DK165877B - 1,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyrederivater og salte deraf, antibakterielle praeparater indeholdende saadanne forbindelser - Google Patents
1,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyrederivater og salte deraf, antibakterielle praeparater indeholdende saadanne forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK165877B DK165877B DK185685A DK185685A DK165877B DK 165877 B DK165877 B DK 165877B DK 185685 A DK185685 A DK 185685A DK 185685 A DK185685 A DK 185685A DK 165877 B DK165877 B DK 165877B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- fluoro
- oxo
- dihydro
- naphthyridine
- salt
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
i
DK 165877B
Opfindelsen angår hidtil ukendte l,4-dihydro-6-fluor- 4-oxo-l,8-naphthyridi.n-3-carboxylsyrederivater med den i krav 1 angivne formel I, der er forbindelser, der udviser antibakteriel virkning, samt præparater inde- 5 holdende sådanne forbindelser.
Nalidixinsyre, piromidinsyre, pipemidinsyre og lignende er hidtil i udstrakt grad blevet anvendt som syntetiske antibakterielle midler. Imidlertid udviser ingen af disse midler tilfredsstillende terapeutiske virkninger iO på infektioner forårsaget af Pseudomonas aeruginosa og over for gram-positiv bakterier, der forårsager svært behandelige sygdomme. Derfor er der udviklet forskellige pyridoncarboxylsyretype-forbindelser som f.eks. l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-15 3-quinolincarboxylsyre (Norfloxacin) der er beskrevet i offentliggjorte belgisk ansøgning nr. 863 429 eller l-ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-4.oxo-7-(l-piperazinyl)- 1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre (Emoxacin: J. Med. Chem; 1984, p 292-301, DK offentliggjort ansøgning nr. 3336/79, 20 nu fremlæggelsesskrift nr. 153 552 og lignende forbindelser. Disse forbindelser udviser glimrende anti-bak-terielle virkninger over for forskellige gram-negative bakterier herunder Ps. aeruginosa, men udviser util-fredstillende anti-bakteriel virkning over for gram-po-25 sitiv bakterier. Derfor er det særdeles ønskeligt at udvikle et syntetisk anti-bakterielt middel, der udviser et bredt anti-bakterielt spektrum, men således at midlet er effektivt ikke alene over for gramnegative bakterier, men også over for gram-positive bakterier.
30 Som et resultat af større videnskabelige undersøgelser er det således nu lykkedes at udvikle de ovennævnte 1,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-l,8-naphthyri din-3-carboxy-derivater og salte heraf ifølge opfindelsen, der løser disse problemer ved at udvise et bredt antibakterielt
DK 165877 B
2 spektrum både over for gram-positive og gram-negative bakterier, specielt over for antibiotikaresistente bakterier, og som giver høje koncentrationer i blodet, dersom de administreres peroralt eller parenteralt.
5 Samtidig er forbindelserne sikre at anvende, idet de udviser ringe toxicitet.
Opfindelsen angår også et antibakterielt præparat af den i krav 5 angivne art.
Ved opfindelsen tilvejebringes således 1,4-dihydro-6-10 fluor-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxlsyrederivater med den almene formel: 0 ^YYYco°h R3 |2
R
2 hvori R betegner en arylgruppe substitueret med mindst én substituent valgt blandt et halogenatom, en alkyl-gruppe og en hydroxygruppe; og fr betegner 1-pyrrolidinyl, 15 piperidino eller 1-piperazinyl, der eventuelt er sub stitueret med mindst én substituent valgt blandt alkyl, amino, hydroxy, alkenyl og alkylaminogrupper.
Opfindelsen beskrives nærmere i det følgende.
Blandt eventuelt anvendte carboxylbeskyttende grupper 20 omfatter de foretrukne beskyttende grupper f.eks. de i japansk patentansøgning Kokai (offentliggjort) nr.
80 665/84 beskrevne carboxylbeskyttende grupper, der kan fjernes på kendt måde ved behandling under milde betingelser.
2 3
DK 165877B
Arylgruppen betegnet R substitueret med en eller flere substituenter er valgt blandt halogenatomer som f.eks. fluor, chlor, brom og lod; alkyl grupperne som fortrinsvis er lige eller forgrenede C^-C.^ alkylgrupper er 3 methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tertbutyl, pentyl, hexyl, heptyl eller octyl.
2
Herudover kan R være en hydroxygruppe.
R^ er som nævnt 1-pyrrolidiny1, piperidino eller 1-pi-perazinyl, der eventuelt er substitueret med en eller 10 flere substituenter valgt blandt alkylgrupper som f.eks.
lige eller forgrenede C^-C^ alkylgrupper som methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl og tert-butyl; aminogruppen; hydroxylgruppen; alkenyl-grupper som f.eks. C^-C^ alkenylgrupper som vinyl eller 15 allyl; alkylaminogrupper som f.eks. C^-C^ alkylamino- grupper som methyl amino, ethyl amino, n-propylamino eller isopropylamino.
Blandt forbindelserne med den almene formel I, foretræk-2 kes de, hvori R betegner en fluorsubstitueret phenyl- 20 gruppe, og R betegner en substitueret eller usubsti- tueret 1-pyrrolidinyl eller 1-piperazinylgruppe, og 2 specielt foretrukne er de, hvori R betegner en 2,4-di f luorphenylgruppe , og R'* betegner en 3-amino-l-py rro-lidinylgruppe.
25 Salte af de omhandlede forbindelser med formlen I omfat ter almindelig salt ved basiske grupper som f.eks. en aminogruppe og lignende og ved sure grupper som f.eks. carboxyl syregruppen. Saltene ved de basiske grupper omfatter f.eks. salt med mineralsyrer som saltsyre el-30 ler svovlsyre; salt med organiske carboxylsyrer som f.eks. oxalsyre, myresyre, trichloreddikesyre eller trifluoreddikesyre; salt med sulfonsyrer som f.eks. methansu1fonsyre, p-toluensulfonsyre eller naphthalen-
DK 165877 B
4 sulfonsyre. Saltene ved de sure grupper omfatter f.eks. salte med alkalimetaller som natrium eller kalium,· salte med jordalkalimetaller som f.eks. calcium eller magnesium; ammoniumsalte; og salte med nitrogenholdige organiske 5 baser som f.eks. procain, dibenzylamin, N-benzyΙ-β-phen- ethylamin, 1-ephenamin, N,N-dibenzylethylendiamin, tri-ethylamin, trimethylamin, tributylamin, pyridin, N,N-di-methylanilin, N-methylpiperidin, N-methylmorpholin, diethylamin eller dicyclohexylamin.
10 Dersom forbindelsen med den almene formel I eller et salt heraf har isomere (f.eks. optiske isomere, geometriske isomere, tautomere eller lignende) omfatter opfindelsen alle disse isomere, krystalformer og hydrater heraf.
15 Den anti-bakterielle virkning og den akutte toxicitet er illustreret for typiske omhandlede forbindelser, og den gode antibakterielle virkning i forhold til en kendt forbindelse er ligeledes vist.
1. Antibakteriel virkning 20 Forsøgsmetode
Som beskrevet i standardmetoden fra Japan Society of Chemotherapy [CHEMOTHERAPY, 29/1), 76-79(1981)], podes en bakterieopløsning fremstillet ved dyrkning i hjerteinfusionsbouillon (fremstillet af Eiken Kagaku) ved 25 37 °C i 20 timer på en hjerteinfusionsagar indeholdende et lægemiddel, og der blev dyrket 20 timer ved 37 °C, hvorefter bakterievæksten undersøgtes for at fastslå den minimumkoncentration, ved hvilken bakterievæksten hæmmedes, som MIC (jjg/ml). Mængden af podede bakterier 30 var 10^ celler/plade (10^ celler/ml). MIC-værdierne af forsøgsforbindelserne er angivet i tabel 1
DK 165877B
5 « og sammenlignet med en kendt forbindelse i tabel 2.
Symbolerne anvendt i tabel 1 og 2 har følgende betydninger: *1: penicillinaseproducerende bakterie 5 *2: cephalosporinaseproducerende bakterie
Q
*3 podemængde: 10 celler/ml
Me: methylgruppe
Et: ethylgruppe n-Pr: n-propylgruppe 10 i-Pr: isopropylgruppe
Enoxacin: O
* W'Nv" COOH
f oT n
HN
V_V I
c2h5 kendt forbindelse; den kraftigst virkende fra artiklen i J. Med. Chem, 1984, p 292-301 og anvendt som en positiv kontrol til sammenligning ved sammenligningsundersøgelsen (tabel 2).
DK 165877 B
6 ! /^ \ u ( ) in m m vo mca^j \_/ ιΗιΗΗ.ΟΟΟίΠΗτΗΓ' 4_, Θ/ oooooo^omo m
/ vu να va J
I ri ° I O l·.
pm a O. in m m inmiomnoo ΟΟΟΗΟΟίηοΗΓ' Π •'Λ.,...,·'·»·.···.
oooooorHomo Χ'ν. va vu να va να va © i
O
a o
H
5 t , ,2 in in in σ\ in m r—j Γ 1 OOOmCNi—ICNCMinr—i i—i o o o. o o o id o m ro o IO 1 vu Vil V11 »π 2 i o a & m in in cn m σ\
\^A. I H1HHOOOCOCM.HCO
foj 1-1 oooooooomo ^ J vs να να o ω a s mm / io m cm a a / ιο rg. at æ / ro s? oo
___________ cfl / Q oo cn rH
. / fu H H ID IQ Q CT\
0 / tn Η * I I En S
a -π / o cm a < η o O Cl CM CO CO * O .ri / *H .-l HCMrtlCf)nS(d O Λ/ QTJI H CO to 3 w (0 \ P / fa-Hhl-DH-^O+JOo \_k o/ s aimctscc m u./ to μ to h a Ή S-4 -Η ·η ο=< a— a /(uiiøøa^otj'-pGicn \_/ / ·Η <D Ό (U 3 ·Η d 3 /=λ / Ρ Μ ·Η Μ -Η ·Η ·Η k c Μ in λ S /adDiSHHHO (0(2)0) V\ // /+>nj(l)(3000(t5 (3(0 /A / ~ ο ϋ o /CO / ¢3 · · · · ,^ * ·
En Ph / E+J-P-P 1 · ·Μϋ®™ / cn cn cn a a a. a < a a
DK 165877 B
7 ΦΪ2 f "1 m in in m Γοηω
IJ CMCMCMOOOHCMHH
2 o - cm η ooooooroom:io « MK VJ V« VI ”
o u—υ Z
X II o CM U_ 55 u Φ. 2 in in in ro co in vo j j cMCMfMoooHr^fMtn
2 oooooornoioH
J_| V» V» vi O ft
55 I
*2j Φ in in in ro ro
L ^ J CMCMCMOOOfHCMlOrH
“g CO -
Jr ooOoootoocMro
_ 7 VJ VI va H
' ® 2 cj 03 ^
-P
o tp--------—-----:-- r->.
d) S i t ® cocninininio ' iø co æ [O J f ] r. " ^ ^ °_ ® ° ^ ^ ^ ^ ^ 2^ O 00.0 O OH OH o la v« vi vi ft I n ft I 2 in * m in in m id ro oo V^*>v / \ oHooooinHHt^ 101 ()^ .........
