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Die vorliegende Erfindung betrifft
neue Pyridoncarbonsäure-Derivate
und Salze davon mit verbesserter antibakterieller Wirkung und peroraler
Absorption, sowie antibakterielle Mittel, die selbige enthalten.
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Stand der Technik
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Von den Verbindungen, die Pyridoncarbonsäure als
Grundskelett aufweisen, ist bekannt, dass viele davon als synthetische
antibakterielle Mittel nützlich
sind, da sie hervorragende antibakterielle Eigenschaften und ein
breites antibakterielles Spektrum aufweisen. Unter anderem finden
Norfloxacin (JP-A-141286/1978), Enoxacin (JP-A-31042/1980), Ofloxacin (JP-A-46986/1982),
Ciprofloxacin (JP-A-76667/1983), Tosufloxacin (JP-A-228479/1985)
und dergleichen in der klinischen Behandlung weit verbreitet Verwendung
bei der Behandlung von Infektionen.
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Diese Verbindungen bedürfen jedoch
weiterer Verbesserungen, was ihre antibakterielle Aktivität, die Darmabsorption,
die Stoffwechselbeständigkeit
und die Nebenwirkungen, insbesondere die Phototoxizität und Zytotoxizität, betrifft.
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Anderer Stand der Technik umfasst
die JP-A-62/135458, die als antibakterielle Mittel Chinolonverbindungen
der Formel:
umfassen, worin R
1 Halogen ist, R
2 Niederalkyl
oder Amino ist, R
3 Carboxyl ist, R
4 Halogen ist und R
5 H
oder Alkyl ist. Eine Ausführungsform
ist 1-(3-Methylmino-4-fluorphenyl)-3-carboxy-6-fluor-7-(piperazin-1-yl)-4-chinolon.
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Die JP-A-3/048682 offenbart als antibakterielle
Mittel Verbindungen der Formel:
worin R
1 Alkyl,
Amino oder (substituiertes) Phenyl ist, Y N oder -CX ist, worin
X H, Halogen oder Alkyl ist, R
2 H oder Alkyl
ist, R
3 H, Alkyl, Aralkyl oder Acyl ist,
Z O oder S ist, R
4 H oder Alkyl ist, R
5 H, Amino, Alkoxy oder OH ist, R
6 N, Alkyl, Aralkyl ist und n = 0 bis 3 ist.
Ein Beispiel ist 7-(2-(Carbamoyl)morpholino)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure.
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Die JP-A-3/066688 offenbart als antibakterielle
Mittel Verbindungen der Formel
worin R
1 Alkyl,
Amino oder (substituiertes) Phenyl ist, R
2 H,
Alkyl oder Acyl ist, R
3 H, Alkyl oder Aralkyl
ist (R
2 und R
3 können zusammen
mit N einen Heterozyklus bilden), R
4 H oder
Alkyl ist, R
5 H, Alkyl, Aralkyl oder Ester ist,
m = 2 oder 3 ist und n = 1 bis 3 ist. Ein Beispiel ist 7-(2-(Aminomethyl)morpholino)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridincarbonsäure.
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Die US-A-5.300.643 offenbart eine
große
Bandbreite von 1-(Substituiertes Phenyl)-6-halogen-4-oxo-3-chinolincarbonsäuren mit
einer Vielzahl von Substitutionen an der 7-Position, einschließlich Halogen
und N-heterozyklischer Gruppen, als antivirale Mittel.
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Das Ziel der vorliegenden Erfindung
besteht darin, neue Pyridoncarbonsäure-Derivate oder Salze davon,
die zufrieden stellend sind, was antibakterielle Wirkung, Darmabsorption,
Stoffwechselbeständigkeit
und Nebenwirkungen, insbesondere die Phototoxizität und Zytotoxizität, betrifft,
sowie ein antibakterielles Mittel bereitzustellen, das selbige umfasst.
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In Anbetracht der obigen Umstände haben
die Erfinder des vorliegenden Anmeldungsgegenstandes intensive Untersuchungen
durchgeführt,
um klinisch verbesserte synthetische antibakterielle Mittel zu erhalten. Als
Ergebnis ist festgestellt worden, dass Verbindungen der nachstehend
beschriebenen Formel (1) hervorragende antibakterielle Wirkung gegenüber gramnegativen
und grampositiven Bakterien sowie extrem niedrige Toxizität aufweisen
und sehr nützliche
synthetische antibakterielle Mittel sind. Die vorliegende Erfindung
ist auf Basis dieser Ergebnisse gemacht worden.
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Genauer gesagt stellt die vorliegende
Erfindung Verbindungen bereit, die Pyridoncarbonsäure-Derivate
der folgenden allgemeinen Formel (1) oder Salze davon sind:
worin R
1 ein
Wasserstoffatom oder eine Carboxy-Schutzgruppe ist, R
2 eine
Nitrogruppe, eine unsubstituierte Aminogruppe oder eine Aminogruppe
ist, die mit Beliebigen von C
1-7-Alkyl,
C
2-7-Alkenyl, C
7-11-Aralkyl,
C
6-14-Aryl, C
1-7-Alkanoyl
(das Formyl sein kann), C
1-7-Alkoxycarbonyl,
Aminosäureresten
und Oligopeptidresten substituiert ist; R
3 ein
Halogenatom ist, R
4 und R
5,
die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom,
ein Halogenatom, eine C
1-7-Alkylgruppe oder
eine C
1-7-Alkoxygruppe sind, R
6 ein
Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine C
1-7-Alkylgruppe
oder eine Aminogruppe ist, R
7 ein Wasserstoffatom
oder ein Halogenatom ist, A ein Stickstoffatom oder -CX= ist, worin
X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C
1-7-Alkylgruppe
oder eine C
1-7-Alkoxygruppe ist, und Z ein
Halogenatom oder eine gesättigte
zyklische Aminogruppe der Formel (a) ist:
worin
e eine Zahl von
3 bis 5 ist und J
1, J
2 und
J
3, die gleich oder voneinander verschieden
sein können,
jeweils ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine C
1-7-Alkylgruppe, eine Amino-C
1-7-alkylgruppe,
eine Aminogruppe, eine C
1-7-Alkylaminogruppe,
eine C
1-7-Alkoxygruppe oder ein Halogenatom sind.
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Die vorliegende Erfindung stellt
auch ein antibakterielles Mittel bereit, welches das Pyridoncarbonsäure-Derivat
oder ein Salz davon als Wirkbestandteil umfasst.
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Die vorliegende Erfindung wird nachstehend
im DetAll beschrieben. In Zusammenhang mit den Substituenten im
Pyridoncarbonsäure-Derivat
der allgemeinen Formel (1) bedeutet in den nachstehenden Ausführungen
der Begriff "Nieder-", dass die Substituenten
im Fall einer Kettenstruktur 1 bis 7 Kohlenstoffatome, vorzugsweise
1 bis 5 Kohlenstoffatome, aufweisen, und im Fall eines zyklischen
Substituenten 3 bis 7 Kohlenstoffatome aufweisen.
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In der allgemeinen Formel (1) ist
die durch R1 dargestellte Carboxyl-Schutzgruppe
ein Esterrest eines Carboxylatesters, beispielsweise Esterreste,
die relativ leicht abspaltbar sind, um die entsprechende freie Carboxylgruppe
zu ergeben. Beispiele für
diese Gruppen sind jene, die durch solche Behandlung unter schonenden
Bedingungen, wie z. B. Hydrolyse und katalytische Reduktion, eliminiert
werden können,
beispielsweise Niederalkylgruppen, wie z. B. eine Methylgruppe,
Ethylgruppe, n-Propylgruppe, i-Propylgruppe, n-Butylgruppe, i-Butylgruppe,
t-Butylgruppe, Pentylgruppe, Hexylgruppe und Heptylgruppe; Niederalkenylgruppen,
wie z. B. eine Vinylgruppe, Allylgruppe, 1-Propenylgruppe, Butenylgruppe,
Pentenylgruppe, Hexenylgruppe und Heptenylgruppe; Aralkylgruppen,
wie z. B. eine Benzylgruppe; und Arylgruppen, wie z. B. eine Phenylgruppe oder
Naphthylgruppe; sowie jene, die leicht im Körper eliminiert werden können, beispielsweise
Niederalkanoyloxyniederalkylgruppen, wie z. B. eine Acetoxymethylgruppe
oder Pivaloyloxymethylgruppe; Niederalkoxycarbonyloxyniederalkylgruppen,
wie z. B. eine Methoxycarbonyloxymethylgruppe oder 1-Ethoxycarbonyloxyethylgruppe;
Niederalkoxymethylgruppen, wie z. B. eine Methoxymethylgruppe; Lactonylgruppen,
wie z. B. eine Phthalidylgruppe; Diniederalkylaminoniederalkylgruppen,
wie z. B. eine 1-Dimethylaminoethylgruppe; und die (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methylgruppe.
R1 ist am meisten bevorzugt ein Wasserstoffatom.
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In der durch R2 dargestellten
substituierten Aminogruppe sind die Substituenten Niederalkylgruppen, wie
z. B. eine Methylgruppe, Ethylgruppe, n-Propylgruppe, i-Propylgruppe,
n-Butylgruppe, i-Butylgruppe, t-Butylgruppe, Pentylgruppe, Hexylgruppe
oder Heptylgruppe; Niederalkenylgruppen, wie z. B. eine Vinylgruppe, Allylgruppe,
1-Propenylgruppe, Butenylgruppe, Pentenylgruppe, Hexenylgruppe oder
Heptenylgruppe; Aralkylgruppen, wie z. B, eine Benzylgruppe oder
1-Phenylethylgruppe, Arylgruppen, wie z. B. eine Phenylgruppe oder
Naphthylgruppe, Niederalkanoylgruppen, wie z. B. eine Formylgruppe,
Acetylgruppe, Propionylgruppe, Butinylgruppe oder Isobutinylgruppe;
Niederalkoxycarbonylgruppen, wie z. B. eine Methoxycarbonylgruppe oder
Ethoxycarbonylgruppe; Aroylgruppen mit 7 bis 15 Kohlenstoffatomen,
wie z. B. eine Benzoylgruppe oder Naphthoylgruppe, Aminosäurereste
oder Oligopeptidreste, wie z. B. Glycyl, Leu cyl, Valyl, Alanyl,
Phenylalanyl, Alanylalanyl, Giycylvalyl und Glycylglycylvalyl, und
Aminosäurereste
oder Oligopeptidreste, worin die funktionelle Gruppe mit einem Acyl,
einem Niederaralkyl oder anderen Schutzgruppen geschützt ist,
die üblicherweise
in der Peptidchemie verwendet werden; oder zyklische Aminogruppen.
Ein oder zwei Substituenten, die gleich oder voneinander verschieden
sein können,
können
aus den oben beschriebenen Substituenten ausgewählt werden. Es wird erwartet,
dass die mit einem solchen Aminosäurerest oder Oligopeptidrest
geschützten Verbindung
verbesserte Wasserlöslichkeit
aufweisen.
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Vorzugsweise ist R2 aus
der Aminogruppe, (Niederalkyl)aminogruppen, Di(niederalkyl)aminogruppen, (Niederalkanoyl)aminogruppen,
Aminosäure-substituierten
Aminogruppen und Oligopeptid-substituierten Aminogruppen ausgewählt. Noch
bevorzugtere Beispiele für
R2 sind die Aminogruppe, Methylaminogruppe,
Ethylaminogruppe oder Dimethylaminogruppe, von denen die Aminogruppe
am meisten bevorzugt wird.
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Zu den durch R3,
R4, R5, R6, R7 und R8 dargestellten Halogenatomen zählen Cuoratome,
Chloratome, Bromatome und Iodatome. Davon werden Fluoratome und
Chloratome bevorzugt, wobei Fluoratome am meisten bevorzugt werden.
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Beispiele für die durch R4,
R5, R6 und X dargestellte
Niederalkylgruppe sind Methylgruppen, Ethylgruppen, n-Propylgruppen,
i-Propylgruppen, n-Butylgruppen, i-Butylgruppen, t-Butylgruppen,
Pentylgruppen, Hexylgruppen und Heptylgruppen, wobei die Methylgruppe
am meisten bevorzugt wird. Beispiele für durch R4,
R5 und X dargestellte Niederalkoxygruppe
sind Methoxygruppen, Ethoxygruppen, n-Propoxygruppen, n-Butoxygruppen
und t-Butoxygruppen.
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Eine bevorzugte Kombination aus R4 und R5 ist ein
Kombination aus einem Halogenatom und einem Wasserstoffatom. Mehr
bevorzugt ist R4 ein Fluoratom oder ein
Chloratom, und R5 ist ein Wasserstoffatom.
Am meisten bevorzugt ist R4 ein Fluoratom
und R5 ist ein Wasserstoffatom. Besonders
bevorzugt ist R4 in para-Stellung zu R2 substituiert.
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Beispiele für das durch X und Z dargestellte
Halogenatom sind ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom und
ein Jodatom, wobei das Fuoratom und das Chloratom besonders bevorzugt
werden.
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Die Verbindung der Formel (1) weist
ein Naphthyridinskelett auf, wenn A für ein Stickstoffatom steht, und
ein Chinolinskelett, wenn A für
-CX= steht. Verbindungen der Formel (1), worin A ein Stickstoffatom
und -CCl= ist, werden besonders bevorzugt.
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Wenn Z die gesättigte zyklische Aminogruppe
ist, sind bevorzugte monozyklische Ringe 4- bis 7-gliedrige Ringe.
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Beispiele sind Aziridin-1-yl, Azetidin-1-yl,
Pyrrolidin-1-yl und Piperidin-1-yl.
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Die Atome, die den Ring dieser gesättigten
zyklischen Aminogruppen bilden, können geeignete Substituenten
aufweisen, die aus Hydroxylgruppen, Niederalkylgruppen, substituierten
und unsubstituierten Aminogruppen, substituierten und unsubstituierten
Aminoniederalkylgruppen, Niederalkoxygruppen und Halogenatomen ausgewählt sind.
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Beispiele für Niederalkylgruppen als Substituent
der gesättigten
zyklischen Aminogruppe sind jene, die 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten,
wie z. B. die Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe, Butylgruppe, Pentylgruppe,
Hexylgruppe und Heptylgruppe; und Beispiele für Niederalkoxygruppen umfassen
jene, die 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten, wie z. B. die Methoxygruppe,
Ethoxygruppe und n-Propoxygruppe; und Beispiele für Halogengruppen
umfassen das Fuoratom, Chloratom und Bromatom. Von den Substituenten
der gesättigten
zyklischen Aminogruppen können
die substituierten Aminogruppen und substituierten Aminoniederalkylgruppen
einen Substituenten aufweisen, der derselbe sein kann wie die für R2 beschriebenen. Besonders bevorzugte Beispiele für die substituierten
Aminogruppen und die substituierten und unsubstituierten Aminoniederalkylgruppen
sind die Methylaminogruppe, Ethylaminogruppe, Dimethylaminogruppe,
Aminomethylgruppe, 1-Aminoethylgruppe, 2-Aminoethylgruppe, 1-Amino-1-ethylgruppe, Methylaminomethylgruppe,
Ethylaminomethylgruppe, Dimethylaminomethylgruppe, Glycylaminogruppe,
Leucylaminogruppe, Valylaminogruppe, Alanylaminogruppe und Alanylalanylaminogruppe.
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Wie bereits angeführt hat die gesättigte zyklische
Aminogruppe die folgenden Formel (a):
worin e eine Zahl von 3 bis
5 darstellt und J
1, J
2 und
J
3, die gleich oder voneinander verschieden
sein können, jeweils
ein Wasserstoffatom, ein Hydroxylgruppe, eine Niederalkylgruppe,
eine Aminoniederalkylgruppe, eine Aminogruppe, eine Niederalkylaminogruppe,
eine Niederalkoxygruppe oder ein Halogenatom darstellen.
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Beispiele für die Niederalkylgruppe, die
Aminoniederalkylgruppe, die Niederalkylaminogruppe, die Niederalkoxygruppe
und das Halogenatom in den Formeln (a) und (b) sind dieselben wie
die für
R2 bis R5 angeführten.
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Beispiele für zyklische Aminogruppen, die
durch die Formel (a) dargestellt werden, sind Azetidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl
und Piperidin-1-yl, wobei die Azetidin-1-yl- oder Pyrrolidin-1-ylgruppen
besonders bevorzugt werden.
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Besonders bevorzugte Beispiele für die durch
die Formel (a) dargestellten Gruppen werden nachstehend angeführt.
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Umfasst sind die 3-Aminoazetidin-1-ylgruppe,
3-Methylaminoazetidin-1-ylgruppe, 3-Dimethylaminoazetidin-1-ylgruppe,
3-Aminomethylazetidin-1-ylgruppe, 3-Amino-2-methylazetidin-1-ylgruppe,
3-Amino-3-methylazetidin-1-ylgruppe, 3-Alanylaminoazetidin-1-ylgruppe,
3-Valylaminoazetidin-1-ylgruppe, 3-Pyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Hydroxypyrrolidin-1-ylgruppe, 3,4-Dihydroxypyrrolidin-1-ylgruppe,
3-Methoxypyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Methylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Hydroxy-4-methylpyrrolidin-1-ylgruppe,
3-Aminopyrrolidin-1-ylgruppe,
3-Methylaminopyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Dimethylaminopyrrolidin-1-ylgruppe,
3-Ethylaminopyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Diethylaminopyrrolidin-1-ylgruppe,
3-Aminomethylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Amino-3-methylpyrrolidin-1-ylgruppe,
4-Amino-4-methylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Amino-5-methylpyrrolidin-i-ylgruppe,
3-Methylamino-4-methylpyrrolidin-1-ylgruppe,
3-Dimethylamino-4-methylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Ethylamino-4-methylpyrrolidin-1-ylgruppe,
3-Diethylamino-3-methylpyrrolidin-1-ylgruppe, 4-Diethylamino-4-methylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Aminomethyl-4-methylpyrrolidin-1-ylgruppe,
3-Methylaminomethyl-4-methylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Dimethylaminomethyl-4-methylpyrrolidin-1-ylgruppe,
3-Ethylaminomethyl-4-methylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3-(1-Aminoethyl)-4-methylpyrrolidin-1-ylgruppe,
3-(2-Aminoethyl)-4-methylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Amino-4-ethylpyrrolidin-1-ylgruppe,
3-Methylamino-4-ethylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Dimethylamino-4-ethylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Ethylamino-4-ethylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Diethylamino-4-ethylpyrrolidin-1-ylgruppe,
3-Aminomethyl-4-ethylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Methylaminomethyl-4-ethylpyrrolidin-1-ylgruppe,
3-Dimethylaminomethyl-4-ethylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Amino-3-methylpyrrolidin-1-ylgruppe,
3-Methylamino-3-methylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Dimethylamino-3-methylpyrrolidin-1-ylgruppe,
3-Amino-3,4-dimethylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Amino-4,4-dimethylpyrrolidin-1-ylgruppe,
3-Amino-4,5-dimethylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Amino-2,4-dimethylpyrrolidin-1-ylgruppe,
3-Methylamino-3,4-dimethylpyrrolidin-1-ylgruppe, 2-Methyl-3-aminopyrrolidin-1-ylgruppe,
2-Methyl-3-dimethylaminopyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Amino-4-methoxypyrroiidin-1-ylgruppe,
3-Alanylaminopyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Valylaminopyrrolidin-1-ylgruppe,
Piperi din-1-ylgruppe, 4-Aminopiperidin-1-ylgruppe, 4-Dimethylaminopiperidin-1-ylgruppe,
4-Hydroxypiperidin-1-ylgruppe.
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Mehr bevorzugte Kombinationen aus
R1, R2, R3, R4, R5,
R6, R7 A und Z in
der allgemeinen Formel (1) sind jene, worin R1 ein
Wasserstoffatom ist, R2 eine Aminogruppe,
eine (Niederalkyl)aminogruppe, eine Di(niederalkyl)aminogruppe,
eine (Niederalkanoyl)aminogruppe, eine Aminosäure-substituierte Aminogruppe
oder eine Oligopeptid-substituierte Aminogruppe ist; R3 ein
Halogenatom ist; R4 ein Halogenatom ist;
R4 ein Halogenatom ist; R5 ein
Wasserstoffatom ist; R6 ein Wasserstoffatom
ist; R7 ein Fluoratom ist; A ein Stickstoff,
-CH= oder -CCl= ist; und Z die Gruppe der Formel (a) ist. Eine mehr
bevorzugte Kombination aus R1, R2, R3, R4,
R5, R6, R7, A und Z ist jene, worin R1 ein
Wasserstoffatom ist, R2 eine Aminogruppe
ist, R3 ein Fluoratom oder ein Chloratom
ist; R4 ein Fluoratom oder ein Chloratom
ist (in para-Stellung zu R2 substituiert);
R5 ein Wasserstoffatom ist; R6 ein
Wasserstoffatom ist; R7 ein Fluoratom ist;
Ein Stickstoffatom oder -CCl= ist; und Z die Gruppe der Formel (a)
ist, worin e = 3 oder 4 ist.
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Die Pyridoncarbonsäure-Derivate
der Formel (1) oder Salze davon können entweder Säureadditionssalze
oder Basenadditionssalze bilden. Der Begriff Salze, wie hierin verwendet,
umfasst auch Chelatsalze mit Borverbindungen. Beispiele für Säureadditionssalze
sind (A) Salze mit einer Mineralsäure, wie z. B. Salzsäure oder
Schwefelsäure;
(B) Salze mit einer organischen Carbonsäure, wie z. B. Ameisensäure, Citronensäure, Trichloressigäsure, Tirfluoressigsäure, Bernsteinsäure oder
Maleinsäure;
und (C) Salze mit einer Sulfonsäure, wie
z. B. Methansulfonsäure,
Benzolsulfonsäure,
p-Toluolsulfonsäure,
Mesitylensulfonsäure
oder Naphthalinsulfonsäure;
und Beispiele für
Basenadditionssalze sind (A')
Salze mit einem Alkalimetall, wie z. B. Natrium oder Kalium; (B') Salze mit einem
Erdalkalimetall, wie z. B. Kalzium oder Magnesium; (C') Ammoniumsalze; und
(D') Salze mit einer
stickstoffhältigen
organischen Base, wie z. B. Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin,
Pyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin,
Diethylamin, Cyclohexylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-β-phenethylamin,
1-Ephenamin oder N,N'-Dibenzylethylendiamin.
Beispiele für Borverbindun gen
sind Borhalogenide, wie z. B. Borfluorid, und Niederacyloxybore,
wie z. B. Acetoxybor.
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Die Pyridoncarbonsäure-Derivate
und Salze davon (1) können
neben der nichtsolvatisierten Form auch in Form eines Hydrats oder
Solvats vorliegen. Demgemäß umfasst
die Verbindung gemäß vorliegender Erfindung
sowohl die kristalline Form, die Hydratform als auch die Solvatform.
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Die Pyridoncarbonsäure-Derivate
und Salze davon können
als optisch aktive Verbindungen vorliegen. Diese optisch aktiven
Verbindungen fallen ebenfalls in den Schutzumfang der Verbindungen
gemäß vorliegender
Erfindung. Darüber
hinaus können
die Verbindungen (1) in Form eines (cis- oder trans-) Stereoisomers
vorliegen. Diese Stereoisomere fallen ebenfalls in den Schutzumfang
der Verbindungen gemäß vorliegender
Erfindung.
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Die Pyridoncarbonsäure-Derivate
oder Salze davon (1) können
nach jedem beliebigen Verfahren hergestellt werden, das einem bestimmten
Substituenten-Typ entspricht. Ein beispielhaftes Verfahren wird
nachstehend beschrieben.
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(Verfahren 1)
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Jene Verbindungen der allgemeinen
Formel (1), worin R1 ein Wasserstoffatom
oder eine Niederalkylgruppe ist und Z ein Halogenatom ist, können beispielsweise
nach Verfahren 1 hergestellt werden, das durch das nachstehend beschriebene
Reaktionsschema darstellt ist:
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In den Formeln ist R1a eine
Niederalkylgruppe, R9 ist eine Niederalkoxygruppe
oder eine Gruppe -NR12R13,
worin sowohl R12 als auch R12 eine
Niederalkylgruppe sind, sowohl R10 als auch
R11 eine Niederalkylgruppe ist, L1 ein Halogenatom ist, Z1 ein
Halogenatom ist, R2a eine substituierte
Aminogruppe ist, und R2, R3, R4, R5, R6,
R7 und A wie oben definiert sind.
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Im Speziellen werden die erfindungsgemäße Verbindung
(1a)–(1d)
erhalten, indem eine Verbindung (A) mit einem Orthoformiat (N),
wie z. B. Ethylorthoformiat oder Methylorthoformiat, und dann mit
einer Verbindung (J) umgesetzt wird, dann eine Zyklisierungsreaktion
durchgeführt
wird und die resultierende Verbindung (C) nitriert wird; die erfindungsgemäße Verbindung
(1b) wird erhalten, indem die Verbindung (1a) reduziert wird; die
erfindungsgemäße Verbindung
(1c) wird erhalten, indem die Verbindung (1b) alkyliert oder acyliert wird;
und die erfindungsgemäße Verbindung
(1d) wird erhalten, indem die Verbindung (1c) hydrolysiert wird. Die
Verbindung (1d) ist ebenfalls durch Hydrolyse der Verbindung (1b)
erhältlich.
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Die Reaktion zwischen der Verbindung
(A) und dem Orthoformiat (N) wird im Allgemeinen bei 0 bis 160°C, vorzugsweise
50 bis 150°C, üblicherweise über eine
Reaktionszeit von 10 min bis 48 h, vorzugsweise 1 bis 10 h, durchgeführt. Das
Orthoformiat (H) wird, bezogen auf Verbindung (A), in äquimolarer
Menge oder mehr, vorzugsweise in einer Menge des Ein- bis Zehnfachen
der molaren Menge von Verbindung (A), eingesetzt.
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Die Reaktion mit der Verbindung (J)
wird ohne Lösungsmittel
oder in einem Lösungsmittel
durchgeführt.
Carbonsäureanhydride,
wie z. B. Essigsäureanhydrid,
werden als Reaktionshilfen wünschenswerterweise
zugegeben. Bei dem für
diese Reaktion verwendeten Lösungsmittel
kann es sich um jedes beliebige Lösungsmittel handeln, solange
die Reaktion vom Lösungsmittel
nicht beeinträchtigt
wird. Beispiele für
Lösungsmittel
sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol, Toluol und
Xylol; Ether, wie z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Monoglyme
und Diglyme; aliphatische Kohlen wasserstoffe, wie z. B. Pentan,
Hexan, Heptan und Ligroin; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie
z. B. Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff; aprotische,
polare Lösungsmittel,
wie z. B. Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid; und Alkohole, wie
z. B. Methanol, Ethanol und Propanol. Diese Reaktion wird im Allgemeinen
bei 0 bis 150°C,
vorzugsweise bei 0 bis 100°C, üblicherweise
für eine
Reaktionszeit von 10 min bis 48 h durchgeführt. Die Verbindung (J) wird, bezogen
auf Verbindung (A), in äquimolarer
Menge oder mehr, vorzugsweise in einer Menge des Ein- bis Zweifachen
der molaren Menge von Verbindung (A), eingesetzt.
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Alternativ dazu kann die Verbindung
(B) abgeleitet werden, indem die Verbindung (A) mit einem Acetal, wie
z. B. N,N-Dimethylformamiddimethylacetal oder N,N-Dimethylformamiddiethylacetal,
und dann mit Verbindung (J) umgesetzt wird. Das bei der Reaktion
mit dem Acetal eingesetzte Lösungsmittel
kann jedes beliebige Lösungsmittel
sein, solange die Reaktion durch das Lösungsmittel nicht beeinträchtigt wird,
und Beispiele für Lösungsmittel
sind die oben beschriebenen. Diese Reaktion wird im Allgemeinen
bei 0 bis 150°C,
vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 100°C, im Allgemeinen für eine Reaktionszeit
von 10 min bis 48 h, vorzugsweise 1 bis 10 h, durchgeführt.
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Verbindung (B) wird einer Zyklisierung
unterzogen, was Verbindung (C) ergibt. Diese Reaktion wird in Gegenwart
oder Abwesenheit einer basischen Verbindung in einem geeigneten
Lösungsmittel
durchgeführt. Bei
dem bei dieser Reaktion verwendeten Lösungsmittel kann es sich um
jedes beliebige Lösungsmittel
handeln, solange die Reaktion vom Lösungsmittel nicht beeinträchtigt wird.
Beispiele für
Lösungsmittel
sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol, Toluol und
Xylol; Ether, wie z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und
Monoglyme; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Methylenchlorid,
Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff; Alkohole, wie z. B. Methanol,
Ethanol, Propanol und Butanol; und aprotische, polare Lösungsmittel,
wie z. B. Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid. Beispiele für die eingesetzten
basischen Verbindungen sind Alkalimetalle, wie z. B. metallisches
Natrium und metallisches Kalium; Metallhydride, wie z. B. Natriumhydrid
und Kalziumhydrid; anorganische Salze, wie z. B. Natriumhydroxid,
Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat; Alkoxide, wie
z. B. Natriummethoxid, Natriumethoxid und Kalium-t-butoxid; Metallfluoride,
wie z. B. Natriumfluorid und Kaliumfluorid; und organische Basen,
wie z. B. Triethylamin und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen (DBU).
Diese Reaktion wird im Allgemeinen bei einer Reaktionstemperatur
von 0 bis 200°C
durchgeführt,
vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 180°C, und die Reaktion ist im Allgemeinen
in 5 min bis 24 h abgeschlossen. Die basische Verbindung wird, bezogen
auf Verbindung (B), in äquimolarer
Menge oder mehr, vorzugsweise in einer Menge des Ein- bis Zweifachen
der molaren Menge von Verbindung (B), eingesetzt.
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Verbindung (C) wird einer Nitrierung
unterzogen, um die erfindungsgemäße Verbindung
(1a) herzustellen. Für
die die Nitrierung sind herkömmliche
Verfahren einsetzbar, die bei der Nitrierung aromatischer Verbindungen
angewandt werden. Die Nitrierungsmittel umfassen Säuregemische
von Salpetersäure
oder eines Nitrats in Kombination mit Schwefelsäure sowie Acetylnitrat. Die
in der Reaktion verwendete Menge an Säuregemisch ist 1 Äquivalent
oder ein größerer Überschuss
an Schwefelsäure
und 1 Äquivalent
oder ein größerer Überschuss
an Salpetersäure
pro Äquivalent
an Verbindung (C). Die Reaktion wird beispielsweise durchgeführt, indem
Verbindung (C) zum Säuregemisch
zugesetzt wird. Vorzugsweise beträgt die Reaktionstemperatur –10°C bis 80°C, und die
Reaktionszeit beträgt
5 min bis 5 h.
-
Verbindung (1b) kann erhalten werden,
indem Verbindung (1a) reduziert wird.
-
Zur Reduktion sind herkömmliche
Verfahren einsetzbar, beispielsweise ein Reduktionsverfahren mit gelöstem Metall,
wobei Zink, Eisen, Zinn, Zinn(II)-chlorid oder dergleichen in saurer
Lösung
eingesetzt wird, ein Reduktionsverfahren, bei dem Sulfide, wie z.
B. Natriumsulfid, Natriumhydrogensufid und Natriumdithionit eingesetzt
werden, sowie ein katalytisches Reduktionsverfahren, bei dem Platin,
Raney-Nickel, Platinschwarz (Pt-C), Palladium/Aktivkohle (Pd-C)
oder dergleichen eingesetzt wird.
-
Verbindung (1d), worin R1 ein
Wasserstoffatom ist, kann erhalten werden, indem Verbindung (1b)
hydrolysiert wird, oder, falls gewünscht, indem Verbindung (1b)
alkyliert oder acyliert wird, gefolgt von Hydrolyse.
-
Die Hydrolyse kann unter jeglichen
Bedingungen durchgeführt
werden, die üblicherweise
zur Hydrolyse eingesetzt werden. Beispielsweise wird die Hydrolyse
in Gegenwart einer basischen Verbindung, wie z. B. Natriumhydroxid,
Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat; einer Mineralsäure, wie
z. B. Salzsäure,
Schwefelsäure
und Bromwasserstoffsäure;
oder einer organischen Säure,
wie z. B. p-Toluolsulfonsäure,
und eines Lösungsmittels,
wie z. B. Wasser, eines Alkohols, wie z. B. Methanol, Ethanol oder
Propanol, oder eines Ethers, wie z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan,
eines Ketons, wie z. B. Aceton oder Methylethylketon, von Essigsäure, oder
eines Gemischs derartiger Lösungsmittel
durchgeführt.
Die Reaktion wird im Allgemeinen bei Raumtemperatur bis 180°C, vorzugsweise
bei Raumtemperatur bis 140°C, üblicherweise
für eine Reaktionszeit
von 1 bis 24 h, durchgeführt.
-
Die Alkylierungsreaktion zur Herstellung
der erfindungsgemäßen Verbindung
(1c) kann durchgeführt werden,
indem Verbindung (1b) mit einem Alkylierungsmittel, wie z. B. Dialkylsulfat,
Alkyliodid und Alkylbromid, umgesetzt wird, das der gewünschten
Alkylgruppe entspricht, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie
z. B. Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, in einem Lösungsmittel,
wie z. B. N,N-Dimethylformamid und N-Methylpyrrolidon, bei einer Temperatur
von Raumtemperatur bis etwa 150°C.
Die Alkylierungsreaktion kann auch durch eine katalytisches Reduktionsverfahren,
bei dem Platin, Raney-Nickel, Platinschwarz und Palladium/Aktivkohle
eingesetzt wird, unter gleichzeitiger Gegenwart einer Carbonylverbindung
durchgeführt
werden, die der gewünschten
Alkylgruppe entspricht. Die Acylierungsreaktion kann nach beliebigen
herkömmlichen
Verfahren durchgeführt
werden, die zur Acylierung von Aminogruppen eingesetzt werden, beispielsweise,
indem Verbindung (1b) mit einem Acylchlorid, das der gewünschten
Acylgruppe entspricht, oder einem Säureanhydrid in einem Lösungsmittel,
beispielsweise halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform,
Tetrachlorkohlenstoff und Chlorbenzol; aromatischen Kohlenwasserstoffen,
wie z. B. Benzol und Toluol; Ethern, wie z. B. Tetrahydrofuran und
Dioxan; aprotischen polaren Lösungsmitteln,
wie z. B. Acetonitril und N,N-Dimethylformamid, bei 0°C bis Raumtemperatur
oder in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base, wie z. B. Pyridin,
Picolin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylmorpholin, Dimethylamin, Triethylamin,
Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, bei –70 bis 100°C umgesetzt wird, oder durch
Umsetzen mit einer Säure,
wie z. B. Ameisensäure
und Essigsäure,
oder einem Säureanhydrid
bei Raumtemperatur bis 150°C.
-
Es ist anzumerken, dass eine Verbindung
der allgemeinen Formel (1), worin R6 eine
Aminogruppe ist, vorzugsweise ausgehend von einer Verbindung (A)
erhalten wird, worin R6 ein Halogenatom
ist, indem die oben genannten Reaktionen durchgeführt werden,
um sie in Verbindung (1a), (1b), (1c) oder (1d) überzuführen, und das Halogenatom daraufhin
aminiert wird.
-
Verbindung (1b) kann auch nach dem
folgenden Verfahren synthetisiert werden:
-
-
In den Formeln ist R14 eine
Amino-Schutzgruppe, R1a, R3,
R4, R5, R6, R7, R9,
L1, Z1 und A sind
wie oben definiert.
-
Im Speziellen kann Verbindung (1b)
erhalten werden, indem die oben genannte Verbindung (A) mit einem
Orthoformiat (N) umgesetzt wird, um ein Acrylat (D) zu bilden, das
Acrylat (D) mit einem Phenylendiamin (K) kondensiert und zyklisiert
wird, um eine Verbindung (L) zu bilden, und daraufhin die Aminoschutzgruppe entfernt,
d. h. "entschützt", wird.
-
Die Reaktionen zum Ableiten von Verbindung
(L) aus Verbindung (A) können
unter den gleichen Bedingungen wie die oben genannten Reaktionen
zum Ableiten von Verbindung (C) aus Verbindung (A) durchgeführt werden.
-
Entfernen der Amino-Schutzgruppe
(die hauptsächlich
eine Acylgruppe oder Carbamoylgruppe ist) wird durch Hydrolyse mit
einer Säure
oder einer Base durchgeführt.
Die Bedingungen sind die gleichen wie bei der oben genannten Hydrolyse
zu Verbindung (1b) oder (1c).
-
(Verfahren 2)
-
Jene Verbindungen der allgemeinen
Formel (1), worin Z die gegebenenfalls substituierte, gesättigte, zyklische
Aminogruppe ist, werden beispielsweise gemäß Verfahren 2 hergestellt,
das durch das Reaktionsschema wie nachstehend beschrieben dargestellt
ist:
-
-
In den Formeln ist Z2 die
gegebenenfalls substituierte, gesättigte, zyklische Aminogruppe,
und R1, R2, R3, R4, R5,
R6, R7, Z1 und A sind wie oben definiert.
-
Im Speziellen wird Verbindung (O)
erhalten, indem Verbindung (N) unter Verwendung der durch die Formel
Z2-H dargestellten Verbindung aminiert wird.
-
Diese Reaktion wird in einem Lösungsmittel
durchgeführt,
das die Reaktion nicht beeinträchtigt,
beispielsweise aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie z. B. Benzol,
Toluol und Xylol; Alkoholen, wie z. B. Methanol oder Ethanol; Ethern,
wie z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan oder Monoglyme; halogenierten
Kohlenwasserstoffen, wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform oder
Tetrachlorkohlenstoff; aprotischen, polaren Lösungsmitteln, wie z. B. Dimethylformamid,
Dimethylsulfoxid und N-Methylpyrrolidon; Acetonitril, und Pyridin,
und in optionaler Gegenwart eines Neutralisators, wie z. B. Natriumcarbonat,
Kalziumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Triethylamin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen
(DBU), bei Raumtemperatur bis 160°C.
Die Reaktionszeit beträgt
von mehreren Minuten bis 48 h, vorzugsweise 10 min bis 24 h. Die
Verbindung Z2-H wird, bezogen auf Verbindung
(N) in äquimolarer
Menge oder mehr, vorzugsweise in einer Menge eines ein- bis fünffachen Überschusses
gegenüber
der molaren Menge von Verbindung (N), eingesetzt. Es sollte angemerkt
werden, dass, wenn R1 eine Carboxylschutzgruppe
ist, diese gegebenenfalls durch Hydrolyse durch ein Wasserstoffatom
ersetzt werden kann.
-
(Verfahren 3)
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Jene Verbindungen der allgemeinen
Formel (1), worin R1 eine Carboxylschutzgruppe
ist, werden beispielsweise gemäß Verfahren
3 hergestellt, das durch das Reaktionsschema wie nachstehend beschrieben dargestellt
ist:
-
-
In den Formeln ist R1b eine
Carboxylschutzgruppe, L2 ist ein Halogenatom,
und R2, R3, R4, R5, R6,
R7, A und Z sind wie oben definiert.
-
Im Speziellen wird Verbindung (Q)
erhalten, indem die Verbindung (P) mit einer Halogenverbindung R1b-L2 umgesetzt wird.
Zu den Lösungsmitteln,
die bei dieser Reaktion eingesetzt werden können, zählen aromatische Kohlenwasserstoffe,
wie z. B. Benzol und Toluol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie
z. B. Methylenchlorid und Chloroform; aprotische, polare Lösungsmittel,
wie z. B. Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid; und inerte Lösungsmittel,
wie z. B. Acetonitril. Die Reaktionstemperatur beträgt üblicherweise
Raumtemperatur bis 100°C.
Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer basischen Verbindung,
wie z. B. Triethylamin, Diisoproylethylamin, Dicyclohexylamin, DBU,
Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Natriumhydroxid, durchgeführt.
-
Wenn die Reaktandenverbindungen,
die bei den oben genannten Verfahren 1 bis 3 verwendet werden, eine
Gruppe enthalten, die nicht an der relevanten Reaktion beteiligt
ist, wie z. B. eine Aminogruppe, Iminogruppe, Hydroxygruppe, Mercaptogruppe
oder Carboxylgruppe, kann eine solche Gruppe während der Reaktion geschützt werden,
und die Schutzgruppe kann nach Beendigung der Reaktion durch ein
herkömmliches Verfahren
entfernt werden. Die Schutzgruppe kann jede beliebige Gruppe sein,
die entfernt werden, kann, ohne die Struktur einer erfindungsgemäßen Verbindung,
die aus der Reaktion resultiert, zu zerstören, und es können Gruppen
eingesetzt werden, die üblicherweise
auf dem Gebiet von Peptid-, Aminozucker- und Nukleinsäurechemie
eingesetzt werden.
- 1) J. Heterocyclic Chem.
22, 1033 (1985).
- 2) Liebigs Ann. Chem. 29 (1987).
- 3) J. Med. Chem. 31, 991 (1988).
- 4) J. Org. Chem. 35, 930 (1970).
- 5) JP-A-246541/1987
- 6) JP-A-26272/1987
- 7) JP-A-145268/1988
- 8) J. Med. Chem. 29, 2363 (1986).
- 9) J. Fluorin Chem. 28, 361 (1985).
- 10) J. P-A-198664/1988
- 11) J. P-A-264461/1988
- 12) JP-A-104974/1988
- 13) EP-A-230.948
- 14) JP-A-2823984/1990
- 15) veröffentlichte
japanische Übersetzung
der internationalen Patentanmeldung Nr. 502452/1991
- 16) J. Het. Chem. 27, 1609 (1990)
-
Die so erhaltenen Verbindungen gemäß vorliegender
Erfindung werden nach einem Standardverfahren isoliert und gereinigt.
Die Verbindung wird je nach den Bedingungen der Isolierung und Trennung
in Form eines Salzes, einer freien Carbonsäure oder eines freien Amins
erhalten. Da diese Formen nach Wunsch ineinander überführbar sind,
können
die Verbindungen gemäß vorliegender
Erfindung in der beabsichtigten Form hergestellt werden.
-
Die erfindungsgemäßen Verbindungen (1) oder Salz
davon können
zu einem antibakteriellen Mittel mit pharmazeutisch annehmbaren
Trägern
formuliert werden, um Zusammensetzungen zu bilden, die sich zur
parenteralen Verabreichung, wie z. B. Injektion, rektalen Verabreichung
oder als Augentropfen, oder zur oralen Verabreichung in fester oder
flüssiger
Form eignet.
-
Die antibakterielle Zusammensetzung
gemäß vorliegender
Erfindung zur parenteralen Injektion kann in Form einer wässrigen
oder nichtwässrigen
Lösung,
Suspension oder Emulsion in pharmazeutisch annehmbarem sterilisiertem
Wasser oder einem nichtwässrigen
Lösungsmittel
vorliegen. Beispiele für
geeignete nichtwässrige
Träger,
Verdünnen,
Lösungsmittel
und Vehikel sind Propylenglykol, Polyethylenglykol, Pflanzenöle, wie z.
B. Olivenöl,
und für
die Injektion geeignete organische Ester, wie z. B. Ethyloleat.
Derartige Zusammensetzungen können
weiters Adjuvantien, wie z. B. antiseptische Mittel, Netzmittel,
Emulgatoren und Dispergiermittel, enthalten. Die Zusammensetzung
kann durch Filtration durch einen Bakterien entfernenden Filter
oder durch Aufnahme eines Sterilisators in Form eines Sterilisators
oder einer sterilen festen Zusammensetzung, die in einem sterilisierbaren
Medium zur Injektion löslich
ist, sterilisiert werden.
-
Bei Präparaten zur Instillation können der
erfindungsgemäßen Verbindung
ein Solubilisierungsmittel, ein Konservierungsmittel, ein Isotonisierungsmittel,
ein Verdicken oder dergleichen zugesetzt werden.
-
Feste Präparate zur oralen Verabreichung
umfassen Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulat. Das feste
Präparat
wird im Allgemeinen formuliert, indem die erfindungsgemäße Verbindung
mit zumindest einem inerten Verdünnen,
wie z. B. Saccharose, Lactose oder Stärke, vermischt wird. Bei der
Herstellung eines solchen Präparats
kann auch eine andere Substanz als der inerte Verdünner verwendet
werden, wie z. B. ein Schmiermittel (beispielsweise Magnesiumstearat
usw.). Im Fall von Kapseln, Tabletten oder Pillen kann auch ein
Puffer verwendet werden. Die Tabletten und Pillen können mit
einem darmlöslichen Überzug beschichtet sein.
-
Für
flüssige
Präparate
zur oralen Verabreichung können
inerte Verdünnen
verwendet werden, die von Fachleuten auf dem Gebiet der Erfindung üblicherweise
eingesetzt werden, wie z. B. pharmazeutisch annehmbare wasserhältige Emulsionen,
Lösungen,
Suspensionen, Sirupe und Elixiere. In die Zusammensetzung können zusätzlich zu
den inerten Verdünnern
auch Adjuvantien, wie z. B. Netzmittel, Emulgatoren, Suspendiermittel,
Süßungsmittel,
Aroma- und Geschmacksstoffe, eingemischt werden. Präparate zur
rektalen Verabreichung können
zusätzlich
zur erfindungsgemäßen Verbindung
vorzugsweise einen Exzipienten wie Kakaobutter oder Suppositorienwachs
enthalten.
-
Die Dosierung der Verbindung (1)
gemäß vorliegender
Erfindung variiert je nach der Art der verabreichten Verbindung,
dem Verabreichungsweg, dem gewünschten
Behandlungszeitraum und anderen Faktoren, die Tagesdosis beim Erwachsenen
beträgt
jedoch vorzugsweise etwa 0,1 bis 1.000 mg/kg pro Tag, insbesondere
in etwa 0,5 bis 100 mg/kg pro Tag. Falls gewünscht kann die Tagesdosis in
2 bis 4 Portionen verabreicht werden.
-
Da die erfindungsgemäßen Verbindungen
(1) und Salze davon sehr starke antibakterielle Wirkung, geringe
Phototoxizität
und Zytotoxizität
aufweisen, können
sie nicht nur als Pharmazeutika für Mensch und Tier, sondern
auch als Pharmazeutika für
Fischkrankheiten, als Pestizide, Nahrungsmittelkonservierungsstoffe
und dergleichen verwendet werden. Von den Verbindungen gemäß vorliegender
Erfindung wird darüber
hinaus auch erwartet, dass sie antivirale Eigenschaften und insbesondere
Anti-HIV- (Human-Immunschwächevirus-) Wirkung
zeigt und somit für
die Vorbeugung gegen und Behandlung von AlDS wirksam sind.
-
Nachstehend werden zur Veranschaulichung
Beispiele für
die vorliegende Erfindung gemeinsam mit Bezugsbeispielen angeführt.
-
Bezugsbeispiel 1
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Ethyl-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-(2,4,6-trifluorphenyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylat:
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Unter Eiskühlung wurden 5 ml einer Toluollösung, die
1,39 ml 2,4,6-Trifluoranilin enthielt, zu 10 ml einer Toluollösung, die
6,40 g Ethyl-2-(2,6-dichlor-5-fluornicotinoyl)-3-ethoxyacrylat enthielt, zugetropft und über Nacht
bei Raumtemperatur gerührt.
Das Lösungsmittel
wurde abdestilliert, und dem Rückstand
wurde Ethanol zugesetzt. Die resultierenden Kristalle wurden abfiltriert
und mit Diethylether gewaschen, um Ethyl-2,6-dichlor-5-fluornicotinoyl-3-(2,4,6-trifluorphenyl)aminoacrylat
zu erhalten. Zu 9 ml einer N,N-Dimethylformamidlösung, die 2,0 g Ethyl-2,6-dichlor-5-fluornicotinoyl-3-(2,4,6-tri fluorphenylamino)acrylat
enthielt, wurden 0,63 g Kaliumcarbonat zugesetzt. Die Lösung wurde
90 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionslösung auf
Eiswasser gegossen, und der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert
und mit Ethanol und Diethylether gewaschen, was 1,38 g der Titelverbindung
ergab.
-
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.:
158–160°C
1H-NMR (CDCl3) δ:
1.41(t,
J = 7 Hz, 3H), 4.42 (q, J = 7 Hz, 2H), 6.92–7.06 (m, 2H), 8.48 (d, J =
11 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H)
-
Bezugsbeispiel 2
-
Ethyl-7-chlor-1-(2-chlor-4-fluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren erhalten wie in Bezugsbeispiel 1, mit der Ausnahme, dass
2-Chlor-4-fluoranilin verwendet wurde.
-
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.:
158–160°C
1H-NMR (CDCl3) δ:
1.41
(t, J = 7 Hz, 3H), 4.41 (q, J = 7 Hz 2H), 7.23 (dd, J = 3 Hz, 8
Hz, 1H), 7.36–7.51
(m, 2H), 8.49 (d, J = 7 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H)
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Bezugsbeispiel 3
-
Ethyl-1-(2-chlor-4-fluorphenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
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Unter Eiskühlung wurden 5 ml einer Chloroformlösung, die
1,2 ml 2-Chlor-4-fluoranilin enthielt, zu 13 ml einer Chloroformlösung, die
2,46 g Ethyl-2-(2,4,5-trifluorbenzoyl)-3-ethoxyacrylat enthielt, zugetropft und über Nacht
bei Raumtemperatur gerührt.
Das Lösungsmittel
wurde abdestilliert, und dem Rückstand
wurde Ethanol zugesetzt. Die resul tierenden Kristalle wurden abfiltriert
und mit Diethylether gewaschen, um Ethyl-2-(2,4,5-trifluorbenzoyl)-3-(2-chlor-4-fluorphenylamino)acrylat
zu erhalten. Zu 15 ml einer N,N-Dimethylformamidlösung, die
3,0 g Ethyl-2-(2,4,5-trifluorbenzoyl)-3-(2-chlor-4-fluorphenylamio)acrylat
enthielt, wurden 1,03 g Kaliumcarbonat zugesetzt. Die Lösung wurde
90 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionslösung auf
Eiswasser gegossen, und der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert
und mit Ethanol und Diethylether gewaschen, was 2,74 g der Titelverbindung
ergab.
-
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.:
220°C (Zers.)
1H-NMR (CDCl3) δ:
1.40
(t, J = 7 Hz, 3H), 4.39 (q, J = 7 Hz, 2H), 6.54 (dd, J = 6 Hz, 11
Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 3 Hz, 7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 5 Hz, 9 Hz,
1H), 7.50–7.64
(m, 2H), 8.25–8.38
(m, 1H), 8.34 (s, 1H)
-
Bezugsbeispiel 4
-
Ethyl-7-chlor-1-(4-chlor-2-fluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren erhalten wie in Bezugsbeispiel 1, mit der Ausnahme, dass
4-Chlor-2-fluoranilin verwendet wurde.
-
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.:
216–218°C
1H-NMR (CDCl3) δ:
1.41
(t, J = 7 Hz, 3H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.34–7.45 (m, 3H), 8.47 (d, J =
9 Hz, 2H), 8.55 (s, 1H)
-
Bezugsbeispiel 5
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Ethyl-7-chlor-6-fluor-1-(4-fluor-2-methylphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat:
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Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren erhalten wie in Bezugsbeispiel 1, mit der Ausnahme, dass
4-Fluor-2-methylanilin verwendet wurde.
-
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.:
199–200°C
1H-NMR (CDCl3) δ:
1.40
(t, J = 7 Hz, 3H), 2.06 (s, 3H), 4.41 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.05–7.17 (m,
2H), 7.23 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 7 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H)
-
Beispiel 1
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Ethyl-7-chlor-1-(2,4-difluor-5-nitrophenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat:
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Zu 8 ml konz. Schwefelsäure wurden
2,0 g Ethyl-7-chlor-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carboxylat
zugesetzt. Unter Eiskühlung
und Rühren
wurden portionsweise 600 mg Kaliumnitrat zur Lösung zugesetzt. Die Lösung wurde
30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, um die Nitrierung abzuschließen. Dann
wurde die Reaktionslösung
auf ein gerührtes
Gemisch aus 150 ml Chloroform und 100 ml Eiswasser gegossen. Nachdem
das Ganze 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt worden war, trennte sich
die Reaktionslösung
auf. Die Chloroformphase wurde über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingeengt.
Die ausgefällten
Kristalle wurden in Ethanol dispergiert, abfiltriert und zuerst
mit Ethanol und danach mit Diisopropylether gewaschen, was 2,08
g der Titelverbindung ergab.
-
Eigenschaften: farblose Nadeln
Fp.:
256–257°C
1H-NMR (CDCl3) δ:
1.41
(t, J = 7 Hz, 3H), 4.42 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 9 Hz, 1H),
8.35 (t, J = 7 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 7 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H)
-
Beispiel 2
-
7-Chlor-6-fluor-1-(2,4-difluor-5-nitrophenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
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Zu 25 ml konz. Schwefelsäure wurden
6,0 g 7-Chlor-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure zugesetzt.
Unter Eiskühlung
und Rühren
wurden portionsweise 5,0 g Kaliumnitrat zur Lösung zugesetzt. Die Temperatur
wurde langsam auf 80°C
erhöht,
wonach das Ganze 2 Stunden lang gerührt wurde. Dann wurde die Reaktionslösung abkühlen gelassen,
in 200 g Eiswasser gegossen und über
Nacht stehen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit destilliertem
Wasser, Ethanol und Diisopropylether gewaschen und dann luftgetrocknet,
was 6,4 g der Titelverbindung ergab.
-
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.:
262–265°C (Zers.)
1H-NMR (CDCl3) δ:
8.15
(t, J = 11 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 7 Hz, 1H), 8.86 (t, J = 8 Hz, 1H),
9.17 (s, 1H)
-
Beispiel 3
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1-(2,4-Difluor-5-nitrophenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
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Zu 40 ml konz. Schwefelsäure wurden
4,0 g 1-(2,4-Difluorphenyl)-6,7-difluor-1,4-oxochinolin-3-carbonsäure zugesetzt.
Kaliumnitrat (3,6 mg) wurde portionsweise zur Lösung zugesetzt, die 1 Stunde
lang bei Raumtemperatur gerührt
wurde. Dann wurde die Reaktionslösung
auf Eiswasser gegossen und über
Nacht gerührt.
Der ausgefällte
Fest stoff wurde abfiltriert und mit Wasser, Ethanol und Diethylether
gewaschen, was 4,2 g der Titelverbindung ergab.
-
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: >270°C
1H-NMR
(CDCl3) δ:
7.70
(dd, J = 6 Hz, 12 Hz, 1H), 8.21 (t, J = 11 Hz, 1H), 8.36 (t, J =
9 Hz, 1H), 8.93 (t, J = 8 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H)
-
Beispiel 4
-
Ethyl-1-(2,4-difluor-5-nitrophenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
-
Zu 40 ml Dichlorethan wurden 4,2
g 1-(2,4-Difluor-5-nitrophenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure zugesetzt.
Unter Eiskühlung
wurden 7 g Oxalylchlorid zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe
wurde die Lösung
2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Ethanol (15 ml) wurde
zur Reaktionslösung
zugetropft, die über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt
wurde. Die Reaktionslösung
wurde im Vakuum eingeengt, dem Rückstand
wurde Ethanol zugesetzt, und der Feststoff wurde abfiltriert und
mit Diethylether gewaschen, was 3,7 g der Titelverbindung ergab.
-
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.:
165–173°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
2.74
(t, J = 7 Hz, 3H), 4.37 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 10 Hz,
11 Hz, 1H), 8.11–8.24
(m, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.93 (t, J = 9 Hz, 1H)
-
Beispiel 5
-
1-(2,4-Difluor-5-nitrophenyl)-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
-
Zu 10 ml konz. Schwefelsäure wurden
1,7 g 1-(2,4-Difluorphenyl)-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure zugesetzt.
Kaliumnitrat (1,5 g) wurde portionsweise zur Lösung zugesetzt, die auf 60°C erhitzt
und über
Nacht gerührt
wurde. Dann wurde die Reaktionslösung
abkühlen
gelassen, auf Eiswasser gegossen und über Nacht gerührt. Der
ausgefällte
Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser, Ethanol und Diethylether
gewaschen, was 1,7 g der Titelverbindung ergab.
-
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.:
245–255°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
8.17
(t, J = 10 Hz, 1H), 8.26 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 9.00 (t,
J = 8 Hz, 1H)
-
Beispiel 6
-
Ethyl-1-(2,4-difluor-5-nitrophenyl)-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren erhalten wie in Beispiel 4, mit der Ausnahme, dass 1-(2,4-Difluor-5-nitrophenyl)-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure verwendet
wurde.
-
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.:
210–217°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.27
(t, J = 7 Hz, 3H), 4.26 (q, J = 7 Hz, 2H), 8.07 (t, J = 11 Hz, 1H),
8.16 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.00 (t, J = 8 Hz, 1H)
-
Beispiel 7
-
7-Chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-(2,3,4-trifluor-5-nitrophenyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
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Zu 10 ml konz. Schwefelsäure wurden
890 mg 7-Chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-(2,3,4-trifluorphenyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure zugesetzt.
Kaliumnitrat (730 mg) wurde portionsweise zur Lösung zugesetzt, die 2 Tage
lang bei Raumtemperatur gerührt wurde.
Die Reaktionslösung
wurde abkühlen
gelassen, auf Eiswasser gegossen und über Nacht gerührt. Der
ausgefällte
Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser, Ethanol und Diethylether
gewaschen, was 860 mg der Titelverbindung ergab.
-
Eigenschaften: gelbes Pulver
Fp.:
216–221°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
8.72–8.84 (m,
2H), 9.11 (s, 1H)
-
Beispiel 8
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Ethyl-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-(2,3,4-trifluor-5-nitrophenyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylat:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren erhalten wie in Beispiel 4, mit der Ausnahme, dass 7-Chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-(2,3,4-trifluor-5-nitrophenyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure verwendet
wurde.
1H-NMR (CDCl3) δ:
1.41
(t, J = 7 Hz, 3H), 4.42 (q, J = 7 Hz, 2H), 8.18–8.26 (m, 1H), 8.59 (d, J =
8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H)
-
Beispiel 9
-
6,7-Difluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-(2,3,4-trifluor-5-nitrophenyl)-chinolin-3-carbonsäure:
-
Zu 10 ml konz. Schwefelsäure wurden
830 mg 6,7-Difluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-(2,3,4-trifluorphenyl)chinolin-3-carbonsäure zugesetzt.
Kaliumnitrat (710 mg) wurde portionsweise zur Lösung zugesetzt, die 3 Tage
lang bei 100°C
gerührt
wurde. Dann wurde die Reaktionslösung
abkühlen
gelassen, auf Eiswasser gegossen und über Nacht gerührt. Der
ausgefällte
Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser, Ethanol und Diethylether
gewaschen, was 700 mg der Titelverbindung ergab.
-
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: >215°C (Zers.)
1H-NMR
(d6-DMSO) δ:
7.76 (dd, J = 6 Hz, 11
Hz, 1H), 8.37 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.85 (t, J = 6 Hz, 1H), 9.07 (s,
1H)
-
Beispiel 10
-
Ethyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-(2,3,4-trifluor-5-nitrophenyl)-chinolin-3-carboxylat:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren erhalten wie in Beispiel 4, mit der Ausnahme, dass 6,7-Difluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-(2,3,4-trifluor-5-nitrophenyl)chinolin-3-carbonsäure verwendet
wurde.
-
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.:
106–115°C
1H-NMR (CDCl3) δ:
1.27
(t, J = 7 Hz, 3H), 4.24 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 6 Hz, 11
Hz, 1H), 8.16 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.83 (t, J = 8 Hz,
1H)
-
Beispiel 11
-
Ethyl-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-(2,4,6-trifluor-3-nitrophenyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylat:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren erhalten wie in Beispiel 1, mit der Ausnahme, dass 7-Chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-(2,4,6-trifluorphenyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylat
verwendet wurde.
-
Eigenschaften: gelbes Pulver
Fp.:
177–184°C
1H-NMR (CDCl3) δ:
1.42
(t, J = 7 Hz, 3H), 4.43 (q, 1 = 7 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 11 Hz, 2H),
8.49 (s, 1H), 8.50 (d, J = 10 Hz, 1H)
-
Beispiel 12
-
Ethyl-7-chlor-1-(2-chlor-4-fluor-5-nitrophenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren erhalten wie in Beispiel 1, mit der Ausnahme, dass 7-Chlor-1-(2-chlor-4-fluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat
verwendet wurde.
-
Eigenschaften: farblose Nadeln
Fp.:
237–242°C
1H-NMR (CDCl3) δ:
1.41
(t, J = 7 Hz, 3H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 10 Hz, 1H),
8.19 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H)
-
Beispiel 13
-
Ethyl-1-(2-chlor-4-fluor-5-nitrophenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren erhalten wie in Beispiel 1, mit der Ausnahme, dass Ethyl-1-(2-chlor-4-fluorphenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat
verwendet wurde.
-
Eigenschaften: blassgelbe Nadeln
Fp.:
216–219°C
1H-NMR (CDCl3) δ:
1.41
(t, J = 7 Hz, 3H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2H), 6.53 (dd, J = 6 Hz, 12
Hz, 1H), 7.77 (d, J = 11 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.26–8.35 (m,
1H), 8.40 (d, J = 7 Hz, 1H)
-
Beispiel 14
-
Ethyl-7-chlor-1-(4-chlor-2-fluor-5-nitrophenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren erhalten wie in Beispiel 1, mit der Ausnahme, dass Ethyl-7-chlor-1-(4-chlor-2-fluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat
verwendet wurde.
-
Eigenschaften: farblose Nadeln
Fp.:
219–221°C
1H-NMR (CDCl3) δ:
1.41
(t, J = 7 Hz, 3H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 10 Hz, 1H),
8.19 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H)
-
Beispiel 15
-
Ethyl-7-chlor-6-fluor-1-(4-fluor-2-methyl-5-nitrophenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren erhalten wie in Beispiel 1, mit der Ausnahme, dass Ethyl-7-chlor-6-fluor-1-(4-fluor-2-methylphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat
verwendet wurde.
-
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.:
215–216°C
1H-NMR (CDCl3) δ:
1.41
(t, J = 7 Hz, 3H), 2.19 (s, 1H), 4.43 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.41 (d,
J = 8 Hz 1H) 8.11 (d, J = 7 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.52 (d, J =
8 Hz, 1H)
-
Beispiel 16
-
Ethyl-1-(3-amino-4,6-difluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat:
-
Ethyl-7-chlor-6-fluor-1-(2,4-difluor-5-nitrophenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat (3,0 g)
wurde zusammen mit 280 mg 10% Palladium/Aktivkohle zu einem Gemisch
aus 50 ml Dichlormethan, 30 ml Ethanol und 2 ml konz. Salzsäure zugesetzt,
wonach über
Nacht bei Raumtemperatur eine Hydrierung durchgeführt wurde.
Pyridin (2 ml) wurde zur Reaktionslösung zugesetzt, die dann im
Vakuum eingeengt wurde. Dem Rückstand
wurden 80 ml Chloroform und 10 ml destilliertes Wasser zugesetzt.
Die Chloroformphase wurde abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und dann im Vakuum eingeengt. Ethanol (8 ml) wurde zum
Rückstand
zugesetzt, wonach die Lösung
bei Raumtemperatur stehen gelassen wurde. Der Niederschlag wurde
abfiltriert und zuerst mit Ethanol und dann mit Diisopropylether
gewaschen, was 1,95 g der Titelverbindung ergab.
-
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.:
208–210°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.27
(t, J = 7 Hz, 3H), 4.24 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.11 (t, J = 8 Hz, 1H),
7.47 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H)
-
Beispiel 17
-
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
-
Zu 0,6 g Ethyl-1-(3-amino-4,6-difluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat
wurden 4 ml eines 3N Salzsäure/Essigsäure-Gemischs
zugesetzt. Die Lösung
wurde 2 Stunden lang rückflusserhitzt.
Destilliertes Wasser (3 ml) wurde der Lösung zugesetzt, die 5 Minuten
lang rückflusserhitzt wurde.
Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Ethanol gewaschen, was
0,54 g der Titelverbindung ergab.
-
Eigenschaften: gelbes Pulver
Fp.:
270°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
5.46
(s, 2H), 7.00 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.76 (d,
J = 8 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H)
-
Beispiel 18
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Ethyl-1-(3-amino-4,6-difluorphenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
-
Ethyl-1-(2,4-difluor-5-nitrophenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat
(3,7 g) wurde in 60 ml Essigsäure
gelöst,
und zur Lösung
wurden 400 mg 10% Palladium/Aktivkohle zugesetzt. Unter Wasserstoffatmosphäre wurde
die Lösung
2 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysator wurde
mithilfe eines Membranfilters entfernt, und das Filtrat wurde im
Vakuum eingeengt. Dem Rückstand
wurde Ethanol zugesetzt, wonach der Feststoff abfiltriert und mit
Diethylether gewaschen wurde, was 2,9 g der Titelverbindung ergab.
-
Eigenschaften: gelbes Pulver
Fp.:
198–205°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.28
(t, J = 7 Hz, 3H), 4.23 (q, J = 7 Hz, 2H), 5.52 (s, 2H), 7.01 (t,
J = 9 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 6 Hz, 10 Hz, 1H), 8.14 (t, J = 9 Hz,
1H), 8.54 (s, 1H)
-
Beispiel 19
-
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
-
Ethyl-1-(3-amino-4,6-difluorphenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat
(1 g) wurde zu 8 ml Essigsäure
und 2 ml Salzsäure
zugesetzt. Die Lösung
wurde über Nacht
rückflusserhitzt.
Nachdem sie abgekühlt
war, wurde die Lösung
im Vakuum eingeengt. Dem Rückstand
wurde Ethanol zugesetzt, wonach der Feststoff abfiltriert und mit
Diethylether gewaschen wurde, was 830 mg der Titelverbindung ergab.
-
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.:
270°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
7.14
(t, J = 9 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 6 Hz, 10 Hz, 1H), 7.54 (t, J =
10 Hz, 1H), 8.34 (t; J = 10 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H)
-
Beispiel 20
-
Ethyl-1-(3-amino-4,6-difluorphenyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
-
Ethyl-1-(2,4-difluor-5-nitrophenyl)-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat
(2,2 g) wurde in 20 ml Methanol, 50 ml Essigsäure und 10 ml Dichlorethan
gelöst,
und dem Ganzen wurden 200 mg 10% Palladium/Aktivkohle zugesetzt.
Unter Wasserstoffatmosphäre
wurde die Lösung über Nacht
bei Raumtemperatur gerührt.
Der Katalysator wurde mithilfe eines Membranfilters entfernt, und
das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Dem Rückstand wurde Ethanol zugesetzt,
wonach der Feststoff abfiltriert und mit Diethylether gewaschen
wurde, was 1,12 g der Titelverbindung ergab.
-
Eigenschaften: gelbes Pulver
Fp.:
187–196°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.28
(t, J = 7 Hz, 3H), 4.22 (q, J = 7 Hz, 2H), 5.49 (s, 2H), 7.11 (t,
J = 8 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.05 (t, J = 10 Hz, 1H),
8.46 (s, 1H)
-
Beispiel 21
-
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren erhalten wie in Beispiel 19, mit der Ausnahme, dass Ethyl-1-(3-amino-4,6-difluorphenyl)-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat
verwendet wurde.
-
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.:
256–261°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
7.15–7.30 (m,
1H), 7.49 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.25 (t, J = 8 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H)
-
Beispiel 22
-
Ethyl-1-(3-amino-4,5,6-trifluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat:
-
Ethyl-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-(2,3,4-trifluor-5-nitrophenyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylat (780
mg) wurde in 5 ml Methanol und 10 ml Essigsäure gelöst, und der Lösung wurden
80 mg 10% Palladium/Aktivkohle zugesetzt. Unter Wasserstoffatmosphäre wurde
die Lösung über Nacht
bei Raumtemperatur gerührt.
Der Katalysator wurde mithilfe eines Membranfilters entfernt, und
das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Dem Rückstand wurde Ethanol zugesetzt,
wonach der Feststoff abfiltriert und mit Diethylether gewaschen
wurde, was 200 mg der Titelverbindung ergab.
-
Eigenschaften: braunes Pulver
Fp.:
165–174°C (Zers.)
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.29
(t, J = 7 Hz, 3H), 4.26 (q, J = 7 Hz, 2H), 5.82 (s, 2H), 8.55 (d,
J = 8 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H)
-
Beispiel 23
-
1-(3-Amino-4,5,6-trifluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
-
Ethyl-1-(3-amino-4,5,6-trifluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat (600
mg) wurde in 30 ml Methanol, 10 ml Essigsäure und 30 ml Dichlorethan
gelöst,
und dem Ganzen wurden 100 mg 10% Palladium/Aktivkohle zugesetzt.
Unter Wasserstoffatmosphäre
wurde die Lösung über Nacht
bei Raumtemperatur gerührt.
Der Katalysator wurde mithilfe eines Membranfilters entfernt, und
das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Dem Rückstand wurden 4 ml Essigsäure und
1 ml Salzsäure
zugesetzt. Die Lösung wurde
auf 100°C
erhitzt und über
Nacht gerührt.
Die Reaktionslösung
wurde im Vakuum eingeengt, wonach Diethylether zum Rückstand
zugesetzt wurde. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Diethylether
gewaschen, was 160 mg der Titelverbindung ergab.
-
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: >242°C (Zers.)
1H-NMR
(d6-DMSO) δ:
6.87 (t, J = 5 Hz, 1H),
7.76 (d, J = 8 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H).
-
Beispiel 24
-
Ethyl-1-(3-amino-4,5,6-trifluorphenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
-
Ethyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-(2,3,4-trifluor-5-nitrophenyl)chinolin-3-carboxylat
(280 mg) wurde in 10 ml Ethanol, 5 ml Essigsäure und 5 ml Dichlorethan gelöst, und
dem Ganzen wurden 30 mg 10% Palladium/Aktivkohle zugesetzt. Unter
Wasserstoffatmosphäre
wurde die Lösung über Nacht
bei Raumtemperatur gerührt.
Der Katalysator wurde mithilfe eines Membranfilters entfernt, und
das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Dem Rückstand wurde Ethanol zugesetzt,
wonach der Feststoff abfiltriert und mit Diethylether gewaschen
wurde, was 200 mg der Titelverbindung ergab.
-
Eigenschaften: gelbes Pulver
Fp.:
116–124°C (Zers.)
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.27
(t, J = 7 Hz, 3H), 4.22 (q, J = 7 Hz, 2H), 5.85 (s, 2H), 6.83 (t,
J = 8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 6 Hz, 12 Hz, 1H), 8.13 (t, J = 10 Hz,
1H), 8.60 (s, 1H)
-
Beispiel 25
-
1-(3-Amino-4,5,6-trifluorphenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren erhalten wie in Beispiel 23, mit der Ausnahme, dass Ethyl-1-(3-amino-4,5,6-trifluorphenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat
verwendet wurde.
-
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.:
211°C (Zers.)
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
5.91
(brs, 2H), 6.86 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7 Hz, 11 Hz, 1H),
8.34 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H)
-
Beispiel 26
-
Ethyl-1-(3-amino-2,4,6-trifluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren erhalten wie in Beispiel 16, mit der Ausnahme, dass Ethyl-1-(2,4,6-trifluor-3-nitrophenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat
verwendet wurde.
1H-NMR (CDCl3) δ:
1.40
(t, J = 7 Hz, 3H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2H), 6.83–7.04 (br, 2H), 7.22–7.35 (m,
1H), 8.48 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H)
-
Beispiel 27
-
1-(3-Amino-2,4,6-trifluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-napthyridin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren erhalten wie in Beispiel 17, mit der Ausnahme, dass Ethyl-1-(3-amino-2,4,6-trifluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat
verwendet wurde.
-
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.:
222–228°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
7.44
(t, J = 11 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 8 Hz, 1H), 9.21 (s, 1H)
-
Beispiel 28
-
Ethyl-1-(3-amino-6-chlor-4-fluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren erhalten wie in Beispiel 16, mit der Ausnahme, dass Ethyl-1-(6-chlor-4-fluor-3-nitrophenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat
verwendet wurde.
-
Eigenschaften: gelbes Pulver
Fp.:
206–208°C
1H-NMR (CDCl3) δ:
1.41
(t, J = 7 Hz, 3H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8 Hz, 1H),
7.26 (d, J = 11 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H)
-
Beispiel 29
-
1-(3-Amino-6-chlor-4-fluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren erhalten wie in Beispiel 17, mit der Ausnahme, dass Ethyl-1-(3-Amino-6-chlor-4-fluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat
verwendet wurde.
-
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.:
265–267°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
5.81
(s, 2H), 7.07 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 11 Hz, 1H), 8.76 (d,
J = 7 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H)
-
Beispiel 30
-
Ethyl-1-(3-amino-6-chlor-4-fluorphenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren erhalten wie in Beispiel 16, mit der Ausnahme, dass Ethyl-1-(6-chlor-4-fluor-3-nitrophenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat
verwendet wurde.
1H-NMR (CDCl3) δ:
1.39
(t, J = 7 Hz, 3H), 4.38 (q, J = 7 Hz, 2H), 6.65 (dd, J = 5 Hz, 12
Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 11 Hz, 1H), 8.28 (q,
J = 9 Hz, 16 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H)
-
Beispiel 31
-
1-(3-Amino-6-chlor-4-fluorphenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren erhalten wie in Beispiel 19, mit der Ausnahme, dass Ethyl-1-(3-amino-6-chlor-4-fluorphenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat
verwendet wurde.
-
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.: >270°C
1H-NMR
(d6-DMSO) δ:
5.91 (brs, 1H), 7.08
(d, J = 8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7 Hz, 11 Hz, 1H), 7.59 (d, J =
12 Hz, 1H), 8.35 (t, J = 11 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H)
-
Beispiel 32
-
Ethyl-1-(3-amino-4-chlor-6-fluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren erhalten wie in Beispiel 16, mit der Ausnahme, dass Ethyl-1-(4-chlor-6-fluor-3-nitrophenyl)-7-chlor-6-fluor-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat
verwendet wurde.
-
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.:
200–202°C
1H-NMR (CDCl3) δ:
1.40
(t, J = 7 Hz, 3H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 7 Hz, 1H),
7.29 (d, J = 11 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H)
-
Beispiel 33
-
1-(3-Amino-4-chlor-6-fluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
-
Ethyl-1-(3-amino-4-chlor-6-fluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat
(1,0 g) wurde in 10 ml Essigsäure,
10 ml Methanol und 20 ml Dichlorethan gelöst, und dem Ganzen wurde eine
Suspension von 132 mg 10% Palladium/Aktivkohle in 20 ml Essigsäure zugesetzt.
Unter Wasserstoffatmosphäre
wurde die Lösung über Nacht
gerührt.
Das Palladium/Aktivkohle wurde mithilfe eines Membranfilters entfernt,
und 10% Natriumhydroxid wurde zum Filtrat zugesetzt, das dann mit
Chloroform extrahiert wurde. Die organische Phase wurde getrocknet
und das Lösungsmittel
abdestilliert. Der Feststoff wurde abfiltriert, was 0,380 g der
Titelverbindung ergab. Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: >270°C
1H-NMR
(d6-DMSO) δ:
5.76 (br, 2H), 7.03 (d,
J = 9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 10 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 8 Hz 1H 9.00
(s, 1H)
-
Beispiel 34
-
Ethyl-1-(3-amino-4-fluor-2-methylphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren erhalten wie in Beispiel 16, mit der Ausnahme, dass Ethyl-1-(4-fluor-2-methyl-3-nitrophenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat
verwendet wurde.
-
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.:
212–213°C
1H-NMR (CDCl3) δ
1.41
(t, J = 7 Hz, 3H), 1.91 (s, 3H), 3.79–3.96 (br, 2H), 4.40 (q, J
= 7 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 11 Hz, 1H), 8.50
(d, J = 11 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H)
-
Beispiel 35
-
1-(3-Amino-4-fluor-2-methylphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren erhalten wie in Beispiel 17, mit der Ausnahme, dass Ethyl-1-(3-amino-4-fluor-2-methylphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat
verwendet wurde.
