DE3514076A1 - 1,4-dihydro-4-oxonaphthyridin-derivate und salze derselben, verfahren zu ihrer herstellung und antibakterielle mittel mit einem gehalt derselben - Google Patents

Description

1 ^-Dihydro^-oxonaphthyridin-Derivate und Salze derselben, Verfahren zu ihrer Herstellung und antibakterielle Mittel mit einem Gehalt derselben

Die Erfindung betrifft neue 1 ,^-Dihydro^-oxonaphthyridin-Derivate mit einer substituierten oder unsubstituierten Arylgruppe in der 1-Position und einem Halogenatom oder einer substituierten oder unsubstituierten, cyclischen Aminogruppe in der 7-Position. Die Erfindung betrifft ferner die Salze dieser Verbindungen, Verfahren zur Herstellung der Verbindungen und antibakterielle Mittel mit einem Gehalt der neuen Verbindungen.

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Nalidixinsäure, Piromidinsäure, Pipemidinsäure und dergl. stellen bekannte, weitverbreitete, synthetische, antibakterielle Mittel dar. Keines dieser bekannten Mittel ist jedoch zufriedenstellend hinsichtlich der therapeutischen Effekte bei der Behandlung von Infektionen durch Ps.aeruginosa und gram-posisitLve Bakterien, d.h. bei refraktären Krankheitsbildern. Man hat daher verschiedene Verbindungen vom Pyridon-carbonsäure-Typ entwickelt, z.B. 1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure (Norfloxacin), mit dem Ziel, einen Ersatz für die herkömmlichen, synthetischen, antibakteriellen Mittel zu schaffen. Diese Verbindungen haben ausgezeichnete antibakterielle Aktivitäten gegen verschiedene gram-negative Bakterien einschließlich Ps. aeruginosa. Sie sind jedoch nicht zufriedenstellend hinsichtlich ihrer antibakteriellen Aktivität gegenüber gram-positiven Bakterien. Die Entwicklung synthetischer, antibakterieller Mittel mit einem breiten antibakteriellen Spektrum ist daher äußerst erwünscht. Ein geeignetes Mittel sollte nicht nur gegenüber gram-negativen Bakterien, sondern auch gegenüber grampositiven Bakterien wirksam sein.

Von den Erfindern wurde als Ergebnis umfangreicher Forschungen festgestellt, daß neue 1,4-Dihydro-4-oxonaphthyridin-Derivate und Salze derselben die oben erwähnten Probleme lösen können.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist somit die Schaffung von neuen 1,4-Dihydro-4-oxonaphthyridin-Derivaten und Salzen derselben mit ausgezeichneten Eigenschaften, z.B. einer starken antibakteriellen Aktivität gegenüber gram-

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positiven und gram-negativen Bakterien, insbesondere gegenüber Antibiotika-resistenten Bakterien. Die neuen Mittel sollten ferner bei oraler oder parenteraler Verabreichung hohe Konzentrationen im Blut erreichen und mit hoher Sicherheit anwendbar sein.

Es ist ferner Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1 ,^Dihydro-^oxoraphthyridin-Derivaten und Salzen derselben zu schaffen.

Schließlich ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein antibakterielles Mittel zu schaffen, welches brauchbar ist zur Behandlung von Bakterieninfektionen oder dergl. und welches ein neues 1 ,A-Dihydro^-oxonaphthyridin-Derivat oder ein Salz desselben umfaßt.

Erfindungsgemäß werden neue 1 ^-Dihydro^-oxonaphthyridin-Derivateder folgenden allgemeinen Formel geschaffen:

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wobei R für ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe steht, R eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe bedeutet und R^ ein Halogenatom oder eine substituierte oder unsubstituierte, cyclische Aminogruppe bedeutet, sowie die Salze derselben.

Erfindungsgemäße wird ferner ein Verfahren zur Herstellung eines 1 ^-Dihydro-^oxonaphthyridin-Derivats der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes desselben ge-

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schaffen sowie ferner ein antibakterielles Mittel, welches das 1 ^-Dihydro^-oxonaphthyridin-Derivat der allgemeinen Formel (I) oder ein Salz desselben umfaßt.

Nachfolgend wird die Erfindung im einzelnen erläutert.

Bei der durch die allgemeine Formel (I) dargestellten Verbindung oder einem Salz derselben umfaßt die für R stehende Carboxyl-Schutzgruppe beispielsweise esterbildende Gruppen, welche entfernt werden können durch katalytische Reduktion, durch chemische Reduktion oder durch andere Behandlungen unter milden Bedingungen; esterbildende Gruppen,die im lebenden Körper leicht entfernt werden können; organische, silylhaltige Gruppen, organische, phosphorhaltige Gruppen und organische, zinnhaltige Gruppen, die durch Behandlung mit Wasser oder einem Alkohol leicht entfernt werden können; sowie verschiedene andere, bekannte, esterbildende Gruppen.

Unter diesen Carboxyl-Schutzgruppen umfassen die bevorzugten Schutzgruppen beispielsweise Carboxyl-Schutzgruppen, wie sie in der JA-OS 80665/84 beschrieben sind.

2
Als Arylgruppe für R kommen beispielsweise Phenyl, Naphthyl und dergl. in Frage. Die Arylgruppe kann substituiert sein durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen, z.B. Fluor, Chlor, Brom, Jod und dergl.; Alkylgruppen, z.B. geradkettige oder verzweigtkettige Cj_₁₀-Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und dergl.; Hydroxylgruppen; Alkoxygruppen, z.B. geradkettige oder verzweigte C^-Q-Alkoxygruppen, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Iso-

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propoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, tert.-Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy und dergl.; Cyanogruppe; Aminogruppe; Acylaminogruppen, z.B. C₁„4-Acylaminogruppen, wie Formylamino, Acetylamino, Propionylamino, Butyrylamino und dergl.; sowie Trihalogen-alkylgruppen, z.B. Trihalogen-Cj_^-alkylgruppen, wie Trifluormethyl, Trichlormethyl und dergl.

Als Halogenatom für Br kommen beispielsweise Fluor, Chlor und Brom in Betracht. Die cyclische Aminogruppe für R⁵ hat mindestens ein Stickstoffatom und kann zusätzlich ein oder mehrere Sauerstoffatome als Heteroatome aufweisen, welche den Ring bilden. Umfaßt sind beispielsweise 5- oder 6-gliedrige, cyclische Aminogruppen, wie 1-Pyrrolidinyl, Piperidino, 1-Piperazinyl, Morpholino und dergl. Die vorstehend genannten cyclischen Aminogruppen können substituiert sein durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Alkylgruppen, z.B. geradkettigen oder verzweigtkettigen C-j^-Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl und tert.-Butyl; Aminogruppe; Aminoalkylgruppen, z.B. Amino-C₁^-alkylgruppen, wie Aminomethyl, 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl und dergl.; Hydroxyalkylgruppen, z.B. Hydroxy-^^-alkylgruppen, wie Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl und dergl.; Hydroxylgruppe; Alkenylgruppen, z.B. C₂^- Alkenylgruppen, wie Vinyl, Allyl und dergl.; Acylgruppen, z.B. C^-Acylgruppen, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl und dergl.; Alkylaminogruppen, z.B. C_1-^-AIkVlaminogruppen, wie Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino und dergl.; Dialkylaminogruppen, z.B. Di-C₁_^-alkylaminogruppen, wie Dimethylamino, Diethylamino, Di-n-propylamino, Methylethylamino und dergl.; Cyanogruppe; Oxogruppe; Aralkylaminegruppen, z.B. Ar-C₁^-alkylamino gruppen, wie Benzylamino, Phenethylamino und dergl.;

Acy !aminogruppen, z.B. Cj^-Acylaminogruppen, wie Acetylamino, Propionylamino, Butyrylamino und dergl.; Alkoxycarbonylgruppen, z.B. C^-Alkoxycarbonylgruppen, wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und dergl.; und N-Acyl-N-alkylaminogruppen, z.B. N-Acyl-N-alkylaminogruppen, bei denen das Stickstoffatom der vorstehend erwähnten Alkylaminogruppe substituiert ist durch eine C^^-Acylgruppe, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl oder dergl.

Unter den Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (I)

2 sind solche bevorzugt, bei denen R für eine Fluor-substituierte Phenylgruppe steht und Er für eine substituierte oder unsubstituierte 1-Pyrrolidinyl- oder 1-Piperazinylgruppe steht. Diejenigen Verbindungen, bei denen R für eine 2,4-Difluorphenylgruppe steht und R-* eine 3-Amino-1-pyrrolidinylgruppe bedeutet, sind besonders bevorzugt.

Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umfassen herkömmliche Salze der basischen Gruppen, wie eine Aminogruppe oder dergl., sowie Salze der sauren Gruppen, wie eine Carboxylgruppe und dergl. Die Salze der basischen Gruppen umfassen z.B. Salze mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dergl.; Salze mit organischen Carbonsäuren, wie Oxalsäure, Ameisensäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure und dergl.; Salze mit Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure und dergl. Die Salze der sauren Gruppen umfassen z.B. Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium, Kalium und dergl.; Salze mit Erdalkalimetallen, wie Calcium, Magnesium und dergl.; Ammoniumsalze; sowie Salze mit stickstoffhaltigen, organischen Basen, wie Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ß-phenethylamin, 1-

Ephenamin, Ν,Ν-Dibenzylethylendiamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tributylamin, Pyridin, N,N-Dimethy!anilin, N-Methy!piperidin, N-Methylmorpholin, Diethylamin, Dicyclohexylamin und dergl.

Falls die durch die allgemeine Formel (I) dargestellte Verbindung oder ein Salz derselben Isomere aufweist (z.B. optische Isomere, geometrische Isomere, Tautomere und dergl.), so sind diese Isomere von der vorliegenden Erfindung ebenfalls umfaßt. Ferner umfaßt die Erfindung alle Kristallformen und Hydrate der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Nachfolgend wird die antibakterielle Aktivität und akute Toxizität unter Bezugnahme auf typische erfindungsgemäße Verbindungen erläutert.

1. Antibakterielle Aktivität Testverfahren

Gemäß dem Standardverfahren der Japan Society of Chemotherapy [Chemotherapy, 22(1), 76-79 (1981)] wird eine Bakterienlösung, erhalten durch Kultivieren in Herz-Infusionsbrühe (hergestellt von Eiken Kagaku) 20 h bei 37⁰C, einem Herz-Infusionsagar eingeimpft, welches eine Droge enthält. Das Ganze wird 20 h bei 37⁰C kultiviert. Anschließend wird der Wuchszustand der Bakterien untersucht. Auf diese Weise wird die minimale Konzentration festgestellt, bei der das Wachstum der Bakterien inhibiert wird. Dieser Wert wird als MIC (/ug/ml) angegeben. Die Menge der eingeimpften Bakterien beträgt 10 Zellen/ Platte (10⁶ Zellen/ml). In Tabelle 1 sind die MIC-Werte für die jeweils identifizierten Testverbindungen angegeben.

Die in Tabelle 1 verwendeten Symbole haben folgende Bedeutung:

*1: Penicillase-produzierende Bakterien +2: Cephalosporinase-produzierende Bakterien

•K5: Inokulationsmenge: 10 Zellen/ml

Me:	Methylgruppe
Et:	Ethylgruppe
n-Pr:	n-Propylgruppe
i-Pr:	Isopropylgruppe.

Tabelle 1

"TrV⁰⁰⁰"

/—ν

HO

—(θ)

C-

Bakterien

Verbindung Nr.

St. aureus FDA209P

0.1

<0.05

<0.05

0.1

St. epiderraxdis IID866

0.1

^0.05

£0.05

0.1

St. aureus F-137*¹

0.1

<0.05

i0.05

0.1

E. coli NIHJ

<0.05

0.39

0.1

<0.05

E. coli TK-111

<0.05

0.2

20.05

<0.05

E. coli GN5482*²

£0.05

0.1

£0.05

<0.05

Ps. aeruginosa S-68

0.39

6.25

1.56

1.56

Aci. anitratus A-6

0.2

0.2

£0.05

0.1

Ps. aeruginosa IFO3445

3.13

12.5

3.13

3.13

Ps. aeruginosa GN918*^

0.39

3.13

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2. Akute Toxizität

Die IDcQ-Werte werden ermittelt, indem man die oben erwähnten Testverbindungen Nr. 5, 6 und 12 intravenös an Mäuse verabreicht (ICR-Stamm, männlich, Körpergewicht: 18 bis 24 g). Die LD^Q-Werte betragen 200 mg/kg oder mehr.

Nachfolgend wird das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen näher erläutert.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise auf dem folgenden Herstellungsweg erhalten werden:

ο ο

[IV] oder ein Salz davon

COOR^la „^^N^N^COOR'

R"

[III] oder ein Salz davon [V] oder ein Salz davon

[la] oder ein Salz davon Hb] oder ein Salz davon Dabei bedeutet R^1a die gleiche Carboxyl-Schutzgruppe wie

bei R ; R^ bedeutet das gleiche Halogenatom wie bei R^; R^ bedeutet die gleiche substituierte oder unsubstituier te, cyclische Aminogruppe wie bei R^; und R und R haben die oben angegebene Bedeutung.

Die Salze der Verbindungen gemäß den allgemeinen Formeln (Ia), (Ib), (III), (IV) und (V) umfassen die gleichen Salze, wie sie oben im Zusammenhang mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erläutert wurden.

(i) Die Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder ein Salz derselben bzw. die Verbindung der allgemeinen Formel (V) oder ein Salz derselben wird erhalten, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel (II) bzw. die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) oder ein Salz derselben mit einem Acetal umsetzt, wie Ν,Ν-Diethylformamidodimethylacetal, N,N-DimethyIformamidodiethylacetal oder dergl., und anschließend mit einem Amin der allge-

ρ ρ

meinen Formel R -NH2 (wobei R die obige Bedeutung hat).

Das bei den obigen Reaktionen eingesetzte Lösungsmittel kann ein beliebiges, bei den Reaktionen inertes Lösungsmittel sein. Geeignete Lösungsmittel umfassen, ohne für den Erfolg der Umsetzung kritisch zu sein, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergl.; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol, Diethylenglykol-dimethylether und dergl.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan und dergl.; Amine, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergl.; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergl., usw. Diese Lösungsmittel können jeweils einzeln oder als Gemisch von zwei oder mehreren verwendet werden. Die Menge des eingesetzten Acetals beträgt vorzugsweise 1 Mol oder mehr, insbesondere etwa 1,0 bis

1,3 Mol, pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) oder eines Salzes derselben. Die Umsetzungen werden im allgemeinen durchgeführt bei 0 bis 100⁰C, vorzugsweise 50 bis 80⁰C, und zwar im allgemeinen während 20 min bis 50 h, vorzugsweise 1 bis 3 h. Das Amin wird in einer Menge von 1 Mol oder mehr pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) oder eines Salzes derselben eingesetzt. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei 0 bis 100⁰C, vorzugsweise bei bis 60⁰C, durchgeführt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 20 min bis 30 h, vorzugsweise 1 bis 5 h.

Als alternatives Verfahren kann man die Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) oder ein Salz derselben mit Ethyl-o-formiat oder Methyl-o-formiat in Gegenwart von Essigsäureanhydrid umsetzen und anschließend mit einem Amin der

allgemeinen Formel R -NH₂ oder einem Salz desselben umsetzen, um die Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder ein Salz derselben bzw. die Verbindung der allgemeinen Formel (V) oder ein Salz derselben zu erhalten.

(ii) Die Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) oder ein Salz derselben bzw. die Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) oder ein Salz derselben wird erhalten, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder ein Salz derselben bzw. die Verbindung der allgemeinen Formel (V) oder ein Salz derselben einer Ringschlußreaktion unterwirft (vorzugsweise unter Erhitzen), und zwar in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base.

Das bei dieser Umsetzung eingesetzte Lösungsmittel kann ein beliebiges, bei der Reaktion inertes Lösungsmittel

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sein. Geeignete Lösungsmittel umfassen, ohne für den Erfolg der Umsetzung kritisch zu sein, beispielsweise Amide, wie Ν,Ν-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid und dergl.j Ether, wie Dioxan, Anisol, Diethylenglykoldimethylether und dergl.; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergl.j usw. Diese Lösungsmittel können jeweils allein oder im Gemisch von zwei oder mehreren eingesetzt werden. Die Base umfaßt beispielsweise Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Kalium-tert.-butoxid, Natriumhydrid und dergl. Die Menge der einzusetzenden Base beträgt vorzugsweise 0,5 bis 5 Mol/Mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (III) oder (V) oder einem Salz derselben. Die Umsetzung wird gewöhnlich bei 20 bis 160⁰C, vorzugsweise bei 100 bis 150⁰C, durchgeführt. Die Reaktionszeit beträgt gewöhnlich 5 min bis 30 h, vorzugsweise 5 min bis 1 h.

(iii) Die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) oder ein Salz derselben, die Verbindung der allgemeinen Formel (V) oder ein Salz derselben bzw. die Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) oder ein Salz derselben wird erhalten, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel (II), die Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder ein Salz derselben bzw. die Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) oder ein Salz derselben mit einem cyclischen

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^b

Amin der allgemeinen Formel Rr -H oder einem Salz desselb
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selben umsetzt, wobei R^ die oben angegebene Bedeutung

Bei dieser Reaktion kann ein beliebiges, für die Reaktion inertes Lösungsmittel eingesetzt werden. Geeignete Lösungsmittel umfassen, ohne kritisch zu sein, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergl.; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol, Di-

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ethylenglykol-diethylether und dergl.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichlorethan und dergl. Amide, wie Ν,Ν-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid und dergl.; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergl.; Alkohole, wie Methanol, Ethanol und dergl.; Nitrile, wie Acetonitril und dergl., usw. Diese Lösungsmittel können jeweils allein oder als Gemisch von zwei oder mehreren verwendet werden. Das cycli sche Amin oder ein Salz desselben wird vorzugsweise im Überschuß eingesetzt, insbesondere bevorzugt in einer Menge von 2 bis 5 Mol/Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (II), der Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder eines Salzes derselben bzw. der Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) oder eines Salzes derselben. Falls die Menge des eingesetzten, cyclischen Amins etwa 1 bis 1,3 Mol beträgt, reicht es aus, daß ein säurebindendes Mittel in einer Menge von 1 Mol/Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (II), der Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder eines Salzes derselben oder der Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) oder eines Salzes derselben eingesetzt wird. Geeignete, säurebindende Mittel umfassen organische oder anorganische Basen, wie Triethylamin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Kalium-tert.-butoxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrid und dergl.

Als Salze der Verbindung Rr-H kommen die gleichen Salze in Frage wie die Salze der basischen Gruppe der Verbindung der allgemeinen Formel (I).

Die Umsetzung wird im allgemeinen durchgeführt bei 0 bis 15O⁰C, vorzugsweise bei 50 bis 10O⁰C. Die Reaktionszeit beträgt gewöhnlich 5 min bis 30 h, vorzugsweise 30 min bei 3 h.

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Die Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (Ia), (Ib), (III) oder (V), bei der R für eine Carboxyl-Schutzgruppe steht, oder ein Salz derselben kann, sofern gewünscht, in die entsprechende freie Carbonsäure umgewandelt werden, indem man die Verbindung hydrolysiert, und zwar in Gegenwart einer herkömmlicherweise für Hydrolysezwecke eingesetzten Säure oder Base. Die Hydrolyse wird im allgemeinen bei 0 bis 100⁰C, vorzugsweise bei 20 bis 100⁰C, während 5 min bis 50 h, vorzugsweise 5 min bis 4 h, durchgeführt. Ferner kann die Verbindung der allgemeinen Formel (Ia), (Ib), (III) oder (V) oder ein Salz derselben, sofern gewünscht, in ein Salz oder einen Ester der korrespondierenden Verbindung umgewandelt werden, indem man die Verbindung einer an sich bekannten Salzbildungsreaktion oder Veresterungsreaktion unterwirft. Falls die durch die allgemeine Formel (Ia), (III), (IV) oder (V) dargestellte Verbindung oder ein Salz derselben eine aktive Gruppe (z.B. eine Hydroxylgruppe, Aminogruppe, oder dergl.) in anderen Positionen als den Reaktionsstellen aufweist, ist es möglich, die aktive Gruppe vor der Reaktion auf herkömmliche Weise zu schützen und die Schutzgruppe nach Beendigung der Reaktion zu entfernen.

Die auf diese Weise erhaltene Verbindung kann auf herkömmliche Weise isoliert und gereinigt werden, z.B.durch Säulenchromatographie, Umkristallisation, Extraktion und dergl.

Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein Salz derselben, bei der R für ein Halogenatom steht [entsprechend der Verbindung der allgemeinen Formel (Ia)], stellt auch ein brauchbares Zwischenprodukt dar, um Verbindungen zu erhalten, bei denen R für eine substituierte oder unsubstituierte, cyclische Aminogruppe steht

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[entsprechend der Verbindung der allgemeinen Formel

Bei Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung als Droge oder Medikament wird die Verbindung zweckmäßigerweise mit Trägermaterialien kombiniert, wie sie bei herkömmlichen pharmazeutischen Präparationen verwendet werden. Das Mittel wird auf herkömmliche Weise zu Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirupen, Granulat, Suppositorien, Salben, Injektionen und dergl. verarbeitet. Die Verabreichungswege, Dosismengen und die Anzahl der Verabreichungen kann in zweckentsprechender Weise variiert werden, je nach den Symptomen der Patienten. Im allgemeinen wird das Mittel oral oder parenteral verabreicht (z.B. als Injektion, Tropf, durch rektale Verabreichung). Die Verabreichung an einen Erwachsenen erfolgt in einer Menge von 0,1 bis 100 mg/kg/Tag in einer oder mehreren Portionen.

Nachfolgend wird die Erfindung anhand von Bezugsbeispielen, Beispielen und Präparationsbeispielen erläutert.

Die in den Bezugsbeispielen und Beispielen verwendeten Symbole haben die folgenden Bedeutungen: Me: Methylgruppe; Et: Ethylgruppe; n-Pr : n-Propylgruppe; i-Pr: Isopropylgruppe; Ac: Acety!gruppe; ^r^s : Allylgruppe; S**^ : Ethylengruppe.

Bezugsbeispiel 1

In 210 ml Chloroform löst man 21 g 2,6-Dichlor-5-fluornicotinsäure. 23,8 g Thionylchlorid und 0,1 g N₁N-Dimethylformamid werden zu der resultierenden Lösung gegeben. Die resultierende Mischung wird 2 h bei 70⁰C umgesetzt. Das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid werden durch Destillation unter vermindertem Druck

entfernt. Der erhaltene Rückstand wird in 21 ml Tetrahydrofuran aufgelöst. In 110 ml Tetrahydrofuran lost man 25,1 g Diethylethoxy-magnesiummalonat und kühlt die Lösung auf -40 bis -3O⁰C ab. In diese Lösung tropft man bei der gleichen Temperatur während 30 min eine zuvor hergestellte Tetrahydrofuranlösung von 2,6-Dichlor-5-fluornicotinoylchlorid. Diese gemischte Lösung wird 1 h bei der gleichen Temperatur gerührt. Anschließend wird die Temperatur der Lösung allmählich auf Zimmertemperatur gesteigert. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem erhaltenen Rückstand gibt man 200 ml Chloroform und 100 ml Wasser. Der pH wird mit 6N Chlorwasserstoffsäure auf 1 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, nacheinander mit 50 ml Wasser, 50 ml 5%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 50 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem erhaltenen, öligen Produkt gibt man 50 ml Wasser und 0,15 g p-Toluolsulfonsäure. Anschließend wird das resultierende Gemisch 2 h unter heftigem Rühren bei 100⁰C umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wird mit 50 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Toluol). Man erhält 23,5 g Ethyl-(2,6-dichlor-5-fluornicotinoyl)-acetat, Fp.64 bis 65⁰C.

IR (KBr) cm~¹:i?_c=0 1650, 1630, 1620

NMR (CDCl₃) <5: 1,25 (1,29H, t, J=7 Hz), 1,33 (1,71H, t,

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J=7 Hz), 4,07 (1,14H, ε), 4,28 (2H, q, J=7 Hz), 5,82 (0,43 H, s), 7,80 (1H, d, J=7 Hz), 12,62 (0,43H, s).

Bezugsbeisipiel 2

In 40 ml Benzol löst man 8,8 g Ethyl-(2,6-dichlor-5-fluornicotinoyl)-acetat, setzt 4,5 g Ν,Ν-Dimethylformamidodimethylacetal zu und setzt das resultierende Gemisch dann 1,5 h bei 70⁰C um. Daraufhin gibt man 4,1 g 2,4-Difluoranilin zu dem Reaktionsgemisch und setzt das resultierende Gemisch 4 h bei Zimmertemperatur um. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform) gereinigt. Man erhält 9,0 g Ethyl-2-(2,6-dichlor-5-fluornicotinoyl)-3-(2,4-difluorphenylamino)-acrylat, Fp. 138 bis 139⁰C

IR (KBr) οπι~¹:\?_α=0 1690

NMR (CDCl₃)Ci: 1,08 (3H, t, J=7 Hz), 4,10 (2H, q, J=7 Hz),

6,77-7,40 (4H, m), 8,50 (1H, d, J=13 Hz), 12,70

(1H, J=13 Hz).

Auf ähnliche Weise werden die in Tabelle 2 angegebenen Verbindungen erhalten.

Tabelle 2

COOEt

Verbindung

Physikalische Eigenschaften

Fp. (⁰C) IR(KBr) cm"¹:

C=O

87-89 1690

110-114 1710, 1680

92-93 1710, 1680

135-137 1720(Sch),1690.

78-80 1690

ölig

1705, 1680(Sch)'

F IF

[O

154-155 1720(Sch),1685

100-101 1700(Sch),1685

V
Cl

123-125 1710, 1680

Tabelle 2 (Forts.) 35ΉΌ76

Br

145-146

147-149 1705, 1680 1685

Y" OMe

ölig 1695

OMe

119-121 1700

ölig 1700

O NHAC

183-186 1685, 1670

136-138 1705, 1680

.O

Me

114-116 1680

[O

OMe

137.5-139 1725 ( Sch) ^680

92-95 1705

[O

Me

OMe

125-126 1700 (Sch), 1660

O V OMe

Me

91-92 1705, 1690

Bemerkung: Statt des KBr-Preßlings wird die reine Substanz untersucht.

Bezugsbeispiel 3

(1) In 55 ml Chloroform löst man 5,5 g Ethyl-(2,6-dichlor-5-fluornicotinoyl)-acetat, 2,37 g N-Methylpiperazin und 2,37 g Triethylamin und setzt die resultierende Lösung 2 h bei 60 bis 65⁰C um. Die Reaktionsmischung wird mit 30 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform) gereinigt. Man erhält 5,4 g öliges Ethyl-[2-Chlor-5-fluor-6-(4-methyl-1-piperazinyl)-nicotinoyl]-acetat.

IR (rein) cm"¹: ^_c=0 1750, 1695

KMR (CDCl₃) S: 1,25 (3H, t, J=7 Hz), 2, 32 (3H, s),

2,12-2,70 (4H, m), 3,55-3,96 (4H, m), 4,03 (2H,s), 4,20 (2H, q, J=7 Hz), 7,78 (1H, d, J=13 Hz).

Auf ähnliche Weise werden die in Tabelle 3 aufgeführten Verbindungen erhalten.

Tabelle 3

COOEt

Verbindung	Physikalische Eigenschaften	IR (KBr) cm"1: VC=O
R3	Fp. ("C)	1730
/ ^ AcN N- \ f	67-71

"' ^: 35Τ41376

(2) In 22,5 ml Benzol löst man 4,5 g Ethyl-[2-chlor-5-fluor-6-(4-methyl-1-piperazinyl)-nicotinoyl]-acetat. Zu der resultierenden Lösung gibt man 1,87 g N,N-Dimethylformamido-dimethylacetal und setzt anschließend das resultierende Gemisch 2 h bei 70⁰C um. Das Reaktionsgemisch wird mit 1,8 g 4-Methoxy-2-methylanilin versetzt und das resultierende Gemisch 4 h bei Zimmertemperatur umgesetzt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck durch Destillation entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform-Ethanol = 100/1 (ausgedrückt durch das Volumen)] gereinigt.Die erhaltene, kristalline Substanz wird mit 10 ml Diethylether gewaschen; man erhält 5,0 g Ethyl-2-[2-chlor-5-fluor-6-(4-methyl-1-piperazinyl)-nicotinoyl]-3-(4-methoxy-2-methylphenylamino)-acrylat, Fp. 141 bis 142⁰C.

IR (KBr) cm~¹:V?_c=0 1710 (Sch), 1695

NMR (CDCl₃)(S: 1,08 (3H, t, J=7 Hz), 2,32 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,23-2,68 (4H, m), 3,47-3,83 (4H, m), 3,75 (3H, s), 4,07 (2H, q, J=7 Hz), 6,65-7,25 (3H, m), 7,20 (1H, d, J=13 Hz), 8,48 (1H, d, J= 13 Hz), 12,82 (1H, d, J=13 Hz).

In ähnlicher Weise werden die in Tabelle 4 aufgeführten Verbindungen erhalten.

35ΗΌ76

Tabelle 4

χώτ*

NH R²

Verbindung

Physikalische Eigenschaften

Fp. (⁰C) IR(*) cm"¹: v_c=0

MeN ^J-

ölig *2

1720 (Sch), 1715

ölig *2

1735, 1700

ölig

OMe

*2

1695

NHAc

161-164 *1

1685, 1670

ölig

OMe

*2

1720 (Sch), 1715

Tabelle 4 (Forts.)

*i

MeN N-

132-136

1705 (Sch), 1685

OMe

*2

AcN N-

ölig

1720 (Sch), 1700

OMe

Bemerkungen: *1: KBr

*2: rein

Beispiel 1

In 90 ml Ν,Ν-Dimethylformamid löst man 9,0 g Ethyl-2-(2,6-dichlor-5-fluornicotinoyl)-3-(2,4-difluorphenylamino)-acrylat, gibt 3,6 g Natriumhydrogencarbonat zu der resultierenden Lösung und setzt anschließend das resultierende Gemisch 20 min bei 120⁰C um. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck durch Destillation entfernt und der erhaltene Rückstand in 50 ml Chloroform aufgelöst. Die resultierende Lösung wird nacheinander mit 30 ml Wasser und 30 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und die erhaltene, kristalline Substanz mit 30 ml Diethylether gewaschen. Man erhält 7,0 g Ethyl-7-chlor-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, Fp. 220 bis 222⁰C.

IR (KBr) cm~¹:>?_c=0 1730, 1690.

rl·

35Τ4Ό76

NMR (CDCl₃) £: 1,36 (3H, t, J=7 Hz), 4,30 (2H, q, J = 7 Hz), 6,80-7,60 (3H, m), 8,27 (1H, d, J=7 Hz), 8,42 (1H, s).

In ähnlicher Weise werden die in Tabelle 5 gezeigten Verbindungen erhalten.

Tabelle 5 ο

OOEt

Verbindung

Physikalische Eigenschaften

Fp.
(⁰C)

IR(KBr) cm"¹: ^VC=O

222-224

1730, 1685

231-232

1730, 1705

239-241

1685

205-208

1735, 1685

Tabelle 5 (Forts.) " ' 35W076

244-246

1720, 1680

207-209.5

1730, 1690

210-214

1735 ( Sch), 1705

207-208

1730, 1680

ei

181-186

1730, 1685

Br

204-205

1730, 1685

Me

216-218

1735, 1695

OMe

196-198

1735, 1685

Tabelle 5 (Forts.)

OMe

156-160

1730, 1690

CN

231-236

1730, 1685

NHAc

270-273

1730, 1690

CF.

199-201

1730, 1680

Me

199-202

1735, 1685

iMe

208-211

1730, 1695

OMe

142-144

1740, 1695

Tabelle 5 (Forts.)

(oj Me	163-165	1730, 1695
OMe	160-162	1735, 1690

Beispiel 2

(1) In 35 ml Chloroform löst man 3,5 g Ethyl-7-chlor-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,e-naphthyridin-S-carboxylat, gibt 1,5 g N-Acetylpiperazin und 1,6g Triethylamin zu der resultierenden Lösung und setzt dann das resultierende Gemisch 1 h bei 60⁰C um. Dann wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform-Ethanol = 30/1 (VoI) ] gereinigt. Man erhält 3,5 g Ethyl-7-(4-acetyl-1-piperazinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oyo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, Fp. 207 bis 209⁰C.

IR (KBr) cm"¹: Q _c=0 1730, 1695

NMR (CDCl₃)(S: 1,38 (3H, t, J=7 Hz), 2,05 (3H, s), 3,53 (8H, bs), 4,30 (2H, q, J=7 Hz), 6,80-7,75 (3H, m), 8,00 (1H, d, J=13 Hz), 8,30 (1H, s).

In ähnlicher Weise werden die in Tabelle 6 aufgeführten Verbindungen erhalten.

35Τ4Ό76

Tabelle 6

R-

COOEt

Verbindung	R2	R3	Physikalische Eigenschaften .	IR(KBr) cm"!: Vq-Q
(o)	AcN N-	Fp. (0C)	1730, 1690 (Sbh)
(ξ)	Ac MeNY N-	216-218	1730, 1690
η	MeN N-	155-156	1730, 1695
η		217-218	1730, 1690
η	Me HN N-	144-146	1730
η	HN N-	143	1725, 1690
		198-202

Tabelle 6 (Forts.)

CK-N N-

220-222

1730, 1695

hCtf N-

253-255

1730, 1690

203-205

1730, 1700

Acli N-

211-213

1735

206

1725, 1690

MeN N-

193-194

1730, 1700

AcN \-

244-246

1725, 1690

Ac

MeN-( N- \ /

186-187

1725, 1690 (Sch)

Tabelle 6(Forts.)

te

- 33 -

155-157

1720, 1685

Ma

Meli N-

153-154

1730, 1700

MeN N

Me

153-155

1730, 1695

166-168

1730 (Sch), 1690

EtO₂CIi N

Me

202-204

1730, 1690

AcN N-

230-231

1725 (Sch), 1695

193-194

1720 (Sch),

1680,

1675

Cl

MeN N-

1725, 1695

-■ ^:35t4076

Tabelle 6 (Forts.)

O
ei

Ac

254

1730, 1690

Br

MeN N-208

1730, 1690

AcN N-246-247

1730, 1690

Me

MeN N-167-169

1730, 1695

AcN N-206-207.5

1730, 1690

OMe

163-165

1735, 1700

MeN N 174-176

1730, 1690

Stli N-180-181

1735, 1695

Tabelle 6 (Forts.)

35H076

OMe

n-Pr

171-172.5

1730, 1685

'■•Ό-208.5-210

1730, 1690

200-202

1730, 1690

-Si=N^N N 162-163

1725, 1690

AcN N-197-199

1735, 1690

OMe

N^ JA- 136-138

1725, 1685

CN

AcN V 270-272

1730, 1690

Y
NHAc

245-249

1730, 1695

Tabelle 6 (

!Orts.)

^:35"t'40'76

CF.

AcN \- 249-252

1730, 1695

Me

263-264

1730

OMe

166-169

1730, 1685

AcN

:N N-222.5-223.5

1730, 1690

OMe

MeN N-165-168

1730, 1685

*i N-215-219

1730, 1695

OMe

Me

Me

ii JH- 170-171

1725, 1690

AcN N-169-172

1725, 1690

351'4t>76

(2) In 25 ml 6N Chlorwasserstoffsäure löst man 2,5 g Ethyl-7-(4-acetyl-1-piperazinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat und erhitzt die resultierende Lösung 2 h unter Rückfluß. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur abge kühlt und sein pH mit 1N wäßriger Natriumhydroxidlösung auf 12 und dann mit Essigsäure auf 6,5 eingestellt. Die dabei abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit 30 ml Wasser gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 1,8 g 6-Fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure.

NMR (TFA-CL₁) S: 3,30-4,50 (8H, m), 7,00-7,85 (3H, m), 8,33 (1H, d, J=13 Hz), 9,21 (1H, s).

Die in Tabelle 7 aufgeführten Verbindungen werden in ähnlicher Weise erhalten.

Tabelle 7

COOH

Verbindung

Physikalische Eigenschaften

Fp.
(⁰C)

IR(KBr)
cm"¹: v_c=0

HN N-252.5-254.5

1730

MeHN

>280

1720 (Sch)

279-280

1725 (Sch)

234-236

1720

222-224

1725

>280

1720

Tabelle 7 (Forts.)

35t'4O76

MeNH

O-

254-258

1725

HN N-

205-207

1730

225-227

1725

>280

1725

Br

273-277

1720

O Me

245-246

1725

CN

>280

1725

NH.

>280

1730, 1710

^:35Üü76

Tabelle 7 (Forts.)

MeN ti-

232-236

1725, 1710, 1690

HN N-

>280

1725

230-232

1730

Bemerkung:

* Anstelle des KBr-Verfahrens wurde das Nujol-Ver-

fahren verwendet.

Beispiel 3

(1) In 5 ml Chloroform löst man 0,50 g Ethyl-7-chlor-6-fluor-1-( 2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-raphthyridin-3-carboxylat, versetzt die resultierende Lösung mit 0,20 g 3-Acetylaminopyrrolidin und 0,15 g Triethylamin und setzt anschließend die resultierende Mischung 1 h bei 6O⁰C um. Dann wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform-Ethanol = 30/1 (Vol.)]. Man erhält 0,5 g Ethyl-7-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl) -1 ,4-dihydro-4-OXO-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, Fp. 233 bis 235⁰C
IR (KBr) cm"¹: <?_c=0 1725, 1700

- 44 -

ζ,Λ

35ί4076

HMR (CDCl₃) Sx

1,32 (3Η, t, J=7 Hz), 1,77-2,27 (m) )

2,08 (s) )

3,12-3,74 (4H_f m), 4,02-4,74 (m)

4,29(q, J=7 Hz)

6,75-7,60'(4H, m), 7,93 (1H, d, J=8 Hz), 8,24 (1H, s).

Auf ähnliche Weise werden die in Tabelle 8 aufgeführten Verbindungen erhalten.

Tabelle 8 O

:ooEt

Verbindung	R3	D-	D-	Physikalische Eigenschaften	IR(KBr) cm""1: vc=a0
R2	HO	Me9N X)-	Fp. : (0C)	1730, 1700
(φ F	AcHN Ί>	231-233	1730, 1690
H	Ac	156	1725, 1690
η	203-205	1725, 1695
N	201-202

*35t4D76

Tabelle	i	?	8 (Forts.)	ΓΛϊ-	MeN	165	1730, 1690
F	is) OMe	^F	AcHN^ N-	196-197	1730, 1695
η	It		D-	241-244	1725, 1700
F	HOn N-	153-155	1735
		185-187	1730, 1690

(2) In 2,5 ml 6N Chlorwasserstoffsäure löst man 0,25 g Ethyl-7-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat und erhitzt die resultierende Lösung 2 h unter Rückfluß. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt und sein pH mit 1N wäßriger Natriumhydroxidlösung auf 12 und dann mit Essigsäure auf 6,5 eingestellt. Die dabei abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit 2 ml Wasser gewa schen und dann getrocknet. Man erhält 0,18 g 7-(3-Amino 1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure.

NMR (TFA-Ci₁) £: 2,25-2,85 (2Η, m), 3,37-4,69 (5H, m), 6,93-7,81 (3H, m), 8,22 (1H, d, J=11 Hz), 9,16 (1H, s).

Auf ähnliche Weise werden die in Tabelle 9 aufgeführten Verbindungen erhalten.

Tabelle 9

O F I COOH

Verbindung

Physikalische Eigenschaften

Fp.
(⁰C)

IR (KBr) cm"¹: ^VC=O

O Ύ

H₂N.

260-263

1720

MeHN

N-J

259-261

1720 (Sch)

275-278

1720 (Sch)

H₂N,

278-280

1720

35Τ4Ό76

Beispiel 4

(1) In 20 ml Chloroform löst man 2,0 g Ethyl-2,6-dichlor-5-fluornicotinoylacetat, 0,96 g 3-Acetylaminopyrrolidin und 0,8 g Triethylamin und setzt die resultierende Lösung 2 h bei 60 bis 65⁰C um. Das Reaktionsgemisch wird mit 30 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der so erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Benzol-Ethylacetat = 1/1 (Vol.)]. Man erhält 1,8 g öliges Ethyl-[2-chlor-5-fluor-6-(3-acetylamino)-1-pyrrolidinyl)-nicotinoyl]-acetat.

IR (rein) cm'Vv>_Css0 1740, 1650

NMR (CDCl₃) 6: 1,28 (3H, t, J=7 Hz), 1,97 (3H, s), 1,90-2,62 (2H, m), 4,02 (2H, s), 4,15 (2H, q, J=7 Hz), 3,50-4,70 (5H, m), 7,06 (1H, d, J=6 Hz), 7,57 (1H, d, J=13 Hz).

(2) In 10 ml Benzol löst man 0,7 g Ethyl-2-chlor-5-fluor-6-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)-nicotinoylacetat, versetzt die resultierende Lösung mit 0,235 g N,N-Dimethylformamido-dimethylacetat und setzt dann die resultierende Mischung 2 h bei 70⁰C um. Zu dem Reaktionsgemisch gibt man 0,243 g 2,4-Difluoranilin und setzt die resultierende Mischung 8 h bei Zimmertemperatur um. Das Lösungsmittel wird anschließend durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der so erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Benzol-Ethylacetat =1/1 (Vol.)]. Das erhaltene, ölige Produkt wird mit Diisopropylether verrieben, und man erhält 0,25 g Ethyl-2-[2-chlor-5-fluor-6-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)-nicoti-

35Τ4Ό76

noyl]-3-(2,4-difluorphenylamino)-aerylat, Fp. 82 bis 85⁰C.

IR (KBr) cnf¹:\?_Ce0 1695 (Sch), 1660

NMR (CDCl₃) 5: 1,25 (3H, t, J=*7 Hz), 2,07 (3H, s), 1,90-2,30 (2H, m), 4,19 (2H, q, J=7 Hz), 3,60-4,70 (5H, m), 6,49 (1H, d, J=6 Hz), 6,80-7,50 (4H, m), 8,53 (1H, d, J=13 Hz), 12,46 (1H, d, J=13 Hz).

(3) In 3 ml Ν,Ν-Diaiethylformamid löst man 0,2 g Ethyl-2-[2-chlor-5-fluor-6-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl) nicotinoyl]-3-(2,4-difluorphenylamino)-acrylat, versetzt die resultierende Lösung mit 0,04 g Natriumhydrogencarbonat und setzt schließlich das resultierende Gemisch 1 h bei 120⁰C um. Anschließend wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der so erhaltene Rückstand in 10 ml Chloroform gelöst. Die resultierende Lösung wird nacheinander mit 10 ml Wasser und 10 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und die dabei erhaltene, kristalline Substanz mit 5 ml Diethylether gewaschen. Man erhält 0,13 g Ethyl-7-(3-acetylamino-i-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, Fp. 233 bis 235⁰C.

In ähnlicher Weise wird Ethyl-7-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8~naphthyridin-3-carboxylat erhalten. Die physikalischen Eigenschaften dieses Produktes sind mit denjenigen des in Beispiel 3(1) erhaltenen Produkts identisch.

Beispiel 5

(1) In 15 ml 6N Chlorwasserstoffsäure suspendiert man 0,50 g Ethyl-7-chlor-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat und erhitzt die Suspension 3 h unter Rückfluß. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 50 ml Wasser verdünnt und mit drei 50 ml-Portionen Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 100 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und die dabei erhaltene, kristalline Substanz mit 15 ml Diethylether gewaschen. Man erhält 0,40 g 7-Chlor-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, Fp. 244 bis 248⁰C.

IR (KBr) cm"¹: v? _c=0 1720

NMR (dg-DMSO) 6: 7,26-8,56 (3H, m), 8,86 (1H, d, J=7 Hz), 9,18 (1H, s).

(2) In 3 ml Dimethylsulfoxid suspendiert man 0,30 g 7-Chlor-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,S-naphthyridin-3-carbonsaure, versetzt die resultierende Suspension mit 0,25 g N-Methylpiperazin und setzt dann die resultierende Suspension 30 min bei 60⁰C um. Anschließend wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der dabei erhaltene Rückstand mit 30 ml Wasser versetzt. Der pH der resultierenden Mischung wird mit 10biger wäßriger Natriumhydroxidlösung auf 12 eingestellt und anschließend mit Essigsäure auf 7. Die abgeschiedene, kristalline Substanz wird durch Filtration gesammelt und mit 5 ml Wasser gewaschen. Man erhält 0,24 g 6-Fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo- 1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, Fp. 208 bis 209⁰C

35Τ4Ό76

IR (KBr) cm"¹nP_Cas0 1730

NMR (TPA-(I₁) Si 3,30 (3H, s), 3,45-5,25 (8H, m), 7,12-8,10 (3H, m), 8,49 (1H, d, J=13 Hz), 9,38 (1H, s).

Beispiel 6

In 50 ml Ν,Ν-Dimethylformamid löst man 5,0 g Ethyl-2-[2-chlor-5-fluor-6-(4-methyl-1-piperazinyl)-nicotinoyl ]-3-(4-methoxy-2-methylphenylamino)-acrylat, versetzt die resultierende Lösung nit 1,03 g Natriumhydrogencarbonat und setzt die resultierende Mischung 3 h bei 12O°C um. Dann wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der dabei erhaltene Rückstand in 50 ml Chloroform aufgelöst. Die resultierende Lösung wird nacheinander mit 30 ml Wasser und 30 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und die erhaltene, kristalline Substanz mit 30 ml Diethylether gewaschen. Man erhält 2,38 g Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-1-(4-methoxy-2-methy!phenyl)-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, Fp. 144 bis 145⁰C.
IR (KBr) cnT¹:i?_c=0 1730, 1690

NMR (CDCl₃)J: 1,33 (3H, t, J=7 Hz), 1,95 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,05-2,62 (4H, m), 3,32-3,63 (4H, m), 3,82 (3H, s), 4,32 (2H, q, J=7 Hz), 6,60-7,15 (3H, m), 8,02 (1H, d, J=13 Hz), 8,23 (1H, s).

Auf ähnliche Weise werden die in Tabelle 10 aufgeführten Verbindungen erhalten.

Tabelle

3δ1'4ΰ76

COOEt

Verbindung Physikalische Eigenschaften

Fp. (⁰C) IR (KBr) -1. V

cm

C=O

/—\ MeN N-199-202

1725, 1685

168-171

1735, 1720

OMe 174-175

1730, 1695

Oj NHAc amorph

1725, 1690

OMe 186-189

1725, 1690

Me

OMe 166-168

1730, 1695

Me

OMe

AcN N-169-172

1725, 1690

Beispiel

In 5 ml 47%iger Bromwasserstoffsäure löst man 2,0 g Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-i-(4-methoxy-2-methylphenyl)-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-i,8-naphthyridin-3-carboxylat und setzt die resultierende Lösung 2 h bei 120 bis 125⁰C um. Der pH des Reaktionsgemisches wird mit 1Obiger wäßriger Natriumhydroxidlösung auf 13 und dann mit Essigsäure auf 6,5 eingestellt. Die dabei abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit 10 ml Wasser gewaschen. Man erhält 1,8 g 6-Fluor-1,4-dihydro-1-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-OXO-1,S-naphthyridin-S-carbonsäure, Fp. > 28O⁰C.

IR (KBr) cm"¹: ?_C=Q 1725, 1700 (Sch)

NMR (TFA-d,,) Sl 2,08 (3H, s), 3,12 (3H, s), 2,88-5,12 (8H, m), 6,93-7,62 (3H, m), 9,25 (1H, s), 9,43 (1H, d, J=13 Hz).

Auf ähnliche Weise werden die in Tabelle 11 aufgeführten Verbindungen erhalten.

Tabelle 11

COOH

Verbindung	R2	R3	Physikalische	Ei gens chaften
OH	G-	Fp. (0C)	IR (KBr) cm"1: VC=O
Il	HN N-	143-146	1725, 1710
Il	MeN N- \ /	>280	1710
η	EtN N-	>280	1710
η	r-\ n-PrN N-	>280	1730
Il	r-\ i-PrN N-	>280	1725
Il	HO-^N N-	>280	1715
η	/ \ /V>N N-	200-205	1720, 1705
		>280	1725

-pc -

Tabelle 11 (Forts.)

OH

MeN N-

245-250 (Zers.)

1725, 1700 (Sch)

OH

>280

1725, 1690

OH

HN N-

220-224

1725_f 1710

MeN N-

>280

1730, 1710 (Sch)

OH

>280

1730

HN N-

>255

1725

O
OH

MeN N-

251-252

1720

OH

>280

•1725 (Sch), 1700

Me

OH

228-230

1730, 1700 (Sch)

'··' '-'3S14Ό76

Tabelle 11 (Forts.)

HN N-

275

1720

Beispiel

In 10 ml 47%iger Bromwasserstoffsäure löst man 0,40 g Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-i-(4-methoxyphenyl)-7-(1-pyrrolidinyl)-4-OXO-1,8-naphthyridin-3-carboxylat und setzt die resultierende Lösung 2 h bei 120 bis 125⁰C um. Der pH des Reaktionsgemisches wird mit 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung auf 13 und mit Essigsäure auf 6,5 eingestellt. Die dabei abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit 4 ml Wasser gewaschen. Man erhält 0,30 g 6-Fluor-1,4-dihydro-1-(4-hydroxyphenyl)-7-(1-pyrrolidinyl)-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, Fp. 263 bis 265⁰C

IR (KBr) cm"¹:^_c=0 1725, 1705

IMR (TFA-U₁) Si 1,54-2,40 (4H, m), 3,14-4,14 (4H, m), 6,95-7,69 (4H, m), 8,09 (1H, d, J=12 Hz), 9,14 (1H, s).

In ähnlicher Weise wird die folgende Verbindung erhalten:

6-Fluor-1,4-dihydro-1-(4-hydroxyphenyl)-7-(3-hydroxy-1-pyrrolidinyl)-4-oxo-1,e-naphthyridin^-carbonsäure, Fp. 180 bis 183⁰C.

IR (KBr) cm"¹: \?_C=Q 1725, 1705.

Beispiel 9

Zu 0,1 g Ethyl-7-(4-acetyl-1-piperazinyl)-6-fluor-1-(4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-

carboxylat gibt man 2 ml 1N wäßrige Natriumhydroxidlösung und 2 ml Ethanol. Die resultierende Lösung wird 10 min bei 40 bis 50⁰C umgesetzt. Anschließend wird Essigsäure zu der Reaktionsmischung gegeben, um ihren pH auf 6,5 einzustellen. Dann wird das Gemisch mit zwei 5 ml Portionen Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden nacheinander mit 5 ml Wasser und 5 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und die dabei erhaltene, kristalline Substanz mit 2 ml Diethylether gewaschen. Man erhält 0,08 g 7-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-6-fluor-1-(4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,S-naphthyridin^-carbonsäure, Fp.

> 280⁰C.

IR (KBr) cm"¹:\7_c=0 1730

NMR (dg-DMSO) Si 2,05 (3H, s), 3,57 (8H, bs), 7,13-7,80 (4H, m), 8,13 (1H, d, J=13 Hz), 8,70 (1H, s).

Auf ähnliche Weise werden die in Tabelle 12 aufgeführten

Verbindungen erhalten.

Tabelle 12

COOH

Verbindung	R2	R3	Physikalische Eigenschaften	IR (KBr) cm"1: VC=O
(o)	r~\ MeN N-	Fp. (0C)	1720
277-280

Tabelle 12 (Forts.)

O V

282-290

1725, 1700 (Sch)

Me

HN N-

268-270

1725

Me

HN
Me

283-285

1720

Me

EN

267-270

1730

O V

HO A^ N N-

138-139

1690

O N-

>280

1730, 1700 (Sch)

MeN N-

>280

1720

208-209

1730

HN N-

>280

1720

MeN N-

210-211

1735

Tabelle 12 (Forts.)

MeN N-

225-226

3S1407-G

1720

219-220

1730

MeN N-

283-284

1730, 1700 (Sch)

MeN N-

277-280

1730, 1700 (Sch)

271-274

1725

250-252

1725

B e i s ρ i e 1

Zu 0,10 g Ethyl-6-fluor-1-(4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-7-(3-hydroxy-1-pyrrolidinyl)-4-oxo-1,S-naphthyridin-S-carboxylat gibt man 2 ml 1N wäßrige Natriumhydroxidlösung und 2 ml Ethanol. Das resultierende Gemisch wird 10 min bei
40 bis 50⁰C umgesetzt. Anschließend wird Essigsäure zu der Reaktionsmischung gegeben, um ihren pH auf 6,5 einzustellen. Dann wird das Gemisch mit zwei 5 ml Portionen Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden nacheinander mit 5 ml Wasser und 5 ml gesättigter, wäßriger Na-

ti

triumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und die dabei erhaltene, kristalline Substanz mit 2 ml Diethylether gewaschen. Man erhält 0,08 g 6-Fluor-1-(4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-7-(3-hydroxy-1-pyrrolidinyl)-4-0x0-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, Fp. > 280⁰C.

IR (KBr) cm"¹: 1?_Q=Q 1730

NMR Cd₆-DMSO) 6: 1,92-2,52 (2H, m), 3,22-5,00 (5H, m), 6,97-7,60 (4H, m), 8,01 (1H, d, J=11 Hz), 9,00 (1H, s).

In ähnlicher Weise werden die in Tabelle 13 aufgeführten Verbindungen erhalten.

Tabelle 13 ο

COOH

Verbindung	R2	R3	\ N- /	Il	Physikalische Eigenschaften	IR (KBr) cm"1: VC=0
(s) F	Me2\	Fp. (0O	1725
ι ρ F	264-265	1725
227

35 UO 7

Beispiel

In 2,5 ml konz.Chlorwasserstoffsäure löst man 0,25 g 6-Fluor-1,4-dihydro-1-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-4-oxo-7-(i-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, versetzt die resultierende Lösung dann mit 20 ml Ethanol und rührt schließlich die resultierende Mischung 15 min "bei Zimmertemperatur. Die dabei abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit 5 ml Ethanol gewaschen. Man erhält 0,2 g des Chlorwasserstoffsäuresalzes von 6-Fluor-1,4-dihydro-1-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-4-0X0-7-(1-piperazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, Fp. >280°C.

IR (KBr) cm~¹:v?_c=o 1725 (Sch), 1705.

In ähnlicher Weise werden die in Tabelle 14 aufgeführten Verbindungen erhalten.

Tabelle 14

Chlorwasserstoffsäuresalz von

COOH

Verbindung	R2	R3	Physikalische Eigenschaften	IR (KBr) cm"1: VC=0
F	r~\ MeN N-	Fp. (0C)	1730
283

se -

Tabelle 14 (Forts.)

HN N-275-278

1720

249-252
(Zers.)

1730

V OH >280

1710

MeN N-280-282

1730

HN N-279-283

1720 (Sch) 1705

Y OH

MeN N-266-269

1720 (Sch) 1700

Me

Y OH 282

1730

fd ■;.·:·.

- · 35H076

Beispiel 12

In 20 ml konz. Chlorwasserstoffsäure löst man 2,0 g 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure. Die resultierende Lösung wird dann bei Zimmertemperatur mit 200 ml Ethanol versetzt und die resultierende Lösung 15 min gerührt. Die dabei abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit 40 ml Ethanol gewaschen. Man erhält 1,4 g Chlorwasserstoffsäuresalz von 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydrο-4-0X0-1,S-naphthyridin-3-carbonsäure, Fp. 247 bis 250⁰C (Zers.).

IR (KBr) cnT¹:^_c=0 1730.

Beispiel 13

(1) In 2,5 ml Chloroform löst man 0,5 g Ethyl-2-(2,6-dichlor-5-fluomicotinoyl)-3-(2,4-difluorphenylamino)-acrylat, 0,143 g N-Methylpiperazin und 0,145 g Triethylamin. Die entstehende Lösung wird 3,5 h am Rückfluß erhitzt. Dann wird die Reaktionsmischung nacheinander mit 3 ml Wasser und 3 ml gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silica Gel C-200; Elutionsmittel: Chloroform-Ethanol = 50/1 (Vol.)]. Man erhält 0,294 g öliges Ethyl-2-[2-chlor-5-fluor-6-(4-methyl-1-piperazinyl)-nicotinoyl]-3-(2,4-difluorphenylamino)-acrylat.

IR (rein) cm"¹: ? _C==Q 1735, 1700

NMR (CDCl₃) 6: 1,13 (3H, t, J=7 Hz), 2,36 (3H, s), 2,55 (4H, t, J=5 Hz), 3,70 (4H, t, J=5 Hz),

f 4,15 (2Η, q, J=7 Hz), 6,77-7,90 (4H, m), 8,51 (1H,

d, J=13 Hz), 12,50 (1H, d, J=13 Hz).

(2) Durch Behandlung von 0,2 g Ethyl-2-[2-chlor-5-fluor-6-(4-methyl-1-piperazinyl)-nicotinoyl]-3-(2,4-di- £luorphenylamino)-acrylat gemäß den Beispielen 6 und 9 erhält man 0,12 g 6-Fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, Fp. 208 bis 209⁰C .

Beispiel 14

Zu 0,3 g Ethyl-7-(4-ethoxycarbonyl-2.-methyl-1 -piperazinyl) -6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,S-naphthyridin-S-carboxylat gibt man 5 ml 1N wäßrige Natriumhydroxidlösung und 5 ml Ethanol. Die resultierende Mischung wird 2 h bei 90⁰C umgesetzt. Dann wird Essigsäure zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt, um den pH auf 6,5 einzustellen. Die dabei abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 0,2 g 6-Fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-7-(2-methyl-1-piperazinyl) -4-OXO-1,S-naphthyridin-3-carbonsäure, Fp. 230 bis 239⁰C

IR (KBr) cnf¹:v>_c=0 1730

NMR (TPA-(I₁) S: 1,50 (3H, s), 3,20-5,15 (7H, m), 7,00-7,90 (3H, m), 8,35 (1H, d, J=13 Hz), 9,20 (1H, s).

Beispiel 15

In 20 ml Ethanol suspendiert man 1,0 g Dichlorwasserstoffsäuresalz von 3- Aminopyrrolidin und versetzt die resultierende Suspension mit 2,06 g Triethylamin, um eine Lösung zu bilden. Dann werden 2,0 g Ethyl-7-chlor-

6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dIhydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat während 15 min bei 30°C zu der Lösung zugesetzt. Das resultierende Gemisch wird 3 h bei der gleichen Temperatur umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung gibt man 30 ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch. Die dabei abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit 4 ml Wasser gewaschen. Die dabei erhaltene, kristalline Substanz wird in 13 ml 6N Chlorwasser stoff säure suspendiert und die resultierende Suspension 2 h am Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt. Die auf diese Weise abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit zwei 2 ml Portionen Wasser gewaschen. Man erhält 1,97 g des Chlorwasserstoffsäuresalzes von 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-0X0-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure.

IR (KBr) cm"¹ i^_c=:0 1730.

Beispiel 16

In 75 ml Ethanol und 75 ml Wasser suspendiert man 10,0 g 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-0X0-1,e-naphthyridin^-carbonsäure. Die resultierende Suspension wird bei 40⁰C mit 5,2 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat versetzt und das resultierende Gemisch 30 min bei der gleichen Temperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf 15⁰C abgekühlt. Die dabei abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit einem gemischten Lösungsmittel aus 5 ml Ethanol und 5 ml Wasser gewaschen. Man erhält 12,8 g des p-Toluolsulfonsäure-monohydratsalzes von 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,e-naphthyridin^-carbonsäure, Fp. 258 bis 260⁰C.

IT ■'·'■·■ -·^:35Η076

IR (KBr) cm"*¹:\?_c_₀ 1735

_c_₀

NMR (mSO-df-) S: 1,82-2,42 (m) ) ,-„* , 3,12-4,30 (5H,m)_f ° 2,27 (s) ) *⁵ⁿ'

6,92-8,17 (8H, m), 8,79 (1H, s).

In ähnlicher Weise wird die folgende Verbindung erhalten:

Oxalsäuresalz von 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, Fp. 250 bis 253⁰C.

IR (KBr) cm"¹: ^_c=0 1730.

Beispiel 17

Zu einer Lösung von 1,6 g Methansulfonsäure und 25 ml Essigsäure gibt man 5,00 g 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und rührt anschließend die resultierende Suspension bei Zimmertemperatur, um eine Lösung zu bilden. Die Lösung wird 30 min bei 40 bis 45⁰C mit 100 ml Ethanol versetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt und 30 min gerührt. Die dabei ausfallenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt und mit drei 20 ml-Portionen Ethanol gewaschen. Man erhält 3,12 g Methansulfοnsäuresalz von 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, Fp. > 300⁰C.

IR (KBr) cnr¹:\?_c=0 1735.

In ähnlicher Weise wird die folgende Verbindung erhalten: Schwefelsäuresalz von 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, Fp. 220 bis 230⁰C.

IR (KBr) cm"¹:\?_c=0 1735.

93 " .:·.■:■ -

35V4-D-T6

Präparationsbeispiel 1

Mit 50 g 6-Fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,e-naphthyridin^-carbonsäure werden 49 g kristalline Cellulose, 50 g Haisstärke und 1 g Magnesiumstearat vermischt. Das Gemisch wird durch Pressen zu 1000 Tabletten des flachen Typs verarbeitet.

Präparationsbeispiel 2

Mit 100 g 6-Fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,e-naphthyridin-S-carbonsäure werden 50 g Maisstärke vermischt. Die resultierende Mischung wird verwendet, um 1000 Kapseln zu füllen. Auf diese Weise erhält man das Mittel in Kapselform.

Präparationsbeispiel 3

Mit 50 g 7-(3-Amino-1-pyiTolidinyl)-1-(2,4-difluorphenyl) 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure werden 49 g kristalline Cellulose, 50 g Maisstärke und 1 g Magnesiumstearat vermischt. Die Mischung wird durch Pressen zu 1000 Tabletten des flachen Typs verarbeitet.

Präparationsbeispiel 4

Mit 100 g 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure werden 50 g Maisstärke vermischt. Die resultierende Mischung wird verwendet, um 1000 Kapseln zu füllen, wobei das Mittel in Kapselform erhalten wird.

Claims (49)

-κ- 35Η076 fv Patentansprüche

1. 1 ^-Dihydro^-oxonaphthyridin-Derivat der folgenden allgemeinen Formel oder ein Salz desselben

wobei R für ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe steht, R eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe bedeutet und R-^ für ein Halogenatom oder für eine substituierte oder unsubstituierte, cyclische Aminogruppe steht.

2. 1 ^-Dihydro-A—oxonaphthyridin-Derivat oder ein Salz desselben gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R² für eine
nylgruppe steht.

daß R für eine substituierte oder unsubstituierte Phe-

3. 1 ^-Dihydro^-oxonaphthyridin-Derivat oder ein Salz desselben gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R* für eine substituierte oder unsubstituierte, cyclische Aminogruppe steht, ausgewählt aus 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, 1-Piperazinyl- und Morpholinogruppen.

4. 1 ^-Dihydro^-oxomphthyridin-Derivat oder ein Salz desselben gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R für eine Phenylgruppe steht, die substituiert sein kann durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Alkylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer Alkoxygruppe, einer Cyanogruppe, einer Aminogruppe, einer Acylaminogruppe oder einer Trihalogenalkylgruppe.

5. 1,4-Dihydro-4-oxonaphthyridin-Derivat oder ein Salz desselben gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R* für eine 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, 1-Piperazinyl- oder Morpholinogruppe steht, die substituiert sein kann durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus Alkyl-, Amino-, Aminoalkyl-, Hydroxyalkyl-, Hydroxyl-, Alkenyl-, Acyl-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Cyano-, Oxo-, Aralkylamino-, Acylamino-, Alkoxycarbonyl- und N-Acyl-N-alkylaminogruppen.

6. 1,4-Dihydro-4-oxonaphthyridin-Derivat oder ein Salz desselben gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R-⁵ für eine 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, 1-Piperazinyl- oder Morpholinogruppe steht,die substituiert sein kann durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt unter Alkyl-, Amino-, Hydroxyalkyl-, Hydroxyl-, Alkenyl-, Acyl-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Acylamino-, Alkoxycarbonyl- und N-Acyl-N-alky!aminogruppen.

7. 1,4-Dihydro-4-oxonaphthyridin-Derivat oder ein Salz desselben gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R² für eine Phenylgruppe steh

ein Halogenatom substituiert ist.

daß R für eine Phenylgruppe steht, die durch mindestens

8. 1 ^-Dihydro^-oxonaphthyridin-Derivat oder ein Salz desselben gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R für eine 4-Fluorphenyl- oder 2,4-Difluorphenylgruppe steht.

9. 1,4-Dihydro-4-oxonaphthyridin-Derivat oder ein Salz desselben gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R^ für eine 1-Pyrrolidinylgruppe steht, die substituiert sein kann durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt unter Amino-, Hydroxyl-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Acylamino- und N-Acyl-N-alky !aminogruppen.

35H076

10. 1 ^-Dihydro^-oxonaphthyridin-Derivat oder ein Salz desselben gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet,

daß R eine Phenylgruppe bedeutet, die substituiert sein kann durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Alkylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer Alkoxygruppe, einer Cyano gruppe, einer Amino gruppe, einer Acylaminogruppe und einer Trihalogenalkylgruppe.

11. 1,4-Dihyd:ro-4-oxonaphthyridin-Derivat oder ein Salz desselben gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß R^ für eine 1-Pyrrolidinylgruppe steht, die durch eine Amino- oder Acylaminogruppe substituiert ist.

12. 1 ^-Dihydro^-oxonaphthyridin-Derivat oder ein J Salz desselben gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß R für eine Phenylgruppe steht, die durch mindestens ^J ein Halogenatom substituiert ist.

13. 1,4-Dihydro-4-oxonaphthyridin-Derivat oder ein Salz desselben gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß R² für ej

gruppe steht,

daß R für eine 4-Fluorphenyl- oder 2,4-Difluorphenyl-

14. 1,4-Dihydro-4-oxonaphthyridin-Derivat oder ein Salz desselben gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Rr für eine 3-Amino-1-pyrrolidinylgruppe steht.

15. 1,4-Dihydro-4-oxonaphthyridin-Derivat oder ein Salz desselben gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß R für eine Phenylgruppe steht, die substituiert sein kann durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Alkylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer Alkoxygruppe,

einer Cyanogruppe, einer Aminogruppe, einer Acylaminogruppe und einer Trihalogenalkylgruppe.

16. 1,4-Dihydro-4-oxonaphthyridin-Derivat oder ein Salz desselben gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß R für eine Phenylgruppe stehein Halogenatom substituiert ist.

daß R für eine Phenylgruppe steht, die durch mindestens

17. 1,4-Dihydro-4-oxonaphthyridin-Derivat oder ein Salz desselben gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß R für eine 4-Fluorphenyl- oder 2,4-Difluorphenylgruppe steht.

18. 1,4-Dihydro-4-oxonaphthyridin-Derivat oder ein Salz desselben gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R* für eine 1-Piperazinylgruppe steht, die substituiert sein kann durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt unter Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkenyl-, Acyl- und Alkoxycarbonylgruppen.

19. 1,4-Dihydro-4-oxonaphthyridin-Derivat oder ein Salz desselben gemäß Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Phenylgruppe bedeutet, die substituiert sein kann durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Alkylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer Alkoxygruppe, einer Cyanogruppe, einer Aminogruppe, einer Acylana Inogruppe und einer Trihalogenalkylgruppe.

20. 1,4-Dihydro-4-oxonaphthyridin-Derivat oder ein Salz desselben gemäß Anspruch 19» dadurch gekennzeichnet, daß R^ für eine 1-Piperazinylgruppe steht.

21. 1 ^-Dihydro^-oxonaphthyridin-Derivat oder ein Salz desselben gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet,

2
daß R eine Phenylgruppe bedeutei

ein Halogenatom substituiert ist.

ο
daß R eine Phenylgruppe bedeutet, die durch mindestens

22. 1,4-Dihydro-4-oxonaphthyridin-Derivat oder ein Salz desselben gemäß Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß R eine 4-Fluorphenyl- oder 2,4-Difluorphenylgruppe bedeutet.

23. 7-Chlor-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure oder ein Salz derselben.

24. 7-(3-Amino-1 -pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure oder ein Salz derselben.

25. 1-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-( 1 -piperazinyl) -1,e-naphthyridin^-carbonsäure oder ein Salz derselben.

26. 7-(3-Amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(4-fluorphenyl)-! ,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure oder ein Salz derselben.

27. Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Dihydro-4-oxonaphthyridin-Derivats gemäß der folgenden Formel oder eines Salzes desselben

- " 35Ϊ4076

wobei R für ein Wasserstoffaom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe steht, R eine substituierte oder unsubsti-

tuierte Arylgruppe bedeutet und R^ für ein Halogenatom oder eine substituierte oder unsubstituierte, cyclische

Aminogruppe steht, dadurch gekennzeichnet, daß

man eine Verbindung der folgenden Formel oder ein Salz

derselben

COOR^la

1a 2

wobei R für eine Carboxyl-Schutzgruppe steht und R

und R^ die oben angegebene Bedeutung haben, einer Ringschlußreaktion unterwirft und anschließend gegebenenfalls die Carboxyl-Schutzgruppe entfernt.

28. Verfahren gemäß Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß R für eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe steht.

29. Verfahren gemäß Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß R^ für eine 1-Pyrrolidinylgruppe steht, die substituiert sein kann durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt unter Amino-, Hydroxyl-, Alky!amino-, Acylamino- und N-Acyl-N-alkylaminogruppen.

30. Verfahren gemäß Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß Rr für eine 1-Pyrrolidinylgruppe steht, die durch eine Amino- oder Acylaminogruppe substituiert ist.

31. Verfahren gemäß Anspruch 30, dadurch gekennzeichp

net, daß R eine Phenylgruppe bedeutet, die durch mindestens ein Halogenatom substituiert ist.

32. Verfahren gemäß Anspruch 31» dadurch gekennzeich-

o
net, daß R eine 4-Fluorphenyl- oder 2,4-Difluorphenyl-

gruppe bedeutet.

33. Verfahren gemäß Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß R* für eine 1-Piperazinylgruppe steht, die substituiert sein kann durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt unter Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkenyl-, Acyl- und Alkoxycarbonylgruppen.

34. Verfahren gemäß Anspruch 33» dadurch gekennzeichnet, daß tir für eine 1-Piperazinylgruppe steht.

35. Verfahren gemäß Anspruch 34, dadurch gekennzeich-

net, daß R für eine Phenylgruppe steht, die durch mindestens ein Halogenatom substituiert ist.

36. Verfahren gemäß Anspruch 35, dadurch gekennzeich-

2
net, daß R eine gruppe bedeutet.

2
net, daß R eine 4-Fluorphenyl- oder 2,4-Difluorphenyl-

37. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 27 bis 36, dadurch gekennzeichnet, daß die Ringschlußreaktion bei einer Temperatur von 20 bis 160⁰C durchgeführt wird.

38. Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Dihydro-4-oxonaphthyridin-Derivat der folgenden, allgemeinen Formel oder eines Salzes desselben

-ι

wobei R für ein Wasserstoff atom oder eine Carboxyl-

2
Schutzgruppe steht, R eine substituiert oder unsubstituierte Arylgruppe bedeutet und Br eine substituierte oder unsubstituierte, cyclische Aminogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der folgenden, allgemeinen Formel oder ein Salz derselben

wobei R^ für ein Halogenatom steht und R und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der folgenden Formel oder einem Salz derselben umsetzt

R^3b-H wobei R die oben angegebene Bedeutung hat.

39. Verfahren gemäß Anspruch 38, dadurch gekennzeich-

2
net, daß R eine subsi Phenylgruppe bedeutet,

2
net, daß R eine substituierte oder unsubstituierte

40. Verfahren gemäß Anspruch 39 _t dadurch gekennzeichnet, daß R^^b für eine 1-Pyrrolidinylgruppe steht, die substituiert sein kann durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt unter Amino-, Hydroxyl-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Acylamino- und N-Acyl-N-alkylaminogruppen.

41. Verfahren gemäß Anspruch 40, dadurch gekennzeich-

^b
net, daß Rr eine 1-Pyrrolidinylgruppe bedeutet, die substituiert ist durch eine Amino- oder Acylaminogruppe.

35HÖ76

42. Verfahren gemäß Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, daß R für eine Phenylgruppe steht, die durch mindestens ein Halogenatom substituiert ist.

43. Verfahren gemäß Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, daß R für ein<

phenylgruppe steht.

net, daß R für eine 4-Fluorphenyl- oder 2,4-Difluor-

44. Verfahren gemäß Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, daß R^ für eine 1-Piperazinylgruppe steht, die substituiert sein kann durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt unter Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkenyl-, Acyl- und Alkoxycarbonylgruppen.

45. Verfahren gemäß Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß R^ für eine 1-Piperazinylgruppe steht.

46. Verfahren gemäß Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Phenylgruppe bedeutet, die substituiert ist durch mindestens ein Halogenatom.

47. Verfahren gemäß Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet, daß R² für

nylgruppe steht,

net, daß R für eine 4-Pluorphenyl- oder 2,4-Dlfluorphe-

48. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 37 bis 47, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei einer Temperatur von 0 bis 150⁰C durchgeführt wird.

49. Antibakterielles Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es ein 1,4-Dihydro-4-oxonaphthyridin-Derivat der folgenden allgemeinen Formel oder ein Salz desselben umfaßt

35V4078

wobei R für ein Wasserstoffatom oder eine CarboxyI-

Schutzgruppe steht, R eine substituierte oder unsubsti tuierte Arylgruppe bedeutet und R^ für ein Halogenatom oder für eine substituierte oder unsubstituierte, cycli sche Aminogruppe steht.