I \ / oooooohocoo }— vi vi vi · vi vi ft 55 n ft I i σι tn tn in σι coo y\ f 25 ~i cMcocNOOOHiMr^m [Q] in - LJ L J oooooooooo 2 vi vi vi 1 55 ft
DK 165877 B
8 I /a\ /\ \ / in in in id in cr> j q j \ / cMoinioaoinHinm
r-i OOOOOOHOrHO
T S VI Vi VI
* I
& i A\ \ / \ in tn in co vd σ> fol W ~ ^ 1 ® ^ Ί. “I "
k S / 1-1 OOOOOOOOrHO
γ 2 VI VI vs L k
<D
— s -p__;_____________ ro ro
ϊ J
£ i / \ ^ \ / in in in in in
I o \_/ OfHrHooonjoniH
I ^ j / n ^ . H oooooooooo j ( S vi vi vi vi vi r-i 1 fS| QJ &< a
JQ
ro__.____________ H- .....
i /s a, i \ ) in in in m in in m \ 1 \_/ oooooocnocm h V^N / fsj j O I 3 H oooooooooo \V ni vi vi vi vi vi vi vi * "
O
w • t, i ,¾ σι en m n
Γ^Ί cMcncMmHHiMCMinH
j Oj 3 OOOOOOVOOINO
CM Ή 1 te tu in u—υ ti
CM
id u 9
DK 165877B
z \ / \ tn m m vo \/ f—( · i—t O O O m r-4
I r>i 1 / OOOOOOf-tO
? i ”· .
cd æ 10 r-l-----------
CD
O' .
® I
" 2: in in in m m io m ir. / \ ooof-ioomo
ΰ I \_/ OOOOOOr-IO
~ VI VI VI VI VI VI
5 fol cn V/
.5 T
g. §
•H
i—i ______ ___________ C· Φ
(0 I
m I
jz; tn in in cn in
(N ( ^ OOOrOCNr-iOJCN
I j οι ·.·.-·.···*·*»
OOOOOOVDO
I fi) V1 Vl V1 (0 1 e o
K
ti, I · tn in in m \JL I c—{ ' *—4 r-ί O O O ro 04 jo] ^ o o" o' o" o** o“ o o“
V/ I J vi V! VI
o ω
æ S
οι ro / vo ·
Pi Pi / ID
/ CD
/ Q 00 -- φ / P< H _! in vo in / <n Η * li
K r—1 / O O' 04 W
O Q) ./ 04 « ro *
O Ό J-4 / «d-Hf-l rt 04 (tJ W
u CC/QOI rHcotnø \ -η / Cm ·η Cm r-ι τ O 4J· \_ X! / E 55 I tn C (tf /=\ 04 H / tOMWH5JZM>-( 0=/ 25—Pi o/ ØOJSZHUO'-tJ.
\ / iM/flltUOCD
/ ~\ I ·Η C-4 C-4 *H Ή ·Η J-4 C
ΛΖ /m 5 tX 3 -Η '-I Ή (D «3 Y\ /, / ni (tf CD (tf O O O <tf r-Λ / mi u υ υ / ro / U * t, en / φ -u -u -»-» ... OT o / cq wtpæwwwcu<
DK 165877B
ίο
Jl C Ί in in vi <n r'V^i I J ojcncnooOiHcn i ϋ j 'g, O Ni \S oa ^ oooooomo
IKK vi VI VI
0 O — U
E II
(N
E
U
1 i , ζχ m in in m co \ λ I I ] ΙΝΟΙΙΝΟΟΟγ-ΙΓ' Z oooooomo I vi vi vi 0 Oi
E I
•H
1 C) » „
k, VJ CN CN . CN O O O .—I CN
lUJ fj CO s v V v . · . · V
XX ir oooooo mo
^ I " VI VI VI
+J O L
(ti E G
m
-P
H
o-----------
IH
CN
0J
>—1 S I I
0) V/k y'Z^. co σ\ ιη ιη in vo
Λ i ^ ] I] cNr~moooincN
(ti I v I I J i— E-1 XX ^ Z^ oooo oo.-(o I k vi. vi Vi ·
Cm
I IN
Em] · z in * in m ιη ιη lo
/ \ OrHooooinH
|0 ( ) ό <0v \ / oooooomo
Y - /- VI VI VI · VI VI
Em E
m
Em I I σι in in in cn
. \ΧΧ ( É*» CNCOCNOOOmCN
I J LJ oooooooo
Z vi VI VI
1 E
Cm π DK 165877 Β ,-. in lh 5 oocrsvoooincoco 0 U ” ^ m, ' ' ο i- r- £ £ oo^vflvdooo 0 2 ^ ω Φ/ ) in in in vo \ / O4040i000in.-l / σοοοοοι—io 2 v« vi vi
EC
tn <1) I / \ in in in co 'y' v ( ) m in cNr—ιοοογ^·—i Π \_/ <-· I / oooooooo
Λ V/ / vi VI VI
•P I £ « · ^ « tn v 4J A . _________ M -------- 0
ϋ I
z Φ/ ) in in in in in \_/ CM Ο.Π,-4000040 / , ·.-. — -·*·«··- / oooooooo
2 VI VI VI VI VI
' 04 ti 2 / \ tnininininin *£) ^ I W 000000040 VS / ^ - - ·> " - *· J*
h A
U
K
DK 165877 B
12 2. Akut toxicitet LD,-o-v/ærd3-erne opnået ved intravenøs administrering af forsøgsforbindelser nr. 5, 6 og 12 angivet ovenfor 5 til mus (ICR-stammen, han-mus,- legemsvægt: 18 - 25 g) var 200 mg/kg eller mere.
Fremgangsmåden til fremstilling af de omhandlede forbindelser er angivet nedenfor.
De omhandlede forbindelser kan f.eks. fremstilles ved 10 følgende fremstillingsmåde:
O O
p p ^Y^Y^^COORla R33 . R3b [II] [IV] eller et salt heraf i o I o rYYvCOOBla _'Υπ"13 R3a Cl 1nh-RZ r3d [III] eller et salt heraf [yl eller et salt heraf
Ϊ o » O
ΡγΧ cooh_^ pWv cooh R3a >2 ** l2 [la] eller et salt heraf [Ib] eller et salt heraf 3 hvori R betegner en carboxybeskyttende gruppe,
DK 165877 B
13 R^3 betegner det samme halogenatom som i R^; R^*3 betegner den samme substituerede eller usubstituerede cykliske 3 2 ammogruppe som i R ; og R har ovenfor anførte betydninger .
5 Saltene af forbindelserne med de almene formler la,
Ib, III, IV og V omfatter de samme salte som saltene af forbindelserne med den almene formel I.
(i)
Forbindelsen med den almene formel III eller et salt 10 heraf eller forbindelsen med den almene formel V eller et salt heraf fås henholdsvis ved omsætning af forbindelsen med den almene formel II eller forbindelsen med den almene formel IV eller et salt heraf med en acetal som f.eks. N,N-diethylformamidodimethylacetal, N,N-di- 15 methylformamidodiethylacetal eller lignende og herefter 2 2 med en amin med den almene formel R -NH^ (R har samme betydning som angivet ovenfor).
Opløsningsmiddel der anvendes ved ovennævnte reaktioner kan være et hvilket som helt opløsningsmiddel, der er 20 inert over for reaktionerne, og omfatter, men er ikke begrænset til aromatiske carbonhydrider som f.eks. benzen, toluen eller zylen; ethere som f.eks. dioxan, tetrahydra-furan, anisol eller diethylenglycoldimethylether; halogeneret carbonhydrider som f.eks. methylenchlorid, chloro-25 form eller dichlorethan; aminer som f.eks. N,N-dimethy1- formamid eller N,N-dimethylacetamid; sulfoxider som f.eks. dimethylsulfoxid osv., og disse opløsningsmidler kan anvendes alene eller i blandinger af to eller flere. Mængden af anvendt acetal er fortrinsvis 1 mol eller 30 mere, specielt ca. 1,0 - 1,3 mol pr. mol af forbindelsen med den almene formel II eller forbindelsen med den almene formel IV eller salt heraf. Reaktionerne udføres
DK 165877 B
14 sædvanligvis ved O °C til 100 °C, fortrinsvis ved 50 °C til 80 °C og sædvanligvis i 20 minutter til 50 timer, fortrinsvis 1 til 3 timer. Aminen anvendes i en mængde på 1 mol eller mere pr. mol af forbindelsen med den 5 almene formel II eller forbindelsen med den almene formel IV eller et salt heraf. Omsætningen udføres sædvanligvis ved 0 °C til 100 °C, fortrinsvis ved 10 °C til 60 °C og sædvanligvis i 20 minutter til 30 timer, fortrinsvis i 1 til 5 timer.
10 Som en alternativ metode er det muligt at omsætte forbindelsen med den almene formel II eller forbindelsen med den almene formel IV eller et salt heraf med ethylor.tho-formiat eller methylorthoformiat i nærværelse af acetan- hydrid og herefter med en amin med den almene formel 2 15 R -NH2 eller et salt heraf til fremstilling af henholdsvis forbindelsen med den almene formel III eller et salt deraf eller forbindelsen med den almene formel V eller et salt deraf.
(ii) 20 Forbindelsen med den almene formel la eller et salt heraf eller forbindelsen med den almene formel Ib eller et salt heraf opnås henholdsvis ved at underkaste forbindelsen med den almene formel III eller et salt heraf eller forbindelsen med den almene formel V eller et 25 salt heraf for ringslutning (fortrinsvis ved opvarmning) med eller uden en base.
