rent 501 412 24 Exempel l I 90 ml N,N-dimetylformamid löstes 9,0 g etyl-2-(2,6-di- klor-5-fluornikotinoyl)-3-(2,4-difluorfenylamino)akrylat, 3,6 g natriumvätekarbonat sattes till den resulterande lös- ningen, varefter den resulterande blandningen fick reagera vid l20°C i 20 minuter. Därefter avlägsnades lösningsmedlet med destillation under reducerat tryck och den erhållna återstoden löstes i 50 ml kloroform. Den resulterande lös- ningen tvättades i följd med 30 ml vatten och 30 ml mättad vattenhaltig natriumkloridlösning för att därefter torkas över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsna- des med destillation under reducerat tryck och den erhållna kristallina substansen tvättades med 30 ml dietyleter för att ge 7,0 g etyl-7-klor-6-fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-l,4- dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylat med smältpunkt 220 - 222°c.
IR (Kßr) cm"l QC=O 1730, 1s9o NMR (CDCl3) Ö -värden: 1,36 (3H, t, J=7Hz), 4,30 (2H, q, J=7Hz), 6,80-7,60 (3H, m), 8,27 (lH, d, J=7Hz), 8,42 (lH, s).
På liknande sätt erhölls föreningarna visade i tabell 5. 412 25 Tabell 5 O F I COOEt cl *f R2 Förening Fysikaliska egenskaper R2 Smältpunkt IRíïBr¿ (9C) Cm : C=O 1730, .222-224 1685 1730, F 231-232 1705 [;ï]\ 239-241 1635 F 1735, 205-208 1685 @ 244-246 1720' F 1680 F 501 412 26 Tabell 5 (forts.) 1 F 173o, F F F 1735 (Sh)| 210-214 1705 1730, 1680 207-208 1730, l C) F C B ß? M f? O 1730, r 1735, 216'2l8 1695 e 1735, 196'l98 less Me 27 Tabell 5 (forts.) 5()1 OMG 1730, l56'l60 1690 [::J 1730. 231-236 1685 CN [::] 270-273 l73°' 1690 NHAc 1730, 199-201 1680 CF3 Me 1735, 199-202 1685 F me 1730, 208-211 1695 F ' F 1740, 142-144 1695 OMe 4-12 501 412 28 Tabell 5 (forts.) OMe l730, 163-165 1695 Me e 1735, OMG Exempel 2 (1) I 35 ml kloroform löstes 3,5 g etyl-7-klor-6-fluor-l- (2¿4-difluorfenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridin-3- karboxylat och 1,5 g N-acetylpiperazin och 1,6 g trietyl- amin sattes därefter till den resulterande lösningen, var- efter den resulterande blandningen fick reagera vid 60°C i 1 timme. Därefter avlägsnades lösningsmedlet med destilla- tion under reducerat tryck och den erhållna återstoden rena- des med kolonnkromatografi /WAKO SILICA GEL C-200, eluerings- medel: kloroformzetanol = 30:l (räknat på volymenfl för att ge 3,5 g etyl-7-(4-acetyl-l-piperazinyl)-6-fluor-l-(2,4- difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridin-3-karboxylat med en smältpunkt av 207 - 209OC.
IR (xsr) cm'l Jczo 1730, 1695 NMR (CDCl3) 5 -värden: 1,38 (3n, t, J=7Hz>, 2,05 (3H, S), 3,53 (an, bs), 4,30 (za, q, J=7Hz). 6,80-7,75 (3n, m), 8,00 (ln, d, J=13Hz), 8,30 (ln, s). 501 412 29 På liknande sätt erhölls föreningarna visade i tabell 6.
Tabell 6 O I I R3/ N R2 Föreninq Fysikaliska egenskaper 2 3 smältpunkt INKBI) R R -l (°C) cm : vC=o AC |_/-\ 1730, MeN\ N- 155-156 1690 M šfi 1730, " HN N- - 144 146 1690 Me §"“\ 1 1725, " HN - - N 98 202 1690 Me no~n N- 220-222 1730' “-1 1695 F AcN N- 211-213 1735 F .1 501 412 30 Tabell 6 (forts.) F 1725, " 206 1690 __ 1730 F F 1725, u AC - F TC 1725, Me N- 186°187 1690 (sn)_ F M ?'“\ 1 20, H N- 155-157 7 \__/ 1685 F Ma)__\ 1730, u MGN N” f-(Me 1730, I! MeU- ,_¶ 1730 (sh). .. ¿7\,N N- 166-168 . , 1690 31 Tabell 6 (forts.) 501 412 íme 1730, ~ Etozcq N- 202-204 1690 1725 (sh) ' * 30-231 I AcN¥_JN- 2 1695 1720 (sh), 1680, " 193-194 1675 1725, [:?J new y- 207 1695 cl 1730, Acfi “- 254 1690 _ , N c1 1730, Kà:] Meg N- 208 1690 Br 1730, " Acá¥_)g- 246-247 1690 1730, s MeN' h- 167-169 1695 Me 501 412 32 Tabell 6 (forts.) 1730, 1730, OMG 1695 1735, “ Etátïïfl- l80-181 ,_ 1730 I n-Prm N- 171-172.5 1685 OMe /-\ 1730, H i_prN¥_jN- 208.5-210 1690 /-\ 1730, “ HO/\/N N- 200-202 1690 /-\ 1725, n , ¿ø»/N\_JN- 162-l63 1690 501 412 33 Tabell 6 (forts.) one /-\ 1725, MeN N- 136-138 1685 /-\ l730_ [:;] Acq¥_Jy- 270-272 1690' CN 1730, " 245-249 1695 NHÅC 1730, Acá:::N- 249-252 1695 *CF3 Me " 263-264 1730 F OMQ f-\ 1730 f Meq¥_jN- 166-169 1685 F " ACN - 222.5-223.5 1730' V ,\._/ 1690 _ F _ /-\ 1730, [:ç]// Me§ N- 165-168 1685 one 1730, " Acš N- 215-219 1695 501 412 34 Tabell 6 (forts.) one f-1 1725 I Me Me N 2 1730, N' 156 1590 F Me | 1725, ,, A _ _ F M N 82 1730, ' 165 1690 F MeN I 1730, F ACHN 1725 \ï::y- 241-244 1700 F P [:;] \ y- 153-155 1735 OMe HO 1730, 4 _ 185-187 1690 501 412 b.) LH (2) I 25 ml 6 N saltsyra löstes 2,5 g etyl-7-(4-acetyl-l- piperazinyl)-u-fluor-l-(2,;adifluorfenyl)-l,4-dihydro-4- oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylat och den resulterande lös- ningen upphettades under återflöde i 2 timmar. Därefter kyldes reaktionsblandningen till rumstemperatur och dess pH justerades till 12 med l N vattenhaltig natriumhydroxid- lösning och därefter till 6,5 med ättiksyra. Så fällda kristaller uppsamlades genom filtrering, tvättades med 30 ml vatten för att sedan torkas i syfte att ge 1,8 g 6-fluor- l-(2,4-difluorfenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-7-(l-piperazinyl)- l,8-naftyridin-3-karboxylsyra.
NMR (TFA-dl) 8 -värden: 3,30-4,50 (BH, m), 7,00-7,85 (3H, m), 8,33 (lH, d, J=l3Hz), 9,21 (lH, s).
På liknande sätt erhölls föreningarna visade i tabell 7. 501 412 36 Tabell 7 O F coofl R2 Förening Fysikaliska egenskaper R2 R3 Smältpunkt IRí§Br) (oc) Cm 2 VC=O MeHN-Ox- >2ao 1720 (sn) " 234-236 1720 F " >280 1720 501 412 37 Tabell 7 (forts.) F MeNH-CN- 254-258 1725 I F F HN N- 205-207 1730 F F F " 225-227 1725 [::] " >2ao 1725 c1 Kj:] " 273-277 1720 [:çJ " 245-246 1725 § me 1 2 [:ç] " >2so 1725 § CN ' i [å:] 1730, 5 >28° 1710 NHZ å 501 412 38 Tabell 7 (forts.) 1725, Me '- 232-236 1710' N\_JN 1690 NHAC | K::] HN N- >2s0 1725 CF3 e " 230-232 1730 F HZN \ i- 260-263 1720 F MeHN " N- 259-261 1720 (sn) F " 275-278 1720 (sn) F P azn 4 N- 276-200 1720 F P AnnL: * Nujolmetoden användes istället för KBr-metoden 501 412 39 Exempel 3 I 50 ml N,N-dimetylformamid löstes 5,0 g etyl-2-/2-klor-5- fluor-6-(4-metyl-l-piperazinyl)nikotinoyl/-3-(4-metoxi-2- metylfenylamino)akrylat varefter 1,03 g natriumvätekarbonat sattes till den resulterande lösningen och den resulterande blandningen fick reagera vid l20°C i 3 timmar. Därefter av- lägsnades lösningsmedlet med destillation under reducerat tryck och den så erhållna återstoden löstes i 50 ml kloro- form. Den resulterande lösningen tvättades i följd med 30 ml vatten och 30 ml mättad vattenhaltig natriumkloridlösning för att därefter torkas över vattenfritt magnesiumsulfat.
Lösningsmedlet avlägsnades med destillation under reducerat tryck och den erhållna kristallina substansen tvättades med 30 ml dietyleter för att ge 2,38 g etyl-6-fluor-l,4-dihydro- l-(4-metoxi-2-metylfenyl)-7-(4-metyl-1-piperazinyl)-4-oxo- l,8-naftyridin-3-karboxylat med smältpunkt 144 - l45°C.
IR (KBr) cm-1: 0 C=O NMR (CDCI3) 5 -värden 1,33 (3H, t, J=7Hz), 1,95 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,05-2,62 (4H, m), 3,32-3,63 (4H, m), 3,82 (3H, s), 4,32 (2H, q, J=7Hz), 6,60-7J5 (3H, m), 8,02 (lH, d, J=l3Hz), 8,23 (lH, s). 1730, 1690 På liknande sätt erhölls föreningarna visade i tabell 8. 501 412 40 Tabell 8 O F COOEt R3 N T R2 Förening íysikaliska egenskaper 2 3 Smält- IR (KBr) R R punkt _l (°C) cm : VC=O OMe 1695 1730, " 174-175 1725, " amorf NHAC 1690 7 1725, “ 186-189 F _ - 1690 OMe 1730, " 166-168 Me 1695 OMe Me /-“\ 1725, AcN N- 169-172 \__/ 1690 OMe 501 412 41 Exempel 4 I 5 ml 47% bromvätesyra löstes 2,0 g etyl-6-fluor-l,4- dihydro-l-(4-metoxi-2-metylfenyl)-7-(4-metyl-l-piperazinyl)- 4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylat och den resulterande lös- ningen fick reagera vid 12o° till 125°c 1 2 timmer. Reak- tionsblandningens pH justerades till 13 med 10% vatten- haltig natriumhydroxidlösning, därefter till 6,5 med ättik- syra. Så fällda kristaller uppsamlades med filtrering och tvättades med 10 ml vatten för att ge 1,8 g 6-fluor-l,4- dihydro-l-(4-hydroxi-2-metylfenyl)-7-(4-metyl-l-piperazi- nyl)-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylsyra med smältpunkt >2so°c.
IR (xßr) em'1= JC=0 1725, 1700 (sh) NMR (TFA-dl) 6 -värden: 2,08 (3H, S), 3,12 (3H, S), 2,88-5,12 (8H, m), 6,93-7,62 (3H, m), 9,25 (1H, s). 9,43 (ln, d, J=13Hz).
På liknande sätt erhölls föreningarna visade i tabell 9. 501 412 42 Tabell 9 O F COOH R3 N N I R2 Förening Fysikaliska egenskaper IR (KB R2 R3 Smältpunkt r) (°c) cnfl: “c=o EtN N- >280 1730 \_/ _QH " n-PrN N- >280 1725 \__/ " i-PrN N- >280 1715 \__/ /““\ 1720, " HO-\«N N- 200-205 \-/ nos " A,-N N- >280 1725 \__/ 4'l2 OH 5(J1 Tabell (forts.) f-w _ - MeN N_ 245 \ / ö er- d:1:1ng) 1700 (Sh) on OH /-\ 1725, HN N- 220-224 \_/ 1710 F " men N >2a0 1730' \ , 1710 (sn) [::l\ ' " >2s0 1730 F on F men N- 251-252 1720 \__/ on OH 1725 (sh), II > 280 1700 Me [::l\ u 1730, Me 220-230 1700 (sh) on Me /*"\ HN N- 275 1720 \__/ 501 412 44 Exempel 5 Till 0,1 g etyl-7-(4-acetyl-l-piperazinyl)-6-fluor-l-(4- fluorfenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylat sattes 2 ml l N vattenhaltig natriumhydroxidlösning och 2 ml etanol och den resulterande lösningen fick reagera vid 400 till SOOC i l0 minuter. Därefter sattes ättiksyra till reak- tionsblandningen för att justera dess pH till 6,5. Sedan extraherades blandningen med två 5 ml portioner kloroform.
De kombinerade extrakten tvättades i följd med 5 ml vatten och 5 ml mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och torka- des därefter över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösnings- medlet avlägsnades med destillation under reducerat tryck och den så erhållna kristallina substansen tvättades med 2 ml dietyleter för att ge 0,08 g 7-(4-acetyl-l-piperazi- nyl)-6-fluor-l-(4-fluorfenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8- naftyridin-3-karboxylsyra med smältpunkt;>280°C.
IR (mar) crrfl; uc=o 1730 NMR (d6-DMSO) 5 -värden: 2,05 (3H, s), 3,57 (8H, bs), 7,l3-7,80 (4H, m), 8,13 (lH, d, J=l3HZ), 8,70 (lH, s), På liknande sätt erhölls föreningarna visade i tabell 10.
Tabell 10 501 412 Förening Fysikaliska egenskaper 2 3 Smält- IR (KBr) R R punkt _1 v (°C) cm : C= Me [:] HN N- 267-270 1730 F < Me HO/\/N N- 138-139 1690 \__/ F F MeN N- >28O 1720 LJ F F Me ' HN N- >28O 1720 \__/ F Me " MeN N- 210-211 1735 \__/ Me " MeN N- 225-226 1720 \_/ " N N- 219-220 1730 C 501 412 46 Tabell 10 (forts.) men N- 283-284 173°' 1700 h cl (S ) men N- 277-zso 1730' \__/ 1700 (sh) Br K:j " 271-274 1725 Me K:] " 250-252 1725 OMe Exempel 6 Till 0,10 g etyl-6-fluor-l-(4-fluorfenyl)-l,4-dihydro-7-(3- hydroxi-l-pyrrolidinyl)-4-oxo-1,Sfnaftyridin-3-karboxylat sattes 2 ml l N vattenhaltig natriumhydroxidlösning och 2 ml etanol och den resulterande blandningen fick reagera vid 400 till 50°C i 10 minuter. Därefter sattes ättiksyra till reaktionsblandningen för att justera dess pH till 6,5. Sedan extraherades blandningen med två 5 ml portioner kloroform.
De kombinerade extrakten tvättades i följd med 5 ml vatten och 5 ml mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och torka- des därefter över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmed- let avlägsnades med destillation under reducerat tryck och den så erhållna kristallina substansen tvättades med 2 ml dietyleter för att ge 0,08 g 6-fluor-l-(4-fluorfenyl)-l,4- 501 412 47 dihydro-7-(3-hydroxi-l-pyrrolidinyl)-4-oxo-l,8-naftyridin-3- xarboxylsyra med smältpunkt >-28OOC.
IR (KBr) cm* »Czo 1730 NMR (d6-DMSO) 5 -värden: 1,92-2,52 (2H, m), 3,22-5,00 (5Hf m)r 6,97-7,60 (4H, m), 8,01 (lH, Ö, J=llHZ)| 9,00 (lH, s).
På liknande sätt erhölls föreningarna visade i tabell ll.
Tabell ll O F COOH R3 N N I R2 Förening Fysikaliska egenskaper R2 R3 Smältpunkt IR (xßr) (°C) cm-1: vC=0 [:] Me2N F I N- 264-265 1725 F " 227 1725 F 501 412 48 Exempel 7 I 2,5 ml koncentrerad saltsyra löstes 0,25 g 6-fluor-l,4- dihydro-l-(4-hydroxi-2-metylfenyl)-4-oxo-7-(l-piperazinyl)- 1,8-naftyridin-3-karboxylsyra varefter den resulterande lös- ningen försattes med 20 ml etanol, och den resulterande blandningen omrördes vid rumstemperatur i 15 minuter där- efter. De så fällda kristallerna uppsamlades med filtrering och tvättades med 5 ml etanol för att ge 0,2 g av saltsyra- saltet av 6-fluor-l,4-dihydro-l-(4-hydroxi-2-metylfenyl)- 4-oxo-7-(l-piperazinyl)-l,8-naftyridin-3-karboxylsyra med smältpunkt >-2800C.
IR mer) cm'l= u 1725 (sn), 1705.
C=O På liknande sätt erhölls föreningarna visade i tabelll2 . 501 412 49 Tabell 12 O F COOH Saltsyrasalt 3 aV R N I? R2 Förening Fysikaliska egenskaper R2 R3 Smältpunkt IR (KBI) (°C) cm_l: vC=O HN N- 275-278 1720 F \_J F F 249-252 (sönder- 1730 F delning) G ' - 30 [:] M N N 280 282 17 \__/ 6 OH F / \ 1720 (sh), HN N- 279-283 \-/ 1705 OH F /_“\ l720 (sh), MeN N- 266-269 L-f 1700 OH Me Ü " 282 1730 OH 1 501 412 50 Exempel 8 Till 0,3 g etyl-7-(4-etoxikarbonyl-2-metyl-l-piperazinyl)- 6-fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-nafty- ridin-3-karboxylat sattes 5 ml l N vattenhaltig natrium- hydroxidlösning och 5 ml etanol och den resulterande bland- ningen fick reagera vid 90°C i 2 timmar. Sedan försattes reaktionsblandningen med ättiksyra för att justera dess pH till 6,5. De så fällda kristallerna uppsamlades med filtre- ring, tvättades med vatten och torkades därefter för att ge 0,2 g 6-fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-l,4-dihydro-7-(2-metyl-l- piperazinyl)-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylsyra med smält; punkt 230 - 239°c.
