CN101792443A - 氟代喹诺酮衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种用下列通式(1)表示的,具有抗菌活性的新型氟代喹诺酮类衍生物及其制备方法。本发明的制备方法反应条件温和、反应步骤少、总收率高、后处理方便,仅需要简单的过滤重结晶就能实现产品的纯化,因此该方法更适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一类新型氟代喹诺酮衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
喹诺酮类化合物作为新一代的广谱抗生素近年来在国内外被广泛的使用,具有抗菌作用强、抗菌谱广、生物利用度高、组织渗透性好等特点,因而越来越受到各国的重视,成为竞相生产和应用的热点药品。依诺沙星就是第三代喹诺酮类抗生素的优秀代表。
目前国内外合成依诺沙星的主流工艺是以3-氯-4-氨基吡啶为起始原料,与原甲酸三乙酯、丙二酸二乙酯环合后再经乙基化、水解、哌嗪缩合等步骤而最终制得依诺沙星(Qingdao Med J,2009 Vol 41No.3 pp 219-223)。
该法的主要缺点是在合环这步时反应温度太高(250℃)、总体步骤过长、同时由于中间体c存在酮式和烯醇式,故在进行乙基化的过程中会生成乙基化产物d和o-乙基化副产物d1,从而造成收率低和后处理困难,给工业化生产带来了不便。
发明内容
本发明的目的是提供一类克服了上述问题的,可作为新一代抗生素的候选化合物使用的新型氟代喹诺酮类衍生物。
本发明另一目的是提供上述类氟代喹诺酮类衍生物的制备方法。
本发明进一步的目的是要提供该类氟代喹诺酮类衍生物的抗菌用途。
本发明氟代喹诺酮类衍生物用下列通式(1)表示:
其中:
R1表示氢、C1-C6的烷基、苄基或被卤素、C1-C6的烷基、硝基、C1-C6的烷氧基单取代至三取代的苯基、嘧啶基、萘基或者吡啶基;
R2表示氢、C1-C6的烷基,优选氢或乙基;
R3表示卤素原子、C1-C6的烷基、或下式(2)、(3)、(4)、(5)、(6)所示的取代的哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或者氨基通过C-N键与喹诺酮主环相连的基团,
其中,R4表示氢、甲基、乙酰基或者甲酰基,R5表示氢或甲基,R6,R7表示氢或者C1-C6的烷基。
本发明的氟代喹诺酮类衍生物具体包括,R1、R2和R3为表1所示基团的化合物1~42。
表1 化合物1-42的结构式
另外,本发明提供一种氟代喹诺酮类衍生物的制备方法,用于制备上述通式(1)的氟代喹诺酮类衍生物,包括以下步骤制得:
(1)氟氯烟酸酯在乙酸酐存在下和原甲酸三乙酯进行缩合反应,然后和相应的伯胺进行胺交换生成式(7)表示的中间体;
(2)所述中间体在碱性条件下环合得到用式(8)表示的氟代喹诺酮类衍生物;
(3)所述式(8)表示的氟代喹诺酮类衍生物的7位氯被相应的仲胺取代后得到式(9)表示的氟代喹诺酮类衍生物;
(4)在适当的酸性条件下水解所述式(8)表示的氟代喹诺酮类衍生物得到式(10)表示的氟代喹诺酮类衍生物;
(5)在DMF作为溶剂,碳酸钾作为碱的情况下,式(10)表示的氟代喹诺酮类衍生物水解得到的羧酸与相应的溴代烷烃反应得到下述通式(11)表示的氟代喹诺酮类衍生物;
式(7)~(11)中,
R1表示氢、C1-C6的烷基、苄基或被卤素、C1-C6的烷基、硝基、C1-C6的烷氧基单取代至三取代的苯基、嘧啶基、萘基或者吡啶基;
R2表示氢、C1-C6的烷基;
R3表示卤素原子、C1-C6的烷基、或下式(2)、(3)、(4)、(5)、(6)所示的取代的哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或者氨基通过C-N键与喹诺酮主环相连的基团,
其中,R4表示氢、甲基、乙酰基或者甲酰基,R5表示氢或甲基,R6,R7表示氢或者C1-C6的烷基。
更详细说明本发明的氟代喹诺酮类衍生物的制备方法则如下:
起始原料氟氯烟酸酯在溶剂乙酸酐中和原甲酸三乙酯于120℃条件下进行缩合反应,反应结束后在减压条件下除去过量的原甲酸三乙酯、乙酸酐和生成的乙酸等低沸点物质。冷却后把所得的残余物溶于适当的乙醇中,于室温下加入相应的伯胺,搅拌后生成大量沉淀,经过滤和洗涤后得到中间体S 1-20;把中间体S 1-20溶解于适量的乙腈中,以碳酸钾作为碱,在回流条件下进行环合,经过滤和水洗后得到化合物1-20;把化合物1-20溶解于乙腈中,加入相应的仲胺,在回流条件下取代7位的氯,由此得到化合物21-32;酯化产物在盐酸(3M)作用下脱羧,得到化合物33-38,水解后的羧酸再与相应的溴代烷烃反应得到化合物39-42。具体反应步骤如下所示。
另外,本发明还提供上述通式(1)的氟代喹诺酮类衍生物的抗菌用途。
借由上述技术方案,本发明至少具有下列优点及有益效果:
(1)本发明提供的氟代喹诺酮类衍生物为全新结构。
(2)本发明以氟氯烟酸酯为起始原料,原料价格便宜,丰富易得。
(3)本发明通过R1取代的伯胺进行胺缩合,合成关键的中间体S1-20,从而避免了在经典线路中可能出现的O-烷基化副产物以及高温合环反应,本路线的最高温度不超过120℃。
(4)本发明的所采用的合成路线反应条件温和、反应步骤少、总收率高、后处理方便,仅需要简单的过滤重结晶就能实现产品的纯化因此该方法更适合工业化生产。
(5)本发明提供的氟代喹诺酮类衍生物具有一定的抗菌活性,可作为新一代抗生素的候选化合物。
具体实施方式
下面进一步用实施例说明本发明,它不限制本发明。
核磁共振氢谱在北京大学Mercury-300及Jeol-300核磁共振仪上测定,所用试剂未加特别说明均为市售分析纯,使用前未经特别纯化。
实施例1:2-(2,6-二氯-3-氟烟酰)-3-萘氨基丙烯酸乙酯(S1)
氟氯烟酸酯(4g,14.3mmol)分散在醋酸酐(10mL)和原甲酸三乙酯(2.7mL,16.3mmol)的混合溶液中回流反应1小时,真空下除去过量的醋酸酐和原甲酸三乙酯,得到的棕色油状物用15毫升无水乙醇稀释,然后加入萘胺(16mmol)在室温下搅拌直至出现大量沉淀。把所得沉淀过滤后用少量甲醇洗涤滤饼,滤饼干燥后得到中间体S1(5.35g),两步总收率86.3%(以氟氯烟酸酯计)。
实施例2:7-氯-6-氟-1-萘基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶基-3-羧酸乙酯(1)
取S1(500mg)分散在2.5mL乙腈中,接着加入0.5g无水碳酸钾,在回流条件下反应直至薄层层析检测原料反应完全。冷却后把反应体系倾入50mL水中充分搅拌30分钟后过滤,滤饼用少量甲醇洗涤后经干燥得到化合物1(275mg),收率为58.9%,1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.63(s,1H),8.52(d,1H),8.09-7.99(dd,2H),7.66-7.24(m,4H),7.23(t,1H),4.40-4.33(m,2H),1.36(t,3H)。
实施例3:2-(2,6-二氯-3-氟烟酰)-3-苯氨基丙烯酸乙酯(S2)
把苯胺(16mmol)加入到第一步所得油状物中反应,反应操作同实施例1。过滤后干燥得中间体S 2(4.07g),两步总收率74.2%。
实施例4:7-氯-6-氟-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢-1,8-萘啶基-3-羧酸乙酯(2)
取S2(500mg)分散在2.5mL乙腈中,反应操作同实施例2。经过滤干燥后得到化合物2(300mg),收率66.3%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.67(s,1H),8.50(d,1H),7.51-7.40(m,5H),4.37-4.44(m,2H),1.40(t,3H)
实施例5:3-邻甲苯氨基-2-(2,6-二氯-3-氟烟酰)-丙烯酸乙酯(S3)
把邻甲苯胺(16mmol)加入到第一步所得油状物中反应,反应操作同实施例1。过滤后干燥得中间体S3(5.45g),两步总收率96.0%。
实施例6:7-氯-6-氟-4-氧代-1-邻甲苯基-1,4-二氢-1,8-萘啶基-3-羧酸乙酯(3)
取S3(500mg)分散在2.5mL乙腈中,反应操作同实施例2。经过滤干燥后得到化合物3(240mg),收率52.9%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.51(s,1H),8.48(d,1H),7.48-7.36(m,3H),7.22(d,1H),4.42-4.35(m,2H),2.04(s,3H),1.35(t,3H)。
实施例7:3-苄氨基-2-(2,6-二氯-3-氟烟酰)-丙烯酸乙酯(S4)
把苄胺(16mmol)加入到第一步所得油状物中反应,反应操作同实施例1。过滤后干燥得中间体S4(5.02g),两步总收率88.3%。
实施例8:1-苄基-7-氯-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶基-3-羧酸乙酯(4)
取S4(500mg)分散在2.5mL乙腈中,反应操作同实施例2。经过滤干燥后得到化合物4(230mg),收率50.6%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.68(s,1H),8.45(d,1H),7.35(m,5H),5.54(s,2H),4.36-4.43(m,2H),1.40(t,3H)。
实施例9:3-(4-溴苯氨基)-2-(2,6-二氯-3-氟烟酰)-丙烯酸乙酯(S5)
把4-溴苯胺(16mmol)加入到第一步所得油状物中反应,反应操作同实施例1。过滤后干燥得中间体S5(5.26g),两步总收率79.6%。
实施例10:1-(4-溴苯基)-7-氯-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶基-3-羧酸乙酯(5)
取S5(500mg)分散在2.5mL乙腈中,反应操作同实施例2。经过滤干燥后得到化合物5(322mg),收率67.4%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.54(s,1H),8.43(d,1H),7.65(d,2H),7.19(d,2H),4.35-4.23(m,2H),1.31(t,3H)。
实施例11:3-(4-氯苯氨基)-2-(2,6-二氯-3-氟烟酰)-丙烯酸乙酯(S6)
把4-氯苯胺(16mmol)加入到第一步所得油状物中反应,反应操作同实施例1。过滤后干燥得中间体S6(4.98g),两步总收率83.4%。
实施例12:7-氯-1-(4-氯苯基)-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶基-3-羧酸乙酯(6)
取S6(500mg)分散在2.5mL乙腈中,反应操作同实施例2。经过滤干燥后得到化合物6(200mg),收率44.0%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.62(s,1H),8.49(d,1H),7.57(d,2H),7.38(d,2H),4.37-4.44(m,2H),1.40(t,3H)。
实施例13:3-(4-乙酰氨基苯氨基)-2-(2,6-二氯-3-氟烟酰)-丙烯酸乙酯(S7)
把4-乙酰氨基苯胺(16mmol)加入到第一步所得油状物中反应,反应操作同实施例1。过滤后干燥得中间体S 7(5.30g),两步总收率84.2%。
实施例14:1-(4-乙酰氨基苯基)-7-氯-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶基-3-羧酸乙酯(7)
取S7(500mg)分散在2.5mL乙腈中,反应操作同实施例2。经过滤干燥后得到化合物7(100mg),收率21.8%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.57(s,1H),8.42(d,1H),7.68(d,2H),7.29(d,2H),4.36-4.29(m,2H),2.18(s,3H),1.33(t,3H)。
实施例15:2-(2,6-二氯-3-氟烟酰)-3-(2-甲氧基苯氨基)-丙烯酸乙酯(S8)
把邻甲氧基苯胺(16mmol)加入到第一步所得油状物中反应,反应操作同实施例1。过滤后干燥得中间体S8(4.34g),两步总收率73.4%。
实施例16:7-氯-6-氟-1-(2-甲氧基苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶基-3-羧酸乙酯(8)
取S 8(500mg)分散在2.5mL乙腈中,反应操作同实施例2。经过滤干燥后得到化合物8(211mg),收率45.0%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.47(s,1H),8.41-8.35(m,1H),7.49-7.43(m,1H),7.24-7.24(m,1H),7.20-6.99(m,2H),4.35-4.24(m,2H),3.68(s,3H),1.32(t,3H)。
实施例17:3-(3-叔丁基-2-甲氧基苯氨基)-2-(2,6-二氯-3-氟烟酰)-丙烯酸乙酯(S9)
把3-叔丁基2-甲氧基苯胺(16mmol)加入到第一步所得油状物中反应,反应操作同实施例1。过滤后干燥得中间体S9(5.48g),两步总收率81.7%。
实施例18:1-(3-叔丁基-2-甲氧基苯基)-7-氯-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶基-3-羧酸乙酯(9)
取S9(500mg)分散在2.5mL乙腈中,反应操作同实施例2。经过滤干燥后得到化合物9(342mg),收率73.7%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.65(s,1H),8.52(d,1H),7.52(d,1H),7.23(d,2H),4.45-4.42(m,2H),3.30(s,3H),1.49(s,9H),1.42(t,3H)。
实施例19:2-(2,6-二氯-3-氟烟酰)-3-(2-硝基苯氨基)-丙烯酸乙酯(S10)
把邻硝基苯胺(16mmol)加入到第一步所得油状物中反应,反应操作同实施例1。过滤后干燥得中间体S10(5.07g),两步总收率82.8%。
实施例20:7-氯-6-氟-1-(2-硝基苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶基-3-羧酸乙酯(10)
取S10(500mg)分散在2.5mL乙腈中,反应操作同实施例2。经过滤干燥后得到化合物10(150mg),收率33.0%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.61(s,1H),8.45(d,1H),8.43(d,1H),7.91(d,1H),7.85(d,1H),7.58(d,1H),4.43-4.35(m,2H),1.39(t,3H)。
实施例21:5-(2-(2,6-二氯-3-氟烟酰)-3-乙氧基-3-氧代-1-乙氨基)吡啶-2-甲酸(S11)
把5-氨基吡啶-2-甲酸(16mmol)加入到第一步所得油状物中反应,反应操作同实施例1。过滤后干燥得中间体S11(4.74g),两步总收率77.4%。
实施例22:5-(7-氯-3-(乙氧羰基)-6-氟-4-氧代-1,8-萘啶基-1(4氢)-吡啶-2-甲酸(11)
取S11(500mg)分散在2.5mL乙腈中,反应操作同实施例2。经过滤干燥后得到化合物11(290mg),收率63.4%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ12.58(s,1H),8.80(s,1H),8.28(d,1H),8.14(d,1H),7.81(d,1H),7.24(s,1H),4.50-4.43(m,2H),1.45(t,3H)。
实施例23:2-(2,6-二氯-3-氟烟酰)-3-(6-甲基吡啶-3-氨基)-丙烯酸乙酯(S12)
把6-甲基-3-氨基吡啶(16mmol)加入到第一步所得油状物中反应,反应操作同实施例1。过滤后干燥得中间体S12(4.76g),两步总收率83.6%。
实施例24:7-氯-6-氟-1-(3-(6-甲基吡啶基))-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶基-3-羧酸乙酯(12)
取S12(500mg)分散在2.5mL乙腈中,反应操作同实施例2。经过滤干燥后得到化合物12(210mg),46.2%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.60(s,1H),8.58(d,1H),8.46(d,1H),7.72-7.69(dd,1H),7.40(d,1H),4.40-4.35(m,2H),2.70(s,3H),1.38(t,3H)。
实施例25:2-(2,6-二氯-3-氟烟酰)-3-(6-氟吡啶-3-氨基)-丙烯酸乙酯(S13)
把6-氟-3-氨基吡啶(16mmol)加入到第一步所得油状物中反应,反应操作同实施例1。过滤后干燥得中间体S13(4.72g),两步总收率82.1%。
实施例26:7-氯-6-氟-1-(3-(6-氟吡啶基))-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶基-3-羧酸乙酯(13)
取S13(500mg)分散在2.5mL乙腈中,反应操作同实施例2。经过滤干燥后得到化合物13(140mg),收率30.8%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.59(s,1H),8.53(d,1H),8.32(s,1H),7.90(m,1H),7.20(d,1H),4.43-4.36(m,2H),1.38(t,3H)。
实施例27:2-(2,6-二氯-3-氟烟酰)-3-(吡啶-3-氨基)-丙烯酸乙酯(S14)
把3-氨基吡啶(16mmol)加入到第一步所得油状物中反应,反应操作同实施例1。过滤后干燥得中间体S14(4.86g),两步总收率88.5%。
实施例28:7-氯-6-氟-1-(3-吡啶基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶基-3-羧酸乙酯(14)
取S14(500mg)分散在2.5mL乙腈中,反应操作同实施例2。经过滤干燥后得到化合物14(173mg),收率38.1%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.82(d,1H),8.74(s,1H),8.63(s,1H),8.47(d,1H),7.87-7.84(d,1H),7.60-7.57(m,1H),4.42-4.36(m,2H),1.39(t,3H)。
实施例29:3-(5-氯嘧啶-2-氨基)-2-(2,6-二氯-3-氟烟酰)-丙烯酸乙酯(S15)
把5-氯-2-氨基嘧啶(16mmol)加入到第一步所得油状物中反应,反应操作同实施例1。过滤后干燥得中间体S15(4.77g),两步总收率79.5%。
实施例30:7-氯-1-(2-(5-氯嘧啶基))-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶基-3-羧酸乙酯(15)
取S15(500mg)分散在2.5mL乙腈中,反应操作同实施例2。经过滤干燥后得到化合物15(312mg),收率68.2%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.93(s,1H),8.87(s,2H),8.44(d,1H),4.43-4.36(m,2H),1.38(t,3H)。
实施例31:2-(2,6-二氯-3-氟烟酰)-3-(嘧啶-2-氨基)-丙烯酸乙酯(S16)
把2-氨基嘧啶(16mmol)加入到第一步所得油状物中反应,反应操作同实施例1。过滤后干燥得中间体S16(4.03g),两步总收率73.1%。
实施例32:7-氯-6-氟-4-氧代-1-(2-嘧啶基)-1,4-二氢-1,8-萘啶基-3-羧酸乙酯(16)
取S16(500mg)分散在2.5mL乙腈中,反应操作同实施例2。经过滤干燥后得到化合物16(230mg),收率51.5%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.92-8.89(m,3H),8.41-8.38(m,1H),7.49-7.20(m,1H),4.38-4.31(m,2H),1.33(t,3H)。
实施例33:2-(2,6-二氯-3-氟烟酰)-3-(甲氨基)-丙烯酸乙酯(S17)
把甲胺水溶液(含甲胺16mmol)加入到第一步所得油状物中反应,反应操作同实施例1。过滤后干燥得中间体S17(3.48g),两步总收率75.8%。
实施例34:7-氯-6-氟-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶基-3-羧酸乙酯(17)
取S17(500mg)分散在2.5mL乙腈中,反应操作同实施例2。经过滤干燥后得到化合物17(70mg),收率15.9%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.60(s,1H),8.47(d,1H),4.37-4.44(m,2H),3.96(s,3H),1.41(t,3H)。
实施例35:2-(2,6-二氯-3-氟烟酰)-3-(乙氨基)-丙烯酸乙酯(S18)
把乙胺水溶液(含乙胺16mmol)加入到第一步所得油状物中反应,反应操作同实施例1。过滤后干燥得中间体S18(3.91g),两步总收率81.6%。
实施例36:7-氯-6-氟-1-乙基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶基-3-羧酸乙酯(18)
取S18(500mg)分散在2.5mL乙腈中,反应操作同实施例2。经过滤干燥后得到化合物18(260mg),收率58.3%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.61(s,1H),8.47(d,1H),4.38-4.48(m,4H),1.52(t,3H),1.42(t,3H)。
实施例37:3-(环己胺基)-2-(2,6-二氯-3-氟烟酰)-丙烯酸乙酯(S19)
把环己胺(16mmol)加入到第一步所得油状物中反应,反应操作同实施例1。过滤后干燥得中间体S19(4.41g),两步总收率79.2%。
实施例38:7-氯-1-环己基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶基-3-羧酸乙酯(19)
取S19(500mg)分散在2.5mL乙腈中,反应操作同实施例2。经过滤干燥后得到化合物19(210mg),收率46.4%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.69(s,1H),8.48(d,1H),5.269(b,1H),4.38-4.45(m,2H),1.57-2.03(m,11H),1.42(t,3H)。
实施例39:2-(2,6-二氯-3-氟烟酰)-3-(异丙氨基)-丙烯酸乙酯(S20)
把异丙胺(16mmol)加入到第一步所得油状物中反应,反应操作同实施例1。过滤后干燥得中间体S20(4.33g),两步总收率86.8%。
实施例40:7-氯-6-氟-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶基-3-羧酸乙酯(20)
取S 20(500mg)分散在2.5mL乙腈中,反应操作同实施例2。经过滤干燥后得到化合物20(170mg),收率38.0%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.67(s,1H),8.46(d,1H),5.67(m,1H),4.44-4.37(m,2H),1.52(d,6H),1.38(t,3H)。
实施例41:1-乙基-6-氟-4-氧代-7-哌啶基-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-羧酸乙酯(21)
把化合物18(0.67mmol),哌啶(4.69mmol)溶解于2.5mL乙腈中,在回流条件下反应1小时,冷却后向反应混合物中加入50mL水,充分搅拌5分钟后过滤,滤饼用10mL水洗涤,干燥后得到化合物21(71mg),收率30.2%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.44(s,1H),8.10(d,1H),4.36-4.42(m,2H),4.27-4.34(m,2H),3.73(s,4H),1.72(s,6H),1.47(t,3H),1.41(t,3H)。
实施例42:1-(4-氯苯基)-6-氟-4-氧代-7-哌啶基-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-羧酸乙酯(22)
把化合物6(0.67mmol),哌啶(4.69mmol)溶解于2.5mL乙腈中,反应操作同实施例41。经过滤干燥后得到化合物22(62mg),收率21.5%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.46(s,1H),8.10(d,1H),7.50(d,2H),7.35(d,2H),4.37(t,2H),3.50(s,4H),1.54(s,10H),1.40(t,3H)。
实施例43:1-(4-乙基)-6-氟-4-氧代-7-硫代玛琳基-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-羧酸乙酯(23)
把化合物18(0.67mmol),硫代吗啉(4.69mmol)溶解于2.5mL乙腈中,反应操作同实施例41。经过滤干燥后得到化合物23(60mg),收率26.1%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.46(s,1H),8.16(d,1H),4.36-4.43(m,2H),4.29-4.32(m,2H),4.09(t,4H),2.78(t,3H),1.50(t,3H),1.41(t,3H)。
实施例44:1-(4-氯苯基)-6-氟-4-氧代-7-硫代玛琳基-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-羧酸乙酯(24)
把化合物6(0.67mmol),硫代吗啉(4.69mmol)溶解于2.5mL乙腈中,反应操作同实施例41。经过滤干燥后得到化合物24(50mg),收率17.0%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.48(s,1H),8.16(d,1H),7.51(d,2H),7.34(d,2H),4.38(t,2H),3.84(s,4H),2.56(s,4H),1.40(t,3H)。
实施例45:6-氟-4-氧代-1-苯基-7-硫代玛琳基-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-羧酸乙酯(25)
把化合物2(0.67mmol),硫代吗啉(4.69mmol)溶解于2.5mL乙腈中,反应操作同实施例41。经过滤干燥后得到化合物25(33mg),收率10.9%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.54(s,1H),8.18(d,1H),7.52(d,3H),7.38(d,2H),4.36-4.43(m,2H),3.82(t,4H),2.53(t,4H),1.40(t,3H)。
实施例46:1-乙基-6-氟-7-玛琳基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-羧酸乙酯(26)
把化合物18(0.67mmol),吗啉(4.69mmol)溶解于2.5mL乙腈中,反应操作同实施例41。经过滤干燥后得到化合物26(100mg),收率42.7%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.46(s,1H),8.17(d,1H),4.36-4.43(m,2H),4.30-4.33(m,2H),3.85(d,4H),3.77(d,4H),1.50(t,3H),1.41(t,3H)。
实施例47:6-氟-7-玛琳基-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-羧酸乙酯(27)
把化合物2(0.67mmol),吗啉(4.69mmol)溶解于2.5mL乙腈中,反应操作同实施例41。经过滤干燥后得到化合物27(60mg),收率22.5%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.53(s,1H),8.18(d,1H),7.52(d,3H),7.39(d,2H),4.35-4.42(m,2H),3.67(t,4H),3.51(t,4H),1.40(t,3H)。
实施例48:1-(4-氯苯基)-6-氟-7-玛琳基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-羧酸乙酯(28)
把化合物6(0.67mmol),吗啉(4.69mmol)溶解于2.5mL乙腈中,反应操作同实施例41。经过滤干燥后得到化合物28(52mg),收率17.3%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.48(s,1H),8.18(d,1H),7.51(d,2H),7.35(d,2H),4.39(t,2H),3.70(s,4H),3.54(s,4H),1.40(t,3H)。
实施例49:1-环己基基-6-氟-7-哌嗪基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-羧酸乙酯(29)
把化合物19(0.67mmol),哌嗪(4.69mmol)溶解于2.5mL乙腈中,反应操作同实施例41。经过滤干燥后得到化合物29(172mg),63.0%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.54(s,1H),8.16(d,1H),5.06(b,1H),4.36-4.43(m,2H),3.74(t,4H),3.03(t,4H),2.04(t,4H),1.38(t,3H)。
实施例50:6-氟-1-甲基-7-哌嗪基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-羧酸乙酯(30)
把化合物17(0.67mmol),哌嗪(4.69mmol)溶解于2.5mL乙腈中,反应操作同实施例41。经过滤干燥后得到化合物30(61mg),收率26.8%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.45(s,1H),8.13(d,1H),4.35-4.42(m,2H),3.82(t,4H),3.01(t,4H),1.43(t,3H),1.38(t,3H)。
实施例51:6-氟-4-氧代-1-苯基-7-哌嗪基-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-羧酸乙酯(31)
把化合物2(0.67mmol),哌嗪(4.69mmol)溶解于2.5mL乙腈中,反应操作同实施例41。经过滤干燥后得到化合物31(160mg),收率60.2%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.53(s,1H),8.15(d,1H),7.51(d,3H),7.39(d,2H),4.35-4.42(m,2H),3.50(t,4H),2.84(t,4H),1.40(t,3H)。
实施例52:1-苄基-6-氟-4-氧代-7-哌嗪基-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-羧酸乙酯(32)
把化合物4(0.67mmol),哌嗪(4.69mmol)溶解于2.5mL乙腈中,反应操作同实施例41。经过滤干燥后得到化合物32(130mg),收率47.3%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.52(s,1H),8.12(d,1H),7.32(d,3H),7.24(d,2H),5.44(s,2H),4.34-4.41(m,2H),3.67(t,4H),2.92(t,4H),1.40(t,3H)。
实施例53:7-氯-6-氟-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-羧酸(33)
取200mg化合物20分散在10mL盐酸(3M)中,体系在回流下反应至薄层色谱检测原料消失,待反应体系冷却后过滤,用少量水洗涤滤饼,滤饼经干燥后得到化合物33(130mg),收率71.4%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ14.08(s,1H),8.89(s,1H),8.34(dd,1H),5.81-5.72(m,1H),1.52(m,6H)。
实施例54:7-氯-1-环己基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-羧酸(34)
取200mg化合物19分散在10mL盐酸(3M)中,实验操作同实施例53,经过滤干燥后得到化合物34(100mg),收率54.3%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ14.17(s,1H),8.97(s,1H),8.52(d,1H),5.39(d,1H),2.01(t,4H),1.75(t,4H),1.54-1.68(m,2H),1.34(t,3H)。
实施例55:7-氯-6-氟-4-氧代-1-邻甲苯基-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-羧酸(35)
取200mg化合物3分散在10mL盐酸(3M)中,实验操作同实施例53,经过滤干燥后得到化合物35(70mg),收率38.0%。1H NMR(300MHz,DMSO):δ8.80-8.74(m,2H),7.50-7.45(m,4H),2.00(s,3H)。
实施例56:1-(4-溴苯基)-7-氯-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-羧酸(36)
取200mg化合物5分散在10mL盐酸(3M)中,实验操作同实施例53,经过滤干燥后得到化合物36(100mg),收率53.5%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ13.78(s,1H),8.86(s,1H),8.46(d,1H),7.68(d,2H),7.22(d,2H)。
实施例57:7-氯-6-氟-1-(2-甲氧基苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-羧酸(37)
取200mg化合物8分散在10mL盐酸(3M)中,实验操作同实施例53,经过滤干燥后得到化合物37(60mg),收率32.4%。1H NMR(300MHz,DMSO):δ8.81(s,1H),8.74-8.71(d,1H),7.59-7.54(m,1H),7.33-7.30(d,1H),7.17(d,1H),6.53(s,1H),3.73(s,3H)。
实施例58:7-氯-6-氟-1-(2-硝基苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-羧酸(38)
取200mg化合物10分散在10mL盐酸(3M)中,实验操作同实施例53,经过滤干燥后得到化合物38(100mg),收率53.9%。1H NMR(300MHz,DMSO):δ9.18(s,1H),8.76(d,1H),8.40(d,1H),8.04(d,1H),7.93(s,2H)。
实施例59:7-氯-6-氟-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-羧酸异丙酯(39)
取化合物33(0.05mol)、无水碳酸钾(0.15mol)分散于70mLDMF中,加热搅拌,当内温为60oC时加入2-溴丙烷(0.20mol),在85-90℃下反应2小时。冷却至室温时析出大量固体,过滤后用少量乙醇洗涤滤饼,干燥后得到化合物39(13.20g,80.8%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.89(s,1H),8.34(dd,1H),5.81-5.72(m,1H),4.31(m,1H),1.52(m,6H),1.35(m,6H)。
实施例60:7-氯-1-环己基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-羧酸环己酯(40)
取化合物34(0.05mol)、无水碳酸钾(0.15mol)分散于70mL DMF中,加热搅拌,当内温为60℃时加入溴代环己烷(0.20mol),实验操作同实施例59,得到化合物40(16.54g,81.3%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.97(s,1H),8.52(d,1H),5.39(d,1H),2.01(t,2H),1.75(t,8H),1.54-1.68(m,8H),1.34(t,4H)。
实施例61:7-氯-6-氟-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-羧酸甲酯(41)
取化合物33(0.05mol)、无水碳酸钾(0.15mol)分散于70mL DMF中,加热搅拌,当内温为60℃时加入溴甲烷(0.20mol),实验操作同实施例59,得到化合物41(12.58g,84.2%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.89(s,1H),8.34(dd,1H),5.81-5.72(m,1H),3.76(s,3H),1.52(m,6H)。
实施例62:7-氯-1-环己基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-羧酸叔丁酯(42)
取化合物34(0.05mol)、无水碳酸钾(0.15mol)分散于70mL DMF中,加热搅拌,当内温为60℃时加入2-溴-2-甲基丙烷(0.20mol),实验操作同实施例59,得到化合物42(13.44g,70.6%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.97(s,1H),8.52(d,1H),5.39(d,1H),2.01(t,4H),1.75(t,4H),1.54-1.68(m,2H),1.41(s,9H)。
抗菌活性测定:
抗菌活性的测定采用由世界卫生组织推荐的对一般细菌最适宜的Mueller-Hinto(M-H)肉汤培养基,加入1.6%琼脂粉,作为药物稀释的基质。实验菌在M-H肉汤培养基中过夜培养并稀释使接种量控制在5×103-5×104CFU,药物浓度采取连续倍数稀释法,加入到50-60℃的培养基中混合均匀后双碟培养皿,最高浓度12.5μg/mL。最低浓度0.025,因各种样品溶解性能不同,为方便比较以DMF、乙醇作为助溶剂,用无菌生理盐水稀释,最终助溶浓度DMF≤5.0%,乙醇≤2.5%。经空白对照步影响各实验菌生长。实验菌悬浮液用多头接种仪接种于上述含各种化合物及不同浓度培养皿中。将培养皿在35-37℃培养16-18小时,肉眼观察实验结果,继续培养至42-44小时,再观察其结果。抑制实验菌生长的最低浓度为最低抑菌浓度(MIC),依诺沙星衍生物的体外抗菌活性(MIC,μg/mL)见表2。
表2:氟代喹诺酮类衍生物和依诺沙星的抗菌活性(MIC,μg/mL)*
9 | 0.25 | 0.25 | <0.05 | ND | <0.05 | 0.12 | 0.12 | 0.12 |
10 | 0.12 | <0.025 | <0.025 | <0.025 | <0.05 | 0.03 | 0.03 | <0.05 |
11 | 0.1 | 0.12 | 0.12 | <0.025 | 0.25 | 0.25 | 1.25 | <0.05 |
12 | 0.1 | 0.03 | 0.12 | 0.6 | 6.25 | ND | 1.25 | 0.12 |
13 | 0.1 | 0.6 | 0.12 | 0.12 | 0.12 | ND | 1.25 | 0.25 |
14 | 0.1 | 0.6 | 0.12 | <0.05 | <0.05 | ND | 0.12 | 0.25 |
15 | 0.03 | 0.12 | 0.12 | 0.12 | 0.1 | 0.12 | 0.12 | 0.25 |
16 | 0.25 | 0.12 | 0.1 | 0.1 | 0.12 | <0.025 | 0.4 | 0.25 |
17 | 0.25 | 0.12 | 0.4 | 0.4 | 0.12 | <0.025 | <0.05 | 0.25 |
18 | 0.25 | 0.12 | 12.5 | 0.4 | 0.03 | <0.025 | <0.05 | ND |
19 | 0.25 | 12.5 | 0.03 | 0.25 | 0.03 | <0.025 | <0.05 | ND |
20 | ND | ND | 0.6 | 0.6 | 0.6 | 1 | ND | 0.03 |
21 | 0.03 | 0.03 | 0.4 | 0.4 | <0.025 | <0.025 | ND | 0.03 |
22 | 0.6 | <0.05 | <0.05 | <0.05 | 1.56 | 0.12 | ND | 0.03 |
23 | 0.6 | 1.56 | 1.56 | 0.03 | 0.03 | 0.03 | ND | 0.25 |
24 | 0.6 | 6.25 | <0.025 | 0.03 | 0.03 | 0.03 | 0.05 | 0.25 |
9 | 0.25 | 0.25 | <0.05 | ND | <0.05 | 0.12 | 0.12 | 0.12 |
25 | 0.25 | 6.25 | <0.025 | 1 | 0.25 | 0.4 | 0.25 | 0.25 |
26 | 0.25 | 6.25 | <0.025 | <0.05 | <0.05 | <0.05 | <0.05 | <0.05 |
27 | 0.25 | 0.4 | 0.03 | <0.05 | 6.25 | 6.25 | 6.25 | 6.25 |
28 | 0.03 | 0.4 | 0.03 | <0.05 | ND | ND | 6.25 | 6.25 |
29 | 0.03 | 0.4 | 0.03 | <0.05 | ND | 0.25 | 0.25 | ND |
30 | 0.8 | 0.8 | 0.03 | 0.8 | ND | 1.56 | 6.25 | 6.25 |
31 | ND | 1.56 | 6.25 | 6.25 | 6.25 | ND | ND | ND |
32 | ND | 1 | 0.25 | 0.25 | 0.25 | 1 | 1 | 1 |
33 | ND | ND | 0.25 | 0.25 | 6.25 | <0.025 | <0.025 | <0.025 |
34 | 1 | ND | 0.8 | ND | 0.25 | 0.25 | 0.25 | 0.25 |
35 | 0.8 | ND | 0.8 | 0.25 | <0.025 | <0.025 | <0.025 | ND |
36 | 0.8 | 0.8 | 0.8 | 0.25 | 6.25 | 6.25 | 6.25 | ND |
37 | 0.8 | 1 | 1 | 0.25 | <0.025 | 0.8 | <0.025 | <0.025 |
38 | 0.8 | 1 | 1 | ND | ND | 0.4 | 0.4 | 0.4 |
39 | 0.4 | 0.25 | 6.25 | <0.05 | 0.6 | 0.6 | 0.12 | 6.25 |
40 | 0.03 | 0.8 | 0.4 | ND | 0.8 | 0.03 | 0.03 | <0.025 |
41 | 0.03 | ND | 6.25 | 1 | <0.05 | 0.8 | 6.25 | 0.4 |
42 | <0.05 | <0.05 | 0.25 | 0.12 | 1 | 0.12 | ND | 1 |
*ND表示没有测定该化合物的MIC值
Claims (4)
2.如权利要求1所述的氟代喹诺酮类衍生物,包括:7-氯-6-氟-1-萘基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶基-3-羧酸乙酯、7-氯-6-氟-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢-1,8-萘啶基-3-羧酸乙酯、7-氯-6-氟-4-氧代-1-邻甲苯基-1,4-二氢-1,8-萘啶基-3-羧酸乙酯、1-苄基-7-氯-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶基-3-羧酸乙酯、1-(4-溴苯基)-7-氯-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶基-3-羧酸乙酯、7-氯-1-(4-氯苯基)-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶基-3-羧酸乙酯、1-(4-乙酰氨基苯基)-7-氯-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶基-3-羧酸乙酯、7-氯-6-氟-1-(2-甲氧基苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶基-3-羧酸乙酯、1-(3-叔丁基-2-甲氧基苯基)-7-氯-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶基-3-羧酸乙酯、7-氯-6-氟-1-(2-硝基苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶基-3-羧酸乙酯、5-(7-氯-3-(乙氧羰基)-6-氟-4-氧代-1,8-萘啶基-1(4氢)-吡啶-2-甲酸、7-氯-6-氟-1-(3-(6-甲基吡啶基))-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶基-3-羧酸乙酯、7-氯-6-氟-1-(3-(6-氟吡啶基))-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶基-3-羧酸乙酯、7-氯-6-氟-1-(3-吡啶基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶基-3-羧酸乙酯、7-氯-1-(2-(5-氯嘧啶基))-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶基-3-羧酸乙酯、7-氯-6-氟-4-氧代-1-(2-嘧啶基)-1,4-二氢-1,8-萘啶基-3-羧酸乙酯、7-氯-6-氟-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶基-3-羧酸乙酯、7-氯-6-氟-1-乙基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶基-3-羧酸乙酯、7-氯-1-环己基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶基-3-羧酸乙酯、7-氯-6-氟-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶基-3-羧酸乙酯、1-乙基-6-氟-4-氧代-7-哌啶基-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-羧酸乙酯、1-(4-氯苯基)-6-氟-4-氧代-7-哌啶基-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-羧酸乙酯、1-(4-乙基)-6-氟-4-氧代-7-硫代玛琳基-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-羧酸乙酯、1-(4-氯苯基)-6-氟-4-氧代-7-硫代玛琳基-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-羧酸乙酯、6-氟-4-氧代-1-苯基-7-硫代玛琳基-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-羧酸乙酯、1-乙基-6-氟-7-玛琳基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-羧酸乙酯、6-氟-7-玛琳基-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-羧酸乙酯、1-(4-氯苯基)-6-氟-7-玛琳基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-羧酸乙酯、7-氯-6-氟-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-羧酸异丙酯、7-氯-1-环己基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-羧酸环己酯、7-氯-6-氟-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-羧酸甲酯、7-氯-1-环己基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-羧酸叔丁酯。
3.一种氟代喹诺酮类衍生物的制备方法,用于制备权利要求1或2所述的氟代喹诺酮类衍生物,包括以下步骤制得:
(1)氟氯烟酸酯在乙酸酐存在下和原甲酸三乙酯进行缩合反应,然后和相应的伯胺进行胺交换生成式(7)表示的中间体;
(2)所述中间体在碱性条件下环合得到用式(8)表示的氟代喹诺酮类衍生物;
(3)所述式(8)表示的氟代喹诺酮类衍生物的7位氯被相应的仲胺取代后得到式(9)表示的氟代喹诺酮类衍生物;
(4)在适当的酸性条件下水解所述式(8)表示的氟代喹诺酮类衍生物得到式(10)表示的氟代喹诺酮类衍生物;
(5)在DMF作为溶剂,碳酸钾作为碱的情况下,式(10)表示的氟代喹诺酮类衍生物水解后得到的羧酸与相应的溴代烷烃反应得到下述通式(11)表示的氟代喹诺酮类衍生物;
式(7)~(11)中,
R1表示氢、C1-C6的烷基、苄基或被卤素、C1-C6的烷基、硝基、C1-C6的烷氧基单取代至三取代的苯基、嘧啶基、萘基或者吡啶基;
R2表示氢、C1-C6的烷基;
R3表示卤素原子、C1-C6的烷基、或下式(2)、(3)、(4)、(5)、(6)所示的取代的哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或者氨基通过C-N键与喹诺酮主环相连的基团,
其中,R4表示氢、甲基、乙酰基或者甲酰基,R5表示氢或甲基,R6,R7表示氢或者C1-C6的烷基。
4.权利要求1或2所述的氟代喹诺酮类衍生物的抗菌用途。
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