Opløsningsmidlet der anvendes ved denne omsætning kan være et hvilket som helst opløsningsmiddel, der er inert over for reaktionen, og omfatter, men er ikke begrænset 30 til f.eks. amider som Ν,Ν-dimethylformamid eller N,N-di- methylacetamid; ethere som dioxan, anisol eller diethylen-glycoldimethylether; sulfoxider som f.eks. dimethylsulfoxid
DK 165877B
15 osv. Opløsningsmidlerne kan anvendes alene eller i blanding af to eller flere. Basen omfatter f.eks. natriumhydrogen-carbonat, kaliumcarbonat, kaliumtert-butoxid eller natrium-hydrid. Mængden af base der anvendes er fortrinsvis 5 0,5 til 5 mol pr. mol af forbindelsen med den almene formel III eller V eller et salt heraf. Omsætningen udføres sædvanligvis ved 20 °C til 160 °C, fortrinsvis ved 100 °C til 150 °C og sædvanligvis i 5 minutter til 30 timer, fortrinsvis 5 minutter til 1 time.
10 (i i i )
Forbindelsen med den almene formel IV eller et salt heraf, forbindelsen med den almene formel V eller et salt heraf eller forbindelsen med den almene formel Ib eller et salt heraf fås henholdsvis ved omsætning 15 af forbindelsen med den almene formel II, forbindelsen med den almene formel III eller et salt heraf eller forbindelsen med den almene formel la eller et salt heraf med en cyklisk amin med den almene formel R^-H eller et salt heraf (hvori R^*3 har ovennævnte betydning).
20 Opløsningsmidlet der anvendes ved omsætningen kan være et hvilket som helst opløsningsmiddel, der er inert over for reaktionen, og omfatter men er ikke begrænset til at aromatisk carbonhydrider som benzen, toluen eller lignende; ethere som f.eks. dioxan, tetrahydrofuran, 25 anisol eller diethylenglycoldiethylether ; halogenerede carbonhydr ider som f.eks. methylenchlorid, chloroform eller dichlorethan; amider som f.eks. N,N-dimethy1form-amid eller N,N-dimethylacetamid; sulfoxider som f.eks. dimethylsulfoxid; alkoholer som methanol eller ethanol; 30 nitriler som f.eks. acetonitriler, og disse opløsnings midler kan anvendes alene eller i blandinger af to eller flere. Mængden af den cykliske amin eller saltet heraf
DK 165877B
16 der anvendes, er fortrinsvis et overskud, foretrukkent to til 5 mol pr. mol af forbindelsen med den almene formel II, forbindelsen med den almene formel III eller et salt heraf eller forbindelsen med den almene formel 5 la eller et salt heraf. Dersom mængden af den cykliske amin, der anvendes, er ca. 1 til 1,3 mol, er det tilstrækkeligt, at et syrebindende middel anvendes i en mængde på 1 mol pr. mol af forbindelsen med den almene formel II, forbindelsen med -den almene formel III eller 10 et salt heraf eller forbindelsen med den almene formel la og et salt heraf. Det syrebindende middel omfatter organiske eller uorganiske baser som f.eks. triethylamin, l,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (DBU), kaliumtert-butoxid, kaliumcarbonat, natriumcarbonat eller natrium-15 hydrid.
Salte af R^-H omfatter de samme som saltene ved den basiske gruppe af forbindelsen med den almene formel I.
Omsætningen udføres sædvanligvis ved 0 °C til 150 °C, 20 fortrinsvis ved 50 °C til 100 °C og sædvanligvis i 5 minutter til 30 timer, fortrisnvis 30 minutter til 3 timer.
Forbindelsen med den almene formel la, Ib, III eller 1 3 V, hvori R betegner carboxybeskyttende grupper, eller 25 et salt heraf kan omdannes til den tilsvarende frie carboxylsyre ved hydrolyse af denne i nærværelse af en almindelig syre eller alkali, der anvendes til hydrolyse, sædvanligvis ved 0 °C til 100 °C, fortrinsvis ved 20 °C til 100 °C i 5 minutter til 50 timer, for-30 trinsvis 5 minutter til 4 timer. Eventuelt kan yderli gere forbindelsen med den almene formel la, Ib, III og V eller et salt heraf omdannes til et salt eller en ester af den tilsvarende forbindelse ved at underkaste
DK 165877B
17 denne for en saltdannende omsætning eller estenfice-ring, der er velkendt. Dersom forbandelsen med den almene formel la, III, IV eller V eller et salt heraf indeholder en aktiv gruppe (f.eks. en hydroxylgruppe 5 eller amingruppe) ved andre stillinger end reaktions- pladserne, er det muligt forud at beskytte den aktive gruppe ved almindelige metoder og fjerne den beskyttende gruppe efter reaktionens afslutning.
De fremstillede forbindelser kan underkastes almindelig 10 isolering og rensning som f.eks. søjlechromatograf1, omkrystallisation eller ekstraktion.
Forbindelsen med den almene formel 1 eller et salt heraf, hvori R^ betegner et halogenatom (svarende til forbindelsen med den almene formel la), kan også anvendes som 15 et mellemprodukt til fremstilling af en forbindelse, hvori betegner en substitueret eller usubstitueret cyklisk aminogruppe (svarende til forbindelsen med den almene formel Ib).
Dersom den omhandlede forbindelse anvendes som lægemiddel 20 eller terapeutisk præparat, blandes det passende med bærestoffer, der anvendes indenfor almindelig farmaceutisk praksis, og omdannes til tabletter, kapsler, pulvere, sirupper, granuler, suppositorier, salver eller injektioner på sædvanlig måde. Administreringsmåden, dosis 25 og antallet af administreringer kan passende udvælges afhængigt af patientens symptomer, og præparaterne kan administreres peroralt eller parenteralt (f.eks. ved injektion, drop eller administrering i rectum) til en voksen patient i en mængde på 0,ltil 100 mg/kg/dag 30 1 en eller flere portioner.
Opfindelsen forklares nærmere nedenfor under henvisning til referenceeksempler, eksempler og præparationseksemp-
DK 165877B
18
Symbolerne anvendt i referenceeksempler og eksemplerne har følgende betydninger:
Me: methylgruppe, Et: ethylgruppe, n-Pr: n-propylgruppe, i-Pr: isopropylgruppe, 5 Ac: acetylgruppe */ allylgruppe, /\/ : ethylengruppe
Referenceeksempel 1 I 210 ml chloroform opløstes 21 g 2,6-dichlor-5-fluorniko-tinsyre, og 23,8 g thlonylchlorid og 0,1 g N,N-dimethyΙ-ΙΟ formamid tilsattes den fremstillede opløsning. Blandingen omsattes 2 timer ved 70 °C. Opløsningsmidlet og overskud af thionylchlorid afdestilleredes under reduceret tryk, og remanensen opløstes i 21 ml tetrahydrofuran. I 110 ml tetrahydrofuran opløstes 25,1 g diethylethoxymagnesium-15 malonat, og opløsningen afkøledes til -40 °C - 30 °C.·
Til denne opløsning dryppedes en tetrahydrofuranopløsning af 2,6-dichlor-5-f luornikotinoylchlond, der var fremstillet forud ved samme temperatur i løbet af 30 minutter. Den blandede opløsning omrørtes ved denne tem-20 peratur i 1 time, og herefter hævedes opløsningens tem peratur gradvist til stuetemperatur. Opløsningsmidlet fjernedes ved afdestillation under reduceret tryk, og remanensen tilsattes 200 ml chloroform og 100 ml vand. pH indstilledes til 1 med 6 N saltsyre. Det organiske 25 lag fraskiltes, der vaskedes først med 50 ml vand, deref ter med 50 ml 5 % vandig natriumhydrogencarbonatoplésning og endelig med 50 ml mættet vandig natriumchloridopløsning, og der tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk, 30 og den olieagtige forbindelse tilsattes 50 ml vand og 0,15 g p-toluensulfonsyre, hvorefter den fremstillede blanding omsattes under kraftig omrøring ved 100 °C i 2 timer. Reaktionsblandingen ekstraheredes med 100 ml 19
DK 165877 B
chloroform. Det organiske Jag vaskedes med 50 ml mættet vandig natrlumch1 or i dop 1øsning og tørredes over vandfrit magnesiumsu1fat, hvorefter opløsningsmidlet afdest i 1leredes under reduceret tryk. Remanensen rensedes ved hjælp af søjlechromatografi ("WAKO" SILICAGEL C-200, eluerings-5 middel: toluen), hvorved der opnåedes 23,5 g ethyl (2,6-di- chlor-5-fluornikotinoyl)-acetat, der smeltede ved 64 °C -65 °C.
IR (KBr ) cm-1:-γ^ε = 0 1650, 1630, 1620 NMR (CDCl^) <£ værdier: 10 1,25 ( 1,29H, t, J = 7Hz) , 1,33 (1,71H, t, J=7Hz), 4.07 (1,laH, s), 4,28 (2H, q, J=7Hz), 5,82 (0,4H, s), 7,80 (IH, d, J='Hz), 12,62 (0,42H, s)
Referenceeksempel 2 I 40 ml benzen opløstes 8,8 g ethyl (2,6-dichlor-5-fluor-15 nikotinoy1)acetat, og 4,5 g N,N-dimethy1formamidodimethy1- acetal tilsattes, hvorefter den fremstillede blanding omsattes 1,5 time ved 70 °C. Herefter tilsattes reaktions-blandingen 4,1 g 2,4-difluoram 1 in, og den fremstillede blanding omsattes i 4 timer ved stuetemperatur. Opløsmngs-20 midlet afdestilleredes under reduceret tryk. Remanensen rensedes ved søjlechromatografi ("WAKO" SILICAGEL C-200, elueringsmiddel: chloroform), hvorved der opnåedes 9,0 g ethy1-2-(2,6-dichlor-5-fluornikotinoy1)-3-(2,4-difluor-phenylamino)-acrylat, der smeltede ved 138 °C - 139 °C.
25 IR (KBr) cm"1^ c._0 169-0 (NMR ( CDC12 ) é værdier: 1.08 (3H, t, J = 7Hz) , 4,10 (2H, q, J = 7Hz), 6,77-7,40 (4H, m), 8,50 (IH, d, Jzl3Hz), 12,70 (IH, d, J=13Hz), 30
DK 165877 B
20
Tabel 2 O
C00Et
C1^N^C1 ?H Ui- NH
R2 .Forbindelse Fysiske egenskaber i Sap. co IR(KSrl “ls
_____=__=|====____ C=Q
(é) 110-114 1710, 1680 _F___ fol 92-93 1710, 1680 (ofF 135-137 1720 (sh), 1690.
78-80 1690 _F F___ jfOjT 1705, 1680 (sh)
Olieagtig
FIF
154-155 1720 (sh), 1685 100-101 1700 (sh), 1685 _F___ (έ) 123-125 1710, 1680 _Cl___ (fortsætter)
Tabel 2 (fortsat) 21
DK 165877 B
(O) 145-146' 1705, 1680 _Br___ (o) 147-149 1685
Me r'V'Me lOJ 114-116 1680 _F________
DK 165877 B
22
Referenceeksempel 3 (1) I 55 ml chloroform opløstes 5,5 g ethyl (2,6-dichlor-5-fluornikotinoy1)acetat, 2,37 g N-methylpiperazin og 2,37 g trimethylamin, og den fremstillede opløsning 5 omsattes ved 60 °C til 65 °C i 2 timer. Reaktionsblandingen vaskedes med 30 ml vand og der tørredes over vand-frit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk, og remanensen rensedes ved søjle-chromatografi ("WAKO" SILICAGEL C-200, elueringsmiddel: 10 chloroform), hvorved der opnåedes 5,4 g olieagtigt ethyl[2-chlor-5-fluor-6-(4-methyl-l-peperazinyl)nikotinoyl]acetat.
IR (rent) cm‘1:t/c_Q 1750., 1695 NMR (CDCl^) å værdier: 1,25 (3H, t, J = 7Hz), 2,32 (3H, s), 15 2,12-2,70 (4H, m), 3,55-3,96 (4H, m), 4,03 (2H, s), 4,20 (2H, q, J=7Hz), 7,78 (IH, d, J = 13Hz) På samme måde fremstilles den i tabel 3 angivne forbindelse.
(2) 23
DK 165877B
I 22,3 ml benzen opløstes 4,5 g ethy1[2-chlor-5-fluor-6-(4-methy1-1-piperaziny1)-nikotinoy1]acetat, og 1,87 g N,N-dimehtylformamidodimethylacetat tilsattes opløsningen, 5 hvorefter blandingen omsattes 2 timer ved 70 °C. Til reaktionsblandingen sattes 1,8 g 4-methoxy-2-methylani1 in, og den fremstillede blanding omsattes 4 timer ved stuetemperatur. Herefter afdestilleredes opløsningsmidlet under reduceret tryk, og remanenser rensedes ved søjlechromato-10 grafi ("WAKO" SILICAGEL C-200, elueringsmiddel: chloroform: ethanol = 100:1 (rumfang)). Den krystallinske forbindelse vaskedes med 10 ml diethylether, hvorved der opnåedes 5,0 g ethyl-2-[2-chlor-5-fluor-6-(4-methyl-l-piperazinyl)nikotinoyl]-3-(4-methoxy-2-methylphenyl-15 amino)acrylat, der smeltede ved 141-142 °C.
IR (KBr) cm-'*': 1710(sh), 1695 NMR (CDClj)^ værdier: 1,08 (3H, t, J = 7 H z ), 2,32 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,32-2,68 (4H, m), 3,47-3,83 (4H, m) , 3,75 (3H, s) 4,07 (2H, q, J=7Hz), 6,65-7,25 (3H, m), 7,20 (IH, d, J=13Hz), 8,48 (IH, d, J = 13Hz), 12,82 (IH, d, J=13Hz) På samme måde fremstilledes de i tabel '3 angivne forbindelser.
DK 165877B
24
Tabsi 3 O
NH
I, . R2
Forbindelse Fysiske egenskaber - ; Ί ir{*) R R Smeltepunkt cm-1: ν~π _ (°C)__c~° Αγ *2 [OJ 1735, Y Olieagtig 1700 F ·
Note: *1: KBr *2: Bent
DK 165877 B
2 5
Eksempel 1 (mellemprodukt) I 90 ml N,N-dimethylformamid opløstes 9,0 g ethy1-2-(2,6-di-chlor-5-fluornikotinoyl)-3-(2,4-difluorphenylamino)acrylat, 3,6 g natriumhydrogencarbonat tilsattes opløsningen, 5 hvorefter blandingen omsattes 20 minutter ved 120 °C.
Herefter afdestilleredes opløsningsmidlet ved reduceret tryk, og remanensen opløstes i 50 ml chlorform. Den fremstillede opløsning vaskedes først med 30 ml vand og derefter med mættet vandig natriumchloridopløsning, 10 hvorefter der tørredes over vandfrit magnesiumsulfat.
Opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk, og den krystallinske forbindelse vaskedes med 30 ml diethylether, hvorved der fremstilledes 7,0 g ethyl-7-chlor-6-fluor-l-(2,4-difluorphenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-15 naphthyridin-3-carboxylat med smeltepunktet 220 °C - 222 °c.
IR (KBr) cm_1:^c = 0 1730, 1690 NMR (CDCl^) £ værdier: 1,36(3H, t, J = 7Hz), 43Q(2H, q, J=7Hz), 6,80-7,60(3H, m), 8,27(1H, d, J=7Hz), 20 8,42(IH, s) På samme måde fremstilledes de i tabel 4 angivne forbindelser, der er værdifulde mellemprodukter ved fremstillingen af forbindelserne med formlen I.
Tabel 4 26
DK 165877 B
:χύ~· I 2 ir
Forbindelse Fysiske eqenskaber I I 77 7T IR(KBr) •p2 Smeltepunkt (°C) cm : VC=0 ώ 1730, I 231-232 ‘ 1705
F
(o^ 239-241 1685 A/ 1735, .
lOj 205-208 1685 244-246 1720, I F 1680
F
(fortsætter)
Tabel 4 (fortsat) 27
DK 165877B
Å-F 1730, jOj 207-209,5 1690 T-l r
F I F
VY 1735 (sh), (OJ 210-214 1705 'of γΎ· 207-208 1730, * 1680
F
fol 173°' V 181-186 1685 C1 fol i73°^ V 204"205 1685
Br Φ1735, 216-218 1695
Me
Xwe OJ 1735, Y 199-202 1685
F
DK 165877 B
28
Eksempel 2 (mellemprodukt) (1) I 35 ml chloroform opløstes 3,5 g ethyl-7-chlor-6-fluor-l-(2,4-difluorphenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat, og 1,5 g N-acetylpiperazin og 1,6 g triethyl-5 amin tilsattes derefter opløsningen, hvorefter hele blandingen omsattes 1 time ved 60 °C. Dernæst afdestillere-des opløsningsmidlet under reduceret tryk, og remanensen rensedes ved søjlechromatografi ("WAKO SILICAGEl C-200, elueringsmiddel: chloroform: ethanol = 30 ml (rumfang)), 10 hvorved der opnåedes 3,5 g ethyl-7-(4-acetyl-l-piperazi-nyl)-6-fluor-l-(2,4-difluorphenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat, der smeltede ved 207 °C - 209 °C.
IR (KBr) cm-1: oc_Q 1730, 1695 NMR (CDClj) £ værdier: 15 1,38(4H, t, J=7Hz), 2,05(3H, s), 3,53(8H, bs), 4,30(2H, q, J=7Hz), 6,80-7,75(3H, m), 8,00(1H, d, J = 13Hz), 8,30( IH? s) På samme måde fremstilledes de i tabel 5 angivne forbindelser, der er værdifulde mellemprodukter ved fremst.il-20 lingen af forbindelserne med formlen I.
Tabel 5 29
DK 165877 B
F YY^/C00Et R ! R2
Forbindelse Fysiske egenskaber 1 1 Smeltepunkt Π« R R (°C) cm-1: vc-0 /“N 1730, (OJ *\J- . 217-218 1695 F__
Me /—\ 1730,
" HN^ n- 144-146 169Q
Me
.. N)—S
HN N- 143 1730 ______
Me
Va 1725, BN N- 198-202 1690 __\e___ A /~\ 1730, 1<U MS\_yN- 193-lg4 1700 F · '
Tabel 5 (fortsat) 30
DK 165877 B
j J __ ér ™.
| N—1 1685
F
Me >—\ 1730 t 153-154 ,1700 _/ Me ΓΛ 1730, 153~155 1695 / \ 1730 (sh),
" 166-168 16QQ
I /-Λ 1725, [OJ 207 1695
Cl fol A“\ ' ' 1730' I^J MeN^JJ- 208 1690
Br (ΟΙ /Ά 1730' IUJ 167-169 1695
Me
DK 165877B
31 (2) I 25 ml 6 N saltsyre opløstes 2,5 g ethyl-7-(4-acetyl-l-piperazinyl)-6-fluor-l-(2,4-difluorphenyl)-l,4-dihydro- 4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat, og den fremstillede opløsning opvarmedes 2 timer med tilbagesvaling. Herefter 5 afkøledes reaktionsblandingen til stuetemperatur, og blandingen pH indstilledes til 12 med 1 N vandig natriumhydroxidopløsning og herefter til 6,5 med eddikesyre.
De aflejrede krystaller frafiltreredes, der vaskedes med 30 ml vand og tørredes, hvorved der opnåedes 1,8 10 g 6-fluor-l-(2,4-difluorphenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)- l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre.
NMR (TFA-d^)^ værdier: 3,30-4,50(8H, m), 7,00-7,85(3H, m), 8,33(IH, d, J = 13Hz ), 9,21(1H, s) 15 På samme måde fremstilledes de i tabel 6 angivne forbindelser.
Tabel 6 32
DK 165877B
;χ)Τ“
R . I
R2
Forbindelser Fysiske egenskaber 2 . 3 Smeltepunkt IR(KBr) R R —
____[°C]_ cm : vc=Q
MeHN O >280 1720 (sh) I
F
" \- 279-280 1725 (sh) (θΧ^ " 234-236 1720
rVF
lOJ " 222-224 1725 \Ap " >280 1720
F
(fortsætter)
Tabel 6 (fortsat) 33
DK 165877 B
'ίο/
MeNHH^yi- 254-258 1725
F
j—\ JO) HN^ ^J- 205-207 1730
F
fyVf |OJ " 225-227 1725 ~é> S/ · " >280 1725
Cl (o) " 273-277 1720
Br ” 245-246 1725
Me
Tabel 6 (fortsat) 34
DK 165877 B
(OJ HN 230-232 1730
F
- - *— - ' ^ - — — I- - - -
Note: * N-metoden anvendes i stedet for KBr-metoden.
