CN105330689B - 制备Himbacine类似物中间体的制备方法 - Google Patents

制备Himbacine类似物中间体的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105330689B
CN105330689B CN201410386798.8A CN201410386798A CN105330689B CN 105330689 B CN105330689 B CN 105330689B CN 201410386798 A CN201410386798 A CN 201410386798A CN 105330689 B CN105330689 B CN 105330689B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
alkyl
reacted
reaction
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201410386798.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105330689A (zh
Inventor
袁建栋
陈耀
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Borui biomedical (Suzhou) Co.,Ltd.
Borui Pharmaceutical (Suzhou) Co., Ltd
Original Assignee
XINTAI PHARMACEUTICAL (SUZHOU) CO Ltd
Borui Pharmaceutical (suzhou) Ltd By Share Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by XINTAI PHARMACEUTICAL (SUZHOU) CO Ltd, Borui Pharmaceutical (suzhou) Ltd By Share Ltd filed Critical XINTAI PHARMACEUTICAL (SUZHOU) CO Ltd
Priority to CN201410386798.8A priority Critical patent/CN105330689B/zh
Publication of CN105330689A publication Critical patent/CN105330689A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105330689B publication Critical patent/CN105330689B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02Phosphorus compounds
    • C07F9/28Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
    • C07F9/40Esters thereof

Abstract

本发明提供了一种制备Himbacine类似物中间体的制备方法。本发明所提供的方法包括先将5‑卤代‑2‑羟基甲基吡啶与苯硼酸酯类化合物进行Suzuki反应,再将得到的偶联物与卤化剂反应,最后与亚磷酸酯反应,得到目标化合物{[5‑(3‑氟苯基)吡啶‑2‑基]烷基}膦酸二烷基酯化合物。本发明提供的方法操作简单,收率高,所用原料安全易得。

Description

制备H i mbac i ne类似物中间体的制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及药物合成领域,具体涉及制备himbacine类似物中间体的制备方法,更 进一步的涉及{[5- (3-氟苯基)吡啶-2-基]烷基}膦酸二烷基酯化合物的制备方法。
背景技术
[0002] 在美国专利 1]5827379082,1]5813818082和1^2006172397厶1中已经公开了 himbacine (喜巴辛)衍生物以及含有这些化合物的药物组合物,美国申请No. 11331324中公 开了himbacine类似物可用作凝血酶受体拮抗剂。已知凝血酶在不同细胞类型中具有多种 活性,并已知凝血酶受体存在于诸如人血小板、血管平滑肌细胞、内皮细胞和成纤维细胞 中。凝血酶受体拮抗剂可用于血栓、炎性、动脉粥样硬化和纤维增生疾病以及其中凝血酶和 其受体起病理作用的其它疾病的治疗。在美国专利申请No. 20030216437中描述了可用于治 疗血栓形成病、炎症、动脉粥样硬化和纤维增殖病的凝血酶受体拮抗剂的其他实施例和这 些化合物的合成。
[0003] 已确认的一种凝血酶受体拮抗剂是由具有化合物11的结构的himbac ine衍生物的 口服生物有效化合物:
Figure CN105330689BD00051
[0005] 这种和类似的h i m b a c i n e类似物凝血酶受体诘抗剂的合成方法公开在 TO2006076452和W02006076565中。其中{[5- (3-氟苯基)吡啶-2-基]烷基}膦酸二烷基酯化 合物(化合物I)是合成化合物11的一个关键中间体。
Figure CN105330689BD00052
[0007]中国专利CNl01511852B公开的关于化合物I的制备方法如流程I:
Figure CN105330689BD00061
[0009] 流程 I
[0010] 该方法第一步反应得到产物是氢卤酸盐,容易吸潮,不稳定,且反应时间较长,需 要在45°C下搅拌4小时。最后一步反应结束后,需要多次用乙酸异丁酯洗涤,成本较高;后处 理繁琐,分液后,需要向有机层加入Darco搅拌脱色处理等,并且最后一步收率仅为75 %。四 步反应后总收率66.7%。
[0011] 美国申请US20080004449也公开了类似方法。
[0012] 公开号为W02011162562的专利公开制备化合物I (R1为乙基)的方法,具体如流程 II:
Figure CN105330689BD00062
[00 M]流程 II
[0015] 该方法操作繁琐,每一步反应均需要硅胶柱层析分离纯化,第二步反应需要用到, Pd (PPh3) 4对环境不友好,并且反应时间长达22h。第三步反应需要用到强碱LDA,反应温度 在-78°C,反应条件苛刻,收率仅32.5%。三步反应后总收率仅有25%。
[0016] 化合物I是制备凝血酶受体诘抗剂h imbac ine类似物必不可少的中间体,化合物I 的质量和收率直接影响了终产物himbacine类似物的纯度和收率。目前关于化合物I的制备 方法研究的比较少,现有的方法收率普遍较低,操作复杂,对设备要求高,生产成本高,不适 合工业生产。
发明内容
[0017]本发明的目的是采用更安全的材料,实现收率更高,操作更简便,并适合工业化生 产的式I所示化合物的制备方法,
Figure CN105330689BD00071
[0019] 为实现上述目的,本发明提供了以下技术方案:
[0020] 一种下式化合物I的制备方法
Figure CN105330689BD00072
[0022] 其中,RAH或含1〜10个碳原子的烷基,该方法包括:
[0023] 1)、使化合物IV与化合物V反应,生成化合物III:
Figure CN105330689BD00073
[0025] 其中,X2为Cl,Br或I,R2为H或含1〜10个碳原子的烷基;
[0026] 2)、使化合物III与X適化剂反应,生成化合物II:
Figure CN105330689BD00081
[0028] 其中,X1SCl 或 Br;
[0029] 3)、使化合物II与具有式A结构的亚磷酸酯化合物反应,生成化合物I:
Figure CN105330689BD00082
[0031] 优选的,步骤1)中所用的硼酯化合物为3-氟苯基硼酸(因此,优选R2SH)。优选的, 步骤2)所用Xi卤化剂选自 SOCl2,PCl3,PCl5,POCl3,O2SCl2,(OCCl) 2,OSBr2,PBr3,PBr3,POBr3, O2SBr2, (OCBr) 2,卤化剂更优选为亚硫酰氯(因此,优选为Cl)。优选的,X2为Cl,Br或I。优 选的,步骤3)所用的具有式A结构的亚磷酸酯化合物是亚磷酸三烷基酯,更优选为亚磷酸三 乙酯。优选的,在步骤1)中使用催化剂;在步骤1)的反应中使用催化剂时,该催化剂优选为 炭黑负载的钯。优选的,R1为含1〜10个碳原子的烷基,芳基,芳基烷基,杂芳基或氢,更优选 的,办为乙基。
[0032] 在一些实施例中,本发明所提供的制备化合物I的方法是按照以下流程⑴所示的 方法制备:
Figure CN105330689BD00083
[0034] 流程⑴
[0035] 其中X1 卤化剂选自氯化剂(XdCl) S0C12,PC13,PC15,P0C13,02SCl2, (OCCl) 2,或溴 化剂(Xi为Br) OSBr2,I3Br3,PBr3,POBr3,02SBr2,(OCBr) 2; Xl在各处相同病根据所选卤化剂选 自Cl或Br; X2为Cl,Br或I; R1为含1〜10个碳原子的烷基,芳基,芳杂基或芳烷基,更优选为乙 基;且R2为H或含1〜10个碳原子的烷基,优选R:*H。在一些实施方式中,优选办为乙基,1?2为 Η,Χι为Cl,X2为Br,Χι卤化剂优选为SOCl2,所用的具有式A结构的亚磷酸酯化合物为亚磷酸 三乙酯。
[0036] 具体的,将化合物IV与化合物V加入到合适的溶剂(如有机溶剂与水的混合溶液 中,优选乙酸异丁酯与水以1〜2:0〜1的体积比混合)中,在碱性条件下,优选采用钯试剂催 化反应,在合适的反应温度(优选为50°C〜100°C)下反应,反应结束后,调节反应液为碱性, 萃取分离出产物,即为化合物III。
[0037] 将化合物III加入到合适的有机溶剂中(优选甲苯、乙腈或其混合溶液)与卤化剂 反应,反应结束后,用弱碱溶液(如碳酸钾溶液,碳酸钠溶液等)中和未反应的卤化剂,分液, 将有机层浓缩后,得到产物,即为化合物II。
[0038] 将化合物II和具有式A结构的亚磷酸酯化合物(优选亚磷酸三烷基酯)加入到反应 瓶中,搅拌,在适宜的温度(如100°C〜160°C,优选130°C〜150°C)条件下反应,反应结束后 降低温度(优选温度降至-l〇°C〜10°C,更优选温度降至(TC〜5°C),分离纯化,得到目标化 合物I。
[0039] 在另一实施方式中,本发明提供了一种下式化合物I的制备方法
Figure CN105330689BD00091
[0041] 其包括:
[0042] 1)、使化合物III与X適化剂反应,生成化合物II:
Figure CN105330689BD00092
[0044] 其中,X1SCl 或 Br;
[0045] 2)、使化合物II与具有式A结构的亚磷酸酯化合物反应,生成化合物I:
Figure CN105330689BD00101
[0047] 其中,RdH或含1〜10个碳原子的烷基,XdCl或Br。
[0048] 在另一实施方式中,本发明提供了一种下式化合物I的制备方法
Figure CN105330689BD00102
[0050] 其包括:
[0051] 使化合物II与具有式A结构的亚磷酸酯化合物反应,生成化合物I:
Figure CN105330689BD00103
[0053] 其中,RdH或含1〜10个碳原子的烷基,XdCl或Br。
[0054] 另一方面,本发明还提供了一种化合物11的制备方法:
Figure CN105330689BD00104
[0056]包括,使用本发明所提供的方法制备的化合物I与下式化合物15反应,
Figure CN105330689BD00111
[0058] 其中,R1选自含1〜4个碳原子的烷基,生成化合物11。进一步的,优选R1为乙基。
[0059] 中国专利CN101511852B和W02006076452A2公开了化合物15的制备方法以及由化 合物1与化合物15反应制备化合物11的方法,这些专利公开的全部内容通过引用结合到本 发明。
[0060] 本发明所提供的制备化合物I的方法与现有技术相比具有显著的效果,首先,本发 明制备的各中间体均为固体,且性质稳定。本发明第一步反应,采用水和有机溶剂(如乙酸 异丁酯)的混合溶液作为反应溶剂,并且在后处理中采用乙酸乙酯代替现有技术中使用乙 酸异丁酯,大大降低了反应成本,另外本发明在Suzuki反应一步,硼酸酯类化合物(如3-氟 苯硼酸)用量显著低于现有技术(CN101511852B中苯硼酸酯类化合物用量为1.5当量),既减 少了环境污染,也显著降低生产成本。其次,本发明反应步骤少,后处理简单,反应结束后, 经过简单的分液萃取处理后,即可得到高纯度的产物。最后,本发明大大缩短了反应时间。 另外本发明提供的制备化合物1的收率与现有技术相比,普遍较高。适合工业化生产。
[0061] 采用本发明所述方法制备的化合物I与化合物15反应,生成himbacine类似物(化 合物11),大大降低了化合物11的生产成本,简化了反应步骤和后处理,更适合工业化生产。
[0062] 以下通过优选的具体实施例对本发明的内容以及其他优点做进一步阐明,并不用 于限制本发明。
[0063]
附图说明:
[0064] 图1显示的是按照实施例1方法制备的化合物III的质谱(MS)图。
[0065] 图2显示的是按照实施例1方法制备的化合物III的氢-核磁(1H-NMR)谱图。
[0066] 图3显示的是按照实施例2方法制备的化合物II的质谱图。
[0067] 图4显示的是按照实施例2方法制备的化合物II的氢-核磁图。
[0068] 图5显示的是按照实施例3方法制备的化合物I的质谱图。
[0069] 图6显示的是按照实施例3方法制备的化合物I的氢-核磁谱图。
具体实施方式
[0070] 在本发明中使用的技术术语除非另有指明,均应适用于整篇说明书和权利要求 书。
[0071] 术语:
[0072] 烧基:适用于“烧基”,以及“轻烧基”,“齒烧基”,“烧氧基”等的“烧基”部分,所述烷 基包括直链烷基或支链烷基,并在链中包含1至大约24个碳原子的脂肪族烃基。优选烷基在 链中包含1至大约15个碳原子,更优选的烷基在链中包含1至4个碳原子。
[0073] 芳基:是指具有1〜2个芳环的取代或未取代的,芳香族,单环或双环的、化学可行 的碳环体系。芳基部分通常具有6〜14个碳原子,如苯基,甲苯,二甲苯,萘基等。
[0074] 杂芳基:是指具有约5〜14个环原子的单环或多环环体系,并且该体系中一个活多 个原子是非碳原子,如N、0或S。例如可以是吡啶基,嘧啶基,噻唑基,咪唑基苯并噻唑基等。 所述杂环是指在环中由碳原子和一个或多个杂原子构成的未取代的或取代的、饱和的或不 饱和的芳族。所述杂原子独立的选自〇,N和S。本发明所述“卤素”,“卤代”和“卤化物”是指含 氟,氯,溴或碘原子基团。卤化物优选氯化物,溴化物。
[0075] 化合物IV可通过CN101511852B说明书中公开的方法制备获得,也可通过购买获 得。
[0076] 实施例1化合物III的制备
Figure CN105330689BD00121
[0078] 氮气保护下,于5L瓶中加入乙酸异丁酯2.OL与水1.5L,搅拌下再加入5-溴-2-羟甲 基吡啶 188.0g(1.0mol),3_氟苯硼酸 167.8g(1.2mol),碳酸钠370.9g(3.5mol),10%钯碳 1.6g汗重),升温至70〜80°C,并于70〜80°C反应5h。将反应液温度降至20〜25°C,过滤,乙 酸乙酯(500ml X 2)洗涤滤饼两次,合并滤液,使用25 %NaOH调节pH至12〜13,分液,有机层 再用pH为12〜13的水(700ml X 2)洗涤两次,然后用20 %氯化钠溶液(700ml)洗涤有机层,无 水硫酸钠干燥后,于50 °C减压蒸除溶剂,得到类白色固体173.6g,收率:85.4 %,HPLC: 98.5%,MS:ESI+,[M+H] + :204,见附图 1。
[0079] 4-^^(40010^,0)(:13):38.75(8,111),7.86((1,111),7.26-7.48(111,411),7.10(111, 1H),4.83(2H),见附图2。
[0080] 实施例2化合物II的制备
Figure CN105330689BD00122
[0082] 氮气保护下,于3L三口瓶中加入甲苯200ml与乙腈300ml,搅拌下再加入5- (3-氟苯 基)-2-羟甲基吡啶101.6g (0.5mol),滴加二氯亚砜107. Ig (0.9mol),控制温度低于30°C,滴 加完毕升温至45°C,并于45°C反应lh。将反应液温度降至0〜5°C,加入550ml甲苯,滴加20% 碳酸钾(830ml),控温UTC以下,滴完后保持搅拌10分钟,分液,有机层再用20%氯化钠 (400ml)溶液洗涤一次,无水硫酸钠干燥后,减压蒸除溶剂,得类白色固体107.5g,收率: 97.0%,HPLC:98.6%,MS:ESI+,[M+H] + :222,见附图3;
[0083] 1H-NmrgooMHzjCDCI3) :δ8·85 (s,lH),7·9 〜8.0 (d,lH),7·6 (d,lH),7· 53 〜7.47 (m,lH),7·39〜7.45(m,lH),7·30〜7.35(m,lH),7·11 〜7.20(m,lH),4.80(s,2H),见附图4。
[0084] 实施例3化合物I的制备
Figure CN105330689BD00131
[0086] 氮气保护下,于2L三口瓶中加入5-(3-氟苯基)-2-氯甲基吡啶133.Og (0.6mol),亚 磷酸三乙酯414ml (2.4mol),搅拌,升温至145°C,并于145°C保持反应3h。将反应液温度降至 0〜5°C,滴加6N HCl-EA溶液360ml,滴完后再滴加850ml庚烷,滴完后于0〜5°C保持1小时, 过滤,滤饼用庚烷(150ml X 2)洗涤两次后,于40°C减压干燥,得到固体194.9g,收率: 90.3%,HPLC:98.6%,MS:ESI,[M+H] + :324,见附图5;
[0087] 1H-匪R(400MHz,CDC13) J8.75(s,lH),8.58(d,lH),7·07〜7.50(m,5H),4·05〜 4.15(m,4H),3·50〜3.91 (d,lH),3·10〜3.44(d,2H),1·26〜1.31 (t,6H),见附图6。
[0088] 虽然本发明已结合上文给出的具体实施方案进行了描述,上述实施例仅为本发明 的优选实施例而非限制性的,本领域普通技术人员可以想到本实施方案中的各种变动及修 改何变化,在不背离本发明的范围或精神的情况下做出这些变动,修改和变化都在本发明 保护范围内。

Claims (7)

1. 一种下式化合物I的制备方法
Figure CN105330689BC00021
其中,RAH或含1〜10个碳原子的烷基,该方法包括: 1) 、使化合物IV与化合物V反应,生成化合物III:
Figure CN105330689BC00022
其中,X2为Cl,Br或I,或含1〜10个碳原子的烷基; 2) 、使化合物III与卤化剂反应,生成化合物II:
Figure CN105330689BC00023
其中,X1SCl或Br; 3) 、使化合物II与具有式A结构的亚磷酸酯化合物反应,生成化合物I:
Figure CN105330689BC00024
2. —种下式化合物I的制备方法
Figure CN105330689BC00031
其包括: 1) 、使化合物π I与卤化剂反应,生成化合物II:
Figure CN105330689BC00032
其中,X1Sci或Br; 2) 、使化合物II与具有式A结构的亚磷酸酯化合物反应,生成化合物I:
Figure CN105330689BC00033
其中,RAH或含1〜10个碳原子的烷基,XACl或Br。
3. —种下式化合物I的制备方法
Figure CN105330689BC00034
其包括: 使化合物Π与具有式A结构的亚磷酸酯化合物反应,生成化合物I:
Figure CN105330689BC00041
其中,RAH或含1〜10个碳原子的烷基,XACl或Br。
4. 如权利要求1所述方法,其特征在于,步骤1)是在钯催化剂条件下反应。
5. 如权利要求1〜3任一所述方法,其特征在于,办为乙基,X1SCl。
6. 如权利要求1所述方法,其特征在于,Xi为C1,X2为BnR1为乙基,所述齒化剂为S0C12。
7. —种制备下式化合物11的方法,
Figure CN105330689BC00042
其特征在于,包括以下步骤: (1)使用权利要求1〜3任一所述方法制备化合物I; ⑵将步骤⑴得到化合物I与化合物15反应:
Figure CN105330689BC00043
其中,R1选自含1〜4个碳原子的烷基,生成化合物11。
CN201410386798.8A 2014-08-08 2014-08-08 制备Himbacine类似物中间体的制备方法 Active CN105330689B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410386798.8A CN105330689B (zh) 2014-08-08 2014-08-08 制备Himbacine类似物中间体的制备方法

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410386798.8A CN105330689B (zh) 2014-08-08 2014-08-08 制备Himbacine类似物中间体的制备方法
PCT/CN2015/085942 WO2016019837A1 (zh) 2014-08-08 2015-08-03 制备Himbacine类似物中间体的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105330689A CN105330689A (zh) 2016-02-17
CN105330689B true CN105330689B (zh) 2018-08-17

Family

ID=55263143

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410386798.8A Active CN105330689B (zh) 2014-08-08 2014-08-08 制备Himbacine类似物中间体的制备方法

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN105330689B (zh)
WO (1) WO2016019837A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105777681B (zh) * 2014-12-17 2019-03-01 博瑞生物医药(苏州)股份有限公司 喜巴辛类似物及其中间体的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101137647A (zh) * 2005-01-14 2008-03-05 先灵公司 Himbacine类似物的合成
CN101193880A (zh) * 2005-01-14 2008-06-04 先灵公司 喜巴辛类似物的外型和非对映立体选择合成
CN101511852A (zh) * 2006-06-30 2009-08-19 先灵公司 Himbacine类似物合成中所用的{[5″(3-氟苯基)-吡啶-2-基]甲基}膦酸二乙酯的合成

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101137647A (zh) * 2005-01-14 2008-03-05 先灵公司 Himbacine类似物的合成
CN101193880A (zh) * 2005-01-14 2008-06-04 先灵公司 喜巴辛类似物的外型和非对映立体选择合成
CN101511852A (zh) * 2006-06-30 2009-08-19 先灵公司 Himbacine类似物合成中所用的{[5″(3-氟苯基)-吡啶-2-基]甲基}膦酸二乙酯的合成

Also Published As

Publication number Publication date
CN105330689A (zh) 2016-02-17
WO2016019837A1 (zh) 2016-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105820126B (zh) 一种奥拉帕尼的制备方法
CN102731373B (zh) 抗肿瘤药物gdc-0449中间体的制备方法
CN104496979A (zh) 一种噁唑烷酮类化合物及其中间体的制备方法
KR20150072408A (ko) 5-(2,6-디-4-모르폴리닐-4-피리미디닐)-4-트리플루오로메틸피리딘-2-아민의 개선된 제조 방법
CN104130258A (zh) 一种二聚体的转化方法
CN103483324B (zh) 拉帕替尼的新制备方法
CN103910671A (zh) Vismodegib及其中间体的制备方法
CN105358529B (zh) 一种合成阿哌沙班重要中间体的新方法
CN105330689B (zh) 制备Himbacine类似物中间体的制备方法
CN105566215B (zh) 一种瑞戈非尼的制备方法
CN104496937A (zh) 头孢他啶侧链酸活性酯的合成方法
CN105541705A (zh) 一种马来酸氟吡汀化合物的合成方法
CN103058991A (zh) 一种α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法
KR102327053B1 (ko) 퀴나졸린, 퀴놀린 유도체 및 egfr 키나제 억제제로서의 용도
CN109988108A (zh) 一种卡博替尼的制备方法
CN105541844B (zh) 一种高纯度利拉利汀的简易制备方法
CN103058936B (zh) 4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苯腈的制备方法
CN103724291A (zh) 盐酸普拉克索有关物质b的合成方法
CN106674084A (zh) 一种2‑异丙基氧基‑5‑甲基‑4‑(哌啶‑4‑基)苯胺二盐酸盐的制备方法
CN102786431A (zh) 一种盐酸丙帕他莫的制备方法
CN105130972A (zh) 苯甲酸恩曲他滨盐、其制备方法以及用苯甲酸恩曲他滨盐制备恩曲他滨的方法
CN106831759A (zh) 帕布昔利布及其中间体的制备方法
CN105330612B (zh) 2‑(5‑氨基‑1,2,4‑噻二唑‑3‑基)‑2‑甲氧亚氨基乙酸的合成工艺
CN104592249B (zh) 一种氯吡格雷游离碱的制备方法
CN108658931A (zh) 一种雷替曲塞关键中间体的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
C06 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: Building C25, nanotechnology Park, 218 Xinghu street, Suzhou Industrial Park, Jiangsu Province

Patentee after: Borui biomedical (Suzhou) Co.,Ltd.

Patentee after: Borui Pharmaceutical (Suzhou) Co., Ltd

Address before: Building C25, nanotechnology Park, 218 Xinghu street, Suzhou Industrial Park, Jiangsu Province

Patentee before: Borui biomedical (Suzhou) Co.,Ltd.

Patentee before: XINTAI PHARMACEUTICAL (SUZHOU) Co.,Ltd.

CP01 Change in the name or title of a patent holder