HU194226B

HU194226B - Process for preparing 1,4-dihydro-4-oxo-naphthyridine derivatives, their salts and pharmaceuticals comprising these compounds

Info

Publication number: HU194226B
Application number: HU851599A
Authority: HU
Inventors: Hirokazu Narita; Hideyoshi Nagaki; Isao Kitayama; Yoriko Kobayashi; Yasuo Watanabe; Shinzaburo Minami; Yoshinori Konishi; Jun Nitta; Mikako Shinagawa; Akira Yotsuji; Isamu Saikawa
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1984-04-26
Filing date: 1985-04-25
Publication date: 1988-01-28
Also published as: CH673458A5; FR2614620A1; GB8510297D0; NL187314C; HUT38634A; DK165877B; IL75021A; FI80453C; RO95509B; DD238795A5; NO162238C; DE3514076C2; IT8548002A0; ES8700256A1; JPS6320828B2; FR2563521B1; SE8804586L; ES542584A0; SE463102B; SE501412C2

Description

A találmány tárgya eljárás új 1,4-dlhidro4-oxo•naftiridln-származékok - amelyek az 1-es helyzetben helyettesített vagy helyettesítetlen fenflcsoportot és a 7-es helyzetben helyettesített vagy helyettesi- 5 tetlen gyűrűs aminocsoportot tartalmaznak - és savaddíciós sóik, valamint Ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

Nalldlxsavat, piromldlnsavat, plpemldlnsavat és hasonlókat széles körben használnak antibakteriális szerként. Azonban ezek egyikének sem kielégítő a 10 gyógyászati hatása a Ps. aeruginosa és Gram-pozltív baktériumok által okozott fertőzések esetében, amelyek nehezen gyógyítható betegségek. Ezért különböző piridonkarbonsav típusú vegyületeket, például az l-etÜ6-fIuor-l,4-dihldro4-oxo-7-(l-piperazinll)-3-klnoUn-karbonsavat (norfloxacln) és más származó- ¹⁰kokat fejlesztettek ki a hagyományos szintetikus antibakteriális szerek helyettesítésére. Ezek kitűnő antibakteriális hatásúak különféle Gram-negatív baktériummal, többek között a Ps. aeruginosa-val szemben, de antibakteriális hatásuk nem kielégítő a Gram- 20 pozitív baktériumokkal szemben. Ezért olyan szintetikus antibakteriális szer kifejlesztése kívánatos, amely széles antibakteriális spektrumú, és nemcsak a Gram-negatív, hanem a Gram-pozltív baktériumokkal szemben is hatásos.

Ilyen körülmények között, kiterjedt kutatás ered- 25 ményeként azt találtuk, hogy az új 1,4-dlhidro4-oxo-naftiridin-származékok és azok sói megoldják a fentebb említett problémát.

A találmány tárgya tehát olyan új, 1.4-dlhldro4-oxo-nafdrídin-származékok és savaddíciós sóik előállítása, amelyek kitűnő tuiajdonságúak, például 30 Gram-negatív és Gram-pozltív baktériumokkal, különösen antibiotikumokkal szemben rezisztens baktériumokkal szemben erős antibakteriális hatást fejtenek ki, orálisan vagy parenterálisan adagolva magas vérkoncentrációt hoznak létre és nagyon, biztonságosak. 35

A találmány tárgyát képezi baktériumok és hasonlók által okozott fertőzések kezelésére használható antibakteriális gyógyszerkészítmények előállítása is, amelyek z új l,4-dlhldro-4-oxo-naftiridin-származékot vagy annak savaddíciós sóját tartalmazzák.

A találmány szerint előállított 1,4-dihldro-4-oxo- 40 -naftiridin-szárma2ékok az (I) általános képlettel szemléltethetők; a képletben

R¹ hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkflcso, port,

R adott esetben 1-3 halogénatommal, egy haló- jr génatommal és egy 14 szénatomos a&oxlcsoporttal vagy halogénatommal és egy 14 szénatomos alkilcsoporttal vagy egy 14 szénatomos alkflcsoporttal és egy 14 szénatomos alkox]-csoporttal vagy egy halogénatommal és egy hidroxilcsoporttal vagy egy 14 szénatomos su- 50 kllcsoporttal és egy Wdroxflcsoporttal vagy egy hidroxil-, ciano-, amino-, 14 szénatomos alkil-, 14 szénatomos alkoxi-, 24 szénatomos alkanoll-amino- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport és

R* szubsztituálatlan morfolinocsoport vagy adott 55 esetben 14 szénatomos alkfl-amlno- vagy N-(24 szénatomos)-alkanofl-N-(l-5 szénatomos)-alkll-amlnocsoportíal szubsztituált plperldlnocsoport, vagy adott esetben egy vagy két 14 szénatomos alkilcsoporttal, egy 14 szénato- „ mos hldroxi-alkflcsoporttal, 24 szénatomos 6 alkenllcsoporttal, 24 szénatomos alkanoilcsoport tál vagy egy 14 szénatomos alkilcsoporttal és egy 24 szénatomos alkoxi-karbonll-csoporttal szubsztituált l-piperazinilcsoport vagy adott esetben amino-, hidroxil-, 14 szénatomos alkfl-amlno-, dl(14 szénatomos alklljamlno, 24 szénatomos alkanofl-amlno- vagy N-(24 szénatomos)-alkanoII-N-(l-5 szénatomos alkfl)-amlnocsoporttal monoszubsztituált 1 -plrro11 dlnfl -csoport.

A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket és savaddíciós sóikat úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet vagy sóját a képletben R⁴ halogénatom, R* és R³ a fenti jelentésűek - egy (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával - R³ a fenti jelentésű — reagáltatunk, majd kívánt esetben a védőcsoportként szereplő R* 14 szénatomos alkilcsoport, R³ és R³ 24 szénatomos alkanoilcsoport, R^ 14 szénatomos alkoxicsoport jelentése esetén az 14 szénatomos alkllrész és R³ 24 szénatomos alkoxi-karbonfl-cso port közül bármelyiket eltávolítjuk, kívánt esetben a kapott vegyületet savaddíciós sójává alakítjuk.

Az R’, R³ vagy R³ jelentésében szereplő 14 szénatomos alkilcsoport például metfl-, etfl-, n-propil-, izopropil-, η-butfl-, izobutfl-, szek-butfl- és tercbutilcsoport lehet. Az R¹ jelentésében szereplő 14 szénatomos alkoxicsoport például metoxi-, etoxl-, η-propoxl-, Izopropoxi-, η-butoxi-, izobutoxl-, szek-butoxl- és terc-butoxlcsoport lehet. Az R³ jelentésében szereplő 14 szénatomos hidroxj-alkllcsoport például hidroxj-metfl-, 2-hidroxJ-etil-, 3-hJdroxl-propllcsoport, stb. lehet. Az R³ jelentésében szereplő 24 szénatomos alkenfl-csoport, például vinfl-, allilcsoport, stb. Az R³ jelentésében szereplő 24 szénatomos alkanoilcsoport például acetil-, proplonflvagy budrfl-csoport, stb. Az R³ jelentésében szereplő 14 szénatomos aíkfl-amlnocsoport például metfl-amlno-, etfl-amino-, n-propfl-amlno- vagy izopropfl-aminocsoport stb. Az R³ jelentésében szereplő dj(14 szénatomos alkil)-amlnocsoport például dlmetfl-amlno-, dletfl-amlno-, <Jl(n-propfl)-amino- vagy metfl-etil-amlnocsoport stb. Az R³ és R³ jelentésében szereplő 24 szénatomos alkanofl-aminocsoport például acetil-amino-, proplonfl-amino- vagy butírfl-aminocsoport stb.