Eksempel 3 (1) I 5 ml chloroform opløstes 0,50 g ethyl-7-chlor-6-fluor-l-(2,4-difluorphenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat, og til den fremstillede opløsning sattes 0,20 g 3-acetylaminopyrrolidin og 0,15 g triethylamin, hvorefter hele blandingen omsattes 1 time ved 60 °C.
Dernsst afdestilleredes opløsningsmidlet under reduceret tryk, og remanensen rensedes ved søjlechromatografi ("WAK0" SLILIGAGEL C-200, elueringsmiddel: chloroform: ethanol = 30 : 1 (rumfang)), hvorved der opnåedes 0,5 g ethyl-7-(3-acetylamino-l-pyrrolidinyl)-6-fluor-l-(2,4-difluorphenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-car-boxylat, der havde smeltepunkt ved 233 °C - 235 °C.
DK 165877 B
35 IR (KBr) cm-1: ^C_Q 1725, 1700 NMR (CDClj) tf værdier: 1,32(4H, t, J=7Hz), 1,77-2,27(m) 2,08 (s)>(5H)’ 5 3,12-3,74(4H, m), 4,02-4,74(m) 4,29(q, j = 7Hz ; (3H) ’ 6,75-7,60(4H, m), 7,93(1H, d, J=8Hz), 8,24(IH, s) På samme måde fremstilledes de i tabel 7 angivne forbind-10 eiser.
DK 165877 B
36
Tabel 7 R2
Forbindelser Fysiske egenskaber_ 9 3 . Smeltepunkt IR(KBr) R R ion „ -1. „ I C] cm : vc=0 (o) H°V\ 1730' ^ [_/- 231-233 17Q0
F
(2) I *2,5 ml 6 N saltsyre opløses 0,25 g ethyl-7-(3-acetyl-amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluor-l-(2,4-di fluorphenyl)-l,4-di-hydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat, og opløsningen opvarmes 2 timer med tilbagesvaling. Herefter afkøledes s reaktionsblandingen til stuetemperatur, og blandingens pH indstilledes til 12 med 1 N vandig natriumhydroxidopløsning og herefter til 6,5 med eddikesyre. De aflejrede krystaller frafiltreredes, der vaskedes med 2 liter vand og tørredes, hvorefter der opnåedes 0,18 g 7-(3-ami-13 no-1-pyrrolidiny1)-6-fluor-l-(2,4-difluorphenyl)-l,4-dihy- dr0-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre.
NMR (TFA-d^) <5 værdier: 2,25-2,85(2H, m), 3,37-4,69(5H, m), 6,93-7,81(3H, m·, 8,22(1H, d, JrllHz), 15 9,16(IH, s) På samme måde fremstilledes de i tabel 8 angivne forbindelser .
DK 165877 B
37
Tabel 8 O
F COOH
VrY
h
R
Forbindelse Fysiske egenskaber
Smeltepunkt IR (KBr) R R -1 v (°C) cm : C=0 fnl π^ν-χ _V 260-263 1720
F
MeHN
. " N- 259-261 1720 (sh) A/ ' 10J " 275-278 1720 (sh)
F
rVF H2N>-\ 101 N- 278-280 1720· I F ^
F
Eksempel 4
DK 165877B
38 (1) I 15 ml 6 N saltsyre opslæmmedes 0,50 g ethyl-7-chlor- 6-fluor-l-(2, 4-difluorphenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naph-thyridin-3-carboxylat, og suspensionen opvarmedes 3 timer 5 med tilbagesvaling. Herefter' fortyndedes reaktionsblandingen med 50 ml vand, og den ekstraheredes med tre 50 ml portioner chloroform. Ekstrakterne blev slået sammen og vasket med 100 ml mættet vandig natriumchlo- ridopløsning og tørret over vandfrit magnesiumsulfat.
X0 Opløsningsmidlet afdesti lieredes under reduceret tryk, og den krystallinske masse vaskedes med 15 ml diethyl- ether, hvorved det opnåedes 0,40 g 7-chlor-6-fluor-1- (2,4-difluorphenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyri- din-3-carboxylsyre, der smeltede ved 244 °C - 248 °C.
15 IR (KBr) cnT1:^ C=0 1720 NMR (dg-DMS0)^ værdier 7,26-8,56 (3H, m), 8,86 (IH, d, J=7Hz), 9,18 (IH, s) (2) I 3 ml dimethylsulfoxid opslæmmedes 0,30 g 7-chlor-6-20 fluor-l-(2,4-difluorphenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naph- thyridin-3-carboxylsyre, og til suspensionen sattes herefter 0,25 g N-methylpiperazin, hvorefter suspensionen omsattes 30 minutter ved 60 °C. Dernæst afdestilleredes opløsningsmidlet under reduceret tryk, og remanensen 25 tilsattes 30 ml vand. Blandingens pH indstilledes til 12 med 10 % vandig natriumhydroxidopløsning, herefter indstilledes til 7 med eddikesyre. Den aflejrede krystallinske masse frafiltreredes og vaskedes med 5 ml vand, hvorved der opnåedes 0,24 g 6-fluor-l-(2,4-difluorphenyl)-30 1,4-dihydro-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-l,8-naph- thyridin-3-carboxylsyre, der smeltede ved 208 °C - 209 °C.
DK 165877 B
39 IR (KBr) cm"1: C = 0 1730 NMR (TFA-d^)^ værdier: 3,30 (3H, s), 3,45-5,25 (8H,m), 7,12-8,10 (3H, m), 8,49 (IH, d, 3=13Hz), 5 9,38 (IH, s)
Eksempel 5 I 50 ml N,N-dimethylformamid opløstes 5,0 g ethyl-2-[2-chlor-5-fluor-6-(4-methyl-l-piperazinyl)nikotinoyl]-3-(4-methoxy-2-methylphenylamlno)-acrylat, herefter satin tes 1,03 g natriumhydrogencarbonat til opløsningen, og blandingen omsattes 3 timer ved 120 °C. Opløsningsmidlet afdestilleredes herefter under reduceret tryk, og remanensen opløstes i 50 ml chloroform. Den fremstillede opløsning vaskedes først med 30 ml vand og derefter 1 Tj med 30 ml mættet vandig natriumchloridopløsning, hvorefter der tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk, og den krystallinske masse vaskedes med 30 ml diethylether, hvorved der opnåedes 2,38 g ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-l-2Π (4-methoxy-2-methylphenyl)-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat, der smeltede ved 144 °C - 145 °C.
-1 V
IR (KBr) cm : C=0 1730, 1690 NMR (CDClj) 6 værdier: 25 1,33 (3H, J=7Hz), 1,95 (3H, s), 2,20 (3H, s, 2,05-2,62 (4H, m), 3,32-3,63 (4H, m), 3,82 (3H, s), 4,32 (2H, q, J=7Hz), 6,60-7,15 (3H, m), 8,02 (IH, d, J=13Hz), 8,23 (IH, s) 30 På samme måde fremstilledes de i tabel 9 angivne forbindelser.
DK 165877B
AO
Tabel 9 O
F li COOEt
YxV
R I
i2
Forbindelse Fysiske egenskaber
Smeltepunkt IR (KBr) R · r3 -1 v (°C) cm : VC=0 (rtf' f~\ 1735,
MeN N- 168-171 ^ ' N-/ 1720
F
- 41
Eksenpel 6
DK 165877 B
I 5 ni 47 % hydrogenbrornidsyre opløstes 2,0 g ethyl-5- fluor-l,4-dihydro-I-(4-methoxy-2-methylphenyl)-7-(4-me- thyl-l-piperazinyl)-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat,
3 og den fremstillede opløsning omsattes 2 timer ved 120 °C
til 125 °C. Herefter indstilledes reaktionsblandingens pH til 13 med 10 % vandig natriumhydroxidopløsning og herefter til 6,5 med eddikesyre. De aflejrede krystaller frafiltreredes, og der vaskedes med 10 ml vand, hvorved 10 der opnåedes 1,8 g 6-fluor-I,4-dihydro-l-(4-hydroxy-2-me- thylphenyl)-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-l,8-naphthy-ridin-3-carboxylsyre med et smeltepunkt >280 °C.
IR (KBr) cm"1: ^0=0 1725, 1700 (sh) NRM (TFA-d^) £> værdier: 15 2,08 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,88-5,12 (8H, n), 6,93-7,62 (3H, m), 9,25 (IH, s), 9,43 (IH, d, 3=13Hz) På samme nåde fremstilledes de i tabel 10 angivne forbindelser.
' 42
DK 165877 B
Tabel 10 O
F II COOH
γνγ r3/^n^n^ _Forbindelse___Fysiske egenskaber______ 2 3 IR (KBr) K R Smeltepunkt Ί ,(°c) cm : vc=0 fo| Γ\ 1725, ( N- · 143-146 i \_/ 1710
OH L/XU
" ffi/ N- >280 1710 / \ " MeN_N- >280 1710
EtN ^S- · >280 1730 \_/ A~\ " n-PrN^_N- >280 1725 " i-PrN N- >280 1715 /—\ 1720, " HO^-N N- 200-205 N-/ 1705 .
" /VN_N- >280 1725 (fortsættes)
IDK 165877 B
Tabel 10 (fortsat) 43 _;_I--—__j ____________i_-......... i 1 Me/Λ- 245‘250 1725' (0] N / (dekomp.) 1700 (sh)
OH
A/oh 1725' (of " >2S0 · 1690 [Oj^ HN N- 220-224 T N—f 1710
F
/—\ 1730, " MeN N- >280 ,,.
\ f 1710 (sh) (O^ " >280 1730
OH
/ \ " HN^_N- >255 1725 /—\ lOJ MeN^_N- 251-252 1720
OH
1725 (sh) ' >28° 1700
Me fo] 1730' ^Me " 228-230 1700 (sh)
OH
(fortsættes)
Tabel (fortsat) 44
DK 165877 B
I Ms -- HN V 275 1720 OH _
Eksempel 7 I 10 ml 47?ί hydrogenbromidsyre opløstes 0,40 g ethyl-6-fluor-l,4-dihydro-l-(4-methoxyphenyl)-7-(l-pyrrolidinyl)- 4-oxo-l,8-naphthyridin-5-carboxylat, og opløsningen 5 omsattes 2 timer ved 120 - 125 °C. Reaktionsblandingens pH indstilledes til 15 med 10?ό vandig natriumhydroxid-opløsning og herefter til 6,5 med eddikesyre. De aflej- rede krystaller frafiltreredes og vaskedes med 4 ml •vand, hvorved der opnåede 0,50 g 6-fluor-l,4-dihydro-10 l-(4-hydroxyphenyl)-7-(l-pyrrolidinyl)-4-oxo-l,8-naphthy- ridin-5-carboxylsyre, der smeltede ved 265 - 265 °C.
IR (KBr) cm“1:'Oc = 0 1725, 1705 NMR (TFA-d^)£ værdier 1,54 - 2,40 (4H, m), 5,14 - 4,14 (4H, 15 m), 6,95 - 7,69· (4H, m), 8,09 (IH, d, J=12 Hz), 9,14 (IH, s).
På samme måde fremstilles følgende forbindelse: 6-Fluor-l,4-dihydro-l-(4-hydroxyphenyl)-7-(5-hydroxy- l-pyrrolidinyl)-4-oxo-l,8-naphthyridin-5-carboxylsyre
20 Smp. : 180 - 185 °C
IR (KBr) cm-1: 'i C = 0 1725, 1705.
Eksempel .8 45
DK 165877 B
Til 0,1 g ethyl-7-(4-acetyl-l-piperazinyl)-6-fluor-l-(4-fluorpheny1)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat sattes 2 ml 1 N vandig natriumhydroxidopløs-5 ning og 2 ml ethanol, og den fremstillede opløsning omsattes i 10 minutter ved 40 - 50 °C. Herefter tilsattes reaktionsblandingen eddikesyre for at indstille pH til 6,5. Blandingen ekstraheredes med to 5 ml portioner chloroform. De forenede chloroformekstrakter vaskedes 10 først med 5 ml vand og derefter med 5 ml mættet vandig natriumchloridopløsning, og der tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk, og den krystallinske masse vaskedes med to ml diethylether, hvorved der opnåedes 0,08 g 15 7-(4-acetyl-l-piperazinyl)-6-fluor-l-(4-fluorphenyl)- 1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, der smeltede ,>280 °C.
IR (KBr) cm"1:^ C=0 1730 NMR (dg-DMSQ)ζværdier 20 2,05 ( 3H, s), 3,57 (8H, bs), 7,13 - 7,80 (4H, m), 8,13 (IH, d, 0=13 Hz), 8,70 (IH, s).
På samme måde fremstilledes forbindelserne i tabel 11.
Tabel II
46
DK 165877 B
0
F v I! COOH
' bYXj i* _Forbindelse__Fysiske egenskaber_ 2 2 Smeltepunkt IR (KBr) (°C) cm"1: VC=0 tP) · Me/~V 282-290 Z \_( 1700 (sh) Γ
Me " V~\ HN N- 268-270 1725
Me / \ ” HN N- 283-285 1720 )-1
Me
Me
) V
" HN N- 267-270 1730
N-C
Me 1 1 (fortsættes)
Tabel H (fortsat) 47
DK 165877 B
MeN ^51- >280 1720 P N / .....Λ/ : lOJ " 208-209 1730
F
Me V~\ " HN_N- >280 1720
Me " MeN_^N- 210-211 1735
Me
/—C
" MeN_^N- 225-226 1720 /—\ " #\/\_219-220 1730 (O) MeN ^N- 283-284 1730, N ' 1700 (sh) (fortsættes)
DK 165877B
Tabel 11 (fortsat) 48 ^ _ _ _ _rt 1730 , fol MeN N- 277-280 \_/ 1700 (sh)
Br - _____ (o) « 271-274 1725
Me __________
Eksempel 9
Til 0,10 g ethyl-6-fluor-l-(4-fluorphenyl)-l,4-dihydro- 7-(3-hydroxy-l-pyrrolidinyl)-4-oxo-l,8-naphthyridin- 3-carboxylat sattes 2 ml 1 N vandig natriumhydroxid-5 opløsning og 2 ml ethanol, og blandingen omsattes 10 minutter ved 40 - 50 °C. Herefter tilsattes reaktions-blandingen eddikesyre for at indstille til pH 1,5. Blandingen ekstraheredes herefter med to 5 ml portioner chloroform. De forenede ekstrakter vaskedes herefter 1(1 først med 5 ml vand og derefter med 5 ml mættet vandig natriumchloridopløsning, hvorefter der tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdestille-redes under reduceret tryk, og den krystallinske masse vaskedes med 2 ml diethylether, hvorved der opnåedes 15 0,08 g 6-fluor-l-(4-fluorphenyl)-l,4-dihydro-7-(3-hydroxy- 1-pyrrolidiny1)-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, der smeltede >280 °C.
IR (KBr) cm"1: ^0 = 0 1730 NMR (d^-DMSO)^værdier 49
DK 165877B
1,92 - 2,52 (2H, m), 3,22 - 5,00 (5H, m), 6,97 - 7,60 UH, m), 8,01 (IH, d, J = ll Hz), 9,00 (IH, s).
På samme måde fremstilledes de i tabel 12 angiv/ne for-5 bindeiser.
Tabel .12 'vyV'” i’.
Forbindelse Fysiske egenskaber
Smeltepunkt IR (KBr) R RJ · Ί (°C) cm 1i VC=0
Å Me0N
J _N- .264-265 1725 LSJ " 227 1725
F
DK 165877 B
50
Eksempel 1Q
I 2,5 ml koncentreret saltsyre opløstes 0,25 g 6-fluor- 1,4-dihydro-l-(4-hydroxy-2-methylphenyl)-4-oxo-7-(1-pi-perazinyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, og herefter 5 tilsattes den fremstillede opløsning 20 ml ethanol, hvorefter blandingen omrørtes 15 minutter ved stuetemperatur. De udfældede krystaller frafiltreredes og vaskedes i med 5 ml ethanol, hvorved der opnåedes 0,2 g af saltsyresaltet af 6-fluor-1,4-dihydro-l-(4-hydroxy-2-methyl-10 phenyl)-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-l,8-naphthyridin-3-carb- oxylsyre, der smeltede } 280 °C.
IR (KBr) cm"1:>?C = 0 1725 (sh), 1705.
Pa samme made fremstilledes de i tabel 13 angivne forbindelser .
DK 165877 B
51
Tabel 13 O
F I COOH
Saltsyresy-
resaltet af II
i2
Forbindelse Fysiske egenskaber
Smeltepunkt IR (KBr) IT R -1 Λ, (°C) cm : VC=0 fol / \
MeN N- 283 1730 F N / (ΟΙ ΉΝ N- 275-278 1720 T^F V_/ F_.....
(r^ 249-252 ^ " (dekomp.) 1730
F
(C)) " >280 1710
OH
" MeN N- 280-282 1730 p r~\ i72o (sh), |OJ HN N- 279-283 T N-f 1705
OH
(fortsættes)
Tabel 13 (fortsat) 52
DK 165877 B
1* /—\ 1720 (sh), \r^\ MeN N- 266-269 V_y 1700
OH
I Me " 282 1730
OH
Eksempel 11 I 20 ml koncentreret saltsyre opløstes 2,0 g 7-(3-amino-l-pyrrolidiny1)-6-fluor-l-(2, 4-difluorphenyl)-1,4-dihydro- 4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, og herefter til-5 sattes opløsningen 200 ml ethanol ved stuetemperatur, og der omrørtes i 15 minutter. De aflejrede krystaller fra filtreredes, og der vaskedes med 40 ml ethanol, hvorved der opnåedes 1,4 g af saltsyresaltet af 7-(3-ami-no-l-pyrrolidinyl)-6-fluor-l-(2,4-difluorphenyl)-l,4-ig dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, der smeltede ved 247 - 250 °C (dekomp.).
IR (KBr) cm'1:^ C=0 1730.
Eksempel J.2 (1) I 2,5 ml chloroform opløstes 0,5 g ethyl-2-(2,6-di-15 chlor-5-fluornicotinoyl)-3-(2,4-difluorphenylamino)acry-lat, 0,143 g N-methylpiperazin og 0,145 g triethylamin, og den fremstillede opløsning opvarmedes 3 1/2 time med tilbagesvaling. Herefter vaskedes reaktionsblandingen først med 3 ml vand og derefter med 3 ml mættet vandig
DK 165877 B
53 natriumchloridopløsning, og der tørredes over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet afdampedes under reduceret tryk, og remanensen rensedes ved søjlechromatogra-fi ("WAKO" silicagel C-200, elueringsmiddel: chloro-5 formrethanol = 50:1 (rumfang)), hvorved der opnåedes 0,294 g af det olieagtige ethyl-2-[2-chlor-5-fluor-6-(4-methyl-l-piperazinyl)nicotinoyl]-3-(2,4-difluorphenyl-amino)acrylat.
IR (rent) cm"1: ^C=0 1735, 1700 10 NMR (CDC1j)&værdier 1,13 (3H, t, J=7 Hz), 2,36 (3H, s), 2,55 (4H, t, J=5 Hz), 3,70 (4H, t, J=5 Hz), 4,15 (2H, q, J = 7 Hz), 6,77 - 7,90 (4H, m), 8,51 (IH, d, J=13 Hz), 12,50 (IH, d, J=13 Hz).
15 (2) Ved at behandle 0,2 g ethyl-2-[2-chlor-5-fluor-6- (4-methyl-l-piperazinyl)nicotinoyl]-3-(2,4-difluorphenyl-amino)acrylat som beskrevet i eksempel 6 og 9 opnåedes 0,12 g 6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-7-(4-methyl-l-piperazinyl)-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxyl-20 syre, der smeltede ved 208 - 209 °C.
Eksempel 13
Til 0,3 g ethyl-7-(4-ethoxycarbonyl-2-methyl-l-pipera-zinyl)-6-fluor-l-(2,4-difluorphenyl)-l,4-dihydro-4-oxo- 1,8-naphthyridin-3-carboxylat sattes 5 ml 1 N vandig 25 natriumhydroxidopløsning og 5 ml ethanol, og blandingen omsattes 2 timer ved 90 °C. Herefter tilsattes reaktions-blandingen eddikesyre for at indstille til pH 6,5. De aflejrede krystaller fra filtreredes, der vaskedes med vand og tørredes, hvorved der opnåedes 0,2 g 6-fluor-30 l-(2,4-difluorphenyl)-l,4-dihydro-7-(2-methyl-l-pipera- zinyl)-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, der smeltede ved 230 - 239 °C.
54
DK 165877B
IR (KBr) cm'1: \>C = 0 1730 NMR (TFA-d^) £ værdier 1,50 (3H, s), 3,20 - 5,15 (7H, m), 7,00 - 7,90 (3H, m), 8,35 (1H, d, J=13 Hz), 9,20 5 (1H, s).
Eksempel 14 I 20 ml ethanol opslæmmedes 1,0 g af dihydrochlorid -saltet af 3-aminopyrrolidin, og 2,06 g triethylamin tilsattes den fremstillede suspension til dannelse af 10 en opløsning. Herefter tilsattes opløsningen 2,0 g ethyl- 7-chlor-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-l,4-dihydro-4-oxo- 1,8-naphthyridin-3-carboxylat i løbet af 15 minutter ved 30 °C, og den fremkomne blanding omsattes 3 timer ved denne temperatur. Efter omsætningen tilsattes reak-15 tionsblandingen 30 ml vand, og de udfældede krystaller frafiltreredes og vaskedes med 4 ml vand. Den krystallinske masse opslæmmedes i 13 ml 6 N saltsyre, og den fremstillede suspension opvarmedes 2 timer med tilbagesvaling. Derefter afkøledes reaktionsblandingen, og de 20 udfældede krystaller frafiltreredes og vaskedes med to 2 ml portioner vand, hvorved der opnåedes 1,97 g af saltsyresaltet af 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-6-fluor-1-(2,4-difluorphenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin- 3-carboxylsyre.
25 IR (KBr) cm"1: ^0=0 1730 Eksempel 15 I 75 ml ethanol og 75 ml vand opslæmmedes 10,0 g 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-6-fluor-l-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre. Til sus-30 pensionen sattes 5,2 g p-toluensulfonsyremonohydrat ved 40 °C, og blandingen omrørtes ved denne temperatur
DK 165877B
5 5 i 30 minutter. Herefter afkøledes reaktionsblandingen til 15 °C, og de udfældede krystaller frafiltreredes og vaskedes med et blandet opløsningsmiddel af 5 ml ethanol og 5 ml vand, hvorved der opnåedes 12,8 g p-5 toluensulfonsyremonohydratsalt af 7-(3-amino-l-pyrro-lidinyl)-6fluor-l-(2,4-difluorphenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, der smeltede ved 258 - 260 °C.
IR (KBr) cm'1:'^C = 0 1735 10 NMR (DMSO-dg)^værdier 1,82 - 2,42 (m)1 ($h) 3,12 - 4,30 2,27 (s) J ’ (5H, m) 6,92 - 8,17 (8H, m), 8,79 (IH, s).
På samme måde fremstilledes følgende forbindelse: 15 Oxalsyresaltet af 7-(3-amino-l-pyrrolidiny1)-6-fluor- l-(2,4-difluorphenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyri-din-3-carboxylsyre, der smeltede ved 250 - 253 °C.
Smp.: 250 - 253 °C IR (KBr) cm"1:'? C = 0 1730.
20 Eksempel 16
Til en opløsning af 1,6 g methansulfonsyre og 25 ml eddikesyre sattes 5,^00 g 7-( 3-amino-l-pyrrolidinyl )-6-f luor-l-(2,4-difluorphenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-napthyridin-3-carboxylsyre, hvorefter den fremstillede suspension 25 omrørtes ved stuetemperatur til dannelse af en opløs ning. Opløsningen tilsattes 100 ml ethanol i løbet af 30 minutter ved 40 - 45 °C. Herefter afkøledes reaktionsblandingen til stuetemperatur, og der omrørtes i 30 minutter. De udfældede krystaller frafiltreredes og 30 vaskedes med tre 20 ml portioner ethanol, hvorved der 56
DK 165877B
opnåedes 3,12 g-methansulfonsyresalt af 7-(3-amino-l-pyr-rolidinyl)-6-fluor-l-(2,4-difluorphenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, der smeltede >300 °C.
5 IR (KBr) cm-1: °C=0 1735.
På samme måde fremstilledes følgende forbindelse:
Svolvsyresaltet af 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-6-fluor-l-(2,4-difluorphenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin- 3-carboxylsyre, der smeltede ved 220 - 230 °C.
10 IR (KBr) cm"1: ^C=0 1735.
Præparationseksempel 1 50 g 6-fluor-l-(2,4-difluorphenyl-l,4-dihydro-4-oxo- 7-(l-piperazinyl)-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre blandedes med 49 g krystallinsk cellulose, 50 g majsstivelse 15 og 1 g magnesiumstearat, og blandingen blev slået til 1000 flade tabletter.
Prsparationseksempel 2 100 g 6-fluor-l-(2,4-difluorphenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre blev 20 blandet med 50 g majsstivelse, og der fyldtes i 1000 ti kapsler.
Præparationseksempel 3 50 g 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-(2,4-difluorphenyl)-6-f luor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre 25 blev blandet med 49 g krystallinsk cellulose, 50 g majsstivelse og 1 g magnesiumstearat, og blandingen blev
DK 165877 B
57 slået til 1000 flade tabletter.
Præparationseksempel 4 '100 g 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-(2,4-difluorphenyl)- 6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxyl-5 syre blandedes med 50 g majsstivelse og 1000 kapsler blev fyldt med blandingen.
Claims (5)
- 58. DK 165877 B 1. l,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxyl-syrederivat eller salt heraf med formlen xir 1
- 2 R2 2 kendetegnet ved, at R betegner en arylgruppe substitueret med mindst én substituent valgt blandt 5 et halogenatom, en alkylgruppe og en hydroxygruppe, og betegner en 1-pyrrol.idinyl-, piperidino- eller 1-piperaz.inylgruppe, der eventuelt er substitueret med mindst én substituent valgt blandt alkyl-, amino-, hydroxy-, alkenyl- og alkylaminogrupper. 10 2. 7-(3-Amino-l-pyrrolidinyl)-l-(2,4-difluorphenyl)- 6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyrid.in-3-carboxylsyre eller salt heraf.
- 3. l-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre eller 15 salt heraf.
- 4. 7-(2-Amino-l-pyrrolid.inyl)-6-fluor-l-(4-fluorphenyl)- l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre eller salt heraf.
- 5. Antibakterielt præparat, kendetegnet ved, 20 at det omfatter et 1,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-l,8-naphthy- ridin-3-carboxylsyrederivat eller salt heraf med formlen DK 165877 B Frrvc- J 1 2 2 hvor R betegner en arylgruppe substitueret med mindst én substituent valgt blandt et halogenatom, en alkyl-gruppe og en hydroxygruppe, og betegner en 1-pyrro-lidinyl-, piperidino- eller 1-piperazinylgruppe, der 5 eventuelt er substitueret med mindst én substituent valgt blandt alkyl-, amino-, hydroxy-, alkenyl- og al-kylaminogrupper.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8496384 | 1984-04-26 | ||
| JP59084963A JPS60228479A (ja) | 1984-04-26 | 1984-04-26 | １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK185685D0 DK185685D0 (da) | 1985-04-25 |
| DK185685A DK185685A (da) | 1985-10-27 |
| DK165877B true DK165877B (da) | 1993-02-01 |
| DK165877C DK165877C (da) | 1993-06-21 |
Family
ID=13845280
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK185685A DK165877C (da) | 1984-04-26 | 1985-04-25 | 1,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyrederivater og salte deraf, antibakterielle praeparater indeholdende saadanne forbindelser |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60228479A (da) |
| KR (1) | KR870001693B1 (da) |
| AR (1) | AR241911A1 (da) |
| AT (2) | AT389698B (da) |
| AU (2) | AU565087B2 (da) |
| BE (1) | BE902279A (da) |
| CH (1) | CH673458A5 (da) |
| CS (1) | CS250684B2 (da) |
| DD (1) | DD238795A5 (da) |
| DE (2) | DE3514076A1 (da) |
| DK (1) | DK165877C (da) |
| EG (1) | EG17339A (da) |
| ES (2) | ES8700256A1 (da) |
| FI (1) | FI80453C (da) |
| FR (2) | FR2563521B1 (da) |
| GB (2) | GB2158825B (da) |
| HU (2) | HU197571B (da) |
| ID (1) | ID21142A (da) |
| IL (1) | IL75021A (da) |
| IT (1) | IT1209953B (da) |
| LU (1) | LU85871A1 (da) |
| NL (2) | NL187314C (da) |
| NO (1) | NO162238C (da) |
| NZ (1) | NZ211895A (da) |
| PH (3) | PH22801A (da) |
| PL (1) | PL147392B1 (da) |
| PT (1) | PT80349B (da) |
| RO (2) | RO95509B (da) |
| SE (2) | SE463102B (da) |
| ZA (1) | ZA853102B (da) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6172753A (ja) * | 1984-09-18 | 1986-04-14 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | ピリジルケトン誘導体 |
| AU576657B2 (en) * | 1985-01-23 | 1988-09-01 | Toyama Chemical Co. Ltd. | Naphthyridine and pyridine derivatives |
| AT392789B (de) * | 1985-01-23 | 1991-06-10 | Toyama Chemical Co Ltd | Verfahren zur herstellung von 1-substituierten aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridinderivaten |
| DE3525108A1 (de) * | 1985-06-07 | 1986-12-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Antibakteriell wirksame chinoloncarbonsaeureester |
| ATE75740T1 (de) * | 1985-06-26 | 1992-05-15 | Daiichi Seiyaku Co | Pyridoncarbonsaeurederivate. |
| US4962112A (en) * | 1987-08-04 | 1990-10-09 | Abbott Laboratories | 7-(2-methyl-4-aminopyrrolidinyl)naphthryidine and quinoline compounds |
| IE62600B1 (en) * | 1987-08-04 | 1995-02-22 | Abbott Lab | Naphtyridine antianaerobic compounds |
| US4859776A (en) * | 1988-03-11 | 1989-08-22 | Abbott Laboratories | (S)-7-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-1-(ortho, para-difluorophenyl)-1,4-dihydro-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid and method for its preparation |
| JP2844079B2 (ja) * | 1988-05-23 | 1999-01-06 | 塩野義製薬株式会社 | ピリドンカルボン酸系抗菌剤 |
| DE3934082A1 (de) * | 1989-10-12 | 1991-04-18 | Bayer Ag | Chinoloncarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als antivirale mittel |
| AU1161492A (en) * | 1991-01-14 | 1992-08-17 | Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel quinolone compounds and processes for preparation thereof |
| FR2692577B1 (fr) * | 1992-05-26 | 1996-02-02 | Bouchara Sa | Nouvelles quinolones fluorees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant. |
| KR940014395A (ko) * | 1992-12-09 | 1994-07-18 | 강박광 | 신규한 퀴놀론 유도체 및 그의 제조방법 |
| KR0148277B1 (ko) * | 1993-01-18 | 1998-11-02 | 채영복 | 신규한 플루오르퀴놀론계 유도체 및 그의 제조방법 |
| AU4272793A (en) * | 1993-04-24 | 1994-11-21 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Novel quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same |
| KR950018003A (ko) * | 1993-12-09 | 1995-07-22 | 스미스클라인 비참 피엘씨 | 신규한 퀴놀론 유도체 및 그의 제조 방법 |
| DE69531305T2 (de) * | 1994-10-20 | 2004-05-13 | Wakunaga Seiyaku K.K. | Pyridoncarboxylat- derivate oder salze davon und antibakterielle zusammensetzungen die diese als aktiven bestandteil enthalten |
| WO1997040036A1 (fr) | 1996-04-19 | 1997-10-30 | Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouveaux derives de l'acide pyridonocarboxylique ou des sels de cet acide et agents antibacteriens contenant ces substances en tant que composant actif |
| KR20000052892A (ko) * | 1996-10-30 | 2000-08-25 | 빌프리더 하이더 | 나프티리딘 화합물의 제조 방법 및 신규 중간 생성물 |
| DE19713506A1 (de) | 1997-04-01 | 1998-10-08 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dichlor-5-fluornicotinonitril und die chemische Verbindung 3-Cyano-2-hydroxy-5-fluorpyrid-6-on-mononatriumsalz sowie dessen Tautomere |
| KR100768034B1 (ko) | 1999-03-17 | 2007-10-17 | 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 | 의약 조성물 |
| US6441182B1 (en) | 1999-06-10 | 2002-08-27 | Bayer Aktiengesellschaft | Method for the production of 2,6-dichloro-5-fluoro-nicotinic acid and coarse and particularly pure 2,6-dichloro-5-fluoro-nicotinic acid |
| WO2001017991A1 (fr) | 1999-09-02 | 2001-03-15 | Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive d'acide quinolinecarboxylique ou son sel |
| EP1313708A1 (en) * | 2000-08-29 | 2003-05-28 | Chiron Corporation | Quinoline antibacterial compounds and methods of use thereof |
| KR100981351B1 (ko) * | 2003-10-29 | 2010-09-10 | 주식회사 엘지생명과학 | 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실산의 제조방법 |
| CN101792443A (zh) * | 2010-03-09 | 2010-08-04 | 北京欧凯纳斯科技有限公司 | 氟代喹诺酮衍生物及其制备方法和用途 |
| JOP20190045A1 (ar) | 2016-09-14 | 2019-03-14 | Bayer Ag | مركبات أميد حمض 1- أريل-نفثيريدين-3-كربوكسيليك مستبدلة في الموضع 7 واستخدامها. |
| CN114369092A (zh) * | 2021-12-20 | 2022-04-19 | 赤峰万泽药业股份有限公司 | 甲苯磺酸妥舒沙星及其制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2125310A1 (en) * | 1971-05-21 | 1972-11-30 | Sterling Drug Inc , New York, NY (V St A) | 1-alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine 3-carboxylic acids antibac |
| AR223983A1 (es) * | 1978-08-25 | 1981-10-15 | Dainippon Pharmaceutical Co | Un procedimiento para-preparar derivados de acido 6-halogeno-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naftiridin-3-carboxilico |
| DE3033157A1 (de) * | 1980-09-03 | 1982-04-01 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| US4382937A (en) * | 1981-02-27 | 1983-05-10 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Naphthyridine derivatives and their use as anti-bacterials |
| IE55898B1 (en) * | 1982-09-09 | 1991-02-14 | Warner Lambert Co | Antibacterial agents |
| NZ210847A (en) * | 1984-01-26 | 1988-02-29 | Abbott Lab | Naphthyridine and pyridopyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions |
| IL74064A (en) * | 1984-01-26 | 1988-09-30 | Abbott Lab | 1,7-disubstituted-1,4-dihydro-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid derivatives and antibacterial compositions containing them |
| AU576657B2 (en) * | 1985-01-23 | 1988-09-01 | Toyama Chemical Co. Ltd. | Naphthyridine and pyridine derivatives |
| DE3525108A1 (de) * | 1985-06-07 | 1986-12-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Antibakteriell wirksame chinoloncarbonsaeureester |
-
1984
- 1984-04-26 JP JP59084963A patent/JPS60228479A/ja active Granted
-
1985
- 1985-04-18 DE DE19853514076 patent/DE3514076A1/de active Granted
- 1985-04-18 DE DE3546658A patent/DE3546658C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-04-23 GB GB08510297A patent/GB2158825B/en not_active Expired
- 1985-04-23 PH PH32174A patent/PH22801A/en unknown
- 1985-04-23 NL NLAANVRAGE8501172,A patent/NL187314C/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-04-24 RO RO126286A patent/RO95509B/ro unknown
- 1985-04-24 AT AT0122485A patent/AT389698B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-24 IL IL7502185A patent/IL75021A/en not_active IP Right Cessation
- 1985-04-24 EG EG261/85A patent/EG17339A/xx active
- 1985-04-24 DD DD85275518A patent/DD238795A5/de unknown
- 1985-04-24 NZ NZ211895A patent/NZ211895A/xx unknown
- 1985-04-24 RO RO118517A patent/RO91871B/ro unknown
- 1985-04-24 NO NO851643A patent/NO162238C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-04-24 AU AU41650/85A patent/AU565087B2/en not_active Expired
- 1985-04-24 PT PT80349A patent/PT80349B/pt unknown
- 1985-04-25 FI FI851637A patent/FI80453C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-04-25 ID IDP980525A patent/ID21142A/id unknown
- 1985-04-25 ES ES542584A patent/ES8700256A1/es not_active Expired
- 1985-04-25 CS CS853035A patent/CS250684B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1985-04-25 KR KR1019850002822A patent/KR870001693B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-04-25 HU HU873675A patent/HU197571B/hu unknown
- 1985-04-25 BE BE0/214909A patent/BE902279A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-04-25 SE SE8502017A patent/SE463102B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-04-25 AR AR85300190A patent/AR241911A1/es active
- 1985-04-25 CH CH1798/85A patent/CH673458A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-25 FR FR858506327A patent/FR2563521B1/fr not_active Expired
- 1985-04-25 HU HU851599A patent/HU194226B/hu unknown
- 1985-04-25 DK DK185685A patent/DK165877C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-04-25 ZA ZA853102A patent/ZA853102B/xx unknown
- 1985-04-26 LU LU85871A patent/LU85871A1/en unknown
- 1985-04-26 IT IT8548002A patent/IT1209953B/it active
- 1985-04-26 PL PL1985253108A patent/PL147392B1/pl unknown
-
1986
- 1986-01-31 ES ES551538A patent/ES8706673A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-07-17 GB GB8716897A patent/GB2191776B/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-20 PH PH35958A patent/PH25046A/en unknown
- 1987-10-20 PH PH35960A patent/PH25228A/en unknown
- 1987-11-25 AU AU81804/87A patent/AU612993B2/en not_active Expired
-
1988
- 1988-06-30 FR FR888808836A patent/FR2614620B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-31 AT AT0267888A patent/AT390258B/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-20 SE SE8804586A patent/SE501412C2/sv not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-04-15 NL NL9100648A patent/NL9100648A/nl not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK165877B (da) | 1,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyrederivater og salte deraf, antibakterielle praeparater indeholdende saadanne forbindelser | |
| US4665079A (en) | Antibacterial agents | |
| US5091384A (en) | Anti-bacterial quinolone- and naphthyridone-carboxylic acid compounds | |
| DK160276B (da) | 7-(3-aminosubstitueret-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyrederivater, salte eller hydrater deraf | |
| EP0266576A2 (en) | 1-Tert-alkyl-substituted naphthyridine and quinoline carboxylic acids as antibacterial agents | |
| US4777175A (en) | Antibacterial agents | |
| US4954507A (en) | 1-tertiary-alkyl-substituted naphthyridine carboxylic acid antibacterial agents | |
| AU2002233706C1 (en) | Pyridopyrimidine or naphthyridine derivative | |
| US4980353A (en) | 1-aryl-4-quinolone-3-carboxylic acids | |
| EP0288519A1 (en) | 1-tertiary-alkyl-substituted naphthyridine- and quinoline-carboxylic acid antibacterial agents | |
| EP0160284B1 (en) | Quino-benoxazine antibacterial compounds | |
| EP0153580B2 (en) | Naphthyridine antibacterial compounds | |
| US4965273A (en) | Certain 1-tertiary-butyl-naphthyridone carboxylic acid derivatives anti-bacterial agents | |
| EP0424851A1 (en) | Quinolone compounds and a process for their preparation | |
| JPS6233176A (ja) | １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩 | |
| US4791118A (en) | Quinolonecarboxylic acid derivatives and their preparation | |
| JPS61189281A (ja) | ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩 | |
| JPS62207258A (ja) | 新規なキノリン誘導体およびその塩 | |
| JPH07300472A (ja) | 新規キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法 | |
| US5776948A (en) | Fluoroquinoline derivative | |
| JPS6237006B2 (da) | ||
| JPS6284085A (ja) | １，４―ジヒドロ―４―オキソナフチリジン誘導体またはその塩 | |
| JPS62195380A (ja) | 新規なナフチリジン誘導体およびその塩 | |
| JPH0366688A (ja) | １，４―ジヒドロ―４―オキソナフチリジン化合物 | |
| CS250698B2 (cs) | Způsob výroby l,4-dihydro-4-oxonaftyridinových derivátů |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |