CS250684B2

CS250684B2 - Method of 1,4-dihydro-4-oxonaphthyridine derivatives production

Info

Publication number: CS250684B2
Application number: CS853035A
Authority: CS
Inventors: Hirokazu Narita; Yoshinori Konishi; Jun Nitta; Hideyoshi Nagaki; Isao Kitayama; Yoriko Kobayashi; Mikako Shinagawa; Yasuo Watanabe; Akira Yotsuji; Shinzaburo Minami; Isamu Saikawa
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1984-04-26
Filing date: 1985-04-25
Publication date: 1987-05-14
Also published as: RO91871B; ATA267888A; GB8510297D0; CH673458A5; PH25046A; FR2563521A1; DK185685D0; NO162238C; ES542584A0; GB2158825A; IT1209953B; AU612993B2; PT80349B; IT8548002A0; DE3514076A1; SE463102B; FR2614620A1; FI851637A0; ES8706673A1; GB2191776A

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových 1,4-dihydro-4-oxonaftyrídinových derivátů obsahujících popřípadě substituovanou arylovou skupinu v poloze 1 a atom halogenu nebo popřípadě substituovanou cyklickou aminoskupinu v poloze 7, a jejich solí. '

Jako syntetická antibakteriální činidla byla až dosud v široké míře používána nalidixová kyselina, piromidová kyselina, pipemidová kyselina apod. Žádné z těchto činidel však nemá uspokojivý terapeutický účinek na infekce způsobené Pseudomonas aeruginosa a grampositivními bakteriemi, což jsou úsporné a těžko léčitelné choroby. Jako náhrady za konvenční syntetická antibakteriální činidla se tedy vyvíjejí různé sloučeniny typu pyridonkarboxylových kyselin, jako například l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-chinolinkarboxylová kyselina (norfloxacin) apod. Tyto sloučeniny vykazují vynikající antibakteriální účinnost proti různým gramnegativním bakteriím, včetně Pseudomonas aeruginosa, mají však neuspokojivou antibakteriální účinnost proti grampositivním bakteriím. Je tedy žádoucí vývoj syntetických antibakteriálních činidel s širokým spektrem účinku, která by byla účinná nejen proti ’ gramnegativním bakteriím, ale i proti bakteriím grampositivním.

Po rozsáhlém výzkumu zjistili autoři tohoto vynálezu, že nové 1,4-dihydro-4-oxonaftyridinové deriváty a jejich solí mohou shora uvedené problémy řešit.

Předmětem vynálezu je způsob výroby nových 1,4-dihydro-4-oxonaftyridinových derivátů a jejich solí, kteréžto látky mají vynikající vlastnosti, například silnou antibakteriální účinnost proti grampositivním a gramnegativním bakteriím, zejména pak proti bakteriím rezistentním na antibiotika, a které při orální nebo parenterální aplikaci se vyskytují v krvi ve vysoké koncentraci, přičemž jsou velmi bezpečné.

V souladu s tím tedy vynález popisuje způsob výroby 1,4-dihydro-4-oxonaftyrídinových ' derivátů obecného vzorce I

O

	(I)
R³ 1, R²

ve kterém

R¹ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,

R představuje fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, acylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a trihalogenalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, a

R³ znamená 1-pyrrolidinylovou, piperidinylovou, 1-piperazinylovou nebo morfolinovou skupinu, které mohou být substituovány jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, acylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, acylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N-acyl-N-alkylaminoskupiny obsahující v acylové i alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, a jejich solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II

CS 250 684 B2 (II) ve kterém

znamená atom vodíku nebo chránící skupinu karboxylové funkce. představuje atom halogenu a má shora uvedený význam, nebo její sůl, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III

-H (III) ve kterém

má shora uvedený význam, nebo s její solí.

Výraz c^hr^án^íc^í sJcupⁱna ^kar^boxy^lov^{é f}unkce ve významu s^ymbolu R^la za^hrnuje na^příklad esterotvorné skupiny, které je možno odštěpit katalytickou redukcí, chemickou redukcí nebo jinými reakcemi probíhajícími za mírných podmínek, esterotvorné skupiny, které se snadno odštěpí v živém těle, organické skupiny obsahující křemík, organické skupiny obsahující fosfor a organické skupiny obsahující cín, které lze snadno odštěpit působením vody nebo alkoholu, a další různé, dobře známé esterotvorné skupiny.

Z těchto chránících skupin karboxylové funkce jsou výhodnými chránícími skupinami například chránící skupiny karboxylové funkce popsané ve zveřejněné japonské přihlášce vynálezu č. 80 665/84.

Fenylová skupina ve významu symbolu R může být substituována jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenů, například fluoru, chloru, bromu, jodu apod., alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, například přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, jako skupinu methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, n-butylovou, isobutylovou, sek.butylovou, terc.butylovou, pentylovou, hexylovou , heptylovou, oktylovou apod., hydroxylovou skupinu, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, například přímé nebo rozvětvené alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, jako methoxyskupinu, ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, isobutoxyskupinu, sek.butoxyskupinu, terc.butoxyskupinu, pentyloxyskupinu, hexyloxyskupinu, heptyloxyskupinu, oktyloxyskupinu apod., kyanoskupinu, aminoskupinu, acylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, jako formylaminoskupinu, acetylaminoskupinu, propionylaminoskupinu, butyrylaminoskupinu apod., a trihalogenalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové Části, jako skupinu trifluormethylovou, trichlormethylovou apod.

1-pyrrolidinylová, piperidinová, 1-piperazinylová a morfolinová skupina ve významu symbolu R^J mohou být substituovány jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, například přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, jako skupinu methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, n-butylovou, isobutylovou, sek.butylovou a terc.butylovou, aminoskupinu, hydroxyalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, jako skupinu hydroxymethylovou, 2-hydroxyethylovou, 3-hydroxypropylovou apod., hydroxylovou skupinu, alkenylové skupiny se 2 až 4

CS 250 684 B2 atomy uhlíku, jako skupinu vinylovou, allylovou apod., acylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, jako skupinu formylovou, acetylovou, propionylovou, butyrylovou apod., alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylaminoskupinu, ethylaminoskupinu, n-propylaminoskupinu, isopropylaminoskupinu apod., dialkylaminoskupiny obsahující v každé alkylové části vždy až 4 atomy uhlíku, jako dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, di-n-propylaminoskupinu, methylethylaminoskupinu apod., acylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, jako acetylaminoskupinu, propionylaminoskupinu, butyrylaminoskupinu apod., alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, n-propoxykarbonylovou skupinu, isopropoxykarbonylovou skupinu apod., a N-acyl-N-alkylaminoskupiny obsahující v acylové i alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, v nichž dusíkový atom ve shora zmíněné alkylaminoskupině je substituován acylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako acetylovou skupinou, propionylovou skupinou, butyrylovou skupinou apod.

Atomem halogenu ve významu symbol ^r4 je např^íklad atom ^fluoru^, cMoru nebo bromu.

' 2

Ze sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I jsou výhodné ty látky, v nichž R předsta3 vuje 4-fluorfenylovou nebo 2,4-difluorfenylovou skupinu a R znamená popřípadě shora uvedeným způsobem substituovanou 1-pyrrolidinylovou skupinu nebo 1-piperazinylovou skupinu a ještě výhodnější pak jsou ty sloučeniny, v nichž R představuje 2,4-difluorfenylovou skupinu a

R znamená 3-amino-l-pyrrolidinylovou skupinu.

Soli sloučenin odpovídajících shora uvedeným obecným vzorcům I a II zahrnují konvenční soli na bázických skupinách, jako na aminoskupině apod., a na kyselých skupinách, jako na karboxylové skupině apod. Mezi soli na bázických skupinách náležejí například soli s minerálními kyselinami, jako s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou apod., soli s organickými karboxylovými kyselinami, jako s kyselinou štavelovou, kyselinou mravenčí, kyselinou trichloroctovou, kyselinou trifluoroctovou apod., soli se sulfonovými kyselinami, jako s kyselinou methansulfonovou, p-toluensulfonovou, naftalensulfonovou apod. Mezi soli na kyselých skupinách náležejí například soli s alkalickými kovy, jako se sodíkem, draslíkem apod., soli s kovy alkalických zemin, jako s vápníkem, hořčíkem apod., soli amonné a soli s dusíkatými organickými bázemi, jako.s prokainem, dibenzylaminem, N-benzyl-/i-fenethyl- .

aminem, 1-efenaminem, Ν,Ν-dibenzylethylendiaminem, triethylaminem, trimethylaminem, tributylaminem, pyridinem, Ν,Ν-dimethylanilinem, N-methylpiperidinem, N-methylmorfolinem, diethylaminem, dicyklohexylaminem apod.

Pokud sloučenina obecného vzorce I nebo II, nebo její sůl může existovat ve formě isomerů (například optických isomerů, geometrických isomerů, tautomerů apod.), zahrnuje vynález všechny tyto isomery, jejich krystalické formy a hydráty.

V následující části jsou popsány antibakteriální aktivity a akutní toxicity pro typické sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu.

1. Antibakteriální účinnost

Provedení testu

Podle standardní metod^y Ja^pan Socⁱet^y o^f Chemo^erapy ^Chemotherapy,, 29, ⁽¹⁾, 76 až (1981] se bakteriální roztokem zílcaným ku^ltivací na ^živn^é půdě s nálevem ze srdce po d^ob^u 20 hodin ^při te^plot^ě 37 °C ⁱno^kuluje agar s nálevem ze stoce, o^bsahu^jící tostovanou látk^ ^pr^eparát s^e 20 hodin kultivuje ^při te^plot^{ě 37} °C, načež se vy^hodno^tí r^ůs^{t b}ak±erie.

Zjištuje se minimální koncentrace, která způsobuje inhibici růstu bakterie (MIC) v ,ig/ml. I^nokulačⁿí dávka bakt^erie ' činí 10^{4 b}un^ěk/^plotnu CLO⁶ bun^ěk/ml . Hodnoty mⁱní^áln^íc^h inh^ibič ních koncentrací (MIC) pro jednotlivé testované sloučeniny jsou uvedeny v následující tabulce 1.

Jednotlivé symboly užívané v tabulce 1 mají následující významy:

CS 250 684 B2 ^χ) inokulační dávka 10⁸ buněk/ml Me = methylová skupina

Et = ethylová skupina n-Pr = '.n-propylová skupina i-Pr = isopropylová skupina

Pokusné mikroorganismy se označují velkými písmeny podle následujícího klíče:

A = St. aureus FDA 209P

В = St. epidermidis IID866

C = St. aureus F-137 produkující penicilinasu

D = E.	coli	NIHJ
E = E.	coli	TK-111
F = E.	coli	GN5482 produkující cefalosporinasu

G = Ps. aeruginosa S-68

H = Aci. anitratus A-6

I = Ps. aeruginosa IFO3445

J = Ps. aeruginosa GN918 produkující cefalosporinasu

Testované látky odpovídají

Tabulka 1	sloučenina č.
organismus R²: F	R²:	R²:
^H0——	^H°-©~	^ho—©h·
R*	R³:	R³:
/—\ MeN N-	o-	o-
1	2	3

A	0,1	<0,05	<0,05
В	0,1	<0,05	<0,05
c	0,1	<0,05	<0,05
D	<0,05	0,39	0,1
E	<0,05	0,2	<0,05
F	<0,05	0,1	<0,05
G	0,39	6,25	1,56
H	0,2	0,2	<0,05
I	3,13	12,5	3,13
J	0,39	3,13	0,78

CS 250 684 B2 organismus sloučenina č.

A	0,1	0,2
B	0,1	0,39^X)
C	0,1	0,2
D	<0,05	<0,05
E	<0,05	<0,05
F	<0,05	<0,05
G	1,56	0,39
H	0,1	0,2
I	3,13	0,78
J	0,78	0,39

r~_ HN N—

7 . 8.

A	0,2	0,2	, 0,2
B	0,78	0,2	0,2
C	0,39	0,2	0,2
D	<0,05	<0,05	<0,05
E	<0,05	<0,05	<0,05
F	<0,05	<0,05	<0,05
G	1,56	3,13	3,13
H	0,2	0,2	0,78
I	1,56	12,5	6,25
J	0,78	3,13	1,56

CS 250 684 B2

Ί sloučenina č.

organismus

ен₂=

CH /__

CH₂N^__N-

A B C D E F G H I J

9	10	11
0,2	0,2	«0,05
0,2	0,39	<0,05
0,2	0,2	<0,05
<0,05	0,39	<0,05
<0,05	0,1	<0,05
CO,05	0,1	«0,05
3,13	6,25	0,2
0,2	0,2	<0,05
3,13	12,5	0,2
3,13	3,13	0,1

sloučenina č.

organismus

R². R²:

	12	13	14
A	<0,05	0,2	0,2
B	0,1	0,2	0,2
C	0,1	0,1	0,2
D	<0,0 5	<0,05	<0,05
E	<0,05	<0,05	<0,05
F	<0,05	<0,05	<0,05
G	0,2	0,78	1,56
H	<0,05	0,1	0,1
I	0,2	1,56	1,56
J	0,1	0,39	0,39

2. Akutní toxicita

Hodnoty LD_Cq, zjištěné při intravenosní aplikaci testovaných sloučenin č. 5 a 12 (viz

CS 250 684 B2 tabulku 1) myším (samci kmene ICR, tělesná hmotnost 18 až 24 g), činí 200 mg/kg nebo jsou ještě nižší.

V souladu s vynálezem se tedy sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich soli získávají reakcí sloučeniny obecného vzorce II, nebo její soli, se sloučeninou obecného vzorce III nebo jejích solí.

Způsob podle vynálezu bude blíže diskutován v následující části.

К reakci podle vynálezu je možno použít libovolné rozpouštědlo, inertní za reakčních podmínek. Tato rozpouštědla nehrají rozhodující úlohu a jako jejich příklady je možno uvést aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen, xylen apod., ethery, jako dioxan, tetrahydrofuran, anisol, diethylether diethylenglykolu apod., halogenované uhlovodíky, jako methylenchlorid, chloroform, dichlorethan apod. , amidy, jako Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid apod., sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid apod., alkoholy, jako methanol, ethanol apod., nitrily, jako acetonitril apod., přičemž tato rozpouštědla je možno používat samostatně nebo ve směsích obsahujících dvě nebo několik těchto rozpouštědel. Cyklický amin shora uvedeného obecného vzorce III nebo jeho súl se s výhodou používají v nadbytku, nejvýhodněji v množství od 2 do 5 mol na každý mol sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli. Pokud se cyklický amin použije v množství cca 1 až 1,3 mol postačí použití činidla vázajícího kyselinu v množství 1 mol na každý mol sloučeniny obecného vzorce I či její soli. Mezi činidla vázající kyselinu náležejí organické a anorganické báze, jako triethylamin, 1,8-diazabicyklo [5,4,0]undec-7-en, terc.butoxid draselný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, natriumhydrid apod.

Mezi soli cyklického aminu obecného vzorce III náležejí tytéž soli, jako jsou soli na bázické skupině sloučenin obecného vzorce I.

Shora popsaná reakce se obvykle provádí při teplotě od 0 °C do 150 °C, s výhodou od 50 °C do 100 °C a trvá obvykle od 5 minut do 30 hodin, s výhodou od 30 minut do 3 hodin.

Sloučeninu obecného vzorce II, kde R^^a představuje chránící skupinu karboxylové funkce, nebo její sůl, lze popřípadě převést na odpovídající volnou karboxylovou kyselinu, a to hydrolýzou v přítomnosti kyseliny nebo zásady běžné používané při hydrolýze. Tato hydrolýza se obvykle provádí při teplotě od 0 °C do 100 °C, s výhodou od 20 °C do 100 °C a trvá od 5 minut do 50 hodin, s výhodou od 5 minut do 4 hodin. Dále pak je možno sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl popřípadě převést o sobě známou solitvornou reakcí nebo esterifikací nu odpovídající sůl nebo ester. Pokud sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl obsahuje aktivní skupinu (například hydroxylovou skupinu, aminoskupinu apod.) v jiných polohách než kde probíhá reakce, je možno tuto aktivní skupinu předem chránit obvyklým způsobem a po ukončení reakce pak opět odštěpit.

Takto získané sloučeniny je možno běžným způsobem izolovat a vyčistit, jako například sloupcovou chromatografií, překrystalováním, extrakcí apod.

Výchozí látky obecného vzorce II je možno vyrobit například reakcí sloučenin obecných vzorců IV а V postupem podle následujícího reakčního schématu:

O \|i
R⁴	(IV)

CS 250 684 B2

ve kterém

.COOR^1a

NH—R²

,COOR^la (V) nebo sůl (II) nebo sůl

znamená chránící skupinu karboxylové funkce a

R^^a, R² a R⁴ mají shora uvedený význam.

Solemi sloučenin obecného vzorce V jsou tytéž soli, jaké byly uvedeny u sloučenin obecných vzorců I a II.

(i) Sloučenina obecného vzorce V nebo její sůl se získají reakcí sloučeniny obecného vzorce IV s acetalem, jako s Ν,Ν-diethylformamid-dÍmethylacetalem, N,N-dimethylformamid-diethylacetalem apod., a pak s aminem obecného vzorce

ve kterém

má shora uvedený význam.

K shora uvedeným reakcím je možno použít libovolné rozpouštědlo inertní při dané reakci. Mezi tato rozpouštědla, která nehrají rozhodující úlohu, náležejí aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen, xylen apod., ethery, jako dioxan, tetrahydrofuran, anisol, dimethylether diethylenglykolu apod., halogenované uhlovodíky, jako methylenchlorid, chloroform, dichlorethan apod., aminy, jako N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid apod., sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid apod., atd., přičemž tato rozpouštědla je možno používat samotná nebo jako směsi dvou nebo více těchto rozpouštědel.

Acetal se používá v množství s výhodou 1 mol nebo více, zejména v množství zhruba od 1,0 do 1,3 mol, na každý mol sloučeniny obecného vzorce II. Tyto reakce se obvykle provádějí ^při te^plo^tě od 0 °^C do ¹⁰⁰ °C!, s vý^hodou ^při te^plo^{tě 5}0 °C až ⁸⁰ °C, trvaj^í obecn^{ě 20} mⁱnut až 50 hodin, s výhodou 1 až 3 hodiny. Amin se používá v množství 1 mol nebo více na každý mo^l slou^čenⁱn^y obecn^ého vzorce ^IV. Realcce se obvykl provád^{í při} te^plo^tě o^{d 0} °C ^do ¹⁰⁰ °C, s vý^ho^dou o^{d 10 d}o ⁶⁰ °C, ^po ^do^bu ^po^hybuj^íc^í se o^becn^é o^{d 20} minu^{t d}o ³⁰ ho^din, s vý^hodou od 1 do 5 hodin. .

Podle alternativní metody je možno sloučeninu obecného vzorce IV podrobit reakci s ethyl-ortiioformiátem nebo methyl-orthoformiátem v přítomnosti acetanhydridu, a pak s aminem obecné2 ho vzorce R -NH2 nebo s jeho solí, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V nebo její soli.

CS 250 684 B2 (ii) Sloučenina obecného vzorce II nebo její sůl se získají tak, že se sloučenina obecného vzorce V či její sůl podrobí cyklizační reakci (s výhodou za záhřevu) v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze.

Rozpouštědlem použitelným к této reakci může být libovolné rozpouštědlo inertní za reakčních podmínek. Jako příklady takovýchto rozpouštědel, která ovšem nehrají rozhodující úlohu, se uvádějí amidy, jako Ν,Ν-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid apod., ethery, jako dioxan, anisol, dimethylether diethylenglykolu apod., sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid apod., atd. Tato rozpouštědla je možno používat samostatně nebo jako směsi dvou nebo několika z nich. Jako vhodné báze je možno uvést například hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný, terc.butoxid draselný, natriumhydrid apod. Báze se používá s výhodou v množství od 0,5 do 5 mol na každý mol sloučeniny obecného vzorce V či její soli. Reakce se obvykle provádí při teplotě od 20 °C do 160 °C, s výhodou od 100 °C do 150 °C a obecně trvá od 5 minut do 30 hodin, s výhodou od 5 minut do 1 hodiny.

К použití sloučenin podle vynálezu v medicíně se tyto látky účelně kombinují s nosnými látkami používanými v běžných farmaceutických preparátech a zpracovávají se na tablety, kapsle, prášky, sirupy, granuláty, čípky, masti, injekční preparáty apod., vesměs o sobě známým způsobem. Aplikační cesty, výši dávek a počet aplikací je možno příslušně obměňovat v závislosti na symptomech choroby u pacienta. Popisované sloučeniny se obvykle aplikují orálně nebo parenterálně (například injekčně, infusí nebo rektálně) dospělým pacientům v denní dávce od 0,1 do 100 mg/kg, kteroužto celkovou dávku je možno podávat jednorázově nebo v několika dílčích dávkách.

Vynález ilustrují následující referenční příklady, příklady provedení a přípravy, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Jednotlivé symboly používané v příkladech mají následující významy:

Me = methylová skupina

Et = ethylová skupina n-Pr = n-propylová skupina i-Pr = isopropylová skupina . Ac = acetylová skupina allylová skupina / XZ= ethylenová skupina

Tvary signálů v NMR spektrech se označují následujícími obvyklými zkratkami:

s = singlet d = dublet t = triplet q = kvartet m = multiplet š = široký signál

Referenční příklad 1

Ve 210 ml chloroformu se rozpustí 21 g 2,6-dichlor-5-fluornikotinové kyseliny a 23,8 g thionylchloridu а к roztoku se přidá 0,1 g Ν,Ν-dimethylformamidu. Výsledná směs se nechá hodiny reagovat při teplotě 70 °C, pak se rozpouštědlo a nadbytek thionylchloridu oddestilují za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve 21 ml tetrahydrofuranu. Ve 110 ml tetrahydroCS 250 684 B2 furanu se rozpustí 25,1 g diethyl-ethoxymagnesiummalonátu, roztok se ochladí na -40 °C až ^-30 °^C a ^{při tét}o ^te^plo^tě se ^k němu bě^hem ³⁰ i^nut ^přikape ^pře^dem ^připravený ^r°zt^ok 2^,6-dichlor-5-fluornikotinoylchloridu. Směs se 1 hodinu míchá při shora uvedené teplotě, načež se její teplota nechá postupně vystoupit na teplotu místnosti.-Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a k odparku se přidá 200 ml chloroformu a 100 ml vody. Hodnota pH se 6 N kyselinou chlorovodíkovou upraví na 1, organická vrstva se oddělí, postupně se promyje 50 ml . vody, 50 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. K olejovitému odparku se přidá 50 ml vody a 0,15 g p-toluensulfonové kyseliny a výsledná směs se nechá 2 hodiny reagovat za intensivního míchání při teplotě 100 °C. Reakční směs se extrahuje 100 ml chloroformu, organická vrstva se promyje 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší s.e bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu. Elucí sloupce toluenem se získá 23,5 g ethyl-(2,6-dichl°r-5-flu°rnikotin°yl)acetátu o teplotě tání 64 až 65 °C.

IC (KBr-technika): ^Ό C_=Q 1 650^, 1 630, 1 620 cm^-1.

NMR (deuterochloroform, hodnoty δ v ppm): 1,25 (1,29H, t, J = Hz), 1,33 (1,71H, t,

J = 7 Hz), 4,07 (1,14H, s), 4,28 (2H, q, J = « 7 Hz), 5,82 (0,43H, s), 7,80 (1H, d, J = = 7 Hz), 12,62 (0,43H, s).

Referenční příklad 2

Ve 40 ml benzenu se rozpustí 8,8 g ethyl-(2,6-dichlor-5-fluornikotinoyl)acetátu, k roztoku se přidá 4,5 g Ν,Ν-dimethylformamid-dimethylacetalu a výsledná směs se nechá 1^,5 ho^din^y rea^govat ^při te^plotě ⁷⁰ °C. Po ^přidán^{í 4,}1 g 2,4^-di^fluorani^linu se výsadná. sm^ěs nechá 4 ' hodiny reagovat při teplotě místnosti, načež se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek poskytne po vyčištění chromatografií na sloupci silikagelu za použití chloroformu jako elučního činidla 9,0 g ethyl-2-(2,6-dichlor-5-fluornikotinoyl)-3-(2,4-dif^luorfeny^lamⁱno)akry^látu o ^te^plo^{tě tá}n^{í 138} až 1З⁹ °C.

iC (KBr-techni^ka): C__o ^{1 690} cm \

NMR (deuterochloroform, hodnoty δ): 1,08 (3H, t, J = 7 Hz), 4,10 (2H, q, J = 7 Hz), · 6,77 až 7,40 (4H, m), 8,50 (1H, d, J = 13 Hz),

12,70 (1H, d, J = 13 Hz).

Obdobným.způsobem se připraví sloučeniny uvedené v následující tabulce 2:

Tabulka 2

Sloučenina

Fyzikální vlastnosti

Teplota tání (°C) IC (KBr) cm~J _c=Q

87-89

690

CS 250 684 B2

Tabulka 2 pokračování

Sloučenina Fyzikální vlastnosti

olej	1	705, 1 680 (rameno)*)
154-155	1	720 (rameno), 1 685
100-101	1	700 (rameno), 1 685
123-125	1	710, 1 680
145-146	1	705, 1 680
147-149	1	685
olej	1	695^x)

OMe

CS 250 684 B2

Sloučenina

Fyzikální vlastnosti

Teplota tání (°C)

IC (KBr) citTj _c=0

Tabulka 2 pokračování

119-121 olej

700

700^x)

Me

183-1861

136-1381

114-1161

92-951

137,5-1391

125-126 .1

685, 1 670

705, 1 680

680

705

725 (rameno), 1 680

700 (rameno), 1 660

OMe

91-92

705, 1 690 x 1

Legenda: iC spektrum nebylo měřeno KBr-technikou, ale v substanci

Referenční příklad 3

V 90 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se rozpustí 9,0 g ethyl-2-(2,6-dichlor-5-fluomikotinoyl)-3-(2,4-difluorf eny lamino) akry látu, к roztoku se přidá 3,6 g hydrogenuhličitanu sodného a směs se nechá 20 minut reagovat při

CS 250 684 B2 teplotě 120 °C. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v ⁵⁰ ml chloroformu, roztok se postupně promyje 30 ml vody a 30 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a krystalický zbytek se promyje 30 ml diethyletheru. Získá se 7,0 g ethyl-7-chlor-6-fluor-l-(2,4-difluorfen^Hl^-dihydro^-oxo-l^-na^yriílJÍn^^artoxy^tu o te^plot^ě t^ání ²²⁰ a^{ž 222} °C.

IC (KBr-technika) : 1 730, 1 690 ^cm ¹.

NMR (deuterochloroform, hodnoty 8): 1,36 (3h, t, J = 7 Hz), 4,30 (2H, q, J = 7 Hz),

6,80 až 7,60 (3H, n), 8,27 (1H, d, J = 7 Hz), ‘ 8,42 (1H, s).

Obdobným způsobem se získají sloučeniny uvedené v následující tabulce 3:

Tabulka 3

Sloučenina

Fyzikální vlastnosti

Teplota tání (°C)

IC (KBr) cm^_1:^_c=0

222-224 1 730, 1 685

231-232 1 730, 1 705

239-241

685

205-208 1 735, 1 685

244-246 1 720, 1 680

207-209,5

730, 1 690

210-214

735 (rameno), 1 705

CS 250 684 B2

Tabulka 3 pokračování

Sloučenina

R

Fyzikální vlastnosti

Tepl^ot^a tání (°C) iC (KBr) cm¹: J_C=Q

207-208

181-186

204-205

216-218

196-198

156-160

730, 1 680

730, 1 685

735, 1 695

735, 1 685

730, 1 690

231-236

730, 1 685

CN

270-273

730, 1 690

NHAc

199-201

730, 1 680

CF₃

199-202

735, 1 685

F

CS 250 684 B2

Tabulka 3 pokračování

Sloučenina

Fyzikální vlastnosti

Teplota tání (°C) IČ (KBr) cm“^Х:^^с ₌₀

208-211 1 730, 1 695

OMe

142-144 1 740, 1 695

163-165 1 730, 1 695

160-162 1 735/ 1 690

Pří к 1 a a (1) Ve 35 ml chloroformu se rozpustí 3,5 g ethyl-7-chlor-6-fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylátu a 1,5 g N-acetylpiperazinu, k roztoku se přidá ^1,6 ^g trⁱet^hylamⁱnu a výs^ledn^á směs se nec^{há 1} ho^dinu reagovat ^{při t}e^plotě ⁶⁰ °C. Roz^pouště^dlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi chloroformu a ethanolu (30:1 objemově) jako eluční činidla. Získá se 3,5 g ethyl-7-(4-acetyl-l-piperazinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo--,8-naftyridin-³-^kar^boxyl^átu o te^plot^{ě tá}n^{í 207} a^{ž 209} °C.

IČ (KBr-technika): 1 730, 1 695 cm'¹.

NMR (deuterochloroform, hodnoty δ): 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 2,05 (3H, s), 3,53 (8H, šs),

4,30 (2H, q, J= 7 Hz), 6,80 až 7,75 (3H, m), 8,00 (1H, d, J = 13 Hz), 8,30 (1H, s)

Obdobným způsobem se získají sloučeniny uvedené v následující tabulce 4:

Tabulka· 4

Fyzikální vlastnosti Te^plo^ta t^án^í (^OC)

AcN N—

X___f

216-218

730, 1 690 íramero)

CS 250 684 B2

Tabulka 4 pokračování

Sloučenina

Fyzikální vlastnosti

К

Teplota tání (°C)

155-156

217-218

144-146

143

198-202

220-222

253-255

203-205

211-213

206

IC (KBr) cm” XJc-o

730,

730

725,

730,

735

725,

690

695

690

695

690

700

690

193-194

730,

700

CS 250 684 B2

Tabulka 4 pokračování

Sloučenina

Fyzikální vlastnosti

TepLota t^án^í (°C)'

IČ (KBr) cm¹:^_c=0

AcN NX____/

Ac

Me

\_У

MeN__N—

Г~\

AcN N—

Ac

AcN NV_7

244-246

186-187

155-157

153-154

153-155

166-168

202-204

230-231

193-194

207

725, 1 690

725, 1 690 (rameno)

720, *1 685

730, 1 700

730, 1 695

730 (rameno), 1 690

730, 1 690

725 (rameno), 1 695

720 (rameno), 1 680, 1 675

725, 1 695

254

730, 1 690

Cl

CS 250 684 B2

Tabulka 4 pokračování

Sloučenina

Fyzikální vlastnosti

Te^plota t^án^í (^OC)

IC (KBr) cm¹:^y) _c=0

208

730, 1 690

246-247

730, 1 690

Br

Me

OMe

HO

OMe

AcN N— \_0

/---\

MeN N— ___ /---\

EtN N— \__/

i —PrN N/—\

N N____f

167-169

206-207,5

163-165

174-176

180-181

171-172,5

208,5-210

200-202

162-163

730, 1 695

730, 1 690

735, 1 700

730, 1 690

735, 1 695

730, 1 685

730, 1 690

725, 1 690

CS 250 684 B2

Tabulka 4 pokračování

Sloučenina

Fyzikální vlastnosti

/ \ 270-272

AcN N1 730, 1 690

CN

Γ~\

AcN Nw

245-249

730, 1 695

NHAc

CF3

OMe

Me

/—X

AcN N\—/

AcN NX___/

249-252

263-264

166-169

222,5-223,5

165-168

170-171

730, 1 695

730

730, 1 685

730, 1 690

730, 1 685

730, 1 695

725, 1 690

CS 250 684 B2

Tabulka 4 pokračování

Sloučenina

Fyzikální vlastnosti

amorfní látka

725, 1 690

NHAc

OMe

186-189

166-168

725, 1 690

730, 1 695

2) Ve 25 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové se rozpustí 2,5 g ethy1-7-(4-acetyl-l-piperazinyl)-6-fluor-l- (2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l, 8-naftyridin-3-karboxylátu a výsledný roztok se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a její pH se nejprve 1 N vodným hydroxidem sodným upraví na hodnotu 12 a pak kyselinou octovou na hodnotu 6,5. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí se 30 ml vody a vysuší se. Získá se 1,8 g 6-fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-1,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny.

NMR (deuterovaná trifluoroctová kyselina, hodnoty δ): 3,30 až 4,50 (8H, m), 7,00 až 7,85 ’ (3H, m), 8,33 (1H, d, J = = 13 Hz), 9,21 (1H, s).

Analogickým způsobem se získají sloučeniny uvedené v následující tabulce 5:

у

CS 250 684 B2

Tabulka 5

Sloučenina

Fyzikální vlastnosti

Teplota tání (°C)

IC (KBr) cm ¹ \lc=0

HN N\___/

MeHN NHN N-

252/5-254,5

730 >280

279-280

234-236

222-224 ^χ) 1 720 (rameno)

725 (rameno)

720

725

280

720

254-258

205-207

225-227

725

730

725 >280

725

CS 250 684 B2

Tabulka 5 pokračování

Sloučenina

R

Fyzikální vlastnosti

Teplota tání (°C) IČ (KBr) cm \?c=0

HN N-

273-277

245-246

280 >280

232-236 >280

230-232

720

725

730, 1 710

725, 1 710, 1 690

725

730

X)

Legenda: IČ spektrum se neměří KBr-technikou, ale v nujolu

Příklad 2

1) V 5 ml chloroformu se rozpustí 0,50 g ethyl-7-chlor-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylátu, к roztoku se přidá 0,20 g 3-acetylaminopyrrolidinu a 0,15 g triethylaminu, a výsledná směs se nechá 1 hodinu reagovat při teplotě 60 °C. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi chloroformu a ethanolu (30:1 objemově) jako elučního činidla. Získá se 0,5 g ethyl-7-(3-acetylamino-l-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylátu o teplotě tání 233 až 235 °C.

IČ (KBr-technika): 1 725, 1 700 cm ¹.

NMR (deuterochloroform, hodnoty δ): 1,32 (3H, t, J = 7 Hz), 1,77 až 2,27 (m)

2,08 (s) |

CS 250 684 B2

J - 8 Hz),

Obdobným způsobem se získají sloučeniny uvedené v následující tabulce 6:

Tabulka 6

Sloučenina

3,12 až 3,74 (4H, m)

6,75 až 7,60 (4H, m)

8,24 (1H, s).

4,02 až 4,74

4,29 (q, J =

7,93 (1H, d,

(m)

Hz)

Fyzikální vlastnosti

R³ Te^plota tání (^OC) IC (KBr) cm^-1 J

V	231-233	1 730, 1 700
Μθ2Ν. Ъ-	156	1 730, 1 690
AcHN
Ъ-	203-205	1 725, 1 690
ΜβΝ
^АЪ-	201-202	1 725, 1 695
Me₂N. D-	165	1 730, 1 690

730, 1 695

725, 1 700 (3H)

CS 250 684 B2

Tabulka 6 pokračování

Sloučenina

R

Fyzikální vlastnosti

Teplota tání (°C) IČ (KBr) cm“¹ \)

735

730, 1 690

2) Ve 2,5 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové se rozpustí 0,25 g ethyl-7-(3-acetylamino-l-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l, 8-naftyridin-3-karboxylátu, roztok se 2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a její pH se nejprve nastaví 1 N vodným roztokem hydroxidu sodného na hodnotu a pak kyselinou octovou na hodnotu 6,5. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí se ml vody a vysuší se. Získá se 0,18 g 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-6-fluor-l-(2,4-difluorfenyl)— 1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny.

NMR (deuterovaná trifluoroctová kyselina, hodnoty §): 2,25	až 2	,85	(2H, m),	3,37 až
4,69	(5H,	m) ,	6,93 až	7,81
(3H,	m) ,	8,22	(1H, d,	J = 11 Hz)
9,16	(1H,	s) .

Obdobným způsobem se získají sloučeniny uvedené v následující tabulce 7:

Tabulka 7 ‘

COOH

Sloučenina Fyzikální vlastnosti

CS 250 684 B2

Tabulka 7 pokračování

Sloučenina Fyzikální vlastnosti

1) V 15 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové se suspenduje 0,50 g ethyl-7-chlor-6-fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylátu a suspenze se 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zředí 50 ml vody a extrahuje se třikrát vždy 50 ml chloroformu. Spojené extrakty se promyjí 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Po promytí krystalického zbytku 15 ml diethyletheru se získá 0,40 g 7-chlor-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridLn-3-karboxylové kyseliny o teplotě táⁿí 244 až 248 °C.

IČ (KBr-technika): \)_c=q 1 720 cm ¹ .

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty δ ): 7,26 až 8,56 (3H, m), 8,86 (1H, d, J = = 7 Hz), 9,18 (1H, s).

2) Ve 3 ml dimethylsulfoxidu se suspenduje 0,30 g 7-chlor-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny, k suspenzi se přidá 0,25 g N-methyl^pi^perazinu a výs^ledn^á směs se nec^{há 30} minut rea^govat ^při te^plot^{ě 60} °C. Roz^pou^štěd^lo se oddestiluje za sníženého tlaku a k odparku se přidá 30 ml vody. Hodnota pH reakční směsi se nejprve 10% vodným roztokem hydroxidu sodného upraví na hodnotu 12 a pak kyselinou octovou na hodnotu 7. Vyloučená krystalická látka se odfiltruje·a promyje se 5 ml vody. Získá se 0,24 g 6-fluoor—1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-l,8-naftyri^din-3-kar^box^ylové ^kyselⁱn^y o te^plot^{ě t}án^{í 208} a^{ž 2}09 °C.

IČ (KBr))Л ^c ₌₀ 1 730 cm¹.

NMR (deuterovaná trifluoroctová kyselina hodnotyů ): 3,30 (3H, s), 3,45 až 5,25 (8H,

m), 7,12 až 8,10 (3H, m), 8,49 (1H, d, J = 13 Hz), 9,38 (1H, s).

Příklad4

V 5 ml 47% kyseliny bromovodíkové se rozpustí 2,0 g ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-l-(4-methoxy-2-methylfenyl)-7- (4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylátu a ^roztok se nech^{á 2} ho^din^y reagovat ^při te^plo^{tě 120} a^{ž 125} °C. H°^dnota p^H r^eakční srn^ěsi se nejprve 10% vodným roztokem hydroxidu sodného upraví na 13 a pak kyselinou octovou na 6,5. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí se 10 ml vody. Získá se 1,8 g 6-fluor-1,4-dihydro-1- (4-hydroxy-2-methylfenyl)-7- (4-rnethyl-l-piperazinyl)-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyselin^y taj^íc^í nad ²80 °C.IČ (KBr-techn^ika⁾ : ¹ 7^{25, 1 700} ^amencj c^{m 1}

NMR (deuterovaná trifluoroctová kyselina, hodnoty δ ): 2,08 (3H, s), 3,12 (3H, s),

2,88 až 5,12 (8H, m), 6,93 až

7,62 (3H, m), 9,25 (1H, s) ,

9,43 (1H, d, J = 13 Hz).

Obdobným způsobem se připraví sloučeniny uvedené v následující tabulce 8:

CS 250 684 B2

Tabulka 8

Sloučenina

Fyzikální vlastnosti Te^plota ^tán^í (°C)

IC (KBr) cm\j _c=0

o143-146

725, 1 710

OH

Γ—

Γ-N >280

710

OH

/—\

MeN^ .N>280

710

OH

/—\ EtN N>280

730

OH

n—PrN N— \_7

OH

/—\ i — PrN N— >280 )>280

725

715

OH

200-205

720, 1 705

OH

r—λ

MeN N— \___f >280

725

245-250 (rozklad)

725, 1 700 (rameno)

CS 250 684 B2

T a b u 1ka 8 pokračování

Sloučenina

Fyzikální vlastnosti

X

MeN NMeN NV_/ /—X

MelY N/---\

MeN___Příklad 5 > 280

251-252 >280

228-230

275

730

725

720

725

730

720 (rameno), 1 700

700 (rameno)

V 10 ml 47% kyseliny bromovodíkové se rozpustí 0,40 g ethyl-6-fluor-1,4-dihyZro-l-(4-methoxyZennZ)-7-(l-ppzrolidinyl)-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylátu a výsledný roztok se nechá 2 hodiny reagovat pří’ teplotě 120 až 125 °C. Hodnoty pH reakční sm^s^i se nejprve

10% vodným roztokem hydroxidu sodného upraví na 13 a pak kyselinou octovou na 6,5. Vyloučené krystaly se odfitrují a promyýí se 4 ml vody. Získá se 0,30 g 6-flu(-r-1,4-dihyУrr-l-(4-hydr¢-xyfenyZ)l7-(1-pyzoo-irinyZ)l4l-xo-l,8-naftyridin-3-karЬoyyl-vé kyseliny o teplotě tání 263 až 265 °C.

CS 250 684 B2

IČ (KBr-technika): 9_C__O 1 725, 1 705 cm¹.

NMR ídeuterovaná trifluoroctová kyselina, hodnoty 5): 1,54 až 2	,40	(4H, m),	3,14 až
4,14	(4H,	m) ,	6,95 až	7,69
. (4H,	m) ,	8,09	(1H, d,	J = 12 Hz)
9,14	(1H,	s) .

Obdobným způsobem se získá rovněž 6-fluor-l,4-dihydro-l-(4-hydroxyfenyl)-7-(3-hydroxy-1-pyrrolidinyl)-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylová kyselina.

Teplota tání 180 až 183 °C.

IC (KBr-technika)^: ý _C=Q 1 725, 1 705 ^cm ¹.

Příklad 6

K 0,1 g ethyl-7-(4-acetyl-l-piperazinyl)-6-fluor-1-(4-fluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridin-3-karboxylátu se přidají 2 ml 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného a 2 ml e^thano^lu a výsle^dný rozto^k se nec^{há 10} minut rea^govat ^při te^plot^ě 50 °C. Hodnota ^pH reakčn^ísměsi se kyselinou octovou upraví na 6,5 a směs se extrahuje dvakrát vždy 5 ml chloroformu. Spojené extrakty se postupně promyjí 5 ml vody a 5 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Takto vzniklá krystalická látka poskytne po promytí 2 ml diethyletheru 0,08 g 7-(4-acetyl-l-piperazinyl)-6-fluor-1-(4-fluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové ^kyse^liny tajíc^í nad ²80 °C. .

^IČ (KBr-techrnika):^J _c_° ^{1 730} cm ¹. '

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty δ ): 2,05 (3H, s), 3,57 (8H, šs), 7,13 až

7,80 (4H, m), 8,13 (1H, d, J = 13 Hz), 8,70 (1H, s).

Obdobným způsobem se získají sloučeniny uvedené v následující tabulce 9:

Tabulka 9

Sloučenina

Fyzikální vlastnosti

Teplota tání (°C)

277-280

720

F

282-290

725, 1 700 (rameno)

Me

HN N—

268-270

725

W

F

CS 250 €84 B2

Tabulka 9 pokračování

Sloučenina

Fyzikální vlastnosti

Te^plota t^án^í (°C)

IC (KBr) cm” ¹^^c ₌ ⁰

283-285

267-270

138-139 > 280

210-211

225-226

219-220

720

730

690

730, 1 700 (rameno)

720

735

720

730

283-284

730, 1 700 (rameno)

CS 250 684 B2

Tabulka 9 pokračování

Sloučenina Fyzikální vlastnosti

Příklad 7

K 0,10 g ethyl-6-fluor-1-(4-fluorfenyl)-1,4-dihydro-7-(3-hydroxy-l-pyrrolidinyl)-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylátu se přidají 2 ml 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného a 2 ml et^hano^lu a výs^ledn^á směs se nec^{há 10} minu^t rea^govat ^při te^plotě ⁴⁰ až ^{50 O}C. ^Ho^dnota pH reakční směsi se kyselinou octovou upraví na 6,5 a směs se extrahuje dvakrát vždy 5 ml chloroformu. Spojené extrakty se postupně promyjí 5 ml vody a 5 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje^za sníženého tlaku. Krystalický zbytek poskytne po promytí 2 ml diethyletheru 0,08 g 6-fluor-l-(4-fluorfenyl) -1,4-<dihycdro—7— (3-hydroxyl-l-pyrrolidinyl) -4-oxo-l, 8-naftyridin-3-karboxylové ^kyse^lin^y taj^ící na^{d 280 O}C.

IČ (KBbt—technika) : _c_^{0 1 730} cm ^b.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, hodnoty δ ): 1,92 až 2,52 (2H, m), 3,22 až 5,00 (5H,

m) , 6,97 až 7,60 (4H, m), 8,01 (1H, d,

J = 11 Hz), 9,00 (1H, s).

Analogickým postupem se získají sloučeniny uvedené v následující tabulce 10:

Tabulka	10	0

		R³ 1, R^z
Sloučenina		Fyzikální vlastnosti

CS 250 684 B2

Příklad 8

Ve 2,5 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se rozpustí 0,25 g 6-fluor-1,4-dihydro-1-(4-hydroxy-2-methylfenyl)-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny, к roztoku se přidá 20 ml ethanolu a směs se 15 minut míchá při teplotě místnosti. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí se 5 ml ethanolu. Získá se 0,2 g hydrochloridu 6-fluor-1,4-dihydro-l-(4-hydroxy-2-methylfenyl)-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny tajícího nad 280 °C.

IČ (KBr-technika): \) _c=0 1 725 (rameno), 1 705 cm¹.

Analogickým způsobem se získají sloučeniny uvedené v následující tabulce 11:

Tabulka 11

Hydrochloridy sloučeniny odpovídajících obecnému vzorci

Sloučenina

Fyzikální vlastnosti

Teplota tání (°C) ♦

IČ (KBr) cm“¹-) _c=0

OH

283

730

HN N—

275-278

720

V_7

Ηΐϊ N-

249-252 (rozklad) >280

730

710

730

720 (rameno) 1 705

CS 250'684 B2

Tabul.ka 11 pokračování

Sloučenina Fyzikální vlastnosti ______^r2________________^r3________________Teplota tání (°C) IČ (KBr) cnT¹^ _C=Q

OH

/—\ MeN N — W	266-269	1 720 (rameno)	l 700	*
ГЛ MeN N~	282	1 720

OH

Příklad 9

Ve 20 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se rozpustí 2,0 g 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-6-fluor-l-(2₁4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny, к roztoku se při teplotě místnosti přidá 200 ml ethanolu a reakční roztok se 15 minut míchá. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí se 40 ml ethanolu. Získá se 1,4 g hydrochloridu 7- (3-amino-l-pyrrolidinyl)-6-fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny tajícího za rozkladu při 247 až 250 °C.

IC (KBr-technika): c=O ^{1 730 cm}

Příklad 10

К 0,3 g ethyl-7-(4-ethoxykarbonyl-2-methyl-l-piperazinyl)-6-fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-I,8-naftyridin-3-karboxylátu se přidá 5 ml 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného a 5 ml ethanolu a výsledná směs se nechá 2 hodiny reagovat při teplotě 90 °C. Hodnota pH reakční směsi se přidáním kyseliny octové upraví na 6,5, vyloučené krystaly se odfiltrují a po promytí vodou se vysuší. Získá se 0,2 g 6-fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-7-(2-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny o teplotě tání 230 až 239 °C.

iC (KBr-technika):J _c=0 1 730 cm¹.

NMR (deuterovaná trifluoroctová kyselina, hodnoty δ): 1,50 (3H, s), 3,20 až 5,15 (7H,

m), 7,00 až 7,90 (3H, m), 8,35 (1H, d, J = 13 Hz), 9,20 (1H, s) .

Příklad 11

Ve 20 ml ethanolu se suspenduje 1,0 g dihydrochloridu 3-aminopyrrolidinu a suspenze se přídavkem 2,06 g triethylaminu převede na roztok. К tomuto roztoku se při teplotě 30 °C během 15 minut přidá 2,0 g ethyl-7-chlor-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridin-3-karboxylátu a výsledná směs se nechá při téže teplotě 3 hodiny reagovat. Po ukončení reakce se к reakční směsi přidá 30 ml vody, vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí se 4 ml vody. Krystalický materiál se suspenduje ve 13 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové a suspenze se.2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí se dvakrát vždy 2 ml vody. Získá se 1,97 g hydrochloridu 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-6-fluor-l-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny.

IČ (KBr-technika): Ό _c=0 1 730 cm ¹.

CS 250 684 B2

Příklad 12

V 75 ml ethanolu a 75 ml vody se'suspenduje 10,0 g 7-(3-amwo-l-pyrrolidinyl)-6-f luor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin33-karboxylové kyseliny, k výsledné suspenzi se při teplotě 40 °C přidá 5,2 g monnhhddátu p-toluensuffonové kyseliny a směs se při téže teplotě 30 minut míchá. Reakční směs se ochladí na 15 °C, vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí se směsí 5 ml ethanolu a 5 ml vody. Získá se 12,8 g soli 7-(3-mmionl1-yyrrolidiiyl) -á-fluor-V-U,4^i^dLfl.u^^ie^^].) -1,4-dihydfo-4-oxonl,8lnaftyrfdin-3-karbooylové kyseliny s monohydrátem pttolueisuflonové kyseliny, o teplotě tání 258 až 260 °C.

IC (KBr-technika): C_=Q 1 735 cm¹.

NMR' (perdeuterndimeehhrsulfoxid, hodnoty δ): 1,82 až 2,42 (m) \

2,27 (s) / '

3,12 až 4,30 (5H, m), 6,92 až 8,17 (8H,

m), 8,79 (1H, s).

Obdobným způsobem se získá sůl 7-(3--amini-l-tyrrolidfIir)-l6-fuolol-(2,4-f iflulofeiyl)t1,4-fihrdro-4-oxonl,8-naftrridin-3-karboorlové kyseliny s kyselinou štavelovou, o teplotě tání 250 až 253 °C.

iC (ККг-technÍka): J _C=Q 1 730 cm

PPíklad 13

К rozteku 1,6 g methansuifoonvé kyseliny ve 25 ml kyseliny octové se přidá 5,00 g 7- (3-amino-l-tyrroliIfror)-t6l1uol-l- (2, 4-difluorfenyl) -1,4-dihydro-4-oxo-l, 8-naftyridíit3tkarr)noyl.nvé kyseliny, výsledná suspenze se míchá při teplotě místnosti až do vzniku roztoku a k tomuto roztoku se během 30 minut při teplotě 40 až 45 °C přidá 100 ml ethaiolu. Reakční směs se ochladí oa teplotu ιηίίίηο^ί, 30 minut se míchá, vyloučené krystaly se ϋΐ^^ί a promyt se třikrát vždy 20 ml ethaiolu. Získá se 3,12 g soli 7-(3-amino-^>lt -py^cJ-id хоуП-б^Зт-1-(2,4-diilunrieiyl)-1,4-dihydro-4-oxonl,8-naftyrifin-3-karbooyinvé kyseliny s kyselinou methansulfnonvou, tající oad 300 °C.

IC (KKr-techni^ka): ý ^{1 735} cm ¹

Analogickým způsobem se získá sůl 7-(3-amino-l-pyrrolidfnil)-l6-il^ololl(2, ^dif^^feoyl)l1,4ldihydro-4-oxOll,8-naftyridίn-3-^karbooylové kyseliny s kyselinou sírovou, o teplotě táoí 220 až 230 °C.

IC (KEBrtechoIka): J _c=0 1 735 cm ¹.

Příprava 1 g á-fluor-!- (2, ^d^f^o^eny!) -1,4-dihydrol4-onoll7-l-pУpyrazinyl) -1, 8-ηαί^ι^Ιο-3-kmrrnoylnvé kyseliny se smísí se 49 g krystalické celulózy, 50 g kukuřičného škrobu a 1 g stearátu hořečnatého, a ze směsi se vylisuje 1 000 plochých tablet.

Příprava 2

100 g á-fluor-b (2,4-diflu(lrieiyr) -1,4-dihrdro-4-ononl7-(1pУpyeazinyl) -М-паА^^пt3tkmrrnoylnvé kyseliny se smísí s 50 g kukuřičného škrobu a vzniklou směěí se naplní 1 000 kappsí.

Příprava 3 g 7-(3-aminnllltyroolidinyl)l1-(2,4-diflulrfeiyr)l6-flulO-l,4-dihrdol-4-nxOll,8CS 250 684 B2

-naftyridin-3-karboxylové kyseliny se smísí.se· 49 g krystalické celulózy, 50 g kukuřičného škrobu a 1 g stearátu hořečnatého, a ze směsi se vylisuje 1 000 plochých tablet.

\

Příprava 4

100 g 7- (3-aInino-i-pyrroiidinyl) -1-(2,4-difluorfenyl) -6- fluor-1,4-0^у0го-4-охо-1,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny se smísí s 50 g kukuřičného škrobu a vzniklou směsí se naplní 1 000 kapslí.

Claims

PŘEDMĚT VYNALEZU

1. Způsob výroby 1,4-dihydro-4-oxonaftyridinových derivátů obecného vzorce I (I) ve kterém

R¹ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,

R² představuje fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, acylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a trihalogenalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, a

R³ znamená 1-pyrrolidinyiovou, piperidinylovou, 1-piperazinylovou nebo morfolinovou skupinu, které mohou být substituovány jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, acylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, acylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N-acyl-N-alkylaminoskupiny obsahující v acylové i alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, a jejich solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II ve kterém znamená atom vodíku nebo chránící skupinu karboxylové funkce, představuje atom halogenu a (II)

CS 250 684 B2 nebo její sůl, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III (III) má shora uvedený význam,

-H ve kterém má shora uvedený význam, ^nebo s ^její so¹^ načež se po^přípa^dě substⁱtuent R^la převede na substituent R¹..
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R znamená fenylovou skupinu substituovanou jedním, dvěma nebo třemi atomy halogenů, a zbývající obecné symbolý mají význam jako v bodu 1.
3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R znamená 4-fluorfenylovou skupinu a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodu 1.
4. Způsob podle bodu 2, vyznačující za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, 2 kterém R znamená 2,4-difluorfenylovou skupinu a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodu 1.
5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R představuje 1-pyrrolidinylovou skupinu, popřípadě nesoucí substituent vybraný ze skupiny zahrnující aminoskupinu, hydroxylovou skupinu, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, acylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, N-acyl-N-alkylaminoskupiny obsahující v acylové i alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku a dialkylaminoskupiny obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 4 atomy uhlíku, a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodu 1.
6. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R³ představuje 1-pyrrolidinylovou skupinu substituovanou aminoskupinou nebo shora definovanou acylaminoskupinoú a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodu 1.
7. Způsob podle bodu 6, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající látky za o

vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R znamená fenylovou skupinu substituovanou jedním, ďvěma ne^bo ^třemⁱ atom^{y h}alo^gen^, R³ m^á význam jako v ^bodu 6 a R¹ má význam ja^ko v ^bo^du ⁶ a R¹ m^á význam v ^bo^du 1.
8. Způsob podle bodu 7, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající látky, za

2 3 vzniku sloučenin obecného vzorce .I, ve kterém R. znamená 4-fluorfenylovou skupinu, R má význam jako v bodu 6 a R¹ má význam jako v bodu 1.
9. Způsob podle bodu 7, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R znamená 2,4-ďΐfluorfenylovou skupinu, R' má význam jako v ^bo^du ⁶ a má význam ja^ko v bo^du ¹.
10. 2působ podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R³ představuje 3-amino-l-pyrroliiinylovou skupinu a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodu 1.
11. Způsob podle bodu 10, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí

CS 250 684 B2 látky, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R představuje fenylovou skupinu su^bsti^tuovanou jedním, dvěma ne^bo ^třemⁱ atomy ha^cjen^ ^r3 znamená 3^-amⁱno^-l-pyrrolⁱdinylovou s^ku^pinu a R¹ má význam jako v bodu 1.
12. látky, za skupinu a

Způsob . vzniku

3 1

R a R mají význam jako v bodu 11.

podle bodu 11, vyznačující se tím, ze se použijí odpovídající výchozí sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R² představuje 4-fluorfenylovou
13.

za vzniku a R³ a R³

Způsob podle bodu 11, vyznačující se tím, že použijí odpovídající výchozí látky, sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R představuje 2,4-difluorfenylovou skupinu maj^í význam jako v ^bo^du 11.
14. za vzniku popřípadě alkylové skupiny s alkenylové skupiny nylové skupiny s 1 význam jako v bodu

Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R3 představuje 1-piperazinylovou skupinu, substituovanou jedním nebo dvěma substituenty vybraných

4 atomy uhlíku, hydroxyalkylové skupiny s až 4 atomy uhlíku, acylové skupiny s 1 až atomy uhlíku v alkoxylové části, a zbývající obecné symboly mají

1 až se 2 až 4

1.

ze skupiny zahrnující

1 až 4 atomy uhlíku,

4 atomy uhlíku a alkoxykarbo
15. látky, za skupinu a

Způsob podle bodu 14, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R³ představuje 1-piperazinylovou zbývající obecné symboly mají význam jako v bodu 14.

Způsob podle bodu 15, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R představuje fenylovou skupinu
16.

látky, za substituovanou jedním nebo dvěma atomy halogenů a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodu 15.
17. látky, za skupinu a

Způsob podle bodu 16, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R představuje 4-fluorfenylovou zbývající obecné symboly mají význam jako v bodu 16.
18. látky, za skupinu a

Způsob podle bodu 16, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí

2 .

vzniku sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R představuje 2,4-difluorfenylovou zbývající obecné symboly mají význam jako v bodu 16.

Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, 7-chlor-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové
19.

za vzniku kyseliny nebo její soli.
20. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku 7- (3-amino-l-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny nebo její soli.
21. Způsob ' podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku 1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny nebo její soli.
22. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(4-fluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridin-3~karboxylové kyseliny nebo její soli.
23. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě od

0 °C do 150 °C.