Az R⁹ jelentésében szereplő 24 szénatomos alkoxl-karbonflcsoport például metoxi-karbonil-, etoxl-karbonfl-, n-propoxl-karbonfl- vagy Izopropoxl-karbonflcsoport, stb. Az R³ jelentésében szereplő N-(24 szénatomos)-lalkanofl-N-(l-5 szénatomos)-alkfl-aminocsoport például N-acetll-N-metfl-amlno-, N-acetfl-N-etfl-amlno-, N-proplonfl-N-metíl-amlnocsoport, stb. Az R³ jelentésében szereplő halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom. Az R⁴ jelentésében szereplő halogénatom például fluor-, klór- vagy brómatom.

Az (1) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyek képletében R³ 2,4-difluor-fenflcsoport és R³ 3-amino-l-plnoUdlnflcsoport.

Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói bázikus csoportokon, így aminocsoportokon, stb. képezett szokásos sók. A sók például ásványi savakkal, így sósavval, kénsavval stb., szerves karbonsavakkal, Így oxálsawal, hangyasavval, tdklór-ecetsavval, trifluor-ecetsavval, stb., szulfonsavval, stb., szulfonsavakkal, fgy metánszulfonsavval, p-toluoí-22

194 226

-szulfonsawal, naftalinszulfonsawal, stb. képezett sók lehetnek.

Az I, II és ΠΙ általános képletű vegyületek és sóik Izomerek, például optikai Izomerek, geometriai Izomerek, tautomerek, stb. alakjában, továbbá kristályos formában és hidrátjaik alakjában is létezhetnek.

A találmány szerinti eljárást a következőkben részletesebben ismertetjük.

Mint már említettük, az I általános képletű vegyületek vagy savaddjciós sóik egy II általános képletű vegyületnek vagy sójának egy III általános képletű vegyülettel vagy sójával való reagáltatásával állíthatók elő.

A reagáltatáshoz használható oldószer közömbös oldószer lehet, és — habár nem kritikus — aromás szénhidrogént, például benzolt, toluolt, xilolt, étert, például dioxánt, tetrahidrofuránt, anlzolt, dietílénglikol-dietilétert, halogénezett szénhidrogént, például metilén-kloridot, kloroformot, diklór-etáít , stb. amidot, például N,N-dimetíl-formamldot, Ν,Ν-dimetll-acetamidot, szulfoxidot, például dimetil-szulfoxidot, alkoholt, például metanolt, etanolt stb., nitrflt, például acetonitrilt, stb használhatunk, ifletve az említett oldószerek elegyel is használhatók. A III általános képletű vegyületet vagy sóját előnyösen feleslegben, célszerűen 2-5 mól feleslegben használhatjuk a II általános képletű vegyüietre vagy sójára vonatkoztatva. Ha a III általános képletű vegyület vagy sója mennyisége körülbelül 1-1,3 mól, célszerű, ha savmegkötőszert alkalmazunk 1 mól II általános képletű vegyüietre vagy sójára vonatkoztatva 1 mólnyi mennyiségben. A savmegkötőszer szerves vagy szervetlen bázis lehet, például trietil-amint, 1,8-dlazablcikIo(5.4.0)undex-7-ént (DBU), kálium-terc-butoxldot, kálium-karbonátot, nátrium-karbonátot, nátrium-hidridet és hasonlókat használhatunk.

A II általános képletű vegyületek sói a bázikus csoportokon, így az aminocsoporton és a savas csoporton, így a karboxilcsoporton alkotott szokásos sók lehetnek. A bázikus csoportokon alkotott sók, például ásványi savakkal, így sósavval, kénsavval, szerves karbonsavakkal, így oxánsawal, triklór-ecetsavval, trifluor-ecetsavval, szulfonsavakkal alkotott sók lehetnek. A savas csoportokon alkotott sók például alkálifémekkel, így nátriummal vagy káliummal, alkáliföldfémekkel, így kalciummal vagy magnéziummal, ammóniával és származékaival, nitrogéntartalmú szerves bázisokkal, így prokalnnal, dibenzfl-etflén-diamlnnal, trictil-amjnnal, trimetil-aminnal, tributfl-aminnal, piridinnel, Ν,Ν-dimetiI-anilinnel, N-metll-plperidinnel, N-metil-morfolinnal, dietil-aminnal, dlciklohexU-amlnnal alkotott sók.

A Hl általános képletű vegyületek sói a bázikus csoporton alkotott ugyanolyan sók lehetnek, mint a II általános képletű vegyületnél megnevezettek.

A reakciót rendszerint 0—150°C-on, előnyösen 50-100°C-on, általában 5 perctől 30 óráig, előnyösen 30 perctől 3 óráig teijedő Idő alatt játszatjuk le.

Ha R* karboxi-védőcsoport, a megfelelő szabad karbonsavat ennek hidrolízisével kapjuk sav vagy bázis jelenlétében 0-100°C-on, előnyösen 20—100°Con 5 perctől 50 óráig, előnyösen 5 perctől 4 óráig terjedő ideig hldroljzálva. Az I általános képletű vegyület vagy savaddjciós sója kívánt esetben a megfelelő sóvá vagy észterré alakítható sóképzési reakcióval vagy ismert észterezéssel. Ha a R³ és R^s általános képletű vegyület vagy sója a reakcióban résztvevő helyzeteken kívül aktív csoportot, például hidroxilcsoportot vagy aminocsoportot tartalmaz, akkor ezt az aktív csoportot Ismert módon először megvédjük, majd a reakció befejeződése után a védőcsoportot eltávolítjuk.

Az eljárással kapott vegyületet szokásos módszerekkel elkülöníthetjük és tisztíthatjuk, például oszlopkromatografálással, átkristályosítással, extrahálással.

A találmány szerinti eljárásban használható kiindulási vegyületek a következő módon állíthatók elő.

A II általános képletű kiindulási vegyület és sója például a JA] reakcióvázlaton bemutatott módon állítható elő; R*a 1-4 szénatomos alkilcsoport, R¹, R³ és R* az előzőkben meghatározottak. Az V általános képletű vegyület sója a II általános képletű vegyületnél megadott valamelyik só lehet.

í) Az V általános képletű vegyületet vagy sóját egy IV általános képletű vegyületnek vagy acetáHal, például Ν,Ν-dÍetfl-formamldo-dímetfl-acetáDaI, N,N-dimetil-formamido-dietíl-acetáDal, majd egy R^J -NH₂- R³ a fenti jelentésű - való reagáltatásával állíthatjuk elő.

A fenti reakcióban bármely közömbös oldószer használható, például aromás szénhidrogén, így benzol, toluol, xilol, éter, így dioxán, tetrahidrofurán, anizol, dietilénglikol-dimetíléter, halogénezett szénhidrogén, így metilén-klorid, kloroform, diklór-etán, amin, így Ν,Ν-dimetil-formamid, Ν,Ν-dímetŰ-acetamid, szulfoxid, így dimetil-szulfoxid. Ezek az oldószerek önmagukban vagy keverékeikben alkalmazhatók. Az acetál alkalmazott mennyisége 1 mól vagy több, elsősorban 1,0-1,3 mól a IV általános képletű vegyület 1 móljára vonatkoztatva. A reakciót rendszerint 0—l00°C-on, előnyösen 50—80°C-on, 20 perctől 50 óráig, előnyösen 1-től 3 óráig teijedő idő alatt játszatjuk le. Az amint egy vagy több mól mennyiségben alkalmazzuk a IV általános képletű vegyület 1 mól-nyl mennyiségére vonatkoztatva.

Egy másik módszer szerint a IV általános képletű vegyületet ortohangyasav-etilészterrel vagy ortohangyasav-metilészterrel ecetsavanhidrid jelenlétében, majd az R³-NH₂ általános képletű aminnal vagy sójával reagáltatva kapjuk a V általános képletű vegyületet vagy sóját.

ii) A II általános képletű vegyületet vagy sóját előállíthatjuk V általános képletű vegyületnek vagy sójának előnyösen hevítéssel végzett gyűrűzárásával bázis jelenlétében vagy távoDétében.

Ebben a reakcióban közömbös oldószert használhatunk, például amidot, így N.N-dimetil-formamidot, Ν,Ν-dimetH-acetamidot, étert, így dioxánt, anizolt, dietfléngUkol-dimetflétert, szulfoxidot, így dimetil-szulfoxidot. Az oldószerek magukban vagy elegyelkben használhatók. A bázis például nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát, kálium-terc-butoxid, nátrium-hidrid stb. lehet. A bázis mennyisége előnyösen 0,5—5 mól 1 mól V általános képletű vegyüietre vagy sójára vonatkoztatva. A reakciót rendszerint 20-16Ó°C-on, előnyösen 100-150^eC-on, rendszerint 5 perctől 30 óráig, előnyösen 5 perctől 1 óráig teijedő Idő alatt játszatjuk le.

A V általános képletű vegyületek sói a II általános képletű vegyület bázisos csoportján alkotott sóival azonos.

A reakció rendszerint 0-150^eC-on, előnyösen 50-100°C-on, általában 5 perctől 30 óráig, előnyösen 30 perctől 3 óráig teijedő idő alatt megy végbe.

194 226

Α Π általános képletü vegyület, amelyen R¹ jelentése hidrogénatom és 14 szénatomos alkilcsoport, vagy sója, kívánt esetben átalakítható a megfelelő szabad karbonsavvá savas vagy lúgos közegben hidroQzálva rendszerint Q~100^uC-on, előnyösen 20100^eC-on 20 perctől 50 óráig, előnyösen 5 perctől 4 óráig teijedő idő alatt. Továbbá a II általános képlett! vegyület vagy sója kívánt esetben megfelelő sójává vagy észterévé alakítható ismert sóképzési módszerekkel vagy észterezéssel. Ha a II vagy V általános képletü vegyület vagy sója a reakcióhelyektől eltérő helyen aktív csoportot, például hldroxÜ- vagy aminocsoportot tartalmaz, ezt az aktív csoportot előzőleg Ismert módon megvédjük, majd a reakció befejeződése után a védőcsoportot eltávolítjuk, A kapott vegyületet szokásos módszerekkel elkülöníthetjük és tisztíthatjuk, például oszlopkromatografálással, átkristályosítással, extrahálással.

A találmány szerinti vegyületek antibakteriális hatását és akut toxicitását ismertetjük a következőkben.

1) Antibakteriális hatás Vizsgálat] módszer

A Japán Kemoterápiái Társaság standard módszeS rének megfelelően [Chemotheraphy, 29 0), 7679 (1981)1 szív infúziós táptalajban (Elken Kagaku gyártmány) 37 C-on, 20 órán at való tenyésztéssel kapott baktérium-oldatot hatóanyagot tartalmazó szív infúziós agarba oltottunk, és 37°C-on 20 órán át tenyésztettük, majd megfigyeltük a baktériumok ’v növekedését, hogy meghatározzuk azt a minimális koncentrációt, amely a baktériumok növekedését meggátolja (MIC, ug/ml). A beoltáshoz használt baktériumok száma Kr sejt/lemez (10* sejt/ml) volt. A vizsgált vegyületek MIC értékel az 1. táblázatban

- e láthatók.

Az 1. táblázatban használt jelölések:

*1: penicffBnáz termelő baktérium *2: cefalosporjnáz-termelő baktérium *3: a beoltás mértéke: 10* sejt/ml Me: metilcsoport

Et: etücsoport n-Pr: n-propil-csoport 1-Pr: izopropÜ-csoport

1. Táblázat

	R²	r °-G~		•^ü G~	^r-®-
í n n	R³		O-	c-	~~C-
Vegyület száma
Baktérium		1	2	3	4
Kt. au'reuTTTOray		0.1	«3Π55 “	ζα.Μ	0.1
St. epídermidis IID866	0.1	<0.05	<».05	0.1
St. aureus F-137*¹		0.1	<0,05	<°.O5	0.1
E. coli NIHJ		<0.05	0.39	0.1	<0.05
E. coliTK-111		<0.05	0.2	<0.05	<0.05
E. coli GN548*²		<0.05	0.1	<0.05	<0.05
Ps. aeruginosa S-68	0.39	6.25	1.56	1.56
Aci anitratusA-6		0.2	0.2	<0.05	0.1
Ps. aeruginosa IFO3445	3.13	12.5	3.13	3.13
Pa. aeruginosa GN918*³	0.39	3.13	0.78	0.78

1. táblázat (folytatás)

	^r-<G
MM M -	X-	m m*	Z—N	/—\	CM 1
5	6	7	8	?	¹⁰
0.2	<0.05	0.2	0.2	0.2	0.2
0.39*³	0.1 *³	0.78	0.2	0.2	0.2
0.2	<0.05	0.39	0.2	0.2	0.2
<0.05	<0.05	<0.05	<0.05	<0.05	<0.05
<0.05	.<0.05	<0.05	<0.05	<0.05	<0.05
<0.05	-*-<0.05	<0.05	<0.05	<0.05	<0.05
0.39	1.56	1.56	3.13	3.13	3.13
0.2	1.56	1.56	3.19	3.13	3.13
0.2	0.1	0.2	0.2	0.78	0.2
0.78	3.13	1.56	12.5	6.25	3.13
0.39	0.78	0.78	3.13	1.56	3.13

194 226

1, táblázat (folytatás)

		//ο}-	-Φ-’
	HCl-Μ M O-			ÍWHW Ώ-
11	12	13	14	15
0.2	<0.05	<0.05	0.2	0.2
0.39	<0.05	0.1	0.2	0.2
0.2	<0.05	0.1	0.1	0.2
0.39	<0.05	<0.05	<0.05	<0.05
0.1	<0-05	<0.05	<0.05	<0.05
0.1	<0.05	<0.05	<0.05	<0.05
6.25	0.2	0.2	0.78	1.56
0.2	<0.05	<0.05	0.1	0.1
12.5	0.2	0.2	1.56	1.56
3.13	0.1	0.1	0.39	0.39

2. Akut toxicitás

Az LD_S0 értékek, amelyeket az 5., 6. és 12. ve- 20 gyületet egereknek, intravénásán való beadása útján határoztunk meg, 200 mg/kg vagy nagyobbak voltak.

(ICR törzs, hím, testsúly: 18-24 g).

Ha a találmány szerinti vegyületet gyógyszerként alkalmazzuk, akkor a gyógyászati készítményekben általában használt hordozókkal elegyítjük, és a szó- 25 kásos módon tablettákká, kapszulákká, porokká, szirupokká, granulákká, kúpokká, kenőcsökké, injekciókká és hasonlókká alakítjuk. Az adagolás módja, a dózis és a beadás száma nyilvánvalóan a beteg tüneteitől függően változhat, és általában orálisan vagy parenterálisan (például injekció vagy cseppek forma- 00 jában vagy végbélen keresztül) adjuk be, felnőtt esetében 0,1 és 100 mg/kg/nap mennyiségben, egy több részletben.

A találmányt részleteiben a következő példákban mutatjuk be. · «

A példákban használt jelölések a következők:

Me: metil-csoport, Et: etjlcsoport, n-Pr: n-propjlcsoport, i-Pr: izopropilcsoport, Ac: acetilcsoport, : alliksöpört, a/ : etiléncsoport.

A kiindulási anyagok előállítása 4Q

A) példa g 2,6-diklór-5-fluor-nikotinsavat 210 ml kloroformban oldunk, és 23,8 g tionil-kloridot és 0,1 g Ν,Ν-dimetíf-fonnamidot adunk az oldathoz. A kapott elegyet 2 órán át 70°C-on tartjuk. Az oldószert és a tionil-klorid feleslegét csökkentett nyomáson ° desztillálva eltávolítjuk, és a kapott maradékot 21 ml tetrahidrofuránban oldjuk. 110 ml tetrahidrofuránban 25,1 g dietfl-etoxi-magnézium-malonátot oldunk, és az oldatot —40 és -30°C közötti hőmérsékletre hűjük. Ebbe az oldatba a 2,6-diklór-5-fluor-nikotin- gQ sav-klorid tetrahidrofurános oldatát - amelyet előzőleg elkészítettünk - ugyanezen a hőmérsékleten, perc alatt belecsepegtetjük. A kapott oldatot ezen a hőmérsékleten keveijük 1 órán át, majd az oldat hőmérsékletét fokozatosan szobahőmérsékjetre emeljük. Az oldószert csökkentett nyomáson le- 55 desztilláljuk, és a kapott maradékhoz 200 ml kloroformot és 100 ml vizet adunk. A pH-t 6 n sósavval 1-re állítjuk. A szerves réteget elválasztjuk, egymást követően 50 ml vízzel, 50 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, és vízmentes magnézium szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a kapott olajos termékhez 50 ml vizet és 0,15 g p-toluolszulfonsavat adunk, majd a kapott elegyet erőteljes keverés közben 2 órán át 100°C-on tartjuk. A reakcióelegyet 100 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves réteget 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (WAKO SILICA GÉL C-200, eluálószer: toluol), így 23,5 g etfl-2,6-diklőr-5-fluor-njkotínoil-acetátot kapunk, amely 64— 65°C-on olvad.

IR (KBr) cm'¹: nü_po1650,1630,1620

NMR(CDC1₃) delta: 1,25 (1,29 H, t, J = 7 Hz); 1,33 (1,71 H,t, J = 7 Hz); 4,07 (1,14 H, s); 4,28 (211, q, J = 7 Hz); 5,82 (0,43 H, s); 7,80 (lH,d, J = 7 Hz); 12,62 (0,43 H, s).

B) példa ml benzolban 8,8 g etil-2,6-dikíór-5-fluor-nikotínofl-acetátot oldunk, és 4,5 Ν,Ν-dimetfl-formamjd-dimetil-acetáít adunk hozzá, majd a kapott elegyet 70°C-on 1,5 órán át melegítjük. Ezután 4,1 g 2,4-difluor-anfljnt adunk a reakcióelegyhez és 4 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel (WAKO SILICA GÉL C-200, eluálószer: kloroform) tisztítjuk, így 9,0 g etfl-2/2,6-diklór-5-fluor-nikotinofl)-3-(2,4-difluor-fenil-amino)-akrilátot kapunk, mely 138-139°C-on olvad).

IR (KBr) cm'¹: nüCO 1690

NMR (CDCl₃) delta: 1,08 (3H, t, J . 7Hz); 4,10 (2H, q, J = 7 Hz); 6,77-7,40 (4H, m); 8,50 (IH, d, J = 13 Hz); 12,70 (IH, d, J « 13 Hz).

Hasonló módon állítjuk elő a 2. táblázatban feltüntetett vegyűleteket.

194 226

2. táblázat

Vegyület	Fizikai állandók
R²	Olvadáspont fC)	IR(KBr) cm'¹ ’ ”C=O
LgJ	87-89	1690
F	110-114	1710,1680
	92-93	1710,1680
X'	135-137	1720 (sh), 1690
	78-80	1690
X¹	Ofly	1705,1680 (sh)*
w	154-155	1720 (sh), 1685
r	100-101	1700 (sh), 1685
§ ·	123-125	1710,1680
r	145-146	1705,1680
	147-149	1685
O*to	Olaj	1695*
Xs^Oáto	119-121	1700
(c)	Ofly	1700*
Φ	183-186	1685,1670
(0) _	136-138	1705,1680
T	114-116	1680
r	137.5-139	1725 (sh), 1680
Τ'	92-95	1705
Ito	125-126	1700 (sh), 1660
(ér»· 0*to	91-92	1705,1690

A „neat módszert használtuk a KBr-es módszer helyett.

C) példa

9,0 g etil-(2,6-dJklór-5-fluor-nIkotínofl)-3-(2,4-difluor-fenfl-amino)-akrilátot 90 ml Ν,Ν-dlmetfl-formamidban oldunk, 3,6 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá, majd az elegyet 2 órán át 120°C-on tartjuk. Ezután áz oldószert csökkentett nyomáson Iedesztilláljuk, és a maradékot 50 ml kloroformban oldjuk. A kapott oldatot egymást követően 30 ml vízzel, 30 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a kristályos anyagot 30 ml dietil-éterrel mossuk, így 7,0 g etfl-7-krór-6-fIuor-l-(2,4-fluor-fenfl)-l,4-dlhJdro-4-oxo-l,8-naftiridln-3-karboxllátot kapunk, amely 220-222^eC-on olvad.

IR (KBr) cm'¹: nü_m 1730,1690

NMR (CDC1₃) delta: 136 (3H, t, J = 7 Hz); 4,30 (2H, q, J = 7 Hz), 6,80-7,60 (3H, m): 8,27 (IH, d, J = 7 Hz); 8,42 (IH, s).

Hasonló módon állítjuk elő a 3. táblázatban megnevezett vegyületeket.

3. Táblázat

Vegyület Fizikai állandók
R²	Olvadáspont ro	IR (KBr) ^cm'^I;üc=o
é	222-224	1730,1685
föl - I X’	231-232	1730,1705
239-241	1685
föl	205-208	1735,1685
' r-l	244-246	1720,1680
A'	207-209.5	1730,1690 !$<*·
W	210-214
ó	207-208	1730,1680
. r K X ^Cl	181-186	1730,1685
V ^,r (ni	204-205	1730,1685
X-	216-218	1735,1695
(O) OM· _ .	196-198	1735, 1685,
- réi -K'	156-160	1730,1690
Ψ ........ ... “ X	231-236	1730,1685
(n) »«	270-273	1730,1690
v .. ΓοΤ’	199-201	1730,1680
____________ - fnX* '	199-202	1735,1685
' -	208-211	1730,1695
Ofto	142-144	1740,1695
Xx·-	163-165	1730,1695
OM·	160-162	1735,1690

194 226

4. Táblázat tdytatása példs (1) 3,5 g etfl-7-Idór-6-fluor-l-(2 4-djfluor-fenIl)l,4-díhldro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karboxilátot 35 ml kloroformban oldunk, és 1,5 g N-adetil-piperazlnt és 1,6 g trietfl-amjnt adunk az oldathoz, majd a kapott elegyet 1 órán át 60°C-on tartjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a kapott maradékot oszjopkromatográfjás módszerrel (WAKO SIL1CA GÉL C-200, eluálószer: kloroform és etanol 30 : 1 térfogatarányú elegye) tisztítjuk, így 3,5 g etil-7-(4-acetfl-l-piperavínil-l-2,4-difluor-fenil)-6-fluor-1,4-dihídro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karboxflátot kapunk, amely 207-209°C-on olvad.

IR (KBr) cm’: nü_pn 1730, 1695

NMR (CDCl₃)delfa: 1,38 (3H, t, J = 7 Hz); 2,05 (3H, s); 3,53 (8H, bs); 4,30 (2H, q, J = 7 Hz);

6,80-7,75 (3H, m); 8,00 (1H, d, J = 13 Hz);

8,30 (lH,s).

Hasonló módon állítjuk elő a 4. táblázatban felsorolt vegyületeket.

4. Táblázat

Vegyület	Fizikai állandók
R⁴	R⁴	Olvadáspont ro	ER7(KBr) cm’¹: u_c=0
	^aO-	216-218	1730, 1690(sh)
i I _I	AC	155-156	1730, 1690
1«	Ο	217-218	1730, 1695
11	^HV. “\_Λ	144-146	1730, 1690
II	'>—\ BN H-	143	173
u	M· )-X RN H- -	198-202	1725, 1690
	r-\	220-255	1730, 1695
M	^AeO-	253-255	1730, 1690
II	o-	203-205	1730, 1700
ő. r	^AO-	211-213	2735
&	H	206	1725, 1690
	O-	193-194	1730, 1700
	O-	244-246	1725, 1690 -

Φ r	Ac •O-	186-187	— 1725, 1690 (sh)
& 1		155-157	1720, 1685
,1		153-154	1730, 1700
II	/-f*	153-155	1730, 1695
II	>—\	166-168	1730(sh), 1690
II	/—f ttO,OI H- ² \'	202-204	1730, 1690
F		230-231	1725 (sh), 1695
'tgr’	II	• 193-194	1720 (sh), 1680, 1675
	/“\	207	1725, 1695
Cl	O	254	1730, 1690
»r		208	1730, 1690
u		246-247	1730, 1690
! Φ i.......*·	«θ-	167-169	1730, 1695
	*O	206-207.5	1730 1690
φ CFU	σ-	163-165	1735, 1700
/1	O-	175-176	1730, 1690
tt	«ο-	180-181	1735, 1695
	-O-	171-172.5	1730, 1685
ii		208.5-210	1730, 1690
tt		200-202	1730, 1690
/1		162-163	1725, 1690
tt	‘O- ’	197-199	1735, 1690

5. Táblázat

194 226

4. Táblázhat folytatása

<sr~	r~\	136-138	1725, j 1685
©	~o-	270-272	1730, 1690
4	if	245-249	1730, 1695
Φ	^ΐ£Ο-	249-252	1730, 1695
	//	263-264	1730
-’-K r ft	f~~\ AJ”	166-169	1730, 1685
O-	222.5-223.5	1730, 1690
[ ! -fe-¹ .. J	*O·	165-168	1730, 1685
n	o-	215-219	1730, 1695
(ér~ H·	o- t ......	170-171	1725, 1690
	o L...........	169-172	1725, 1690

o

6	Me/ /-	199—202	1725, 1685
0. CM·	//	174-175	1730, 1695
NKAc	1/	amorf	1725, 1690
CM·	n	186-189	1725, 1690
K ON·	u	166—168	1730, 1695

(2) '2,5 g etil-7-(4-acetfl-l-piperazÍnfl)-ő-fluor-142,4-diflu or-fenfl)-1,4-dlhidro4-oxo-1,8-naftiridin-3-karboxflátot 25 ml 6 n sósavban oldunk, és a kapott oldatot visszafolyatás közben forraljuk 2 órán át. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és a pH-ját 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal 12-re, majd ecetsawal 6,5-re állítjuk. A kivált kristályokat szűrjük, 30 ml vízzel mossuk, és szárítjuk, így 10 g 6-fluor-l-(2,4-dJfluor-fenfl)-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinfl)-l,8-naftiridln-3-karbonsavat kapunk.

NMR (TFA-d,)delta: 3,30-4,50 (8H, m); 7,007,85 (3H, m); 8,33 (IH, d, J = 13 Hz);9,21 (IH, s)

Hasonló módon állítjuk elő az 5. táblázatban látható vegyűleteket.

(1) 0.50 g etil-7-klór-6-fluor-l-(2,4-difluor feníl)-l,4-dihldro4-oxo-10-naftiridin-3-karboxilátot 5 ml kloroformban oldunk, és az oldathoz 0,20 g 3-acetil-amino-pirrolidint és 0,15 g trietfl-amlnt adunk, majd a kapott elegyet 1 órán át 60°C-on melegítjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a kapott maradékot oszlopkruinatográfiás úton (WAKO SILICA GÉL C 200, eluálószer kloroform és etanol 30 : 1 térfogatarányú elegye) tisztítjuk, így 0,50 g etfl-(3-acetil-amlno-l-plrrolidlnil)-6-fluor-1 -(2,4 -dlfluor-fenll)-1,4 -dihidro 4 -oxo-1,8naftlridln-3-karboxflátot kapunk, amely 233-235°Con olvad.

ÍR (KBr) cm’’; nü_ro 1725,1700

NMR (CDC1₃) delta: 1,32 (3H, t, J = 7 Hz); 1,772,27 (m) * 2,08 (s) = 5H; 3,12-3,74 (4H, m);

4,02-4,74 (m) ♦ 4,29 (q, j = 7 Hz) = 3H; 6,757,60 (4H, m); 7,93 (IH, d, J = 8 Hz); 8,24 (IH,

194 226

s).

Hasonlóképpen állítjuk elő a 6. táblázatban felsorolt vegyületeket.

7. Táblázat

6. Táblázat »2

Vegyület	Fizikai állandók
R²	R^s	Olvadáspont <°cí	IR (KBr) ^cm'^1:üC=O
í		231-233	1730, 1700
II	~'b-	156	1730, 1690
//	Ae»J	203-205	1725, 1690
//		201-202	1725, 1695
··!	-·υ~	165	1730, 1690
tf	Μ·Η ΐ>·	196-197	1730, 1695
xr r	Ό-	241-244	1725, 1700
é	Γ>-	153-155	1735
T OR· tf «--- - ----	Ί>-	185-187	1730, 1690

(2) 0,25 g etfl-7<3-acetfl-amlno-l-pirroÜdinfl> -6-fiuor-1 -(2,4-difluor-feníl)-1,4-<iihidro-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karboxllátot 2,5 ml 6 n sósavban oldunk, és a kapott oldatot visszafolyatás közben 2 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és a pH-ját 1 n vizes nátrium-hidroxidoidattal 12-re, majd ecetsawal 6,5-re állítjuk. A kivált kristályokat kiszűijük, 2 ml vízzel mossuk, és szárítjuk, így 0,18 g 7-(3-amino-l-pirrolidinil)-6-fluor-1 -(2,4-difluor-fenil)-1,4-dihidro4-oxo-1,8-naftÍridin-3-karbonsavat kapunk.

NMR (TFA-dJ delta: 2,25-2,85 (2H, m); 3,374,69 (5H, m); 6,93-7,81 (3H, m); 8,22 (IH, d,

J = 11 Hz); 9,16 (IH, s).

Hasonló módon állítjuk elő a 7. táblázatban látható vegyületeket.

Vegyület	Fizikai állandók
R²	R³	Olvadáspont (°C)	IR(KBr) ^cm'^1;uC=O
	t	260-263	1720
JL ' roí	L t>-	259-261	172Q(sh)
r	H	275-278	1720 (sh)
E-	278-280	1720

3. példa (1) 0,50 g etÜ-7-klór-6-fluor-l-(2,4-difluor-fenil)-1,4-dihidro-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karboxilátot 15 ml 6 n sósavban szuszpendálunk, és a szuszpenziót visszafolyatás közben 3 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet 50 ml vízzel hígítjuk, és 3 alkalommal, 50-50 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a kristályos anyagot 15 ml dietil-éterrel mossuk, így 0,40 g 7-klór-6-fluor-l-(2,4-difluor-fenfl)-l ,4-dihidro-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsavat kapunk, amely 244-248°C-on olvad.

IR (KBr) cm’¹: nüpQ 1720

NMR (d_e-DMSO) delta: 7,26-8,56 (3H, m); 8,86 (IH, d, J = 7 Hz); 9,18 (IH, s).

(2) 0,30 g 7-klór-6-fluor-l-(2,4-difluor-fenll)-l4-dihidro4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsavat 3 ml dimetil-szulfoxidban szuszpendálunk, majd 0,25 g N-metil-piperazint adunk hozzá, és az így kapott szuszpenziót 60°C-on tartjuk 30 percen át. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékhoz 30 ml vizet adunk.

Az elegy pH-ját 10%-os vizes nátrium-hidroxidoidattal 12-re, majd ecetsawal 7-re állítjuk. A kivált kristályos anyagot szűrjük, 5 ml vízzel mossuk, így 0,14 g 6-fluor-2-(2,4-difluor-fenfl)-l,4-dlhJdro-7-(4metfl-l-piperazínÍl)-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsavat kapunk, amely 108-109^eC-on olvad.

IR (KBr) cm'¹: nüpo 1730

NMR (TFA-dJ delta: 3,30 (3H, s); 3,45-5,25 (8H, m); 7,12-8,10 (3H, m); 8,49 (IH, d, J = = 13 Hz); 9,38 (IH, s).

8. táblázat folytatása

194 226

4. példa

2,0 g etfl-6-fluor-l,4-dlhldro-l-(4-metoxi-2-metfl-fenfl)-7-(4-metfl-l -pierazlnfl)-4-oxo-1,8-naftlridin-3-karboxjlátot 5 ml 47%-os hidrogén-bromldban oldunk, és a kapott oldatot 2 órán át 120-125°Con tartjuk. A reakcióelegy pH-ját 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal 13-ra, majd ecetsawal 6,5-re állítjuk. A kivált kristályokat klszöijük, 10 ml vízzel mossuk, így 1,8 g 6-fluor-l,4-dihidro-l-(4-hJdroxi-2-metil-fenfl)-7-(4-metll-l -piperazlnil)-4-oxo-l ,8-naftiridln-3-karbonsavat kapunk, amely 280°C-nál magasabb hőmérsékleten olvad.

IR (KBr) cm¹: nüpQ 1725,1700 (váll)

NMR (TFA-dj) aelta: 2,08 (3H, s); 3,12 (3H, s);

2,88-5,12 (8H, m); 6,93-7,62 (3H, m); 9,25 (IH, s); 9,43 (IH, d, J = 13 Hz).

Hasonló módon állítjuk elő a 8. táblázatban bemutatott vegyületeket.

8. Táblázat r I cooh

Ve	ryúlet	Fizikai állandók
R’	R’	Olvadáspont! fej	IR (KBr) cmkucx)
I I	G-	143-146	1725, 1710
u	ro/ B'_t	>280 >1710
n	r~\ Ν·Ν^_	>280	1710
u	/-\ KtN H-	>280	1730
u	n-PrH M- \_f	>280	1725
·>	/-Λ i-PrW W-	>280	1715
ff	r-\ \|\|- >_t	200-205	1720, 1705
lt	N- \_/	>280	1725
ék 0·	Μ·Μ M- \_/	245-250 (bomlik)	1725, 1700(sh)
	II	>280	1725, 1690
8 I	\~J	220-224	1725, 1710
it >L	Γ~\ N«N i-	>280	1730, 1710 (sh)
r ék,	II	>280	1730
lt	VV \_{	>255	1725
ér ά·	f—\ Ham - k-V.	251-252	1720
í ⁸ j	n	>280	1725 (sh), 1700

5. példa

0,40 g etil-6-fluor-l,4-dihldro-l-(4-metoxi-fenll)-7-(l-pirroljdinll)-4-oxo-l,8-naftiridln-3-karboxflátot 10 ml 47%-os hidrogén-bromldban oldunk, és a kapott oldatot 2 órán át 120—125°C-on tartjuk. A reakcióelegy pH-ját 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal 13-ra, majd ecetsavval 6,5-re állítjuk. A kivált kristályokat szüljük, és 4 ml vízzel mossuk, így 030 g

6-fluor-1,4-dihidro-l -(4-hidroxi-fenfl)-7-(l -pirroUdinil-4-oxo-l ,8-naftlridin-3-karbonsavat kapunk, amely 263-265°C-on olvad.

IR (KBr) cnr¹: nü_fo 1725, 1705

NMR (TFA-d,) aelta: 1,54-2,40 (4H, m); 3,144,14 (4H, ni); 6,95-7,96 (4H, m); 8,09 (IH, d,

J 12 Hz); 9,14 (IH, s).

Hasonlóképpen állítjuk elő a 6-fluor-1,4-dihidro-1 (4-hidroxi-fenil)-7-(3-hidroxi-l -pirrolidinil)-4-oxo-l,8-naftlridln-3-karbonsavat, amely 180-183°-on olvad.

IR(KBr)cm‘:nü_C0 1725,1705

6. példa

0,1 g etil-7-(4-acetil-l-piperazinfl)-6-fluor-l-(4-fluor-fenfl)-l ,4-dlhidro-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karboxiláthoz 2 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 2 ml etanolt adunk, és a kapott oldatot 10 percig 40—50°C-on tartjuk. Ezután a reakcióelegy pH-ját ecetsawal 6,5-re állítjuk, és két alkalommal 5-5 ml kloroformmal extraháijuk. Az egyesített extraktumokat egymást követően 5 ml vízzel és 5 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a kristályos anyagot 2 ml dietil-éterrel mossuk, így 0,08 g 7-(4-acetll-l-piperazinfl)-6-fluor-l-(4-fluor-fenil)-l,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsavat kapunk, amely 280°nál magasabb hőmérsékleten olvad.

IR (KBr) cm'¹: nüpo 1730

NMR (de-DMSO) delta: 2,05 (3H, s); 3,57 (8H, bs);

7,13-7,80 (4H, m); 8,13 (IH, d, J = 13 Hz);

8,70 (lH,s).

Hasonló módon állítjuk elő a 9. táblázatban felsorolt vegyületeket.

9. Táblázat

Vegyület	Fizikai állandók
R'	R^s	Olvadáspont (’C)	IR (KBr)
é)	Μ·/ V	277-280	1720
. — I.	ti	282-290	1725,
	1700(sh)

-101

194 226

9.táblázat folytatása

_--------- R. ---	268-270	1725
ff	HN N- \_t
tf	X \ HN H-	283 285	1720
„_____________.	** K«
tt	y ΜΗ **-	267-270	1730
~ ~ A	H·		------. —
	NO'*' H »-	138-139	1690
H	<TV	>280	1730,
			1700(sh)
rF !	N-	>280	1720

tf	y-> RN H	>280	1720
	_V-/	_____________	________________...
tt	**y~s	210-211	1735
—	\(
h	/—< R«H N-	225-226	1720
tf		219-220	1730
(o)		283-284	1730,
r Cl	I		1700 (sh)
0	r~ M~M B-	277-280	1730,
Rr	*		1700 (sh)
y 91*	n	271 -274	1725

/1	250-252	1725

__VegyüleL. .	Fizikai állandók
R²	R	Olvadáspont (’C)	ÍR (KBr) cjn¹:^)
Φ F	Κ.₂« ΐ-	264-265	1725
φτ’ r	//	227	1725

8. példa

0,25 g 6-fluor-l,4-dihldro-l-(4-hidroxl-2-metil-fenfl)-4-oxo-7-(l -piperazlnfl)-l ,8-naftiridln-3-karbonsavat 2,5 ml tömény sósavban oldunk, majd 20 ml etanolt adunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten 15 percig keverjük. A kivált kristályokat szűrjük, 5 ml etanollal mossuk, így 0,2 g 6-fluor-l,4-dihidro-l-(4-hidroxJ-2-metil-fenjl)4-oxo-7-(l-píperazinfl)-l,8-naftiridin-3-karbonsav-hidroklorid sót kapunk, amely 280°C-nál magasabb hőmérsékleten olvad.

IR (KBr) cm’¹: nü^Q 1725 (váll), 1705

Hasonlóképpen állítjuk elő a 11. táblázatban látható sókat.

11. Táblázat

Ht'l

7. példa

0,10 g etil-6-fluor-l-(4-fIuoT-fenjl)-l,4-djhidro-7-(3-hjdroxi-l -pirroUdinfl)-4 -oxo-1,8-naftiridÍn-3-karboxiláthoz 2 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot és 2 ml el molt adunk, és a kapott elegyet 10 percig 40 50°C-on tartjuk. Ezután az elegy pH-ját ecetsavval 6,5-re állítjuk, és az elegyet 2 alkalommal 5—5 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat egymást követően 5 ml vízzel és 5 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lcdesztflláljuk, a kristályos anyagot 2 ml dietfl-cterrel mossuk, így 0,08 g 6-fluor-l-(4-f]uor-fenfl)-1,4-djhjdro-7-(3-hidroxl-l -plnoljdjnll)A-oxo-1,8-naftJridin-3-karbonsavat kapunk, amely 280°Cnál magasabb hőmérsékleten olvad.

IR (KBr) cm¹: nüprj 1730

NMR (d_e-DMSO) delta: 1,92-2,52 (2H, m); 3,225,00 (5H, m); 6,97-7,60 (4H, m); 8,01 (IH, d, J= 11 Hz), 9,00 (IH, s).

Hasonló módon állítjuk elő a 10. táblázatban látható vegyületeket.

Vei R³	tyület R³	Fizikai Olvadáspont (’C)	állandók ÍR (KBr) ^cm’^;üC=O
Φ F		283	1730
	/—\ HN N-	275-278	1720
’ y r	tt	249-252 (bomlik)	1730
OH	//	>280	1710
/1		280-282	1730
OK	hn^V	279-283	172O(sh), 1705
OF	Η·Ν N-	266-269	1720 (sh), 1700
. y J	//	282	1730

OH

-112

104 226

9. példa

0 g 7(3-amlno-l-pirrolldJnfl)-6-fluor-l(2,4-difl_Uor-fenil>l,4-dihldro4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsavat 20 ml tömény sósavban oldunk, majd 200 ml etanolt adunk hozzá szobahőmérsékleten, és a kapott oldatot 15 percen át keveijük. A kivált kristályokat kiszűrjük, 40 ml etanollal mossuk, így 1,4 g 7(3amino-1-pírról! dinfl)-6-fluor-l(2,4-djfluor-fenfl)-l,4-dlhidro4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav-hidrokloiidot kapunk, amely 247-250°C-on bomlás közben olvad.

IR (KBr) cm'*: nü^-Q 1730

10. példa

0,3 g etil-7(4-etoxi karbonfl-2 metil-1-piperazinfl)-6-fluor-1 (2.4-difluor-fenll)-i ,4diliidro4-oxo-1,8-naftiridin-3-karboxiláthoz 5 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 5 ml etanolt adunk, és a kapott elegyet 2 órán át 90°C-on tartjuk. Ezután az elegy pH-ját ecetsawal 6,5-re állítjuk. A kivált kristályokat kiszűijük, vízzel mossuk, és szárítjuk, így 0,2 g 6-fluor-1 (2,4-difluor-fenil)-1,4-dihidro-7 (2-metil-l-piperazinil)4-oxo-l 8-naftiridin-3-karbonsavat kapunk, amely 230—239 C-on olvad.

IR (KBr) cm’^l:nű_rn173O

NMR (TFA-dj) delta: 1,50 (3H, s); 3,20-5,15 (7H, m); 7,00-7,90 (3H, m); 8,35 (IH, d, J = = 13 Hz); 9,20 (IH, s).

11. példa

1,0 g 3-amino-pirrolidin-dihidrokloridot 20 ml etanolban szuszpendálunk, és 2,06 g trietil-amint adunk hozzá, ekkor tiszta oldatot kapunk. Ezután 2,0 g etil-7-klór-6-fluor-l-(2,4-difluor-fenfl)-l,4-dihidro-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karboxílátot adunk az oldathoz 30°C-on, 15 perc alatt, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten tartjuk 3 órán át. A reakció teljessé válása után 30 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, és a kivált kristályokat kiszűrjük és 4 ml vízzel mossuk. A kapott kristályos anyagot 13 ml 6 n sósavban szuszpendá’juk, és a kapott szuszpenziót 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, és az így kivált kristályokat kiszűrjük, két alkalommal 2-2 ml vízzel mossuk, így 1,97 g 7-(3-amino-l -pirro]idjnfl)-6-fluor-l-(2,4-difluor-fenfl)-1,4-dihidro4-oxo-l ,8 -naftiridin-3 -karbonsav -hidrokloridot kapunk.

IR (KBr) cm' : nü^Q 1730

12. példa g 7(3-amino-l-pirroBdinfl)-6-fluor-l(2,4-difluor-fenfl)-l ,4-dihidro4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsavat 75 ml etanol és 75 ml víz elegyében szuszpendii¹ mk. A szuszpenzióhoz 5,2 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk 40°C-on és az elegyet ezen a hőmérsékleten keveijük 30 percig. Ezt követően a reakcióelegyet 15°C-ra hűtjük, és a kivált kristályokat kiszűijük, 5 ml víz és 5 ml etanol elegy ével mossuk, így 12,8 g 7(3-amJno-l-pirrolldlnfl)-6-fluor1 (2,4-difluor-fenfl)-l ,4-dihidro4-oxo-l ,8-naftiridin3-karbonsav-p-toluol-szulfonsav-monohidrát sót kapunk, amely 258-260°C-on olvad,

IR (KBr) cm’¹: ηΰ^θ 1735

NMR (DMSO-de) delta: 1,82-2,42 (m) ♦ 2,27 (s) = 5H, 3,12—4,30 (5H, m); 6,92-8,17 (8H, m);

8,79 (lH,s).

Hasonló módon áflitiuk elő a 7(3-amlno-l-pirroHdinfl)-6-fluor-l (2,4-dlfluor-fenfl)-l ,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav oxálsavas sóját, amely 250-253°C-on olvad.

IR (KBr) cm'¹, ηΰ^θ 1730

13. példa

1,6 g metánszulfonsav 25 ml ecetsavval készült oldatához 5,00 g 7(3-amino-l-pliTolidinfl)-6-fluor-l-(2,4-difluor-fenfl)-l ,4-dihidro4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsavat adunk, majd a kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten keveijük és oldatot kapunk. Az oldathoz 100 ml etanolt adunk 40^45°C-on, 30 perc alatt. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és 30 percig keveijük. A kivált kristályokat szűrjük és 3 alkalommal 20-20 ml etanollal mossuk, így 3,12 g 7-(3-amino-l-pirrolidjnfl)-6-fluor-l (2,4-difluor-fenil)-1,4-dihidro4-oxo-l ,8naftiridin-3-karbonsav metánszulfonsav-sót kapunk, amely 300°C-nál magasabb hőmérsékleten olvad. ÍR (KBr) cm'¹: nü_CQ 1735

Hasonló módon állítjuk elő a 7(3-amino-l-pirrolidlnil)-6fluor-l(2,4-difluor-fenfl)-l,4-dihidro4-oxo-1,8-nafitiridin-3-karbonsav kénsavas sóját, amely 220—230^öC-on olvad.

IR (KBr) cm'l: nü^Q 1735

1. Készítmény példa g6-fluor-l(2,4-difluor-fenil)-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-l,8-naftiridin-3-karbonsavat 49 g kristályos cellulózzal, 50 g kukoricakeményítővel és 1 g magnézium-sztearáttal keverünk össze és a keveréket 1000 lapos tablettává préseljük.

2. Készítmény példa

100 g 6-fluor-l(2,4-difluor-fenil)-2,4-dihidro4-oxo-7(l-piperazinil)-l,8-naftiridjn-3-karbonsavat 50 g kukoricakeményítővel keverünk össze és a keveréket 1000 kapszulába töltjük,

3. Készítmény példa g 7(3-amino-l-pirrolidinfl)l-(2,4-difluor-fenfl)-6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsavat 49 g kristályos cellulózzal, 50 g kukoricakeményítővel és 1 g magnézium-sztearáttal keverünk össze, és a keveréket 1000 lapos tablettává préseljük.

4. Készítmény példa

100 g 7(3-amino-l-pirrolidinfl)-l(2,4-difluor-fenjl)-6-fluor-1,4-dihjdro-4-oxo-1,8-naftiridiri-3-karbonsavat 50 g kukoricakeményítővel keverünk össze, és a kapott keveréket kapszulákba töltjük.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az 1 általános képletű 1,4-dihldro-4-oxo-naftiridin-származékok és savaddíciós sóik előállítására - a képletben

R¹ hidrogénatom vagy 14, szénatomos alkilcsoport,

R² adott esetben 1-3 halogénatommal, egy halogénatommal és egy 14 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal és egy 14 szénatomos alkflcsoporttal vagy egy 14 szénatomos alkilcsoporttal és egy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy egy halogénatommal és egy hidroxilcsoporttal vagy egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal és egy hidroxilcsoporttal vagy egy hidroxil-, ciano- amino-, 1-4 szénatomos alkil-,

-122

194 226

1- 4 szénatomos alkoxi-, 2-4 szénatomos alkanoil-amino- vagy trifluor-metfl-csoporttal szubsztituált fenilcsoport és

R³ szubsztituálatlan morfolinocsoport vagy adott esetben egy 1-4 szénatomos alkil-amino- vagy N-(24 szénatomos)-alkanoil-N-(l-5 szénatomos -alkfl-aminocsoporttal szubsztituált piperidinocsoport, vagy adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, egy 1-4 szénatomos hldroxl-alkilcsoporttal, 2-4 szénatomos alkenflcsoporttal, 2-4 szénatomos alkanoilcsoporttal vagy egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal és egy
2- 4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 1-piperazinilcsoport vagy adott esetben amino-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, difi 4 szénatomos alkil)-amino-, 2-4 szénatomos alkanoil-amino- vagy N-(24 szénatomos)-alkanoil-N-(l-5 szénatomos alkil)-aminocsoporttal monoszubsztituált 1-pirrolidinil-csoport - azzal jellemezve, hogy egy II általános képietű vegyületet vagy sóját — R⁴ halogénatom, R¹ és R²a fent meghatározottak - egy III általános képietű vegyülettel vagy sójával — R³ a fent meghatározott — reagáltatunk, majd kívánt esetben védőcsoportként szereplő R¹ 1-4 szénatomos alkilcsoport, R²és R³ 2-4 szénatomos alkanoilcsoport, R² 14 szénatomos alkoxicsoport jelentése esetén az 14 szénatomos alkilrész és R³ 24 szénatomos alkoxj-karbonfl-csoport közül bármelyiket eltávolítjuk, kívánt esetben a kapott vegyületet savaddiciós sójává átalakítjuk.

5 2. Az 1. Igénypont szerinti eljárás 7-(3-amino-l-pirrolidinil)-l -2,4-difluor-fenfl)-6-fluor-l ,4-dihldro4-oxo-1,8-naftiridln-3-karbonsav vagy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7-(3-amino-l10 -pirrolidinil)-6-fluor-l -(4-fluor-fenií)-l ,4-dihjdro4oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav vagy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-(2,4-dlfluor-fenil)-6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-7/l -piperazjnfl)-l ,815 -naftlridin-3-karbonsav vagy sója előállítására, a zzal j e 11 e mez ve, hogy megfelelőenhelyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
5. Az 1. Igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy 0—150°C-on reagáltatunk.

«λ 6. Eljárás hatóanyagként I általános képietű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját - R¹, R² és R³ az 1. igénypontban meghatározottak - tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot

25 a szokásos segédanyagokkal összekeveijük és gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.