IR (rar) cm'l uC=O 1730 NMR (TFA-dl) 5-värden: 1,50 (3H, S), 3,20-5,15 (7H, N), 7,00-7,90 (3H, m), 8,35 (lH, d, J=l3HZ): 9,20 (lH, s).
Beredningsexempel l Med 50 g 6-fluor-l-(2,4rdifluorfenyl)-l,4-dihydro-4-oxo- 7-(l-piperazinyl)-l,8-naftyridin-3-karboxylsyra blandades 49 g kristallin cellulosa, 50 g majsstärkelse och l g magne- siumstearat och blandningen komprimerades till l000 tabletter av platt typ.
Beredningsexempel 2 Med 100 g 6-fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-l,4-dihydro-4- oxo-7-(l-piperazinyl)-l,8-naftyridin-3-karboxylsyra blanda- des 50 g majsstärkelse och 1000 kapslar fylldes med den resulterande blandningen för att erhålla kapslar.
Claims (8)
1. -piperazinyl-, 4-(2-hydroxietyl)-l-piperazinyl- eller 4- allyl-1-piperazinyl-grupp: och R2 betecknar en fenylgrupp, som kan vara substituerad med l-3 substituenter valda ur gruppen bestående av halogenatom, Cl_10-alkylgrupper, hydroxylgrupp, Cl_1O-alkoxigrupper, cyanogrupp, acetylaminogrupp, trifluorme- tylgrupp när R3 betecknar en halogenatom. 2. 6-Fluor-l-(2-fluor-4-hydroxifenyl)-7-(4-metyl-l-piperazi- nyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylsyra eller ett salt därav. 3. l-(2,4-difluorfneyl)-6-fluor-7-(l-piperazinyl)-1,4-dihydro- 4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylsyra eller ett salt därav. 4. 6-Fluor-l-(4-fluor-2-metylfenyl)-7-(l-piperazinyl)-l,4- dihydro-4-oxo-1,8-naftyridin-3-karboxylsyra eller ett salt därav. 5. 1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylsyra eller ett salt 6-Fluor-l-(4-hydroxifenyl)-2-(4-n-propyl-l-piperazinyl)- därav. 53 501 412 6. 6-Fluor-l-(4-hydroxifenyl)-7-(4-isopropyl-1-piperazinyl)- 1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylsyra eller ett salt därav. 7. 7-(4-allyl-1-piperazinyl)-6-fluor-l-(4-hydroxifenyl)-l,4- dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylsyra eller ett salt därav. 8. 1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-7-(3-metylamino-l-pyrrolidi- nyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylsyra eller ett salt därav. 9. 6-Fluor-1-(4-fluorfenyl)-7-(3-metylamino-l-pyrrolidinyl)- 1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridin-3-karboxylsyra eller ett salt därav. 10. Förfarande för framställning av ett l,4-dihydro-4-oxonaf- tyridinderivat betecknat med formeln, eller ett salt därav: o F I \ cooR* Rs \N N” I RZ vari R1 betecknar en väteatom eller en C1_4-alkylgrupp, R2 betecknar en 3-fluorfenyl-, 3,4-difluorfenyl-, 2,4-difluorfe- nyl-, 2,5-difluorfenyl-, 2,6-difluorfenyl-, 4-klorfenyl-, 4- bromfenyl-, 4-metylfenyl-, 4-cyanofenyl-, 4-aminofenyl-, 4- trifluormetylfenyl-, 4-fluor-2-metylfenyl-, 4-fluor-2-hydroxi- fenyl-, 4-hydroxi-2-metylfenyl- eller 2-fluor-4-hydroxifenyl- grupp när R3 betecknar en l-piperazinylgrupp; R2 betecknar en 3-fluorfenyl-, 2,4-difluorfenyl-, 3,4-difluorfenyl-, 2,5- difluorfenyl-, 2,6-diflucrfenyl-, 4-klorfenyl-, 4-bromfenyl-, 4-metylfenyl-, 4-cyanofenyl-, 4-acetylaminofenyl-, 4-trifluor- metylfenyl-, 4-fluor-2-metylfenyl-, 4-fluor-2-metoxifenyl-, 2- fluor-4-metoxifenyl- eller 2-metyl-4-metoxifenyl-grupp när R3 betecknar en 4-acetyl-l-piperazinylgrupp; R2 betecknar en 3,4- 501 412 5% 2- 2-fluor-4-metoxifenyl-, difluorfenyl-, 4-bromfenyl-, 4-metylfenyl-, 4-metoxifenyl-, metoxifenyl-, 4-fluor-2-metoxifenyl-, 3-metoxifenyl-, 2-metyl-4- 3-
2. -hydroxi-4- 4-metyl-2-metoxifenyl-, 4-acetylaminofenyl-, 3-fluor-4-metoxifenyl-, 3-metyl-4-metoxifenyl-, metoxifenyl-, 3-hydroxifenyl-, 4-fluor-2-hydroxifenyl-, fluor-4-hydroxifenyl-, 2-fluor-4-hydroxifenyl-, metylfenyl-, 4-hydroxi-3-metylfenyl- 4-hydroxi-2-metylfenyl- eller 4-klorfenyl-grupp när R3 betecknar en 4-metyl-l-pipera- zinylgrupp; R2 betecknar en 4-fluorfenylgrupp när R3 betecknar en 4-(N-acetyl-N-metylamino)piperidino-, 4-(N-metylamino)- 4-(2-hydroxietyl)-l- piperazinyl-, 3-metylamino-l-pyrrolidinyl-, 3-(N-acetyl-N- piperidino-, 2,5-dimetyl-l-piperazinyl-, metylamino)-l-pyrrolidinyl- eller 3-metyl-l-piperazinylgrupp; R2 betecknar en 4-metoxifenylgrupp när R3 betecknar en 3- hydroxi-l-pyrrolidinyl-, l-pyrrolidinyl-, piperidino-, 4-etyl- 1-piperazinyl-, 4-n-propyl-l-piperazinyl-, 4-isopropyl-l- piperazinyl-, 4-(2-hydroxietyl)-l-piperazínyl- eller 4-allyl- l-piperazinylgrupp; R2 betecknar en 2,4-difluorfenylgrupp när R3 betecknar en 4-(N-acetyl-N-metylamino)piperidino-, 3-metyl- 2,4-dimetyl-l- 4-etoxikarbonyl-2-metyl- 1-piperazinyl-, 3,4-dimetyl-l-piperazinyl-, piperazinyl-, 4-allyl-1-piperazinyl-, 1-piperazinyl-, 3-dimetylamino-l-pyrrolidinyl-, 3-(N-acetyl-N- metylamino)-l-pyrrolidinyl, 4-(N-metylamino)piperidino-, 3- metylamino-l-pyrrolidinyl- eller 2-metyl-1-piperazinyl-grupp; R2 betecknar en 2,3,4-trifluorfenylgrupp när R3 betecknar en 3-amino-l-pyrrolidinyl- eller 3-acetylamino-l-pyrrolidinyl- grupp; R2 betecknar en 4-hydroxifenylgrupp när R3 betecknar en 4-etyl-l-piperazinyl-, 4-n-propyl-l-piperazinyl-, 4-isopropyl- 1-piperazinyl-, 4-(2-hydroxietyl)-l-piperazinyl- eller 4- allyl-1-piperazinyl-grupp; k ä n n e t e c k n a t av att man omsätter en förening betecknad med formeln, eller ett salt därav: o F I \ cooR' Raa \N N” :s 501 412 vari R3a betecknar en halogentom, och R1 och R2 har den ovan angivna betydelsen, med en förening betecknad_med formeln, eller ett salt därav: R3-H vari R3 har den ovan angivna betydelsen. ll. Förfarande enligt patentkravet 10, varvid föreningen är 6- fluor-l-(2-fluor-4-hydroxifenyl)-7-(4-metyl-l-piperazinyl)- l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylsyra eller ett salt därav. l2. Förfarande enligt patentkravet 10, varvid föreningen är l- (2,4-difluorfenyl)-6-fluor-7-(l-piperazinyl)-l,4-dihydro-4- oxo-1,8-naftyridin-3-karboxylsyra eller ett salt därav. 13. Förfarande enligt patentkravet 10, varvid föreningen är 6- fluor-l-(4-fluor-2-metylfenyl)-7-(l-piperazinyl)-l,4-dihydro- 4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylsyra eller ett salt därav. 14. Förfarande enligt patentkravet 10, varvid föreningen är 6- fluor-l-(4-hydroxifenyl)-7-(4-n-propyl-1-piperazinyl)-l,4- dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylsyra eller ett salt därav. 15. Förfarande enligt patentkravet 10, varvid föreningen är 6- fluor-l-(4-hydroxifenyl)-7-(4-isopropyl-l-piperazinyl)-l,4- dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylsyra eller ett salt därav. 16. Förfarande enligt patentkravet 10, varvid föreningen är 7- (4-allyl-l-piperazinyl)-6-fluor-1-(4-hydroxifenyl)-l,4-dihy- dro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylsyra eller ett salt därav. 17. Förfarande enligt patentkravet 10, varvid föreningen är l- (2,4-difluorfneyl)-6-fluor-2-(3-metylamino-l-pyrrolidinyl)- 1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylsyra eller ett salt därav. 501 412 JB 18. Förfarande enligt patentkravet 10, varvid föreningen är 6- fluor-l-(4-fluorfenyl)-7-(3-metylamino-l-pyrrolidinyl)-l,4- dihydro-4-oxo-1,8-naftyridin-3-karboxylsyra eller ett salt därav. 19. Förfarande enligt patentkravet 10, k ä n n e t e c k n a t av att omsättningen utföres vid en temperatur av 20 till 1so°c. 20. Ett antibakteriellt medel innefattande ett l,4-dihydro-4- oxo-naftyridinderivat betecknat med formeln, eller ett salt därav: O F \\ COOR1 R3\N / . 'Z R vari R1 betecknar en väteatom eller en C1_4-alkylgrupp, R2 betecknar en 3-fluorfenyl-, 3,4-difluorfenyl-, 2,4-difluorfe- nyl-, 2,5-difluorfenyl-, 2,6-difluorfenyl-, 4-klorfenyl-, 4- bromfenyl-, 4-metylfenyl-, 4-cyanofenyl-, 4-aminofenyl-, 4- trifluormetylfenyl-, 4-fluor-2-metylfenyl-, 4-fluor-2-hydroxi- fenyl-, 4-hydroxi-2-metylfenyl- eller 2-fluor-4-hydroxifenyl- grupp när R3 betecknar en l-piperazinylgrupp; R2 betecknar en 3-fluorfenyl-, 2,4-difluorfenyl-, 3,4-difluorfenyl-, 2,5- difluorfenyl-, 2,6-difluorfenyl-, 4-klorfenyl-, 4-bromfenyl-, 4-metylfenyl-, 4-cyanofenyl-, 4-acetylaminofenyl-, 4-trifluor- metylfenyl-, 4-fluor-2-metylfenyl-, 4-fluor-2-metoxifenyl-, 2- fluor-4-metoxifenyl- eller 2-metyl-4-metoxifenyl-grupp när R3 betecknar en 4-acetyl-l-piperazinylgrupp; R2 betecknar en 3,4- difluorfenyl-, 4-brcmfenyl-, 4-metylfenyl-, 4-metoxifenyl-, 2- metoxifenyl-, 4-fluor-2-metoxifenyl-, 2-fluor-4-metoxifenyl-, 4-metyl-2-metoxifenyl-, 4-acetylaminofenyl-, 3-metoxifenyl-, 501 412 67 3-fluor-4-metoxifenyl-, 3-metyl-4-metoxifenyl-, 2-metyl-4- metoxifenyl-, 3-hydroxifenyl-, 4-fluor-2-hydroxifenyl-, 3- fluor-4-hydroxifenyl-, 2-fluor-4-hydroxifenyl-, 2-hydroxi-4- metylfenyl-, 4-hydroxi-3-metylfenyl-, 4-hydroxi-2-metylfenyl- eller 4-klorfenyl-grupp när R3 betecknar en 4-metyl-l-pipera- zinylgrupp; R2 betecknar en 4-fluorfenylgrupp när R3 betecknar en 4-(N-acetyl-N-metylamino)piperidino-, 4-(N-metylamino)- piperidino-, 2,5-dimetyl-l-piperazinyl-, 4-(2-hydroxietyl)-l- piperazinyl-, 3-metylamino-l-pyrrolidinyl-, 3-(N-acetyl-N- metylamino)-l-pyrrolidinyl- eller 3-metyl-l-piperazinylgrupp; R2 betecknar en 4-metoxifenylgrupp när R3 betecknar en 3- hydroxi-l-pyrrolidinyl-, l-pyrrolidinyl-, piperidinø-, 4-etyl- l-piperazinyl-, 4-n-propyl-l-piperazinyl-, 4-isopropyl-l- piperazinyl-, 4-(2-hydroxietyl)-l-piperazinyl- eller 4-allyl- l-piperazinylgrupp; R2 betecknar en 2,4-difluorfenylgrupp när R3 betecknar en 4-(N-acetyl-N-metylamino)piperidino-, 3-metyl- l-piperazinyl-, 3,4-dimetyl-l-piperazinyl-, 2,4-dimetyl-l- piperazinyl-, 4-allyl-1-piperazinyl-, 4-etoxikarbonyl-2-metyl- l-piperazinyl-, 3-dimetylamino-l-pyrrolidinyl-, 3-(N-acetyl-N- metylamino)-1-pyrrolidinyl, 4-(N-metylamino)piperidino-, 3- metylamino-1-pyrrolidinyl- eller 2-metyl-l-piperazinyl-grupp; R2 betecknar en 2,3,4-trifluorfenylgrupp när R3 betecknar en
3. -amino-l-pyrrolidinyl- eller 3-acetylamino-l-pyrrolidiny1- QIUPPF R2
4. -etyl-l-piperazinyl-, 4-n-propyl-l-piperazinyl-, 4-isopropyl- betecknar en 4-hydroxifenylgrupp när R3 betecknar en l-piperazinyl-, 4-(2-hydroxietyl)-l-piperazinyl- eller 4- allyl-l-piperazinyl-grupp; och R2 betecknar en fenylgrupp. som kan vara substituerad med 1-3 substituenter valda ur gruppen bestående av halogenatom, C1_1O-alkylgrupper, hydroxylgrupp, Cl_lo-alkoxigrupper, cyanogrupp, acetylaminogrupp, trifluorme- tylgrupp när R3 betecknar en halogenatom. 21. Ett antibakteriellt medel innefattande en 6-fluor-l-(2- fluor-4-hydroxifenyl)-7-(4-metyl-l-piperazinyl)-l,4-dihydro-4- oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylsyra eller ett salt därav. 22. Ett antibakteriellt medel innefattande en l-(2,4-difluor- fenyl)-6-fluor-7-(l-piperazinyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-nafty- ridin-3-karboxylsyra eller ett salt därav. 501 412 ä, 23. Ett antibakteriellt medel innefattande en 6-fluor-l-(4- fluor-2-metylfenyl)-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8- naftyridin-3-karboxylsyra eller ett salt därav. 24. Ett antibakteriellt medel innefattande en 6-fluor-l-(4- hydroxifenyl)-7-(4-n-propyl-1-piperazinyl)-l,4-dihydro-4-oxo- l,8-naftyridin-3-karboxylsyra eller ett salt därav. 2
5. Ett antibakteriellt medel innefattande en 6-fluor-l-(4- hydroxifenyl)-7-(4-isopropyl-1-piperazinyl)-l,4-dihydro-4-oxo- 1,8-naftyridin-3-karboxylsyra eller ett salt därav. 2
6. Ett antibakteriellt medel innefattande en 7-(4-allyl-l- piperazinyl)-6-fluor-l-(4-hydroxifenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8- naftyridin-3-karboxylsyra eller ett salt därav. 2
7. Ett antibakteriellt medel innefattande en l-(2,4-difluor- fenyl)-6-fluor-7-(3-metylamino-1-pyrrolidinyl)-l,4-dihydro-4- oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylsyra eller ett salt därav. 2
8. Ett antibakteriellt medel innefattande en 6-fluør-l-(4- fluorfenyl)-7-(3-metylamino-l-pyrrolidinyl)-l,4-dihydro-4-oxo- 1,8-naftyridin-3-karboxylsyra eller ett salt därav.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59084963A JPS60228479A (ja) | 1984-04-26 | 1984-04-26 | １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8804586D0 SE8804586D0 (sv) | 1988-12-20 |
| SE8804586L SE8804586L (sv) | 1988-12-20 |
| SE501412C2 true SE501412C2 (sv) | 1995-02-13 |
Family
ID=13845280
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8502017A SE463102B (sv) | 1984-04-26 | 1985-04-25 | 1,4-dihydro-4-oxonaftyridinderivat och salter daerav, foerfarande foer framstaellning av dessa jaemte antibakteriella medel innefattande dessa |
| SE8804586A SE501412C2 (sv) | 1984-04-26 | 1988-12-20 | 1,4-dihydro-4-oxonaftyridinderivat och salter därav förfarande för framställning av dessa jämte antibakteriella medel innefattande dessa |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8502017A SE463102B (sv) | 1984-04-26 | 1985-04-25 | 1,4-dihydro-4-oxonaftyridinderivat och salter daerav, foerfarande foer framstaellning av dessa jaemte antibakteriella medel innefattande dessa |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60228479A (sv) |
| KR (1) | KR870001693B1 (sv) |
| AR (1) | AR241911A1 (sv) |
| AT (2) | AT389698B (sv) |
| AU (2) | AU565087B2 (sv) |
| BE (1) | BE902279A (sv) |
| CH (1) | CH673458A5 (sv) |
| CS (1) | CS250684B2 (sv) |
| DD (1) | DD238795A5 (sv) |
| DE (2) | DE3546658C2 (sv) |
| DK (1) | DK165877C (sv) |
| EG (1) | EG17339A (sv) |
| ES (2) | ES8700256A1 (sv) |
| FI (1) | FI80453C (sv) |
| FR (2) | FR2563521B1 (sv) |
| GB (2) | GB2158825B (sv) |
| HU (2) | HU194226B (sv) |
| ID (1) | ID21142A (sv) |
| IL (1) | IL75021A (sv) |
| IT (1) | IT1209953B (sv) |
| LU (1) | LU85871A1 (sv) |
| NL (2) | NL187314C (sv) |
| NO (1) | NO162238C (sv) |
| NZ (1) | NZ211895A (sv) |
| PH (3) | PH22801A (sv) |
| PL (1) | PL147392B1 (sv) |
| PT (1) | PT80349B (sv) |
| RO (2) | RO95509B (sv) |
| SE (2) | SE463102B (sv) |
| ZA (1) | ZA853102B (sv) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6172753A (ja) * | 1984-09-18 | 1986-04-14 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | ピリジルケトン誘導体 |
| AT392789B (de) * | 1985-01-23 | 1991-06-10 | Toyama Chemical Co Ltd | Verfahren zur herstellung von 1-substituierten aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridinderivaten |
| AU576657B2 (en) * | 1985-01-23 | 1988-09-01 | Toyama Chemical Co. Ltd. | Naphthyridine and pyridine derivatives |
| DE3525108A1 (de) * | 1985-06-07 | 1986-12-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Antibakteriell wirksame chinoloncarbonsaeureester |
| EP0207420B1 (en) * | 1985-06-26 | 1992-05-06 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyridonecarboxylic acid derivatives |
| US4962112A (en) * | 1987-08-04 | 1990-10-09 | Abbott Laboratories | 7-(2-methyl-4-aminopyrrolidinyl)naphthryidine and quinoline compounds |
| IE62600B1 (en) * | 1987-08-04 | 1995-02-22 | Abbott Lab | Naphtyridine antianaerobic compounds |
| US4859776A (en) * | 1988-03-11 | 1989-08-22 | Abbott Laboratories | (S)-7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1-(ortho, para-difluorophenyl)-1,4-dihydro-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid and method for its preparation |
| JP2844079B2 (ja) * | 1988-05-23 | 1999-01-06 | 塩野義製薬株式会社 | ピリドンカルボン酸系抗菌剤 |
| DE3934082A1 (de) * | 1989-10-12 | 1991-04-18 | Bayer Ag | Chinoloncarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als antivirale mittel |
| CA2100242A1 (en) * | 1991-01-14 | 1992-07-15 | Soon K. Moon | Quinolone compounds and processes for preparation thereof |
| FR2692577B1 (fr) * | 1992-05-26 | 1996-02-02 | Bouchara Sa | Nouvelles quinolones fluorees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant. |
| KR940014395A (ko) * | 1992-12-09 | 1994-07-18 | 강박광 | 신규한 퀴놀론 유도체 및 그의 제조방법 |
| KR0148277B1 (ko) * | 1993-01-18 | 1998-11-02 | 채영복 | 신규한 플루오르퀴놀론계 유도체 및 그의 제조방법 |
| AU4272793A (en) * | 1993-04-24 | 1994-11-21 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Novel quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same |
| KR950018003A (ko) * | 1993-12-09 | 1995-07-22 | 스미스클라인 비참 피엘씨 | 신규한 퀴놀론 유도체 및 그의 제조 방법 |
| DE69531305T2 (de) * | 1994-10-20 | 2004-05-13 | Wakunaga Seiyaku K.K. | Pyridoncarboxylat- derivate oder salze davon und antibakterielle zusammensetzungen die diese als aktiven bestandteil enthalten |
| EP0897919B1 (en) | 1996-04-19 | 2004-06-16 | Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel pyridonecarboxylic acid derivatives or salts thereof and antibacterial agents containing the same as the active ingredient |
| EP0935600A1 (de) * | 1996-10-30 | 1999-08-18 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von naphthyridinverbindungen und neue zwischenprodukte |
| DE19713506A1 (de) | 1997-04-01 | 1998-10-08 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dichlor-5-fluornicotinonitril und die chemische Verbindung 3-Cyano-2-hydroxy-5-fluorpyrid-6-on-mononatriumsalz sowie dessen Tautomere |
| CN1343128B (zh) | 1999-03-17 | 2010-04-21 | 第一制药株式会社 | 药物组合物 |
| US6441182B1 (en) | 1999-06-10 | 2002-08-27 | Bayer Aktiengesellschaft | Method for the production of 2,6-dichloro-5-fluoro-nicotinic acid and coarse and particularly pure 2,6-dichloro-5-fluoro-nicotinic acid |
| WO2001017991A1 (fr) | 1999-09-02 | 2001-03-15 | Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive d'acide quinolinecarboxylique ou son sel |
| EP1313708A1 (en) * | 2000-08-29 | 2003-05-28 | Chiron Corporation | Quinoline antibacterial compounds and methods of use thereof |
| KR100981351B1 (ko) * | 2003-10-29 | 2010-09-10 | 주식회사 엘지생명과학 | 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실산의 제조방법 |
| CN101792443A (zh) * | 2010-03-09 | 2010-08-04 | 北京欧凯纳斯科技有限公司 | 氟代喹诺酮衍生物及其制备方法和用途 |
| JOP20190045A1 (ar) | 2016-09-14 | 2019-03-14 | Bayer Ag | مركبات أميد حمض 1- أريل-نفثيريدين-3-كربوكسيليك مستبدلة في الموضع 7 واستخدامها. |
| CN114369092A (zh) * | 2021-12-20 | 2022-04-19 | 赤峰万泽药业股份有限公司 | 甲苯磺酸妥舒沙星及其制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2125310A1 (en) * | 1971-05-21 | 1972-11-30 | Sterling Drug Inc , New York, NY (V St A) | 1-alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine 3-carboxylic acids antibac |
| AR223983A1 (es) * | 1978-08-25 | 1981-10-15 | Dainippon Pharmaceutical Co | Un procedimiento para-preparar derivados de acido 6-halogeno-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naftiridin-3-carboxilico |
| DE3033157A1 (de) * | 1980-09-03 | 1982-04-01 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| US4382937A (en) | 1981-02-27 | 1983-05-10 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Naphthyridine derivatives and their use as anti-bacterials |
| IE55898B1 (en) * | 1982-09-09 | 1991-02-14 | Warner Lambert Co | Antibacterial agents |
| NZ210847A (en) * | 1984-01-26 | 1988-02-29 | Abbott Lab | Naphthyridine and pyridopyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions |
| IL74064A (en) * | 1984-01-26 | 1988-09-30 | Abbott Lab | 1,7-disubstituted-1,4-dihydro-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid derivatives and antibacterial compositions containing them |
| AU576657B2 (en) * | 1985-01-23 | 1988-09-01 | Toyama Chemical Co. Ltd. | Naphthyridine and pyridine derivatives |
| DE3525108A1 (de) * | 1985-06-07 | 1986-12-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Antibakteriell wirksame chinoloncarbonsaeureester |
-
1984
- 1984-04-26 JP JP59084963A patent/JPS60228479A/ja active Granted
-
1985
- 1985-04-18 DE DE3546658A patent/DE3546658C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-04-18 DE DE19853514076 patent/DE3514076A1/de active Granted
- 1985-04-23 NL NLAANVRAGE8501172,A patent/NL187314C/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-04-23 PH PH32174A patent/PH22801A/en unknown
- 1985-04-23 GB GB08510297A patent/GB2158825B/en not_active Expired
- 1985-04-24 RO RO126286A patent/RO95509B/ro unknown
- 1985-04-24 PT PT80349A patent/PT80349B/pt unknown
- 1985-04-24 IL IL7502185A patent/IL75021A/en not_active IP Right Cessation
- 1985-04-24 AU AU41650/85A patent/AU565087B2/en not_active Expired
- 1985-04-24 EG EG261/85A patent/EG17339A/xx active
- 1985-04-24 AT AT0122485A patent/AT389698B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-24 NZ NZ211895A patent/NZ211895A/xx unknown
- 1985-04-24 RO RO118517A patent/RO91871B/ro unknown
- 1985-04-24 DD DD85275518A patent/DD238795A5/de unknown
- 1985-04-24 NO NO851643A patent/NO162238C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-04-25 CH CH1798/85A patent/CH673458A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-25 HU HU851599A patent/HU194226B/hu unknown
- 1985-04-25 BE BE0/214909A patent/BE902279A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-04-25 HU HU873675A patent/HU197571B/hu unknown
- 1985-04-25 KR KR1019850002822A patent/KR870001693B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-04-25 FI FI851637A patent/FI80453C/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-04-25 CS CS853035A patent/CS250684B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1985-04-25 DK DK185685A patent/DK165877C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-04-25 SE SE8502017A patent/SE463102B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-04-25 ID IDP980525A patent/ID21142A/id unknown
- 1985-04-25 ES ES542584A patent/ES8700256A1/es not_active Expired
- 1985-04-25 FR FR858506327A patent/FR2563521B1/fr not_active Expired
- 1985-04-25 AR AR85300190A patent/AR241911A1/es active
- 1985-04-25 ZA ZA853102A patent/ZA853102B/xx unknown
- 1985-04-26 PL PL1985253108A patent/PL147392B1/pl unknown
- 1985-04-26 LU LU85871A patent/LU85871A1/en unknown
- 1985-04-26 IT IT8548002A patent/IT1209953B/it active
-
1986
- 1986-01-31 ES ES551538A patent/ES8706673A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-07-17 GB GB8716897A patent/GB2191776B/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-20 PH PH35958A patent/PH25046A/en unknown
- 1987-10-20 PH PH35960A patent/PH25228A/en unknown
- 1987-11-25 AU AU81804/87A patent/AU612993B2/en not_active Expired
-
1988
- 1988-06-30 FR FR888808836A patent/FR2614620B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-31 AT AT0267888A patent/AT390258B/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-20 SE SE8804586A patent/SE501412C2/sv not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-04-15 NL NL9100648A patent/NL9100648A/nl not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE501412C2 (sv) | 1,4-dihydro-4-oxonaftyridinderivat och salter därav förfarande för framställning av dessa jämte antibakteriella medel innefattande dessa | |
| US9670207B2 (en) | Substituted pyrazolo[1,5-a] pyridine as tropomyosin receptor kinase (Trk) inhibitors | |
| US4649144A (en) | Antibacterial 7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid derivatives | |
| CA1168241A (en) | Naphthyridine derivatives, intermediates thereof and processes for preparation thereof | |
| SK2212000A3 (sk) | Enantiomérne čisté deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej, spôsob ich výroby, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie | |
| DK168439B1 (da) | 1-Cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyrer, deres fremstilling og lægemiddel indeholdende disse forbindelser | |
| NO862042L (no) | Antibakterielt virksomme chinolonkarboksylsyreestere. | |
| DK160421B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-oxo-1,4-dihydronicotinsyrederivater eller salte deraf | |
| US4616019A (en) | Naphthyridine antibacterial compounds | |
| JP6140168B2 (ja) | アテローム性動脈硬化症の処置のために有用なコレステリルエステル転送タンパク質（ｃｅｔｐ）インヒビターとしての５−ベンジルアミノメチル−６−アミノピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン誘導体 | |
| JPS61152682A (ja) | ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩 | |
| JPS6233176A (ja) | １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩 | |
| KR20160003244A (ko) | 퀴놀론 유도체 | |
| TODO et al. | Pyridonecarboxylic acids as antibacterial agents. VI. Synthesis and structure-activity relationship of 7-(alkyl, cycloalkyl, and vinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-quinolone-3-carboxylic acids | |
| US20210261539A1 (en) | Compound having bet inhibitory activity and preparation method and use therefor | |
| JPS61189281A (ja) | ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩 | |
| JPH0633262B2 (ja) | １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩 | |
| NL192574C (nl) | Antibacterieel preparaat, alsmede een op plaats 1 gesubstitueerd 7-(3-gesubstitueerd-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro -1,8-naftyridine-3-carbonzuurderivaat. | |
| JPS6237006B2 (sv) | ||
| JPS6284085A (ja) | １，４―ジヒドロ―４―オキソナフチリジン誘導体またはその塩 | |
| 藤堂洋三 et al. | Pyridonecarboxylic Acids as Antibacterial Agents. VI. Synthesis and Structure-Activity Relationship of 7-(Alkyl, Cycloalkyl, and Vinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-quinolone-3-carboxylic Acids. | |
| CS250698B2 (cs) | Způsob výroby l,4-dihydro-4-oxonaftyridinových derivátů |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |