CS250684B2 - Method of 1,4-dihydro-4-oxonaphthyridine derivatives production - Google Patents

Method of 1,4-dihydro-4-oxonaphthyridine derivatives production Download PDF

Info

Publication number
CS250684B2
CS250684B2 CS853035A CS303585A CS250684B2 CS 250684 B2 CS250684 B2 CS 250684B2 CS 853035 A CS853035 A CS 853035A CS 303585 A CS303585 A CS 303585A CS 250684 B2 CS250684 B2 CS 250684B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
carbon atoms
group
groups
compounds
Prior art date
Application number
CS853035A
Other languages
English (en)
Inventor
Hirokazu Narita
Yoshinori Konishi
Jun Nitta
Hideyoshi Nagaki
Isao Kitayama
Yoriko Kobayashi
Mikako Shinagawa
Yasuo Watanabe
Akira Yotsuji
Shinzaburo Minami
Isamu Saikawa
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=13845280&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CS250684(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
Priority to CS858906A priority Critical patent/CS250698B2/cs
Publication of CS250684B2 publication Critical patent/CS250684B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových 1,4-dihydro-4-oxonaftyrídinových derivátů obsahujících popřípadě substituovanou arylovou skupinu v poloze 1 a atom halogenu nebo popřípadě substituovanou cyklickou aminoskupinu v poloze 7, a jejich solí. '
Jako syntetická antibakteriální činidla byla až dosud v široké míře používána nalidixová kyselina, piromidová kyselina, pipemidová kyselina apod. Žádné z těchto činidel však nemá uspokojivý terapeutický účinek na infekce způsobené Pseudomonas aeruginosa a grampositivními bakteriemi, což jsou úsporné a těžko léčitelné choroby. Jako náhrady za konvenční syntetická antibakteriální činidla se tedy vyvíjejí různé sloučeniny typu pyridonkarboxylových kyselin, jako například l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina (norfloxacin) apod. Tyto sloučeniny vykazují vynikající antibakteriální účinnost proti různým gramnegativním bakteriím, včetně Pseudomonas aeruginosa, mají však neuspokojivou antibakteriální účinnost proti grampositivním bakteriím. Je tedy žádoucí vývoj syntetických antibakteriálních činidel s širokým spektrem účinku, která by byla účinná nejen proti ’ gramnegativním bakteriím, ale i proti bakteriím grampositivním.
Po rozsáhlém výzkumu zjistili autoři tohoto vynálezu, že nové 1,4-dihydro-4-oxonaftyridinové deriváty a jejich solí mohou shora uvedené problémy řešit.
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových 1,4-dihydro-4-oxonaftyridinových derivátů a jejich solí, kteréžto látky mají vynikající vlastnosti, například silnou antibakteriální účinnost proti grampositivním a gramnegativním bakteriím, zejména pak proti bakteriím rezistentním na antibiotika, a které při orální nebo parenterální aplikaci se vyskytují v krvi ve vysoké koncentraci, přičemž jsou velmi bezpečné.
V souladu s tím tedy vynález popisuje způsob výroby 1,4-dihydro-4-oxonaftyrídinových ' derivátů obecného vzorce I
O
(I)
R3 1, R2
ve kterém
R1 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
R představuje fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, acylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a trihalogenalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, a
R3 znamená 1-pyrrolidinylovou, piperidinylovou, 1-piperazinylovou nebo morfolinovou skupinu, které mohou být substituovány jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, acylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, acylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N-acyl-N-alkylaminoskupiny obsahující v acylové i alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, a jejich solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II
CS 250 684 B2 (II) ve kterém
znamená atom vodíku nebo chránící skupinu karboxylové funkce. představuje atom halogenu a má shora uvedený význam, nebo její sůl, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
-H (III) ve kterém
má shora uvedený význam, nebo s její solí.
Výraz chránící sJcupina karboxylové funkce ve významu symbolu Rla zahrnuje například esterotvorné skupiny, které je možno odštěpit katalytickou redukcí, chemickou redukcí nebo jinými reakcemi probíhajícími za mírných podmínek, esterotvorné skupiny, které se snadno odštěpí v živém těle, organické skupiny obsahující křemík, organické skupiny obsahující fosfor a organické skupiny obsahující cín, které lze snadno odštěpit působením vody nebo alkoholu, a další různé, dobře známé esterotvorné skupiny.
Z těchto chránících skupin karboxylové funkce jsou výhodnými chránícími skupinami například chránící skupiny karboxylové funkce popsané ve zveřejněné japonské přihlášce vynálezu č. 80 665/84.
Fenylová skupina ve významu symbolu R může být substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenů, například fluoru, chloru, bromu, jodu apod., alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, například přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, jako skupinu methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, n-butylovou, isobutylovou, sek.butylovou, terc.butylovou, pentylovou, hexylovou , heptylovou, oktylovou apod., hydroxylovou skupinu, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, například přímé nebo rozvětvené alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, jako methoxyskupinu, ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, isobutoxyskupinu, sek.butoxyskupinu, terc.butoxyskupinu, pentyloxyskupinu, hexyloxyskupinu, heptyloxyskupinu, oktyloxyskupinu apod., kyanoskupinu, aminoskupinu, acylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, jako formylaminoskupinu, acetylaminoskupinu, propionylaminoskupinu, butyrylaminoskupinu apod., a trihalogenalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové Části, jako skupinu trifluormethylovou, trichlormethylovou apod.
1-pyrrolidinylová, piperidinová, 1-piperazinylová a morfolinová skupina ve významu symbolu RJ mohou být substituovány jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, například přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, jako skupinu methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, n-butylovou, isobutylovou, sek.butylovou a terc.butylovou, aminoskupinu, hydroxyalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, jako skupinu hydroxymethylovou, 2-hydroxyethylovou, 3-hydroxypropylovou apod., hydroxylovou skupinu, alkenylové skupiny se 2 až 4
CS 250 684 B2 atomy uhlíku, jako skupinu vinylovou, allylovou apod., acylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, jako skupinu formylovou, acetylovou, propionylovou, butyrylovou apod., alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylaminoskupinu, ethylaminoskupinu, n-propylaminoskupinu, isopropylaminoskupinu apod., dialkylaminoskupiny obsahující v každé alkylové části vždy až 4 atomy uhlíku, jako dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, di-n-propylaminoskupinu, methylethylaminoskupinu apod., acylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, jako acetylaminoskupinu, propionylaminoskupinu, butyrylaminoskupinu apod., alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, n-propoxykarbonylovou skupinu, isopropoxykarbonylovou skupinu apod., a N-acyl-N-alkylaminoskupiny obsahující v acylové i alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, v nichž dusíkový atom ve shora zmíněné alkylaminoskupině je substituován acylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako acetylovou skupinou, propionylovou skupinou, butyrylovou skupinou apod.
Atomem halogenu ve významu symbol r4 je například atom fluoru, cMoru nebo bromu.
' 2
Ze sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I jsou výhodné ty látky, v nichž R předsta3 vuje 4-fluorfenylovou nebo 2,4-difluorfenylovou skupinu a R znamená popřípadě shora uvedeným způsobem substituovanou 1-pyrrolidinylovou skupinu nebo 1-piperazinylovou skupinu a ještě výhodnější pak jsou ty sloučeniny, v nichž R představuje 2,4-difluorfenylovou skupinu a
R znamená 3-amino-l-pyrrolidinylovou skupinu.
Soli sloučenin odpovídajících shora uvedeným obecným vzorcům I a II zahrnují konvenční soli na bázických skupinách, jako na aminoskupině apod., a na kyselých skupinách, jako na karboxylové skupině apod. Mezi soli na bázických skupinách náležejí například soli s minerálními kyselinami, jako s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou apod., soli s organickými karboxylovými kyselinami, jako s kyselinou štavelovou, kyselinou mravenčí, kyselinou trichloroctovou, kyselinou trifluoroctovou apod., soli se sulfonovými kyselinami, jako s kyselinou methansulfonovou, p-toluensulfonovou, naftalensulfonovou apod. Mezi soli na kyselých skupinách náležejí například soli s alkalickými kovy, jako se sodíkem, draslíkem apod., soli s kovy alkalických zemin, jako s vápníkem, hořčíkem apod., soli amonné a soli s dusíkatými organickými bázemi, jako.s prokainem, dibenzylaminem, N-benzyl-/i-fenethyl- .
aminem, 1-efenaminem, Ν,Ν-dibenzylethylendiaminem, triethylaminem, trimethylaminem, tributylaminem, pyridinem, Ν,Ν-dimethylanilinem, N-methylpiperidinem, N-methylmorfolinem, diethylaminem, dicyklohexylaminem apod.
Pokud sloučenina obecného vzorce I nebo II, nebo její sůl může existovat ve formě isomerů (například optických isomerů, geometrických isomerů, tautomerů apod.), zahrnuje vynález všechny tyto isomery, jejich krystalické formy a hydráty.
V následující části jsou popsány antibakteriální aktivity a akutní toxicity pro typické sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu.
1. Antibakteriální účinnost
Provedení testu
Podle standardní metody Japan Society of Chemo^erapy ^Chemotherapy,, 29, (1), 76 až (1981] se bakteriální roztokem zílcaným kultivací na živné půdě s nálevem ze srdce po dobu 20 hodin při teplotě 37 °C inokuluje agar s nálevem ze stoce, obsahující tostova nou látk^ preparát se 20 hodin kultivuje při teplotě 37 °C, načež se vyhodnotí růst bak±erie.
Zjištuje se minimální koncentrace, která způsobuje inhibici růstu bakterie (MIC) v ,ig/ml. Inokulační dávka bakterie ' činí 104 buněk/plotnu CLO6 buněk/ml . Hodnoty miníálních inhibič ních koncentrací (MIC) pro jednotlivé testované sloučeniny jsou uvedeny v následující tabulce 1.
Jednotlivé symboly užívané v tabulce 1 mají následující významy:
CS 250 684 B2 χ) inokulační dávka 108 buněk/ml Me = methylová skupina
Et = ethylová skupina n-Pr = '.n-propylová skupina i-Pr = isopropylová skupina
Pokusné mikroorganismy se označují velkými písmeny podle následujícího klíče:
A = St. aureus FDA 209P
В = St. epidermidis IID866
C = St. aureus F-137 produkující penicilinasu
D = E. coli NIHJ
E = E. coli TK-111
F = E. coli GN5482 produkující cefalosporinasu
G = Ps. aeruginosa S-68
H = Aci. anitratus A-6
I = Ps. aeruginosa IFO3445
J = Ps. aeruginosa GN918 produkující cefalosporinasu
Testované látky odpovídají
Tabulka 1 sloučenina č.
organismus R2: F R2: R2:
H0—— H°-©~ ho—©h·
R* R3: R3:
/—\ MeN N- o- o-
1 2 3
A 0,1 <0,05 <0,05
В 0,1 <0,05 <0,05
c 0,1 <0,05 <0,05
D <0,05 0,39 0,1
E <0,05 0,2 <0,05
F <0,05 0,1 <0,05
G 0,39 6,25 1,56
H 0,2 0,2 <0,05
I 3,13 12,5 3,13
J 0,39 3,13 0,78
CS 250 684 B2 organismus sloučenina č.
A 0,1 0,2
B 0,1 0,39X)
C 0,1 0,2
D <0,05 <0,05
E <0,05 <0,05
F <0,05 <0,05
G 1,56 0,39
H 0,1 0,2
I 3,13 0,78
J 0,78 0,39
r~_ HN N—
7 . 8.
A 0,2 0,2 , 0,2
B 0,78 0,2 0,2
C 0,39 0,2 0,2
D <0,05 <0,05 <0,05
E <0,05 <0,05 <0,05
F <0,05 <0,05 <0,05
G 1,56 3,13 3,13
H 0,2 0,2 0,78
I 1,56 12,5 6,25
J 0,78 3,13 1,56
CS 250 684 B2
Ί sloučenina č.
organismus
ен2=
CH /__
CH2N^__N-
A B C D E F G H I J
9 10 11
0,2 0,2 «0,05
0,2 0,39 <0,05
0,2 0,2 <0,05
<0,05 0,39 <0,05
<0,05 0,1 <0,05
CO,05 0,1 «0,05
3,13 6,25 0,2
0,2 0,2 <0,05
3,13 12,5 0,2
3,13 3,13 0,1
sloučenina č.
organismus
R2. R2:
12 13 14
A <0,05 0,2 0,2
B 0,1 0,2 0,2
C 0,1 0,1 0,2
D <0,0 5 <0,05 <0,05
E <0,05 <0,05 <0,05
F <0,05 <0,05 <0,05
G 0,2 0,78 1,56
H <0,05 0,1 0,1
I 0,2 1,56 1,56
J 0,1 0,39 0,39
2. Akutní toxicita
Hodnoty LDCq, zjištěné při intravenosní aplikaci testovaných sloučenin č. 5 a 12 (viz
CS 250 684 B2 tabulku 1) myším (samci kmene ICR, tělesná hmotnost 18 až 24 g), činí 200 mg/kg nebo jsou ještě nižší.
V souladu s vynálezem se tedy sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich soli získávají reakcí sloučeniny obecného vzorce II, nebo její soli, se sloučeninou obecného vzorce III nebo jejích solí.
Způsob podle vynálezu bude blíže diskutován v následující části.
К reakci podle vynálezu je možno použít libovolné rozpouštědlo, inertní za reakčních podmínek. Tato rozpouštědla nehrají rozhodující úlohu a jako jejich příklady je možno uvést aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen, xylen apod., ethery, jako dioxan, tetrahydrofuran, anisol, diethylether diethylenglykolu apod., halogenované uhlovodíky, jako methylenchlorid, chloroform, dichlorethan apod. , amidy, jako Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid apod., sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid apod., alkoholy, jako methanol, ethanol apod., nitrily, jako acetonitril apod., přičemž tato rozpouštědla je možno používat samostatně nebo ve směsích obsahujících dvě nebo několik těchto rozpouštědel. Cyklický amin shora uvedeného obecného vzorce III nebo jeho súl se s výhodou používají v nadbytku, nejvýhodněji v množství od 2 do 5 mol na každý mol sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli. Pokud se cyklický amin použije v množství cca 1 až 1,3 mol postačí použití činidla vázajícího kyselinu v množství 1 mol na každý mol sloučeniny obecného vzorce I či její soli. Mezi činidla vázající kyselinu náležejí organické a anorganické báze, jako triethylamin, 1,8-diazabicyklo [5,4,0]undec-7-en, terc.butoxid draselný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, natriumhydrid apod.
Mezi soli cyklického aminu obecného vzorce III náležejí tytéž soli, jako jsou soli na bázické skupině sloučenin obecného vzorce I.
Shora popsaná reakce se obvykle provádí při teplotě od 0 °C do 150 °C, s výhodou od 50 °C do 100 °C a trvá obvykle od 5 minut do 30 hodin, s výhodou od 30 minut do 3 hodin.
Sloučeninu obecného vzorce II, kde R^a představuje chránící skupinu karboxylové funkce, nebo její sůl, lze popřípadě převést na odpovídající volnou karboxylovou kyselinu, a to hydrolýzou v přítomnosti kyseliny nebo zásady běžné používané při hydrolýze. Tato hydrolýza se obvykle provádí při teplotě od 0 °C do 100 °C, s výhodou od 20 °C do 100 °C a trvá od 5 minut do 50 hodin, s výhodou od 5 minut do 4 hodin. Dále pak je možno sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl popřípadě převést o sobě známou solitvornou reakcí nebo esterifikací nu odpovídající sůl nebo ester. Pokud sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl obsahuje aktivní skupinu (například hydroxylovou skupinu, aminoskupinu apod.) v jiných polohách než kde probíhá reakce, je možno tuto aktivní skupinu předem chránit obvyklým způsobem a po ukončení reakce pak opět odštěpit.
Takto získané sloučeniny je možno běžným způsobem izolovat a vyčistit, jako například sloupcovou chromatografií, překrystalováním, extrakcí apod.
Výchozí látky obecného vzorce II je možno vyrobit například reakcí sloučenin obecných vzorců IV а V postupem podle následujícího reakčního schématu:
O |i
R4 (IV)
CS 250 684 B2
ve kterém
.COOR1a
NH—R2
,COORla (V) nebo sůl (II) nebo sůl
znamená chránící skupinu karboxylové funkce a
R^a, R2 a R4 mají shora uvedený význam.
Solemi sloučenin obecného vzorce V jsou tytéž soli, jaké byly uvedeny u sloučenin obecných vzorců I a II.
(i) Sloučenina obecného vzorce V nebo její sůl se získají reakcí sloučeniny obecného vzorce IV s acetalem, jako s Ν,Ν-diethylformamid-dÍmethylacetalem, N,N-dimethylformamid-diethylacetalem apod., a pak s aminem obecného vzorce
ve kterém
má shora uvedený význam.
K shora uvedeným reakcím je možno použít libovolné rozpouštědlo inertní při dané reakci. Mezi tato rozpouštědla, která nehrají rozhodující úlohu, náležejí aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen, xylen apod., ethery, jako dioxan, tetrahydrofuran, anisol, dimethylether diethylenglykolu apod., halogenované uhlovodíky, jako methylenchlorid, chloroform, dichlorethan apod., aminy, jako N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid apod., sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid apod., atd., přičemž tato rozpouštědla je možno používat samotná nebo jako směsi dvou nebo více těchto rozpouštědel.
Acetal se používá v množství s výhodou 1 mol nebo více, zejména v množství zhruba od 1,0 do 1,3 mol, na každý mol sloučeniny obecného vzorce II. Tyto reakce se obvykle provádějí při teplotě od 0 °C do 100 °C!, s výhodou při teplotě 50 °C až 80 °C, trvají obecně 20 minut až 50 hodin, s výhodou 1 až 3 hodiny. Amin se používá v množství 1 mol nebo více na každý mol sloučeniny obecného vzorce IV. Realcce se obvykl provádí při teplotě od 0 °C do 100 °C, s výhodou od 10 do 60 °C, po dobu pohybující se obecné od 20 minut do 30 hodin, s výhodou od 1 do 5 hodin. .
Podle alternativní metody je možno sloučeninu obecného vzorce IV podrobit reakci s ethyl-ortiioformiátem nebo methyl-orthoformiátem v přítomnosti acetanhydridu, a pak s aminem obecné2 ho vzorce R -NH2 nebo s jeho solí, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V nebo její soli.
CS 250 684 B2 (ii) Sloučenina obecného vzorce II nebo její sůl se získají tak, že se sloučenina obecného vzorce V či její sůl podrobí cyklizační reakci (s výhodou za záhřevu) v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze.
Rozpouštědlem použitelným к této reakci může být libovolné rozpouštědlo inertní za reakčních podmínek. Jako příklady takovýchto rozpouštědel, která ovšem nehrají rozhodující úlohu, se uvádějí amidy, jako Ν,Ν-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid apod., ethery, jako dioxan, anisol, dimethylether diethylenglykolu apod., sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid apod., atd. Tato rozpouštědla je možno používat samostatně nebo jako směsi dvou nebo několika z nich. Jako vhodné báze je možno uvést například hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný, terc.butoxid draselný, natriumhydrid apod. Báze se používá s výhodou v množství od 0,5 do 5 mol na každý mol sloučeniny obecného vzorce V či její soli. Reakce se obvykle provádí při teplotě od 20 °C do 160 °C, s výhodou od 100 °C do 150 °C a obecně trvá od 5 minut do 30 hodin, s výhodou od 5 minut do 1 hodiny.
К použití sloučenin podle vynálezu v medicíně se tyto látky účelně kombinují s nosnými látkami používanými v běžných farmaceutických preparátech a zpracovávají se na tablety, kapsle, prášky, sirupy, granuláty, čípky, masti, injekční preparáty apod., vesměs o sobě známým způsobem. Aplikační cesty, výši dávek a počet aplikací je možno příslušně obměňovat v závislosti na symptomech choroby u pacienta. Popisované sloučeniny se obvykle aplikují orálně nebo parenterálně (například injekčně, infusí nebo rektálně) dospělým pacientům v denní dávce od 0,1 do 100 mg/kg, kteroužto celkovou dávku je možno podávat jednorázově nebo v několika dílčích dávkách.
Vynález ilustrují následující referenční příklady, příklady provedení a přípravy, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Jednotlivé symboly používané v příkladech mají následující významy:
Me = methylová skupina
Et = ethylová skupina n-Pr = n-propylová skupina i-Pr = isopropylová skupina . Ac = acetylová skupina allylová skupina / XZ= ethylenová skupina
Tvary signálů v NMR spektrech se označují následujícími obvyklými zkratkami:
s = singlet d = dublet t = triplet q = kvartet m = multiplet š = široký signál
Referenční příklad 1
Ve 210 ml chloroformu se rozpustí 21 g 2,6-dichlor-5-fluornikotinové kyseliny a 23,8 g thionylchloridu а к roztoku se přidá 0,1 g Ν,Ν-dimethylformamidu. Výsledná směs se nechá hodiny reagovat při teplotě 70 °C, pak se rozpouštědlo a nadbytek thionylchloridu oddestilují za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve 21 ml tetrahydrofuranu. Ve 110 ml tetrahydroCS 250 684 B2 furanu se rozpustí 25,1 g diethyl-ethoxymagnesiummalonátu, roztok se ochladí na -40 °C až -30 °C a při této teplotě se k němu během 30 i^nut přikape předem připravený r°ztok 2,6-dichlor-5-fluornikotinoylchloridu. Směs se 1 hodinu míchá při shora uvedené teplotě, načež se její teplota nechá postupně vystoupit na teplotu místnosti.-Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a k odparku se přidá 200 ml chloroformu a 100 ml vody. Hodnota pH se 6 N kyselinou chlorovodíkovou upraví na 1, organická vrstva se oddělí, postupně se promyje 50 ml . vody, 50 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. K olejovitému odparku se přidá 50 ml vody a 0,15 g p-toluensulfonové kyseliny a výsledná směs se nechá 2 hodiny reagovat za intensivního míchání při teplotě 100 °C. Reakční směs se extrahuje 100 ml chloroformu, organická vrstva se promyje 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší s.e bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu. Elucí sloupce toluenem se získá 23,5 g ethyl-(2,6-dichl°r-5-flu°rnikotin°yl)acetátu o teplotě tání 64 až 65 °C.
IC (KBr-technika): Ό C=Q 1 650, 1 630, 1 620 cm-1.
NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm): 1,25 (1,29H, t, J = Hz), 1,33 (1,71H, t,
J = 7 Hz), 4,07 (1,14H, s), 4,28 (2H, q, J = « 7 Hz), 5,82 (0,43H, s), 7,80 (1H, d, J = = 7 Hz), 12,62 (0,43H, s).
Referenční příklad 2
Ve 40 ml benzenu se rozpustí 8,8 g ethyl-(2,6-dichlor-5-fluornikotinoyl)acetátu, k roztoku se přidá 4,5 g Ν,Ν-dimethylformamid-dimethylacetalu a výsledná směs se nechá 1,5 hodiny reagovat při teplotě 70 °C. Po přidání 4,1 g 2,4-difluoranilinu se výsadná. směs nechá 4 ' hodiny reagovat při teplotě místnosti, načež se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek poskytne po vyčištění chromatografií na sloupci silikagelu za použití chloroformu jako elučního činidla 9,0 g ethyl-2-(2,6-dichlor-5-fluornikotinoyl)-3-(2,4-difluorfenylamino)akrylátu o teplotě tání 138 až 1З9 °C.
iC (KBr-technika): C_o 1 690 cm \
NMR (deuterochloroform, hodnoty δ): 1,08 (3H, t, J = 7 Hz), 4,10 (2H, q, J = 7 Hz), · 6,77 až 7,40 (4H, m), 8,50 (1H, d, J = 13 Hz),
12,70 (1H, d, J = 13 Hz).
Obdobným.způsobem se připraví sloučeniny uvedené v následující tabulce 2:
Tabulka 2
Sloučenina
Fyzikální vlastnosti
Teplota tání (°C) IC (KBr) cm~J c=Q
87-89
690
CS 250 684 B2
Tabulka 2 pokračování
Sloučenina Fyzikální vlastnosti
olej 1 705, 1 680 (rameno)*)
154-155 1 720 (rameno), 1 685
100-101 1 700 (rameno), 1 685
123-125 1 710, 1 680
145-146 1 705, 1 680
147-149 1 685
olej 1 695x)
OMe
CS 250 684 B2
Sloučenina
Fyzikální vlastnosti
Teplota tání (°C)
IC (KBr) citTj c=0
Tabulka 2 pokračování
119-121 olej
700
700x)
Me
183-1861
136-1381
114-1161
92-951
137,5-1391
125-126 .1
685, 1 670
705, 1 680
680
705
725 (rameno), 1 680
700 (rameno), 1 660
OMe
91-92
705, 1 690 x 1
Legenda: iC spektrum nebylo měřeno KBr-technikou, ale v substanci
Referenční příklad 3
V 90 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se rozpustí 9,0 g ethyl-2-(2,6-dichlor-5-fluomikotinoyl)-3-(2,4-difluorf eny lamino) akry látu, к roztoku se přidá 3,6 g hydrogenuhličitanu sodného a směs se nechá 20 minut reagovat při
CS 250 684 B2 teplotě 120 °C. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v 50 ml chloroformu, roztok se postupně promyje 30 ml vody a 30 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a krystalický zbytek se promyje 30 ml diethyletheru. Získá se 7,0 g ethyl-7-chlor-6-fluor-l-(2,4-difluorfen^Hl^-dihydro^-oxo-l^-na^yriílJÍn^^artoxy^tu o teplotě tání 220 až 222 °C.
IC (KBr-technika) : 1 730, 1 690 cm 1.
NMR (deuterochloroform, hodnoty 8): 1,36 (3h, t, J = 7 Hz), 4,30 (2H, q, J = 7 Hz),
6,80 až 7,60 (3H, n), 8,27 (1H, d, J = 7 Hz), ‘ 8,42 (1H, s).
Obdobným způsobem se získají sloučeniny uvedené v následující tabulce 3:
Tabulka 3
Sloučenina
Fyzikální vlastnosti
Teplota tání (°C)
IC (KBr) cm_1:^c=0
222-224 1 730, 1 685
231-232 1 730, 1 705
239-241
685
205-208 1 735, 1 685
244-246 1 720, 1 680
207-209,5
730, 1 690
210-214
735 (rameno), 1 705
CS 250 684 B2
Tabulka 3 pokračování
Sloučenina
R
Fyzikální vlastnosti
Teplota tání (°C) iC (KBr) cm1: JC=Q
207-208
181-186
204-205
216-218
196-198
156-160
730, 1 680
730, 1 685
730, 1 685
735, 1 695
735, 1 685
730, 1 690
231-236
730, 1 685
CN
270-273
730, 1 690
NHAc
199-201
730, 1 680
CF3
199-202
735, 1 685
F
CS 250 684 B2
Tabulka 3 pokračování
Sloučenina
Fyzikální vlastnosti
Teplota tání (°C) IČ (KBr) cm“Х:^с =0
208-211 1 730, 1 695
OMe
OMe
142-144 1 740, 1 695
163-165 1 730, 1 695
160-162 1 735/ 1 690
Pří к 1 a a (1) Ve 35 ml chloroformu se rozpustí 3,5 g ethyl-7-chlor-6-fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylátu a 1,5 g N-acetylpiperazinu, k roztoku se přidá 1,6 g triethylaminu a výsledná směs se nechá 1 hodinu reagovat při teplotě 60 °C. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi chloroformu a ethanolu (30:1 objemově) jako eluční činidla. Získá se 3,5 g ethyl-7-(4-acetyl-l-piperazinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo--,8-naftyridin-3-karboxylátu o teplotě tání 207 až 209 °C.
IČ (KBr-technika): 1 730, 1 695 cm'1.
NMR (deuterochloroform, hodnoty δ): 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 2,05 (3H, s), 3,53 (8H, šs),
4,30 (2H, q, J= 7 Hz), 6,80 až 7,75 (3H, m), 8,00 (1H, d, J = 13 Hz), 8,30 (1H, s)
Obdobným způsobem se získají sloučeniny uvedené v následující tabulce 4:
Tabulka· 4
Fyzikální vlastnosti Teplota tání (OC)
AcN N—
X___f
216-218
730, 1 690 íramero)
CS 250 684 B2
Tabulka 4 pokračování
Sloučenina
Fyzikální vlastnosti
К
Teplota tání (°C)
155-156
217-218
144-146
143
198-202
220-222
253-255
203-205
211-213
206
IC (KBr) cm” XJc-o
730,
730,
730,
730
725,
730,
730,
730,
735
725,
690
695
690
690
695
690
700
690
193-194
730,
700
CS 250 684 B2
Tabulka 4 pokračování
Sloučenina
Fyzikální vlastnosti
TepLota tání (°C)'
IČ (KBr) cm 1:^c=0
AcN NX____/
Ac
Me
\_У
MeN__N—
Г~\
AcN N—
Ac
AcN NV_7
244-246
186-187
155-157
153-154
153-155
166-168
202-204
230-231
193-194
207
725, 1 690
725, 1 690 (rameno)
720, *1 685
730, 1 700
730, 1 695
730 (rameno), 1 690
730, 1 690
725 (rameno), 1 695
720 (rameno), 1 680, 1 675
725, 1 695
254
730, 1 690
Cl
CS 250 684 B2
Tabulka 4 pokračování
Sloučenina
Fyzikální vlastnosti
Teplota tání (OC)
IC (KBr) cm 1:y) c=0
208
730, 1 690
246-247
730, 1 690
Br
Me
Me
OMe
OMe
OMe
OMe
OMe
HO
OMe
OMe
AcN N— \_0
/---\
MeN N— ___ /---\
EtN N— \__/
i —PrN N/—\
N N____f
167-169
206-207,5
163-165
174-176
180-181
171-172,5
208,5-210
200-202
162-163
730, 1 695
730, 1 690
735, 1 700
730, 1 690
735, 1 695
730, 1 685
730, 1 690
730, 1 690
725, 1 690
CS 250 684 B2
Tabulka 4 pokračování
Sloučenina
Fyzikální vlastnosti
/ \ 270-272
AcN N1 730, 1 690
CN
Γ~\
AcN Nw
245-249
730, 1 695
NHAc
CF3
OMe
Me
/—X
AcN N\—/
AcN NX___/
249-252
263-264
166-169
222,5-223,5
165-168
170-171
730, 1 695
730
730, 1 685
730, 1 690
730, 1 685
730, 1 695
725, 1 690
CS 250 684 B2
Tabulka 4 pokračování
Sloučenina
Fyzikální vlastnosti
amorfní látka
725, 1 690
NHAc
OMe
OMe
186-189
166-168
725, 1 690
730, 1 695
2) Ve 25 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové se rozpustí 2,5 g ethy1-7-(4-acetyl-l-piperazinyl)-6-fluor-l- (2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l, 8-naftyridin-3-karboxylátu a výsledný roztok se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a její pH se nejprve 1 N vodným hydroxidem sodným upraví na hodnotu 12 a pak kyselinou octovou na hodnotu 6,5. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí se 30 ml vody a vysuší se. Získá se 1,8 g 6-fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-1,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny.
NMR (deuterovaná trifluoroctová kyselina, hodnoty δ): 3,30 až 4,50 (8H, m), 7,00 až 7,85 ’ (3H, m), 8,33 (1H, d, J = = 13 Hz), 9,21 (1H, s).
Analogickým způsobem se získají sloučeniny uvedené v následující tabulce 5:
у
CS 250 684 B2
Tabulka 5
Sloučenina
Fyzikální vlastnosti
Teplota tání (°C)
IC (KBr) cm 1 \lc=0
HN N\___/
MeHN NHN N-
252/5-254,5
730 >280
279-280
234-236
222-224 χ) 1 720 (rameno)
725 (rameno)
720
725
280
720
254-258
205-207
225-227
725
730
725 >280
725
CS 250 684 B2
Tabulka 5 pokračování
Sloučenina
R
Fyzikální vlastnosti
Teplota tání (°C) IČ (KBr) cm \?c=0
HN N-
273-277
245-246
280 >280
232-236 >280
230-232
720
725
725
730, 1 710
725, 1 710, 1 690
725
730
X)
Legenda: IČ spektrum se neměří KBr-technikou, ale v nujolu
Příklad 2
1) V 5 ml chloroformu se rozpustí 0,50 g ethyl-7-chlor-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylátu, к roztoku se přidá 0,20 g 3-acetylaminopyrrolidinu a 0,15 g triethylaminu, a výsledná směs se nechá 1 hodinu reagovat při teplotě 60 °C. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi chloroformu a ethanolu (30:1 objemově) jako elučního činidla. Získá se 0,5 g ethyl-7-(3-acetylamino-l-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylátu o teplotě tání 233 až 235 °C.
IČ (KBr-technika): 1 725, 1 700 cm 1.
NMR (deuterochloroform, hodnoty δ): 1,32 (3H, t, J = 7 Hz), 1,77 až 2,27 (m)
2,08 (s) |
CS 250 684 B2
J - 8 Hz),
Obdobným způsobem se získají sloučeniny uvedené v následující tabulce 6:
Tabulka 6
Sloučenina
3,12 až 3,74 (4H, m)
6,75 až 7,60 (4H, m)
8,24 (1H, s).
4,02 až 4,74
4,29 (q, J =
7,93 (1H, d,
(m)
Hz)
Fyzikální vlastnosti
R3 Teplota tání (OC) IC (KBr) cm-1 J
V 231-233 1 730, 1 700
Μθ2Ν. Ъ- 156 1 730, 1 690
AcHN
Ъ- 203-205 1 725, 1 690
ΜβΝ
АЪ- 201-202 1 725, 1 695
Me2N. D- 165 1 730, 1 690
730, 1 695
725, 1 700 (3H)
CS 250 684 B2
Tabulka 6 pokračování
Sloučenina
R
Fyzikální vlastnosti
Teplota tání (°C) IČ (KBr) cm“1 \)
735
730, 1 690
2) Ve 2,5 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové se rozpustí 0,25 g ethyl-7-(3-acetylamino-l-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l, 8-naftyridin-3-karboxylátu, roztok se 2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a její pH se nejprve nastaví 1 N vodným roztokem hydroxidu sodného na hodnotu a pak kyselinou octovou na hodnotu 6,5. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí se ml vody a vysuší se. Získá se 0,18 g 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-6-fluor-l-(2,4-difluorfenyl)— 1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny.
NMR (deuterovaná trifluoroctová kyselina, hodnoty §): 2,25 až 2 ,85 (2H, m), 3,37 až
4,69 (5H, m) , 6,93 až 7,81
(3H, m) , 8,22 (1H, d, J = 11 Hz)
9,16 (1H, s) .
Obdobným způsobem se získají sloučeniny uvedené v následující tabulce 7:
Tabulka 7 ‘
COOH
Sloučenina Fyzikální vlastnosti
CS 250 684 B2
Tabulka 7 pokračování
Sloučenina Fyzikální vlastnosti
1) V 15 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové se suspenduje 0,50 g ethyl-7-chlor-6-fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylátu a suspenze se 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zředí 50 ml vody a extrahuje se třikrát vždy 50 ml chloroformu. Spojené extrakty se promyjí 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Po promytí krystalického zbytku 15 ml diethyletheru se získá 0,40 g 7-chlor-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridLn-3-karboxylové kyseliny o teplotě tání 244 až 248 °C.
IČ (KBr-technika): \)c=q 1 720 cm 1 .
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty δ ): 7,26 až 8,56 (3H, m), 8,86 (1H, d, J = = 7 Hz), 9,18 (1H, s).
2) Ve 3 ml dimethylsulfoxidu se suspenduje 0,30 g 7-chlor-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny, k suspenzi se přidá 0,25 g N-methylpiperazinu a výsledná směs se nechá 30 minut reagovat při teplotě 60 °C. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a k odparku se přidá 30 ml vody. Hodnota pH reakční směsi se nejprve 10% vodným roztokem hydroxidu sodného upraví na hodnotu 12 a pak kyselinou octovou na hodnotu 7. Vyloučená krystalická látka se odfiltruje·a promyje se 5 ml vody. Získá se 0,24 g 6-fluoor—1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny o teplotě tání 208 až 209 °C.
IČ (KBr))Л c =0 1 730 cm1.
NMR (deuterovaná trifluoroctová kyselina hodnotyů ): 3,30 (3H, s), 3,45 až 5,25 (8H,
m), 7,12 až 8,10 (3H, m), 8,49 (1H, d, J = 13 Hz), 9,38 (1H, s).
Příklad4
V 5 ml 47% kyseliny bromovodíkové se rozpustí 2,0 g ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-l-(4-methoxy-2-methylfenyl)-7- (4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylátu a roztok se nechá 2 hodiny reagovat při teplotě 120 až 125 °C. H°dnota pH reakční srněsi se nejprve 10% vodným roztokem hydroxidu sodného upraví na 13 a pak kyselinou octovou na 6,5. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí se 10 ml vody. Získá se 1,8 g 6-fluor-1,4-dihydro-1- (4-hydroxy-2-methylfenyl)-7- (4-rnethyl-l-piperazinyl)-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny tající nad 280 °C.IČ (KBr-technika) : 1 725, 1 700 ^amencj cm 1
NMR (deuterovaná trifluoroctová kyselina, hodnoty δ ): 2,08 (3H, s), 3,12 (3H, s),
2,88 až 5,12 (8H, m), 6,93 až
7,62 (3H, m), 9,25 (1H, s) ,
9,43 (1H, d, J = 13 Hz).
Obdobným způsobem se připraví sloučeniny uvedené v následující tabulce 8:
CS 250 684 B2
Tabulka 8
Sloučenina
Fyzikální vlastnosti Teplota tání (°C)
IC (KBr) cm\j c=0
o143-146
725, 1 710
OH
Γ—
Γ-N >280
710
OH
/—\
MeN^ .N>280
710
OH
/—\ EtN N>280
730
OH
n—PrN N— \_7
OH
/—\ i — PrN N— >280 )>280
725
715
OH
200-205
720, 1 705
OH
r—λ
MeN N— \___f >280
725
245-250 (rozklad)
725, 1 700 (rameno)
CS 250 684 B2
T a b u 1ka 8 pokračování
Sloučenina
Fyzikální vlastnosti
X
MeN NMeN NV_/ /—X
MelY N/---\
MeN___Příklad 5 > 280
251-252 >280
228-230
275
730
725
720
725
730
720 (rameno), 1 700
700 (rameno)
V 10 ml 47% kyseliny bromovodíkové se rozpustí 0,40 g ethyl-6-fluor-1,4-dihyZro-l-(4-methoxyZennZ)-7-(l-ppzrolidinyl)-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylátu a výsledný roztok se nechá 2 hodiny reagovat pří’ teplotě 120 až 125 °C. Hodnoty pH reakční sm^s^i se nejprve
10% vodným roztokem hydroxidu sodného upraví na 13 a pak kyselinou octovou na 6,5. Vyloučené krystaly se odfitrují a promyýí se 4 ml vody. Získá se 0,30 g 6-flu(-r-1,4-dihyУrr-l-(4-hydr¢-xyfenyZ)l7-(1-pyzoo-irinyZ)l4l-xo-l,8-naftyridin-3-karЬoyyl-vé kyseliny o teplotě tání 263 až 265 °C.
CS 250 684 B2
IČ (KBr-technika): 9C_O 1 725, 1 705 cm1.
NMR ídeuterovaná trifluoroctová kyselina, hodnoty 5): 1,54 až 2 ,40 (4H, m), 3,14 až
4,14 (4H, m) , 6,95 až 7,69
. (4H, m) , 8,09 (1H, d, J = 12 Hz)
9,14 (1H, s) .
Obdobným způsobem se získá rovněž 6-fluor-l,4-dihydro-l-(4-hydroxyfenyl)-7-(3-hydroxy-1-pyrrolidinyl)-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina.
Teplota tání 180 až 183 °C.
IC (KBr-technika): ý C=Q 1 725, 1 705 cm 1.
Příklad 6
K 0,1 g ethyl-7-(4-acetyl-l-piperazinyl)-6-fluor-1-(4-fluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridin-3-karboxylátu se přidají 2 ml 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného a 2 ml ethanolu a výsledný roztok se nechá 10 minut reagovat při teplotě 50 °C. Hodnota pH reakční směsi se kyselinou octovou upraví na 6,5 a směs se extrahuje dvakrát vždy 5 ml chloroformu. Spojené extrakty se postupně promyjí 5 ml vody a 5 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Takto vzniklá krystalická látka poskytne po promytí 2 ml diethyletheru 0,08 g 7-(4-acetyl-l-piperazinyl)-6-fluor-1-(4-fluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny tající nad 280 °C. .
IČ (KBr-techrnika):J c_° 1 730 cm 1. '
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty δ ): 2,05 (3H, s), 3,57 (8H, šs), 7,13 až
7,80 (4H, m), 8,13 (1H, d, J = 13 Hz), 8,70 (1H, s).
Obdobným způsobem se získají sloučeniny uvedené v následující tabulce 9:
Tabulka 9
Sloučenina
Fyzikální vlastnosti
Teplota tání (°C)
277-280
720
F
282-290
725, 1 700 (rameno)
Me
HN N—
268-270
725
W
F
CS 250 €84 B2
Tabulka 9 pokračování
Sloučenina
Fyzikální vlastnosti
Teplota tání (°C)
IC (KBr) cm” 1^c = 0
283-285
267-270
138-139 > 280
210-211
225-226
219-220
720
730
690
730, 1 700 (rameno)
720
720
735
720
730
283-284
730, 1 700 (rameno)
CS 250 684 B2
Tabulka 9 pokračování
Sloučenina Fyzikální vlastnosti
Příklad 7
K 0,10 g ethyl-6-fluor-1-(4-fluorfenyl)-1,4-dihydro-7-(3-hydroxy-l-pyrrolidinyl)-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylátu se přidají 2 ml 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného a 2 ml ethanolu a výsledná směs se nechá 10 minut reagovat při teplotě 40 až 50 OC. Hodnota pH reakční směsi se kyselinou octovou upraví na 6,5 a směs se extrahuje dvakrát vždy 5 ml chloroformu. Spojené extrakty se postupně promyjí 5 ml vody a 5 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje^za sníženého tlaku. Krystalický zbytek poskytne po promytí 2 ml diethyletheru 0,08 g 6-fluor-l-(4-fluorfenyl) -1,4-<dihycdro—7— (3-hydroxyl-l-pyrrolidinyl) -4-oxo-l, 8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny tající nad 280 OC.
IČ (KBbt—technika) : c_0 1 730 cm b.
NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty δ ): 1,92 až 2,52 (2H, m), 3,22 až 5,00 (5H,
m) , 6,97 až 7,60 (4H, m), 8,01 (1H, d,
J = 11 Hz), 9,00 (1H, s).
Analogickým postupem se získají sloučeniny uvedené v následující tabulce 10:
Tabulka 10 0
R3 1, Rz
Sloučenina Fyzikální vlastnosti
CS 250 684 B2
Příklad 8
Ve 2,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se rozpustí 0,25 g 6-fluor-1,4-dihydro-1-(4-hydroxy-2-methylfenyl)-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny, к roztoku se přidá 20 ml ethanolu a směs se 15 minut míchá při teplotě místnosti. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí se 5 ml ethanolu. Získá se 0,2 g hydrochloridu 6-fluor-1,4-dihydro-l-(4-hydroxy-2-methylfenyl)-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny tajícího nad 280 °C.
IČ (KBr-technika): \) c=0 1 725 (rameno), 1 705 cm1.
Analogickým způsobem se získají sloučeniny uvedené v následující tabulce 11:
Tabulka 11
Hydrochloridy sloučeniny odpovídajících obecnému vzorci
Sloučenina
Fyzikální vlastnosti
Teplota tání (°C) ♦
IČ (KBr) cm“1-) c=0
OH
283
730
HN N—
275-278
720
V_7
Ηΐϊ N-
249-252 (rozklad) >280
730
710
730
720 (rameno) 1 705
CS 250'684 B2
Tabul.ka 11 pokračování
Sloučenina Fyzikální vlastnosti ______r2________________r3________________Teplota tání (°C) IČ (KBr) cnT1^ C=Q
OH
/—\ MeN N — W 266-269 1 720 (rameno) l 700 *
ГЛ MeN N~ 282 1 720
OH
Příklad 9
Ve 20 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se rozpustí 2,0 g 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-6-fluor-l-(214-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny, к roztoku se při teplotě místnosti přidá 200 ml ethanolu a reakční roztok se 15 minut míchá. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí se 40 ml ethanolu. Získá se 1,4 g hydrochloridu 7- (3-amino-l-pyrrolidinyl)-6-fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny tajícího za rozkladu při 247 až 250 °C.
IC (KBr-technika): c=O 1 730 cm
Příklad 10
К 0,3 g ethyl-7-(4-ethoxykarbonyl-2-methyl-l-piperazinyl)-6-fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-I,8-naftyridin-3-karboxylátu se přidá 5 ml 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného a 5 ml ethanolu a výsledná směs se nechá 2 hodiny reagovat při teplotě 90 °C. Hodnota pH reakční směsi se přidáním kyseliny octové upraví na 6,5, vyloučené krystaly se odfiltrují a po promytí vodou se vysuší. Získá se 0,2 g 6-fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-7-(2-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny o teplotě tání 230 až 239 °C.
iC (KBr-technika):J c=0 1 730 cm1.
NMR (deuterovaná trifluoroctová kyselina, hodnoty δ): 1,50 (3H, s), 3,20 až 5,15 (7H,
m), 7,00 až 7,90 (3H, m), 8,35 (1H, d, J = 13 Hz), 9,20 (1H, s) .
Příklad 11
Ve 20 ml ethanolu se suspenduje 1,0 g dihydrochloridu 3-aminopyrrolidinu a suspenze se přídavkem 2,06 g triethylaminu převede na roztok. К tomuto roztoku se při teplotě 30 °C během 15 minut přidá 2,0 g ethyl-7-chlor-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridin-3-karboxylátu a výsledná směs se nechá při téže teplotě 3 hodiny reagovat. Po ukončení reakce se к reakční směsi přidá 30 ml vody, vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí se 4 ml vody. Krystalický materiál se suspenduje ve 13 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové a suspenze se.2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí se dvakrát vždy 2 ml vody. Získá se 1,97 g hydrochloridu 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-6-fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny.
IČ (KBr-technika): Ό c=0 1 730 cm 1.
CS 250 684 B2
Příklad 12
V 75 ml ethanolu a 75 ml vody se'suspenduje 10,0 g 7-(3-amwo-l-pyrrolidinyl)-6-f luor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin33-karboxylové kyseliny, k výsledné suspenzi se při teplotě 40 °C přidá 5,2 g monnhhddátu p-toluensuffonové kyseliny a směs se při téže teplotě 30 minut míchá. Reakční směs se ochladí na 15 °C, vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí se směsí 5 ml ethanolu a 5 ml vody. Získá se 12,8 g soli 7-(3-mmionl1-yyrrolidiiyl) -á-fluor-V-U,4^i^dLfl.u^^ie^^].) -1,4-dihydfo-4-oxonl,8lnaftyrfdin-3-karbooylové kyseliny s monohydrátem pttolueisuflonové kyseliny, o teplotě tání 258 až 260 °C.
IC (KBr-technika): C=Q 1 735 cm1.
NMR' (perdeuterndimeehhrsulfoxid, hodnoty δ): 1,82 až 2,42 (m) \
2,27 (s) / '
3,12 až 4,30 (5H, m), 6,92 až 8,17 (8H,
m), 8,79 (1H, s).
Obdobným způsobem se získá sůl 7-(3--amini-l-tyrrolidfIir)-l6-fuolol-(2,4-f iflulofeiyl)t1,4-fihrdro-4-oxonl,8-naftrridin-3-karboorlové kyseliny s kyselinou štavelovou, o teplotě tání 250 až 253 °C.
iC (ККг-technÍka): J C=Q 1 730 cm
PPíklad 13
К rozteku 1,6 g methansuifoonvé kyseliny ve 25 ml kyseliny octové se přidá 5,00 g 7- (3-amino-l-tyrroliIfror)-t6l1uol-l- (2, 4-difluorfenyl) -1,4-dihydro-4-oxo-l, 8-naftyridíit3tkarr)noyl.nvé kyseliny, výsledná suspenze se míchá při teplotě místnosti až do vzniku roztoku a k tomuto roztoku se během 30 minut při teplotě 40 až 45 °C přidá 100 ml ethaiolu. Reakční směs se ochladí oa teplotu ιηίίίηο^ί, 30 minut se míchá, vyloučené krystaly se ϋΐ^^ί a promyt se třikrát vždy 20 ml ethaiolu. Získá se 3,12 g soli 7-(3-amino->lt -py^cJ-id хоуП-б^Зт-1-(2,4-diilunrieiyl)-1,4-dihydro-4-oxonl,8-naftyrifin-3-karbooyinvé kyseliny s kyselinou methansulfnonvou, tající oad 300 °C.
IC (KKr-technika): ý 1 735 cm 1
Analogickým způsobem se získá sůl 7-(3-amino-l-pyrrolidfnil)-l6-il^ololl(2, ^dif^^feoyl)l1,4ldihydro-4-oxOll,8-naftyridίn-3-karbooylové kyseliny s kyselinou sírovou, o teplotě táoí 220 až 230 °C.
IC (KEBrtechoIka): J c=0 1 735 cm 1.
Příprava 1 g á-fluor-!- (2, ^d^f^o^eny!) -1,4-dihydrol4-onoll7-l-pУpyrazinyl) -1, 8-ηαί^ι^Ιο-3-kmrrnoylnvé kyseliny se smísí se 49 g krystalické celulózy, 50 g kukuřičného škrobu a 1 g stearátu hořečnatého, a ze směsi se vylisuje 1 000 plochých tablet.
Příprava 2
100 g á-fluor-b (2,4-diflu(lrieiyr) -1,4-dihrdro-4-ononl7-(1pУpyeazinyl) -М-паА^^пt3tkmrrnoylnvé kyseliny se smísí s 50 g kukuřičného škrobu a vzniklou směěí se naplní 1 000 kappsí.
Příprava 3 g 7-(3-aminnllltyroolidinyl)l1-(2,4-diflulrfeiyr)l6-flulO-l,4-dihrdol-4-nxOll,8CS 250 684 B2
-naftyridin-3-karboxylové kyseliny se smísí.se· 49 g krystalické celulózy, 50 g kukuřičného škrobu a 1 g stearátu hořečnatého, a ze směsi se vylisuje 1 000 plochých tablet.
\
Příprava 4
100 g 7- (3-aInino-i-pyrroiidinyl) -1-(2,4-difluorfenyl) -6- fluor-1,4-0^у0го-4-охо-1,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny se smísí s 50 g kukuřičného škrobu a vzniklou směsí se naplní 1 000 kapslí.

Claims (23)

  1. PŘEDMĚT VYNALEZU
    1. Způsob výroby 1,4-dihydro-4-oxonaftyridinových derivátů obecného vzorce I (I) ve kterém
    R1 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,
    R2 představuje fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, acylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a trihalogenalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, a
    R3 znamená 1-pyrrolidinyiovou, piperidinylovou, 1-piperazinylovou nebo morfolinovou skupinu, které mohou být substituovány jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, acylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, acylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N-acyl-N-alkylaminoskupiny obsahující v acylové i alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, a jejich solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II ve kterém znamená atom vodíku nebo chránící skupinu karboxylové funkce, představuje atom halogenu a (II)
    CS 250 684 B2 nebo její sůl, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III (III) má shora uvedený význam,
    -H ve kterém má shora uvedený význam, nebo s její so1^ načež se popřípadě substituent Rla převede na substituent R1..
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R znamená fenylovou skupinu substituovanou jedním, dvěma nebo třemi atomy halogenů, a zbývající obecné symbolý mají význam jako v bodu 1.
  3. 3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R znamená 4-fluorfenylovou skupinu a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodu 1.
  4. 4. Způsob podle bodu 2, vyznačující za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, 2 kterém R znamená 2,4-difluorfenylovou skupinu a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodu 1.
  5. 5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R představuje 1-pyrrolidinylovou skupinu, popřípadě nesoucí substituent vybraný ze skupiny zahrnující aminoskupinu, hydroxylovou skupinu, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, acylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N-acyl-N-alkylaminoskupiny obsahující v acylové i alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku a dialkylaminoskupiny obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodu 1.
  6. 6. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R3 představuje 1-pyrrolidinylovou skupinu substituovanou aminoskupinou nebo shora definovanou acylaminoskupinoú a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodu 1.
  7. 7. Způsob podle bodu 6, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající látky za o
    vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R znamená fenylovou skupinu substituovanou jedním, ďvěma nebo třemi atomy halogen^, R3 má význam jako v bodu 6 a R1 má význam jako v bodu 6 a R1 má význam v bodu 1.
  8. 8. Způsob podle bodu 7, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající látky, za
    2 3 vzniku sloučenin obecného vzorce .I, ve kterém R. znamená 4-fluorfenylovou skupinu, R má význam jako v bodu 6 a R1 má význam jako v bodu 1.
  9. 9. Způsob podle bodu 7, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R znamená 2,4-ďΐfluorfenylovou skupinu, R' má význam jako v bodu 6 a má význam jako v bodu 1.
  10. 10. 2působ podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R3 představuje 3-amino-l-pyrroliiinylovou skupinu a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodu 1.
  11. 11. Způsob podle bodu 10, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí
    CS 250 684 B2 látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R představuje fenylovou skupinu substituovanou jedním, dvěma nebo třemi atomy ha^cjen^ r3 znamená 3-amino-l-pyrrolidinylovou skupinu a R1 má význam jako v bodu 1.
  12. 12. látky, za skupinu a
    Způsob . vzniku
    3 1
    R a R mají význam jako v bodu 11.
    podle bodu 11, vyznačující se tím, ze se použijí odpovídající výchozí sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R2 představuje 4-fluorfenylovou
  13. 13.
    za vzniku a R3 a R3
    Způsob podle bodu 11, vyznačující se tím, že použijí odpovídající výchozí látky, sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R představuje 2,4-difluorfenylovou skupinu mají význam jako v bodu 11.
  14. 14. za vzniku popřípadě alkylové skupiny s alkenylové skupiny nylové skupiny s 1 význam jako v bodu
    Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R3 představuje 1-piperazinylovou skupinu, substituovanou jedním nebo dvěma substituenty vybraných
    4 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny s až 4 atomy uhlíku, acylové skupiny s 1 až atomy uhlíku v alkoxylové části, a zbývající obecné symboly mají
    1 až se 2 až 4
    1.
    ze skupiny zahrnující
    1 až 4 atomy uhlíku,
    4 atomy uhlíku a alkoxykarbo
  15. 15. látky, za skupinu a
    Způsob podle bodu 14, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R3 představuje 1-piperazinylovou zbývající obecné symboly mají význam jako v bodu 14.
    Způsob podle bodu 15, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R představuje fenylovou skupinu
  16. 16.
    látky, za substituovanou jedním nebo dvěma atomy halogenů a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodu 15.
  17. 17. látky, za skupinu a
    Způsob podle bodu 16, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R představuje 4-fluorfenylovou zbývající obecné symboly mají význam jako v bodu 16.
  18. 18. látky, za skupinu a
    Způsob podle bodu 16, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí
    2 .
    vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R představuje 2,4-difluorfenylovou zbývající obecné symboly mají význam jako v bodu 16.
    Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, 7-chlor-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové
  19. 19.
    za vzniku kyseliny nebo její soli.
  20. 20. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku 7- (3-amino-l-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny nebo její soli.
  21. 21. Způsob ' podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku 1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny nebo její soli.
  22. 22. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(4-fluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridin-3~karboxylové kyseliny nebo její soli.
  23. 23. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě od
    0 °C do 150 °C.
CS853035A 1984-04-26 1985-04-25 Method of 1,4-dihydro-4-oxonaphthyridine derivatives production CS250684B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS858906A CS250698B2 (cs) 1984-04-26 1985-12-05 Způsob výroby l,4-dihydro-4-oxonaftyridinových derivátů

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP59084963A JPS60228479A (ja) 1984-04-26 1984-04-26 １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS250684B2 true CS250684B2 (en) 1987-05-14

Family

ID=13845280

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS853035A CS250684B2 (en) 1984-04-26 1985-04-25 Method of 1,4-dihydro-4-oxonaphthyridine derivatives production

Country Status (30)

Country Link
JP (1) JPS60228479A (cs)
KR (1) KR870001693B1 (cs)
AR (1) AR241911A1 (cs)
AT (2) AT389698B (cs)
AU (2) AU565087B2 (cs)
BE (1) BE902279A (cs)
CH (1) CH673458A5 (cs)
CS (1) CS250684B2 (cs)
DD (1) DD238795A5 (cs)
DE (2) DE3546658C2 (cs)
DK (1) DK165877C (cs)
EG (1) EG17339A (cs)
ES (2) ES8700256A1 (cs)
FI (1) FI80453C (cs)
FR (2) FR2563521B1 (cs)
GB (2) GB2158825B (cs)
HU (2) HU194226B (cs)
ID (1) ID21142A (cs)
IL (1) IL75021A (cs)
IT (1) IT1209953B (cs)
LU (1) LU85871A1 (cs)
NL (2) NL187314C (cs)
NO (1) NO162238C (cs)
NZ (1) NZ211895A (cs)
PH (3) PH22801A (cs)
PL (1) PL147392B1 (cs)
PT (1) PT80349B (cs)
RO (2) RO95509B (cs)
SE (2) SE463102B (cs)
ZA (1) ZA853102B (cs)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6172753A (ja) * 1984-09-18 1986-04-14 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピリジルケトン誘導体
AT392789B (de) * 1985-01-23 1991-06-10 Toyama Chemical Co Ltd Verfahren zur herstellung von 1-substituierten aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridinderivaten
AU576657B2 (en) * 1985-01-23 1988-09-01 Toyama Chemical Co. Ltd. Naphthyridine and pyridine derivatives
DE3525108A1 (de) * 1985-06-07 1986-12-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Antibakteriell wirksame chinoloncarbonsaeureester
ATE75740T1 (de) * 1985-06-26 1992-05-15 Daiichi Seiyaku Co Pyridoncarbonsaeurederivate.
IE62600B1 (en) * 1987-08-04 1995-02-22 Abbott Lab Naphtyridine antianaerobic compounds
US4962112A (en) * 1987-08-04 1990-10-09 Abbott Laboratories 7-(2-methyl-4-aminopyrrolidinyl)naphthryidine and quinoline compounds
US4859776A (en) * 1988-03-11 1989-08-22 Abbott Laboratories (S)-7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1-(ortho, para-difluorophenyl)-1,4-dihydro-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid and method for its preparation
JP2844079B2 (ja) * 1988-05-23 1999-01-06 塩野義製薬株式会社 ピリドンカルボン酸系抗菌剤
DE3934082A1 (de) * 1989-10-12 1991-04-18 Bayer Ag Chinoloncarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als antivirale mittel
WO1992012155A1 (en) * 1991-01-14 1992-07-23 Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel quinolone compounds and processes for preparation thereof
FR2692577B1 (fr) * 1992-05-26 1996-02-02 Bouchara Sa Nouvelles quinolones fluorees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant.
KR940014395A (ko) * 1992-12-09 1994-07-18 강박광 신규한 퀴놀론 유도체 및 그의 제조방법
KR0148277B1 (ko) * 1993-01-18 1998-11-02 채영복 신규한 플루오르퀴놀론계 유도체 및 그의 제조방법
AU4272793A (en) * 1993-04-24 1994-11-21 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same
KR950018003A (ko) * 1993-12-09 1995-07-22 스미스클라인 비참 피엘씨 신규한 퀴놀론 유도체 및 그의 제조 방법
WO1996012704A1 (fr) * 1994-10-20 1996-05-02 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Nouveau derive de pyridone-carboxylate, ou sel de celui-ci, et antibacterien le contenant comme principe actif
EP0897919B1 (en) 1996-04-19 2004-06-16 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. Novel pyridonecarboxylic acid derivatives or salts thereof and antibacterial agents containing the same as the active ingredient
AU5050898A (en) * 1996-10-30 1998-05-22 Bayer Aktiengesellschaft Method or producing naphthyridine compounds and novel intermediate products
DE19713506A1 (de) 1997-04-01 1998-10-08 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dichlor-5-fluornicotinonitril und die chemische Verbindung 3-Cyano-2-hydroxy-5-fluorpyrid-6-on-mononatriumsalz sowie dessen Tautomere
RU2270695C2 (ru) 1999-03-17 2006-02-27 Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. Фармацевтическая композиция
DE19926400A1 (de) 1999-06-10 2000-12-14 Bayer Ag Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure und grobteilige und besonders reine 2,6-Dichlor-5-fluor-nicotinsäure
EP1219618A4 (en) 1999-09-02 2002-09-18 Wakunaga Pharma Co Ltd QUINOLINECARBOXYLIC ACID DERIVATIVE OR ITS SALT
EP1313708A1 (en) * 2000-08-29 2003-05-28 Chiron Corporation Quinoline antibacterial compounds and methods of use thereof
KR100981351B1 (ko) * 2003-10-29 2010-09-10 주식회사 엘지생명과학 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실산의 제조방법
CN101792443A (zh) * 2010-03-09 2010-08-04 北京欧凯纳斯科技有限公司 氟代喹诺酮衍生物及其制备方法和用途
JOP20190045A1 (ar) 2016-09-14 2019-03-14 Bayer Ag مركبات أميد حمض 1- أريل-نفثيريدين-3-كربوكسيليك مستبدلة في الموضع 7 واستخدامها.
CN114369092A (zh) * 2021-12-20 2022-04-19 赤峰万泽药业股份有限公司 甲苯磺酸妥舒沙星及其制备方法
CN116606279A (zh) * 2023-03-13 2023-08-18 广东工业大学 一种氟喹诺酮类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2125310A1 (en) * 1971-05-21 1972-11-30 Sterling Drug Inc , New York, NY (V St A) 1-alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine 3-carboxylic acids antibac
AR223983A1 (es) * 1978-08-25 1981-10-15 Dainippon Pharmaceutical Co Un procedimiento para-preparar derivados de acido 6-halogeno-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naftiridin-3-carboxilico
DE3033157A1 (de) * 1980-09-03 1982-04-01 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
US4382937A (en) * 1981-02-27 1983-05-10 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Naphthyridine derivatives and their use as anti-bacterials
IE55898B1 (en) * 1982-09-09 1991-02-14 Warner Lambert Co Antibacterial agents
NZ210847A (en) * 1984-01-26 1988-02-29 Abbott Lab Naphthyridine and pyridopyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
IL74064A (en) * 1984-01-26 1988-09-30 Abbott Lab 1,7-disubstituted-1,4-dihydro-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid derivatives and antibacterial compositions containing them
AU576657B2 (en) * 1985-01-23 1988-09-01 Toyama Chemical Co. Ltd. Naphthyridine and pyridine derivatives
DE3525108A1 (de) * 1985-06-07 1986-12-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Antibakteriell wirksame chinoloncarbonsaeureester

Also Published As

Publication number Publication date
FR2614620A1 (fr) 1988-11-04
ES542584A0 (es) 1986-09-16
PH22801A (en) 1988-12-12
EG17339A (en) 1989-06-30
SE8804586L (sv) 1988-12-20
NL8501172A (nl) 1985-11-18
DD238795A5 (de) 1986-09-03
SE463102B (sv) 1990-10-08
ES8700256A1 (es) 1986-09-16
RO95509B (ro) 1988-10-01
DE3514076C2 (cs) 1989-03-30
NL187314C (nl) 1991-08-16
PT80349B (pt) 1987-09-30
SE8502017D0 (sv) 1985-04-25
FR2563521A1 (fr) 1985-10-31
FR2614620B1 (fr) 1990-03-09
PH25046A (en) 1991-01-28
GB8510297D0 (en) 1985-05-30
KR850007596A (ko) 1985-12-07
AU8180487A (en) 1988-03-24
DK185685D0 (da) 1985-04-25
ATA122485A (de) 1989-06-15
PH25228A (en) 1991-03-27
DE3546658C2 (cs) 1992-04-02
LU85871A1 (en) 1985-12-16
RO95509A (ro) 1988-09-30
RO91871A (ro) 1987-07-30
HU197571B (en) 1989-04-28
RO91871B (ro) 1987-07-31
JPS60228479A (ja) 1985-11-13
DE3514076A1 (de) 1985-10-31
KR870001693B1 (ko) 1987-09-24
ES551538A0 (es) 1987-07-01
IT8548002A0 (it) 1985-04-26
DK165877C (da) 1993-06-21
CH673458A5 (cs) 1990-03-15
SE501412C2 (sv) 1995-02-13
ES8706673A1 (es) 1987-07-01
GB2191776A (en) 1987-12-23
AT390258B (de) 1990-04-10
FI80453C (fi) 1990-06-11
DK165877B (da) 1993-02-01
FI80453B (fi) 1990-02-28
GB2158825B (en) 1989-01-25
HU194226B (en) 1988-01-28
JPS6320828B2 (cs) 1988-04-30
NO162238C (no) 1989-12-06
HUT38634A (en) 1986-06-30
DK185685A (da) 1985-10-27
BE902279A (fr) 1985-10-25
SE8804586D0 (sv) 1988-12-20
PT80349A (en) 1985-05-01
AU612993B2 (en) 1991-07-25
NO851643L (no) 1985-10-28
AT389698B (de) 1990-01-10
AU565087B2 (en) 1987-09-03
AR241911A1 (es) 1993-01-29
ATA267888A (de) 1989-09-15
PL147392B1 (en) 1989-05-31
NZ211895A (en) 1988-07-28
PL253108A1 (en) 1985-12-17
SE8502017L (sv) 1985-10-27
NL9100648A (nl) 1991-08-01
NO162238B (no) 1989-08-21
IL75021A (en) 1994-01-25
FI851637A0 (fi) 1985-04-25
AU4165085A (en) 1985-10-31
ZA853102B (en) 1986-12-30
FI851637L (fi) 1985-10-27
GB8716897D0 (en) 1987-08-26
GB2158825A (en) 1985-11-20
FR2563521B1 (fr) 1989-02-03
GB2191776B (en) 1990-03-28
ID21142A (id) 1999-04-29
IL75021A0 (en) 1985-08-30
IT1209953B (it) 1989-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS250684B2 (en) Method of 1,4-dihydro-4-oxonaphthyridine derivatives production
NO161370B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinolin- og naftyridin-derivater.
FI77855C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3- kinolinkarboxylsyraderivat.
CA1285279C (en) 7-amine derivatives of 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4- dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids and 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine- 3-carboxylic acidsas antibacterial agents
JP2000281654A (ja) イソキノリン誘導体
HU195954B (en) Process for producing 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline-carboxylic acid ester derivatives and pharmaceutics comprising the same
WO1993013101A1 (en) Pyridonecarboxylate compound, pharmaceutical use thereof, and spiro compound
IE860062L (en) Naphthyridines and pyridines
EP0090424A1 (en) New quinolone compounds and preparation thereof
JPS61152682A (ja) ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩
NO169125B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 10-substituerte 9-fluor-7-okso-2,3-dihydro-7h-pyrido(3.2.1-ij)-1,3,4-benzoksadiazin-6-karboksylsyrederivater
JPS6233176A (ja) １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩
EP0549857A1 (en) Antibacterial quinolone carboxylic acid derivatives
EP0305744A2 (en) Quinoline, naphthyridine and benzoxazine-carboxylic acid derivatives and their use as antibacterial agents
JPS61137885A (ja) １，８−ナフチリジン誘導体、そのエステルおよびその塩
HU176315B (en) Process for producing substituted aminocarbonyloxy-isoindolinone-, -pyrrolo-pyridine-, pyrrolo-pyrasine and oxathiino-pyrrole derivatives
JPS62207258A (ja) 新規なキノリン誘導体およびその塩
JP2630566B2 (ja) １，４−ジヒドロー４−オキソナフチリジン誘導体またはその塩
JP2654581B2 (ja) 新規な１，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩
CS250698B2 (cs) Způsob výroby l,4-dihydro-4-oxonaftyridinových derivátů
JPH0348682A (ja) ピリドンカルボン酸化合物
JPS6237006B2 (cs)
JPS6284085A (ja) １，４―ジヒドロ―４―オキソナフチリジン誘導体またはその塩
JPH0366688A (ja) １，４―ジヒドロ―４―オキソナフチリジン化合物
JPH0717643B2 (ja) 新規なナフチリジン誘導体およびその塩

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20000425