-
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.:
274–279°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.84
(s, 3H), 6.95 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 12 Hz, 1H), 8.75 (d,
J = 8 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H)
-
Beispiel 36
-
Ethyl-7-chlor-1-(2,4-difluor-5-formylaminophenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat:
-
Ethyl-7-chlor-6-fluor-1-(2,4-difluor-5-nitrophenyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carboxylat (3,5 g)
wurde zusammen mit 280 mg 10% Palladium/Aktivkohle zu einem Gemisch
aus 20 ml Dichlormethan, 10 ml Ameisensäure und 0,3 ml konz. Salzsäure zugesetzt,
wonach bei Raumtemperatur eine 5-stündige Hydrierung durchgeführt wurde.
Essigsäureanhydrid
(1,2 ml) wurde zur Reaktionslösung
zugesetzt, die 1 Stunde lang bei Raumtemperatur stehen gelassen
wurde. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde die Lösung im
Vakuum eingeengt. Der Niederschlag wurde in Ethanol dispergiert,
abfiltriert und zuerst mit Ethanol und dann mit Diisopropylether
gewaschen, was 2,65 g der Titelverbindung ergab.
-
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.: >270°C
1H-NMR
(d6-DMSO) δ:
1.28 (t, J = 7 Hz, 3H),
4.25 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.77 (dd, J = 10 Hz, 11 Hz, 1H), 8.35 (s,
1H), 8.45 (t, J = 8 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H).
-
Beispiel 37
-
7-Chlor-1-(2,4-difluor-5-formylaminophenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
-
In 1 ml Ameisensäure wurden 465 mg 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure gelöst. Essigsäureanhydrid
(0,2 g) wurde der Lösung
zugesetzt, die dann 1 Stunde lang bei 60°C gerührt wurde. Die Lösung wurde
im Vakuum eingeengt, zum Rückstand
wurden 2 ml Ethanol zugesetzt, und die resultierende Lösung wurde
2 Stunden lang bei 60°C
gerührt.
Der Niederschlag wurde abfiltriert und zuerst mit Ethanol und dann
mit Diisopropylether gewaschen, was 450 mg der Titelverbindung ergab.
-
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.: >270°C
1H-NMR
(d6-DMSO) δ:
3.46 (brs, 1H), 7.78
(dd, J = 10 Hz, 11 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.50 (t, J = 8 Hz, 1H),
8.76 (d, J = 8 Hz, 1H), 9.08 (s, 1H)
-
Beispiel 38
-
Ethyl-7-chlor-1-(2,4-difluor-5-formylmethylaminophenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat:
-
Ethyl-7-chlor-1-(2,4-difluor-5-formylaminophenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat
(500 mg) wurde zusammen mit 500 mg Kaliumcarbonat und 1,5 g Methyliodid
zu 2,5 ml N,N-Dimethylformamid zugesetzt. Die Lösung wurde 1 Stunde lang bei
50°C gerührt. Nachdem
40 ml Chloroform und 150 ml destilliertes Wasser zugesetzt worden
waren, wurde die organische Phase abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Niederschlag wurde in Ethanol
dispergiert, abfiltriert und zuerst mit Ethanol und dann mit Diisopropylether
gewaschen, was 455 mg der Titelverbindung ergab.
-
Eigenschaften: farblose Kristalle
Fp.:
264–267°C
1H-NMR (CDCl3) δ:
1.41
(t, J = 7 Hz, 3H), 3.34 (s, 3H), 4.42 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.27 (t,
J = 10 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.49 (d, J
= 7 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H)
-
Beispiel 39
-
Ethyl-1-(3-t-butoxycarbonylamino-2,4-difluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat:
-
Unter Verwendung von 0,2 g 10% Palladium/Aktivkohle
wurden 2,0 g N-(t-Butoxycarbonyl)-2,6-difluor-3-nitroanilin 3 Tage
lang bei Raumtemperatur in 20 ml Methanol hydriert. Nachdem der
Katalysator abfiltriert worden war, wurde das Filtrat direkt zu
20 ml einer Dichlormethanlösung
zugesetzt, die 0,5 mmol/ml Ethyl-2-(2',6'-dichlor-5-fluornicotinoyl)-3-ethoxyacrylat
enthielt. Die Lösung
wurde im Vakuum eingeengt, zum Rückstand
wurden 2,5 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 10 ml N,N-Dimethylformamid
zugesetzt, und die resultierende Lösung wurde 30 Minuten lang
bei 90 °C
gerührt.
Dann wurde die Lösung
abkühlen
gelassen und mit 100 ml Chloroform und 400 ml destilliertem Wasser
kombiniert. Die Lösung
wurde aufgetrennt, die Chloroformphase wurde zwei Mal mit 400 ml
destilliertem Wasser gewaschen, über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingeengt.
Ethanol (1 ml) wurde dem Konzentrat zugesetzt, das dann stehen gelassen
wurde. Der Rückstand
wurde Chromatographie unter Verwendung von 150 g Kieselgel (Elutionslösung : Chloroform – Chloroform/Methanol
= 7,5/1) unterzogen. Ein Niederschlag einer Fraktion, die einem Hauptprodukt
entsprach, wurde in Ethanol dispergiert und abfiltriert, was 575
mg der Titelverbindung ergab.
-
Eigenschaften: farblose Kristalle
Fp.:
128–131°C
1H-NMR (CDCl3) δ:
1.40
(t, J = 7 Hz, 3H), 1.51 (s, 9H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2H), 6.11 (s,
1H), 7.16 (t, J = 11 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7 Hz, 1H), 8.48 (d, J
= 7 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H)
-
Beispiel 40
-
1-(3-Amino-2,4-difluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
-
Ethyl-1-(3-t-butoxycarbonylamino-2,4-difluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat
(500 mg) wurde zu 8 ml eines Gemischs aus 3N Salzsäure und
Essigsäure
zugesetzt, das gerührt
und 3,5 Stunden lang rückflusserhitzt
wurde. Nachdem 16 ml destilliertes Wasser zugesetzt worden waren,
wurde die Reaktionslösung
10 Minuten lang rückflusserhitzt,
dann abkühlen
gelassen und mit 80 ml Chloroform und 10 ml destilliertem Wasser
kombiniert. Die Lösung
wurde aufgetrennt, und die Chloroformphase wurde im Vakuum eingeengt.
Der Niederschlag wurde in Ethanol dispergiert, abfiltriert und zuerst
mit Ethanol und dann mit Diisopropylether gewaschen, was 295 mg
der Titelverbindung ergab.
-
Eigenschaften: gelbes Pulver
Fp.:
244–248°C (Zers.)
1H-NMR (CDCl3) δ:
4.04
(s, 1H), 6.64 (dt, J = 5 Hz, 8 Hz, 1H), 7.02 (ddd, J = 2 Hz, 8 Hz,
10 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 7 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H)
-
Beispiel 41
-
1-(3-Benzoylamino-4,6-difluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
-
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (310 mg)
wurde zusammen mit 220 mg Benzoesäureanhydrid zu 920 mg N,N-Dimethylformamid
zugesetzt, die 2 Stunden lang bei 70°C und 2,5 Stunden lang bei 100°C gerührt wurde.
Die Reaktionslösung
wurde mit 50 ml Chloroform und 150 ml destilliertem Wasser kombiniert.
Die Lösung
wurde aufgetrennt, und die Chloroformphase wurde über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Zum Rückstand
wurde Ethanol (6 ml) zugesetzt, und das Ganze wurde stehen gelassen.
-
Dann wurde der Niederschlag abfiltriert
und zuerst mit Ethanol und dann mit Diisopropylether gewaschen,
was 184 mg der Titelverbindung ergab.
-
Eigenschaften: blassbraunes Pulver
Fp.:
260–263°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
7.53–7.68 (m,
3H), 7.80 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.11 (t, J
= 7 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H), 10.40 (s, 1H)
-
Beispiel 42
-
Ethyl-7-chlor-1-(2,4-difluor-5-methylaminophenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat:
-
Ethyl-1-(5-amino-2,4-difluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carboxylat (500
mg) wurde zusammen mit 100 mg 37% Formalin zu einem Gemisch aus
10 ml 1,2-Dichlorethan, 5 ml Methanol und 0,5 ml Essigsäure zugesetzt.
Unter Verwendung von 0,08 g 10% Palladium/Aktivkohle wurde eine
16-stündige
Hydrierung durchgeführt.
Nachdem der Katalysator abfiltriert worden war, wurde das Filtrat im
Vakuum eingeengt. Der Rückstand
wurde in 50 ml Chloroform gelöst,
mit einer wässrigen
Lösung
von 50% Natriumcarbonat gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet, und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde Chromatographie
unter Verwendung von 20 g Kieselgel (Elutionslösung: Chloroform) unterzogen,
was 150 mg der Titelverbindung ergab.
-
Eigenschaften: blassgelbe Nadeln
Fp.:
226–231°C
1H-NMR (CDCl3) δ:
1.41
(t, J = 7 Hz, 3H), 2.89 (s, 3H), 4.41 (q, J = 7 Hz, 2H), 6.64 (t,
J = 7 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 9 Hz, 11 Hz,
1H), 8.47 (d, J = 7 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H)
-
Beispiel 43
-
7-Chlor-1-(2,4-difluor-5-methylaminophenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
-
Ethyl-7-chlor-1-(2,4-difluor-5-methylaminophenyl)-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carboxylat
(150 mg) wurde zu 1 ml eines Gemischs aus 3N Salzsäure und
Essigsäure
(1 : 1, Vol./Vol.) zugesetzt, das gerührt und 2 Stunden lang rückflusserhitzt
wurde. Nachdem 5 ml destilliertes Wasser zugesetzt worden waren,
wurde die Reaktionslösung
weitere 10 Minuten rückflusserhitzt
und dann abkühlen
gelassen. Der Niederschlag wurde in Ethanol dispergiert, abfiltriert
und zuerst mit Ethanol und dann mit Diisopropylether gewaschen,
was 70 mg der Titelverbindung ergab.
-
Eigenschaften: gelbe Kristalle
Fp.:
250–252°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
2.69
(d, J = 5 Hz, 3H), 5.90 (brs, 1H), 7.01 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.46
(t, J = 11 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.99 (s, 1H)
-
Beispiel 44
-
Ethyl-1-(2,4-difluor-5-methylaminophenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren erhalten wie in Beispiel 42, mit der Ausnahme, dass Ethyl-1-(3-amino-4,6-difluorphenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat
verwendet wurde.
-
Eigenschaften: gelbes Pulver
Fp.:
208–216°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.28
(t, J = 7 Hz, 3H), 2.72 (d, J = 4 Hz, 3H), 4.23 (q, J = 7 Hz, 2H),
5.94–6.04
(m, 1H), 7.04 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 4 Hz, 10 Hz, 1H),
7.52 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.14 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H)
-
Beispiel 45
-
1-(2,4-Difluor-5-methylaminophenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren erhalten wie in Beispiel 43, mit der Ausnahme, dass Ethyl-1-(2,4-difluor-5-methylaminophenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat verwendet
wurde.
-
Eigenschaften: braunes Pulver
Fp.: >164°C (Zers.)
1H-NMR
(d6-DMSO) δ:
2.71 (s, 3H), 6.01 (brs,
1H), 7.05 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.39–7.51 (m, 1H), 7.53 (t, J =
10 Hz, 1H), 8.34 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H)
-
Beispiel 46
-
Ethyl-7-chlor-1-(3-ethylamno-4,6-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat:
-
Ethyl-1-(3-amino-4,6-difluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carboxylat (500
mg) wurde zusammen mit 500 mg 37% Formalin zu einem Gemisch aus
10 ml 1,2-Dichlorethan, 5 ml Methanol und 0,5 ml Essigsäure zugesetzt.
Unter Verwendung von 0,08 g 10% Palladium/Aktivkohle wurde eine
64-stündige
Hydrierung durchgeführt.
Nachdem der Katalysator abfiltriert worden war, wurde das Filtrat im
Vakuum eingeengt, was die Titelverbindung ergab.
-
Eigenschaften: gelbes Pulver
Fp.:
158–163°C
1H-NMR (CDCl3) δ:
1.41
(t, J = 7 Hz, 3H), 2.88 (s, 6H), 4.41 (q, J = 7 Hz, 2H), 6.85 (t,
J = 7 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 9 Hz, 12 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 7 Hz,
1H), 8.57 (s, 1H)
-
Beispiel 47
-
7-Chlor-1-(3-dimethylamino-4,6-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
-
Die gesamte in Beispiel 46 erhaltene
Menge Ethyl-7-chlor-1-(3-dimethylamino-4,6-difluorphenyl)-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carboxylat
wurde zu 4 ml eines Gemischs aus 3N Salzsäure und Essigsäure (1 :
1, Vol./Vol) zugesetzt, das gerührt
und 2 Stunden lang rückflusserhitzt
wurde. Die Reaktionslösung
wurde abkühlen
gelassen und im Vakuum eingeengt. Der Niederschlag wurde in Ethanol
dispergiert, abfiltriert und zuerst mit Ethanol und dann mit Diisopropylether
gewaschen, was 295 mg der Titelverbindung ergab.
-
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.:
244–247,0°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
2.79
(s, 6H), 7.41 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 10 Hz, 13 Hz, 1H),
8.77 (d, J = 8 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H)
-
Beispiel 48
-
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
-
Zu 6.500 mg N,N-Dimethylformamid
wurden 1.300 mg 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, 600
mg (3S)-3-Aminopyrrolidin und 1.000 mg Triethylamin zugesetzt. Die
Lösung
wurde 1 Stunde lang bei 90°C
gerührt.
Dann wurde die Reaktionslösung
abkühlen gelassen,
mit 25 ml Ethanol kombiniert, 5 Minuten lang rückflusserhitzt und abkühlen gelassen.
Der Niederschlag wurde abfiltriert und zuerst mit Ethanol und dann
mit Diisopropylether gewaschen, was 1.410 mg der Titelverbindung
ergab.
-
Eigenschaften: blassbraunes Pulver
Fp.:
260–266°C (Zers.)
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.81
(m, 1H), 2.06 (m, 1H), 5.36 (brs, 2H), 6.97 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.35
(t, J = 10 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 13 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H)
-
Beispiel 49
-
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-triethylaminsalz:
-
Zu 1.000 mg N,N-Dimethylformamid
wurden 220 mg 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, 210
mg (3S)-3-Aminopyrrolidin-dihydrochlorid und 400 mg Triethylamin
zugesetzt. Die Lösung
wurde 1,5 Stunden lang bei 90°C
gerührt.
Dann wurde die Reaktionslösung
abkühlen
gelassen, mit 10 ml Ethanol versetzt, 5 Minuten lang rückflusserhitzt
und abkühlen
gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und zuerst mit Ethanol
und dann mit Diisopropylether gewaschen, was 220 mg der Titelverbindung
ergab.
-
Eigenschaften: blassbraunes Pulver
Fp.:
245–249°C (Zers.)
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.06
(t, J = 7 Hz, 9H), 1.66 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 3.44 (q, J = 7 Hz,
6H), 5.35 (s, 2H), 6.96 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 10 Hz, 1H),
8.02 (d, J = 13 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H)
-
Beispiel 50
-
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-dihydrochlorid:
-
In 2,5 ml 6N Salzsäure wurden
100 mg 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure gelöst. Die
Lösung
wurde im Vakuum eingeengt. Zum Rückstand
wurde Ethanol zugesetzt. Der Niederschlag wurde zerkleinert, abfiltriert
und zuerst mit Ethanol und dann mit Diisopropylether gewaschen,
was 97 mg der Titelverbindung ergab.
-
Eigenschaften: blassbraunes Pulver
Fp.:
246–250°C (Zers.)
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
2.09
(m, 1H), 2.22 (m, 1H), 7.03 (brt, 1H), 7.39 (t, J = 10 Hz, 1H),
8.12 (d, J = 12 Hz, 1H), 8.30 (brs, 2H), 8.72 (s, 1H)
-
Beispiel 51
-
1-(3-Amino-2,4-difluorphenyl)-7-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-ameisensäuresalz:
-
Ein Gemisch aus 200 mg 1-(3-Amino-2,4-difluorphenyl)-7-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und
200 mg Ameisensäure
wurde etwa eine Minute lang gerührt,
mit 200 mg Ethanol kombiniert und eine Minute lang bei 90°C gerührt. Die
Lösung
wurde mit 2 ml Ethanol kombiniert, weitere 2 Minuten bei derselben
Temperatur gerührt
und stehen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und zuerst
mit Ethanol und dann mit Diisopropylether gewaschen, was 154 mg
der Titelverbindung ergab.
-
Eigenschaften: blassbraunes Pulver
Fp.:
223–226°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.75
(m, 1H), 2.00 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 6.96 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.35
(t, J = 11 Hz, 1H ), 8.04 (d, J = 12 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 9.68
(s, 1H)
-
Beispiel 52
-
1-(3-Amino-2,4-difluorphenyl)-7-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-p-toluolsulfonsäuresalz:
-
Zu 300 mg N,N-Dimethylformamid wurden
100 mg 1-(3-Amino-2,4-difluorphenyl)-7-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und
55 mg p-Toluolsulfonsäurehydrat zugesetzt.
Die homogenisierte Lösung
wurde mit 8 ml Diisopropylether versetzt, gerührt und stehen gelassen. Der Überstand
wurde dekantiert. Der Rückstand
wurde mit 1 ml Ethanol versetzt, 2 Minuten lang rückflusserhitzt
und abkühlen
gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und zuerst mit Ethanol
und dann mit Diisopropylether gewaschen, was 120 mg der Titelverbindung
ergab.
-
Eigenschaften: blassbraunes Pulver
Fp.:
270°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
2.02
(m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 3.89 (m, 1H), 5.37 (brs, 2H),
6.96 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.35 (dt, J = 2
Hz, 12 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.95 (brs, 2H), 8.13 (d,
J = 12 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H)
-
Beispiel 53
-
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
-
Zu 550 mg N,N-Dimethylformamid wurden
150 mg 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, 100
mg 3-Hyroxypyrrolidin und 100 mg Triethylamin zugesetzt. Die Lösung wurde
30 Minuten lang bei 70 °Cerührt. Dann
wurde die Reaktionslösung
mit 8 ml Diisopropylether versetzt, gerührt und stehen gelassen. Der Überstand
wurde dekantiert. Zum Rest wurden 2 ml Ethanol zugesetzt. Der Niederschlag
wurde abfiltriert und zuerst mit Ethanol und dann mit Diisopropylether
gewaschen, was 156 mg der Titelverbindung ergab.
-
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.:
251–253°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.56
(m, 1H), 1.70–1.95
(m, 3H), 2.58–2.96
(m, 4H), 4.16 (m, 1H), 4.30 (brs, 1H), 5.35 (s, 2H), 6.95 (t, J
= 8 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 13 Hz, 1H), 8.59
(s, 1H)
-
Beispiel 54
-
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-[(3S,4S)-3-amino-4-methylpyrrolidin-1-yl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren erhalten wie in Beispiel 48, mit der Ausnahme, dass (3S,4S)-3-Amino-4-methylpyrrolidin-dihydrochlorid
verwendet wurde.
-
Eigenschaften: blassbraunes Pulver
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
0.93
(d, J = 7 Hz, 3H), 2.17 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 6.97 (t, J = 8 Hz,
1H), 7.36 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 12 Hz, 1H), 8.65 (s,
1H)
-
Beispiel 55
-
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-[(3R,4R)-3-amino-4-methylpyrrolidin-1-yl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren erhalten wie in Beispiel 48, mit der Ausnahme, dass (3R,4R)-3-Amino-4-methyl-pyrrolidin-dihydrochlorid
verwendet wurde.
-
Eigenschaften: blassbraunes Pulver
Fp.:
214–217°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
0.93
(d, J = 7 Hz, 3H), 2.17 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 6.96 (t, J = 8 Hz,
1H), 7.36 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 12 Hz, 1H), 8.65 (s,
1H)
-
Beispiel 56
-
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-[(3S,4R)-3-amino-4-methylpyrrolidin-1-yl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren erhalten wie in Beispiel 48, mit der Ausnahme, dass (3S,4R)-3-Amino-4-methylpyrrolidin-dihydrochlorid
verwendet wurde.
-
Eigenschaften: blassbraunes Pulver
Fp.:
234–240°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
0.98
(d, J = 7 Hz, 3H), 1.93 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 6.97
(t, J = 8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 12 Hz,
1H), 8.68 (s, 1H)
-
Beispiel 57
-
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-[(3R,4S)-3-amino-4-methylpyrrolidin-1-yl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren erhalten wie in Beispiel 48, mit der Ausnahme, dass (3R,4S)-3-Amino-4-methylpyrrolidin-dihydrochlorid
verwendet wurde.
-
Eigenschaften: blassbraunes Pulver
Fp.:
237–241°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
0.98
(d, J = 6 Hz, 3H), 1.93 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 6.97
(t, J = 8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 13 Hz,
1H), 8.67 (s, 1H)
-
Beispiel 58
-
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-(3-amino-4,4-dimethylpyrrolidin-1-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren erhalten wie in Beispiel 48, mit der Ausnahme, dass 3-Amino-4,4-dimethylpyrrolidin-dihydrochlorid
verwendet wurde.
-
Eigenschaften: blassbraunes Pulver
Fp.:
267–269°C (Zers.)
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
0.86
(s, 3H), 0.95 (s, 3H), 2.88–3.05
(m, 1H), 5.36 (s, 2H), 6.97 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 10 Hz,
1H), 8.02 (d, J = 13 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H)
-
Beispiel 59
-
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-[3-(N-ethylaminomethyl)-pyrrolidin-1-yl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyrid
in-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren erhalten wie in Beispiel 48, mit der Ausnahme, dass 3-(N-Ethylaminomethyl)pyrrolidin-dihydrochlorid
verwendet wurde.
-
Eigenschaften: blassbraunes Pulver
Fp.:
235–244°C (Zers.)
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.01
(t, J = 7 Hz, 3H), 1.61 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.54
(q, J = 7 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.96 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.35 (t,
J = 10 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 12 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H)
-
Beispiel 60
-
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
-
Zu 1 ml Dimethylsulfoxid wurden 29
mg 3S-(–)-aminopyrrolidin
und 68 mg Triethylamin zugesetzt. Das Gemisch wurde 10 Minuten lang
gerührt,
80 mg 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure wurde
zugesetzt, und die Lösung
wurde erhitzt und 2 Stunden lang bei 100°C gerührt. Dann wurde die Reaktionslösung abkühlen gelassen,
Diethylether wurde zugesetzt, und der Überstand wurde entfernt. Dem
Rückstand
wurde Ethanol zugesetzt. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit
Diethylether gewaschen, was 76 mg der Titelverbindung ergab.
-
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.:
213–221°C (Zers.)
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.62–1.76 (m,
1H), 1.88–2.06
(m, 1H), 3.08 (brs, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.92 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.03
(t, J = 8 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 11 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 14 Hz,
1H) 8.61 (s, 1H)
-
Beispiel 61
-
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-[(3S,4S)-3-amino-4-methylpyrrolidin-1-yl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinol in-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren erhalten wie in Beispiel 60, mit der Ausnahme, dass (3S,4S)-3-Amino-4-methylpyrrolidin
verwendet wurde. Eigenschaften: braunes Pulver
Fp.: 196–202°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
0.95
(d, J = 7 Hz, 3H), 2.20 (brs, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.88 (d, J = 5
Hz, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.50 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 14 Hz,
1H), 8.60 (s, 1H)
-
Beispiel 62
-
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(pyrrolidin-1-yl)chinolin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren erhalten wie in Beispiel 60, mit der Ausnahme, dass Pyrrolidin
verwendet wurde.
-
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.:
264–268°C (Zers.)
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.89
(brs, 4H), 5.52 (s, 2H), 5.97 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 8
Hz, 1H), 7.49 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 14 Hz, 1H), 8.62
(s, 1H)
-
Beispiel 63
-
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-[(1S,6S)-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nona-8-yl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren erhalten wie in Beispiel 60, mit der Ausnahme, dass (1S,6S)-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan
verwendet wurde. Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.: 226–233°C (Zers.)
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.53–1.81 (m,
4H), 2.63 (brs, 1H) 2,88 (brs, 1H), 3.51 (m, 2H) 3.83 (brs, 2H),
5.57 (s, 2H), 5.97 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.51
(t, J = 10 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 14 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H)
-
Beispiel 64
-
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren erhalten wie in Beispiel 60, mit der Ausnahme, dass 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure verwendet wurde.
-
Eigenschaften: braunes Pulver
Fp.:
204–210°C (Zers.)
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.67
(m, 1H), 1.95 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.37 (t, J =
10 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 14 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H)
-
Beispiel 65
-
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren erhalten wie in Beispiel 60, mit der Ausnahme, dass 3-Hydroxypyrrolidin
verwendet wurde.
-
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.:
144–152°C (Zers.)
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.81
(m, 2H), 3.79 (m, 1H), 4.29 (brs, 1H), 5.00 (s, 1H), 5.44 (s, 2H),
7.09 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 14
Hz, 1H), 8.47 (s, 1H)
-
Beispiel 66
-
1-(3-Amino-2,4-difluorphenyl)-7-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren erhalten wie in Beispiel 48, mit der Ausnahme, dass 1-(3-Amino-2,4-difluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure verwendet
wurde.
-
Eigenschaften: blassbraunes Pulver
Fp.:
268–272°C (Zers.)
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.79
(m, 1H), 2.05 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 6.84 (m, 1H), 7.11 (t, J =
10 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 13 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H)
-
Beispiel 67
-
1-(3-Amino-2,4-difluorphenyl)-7-[(3S,4S)-3-amino-4-methylpyrrolidin-1-yl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren erhalten wie in Beispiel 48, mit der Ausnahme, dass 1-(3-Amino-2,4-difluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure verwendet
wurde.
-
Eigenschaften: blassbraunes Pulver
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
0.91
(brd, 1H), 2.14 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 6.83 (m, 1H), 7.10 (t, J
= 10 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 12 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H)
-
Beispiel 68
-
1-(3-Amino-4,5,6-trifluorphenyl)-7-[(3S,4S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren erhalten wie in Beispiel 60, mit der Ausnahme, dass 1-(3-Amino-4,5,6-trifluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure verwendet
wurde.
-
Eigenschaften: blassbraunes Pulver
Fp.: >256°C (Zers.)
1H-NMR
(d6-DMSO) δ:
1.58–1.84 (m, 1H), 1.84–2.23 (m,
1H), 5.74 (s, 2H), 6.81 (t, J = 5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 12 Hz, 1H),
8.73 (s, 1H)
-
Beispiel 69
-
1-(3-Amino-4,5,6-trifluorphenyl)-7-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren erhalten wie in Beispiel 60, mit der Ausnahme, dass 1-(3-Amino-4,5,6-trifluorphenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure verwendet wurde.
-
Eigenschaften: braunes Pulver
Fp.: >270°C (Zers.)
1H-NMR
(d6-DMSO) δ:
1.61–1.81 (m, 1H), 1.89–2.15 (m,
1H), 5,88 (s, 2H), 6.88 (brs, 1H), 7.85 (d, J = 15 Hz, 1H), 6.69
(s, 1H)
-
Beispiel 70
-
1-(3-Amino-2,4,6-trifluorphenyl)-7-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
-
In 1 ml Dimethylsulfoxid wurden 70
mg 1-(3-Amino-2,4,6-trifluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure gelöst. Zur
Lösung
wurden 0,018 ml 3(S)-3-Aminopyrrolidin und 0,04 ml Triethylamin
zugesetzt. Die Lösung
wurde 1 Stunde lang bei 80°C
gerührt.
Dann wurde Diethylether zur Reaktionslösung zugesetzt und zwei Mal
dekantiert. Dem Rückstand
wurde eine geringe Menge Ethanol zugesetzt. Nach 10 Minuten Rücklauferhitzen
wurde der ausgefällte
Feststoff abfiltriert und mit Diethylether gewaschen, was 51 mg
der Titelverbindung ergab.
-
Eigenschaften: blassbraunes Pulver
Fp.:
273–277°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.75–1.78 (m,
1H), 2.00–2.18
(m, 1H), 5.46 (brs, 1H), 7.39 (t; J = 10 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 13
Hz, 1H), 8.97 (s, 1H)
-
Beispiel 71
-
1-(3-Amino-6-chlor-4-fluorphenyl)-7-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren erhalten wie in Beispiel 70, mit der Ausnahme, dass 1-(3-Amino-6-chlor-4-fluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure verwendet
wurde.
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Eigenschaften: blasses gelblich braunes
Pulver
Fp.: 249–252°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.74–1.95 (m,
1H), 2.00–2.16
(m, 1H), 5.69 (brs, 2H), 7.00 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 11
Hz, 1H), 8.02 (d, J = 12 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H)
-
Beispiel 72
-
1-(3-Amino-6-chlor-4-fluorphenyl)-7-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren erhalten wie in Beispiel 70, mit der Ausnahme, dass 1-(3-Amino-6-chlor-4-fluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure verwendet
wurde.
-
Eigenschaften: blassrotes Pulver
Fp.:
177–182°C (Zers.)
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.59–1.75 (m,
1H), 1.86–2.07
(m, 1H), 5.78 (d, J = 7 Hz, 1H), 5.89 (brs, 2H), 7.06 (d, J = 9
Hz, 1H), 7.60 (d, J = 11 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 14 Hz, 1H}, 8.56
(s, 1H)
-
Beispiel 73
-
1-(3-Amino-4-chlor-6-fluorphenyl)-7-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren erhalten wie in Beispiel 70, mit der Ausnahme, dass 1-(3-Amino-4-chlor-6-fluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure verwendet
wurde.
-
Eigenschaften: braunes Pulver
Fp.: >258°C (Zers.)
1H-NMR
( d6-DMSO) δ:
1.53–1.80 (m, 1H), 1.83–2.06 (m,
1H), 5.56 (brs, 2H), 6.99 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 10 Hz,
1H), 8.02 (d, J = 13 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H)
-
Beispiel 74
-
1-(3-Amino-4-fluor-2-methylphenyl)-7-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren erhalten wie in Beispiel 70, mit der Ausnahme, dass 1-(3-Amino-4-fluor-2-methylphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure verwendet
wurde.
-
Eigenschaften: blassbraunes Pulver
Fp.: > 165°C (Zers.)
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.53–1.73 (m,
1H), 1.74–1.98
(m, 1H), 1.83 (s, 3H), 5.25 (br, 2H), 6.75 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.09
(d, J = 13 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 13 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H)
-
Beispiel 75
-
7-[(3S)-3-Aminopyrrolidin-1-yl]-1-(2,4-difluor-5-formylaminophenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren erhalten wie in Beispiel 48, mit der Ausnahme, dass 7-Chlor-1-(2,4-difluor-5-formylaminophenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure verwendet
wurde.
-
Eigenschaften: blassbraunes Pulver
Fp.:
218–225°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.62
(m, 1H), 1.90 (m, 1H), 7.72 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 13
Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.38 (t, J = 8 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H)
-
Beispiel 76
-
7-[(3S,4S)-3-Amino-4-methylpyrrolidin-1-yl]-1-(2,4-difluor-5-formylaminophenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren erhalten wie in Beispiel 54, mit der Ausnahme, dass 7-Chlor-1-(2,4-difluor-5-formylaminophenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure verwendet
wurde.
-
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.:
215–216°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
0.92
(brd, 3H), 2.15 (m, 1H), 7.71 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 12
Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.38 (t, J = 8 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H)
-
Beispiel 77
-
7-[(3S,4S)-3-Aminopyrrolidin-1-yl]-1-(3-benzoylamino-4,6-dofluorphenyl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren erhalten wie in Beispiel 48, mit der Ausnahme, dass 1-(3-Benzoylamino-4,6-difluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-napthyridin-3-carbonsäure verwendet
wurde.
-
Eigenschaften: blassbraunes Pulver
Fp.:
197–200°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.65
(m, 3H), 1.92 (m, 1H), 7.51–7.63
(m, 3H), 7.72 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.94–8.07 (m, 4H), 8.78 (s, 1H)
-
Beispiel 78
-
7-((3S)-3-Aminopyrrolidin-1-yl]-1-(2,4-difluor-5-methylaminophenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren erhalten wie in Beispiel 48, mit der Ausnahme, dass 7-Chlor-1-(2,4-difluor-5-methylaminophenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-napthyridin-3-carbonsäure verwendet
wurde.
-
Eigenschaften: blassbraunes Pulver
Fp.:
256–258°C (Zers.)
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.63
(m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.70 (d, J = 5 Hz, 3H), 5.79 (brs, 1H), 6.96
(t, J = 8 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 12 Hz,
1H), 8.68 (s, 1H)
-
Beispiel 79
-
7-[(3S)-3-Aminopyrrolidin-1-yl]-1-(2,4-difluor-5-methylaminophenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxoch i nol i n-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren erhalten wie in Beispiel 60, mit der Ausnahme, dass 1-(2,4-Difluor-5-methylaminophenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure verwendet
wurde.
-
Eigenschaften: braunes Pulver
Fp.:
219–226°C (Zers.)
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.59–1.78 (m,
1H), 1.91–2.07
(m, 1H), 2.70 (d, J = 5 Hz, 3H), 5.91–6.04 (m, 1H), 7.04 (t, J =
8 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 11 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 14 Hz, 1H), 8.63
(s, 1H)
-
Beispiel 80
-
7-[(3S)-3-Aminopyrrolidin-1-yl]-1-(3-dimethylamino-4,6-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren erhalten wie in Beispiel 48, mit der Ausnahme, dass 7-Chlor-1-(3-dimethylamino-4,6-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure verwendet
wurde.
-
Eigenschaften: blassbraunes Pulver
Fp.:
248–251°C (Zers.)
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.63
(m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.77 (s, 6H), 7.36 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.49
(t, J = 10 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 13 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H)
-
Beispiel 81
-
7-[(3S)-3-Aminopyrrolidin-1-yl]-1-(2,4-difluor-5-(L-glycylamino)phenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
-
Zu 2 ml N,N-Dimethylformamid wurden
700 mg 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, 450
mg (3S)-3-(t-Butoxycarbonylamino)pyrrolidin und 400 mg Triethylamin
zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei 70°C gerührt. Dann
wurden 30 ml Diisopropylether zur Lösung zugesetzt. Die Lösung wurde
gerührt
und stehen gelassen. Der Überstand
wurde dekantiert. Der Rest wurde für die darauf folgende Reaktion
verwendet.
-
Zu 10 ml Dichlormethan wurden 350
mg N-Boc-Glycin und 210 mg N-Methylmorpholin zugesetzt. Unter Rühren bei –20°C wurden
270 μl Isobutylchlorformiat
zur Lösung
zugesetzt, die 20 Minuten lang gerührt wurde. Diese Lösung wurde
auf –60°C abgekühlt, und
die gesamte Menge der oben hergestellten 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-[(3S)-3-(t-butoxycarbonylamino)pyrrolidinyl]-6-luor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure in 10
ml Dichlormethan wurde zugesetzt. Die Lösung wurde langsam auf Raumtemperatur
erwärmen
gelassen und dann 2 Stunden lang rückflusserhitzt. Dann wurde
die Lösung über Nacht
bei Raumtemperatur stehen gelassen, und 50 ml Chloroform und 10
ml destilliertes Wasser wurden zugesetzt. Die Lösung wurde aufgeteilt, über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Eine 1/3-Fraktion des blasenhältigen,
verfestigten Rückstands
wurde in 6 ml Acetonitril gelöst,
1,5 ml einer Dioxanlösung
von 4N Salzsäure
wurden zugesetzt, und die Lösung
wurde bei Raumtemperatur gerührt.
In etwa 1 Minute bildete sich ein Niederschlag. Die Lösung selbst
wurde über
Nacht gerührt.
Der Niederschlag wurde abfiltriert und in etwa 4 ml destilliertem
Wasser gelöst.
Die Lösung
wurde auf etwa pH 8 neutralisiert, indem nach und nach wässrige 10%ige
Natriumhydroxidlösung
zugesetzt wurde, wodurch sich ein Niederschlag bildete. Die Lösung wurde
1 Stunde lang rückflusserhitzt
und dann abkühlen
gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und dann mit destilliertem
Wasser, Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 193 mg der Titelverbindung
in Form eines farblosen Pulvers ergab.
-
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.: >270°C
1H-NMR
(d6-DMSO) δ:
1.65 (m, 1H), 1.92 (m,
1H), 7.73 (t, J = 11 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 13 Hz, 1H), 8.38 (m,
1H), 8.78 (s, 1H)
-
Beispiel 82
-
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-6-fluor-7-[(3S)-3-(L-valylamino)pyrrolidin-1-yl]-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
-
Zu 5 ml Dichlormethan wurden 220
mg N-Boc-1-Valin und 106 mg N-Methylmorpholin zugesetzt. Unter Rühren bei –20°C wurden
140 μl Isobutylchlorformiat
zur Lösung
zugesetzt, die 20 Minuten lang gerührt wurde. Diese Lösung wurde
auf –60°C abgekühlt, und
eine Dispersion von 475 mg Ethyl-7-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-1-(2,4-difluor-5-formylaminophenyl)-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carboxylat
in 10 ml Dichlormethan wurde zugesetzt. Die Lösung wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen
und dann 30 Minuten lang bei 40 °C
gerührt.
Der Lösung
wurden 20 ml Chloroform und 10 ml destilliertes Wasser zugesetzt.
Dann wurde die Lösung
aufgeteilt, über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Eine halbe Fraktion des blasenhältigen,
verfestigten Rückstands
wurde in einem Gemisch aus 3 ml 1N Salzsäure und 3 ml Ethanol gelöst, und
die Lösung
wurde 1,5 Stunden lang bei 100°C
gerührt.
Die Lösung
wurde im Vakuum eingeengt, dem Rückstand
wurden 3 ml 1N Salzsäure
zugesetzt, und die Lösung
wurde 40 Minuten lang bei 100 °C
gerührt.
-
Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt,
und der Rückstand
wurde in 2 ml destilliertem Wasser gelöst. Die Lösung wurde auf etwa pH 8 neutralisiert,
indem nach und nach wässrige
10%ige Natriumhydroxidlösung zugesetzt
wurde, wodurch sich ein Niederschlag bildete. Nachdem 2 ml Ethanol
zugesetzt worden waren, wurde die Lösung 30 Minuten lang rückflusserhitzt
und stehen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und zuerst
mit destilliertem Wasser und dann mit Diisopropylether gewaschen,
was 141 mg der Titelverbindung ergab.
-
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.:
162–167°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
0.78
(d, J = 7 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.71–1.92 (m, 2H), 1.95–2.10 (m,
2.88 (d, J = 6 Hz, 1H), 4.32 (brs, 1H). 5.35 (s, 2H), 6.95 (t, J
= 8 Hz, 1H) 7.35 (t J = 10 Hz, 1H). 8.06 (d, J= 12 Hz, 1H) 8.69
(s, 1H)
-
Beispiel 83
-
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-6-fluor-7-[(3S)-3-(L-valylamino)pyrrolidin-1-yl]-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-monomethansulfonsäuresalz:
-
Zu 4 ml Ethanol wurden 215 mg 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-6-fluor-7-[(3S)-3-(L-valylamino)pyrrolidin-1-yl]-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und
24 mg Methansulfonsäure
zugesetzt. Das Gemisch wurde gerührt
und 30 Minuten lang rückflusserhitzt.
Die Lösung
wurde abkühlen
gelassen, und der Niederschlag wurde abfil triert, mit destilliertem
Wasser und Diisopropylether gewaschen und luftgetrocknet, was 211
mg der Titelverbindung ergab.
-
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.: >270°C
1H-NMR
(d6-DMSO) δ:
0.87 (d, J = 7 Hz, 6H),
1.84–2.18
(m, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.45 (brs, 1H), 4.36 (brs, 1H), 5.36 (s,
2H), 6.96 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.32 (m, 1H), 8.06 (brs, 2H), 8.09
(d, J = 12 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 7 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H)
-
Beispiel 84
-
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-6-fluor-7-[(3S)-3-(L-leucylamino)pyrrolidin-1-yl]-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-monomethansulfonsäuresalz:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren erhalten wie in Beispiel 82, mit der Ausnahme, dass N-Boc-1-Leucin
verwendet wurde.
-
Eigenschaften: blassbraunes Pulver
Fp.:
149–154°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
0.7
(d, J = 7 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.14–1.37 (m, 2H), 1.54–1.65 (m,
1H), 1.79–1.94
(m, 1H , 1.95–2.10 (m,
2H), 3.10 (t, J = 7 Hz, 1H), 4.28 (brd, 1H), 5.35 (s, 2H), 6.96
(t, J = 8 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 12 Hz,
1H), 8.69 (s, 1H)
-
Beispiel 85
-
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-(3-methylaminopiperidin)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren erhalten wie in Beispiel 48, mit der Ausnahme, dass 3-Methylaminopiperidin-dihydrochlorid
verwendet wurde.
-
Eigenschaften: blassbraunes Pulver
Fp.:
240–242°C (Zers.)
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.23–1.46 (m,
2H), 1.62–1.87
(m, 2H), 2.11 (d, J = 9 Hz, 3H), 3.82–4.18 (m, 2H), 5.36 (s, 2H),
6.98 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.39 (m, 1H), 8.09 (d, J = 14 Hz, 1H), 8.71
(s, 1H)
-
Beispiel 86
-
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-(3-methylaminopiperidin-1-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren erhalten wie in Beispiel 60, mit der Ausnahme, dass 3-Methylaminopiperidin-dihydrochlorid
verwendet wurde. Eigenschaften: blassbraunes Pulver
Fp.: 254–258°C (Zers.)
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.62
(m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.91 (m, 1H),
5.58 (s, 2H), 6.52 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.52
(t, J = 10 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 13 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H)
-
Beispiel 96
-
1-(3-Amino-2,4-difluorphenyl)-7-[(3S)-3-formylamino)pyrrolidin-1-yl]-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
-
Zu 600 mg N,N-Dimethylformamid wurden
210 mg 1-(3-Amino-2,4-difluorphenyl)-7-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und
40 mg Ameisensäure
zugesetzt. Die Lösung
wurde 1 Stunde lang bei 120 °C
gerührt.
Nachdem 8 ml Diisopropylether zugesetzt worden waren und das Ganze
gerührt worden
war, wurde die Lösung
stehen gelassen. Der Überstand
wurde abdekantiert. Danach wurden 2 ml Ethanol zugesetzt, und die
Lösung
wurde 20 Minuten lang rückflusserhitzt
und dann abkühlen
gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und zuerst mit Ethanol
und dann mit Diisopropylether gewaschen, was 180 mg der Titelverbindung
ergab.
-
Eigenschaften: blassbraunes Pulver
Fp.:
214–216°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.83
(m, 1H), 2.09 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 5.36 (s, 1H), 6.96 (t, J =
8 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.07
(d, J = 13 Hz, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.70 (s, 1H)
-
Bezugsbeispiel 6
-
Ethyl-8-chlor-6,7-difluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
-
Zu 3,9 g Ethylorthoformiat und 5,5
g Essigsäureanhydrid
wurden 5 g Ethyl-3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoylacetat
zugesetzt. Die Lösung
wurde 3 Stunden lang rückflusserhitzt,
abkühlen
gelassen und im Vakuum eingeengt. Dem Rückstand wurden 20 ml Chloroform
zugesetzt. Unter Eiskühlung
wurden 2,3 ml 2,4-Difluoranilin zugetropft. Nach Beendigung der
Zugabe wurde die Lösung
2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde
im Vakuum eingeengt, und dem Rückstand
wurde Hexan zugesetzt. Der Feststoff wurde abfiltriert, wodurch
Ethyl-2-(3-chlor-2,4,5,6-tetrafluorbenzoyl)-3-(2,4-difluoramino)acrylat erhalten
wurde. Zu 6,3 g dieses Ethyl-2-(3-chlor-2,4,5,6-tetrafluorbenzoyl)-3-(2,4-difluoramino)acrylats
wurden 2,5 g Kaliumcarbonat und 20 ml N,N-Dimethylformamid zugesetzt.
Die Lösung
wurde erhitzt, 1 Stunde lang bei 90°C gerührt und dann abkühlen gelassen.
Die Reaktionslösung
wurde auf Eiswasser gegossen, und der Niederschlag wurde abfiltriert
und mit Wasser gewaschen. Der Niederschlag wurde in Chloroform gelöst und mit
Wasser gewaschen. Die Lösung
wurde über
Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Dem Rückstand wurde
Diethyl ether zugesetzt. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit
Ethanol und Diethylether gewaschen, was 5,1 g der Titelverbindung
ergab.
-
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.:
211–212°C
1H-NMR (CDCl3) δ:
1.40
(t, J = 7 Hz, 3H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.02–7.12 (m, 2H), 7.44 (m, 1H),
8.31–8.37
(m, 1H), 8.33 (s, 1H)
-
Bezugsbeispiel 7
-
Ethyl-5,6,7,8-tetrafluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren erhalten wie in Bezugsbeispiel 6, mit der Ausnahme, dass
Ethyl-2,3,4,5,6-pentafluorbenzoylacetat verwendet wurde.
-
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.:
172–173°C
1H-NMR (CDCl3) δ:
1.38
(t, J = 7 Hz, 3H), 4.37 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.08 (m, 2H), 7.50 (m,
1H), 8.18 (s, 1H)
-
Bezugsbeispiel 8
-
N-Ethoxycarbonyl-2,4-difluor-m-phenylendiamin-methansulfonsäuresalz:
-
Zu 500 ml konz. Schwefelsäure wurden
151 g 2,4-Difluorbenzoesäure
zugesetzt. Unter Eiskühlung und
Rühren
wurden über
einen Zeitraum von 30 Minuten portionsweise 114 g Kaliumnitratpulver
zugesetzt. Das Rühren
wurde eine weitere Stunde fortgesetzt, was einen Sorbet-artigen
Niederschlag ergab. Die Reaktionslösung wurde auf 1,5 l Eiswasser
gegossen und 30 Minuten lang gerührt.
Dann wurde der Niederschlag abfiltriert, mit 1 l destilliertem Wasser
gewaschen, luftgetrocknet und im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet,
was 164,5 g 2,4-Difluor-5-nitrobenzoesäure in Form von farblosen Kristallen
ergab.
-
Zu 20 ml Dichlormethan wurden 6,1
g 2,4-Difluor-5-nitrobenzoesäure
zugesetzt. Nachdem 3 ml Oxalylchlorid und 4 Tropfen N,N-Dimethylformamid
zugesetzt worden waren, wurde die Lösung 2 Stunden lang gerührt. Das
Lösungsmittel
und die überschüssigen Reagenzien
wurden im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde in 6 ml Dichlormethan
gelöst
und dann unter Eiskühlung
und Rühren
zu einer Lösung
von 2,1 g Natriumazid in 5 ml N,N-Dimethylformamid zugetropft. Das
Gemisch wurde 10 Minuten lang gerührt, dann auf Raumtemperatur
erwärmt,
weitere 5 Minuten gerührt
und mit 45 ml Ethylether, 15 ml n-Hexan und 100 ml destilliertem
Wasser versetzt. Nachdem es ausgeschüttelt worden war, wurde das
Gemisch in Phasen aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit 100
ml destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingeengt. Eine 2/3-Fraktion des Rückstandes
wurde mit 6 ml Ethanol versetzt und in einem heißen Wasserbad 2 Stunden lang
auf 80 °C
erhitzt, was eine Ethanollösung
von rohem N-Ethoxycarbonyl-2,4-difluor-5-nitroanilin ergab.
-
Der Lösung wurden 14 ml Ethanol zugesetzt.
Mit 2,0 g Methansulfonsäure
und 0,2 g 10%-Palladium/Aktivkohle wurde über Nacht (15 Stunden) bei
Raumtemperatur eine Hydrierung durchgeführt. Da sich Niederschlag bildete,
wurden 20 ml Methanol zugesetzt, um den Niederschlag aufzulösen. Der
Katalysator wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt,
und die Niederschlagsflocken wurden abfiltriert und mit einem Gemisch
aus Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 4,0 g der Titelverbindung
in Form von blassroten Kristallen ergab.
-
Bezugsbeispiel 9
-
N-Benzyloxycarbonyl-2,4-difluor-m-phenylendiamin:
-
Zu 60 ml Dichlormethan wurden 20,3
g 2,4-Difluor-5-nitrobenzoesäure
zugesetzt. Nachdem 10 ml Oxalylchlorid und 15 Tropfen N,N-Dimethylformamid
zugesetzt worden waren, wurde die Lösung über Nacht gerührt. Das
Lösungsmittel
und die überschüssigen Reagenzien
wurden im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurden in 30 ml Dichlormethan
gelöst
und dann zu 15 ml N,N-Dimethylformamid zugesetzt. Unter Eiskühlung und
Rühren
wurden 7,5 g Natriumazid portionsweise zur Lösung zugesetzt. Das Gemisch
wurde 10 Minuten lang gerührt,
dann auf Raumtemperatur erwärmt,
weitere 10 Minuten gerührt,
und mit 100 ml Ethylether, 50 ml n-Hexan und 400 ml destilliertem
Wasser versetzt. Nachdem es ausgeschüttelt worden war, wurde das
Gemisch in Phasen aufgetrennt. Die organische Phase wurde zwei Mal
mit 400 ml destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet, und im Vakuum eingeengt. Dem Rückstand wurden 12,0 g Benzylalkohol
zugesetzt. Die Lösung
wurde im Vakuum eingeengt, und dem Rückstand wurden 150 ml Toluol
zugesetzt. Nachdem die Lösung
2 Stunden lang in einem heißen
Wasserbad auf 40°C,
25 Stunden lang in einem heißen
Wasserbad auf 60°C
und 1 Stunde lang in einem heißen
Wasserbad auf 100°C
erhitzt worden war, wurde sie im Vakuum eingeengt, was rohes N-Benzyloxycarbonyl-2,4-difluor-5-nitroanilin
in Form eines sich langsam verfestigenden Rückstand ergab.
-
Zu einem Gemisch aus 300 ml destilliertem
Wasser und 200 ml Ethanol wurden 84 g Eisenpulver zugesetzt. Unter
Rühren
bei 80°C
wurden 7 ml konz. Salzsäure
portionsweise zur Lösung
zugesetzt, und das Rühren
wurde weitere 5 Minuten fortgesetzt. Die gesamte Menge des oben
hergestellten N-Benzyloxycarbonyl-2,4-difluor-5-nitroanilins wurde
in 100 ml Ethanol gelöst
und portionsweise zur Dispersion zugesetzt, so dass leichter Rückfluss
erfolgte. Die Dispersion wurde 15 Minuten lang bei 80°C gerührt. Nachdem
500 ml Benzol zugesetzt worden waren, wurde das Rühren weitere
5 Minuten lang fortgesetzt. Nachdem das Eisenpulver abfiltriert
worden war, wurde das Filtrat mit Ethanol gewaschen, mit 200 ml
destilliertem Wasser versetzt und zur Auftrennung ausgeschüttelt. Die
organische Phase wurde über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, durch eine dünne Schicht
Kieselgelpulver geführt
und im Vakuum eingeengt. Die farblosen Niederschlagsflocken wurden
in Diisopropylether dispergiert und abfiltriert, was 18,2 g der
Titelverbindung ergab.
-
Beispiel 97
-
Ethyl-8-chlor-6,7-difluor-1-(2,4-difluor-5-nitrophenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
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Zu 15 ml Schwefelsäure wurden
2,5 g Ethyl-8-chlor-6,7-difluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat
zugesetzt. Unter Eiskühlung
wurden portionsweise 950 mg Kaliumnitrat zugesetzt, und die Lösung wurde über Nacht
bei Raumtemperatur gerührt.
Die Reaktionslösung
wurde auf Eiswasser gegossen und über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt.
Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser, Ethanol und Diethylether
gewaschen, was 2,4 g der Titelverbindung ergab.
-
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.:
209–210°C
1H-NMR (CDCl3) δ:
1.40
(t, J = 7 Hz, 3H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 9 Hz, 1H),
8.30 (s, 1H), 8.36 (m, 2H)
-
Beispiel 98
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Ethyl-8-chlor-6,7-difluor-1-(2,4-difluor-5-formylaminophenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
-
Zu 20 ml Dichlorethan und 10 ml Ameisensäure wurden
2 g Ethyl-8-chlor-6,7-difluor-1-(2,4-difluor-5-nitrophenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat
und 200 mg 10%-Palladium/Aktivkohle zugesetzt. Unter Wasserstoffatmosphäre wurde
die Lösung
3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, und nachdem Essigsäureanhydrid
zugesetzt worden war, wurde sie über
Nacht weiter gerührt.
Der Katalysator wurde mithilfe eines Membranfilters entfernt, und
das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Dem Rückstand wurde Diethylether zugesetzt,
wonach der Feststoff abfiltriert und mit Ethanol und Diethylether
gewaschen wurde, was 1,9 g der Titelverbindung ergab.
-
Eigenschaften: gelbes Pulver
Fp.:
223–229°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.27
(t, J = 7 Hz, 3H), 4.23 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.76 (t, J = 10 Hz, 1H),
8.23 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.47–8.60 (m, 1H), 8.51 (s, 1H)
-
Beispiel 99
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1-(3-Amino-4,b-difluorphenyl)-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
-
Ethyl-8-chlor-6,7-difluor-1-(2,4-difluor-5-formylaminophenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (1,8
g) wurde zu 5 ml Salzsäure
und 20 ml Essigsäure
zugesetzt. Die Lösung
wurde 3 Stunden lang rückflusserhitzt.
Die Reaktionslösung
wurde abkühlen
gelassen und im Vakuum eingeengt, und dem Rückstand wurde Ethanol zugesetzt.
Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Diethylether gewaschen,
was 1,4 g der Titelverbindung ergab.
-
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.:
225–226,5°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
7.09
(t, J = 8 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 11 Hz, 1H), 8.40 (t, J = 9 Hz, 1H),
8.69 (s, 1H)
-
Beispiel 100
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Ethyl-5-benzyloxy-1-(3-ethoxycarbonylamino-4,6-difluorphenyl)-b,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
-
Ethyl-2-benzyloxy-3,4,6-trifluorbenzoylacetat
(1,35 g) wurde zu 860 mg Ethylorthoformiat und 1,2 g Essigsäureanhydrid
zugesetzt, und die Lösung
wurde erhitzt und 4 Stunden lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde
abkühlen
gelassen und im Vakuum eingeengt. Dem Rückstand wurden 20 ml Chloroform
zugesetzt. Unter Eiskühlung
wurde eine Lösung
von 1,2 g N-Ethoxycarbonyl-2,4-difluor-m-phenylendiaminmethansulfonat aus
Bezugsbeispiel 8 und 0,51 ml Triethylamin in 20 ml Methanol zugetropft.
Nach Beendigung der Zugabe wurde die Lösung 2 Stunden lang bei Raumtemperatur
gerührt.
Die Reaktionslösung
wurde im Vakuum eingeengt. Zum Rückstand
wurden 630 mg Kaliumcarbonat und 5 ml N,N-Dimethylformamid zugesetzt.
Die Lösung wurde
erhitzt und 1 Stunde lang bei 90°C
gerührt.
Die Reaktionslösung
wurde abkühlen
gelassen und auf Eiswasser gegossen. Der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert
und in Chloroform gelöst.
Die organische Phase wurde abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet,
und das Lösungsmittel
wurde abdestilliert. Zum Rückstand
wurden Ethanol und Diethylether zugesetzt. Der Feststoff wurde abfiltriert
und mit Diethylether gewaschen, was 1,2 g der Titelverbindung ergab.
-
Eigenschaften: gelbes Pulver
Fp.:
130–134°C
1H-NMR (CDCl3) δ:
1.33
(t, J = 7 Hz, 3H), 1.38 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.26 (q, J = 7 Hz, 2H),
4.38 (q, J = 7 Hz, 2H), 5.32 (s, 2H), 6.41 (m, 1H), 6.97 (d, J =
3 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 9 Hz, 10 Hz, 1H), 7.26–7.42 (m, 3H), 7.64 (m, 2H),
8.25 (s, 1H), 8.38 (t, J = 8 Hz, 1H
-
Beispiel 101
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1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-6,7-difluor-5-hydroxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
-
Ethyl-5-benzyloxy-1-(3-ethoxycarbonylamino-4,6-difluorphenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat
(500 mg) wurde zu 5 ml 48% Bromwasserstoffsäure und 5 ml Essigsäure zugesetzt.
Die Lösung
wurde über
Nacht rückflusserhitzt.
Die Reaktionslösung
wurde abkühlen
gelassen und im Vakuum eingeengt, und dem Rückstand wurde Ethanol zugesetzt.
Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Diethylether gewaschen,
was 130 mg der Titelverbindung ergab.
-
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: >270°C
1H-NMR
(d6-DMSO) δ:
6.64 (dd, J = 6 Hz, 12
Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8 Hz, 9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 10 Hz, 11
Hz, 1H), 8.77 (s, 1H)
-
Beispiel 102
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Ethyl-1-(3-benzyloxycarbonylamino-4,6-difluorphenyl)-6,7-difluor-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
-
Ethyl-2-methyl-3,4,6-trifluorbenzoylacetat
(2,6 g) wurde zu 2,2 mg Ethylorthoformiat und 3,1 g Essigsäureanhydrid
zugesetzt, und die Lösung
wurde erhitzt und 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde
abkühlen
gelassen und im Vakuum eingeengt. Dem Rückstand wurden 20 ml Chloroform
zugesetzt. Unter Eiskühlung
wurde eine Lösung
von 2,78 g N-Benzyloxycarbonyl-2,4-difluor-m-phenylendiamin aus
Bezugsbeispiel 9 in 10 ml Chloroform zugetropft. Nach Beendigung
der Zugabe wurde die Lösung
1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde
im Vakuum eingeengt. Zum Rückstand
wurden 1,65 g Kaliumcarbonat und 10 ml N,N-Dimethylformamid zugesetzt.
Die Lösung
wurde erhitzt und 1 Stunde lang bei 90°C gerührt. Dann wurde die Reaktionslösung abkühlen gelassen
und auf Eiswasser gegossen. Der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert
und in Chloroform gelöst.
Die organische Phase wurde abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet,
und das Lösungsmittel
wurde abdestilliert. Dem Rückstand
wurden Ethanol und Diethylether zugesetzt. Der Feststoff wurde abfiltriert
und mit Diethylether gewaschen, was 2,4 g der Titelverbindung ergab.
-
Eigenschaften: gelbes Pulver
Fp.:
202–204°C
1H-NMR (CDCl3) δ:
1.38
(t, J = 7 Hz, 3H), 2.92 (d, J = 3 Hz, 3H), 4.38 (q, J = 7 Hz, 2H),
5.21 (s, 2H), 6.50 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.08 (brs, 1H), 7.19 (t, J
= 10 Hz, 1H), 7.39 (brs, 5H), 8.27 (s, 1H), 8.38 (t, J = 8 Hz, 1H)
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Beispiel 103
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1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-6,7-difluor-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
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Ethyl-1-[(3-(benzyloxycarbonylamino-4,6-difluorphenyl)]-6,7-difluor-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat
(2 g) wurde zu 10 ml Salzsäure
und 20 ml Essigsäure
zu gesetzt. Die Lösung
wurde 3 Stunden lang rückflusserhitzt.
Die Reaktionslösung
wurde abkühlen
gelassen und im Vakuum eingeengt. Zum Rückstand wurde Ethanol zugesetzt.
Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Diethylether gewaschen,
was 940 mg der Titelverbindung ergab.
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Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.: >270°C
1H-NMR
(d6-DMSO) δ:
2.86 (brs, 3H), 7.07
(t, J = 8 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.52 (t, J = 11 Hz, 1H), 8.81 (s,
1H)
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Beispiel 104
-
Ethyl-5,6,7,8-tetrafluor-1-(2,4-difluor-5-nitrophenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinol
in-3-carboxylat:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren erhalten wie in Beispiel 97, mit der Ausnahme, dass Ethyl-5,6,7,8-tetrafluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat
verwendet wurde.
-
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.:
235–238°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1.26 (t,
J = 7 Hz, 3H), 4.23 (q, J = 7 Hz, 2H), 8.15 (t, J = 10 Hz, 1H),
8.54 (s, 1H), 8.95 (t, J = 8 Hz, 1H)
-
Beispiel 105
-
Ethyl-5,6,7,8-tetrafluor-1-(2,4-difluor-5-formylaminophenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren erhalten wie in Beispiel 98, mit der Ausnahme, dass Ethyl-5,6,7,8-tetrafluor-1-(2,4-difluor-5-nitrophenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat
verwendet wurde.
-
Eigenschaften: blassbraunes Pulver
Fp.:
179–182°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.25
(t, J = 7 Hz, 3H), 4.22 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.78 (t, J = 10 Hz, 1H),
8.34 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.55 (t, J = 8 Hz, 1H)
-
Beispiel 106
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Ethyl-5-benzylamino-6,7,8-trifluor-1-(2,4-difluor-5-formylaminophenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
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Zu 30 ml Toluol wurden 800 mg Ethyl-5,6,7,8-tetrafluor-1-(2,4-difluor-5-formylaminophenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat,
0,21 ml Benzylamin und 240 mg wasserfreies Kaliumcarbonat zugesetzt.
Die Lösung
wurde über
Nacht rückflusserhitzt.
Die Reaktionslösung
wurde abkühlen
gelassen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Chloroform
versetzt und mit Wasser gewaschen. Die Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet, und das Lösungsmittel
wurde abdestilliert. Dem Rückstand
wurde Diethylether zugesetzt. Der Feststoff wurde abfiltriert und
mit Diethylether gewaschen, was 600 mg der Titelverbindung ergab.
-
Eigenschaften: gelbes Pulver
Fp.:
151–156°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.24
(t, J = 7 Hz, 3H), 4.19 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.66 (m, 2H), 7.29 (m,
2H), 7.36 (s, 3H), 7.73 (t, J = 11 Hz, 1H), 8.33 (s, 2H), 8.50 (t,
J = 8 Hz, 1H)
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Beispiel 107
-
Ethyl-5-amino-6,7,8-trifluor-1-(2,4-difluor-5-formylaminophenyl)-1,4-dihydro-4-oxooxochinolin-3-carboxylat:
-
Zu 20 ml Ethanol und 10 ml Essigsäure wurden
600 mg Ethyl-5-benzylamino-6,7,8-trifluor-1-(2,4-difluor-5-formylaminophenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat
und 100 mg 10%-Palladium/Aktivkohle zugesetzt. Unter Wasserstoffatmosphäre wurde
die Lösung
2 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysator wurde
mithilfe eines Membranfilters entfernt, und das Filtrat wurde im
Vakuum eingeengt. Dem Rückstand
wurde Diethylether zugesetzt, wonach der Feststoff abfiltriert und
mit Diethylether gewaschen wurde, was 420 mg der Titelverbindung
ergab.
-
Eigenschaften: gelbes Pulver
Fp.: >230°C (Zers.)
1H-NMR
(d6-DMSO) δ:
1.25 (t, J = 7 Hz, 3H),
4.20 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.73 (t, J = 11 Hz, 1H), 7.88 (brs, 2H),
8.30 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.49 (t, J = 8 Hz, 1H)
-
Beispiel 108
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5-Amino-1-(3-amino-4,6-difluorphenyl)-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
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Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren erhalten wie in Beispiel 99, mit der Ausnahme, dass 5-Amino-6,7,8-trifluor-1-(2,4-difluor-5-formylaminophenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat
verwendet wurde.
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Eigenschaften: gelbes Pulver
Fp.: >270°C
1H-NMR
(d6-DMSO) δ:
7.14 (t, J = 8 Hz, 1H),
7.42 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H)
-
Beispiel 109
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Ethyl-1-(3-benzyloxycarbonylamino-4,6-difluorphenyl)-7-chlor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat:
-
Ethyl-2,6-dichlornicotinoylacetat
(11,8 g) wurde zu 8,8 ml Ethylorthoformiat und 13 ml Essigsäureanhydrid
zugesetzt, und die Lösung
wurde 2 Stunden lang rückflusserhitzt.
-
Die Reaktionslösung wurde im Vakuum eingeengt.
Zu 3,2 g dieser Verbindung wurden 20 ml Toluol zugesetzt. Eine Lösung von
3,1 g N-Benzyloxycarbonyl-2,4-difluor-m-phenylendiamin aus Bezugsbeispiel
9 in 10 ml Toluol und 10 m) Ethanol wurde zugetropft. Nach Beendigung
des Zusetzens wurde die Lösung über Nacht
bei Raumtemperatur gerührt.
Die Reaktionslösung
wurde im Vakuum eingeengt, was Ethyl-2-(2,6-dichlornicotinoyl)-3-(3-benyloxycarbonylamino-4,6-difluorphenylamino)acrylat
ergab. Seine gesamte Menge wurde in 10 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, und
1,39 g Kaliumcarbonat wurden zugesetzt. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt.
Die Reaktionslösung
wurde auf Eiswasser gegossen. Der Feststoff wurde abfiltriert und
mit Ethanol und Diethylether gewaschen, was 3,4 g der Titelverbindung
ergab.
-
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.:
242–243°C
1H-NMR (CDCl3) δ:
1.41
(t, J = 7 Hz, 3H), 4.41 (q, J = 7 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 7.01 (brs,
1H), 7.1.3 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.37 (S, 2H), 7.40 (s, 3H), 7.50 (m,
1H), 8.35 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.72 (d, J 8 Hz, 1H)
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Beispiel 110
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1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-chlor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
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Zu 1,0 g Ethyl-1-(3-benzyloxycarbonylamino-4,6-difluorphenyl)-7-chlor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat
wurden 4 ml 12N Salzsäure
und 8 ml Essigsäure
zugesetzt. Die Lösung
wurde 3 Stunden lang rückflusserhitzt
und über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Der ausgefällte
Feststoff in der Reaktionslösung
wurde abfiltriert und dann mit Ethanol, Chloroform und Diethylether
gewaschen, was 550 mg der Titelverbindung ergab.
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Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.: >270°C
1H-NMR
(d6-DMSO) δ:
7.07 (t, J = 8 Hz, 1H),
7.44 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 8
Hz, 1H) 8.96 (s, 1H)
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Beispiel 111
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7-Chlor-6-fluor-1-(4-fluor-3-nitrophenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
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Zu 10 ml konz. Schwefelsäure wurden
1,5 g 7-Chlor-6-fluor-1-(4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure zugesetzt.
Kaliumnitrat (1,4 g) wurde portionsweise der Lösung zugesetzt, die erhitzt
und 2 Stunden lang bei 80°C
gerührt
wurde. Die Reaktionslösung
wurde abkühlen
gelassen, auf Eiswasser gegossen und über Nacht gerührt. Der
ausgefällte
Niederschlag wurde abfiltriert und dann mit Wasser, Ethanol und
Diethylether gewaschen, was 1,1 g der Titelverbindung ergab.
-
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: >270°C
1H-NMR
(d6-DMSO) δ:
7.89 (t, J = 10 Hz, 1H),
8.09–8.17
(m, 1H), 8.59–8.66
(m, 1H), 8.80 (d, J = 7 Hz, 1H) 9.08 (s, 1H)
-
Beispiel 112
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Methyl-7-chlor-6-fluor-1-(4-fluor-3-nitrophenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat:
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Zu 25 ml Methanol wurde 1 g Thionylchlorid
zugetropft. Der Lösung
wurden 1,1 g 7-Chlor-6-fluor-1-(4-fluor-3-nitrophenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure zugesetzt.
Die Lösung
wurde über
Nacht rückflusserhitzt.
Die Reaktionslösung
wurde abkühlen
gelassen und im Vakuum eingeengt. Dem Rückstand wurde Diethylether
zugesetzt. Der Feststoff wurde abfiltriert, was 1,4 g der Titelverbindung
ergab.
-
Eigenschaften: gelbes Pulver
Fp.:
207–212°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
3.78
(s, 3H), 7.87 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.10–8.17 (m, 1H), 8.54–8.62 (m,
2H), 8.78 (s, 1H)
-
Beispiel 113
-
1-(3-Amino-4-fluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
-
Methyl-7-chlor-6-fluor-1-(4-fluor-3-notrophenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat (600 mg)
wurde in 30 ml Methanol, 10 ml Essigsäure und 30 ml Dichlorethan
gelöst,
und 100 mg 10%-Palladium/Aktivkohle wurden zugesetzt. Unter Wasserstoffatmosphäre wurde
die Lösung
bei Raumtemperatur über
Nacht gerührt.
Der Kataly
-
sator durch einen Membranfilter entfernt,
und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Dem Rückstand wurden 4 ml Essigsäure und
1 ml Salzsäure
zugesetzt. Die Lösung
wurde erhitzt und bei 100°C über Nacht gerührt. Die
Reaktionslösung
wurde im Vakuum eingeengt. Diethylether wurde dem Rückstand
zugesetzt, woraufhin der Feststoff abfiltriert und mit Diethylether
gewaschen wurde, was 160 mg der Titelverbindung ergab. Eigenschaften:
blassgelbes Pulver
Fp.: >270°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
6.74–6.83 (m,
1H), 6.96 (dd, J = 3 Hz, 8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 9 Hz, 11 Hz, 1H),
8.76 (t, J = 8 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H)
-
Beispiel 114
-
Ethyl-7-chlor-1-(3-ethoxycarbonylamino-4,6-difluorphenyl)-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carboxylat:
-
Ethyl-3-ethoxy-2-(2',6'-dichlor-5'-fluornicotinoyl)acrylat,
das nach einem herkömmlichen
Verfahren aus 1,25 g Ethyl-2,6-dichlor-5-fluornicotinoylacetat hergestellt
worden war, wurde in 10 ml Methanol gelöst. Der Methanollösung wurden
1,30 g N-Ethoxycarbonyl- 2,4-difluor-m-phenylendiamin-methansulfonat
aus Bezugsbeispiel 8 gemeinsam mit 500 mg Triethylamin zugesetzt.
Die Reaktionslösung
wurde im Vakuum eingeengt. Dem Rückstand
wurden 50 ml Chloroform und 50 ml destilliertes Wasser zugesetzt.
Nach dem Ausschütteln wurde
das Gemisch phasengetrennt. Die organische Phase wurde über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Dem Rückstand
wurden 2,1 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 4 ml N,N-Dimethylformamid
zugesetzt. Die Lösung
wurde erhitzt und bei 90°C
15 Minuten lang gerührt.
Die Reaktionslösung
wurde abkühlen
gelassen, und 50 ml Chloroform und 300 ml destilliertes Wasser wurden
zugesetzt, gefolgt von Trennung. Die Chloroformphase wurde zweiMal
mit 300 ml destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Niederschlag wurde in Ethanol dispergiert,
abfiltriert und mit Ethanol und dann mit Diisopropylether gewaschen,
was 647 mg der Titelverbindung ergab.
-
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.:
209–212°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.24
(t, J = 7 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7 Hz, 3H), 4. 1 (q, J = 7 Hz, 2H)
, 4.24 (q, J = 7 Hz, 2H), 7. 70 (t, J = 10 Hz, 1H) , 8.03 (t, J
= 8 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H)
-
Beispiel 115
-
7-Chlor-1-(3-ethoxycarbonylamino-4,6-difluorphenyl)-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
-
Ethyl-7-chlor-1-(3-ethoxycarbonylamino-4,6-difluorphenyl)-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carboxylat
(200 mg) wurde zu einem Gemisch aus 1,5 ml 3N Salzsäure und
1 ml Essigsäure
zugesetzt. Die Lösung
wurde 3 Stunden und 40 Minuten lang rückflusserhitzt. Die Reaktionslösung wurde
abkühlen
gelassen, woraufhin der Niederschlag abfiltriert und mit Ethanol
und anschließend
Diisopropylether gewaschen wurde, was 149 mg der Titelverbindung
ergab.
-
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.:
233–235°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.24
(t, J = 7 Hz, 3H), 4.13 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.71 (t, J = 10 Hz, 1H),
8.08 (t, J = 8 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 7 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H) 9.65
(s, 1H)
-
Beispiel 116
-
Synthese von 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure nach
einem anderen Verfahren:
-
Ethyl-7-chlor-1-(3-ethoxycarbonylamino-4,6-difluorphenyl)-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carboxylat
(200 mg) wurde zu einem Gemisch aus 2 ml 6N Salzsäure und
2 ml Essigsäure
zugesetzt. Die Lösung
wurde 4 Tage lang gerührt
und rückflusserhitzt.
Die Reaktionslösung
wurde abkühlen
gelassen, woraufhin der Niederschlag abfiltriert wurde. Das Filtrat
wurde im Vakuum eingeengt, und 6 ml 6N Salzsäure wurden dem Rückstand
zugesetzt. Die Lösung
wurde 18 Stunden lang gerührt
und rückflusserhitzt.
Die Reaktionslösung
wurde im Vakuum eingeengt, und 1 ml Ethanol wurden dem Rückstand
zugesetzt. Die Lösung
wurde stehen gelassen, woraufhin der Niederschlag abfiltriert und
mit Ethanol und dann mit Diisopropylether gewaschen wurde, was 29
mg der Titelverbindung als blassgelbes Pulver ergab.
-
Beispiel 117
-
7-(3-Aminoazitidin-1-yl)-1-(3-amino-4,6-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
-
Zu 200 ml Acetonitril wurden 3,7
g 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, 2,18
g 3-Aminoazetidin-dihydrochlorid und 6,06 g Triethylamin zugesetzt.
Die Lösung
wurde bei 80°C
15 Stunden lang gerührt.
Die Reaktionslösung
wurde abgekühlt,
woraufhin der ausgefällte
Feststoff abfil triert und mit Ethanol und Isopropylether gewaschen
wurde, was 3,7 g der Titelverbindung ergab.
-
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.:
168,5–170,5°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
3.60–4.60 (m,
5H), 5.35 (brs, 2H), 6.95 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 10 Hz,
1H), 8.03 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H)
-
Beispiel 118
-
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-6-fluor-7-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 117 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyn-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, 3-Hydroxyazetidin-hydrochlorid
und Triethylamin verwendet wurden.
-
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: >253°C (Zers.)
1H-NMR
(d6-DMSO) δ:
3.60–4.65 (m, 5H), 5.35 (brs, 2H),
5.82 (brs, 1H), 6.95 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 8.68
(s, 1H)
-
Beispiel 119
-
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-6-fluor-7-(3-methylaminoazetidin-1-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 117 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und
3-Methylaminoazetidin-dihydrochlorid sowie Triethylamin verwendet
wurden.
-
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.:
135,5–140,5°C
1H-NMR (d6-MSO) δ:
2.53
(s, 3H), 3.80–4.90
(m, 5H), 5.38 (brs, 2H), 6.97 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 10
Hz, 1H), 8.11 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H)
-
Beispiel 120
-
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-(3-ethylaminoazetidin-1-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 117 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, 3-Ethylaminoazetidin-dihydrochlorid
und Triethylamin verwendet wurden.
-
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.:
122,5–124°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
0.98
(t, J = 7 Hz, 3H), 2.45 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.20–4.80 (m, 5H), 5.34 (brs, 2H),
6.94 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 10.7
Hz, 1H), 8.67 (s, 1H)
-
Beispiel 121
-
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-(3-ethylaminoazetidin-1-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-hydrochlorid:
-
Die Titelverbindung in freier Form
wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 117 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, 3-Dimethylaminoazetidin-dihydrochlorid
und Triethylamin verwendet wurden. Dieser Feststoff (110 mg) wurde
in 5 ml Chloroform gelöst,
und 2 ml 4N Salzsäure/1,4-Dioxan
wurden zugesetzt. Das Lösungsmittel
wurde abdestilliert, und 2 ml Ethanol wurden dem Rückstand
zugesetzt. Der ausgefällte
Feststoff wurde abfiltriert, was 60 mg der Titelverbindung ergab.
-
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: >242°C (Zers.)
1H-NMR
(d6-DMSO) δ:
2.72 (s, 6H), 3.90–4.80 (m,
5H), 5.20–6.70
(br, 2H), 7.18 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.13
(d, J = 11.1 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H)
-
Beispiel 122
-
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-6-fluor-7-(trans-2-methyl-3-aminoazetidin-1-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 117 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, trans-2-Methyl-3-aminoazetidin-dihydrochlorid
und Triethylamin verwendet wurden.
-
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: >237°C (Zers.)
1H-NMR
(d6-DMSO) δ:
0.90–1.35 (m, 3H), 3.20–3.55 (m,
2H), 3.80–4.60
(m, 2H), 5.37 (brs, 2H), 6.85–7.05
(m, 1H), 7.25–7.50
(m, 1H), 8.09 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H)
-
Beispiel 123
-
7-(3-Aminoazetidin-1-yl)-1-(3-amino-4,6-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-p-toluolsulfonsäuresalz:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 52 erhalten, wobei jedoch Verbindung 117
verwendet wurde.
-
Eigenschaften: blassrotes Pulver
Fp.:
179–184°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
2.28
(s, 3H), 3.50–4.80
(m, 5H), 6.96 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.37 (t,
J = 10 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 11.1 Hz, 1H),
8.30 (brs, 3H), 8.74 (s, 1H)
-
Beispiel 124
-
7-(3-Aminoazetidin-1-yl)-1-(3-amino-4,6-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-methansulfonsäuresalz:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 52 erhalten, wobei jedoch Methansulfonsäure verwendet
wurde.
-
Eigenschaften: blassrotes Pulver
Fp.: >214°C (Zers.)
1H-NMR
(d6-DMSO) δ:
2.34 (s, 3H), 3.80–4.80 (m,
5H), 6.96 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.14 (d, J
= 11.2 Hz, 1H), 8.31 (brs, 3H), 8.74 (s, 1H)
-
Beispiel 125
-
7-(3-Aminoazetidin-3-methylazetidin-1-yl)-1-(3-amino-4,6-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 117 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, 3-Amino-3-methylazetidin-dihydrochlorid
und Triethylamin verwendet wurden.
-
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.:
244–246,5°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.42
(s, 3H), 3.20–4.55
(m, 4H), 5.37 (brs, 2H), 6.95 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 10
Hz, 1H), 8.07 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H)
-
Beispiel 126
-
7-(3-1-Alanylaminoazetidin-1-yl)-1-(3-amino-4,6-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 117 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, 3-1-Alanylaminoazetidin-dihydrochlorid
und Triethylamin verwendet wurden.
-
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.:
208,5–214°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.28
(d, J = 6.8 Hz, 3H), 3.55–3.75
(m, 1H), 3.70–4.80
(m, 5H), 5.38 (brs, 2H), 6.97 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 10
Hz, 1H), 8.07 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.07 (brs, 1H)
-
Beispiel 127
-
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-6-fluor-7-(3-L-valylaminoazetidin-1-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 117 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, 3-1-Valylaminoazetidin-dihydrochlorid
und Triethylamin verwendet wurden.
-
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.:
262,5–264,5°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
0.78
(d, J = 7 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.70–1.95 (m, 1H), 2.91 (d, J =
5.5 Hz, 1H), 3.70–4.80
(m, 5H), 5.35 (brs, 2H), 6.95 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 10
Hz, 1H), 8.06 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 8.52 (brs, 1H), 8.69 (s, 1H)
-
Beispiel 128
-
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-6-fluor-7-(3-methylaminopyrrolidin-1-yl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 48 erhalten, wobei jedoch 3-Methylaminopyrrolidin-dihydrochlorid
verwendet wurde. Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.: 273–276°C (Zers.)
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.79
(m, 1H), 1.93 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 5.35 (brs, 2H), 6.96 (t, J
= 8 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 12 Hz, 1H), 8.68
(s, 1H)
-
Beispiel 129
-
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-6-fluor-7-[(3S)-3-(methylamino)pyrrolidin-1-yl)]-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 48 erhalten, wobei jedoch (3S)-3-(Methylamino)pyrrolidin-dihydrochlorid
verwendet wurde. Eigenschaften: blassbraunes Pulver
Fp.: 246–248°C (Zers.)
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.79
(m, 1H), 1.92 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 3.18 (m, 2H), 5.35 (brs, 2H)
6.97 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 13
Hz, 1H), 8.68 (s, 1H)
-
Beispiel 130
-
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-6-fluor-7-[(3S)-3-(ethylamino)pyrrolidin-1-yl)]-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 48 erhalten, wobei jedoch (3S)-3-(Ethylamino)pyrrolidin-dihydrochlorid
verwendet wurde. Eigenschaften: blassbraunes Pulver
Fp.: 248–251°C (Zers.)
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
0.98
(t, J = 7 Hz, 3H), 1.75 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 5.35 (brs, 2H) 6.96
(t, J = 8 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 11 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 12 Hz,
1H), 8.67 (s, 1H)
-
Beispiel 131
-
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-(3-amino-3-methylpyrrolidin-1-yl)-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 48 erhalten, wobei jedoch 3-Amino-3-methylpyrrolidin-dihydrochlorid
verwendet wurde. Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.: 223–225°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.20
(d, J = 3 Hz, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 5.35 (brs, 2H), 6.96
(t, J = 8 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 13 Hz,
1H), 8.63 (s, 1H)
-
Beispiel 132
-
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-(3-aminomethylpyrrolidin-1-yl)-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 48 erhalten, wobei jedoch 3-Aminomethylpyrrolidin-dihydrochlorid
verwendet wurde.
-
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.:
205–210°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.42–1.98 (m,
2H), 2.60 (d, J = 7 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.96 (t, J = 8 Hz, 1H),
7.35 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 12 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H)
-
Beispiel 133
-
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-(4-aminopiperidin-1-yl)-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 48 erhalten, wobei jedoch 4-Aminopiperidin-dihydrochlorid
verwendet wurde.
-
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.:
212–215°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.28
(m, 2H), 1.74 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 3.10 (m, 2H), 4.06 (m, 2H),
5.39 (s, 2H), 6.97 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.06
(d, J = 12 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H)
-
Beispiel 134
-
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-(cis-3-amino-4-methoxypyrrolidin-1-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 48 erhalten, wobei jedoch cis-3-Amino-4-methoxypyrrolidin
verwendet wurde.
-
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: >164°C (Zers.)
1H-NMR
(d6-DMSO) δ:
3.13 (s, 3H), 3.73 (m,
2H), 3.93 (m, 1H), 5.38 (brs, 2H), 6.97 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 8.10
(d, J = 12 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H)
-
Beispiel 135
-
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-6-fluor-7-(3-(2-hydroxyethylamino)pyrrolidin)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 48 erhalten, wobei jedoch 3-(2-Hydroxyethylamino)pyrrolidin-dihydrochlorid
verwendet wurde. Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: >235°C (Zers.)
1H-NMR
(d6-DMSO) δ:
1.65–2.13 (m, 2H), 2.52–2.70 (m,
2H), 3.42–3.58
(m, 2H), 4.55–4.73
(m, 1H), 5.36 (brs, 2H), 6.97 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 11
Hz, 1H), 8.04 (d, J = 13 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H)
-
Beispiel 136
-
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-(7-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-hydrochlorid:
-
Zu 2 ml Dimethylsulfoxid wurden 173
mg 7-t-Butyloxycrbonylamino-5-azaspiro[2.4]heptan in der B-Form
und 164 mg Triethylamin zugesetzt. Unter Erhitzen und Rühren bei
80°C wurden
200 mg 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure der
Lösung
zugesetzt, die bei dieser Temperatur über Nacht gerührt wurde.
Nachdem die Reaktionslösung
abkühlen
gelassen wurde, wurde Diethylether zugesetzt. Die Diethyletherphase
wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand
wurde mit Chloroform versetzt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat
getrocknet. Das Lösungsmittel
wurde abdestilliert. Diethylether wurde dem Rückstand zugesetzt, woraufhin
der Feststoff abfiltriert wurde. Dem Feststoff wurden 30 ml Chloroform
und 5 ml 4N Salzsäure/Dioxan
zugesetzt. Nach Rühren
bei Raumtemperatur für
2 Stunden wurde die Reaktionslösung
im Vakuum eingeengt. Diethylether wurde dem Rückstand zugesetzt, woraufhin
der Feststoff abfiltriert und mit Diethylether gewaschen wurde,
was 120 mg der Titelverbindung ergab.
-
Eigenschaften: gelbes Pulver
Fp.: >222°C (Zers.)
1H-NMR
(d6-DMSO) δ:
0,78 (m, 4H), 3.26–4.44 (m,
6H), 7.09 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 8.12 (d, J = 13 Hz, 1H), 8.35 (brs,
3H), 8,73 (s, 1H)
-
Beispiel 137
-
1-(3-Aminoazetidin-1-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluor-5-methylaminophenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 117 erhalten, wobei jedoch 7-Chlor-6-fluor-1-(2,4-difluor-5-methylaminophenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, 3-Aminoazetidin-dihydrochlorid
und Triethylamin verwendet wurden.
-
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: >231°C (Zers.)
1H-NMR
(d6-DMSO) δ:
2.69 (d, J = 4.3 Hz,
3H), 3.80–4.80
(m, 5H), 5.83 (brs, 1H), 6.96 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 11
Hz, 1H), 8.14 (d, J = 12 Hz, 1H), 8.20–8.60 (br, 2H), 8.76 (s, 1H)
-
Beispiel 138
-
7-[(3S)-3-Aminopyrrolidin-1-yl]-1-(3-ethoxycarbonylamino-4,6-difluorphenyl)-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
-
Zu 350 μl N,N-Dimethylformamid wurden
68 mg 1-(3-Ethoxycarbonylamino-4,6-difluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und
70 mg (3S)-3-Aminopyrrolidin zugesetzt. Die Lösung wurde 20 Minuten lang
bei 80 °C
gerührt.
Dann wurden 0,5 ml Ethanol zugesetzt. Die Reaktionslösung wurde
abkühlen
ge lassen, woraufhin der Niederschlag abfiltriert und mit Ethanol
und anschließend
Diisopropylether gewaschen wurde, was 73 mg der Titelverbindung
ergab.
-
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.: >280°C
1H-NMR
(d6-DMSO) δ:
1.23 (t, J = 7 Hz, 3H),
1.34 (m, 1H), 1.53–1.95
(m, 3H), 2.42 (m), 2.74 (m), 4.12 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.63 (t, J
= 10 Hz, 1H), 7.95 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7 Hz, 1H), 8.63
(s, 1H)
-
Beispiel 139
-
7-(3-Aminoazetidin-1-yl)-1-(3-amino-4,6-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
-
Unter Rühren bei 80°C wurden 100 mg 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-chlor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure einer
Lösung
von 61 mg 3-Aminoazetidindihydrochlorid und 119 mg N-Methylpyrrolidin
in 3 ml Acetonitril zugesetzt. Die Lösung wurde bei 80°C 2 Stunden
und 50 Minuten lang gerührt.
Nachdem die Reaktionslösung
abkühlen
gelassen wurde, wurde mit Diethylether dekantiert. Der Feststoff
wurde durch Zugabe einer kleinen Menge Ethanol dispergiert und abfiltriert.
Der Feststoff wurde mit Ethanol und anschließend mit Diethylether gewaschen,
was 63 mg der Titelverbindung ergab.
-
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: >240°C (Zers.)
1H-NMR
(d6-DMSO) δ:
3.50–4.48 (br, 5H), 5.35 (brs,
2H) 6.73 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.35 (t, J =
10 Hz, 1H), 8.32 (d, 7 = 9 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H)
-
Beispiel 140
-
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 139 erhalten, wobei jedoch (3S)-3-Aminopyrrolidin
verwendet wurde.
-
Eigenschaften: blassrotbraunes Pulver
Fp.: >261°C (Zers.)
1H-NMR
(d6-DMSO) δ:
1.53–1.84 (m, 1H), 1.84–2.15 (m,
1H), 5.33 (brs, 2H), 6.82 (t, J = 10 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 8 Hz,
1H), 7.35 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 10 Hz, 1H), 8.65 (s,
1H)
-
Beispiel 141
-
1-(3-Amino-6-chlor-4-fluorphenyl)-7-{3-aminoazetidin-1-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 139 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-6-chlor-4-fluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure verwendet
wurde.
-
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.:
200–203°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
3.70–4.48 (br,
3H), 5.69 (brs, 2H), 6.96 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 12 Hz,
1H), 8.04 (d, J = 12 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H)
-
Beispiel 142
-
1-(3-Amino-6-methyl-4-fluorphenyl)-7-(3-aminoazetidin-1-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 117 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-6-methyl-4-fluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure verwendet
wurde.
-
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: >238°C (Zers.)
1H-NMR
(d6-DMSO) δ:
1.82 (s, 3H), 2.94–4.28 (br,
5H), 5.27 (brs, 3H), 6.74 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 12 Hz,
1H) 8.09 (d, J = 10 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H)
-
Beispiel 143
-
1-(3-Amino-4-fluorphenylj-7-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 60 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-6-fluor-4-fluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und (3S)-3-Aminopyrrolidin
verwendet wurden.
-
Eigenschaften: braunes Pulver
Fp.:
262–265°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.56–1.83 (m,
1H), 1.86–2.09
(m, 1H), 5.50 (brs, 2H), 6.67–6.78
(m, 1H), 6.92 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 12 Hz, 1H), 8.03 (d,
J = 13 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H)
-
Beispiel 144
-
1-(3-Amino-4-fluorphenyl)-7-[(3S,4S)-3-amino-4-methylpyrrolidin-1-yl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 60 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4-fluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und (3S,4S)-3-Amino-4-methylpyrrolidin
verwendet wurden.
-
Eigenschaften: braunes Pulver
Fp.: >270°C
1H-NMR
(d6-DMSO) δ:
0.96 (d, J = 7 Hz, 3H),
2.12 (brs, 1H), 5.50 (s, 2H), 6.68–6.76 (m, 1H), 6.89–7.01 (m,
1H), 7.19 (t, J = 11 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 13 Hz, 1H), 8.53 (s,
1H)
-
Beispiel 145
-
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-(cis-3-hydroxy-4-methylpyrrolidin-1-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinol
i n-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 60 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und
cis-3-Hydroxy-4-methylpyrrolidin verwendet wurden.
-
Eigenschaften: braunes Pulver
Fp.:
174–180°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
0.94
(d, J = 7 Hz, 3H), 2.11 (m, 1H), 2.86–3.81 (m, 4H), 3.86 (m, 1H),
5.18 (brs, 2H), 5.93 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 8 Hz, 1H),
7.50 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 13 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H)
-
Beispiel 146
-
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-(trans-3-amino-4-methylpyrrolidin-1-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 60 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und
trans-3-Amino-4-methylpyrrolidin-dihydrochlorid verwendet wurden.
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: >164°C
(Zers.)
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.09
(d, 3 = 7 Hz, 3H), 2.28 (m, 1H), 2.97–3.91 (m, 5H), 5.58 (brs, 2H),
5.96 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 10
Hz, 1H), 7.92 (d, J = 14 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H)
-
Beispiel 147
-
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-6-fluor-7-[(3S)-3-methylaminopyrrolidin-1-yl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 60 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyn-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und
(3S)-3-Methylaminopyrrolidin verwendet wurden.
-
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.:
188–199°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.86
(brs, 1H), 2.00 (brs, 1H), 2.30 (s, 3H), 3.11–3.66 (m, 5H), 5.54 (brs, 2H),
5.95 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 11
Hz, 1H), 7.86 (d, J = 14 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H)
-
Beispiel 148
-
7-(3-Aminoazetidin-1-yl)-1-(3-amino-4,6-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochino-lin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 60 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und
3-Aminoazetidin-dihydrochlorid verwendet wurden.
-
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.: >183°C (Zers.)
1H-NMR
(d6-DMSO) δ:
3.76 (brs, 2H), 3.91
(m, 1H), 4.24 (brs, 2H), 5.55 (brs, 2H), 5.77 (d, J = 7 Hz, 1H),
7.02 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 12
Hz, 1H), 8.64 (s, 1H)
-
Beispiel 149
-
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-(trans-3-amino-4-hydroxypyrrolidin-1-yl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 60 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und
trans-3-Amino-4-hydroxypyrrolidin-dihydrochlorid verwendet wurden.
-
Eigenschaften: braunes Pulver
Fp.: >145°C (Zers.)
1H-NMR
(d6-DMSO) δ:
3.92–4.26 (m, 4H), 5.46 (brs, 2H),
7.10 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 11 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 14
Hz, 1H), 8.52 (s, 1H)
-
Beispiel 150
-
7-(3-Aminoazetidin-1-yl)-1-(3-amino-4,6-difluorphenyl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 60 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und
3-Aminoazetidin-dihydrochlorid verwendet wurden.
-
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.: >203°C (Zers.)
1H-NMR
(d6-DMSO) δ:
3.90 (m, 1H), 4.10 (m,
1H), 4.49 (m, 2H), 5.46 (brs, 2H), 7.08 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.39
(t, 3 = 10 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 13 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H)
-
Beispiel 151
-
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-6,8-difluor-7-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 60 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und
3-Hydroxyazetidin-hydrochlorid verwendet wurden.
-
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.:
218–225°C (Zers.)
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
4.13
(brs, 2H), 4.50 (brs, 3H), 5.44 (brs, 2H), 5.72 (brs, 1H), 7.08
(t, J = 8 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 13 Hz,
1H), 8.46 (s, 1H)
-
Beispiel 152
-
7-(3-Aminoazetidin-1-yl)-1-(3-amino-4,6-difluorphenyl)-8-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 60 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und
3-Aminoazetidin-hydrochlorid verwendet wurden.
-
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: >270°C
1H-NMR
(d6-DMSO) δ:
3.75 (m, 1H). 4.10 (m,
2H). 4.66 (m, 2H), 5.43 (brs, 2H), 6.97 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.36
( t, J = 11 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 14 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H)
-
Beispiel 153
-
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-8-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 60 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und
(3S)-3-Aminopyrrolidin verwendet wurden.
-
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: >205°C (Zers.)
1H-NMR
(d6-DMSO) δ:
1.17 (m, 1H), 2.09 (m,
1H), 3.02–3.81
(m; 5H), 5.41 (brs, 2H), 6.97 (m, 1H), 7.38 (t, J = 11 Hz, 1H) ,
7.94 (d, J = 14 Hz, 1H) 8.50 (s, 1H)
-
Beispiel 154
-
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-8-chlor-6-fluor-7-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 60 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und
3-Hydroxyazetidin-hydrochlorid verwendet wurden.
-
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.:
145–150°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
4.18
(brs, 2H), 4.47 (brs, 1H), 4.71 (brs, 2H), 5.41 (brs, 2H), 5.71
(d, J = 5 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 10 Hz, 1H),
7.88 (d, J = 14 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H)
-
Beispiel 156
-
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-(3-amino-3-methylazetidin-1-yl]-8-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 117 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und
3-Amino-3-methylazetidin verwendet wurden.
-
Eigenschaften: gelbes Pulver
Fp.:
252–257°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.35
(s, 3H), 4.17 (brs, 2H), 4.30 (brs, 2H), 5.42 (brs, 2H), 6.96 (t,
J = 8 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 14 Hz, 1H),
8.43 (s, 1H)
-
Beispiel 157
-
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-8-chlor-6-fluor-7-(3-methylaminoazetidin-1-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 117 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und
3-Methylaminoazetidin verwendet wurden.
-
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.:
220–224°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
2.20
(ss 3H), 3.45 (brs, 1H), 4.12 (brs, 2H), 4.63 (brs, 2H), 5.42 (brs,
2H), 6.96 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.86 (d, J
= 14 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H)
-
Beispiel 159
-
7-(3-Aminoazetidin-1-yl)-1-(3-amino-4,6-difluorphenyl)-6-fluor-5-hydroxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 60 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-6,7-difluor-5-hydroxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und
3-Aminoazetidin-dihydrochlorid verwendet wurden. Eigenschaften:
blassgelbes Pulver
Fp.: >262°C (Zers.)
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
3.75–4.02 (m,
3H), 4.24 (brs, 2H), 5.25 (d, J = 7 Hz, 1H), 5.54 (brs, 2H), 6.98
(t, J = 8 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H)
-
Beispiel 160
-
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl)-6-fluor-5-hydroxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 60 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-6,7-difluor-5-hydroxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und
(3S)-3-Aminoazetidin verwendet wurden.
-
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: >237°C (Zers.)
1H-NMR
(d6-DMSO) δ:
2.01 (m, 1H), 2.21 (m,
1H), 3.34–4.97
(m, 5H), 5.46 (d, J = 7 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.50 (t,
J = 10 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H)
-
Beispiel 161
-
7-(3-Aminoazetidin-1-yl)-1-(3-amino-4,6-difluorphenyl)-6-fluor-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 60 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-6,7-difluor-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und
3-Aminoazetidin-dihydrochlorid verwendet wurden. Eigenschaften:
blassgelbes Pulver
Fp.: >270°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
2.75
(brs, 3H), 3.90 (brs, 2H), 4.01 (brs, 1H), 4.26 (brs, 2H), 5.55
(brs, 2H), 5.65 (d, J = 7 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.49
(t, J = 11 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H)
-
Beispiel 162
-
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-6-fluor-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 60 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-6,7-difluor-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und
(3S)-3-Aminopyrrolidin verwendet wurden.
-
Eigenschaften: blassbraunes Pulver
Fp.: >197°C (Zers.)
1H-NMR
(d6-DMSO) δ:
1.68 (m, 1H), 1.96 (m,
1H), 3.01–3.65
(m, 5H), 5.53 (brs, 2H), 5.81 (d, J = 7 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 8
Hz, 1H), 7.49 (t, J = 11 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H)
-
Beispiel 163
-
5-Amino-1-(3-amino-4,6-difluorphenyl)-7-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 60 erhalten, wobei jedoch 5-Amino-1-(3-amino-4,6-difluorphenyl)-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und
(3S)-3-Aminopyrrolidin verwendet wurden.
-
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: >247°C (Zers.)
1H-NMR
(d6-DMSO) δ:
1.62 (m, 1H), 1.89 (m,
1H), 3.22 (m, 1H), 3.39–3.78
(m, 4H), 5.38 (brs, 2H), 7.02 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.23 (brs, 2H),
7.34 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H)
-
Beispiel 164
-
5-Amino-7-(3-aminoazetidin-1-yl)-1-(3-amino-4,6-difluorphenyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 60 erhalten, wobei jedoch 5-Amino-1-(3-amino-4,6-difluorphenyl)-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und
3-Aminoazetidin-dihydrochlorid verwendet wurden. Eigenschaften:
gelbes Pulver
Fp.: >237°C (Zers.)
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
4.04
(brs, 1H), 4.28 (brs, 2H), 4.48 (brs, 2H), 5.41 (brs, 2H), 7.05
(t, J = 8 Hz, 1H), 7.30 (m, 1H), 8.25 (s, 1H)
-
Beispiel 165
-
7-(3-Aminoazetidin-1-yl)-1-(3-amino-6-chlor-4-fluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 139 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-6-chlor-4-fluorphenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure verwendet
wurde.
-
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: >208°C (Zers.)
1H-NMR
(d6-DMSO) δ:
3.88–4.58 (br, 5H), 5.69 (d, J
= 8 Hz, 1H), 5.92 (brs, 2H), 7.08 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.59 (d, J
= 10 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 13 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H).
-
Beispiel 166
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Synthese von Ethyl-7-chlor-1-(2,4-difluor-5-formylaminophenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-napthyridin-3-carboxylat
nach einem anderen Verfahren:
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Ethyl-7-chlor-6-fluor-1-(2,4-difluor-5-nitrophenyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carboxylat (305 mg)
wurde gemeinsam mit 400 mg Eisenpulver zu 1,5 ml Ameisensäure zugesetzt.
Das Gemisch wurde bei 80°C
3 Stunden lang gerührt.
Unlösliche
Bestandteile wurden durch Filtration durch Celit entfernt, woraufhin
das Filtrat im Vakuum eingeengt wurde. Der Niederschlag wurde in
Ethanol dispergiert, abfiltriert und mit Ethanol und dann mit Diisopropylether
gewaschen, was 295 mg der Titelverbindung als blassgelbes Pulver
ergab.
-
Bezugsbeispiel 10
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N-(t-Butoxycarbonyl)-2,4-difluor-m-phenylendiamin:
-
N-(t-Butoxycarbonyl)-2,4-difluor-5-nitroanilin
wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Bezugsbeispiel 8 als farblose Kristalle erhalten,
wobei jedoch anstelle von Ethanol t-Butanol verwendet wurde.
-
Dieses Produkt (3,8 g) wurde gemeinsam
mit 360 mg 10%-Palladium/Aktivkohle zu 50 ml Methanol zugesetzt.
Hydrierung wurde bei Raumtemperatur 4 Tage lang durchgeführt. Nachdem
der Katalysator abfiltriert worden war, wurde das Lösungsmittel
im Vakuum abdestilliert. Der Niederschlag wurde in Diisopropylether dispergiert
und abfiltriert, was 3,2 g der Titelverbindung als blassbraune Kristalle
ergab.
-
Bezugsbeispiel 11
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Ethyl-8-chlor-1-(2-chlor-4-fluorphenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-2-carboxylat:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Bezugsbeispiel 6 erhalten, wobei jedoch 2-Chlor-4-fluoranilin
verwendet wurde.
-
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.:
208–212°C
1H-NMR (CDCl3) δ:
1.40
(t, J = 7 Hz, 3H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.16–7.23 (m, 1H), 7.34 (dd, J
= 3 Hz, J = 8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 5 Hz, J = 9 Hz, 1H), 8.27 (s,
1H), 8.35 (t, J = 9 Hz, 1H)
-
Bezugsbeispiel 12
-
Ethyl-8-chlor-6,7-difluor-1-(4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Bezugsbeispiel 6 erhalten, wobei jedoch 2-Fluoranilin
verwendet wurde.
-
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.:226–231°C
1H-NMR (CDCl3) δ:
1.39
(t, J = 7 Hz, 3H), 4.39 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.20–7.24 (m, 2H), 7.34–7.35 (m,
2H), 8.34 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H)
-
Bezugsbeispiel 13
-
Ethyl-8-chlor-6,7-difluor-1-(4-fluor-2-methylphenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Bezugsbeispiel 6 erhalten, wobei jedoch 2-Methyl-4-fluoranilin
verwendet wurde.
-
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.:
180–182°C
1H-NMR (CDCl3) δ:
1.40
(t, J = 7 Hz, 3H), 2.10 (s, 3H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.02–7.10 (m,
2H), 7.22–7.36
(m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.37 (t, J = 9 Hz, 1H)
-
Bezugsbeispiel 14
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Ethyl-1-(2-Brom-4-fluorphenyl)-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Bezugsbeispiel 6 erhalten, wobei jedoch 2-Brom-4-fluoranilin
verwendet wurde.
-
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.:
183–188°C
1H-NMR (CDCl3) δ:
1.40
(t, J = 7 Hz, 3H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.18–7.32 (m, 1H), 7.48–7.55 (m,
2H) 8.27 (s, 1H), 8.36 (t, J = 9 Hz, 1H)
-
Bezugsbeispiel 15
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Ethyl-1-(2-Methoxy-4-fluorphenyl)-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Bezugsbeispiel 6 erhalten, wobei jedoch 2-Methoxy-4-fluoranilin
verwendet wurde.
-
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.:
240–246°C (Zers.)
1H-NMR (CDCl3) δ:
1.40
(t, J = 7 Hz, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.39 (q, J = 7 Hz, 2H), 6.72–6.89 (m,
2H), 7.31 (dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, 1H) 8.30 (s, 1H), 8.34 (t, J
= 10 Hz, 1H)
-
Bezugsbeispiel 16
-
Ethyl-8-chlor-1-(4-chlor-2-fluorphenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Bezugsbeispiel 6 erhalten, wobei jedoch 4-Chlor-2-fluoranilin
verwendet wurde.
-
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.:
159–160°C
1H-NMR (CDCl3) δ:
1.40
(t, J = 7 Hz, 3H), 4.39 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.31–7.47 (m, 2H), 8.32–8.40 (m,
2H)
-
Bezugsbeispiel 17
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Ethyl-8-chlor-6,7-difluor-1-(2,4,6-trifluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Bezugsbeispiel 6 erhalten, wobei jedoch 2,4,6-Trifluoranilin
verwendet wurde.
-
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.:
135–149°C (Zers.)
1H-NMR (CDCl3) δ:
1.40
(t, J = 7 Hz, 3H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2H), 6.93 (t, J = 7 Hz, 1H),
8.25 (s, 1H), 8,34 (t, J = 10 Hz, 1H)
-
Bezugsbeispiel 18
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8-Chlor-6,7-difluor-1-(2,4,6-trifluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
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Ethyl-8-chlor-6,7-difluor-1-(2,4,6-trifluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat
(1,2 g) wurde zu 5 ml konz. Salzsäure und 1 ml Essigsäure zugesetzt.
Die Lösung
wurde 3 Stunden lang rückflusserhitzt. Die
Reaktionslösung
wurde abkühlen
gelassen, woraufhin der gefällte
Feststoff abfiltriert und mit Ethanol und Diethylether gewaschen
wurde, was 750 mg der Titelverbindung ergab.
-
Eigenschaften: blassrotes Pulver
Fp.: >158°C (Zers.)
1H-NMR
(d6-DMSO) δ:
7.60–7.72 (m, 2H), 8.41 (t, J =
9 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H)
-
Beispiel 167
-
1-(3-Amino-4,6-Difluorphenyl)-7-(trans-3-amino-2-methylazetidin-1-yl)-8-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 117 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und
trans-3-Amino-2-methylazetidin verwendet wurden.
-
Eigenschaften: braunes Pulver
Fp.: >211°C (Zers.)
1H-NMR
(d6-DMSO) δ:
1.38 (brs, 3H), 3.73–3.90 (m,
1H), 4.69–4.82
(m, 1H), 4.82–4.97
(m, 1H), 5.32–5.48
(m, 1H), 5.49 (s, 1H), 6.70–7.59
(m, 2H), 7.94 (d, J = 14 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H)
-
Beispiel 169
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1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-[(3S,4R)-3-amino-4-methylpyrrolidin-1-yl]-8-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochi
nol in-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 117 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und (3S,4R)-3-Amino-2-methylpyrrolidin
verwendet wurden. Eigenschaften: gelbes Pulver
Fp.: 170–179°C (Zers.)
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
0.95–1.11 (m,
3H), 1.88–2.09
(m, 1H), 2.60–3.72
(m, 5H), 5.38 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 6.82–7.52 (m, 2H), 7.96 (d, J =
14 Hz, 1H), 8.40 (brs, 1H)
-
Beispiel 170
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1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-[(3R)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-8-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 117 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und
(3R)-3-Aminopyrrolidin verwendet wurden.
-
Eigenschaften: braunes Pulver
Fp.:
169–179°C (Zers.)
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.52–1.80 (m,
1H), 1.84–2.07
(m, 1H), 2.71–3.82
(m, 5H), 5.40 (brs, 2H), 6.93 (m, 1H), 7.36 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.88
(d, J = 14 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H)
-
Beispiel 171
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1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-(3-aminoazetidin-1-yl)-8-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure-p-toluolsulfonsäuresalz:
-
Zu 0,5 ml N,N-Dimethylformamid wurden
440 mg 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-(3-aminoazetidin-1-yl)-8-chlor-6-fluor-1,4-dihyro-4-oxchinolin-3-cabonsäure und
dann 191 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat
zugesetzt. Die Lösung
wurde bei Raumtemperatur gerührt.
Diethylether wurde der Reaktionslösung zugesetzt, und der Überstand
wurde entfernt. Ethanol wurde dem Rückstand zugesetzt, woraufhin
der Feststoff abfiltriert und mit Diethylether gewaschen wurde,
was 340 mg der Titelverbindung ergab. Eigenschaften: gelbes Pulver
Fp.:
211–220°C (Zers.)
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
2.28
(s, 3H), 4.04 (brs, 1H), 4.42 (brs, 2H), 4.76 (brs, 2H), 6.99 (t,
J = 8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 11 Hz, 1H),
7.48 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 15 Hz, 1H), 8.33 (brs, 3H),
8.44 (s, 1H)
-
Beispiel 172
-
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-(3-aminoazetidin-1-yl)-8-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure-methansulfonsäuresalz:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 171 erhalten, wobei jedoch Methansulfonsäure verwendet
wurde.
-
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.:
180–190°C (Zers.)
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
2.35
(s, 3H), 4.04 (brs, 1H), 4.43 (brs, 2H), 4.75 (brs, 2H), 6.99 (t,
J = 8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 11 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 14 Hz, 1H),
8.36 (brs, 3H), 8.48 (s, 1H)
-
Beispiel 173
-
Ethyl-8-chlor-4,6-difluor-1-(2-chlor-4-fluor-5-nitrophenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 97 erhalten, wobei jedoch Ethyl-8-chlor-6,7-difluor-1-(2-chlor-4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat
verwendet wurde.
-
Eigenschaften: braunes Pulver
Fp.:
197–201°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.27
(t, J = 7 Hz, 3H), 4.25 (q, J = 7 Hz, 2H), 8.23–8.32 (m, 2H), 8.55 (s, 1H),
8.94 (d, J = 7 Hz, 1H)
-
Beispiel 174
-
1-(3-Amino-6-chlor-4-fluorphenyl)-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
-
Zu 5 ml Ameisensäure wurden 1,5 g Ethyl-8-chlor-6,7-difluor-1-(2-chlor-4-Fluor-5-nitrophenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat
und 2 g Eisen zugesetzt. Die Lösung
wurde 2 Stunden lang auf 60°C
erhitzt und gerührt.
Unlösliche
Bestandteile wurden mittels Filtration durch Celit entfernt und
mit Ameisensäure
und Chloroform gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt.
Ethanol wurde dem Rückstand
zugesetzt, woraufhin der Feststoff abfiltriert und mit Diethylether
gewaschen wurde. Dem Feststoff wurden 4 ml konzentrierte Salzsäure und
4 ml Essigsäure
zugesetzt. Die Lösung
wurde 1 Stunde lang rückflusserhitzt
und abkühlen
gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Ethanol und
Diethylether gewaschen, was 970 mg der Titelverbindung ergab.
-
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.:
237–242°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
7.12
(d, J = 8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 12 Hz, 1H), 8.41 (t, J = 9 Hz, 1H),
8.60 (s, 1H)
-
Beispiel 175
-
7-(3-Aminoazetidin-1-yl)-1-(3-amino-6-chlor-4-fluorphenyl)-8-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 117 erhalten, wobei jedoch 8-Chlor-6,7-difluor-1-(3-amino-6-chlor-4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure verwendet wurde.
-
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.: >265°C (Zers.)
1H-NMR
(d6-DMSO) δ:
3.70 (brs, 1H), 4.06
(brs, 2H), 4.67 (brs, 2H), 5.76 (s, 2H), 6.99 (d, J = 8 Hz, 1H),
7.46 (d, J = 11 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 14 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H)
-
Beispiel 176
-
1-(3-Amino-6-chlor-4-fluorphenyl)-7-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl)-8-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 117 erhalten, wobei jedoch 8-Chlor-6,7-difluor-1-(3-amino-6-chlor-4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und (3S)-3-Aminopyrrolidin
verwendet wurden.
-
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: >195°C (Zers.)
1H-NMR
(d6-DMSO) δ:
1.52–1.74 (m, 1H), 1.91–2.15 (m,
1H), 2.71–3.80
(m, 5H), 5.75 (brs, 2H), 6,99 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 11 Hz,
1H), 7.92 (d, J = 14 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H)
-
Beispiel 177
-
Ethyl-8-chlor-6,7-difluor-1-(4-fluor-5-nitrophenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 97 erhalten, wobei jedoch 8-Chlor-6,7-difluor-1-(4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat
verwendet wurde.
-
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.:
249–256°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.26
(t, J = 7 Hz, 3H), 4.23 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.84 (t, J = 10 Hz, 1H),
8.14–8.19
(m, 1H), 8.23 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.65–8.68 (m,
1H)
-
Beispiel 178
-
8-Chlor-6,7-difluor-1-(3-amino-4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 174 erhalten, wobei jedoch 8-Chlor-5,6,7-trifluor-1-(4-Fluor-5-nitrophenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat
verwendet wurde.
-
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.:
238–243°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
6.74–6.89 (m,
1H), 6.95–7.07
(m, 1H), 7.21 (t, J = 8 Hz, 1H), 8.40 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.56 (s,
1H)
-
Beispiel 179
-
7-(3-Aminoazetidin-1-yl)-1-(3-amino-4-fluorphenyl)-8-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 117 erhalten, wobei jedoch 8-Chlor-6,7-difluor-1-(3-amino-4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure verwendet
wurde.
-
Eigenschaften: gelbes Pulver
Fp.:
236–246°C (Zers.)
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
3.77
(brs, 1H), 4.12 (brs, 2H), 4.66 (brs, 2H), 5.58 (s, 2H), 6.60–6.72 (m,
1H), 6.87 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.87 (d, J
= 14 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H)
-
Beispiel 180
-
Ethyl-8-chlor-6,7-difluor-1-(4-fluor-2-methyl-5-nitrophenyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 97 erhalten, wobei jedoch 8-Chlor-6,7-difluor-1-(2-methyl-4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat
verwendet wurde.
-
Eigenschaften: rotes Pulver
Fp.:
187–191°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.40
(t, J = 7 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 4.20 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.36 (d,
J = 11 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.38 (t, J
= 9 Hz, 1H)
-
Beispiel 181
-
8-Chlor-6,7-difluor-1-(3-amino-4-fluor-6-methylphenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 174 erhalten, wobei jedoch Ethyl-8-chlor-6,7-difluor-1-(-4-fluor-2-methyl-5nitrophenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat
verwendet wurde.
-
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.:
225–230°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.89
(s, 3H), 7.00 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 12 Hz, 1H), 8.42 (t,
J = 9 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H)
-
Beispiel 182
-
1-(3-Amino-4-fluor-6-methylphenyl)-7-(3-aminoazetidin-1-yl)-8-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 117 erhalten, wobei jedoch 8-Chlor-6,7-difluor-1-(3-amino-4-Fluor-6-methylphenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure verwendet wurde.
-
Eigenschaften: braunes Pulver
Fp.: >251°C (Zers.)
1H-NMR
(d6-DMSO) δ:
1.88 (s, 3H), 3.71 (brs,
1H), 4.06 (brs, 2H), 4.65 (brs, 2H), 5.38 (s, 2H), 6.79 (d, J =
7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 11 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 13 Hz, 1H), 8.29
(s, 1H)
-
Beispiel 183
-
Ethyl-1-(2-Brom-4-fluor-5-nitrophenyl)-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 97 erhalten, wobei jedoch Ethyl-1-(2-brom-4-fluorphenyl)-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat
verwendet wurde.
-
Eigenschaften: braunes Pulver
Fp.:
205–214°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.27
(t, J = 7 Hz, 3H), 4.25 (q, J = 7 Hz, 2H), 8.27 (t, J = 9 Hz, 1H),
8.41 (d, J = 11 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.91 (d, J = 8 Hz, 1H)
-
Beispiel 184
-
8-Chlor-6,7-difluor-1-(3-amino-6-brom-4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 117 erhalten, wobei jedoch Ethyl-1-(2-brom-4-Fluor-5-nitrophenyl)-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat
verwendet wurde.
-
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.:
231–239°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
7.14
(d, J = 9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 11 Hz, 1H), 8.43 (t, J = 9 Hz, 1H),
8.58 (s, 1H)
-
Beispiel 185
-
7-(3-Aminoazetidin-1-yl)-1-(3-amino-6-brom-4-fluorphenyl)-8-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 117 erhalten, wobei jedoch 8-Chlor-6,7-difluor-1-(3-amino-6-brom-4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure verwendet wurde.
-
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: >200°C (Zers.)
1H-NMR
(d6-DMSO) δ:
3.89 (brs, 1H), 4.27
(brs, 2H), 4.71 (brs, 2H), 5.81 (s, 2H), 7.03 (d, J = 8 Hz, 1H),
7.55 (d, J = 11 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 14 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H)
-
Beispiel 186
-
Ethyl-1-(2-methoxy-4-Fluor-5-nitrophenyl)-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 97 erhalten, wobei jedoch Ethyl-1-(2-methoxy-4-fluorphenyl)-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat
verwendet wurde.
-
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.:
220–225°C
1H-NMR (CDCl3) δ:
1.40
(t, J = 7 Hz, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2H), 6.94 (d,
J = 12 Hz, 1H), 8.21–8.30
(m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.34 (t, J = 9 Hz, 1H)
-
Beispiel 187
-
8-Chlor-6,7-difluor-1-(3-amino-6-methoxy-4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 174 erhalten, wobei jedoch Ethyl-1-(2-methoxy-4-fluor-5-nitrophenyl)-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat
verwendet wurde.
-
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.:
143–151°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
3.70
(s, 3H), 7.19–7.37
(m, 2H), 8.40 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H)
-
Beispiel 188
-
1-(3-Amino-6-methoxy-4-fluorphenyl)-7-(3-aminoazetidin-1-yl)-8-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 117 erhalten, wobei jedoch 8-Chlor-6,7-difluor-1-(3-amino-6-methoxy-4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure verwendet wurde.
-
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: >244°C (Zers.)
1H-NMR
(d6-DMSO) δ:
3.68 (brs, 4H), 4.05
(brs, 2H), 4.65 (brs, 2H), 5.01 (s, 2H), 6.87 (brs, 1H), 7.09 (d,
J = 12 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 14 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H)
-
Beispiel 189
-
Ethyl-1-(3-benzyloxycarbonylamino-4,6-difluorphenyl)-8-chlor-6,7-difluor-5-nitro-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 102 erhalten, wobei jedoch Ethyl-3-chlor-2,4,5-trifluor-6-nitrobenzoylacetat
verwendet wurde. Eigenschaften: braunes Pulver
Fp.: 233–241°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.38
(t, J = 7 Hz, 3H), 4.38 (q, J = 7 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.01–7.15 (m,
2H), 7.40 (s, 5H), 8.32–8.40
(m, 1H), 8.36 (s, 1H)
-
Beispiel 190
-
5-Amino-1-(3-amino-4,6-difluorphenyl)-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 174 erhalten, wobei jedoch Ethyl-1-(3-benzyloxycarbonylamino-4,6-difluorphenyl)-8-chlor-6,7-difluor-5-nitro-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat
verwendet wurde.
-
Eigenschaften: gelbes Pulver
Fp.: >270°C
1H-NMR
(d6-DMSO) δ:
7.02 (t, J = 8 Hz, 1H),
7.39 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H)
-
Beispiel 191
-
5-Amino-1-(3-amino-4,6-difluorphenyl)-7-(3-aminoazetidin-1-yl)-8-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 117 erhalten, wobei jedoch 5-Amino-1-(3-amino-4,6-difluorphenyl)-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure verwendet
wurde.
-
Eigenschaften: braunes Pulver
Fp.: >229°C (Zers.)
1H-NMR
(d6-DMSO) δ:
3.98 (brs, 1H), 4.38
(brs, 2H), 4.67 (brs, 2H), 5.39 (s, 2H), 6.90 (t, J = 8 Hz, 1H),
7.34 (t, J = 11 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H)
-
Beispiel 192
-
Ethyl-1-(3-benzyloxycarbonylamino-4,5,6-trifluorphenyl)-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 102 erhalten, wobei jedoch Ethyl-3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoylacetat
und N-Benzyloxycarbonyl-4,5,6-trifluor-m-phenylendiamin
verwendet wurden.
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.42
(t, J = 7 Hz, 3H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.05 (brs,
1H), 7.39 (s, 5H), 8.19 (brs, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.34 (t, J = 8
Hz, 1H)
-
Beispiel 193
-
1-(3-Amino-4,5,6-trifluorphenyl)-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 103 erhalten, wobei jedoch Ethyl-1-(3-benzyloxycarbonylamino-4,5,6-trifluorphenyl)-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat
verwendet wurde.
-
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.:
232–238°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
6.88
(dd, J = 4 Hz, J = 9 Hz, 1H), 8.40 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H)
-
Beispiel 194
-
7-(3-Aminoazetidin-1-yl)-1-(3-amino-4,5,6-trifluorphenyl)-8-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 117 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,5,6-trifluorphenyl)-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure verwendet
wurde.
-
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: >224°C (Zers.)
1H-NMR
(d6-DMSO) δ:
3.73 (brs, 1H), 4.08
(brs, 2H), 4.68 (brs, 2H), 5.78 (s, 2H), 6.78 (t, J = 6 Hz, 1H),
7.87 (d, J = 14 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H)
-
Beispiel 195
-
Ethyl-1-(3-t-butyloxycarbonylamino-4,6-difluorphenyl)-8-brom-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxoch inolin-3-carboxylat:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 102 erhalten, wobei jedoch Ethyl-3-brom-2,4,5-trifluorbenzoylacetat
und N-(t-Butoxycarbonyl)-2,4-difluor-m-phenylendiamin
aus Bezugsbeispiel 10 verwendet wurden.
1H-NMR
(CDCl3) δ:
1.40
(t, J = 7 Hz, 3H), 1.54 (s, 9H), 4.40 (q,
J = 7 Hz, 2H), 6.81 (brs, 1H), 7.07 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.25–8.48 (m, 2H),
8.38 (s, 1H)
-
Beispiel 196
-
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-8-brom-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 103 erhalten, wobei jedoch Ethyl-1-(3-t-butyloxycarbonylamino-4,6-difluorphenyl)-8-brom-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat
verwendet wurde.
-
Eigenschaften: gelbes Pulver
Fp.:
228–232°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
7.05
(t, J = 8 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 11 Hz, 1H), 8.43 (t, J = 9 Hz, 1H),
8.69 (s, 1H)
-
Beispiel 197
-
7-(3-Aminoazetidin-1-yl)-1-(3-amino-4,6-difluorphenyl)-8-brom-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 117 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-8-brom-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure verwendet
wurde.
-
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: >206°C (Zers.)
1H-NMR
(d6-DMSO) δ:
3.76 (brs, 1H), 4.07
(brs, 2H), 4.68 (brs, 2H), 5.41 (s, 2H), 6.92 (t, J = 8 Hz, 1H),
7.38 (t, J = 11 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 14 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H)
-
Beispiel 198
-
Ethyl-1-[3-(N-t-butoxycarbonyl-N-methylamino)-4,6-difluorphenyl]-8-chlor-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure:
-
Ethyl-3-ethoxy-2-(3'-chlor-2',4',5'-trifluorbenzoyl)acrylat,
das nach einem herkömmlichen
Verfahren aus 1,40 g Ethyl-3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoylacetat hergestellt
worden war, wurde in 10 ml Chloroform gelöst. Der Chloroformlösung wurde
N-(t-Butoxycarbonyl)-4,6-difluor-m-phenylendiamin zugesetzt, während das Ende
der Reaktion mittels DC verfolgt wurde. Die Reaktionslösung wurde
im Vakuum eingeengt. Dem Rückstand
wurden 1,4 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 6 ml N,N-Dimethylformamid
zugesetzt. Das Gemisch wurde 10 Minuten lang bei 90°C gerührt. Die
Lösung
wurde abkühlen
gelassen, weiters mit 1,4 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 5,0
g Methyliodid versetzt und 2 Stunden lang bei 60°C gerührt. Der Lösung wurden zur Phasentrennung
50 ml Chloroform und 500 ml destilliertes Wasser zugesetzt. Die
Chloroformphase wurde zweiMal mit 500 ml destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Dem Rückstand
wurden 3 ml Ethanol zugesetzt. Die Lösung wurde stehen gelassen.
Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Ethanol und anschließend mit
Diisopropylether gewaschen, was 1,38 g der Titelverbindung ergab.
-
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.:
192–194°C
1H-NMR (CDCl3) δ:
1.43
(t, J = 7 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 3.22 (s, 3H), 4.41 (q, J = 7 Hz,
2H), 7.10 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8 Hz, 1H), 8.34 (dd, J
= 8 Hz, 10 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H)
-
Beispiel 199
-
1-(3-Methylamino-4,6-difluorphenyl)-8-chlor-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure:
-
Zu 4 ml eines Gemischs aus 4N Salzsäure und
Essigsäure
(Volumsverhältnis
1 : 1) wurden 1,26 g Ethyl-1-[3-(N-t-butoxycarbonyl-N-methylamino)-4,6-difluorphenyl]-8-chlor-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carboxylat
zugesetzt. Die Lösung
wurde 1,5 Stunden lang gerührt
und rückflusserhitzt.
Nachdem 5 ml destilliertes Wasser zugesetzt worden waren, wurde
die Reaktionslösung
abkühlen
gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Ethanol und
anschließend
mit Diisopropylether gewaschen, was 890 mg der Titelverbindung ergab.
-
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.:
217–220°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
2.67
(d, J = 5 Hz, 3H), 5.95 (brs, 1H), 7.06 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.45
(dd, J = 10 Hz, 12 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 9 Hz, 10 Hz, 1H), 8.72
(s, 1H)
-
Beispiel 200
-
7-(3-Aminoazetidinyl)-1-(3-methylamino-4,6-difluorphenyl)-8-chlor-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure:
-
Zu 650 mg N,N-Dimethylformamid wurden
150 mg 1-(3-Methylamino-4,6-difluorphenyl)-8-chlor-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure, 110
mg 3-(Aminoazetidin-dihydrochlorid und 250 mg N-Methylpyrrolidin
zugesetzt. Die Lösung
wurde 1 Stunde lang bei 90°C
gerührt.
Nachdem 0,5 ml Ethanol zugesetzt worden waren, wurde die Reaktionslösung abkühlen gelassen.
Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Ethanol und anschließend mit
Diisopropylether gewaschen, was 130 mg der Titelverbindung ergab.
-
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.:
208–212°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
2.68
(d, J = 5 Hz, 3H), 3.69 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 4.65 (m, 2H), 5.89
(brs, 1H), 6.96 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.88
(d, J = 14 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H)
-
Beispiel 201
-
Ethyl-1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-6,7-difluor-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
-
Zu 4,1 g Ethyl-2,4,5-trifluor-3-methoxybenzoylacetat
wurden 8,6 ml Essigsäureanhydrid
und 3,2 ml Triethylorthoformiat zugesetzt. Nachdem die Lösung 2 Stunden
lang rückflusserhitzt
worden war, wurde das Lösungsmittel
abdestilliert. Toluol wurde dem Rückstand zugesetzt, gefolgt
von azeotroper Destillation. Dem Rückstand wurden 10 ml Chloroform
zugesetzt. Eine Lösung
von 1,81 g N-Benzyloxycarbonyl-2,4-difluor-m-phenylendiamin in 10
ml Chloroform wurde zur Lösung
bei 0°C
zugetropft und bei Raumtemperatur 3 Tage lang gerührt. Aus
der Reaktionslösung
wurde das Lösungsmittel
abdestilliert, und sie wurde zur Reinigung Kieselgel-Säulenchromatographie
(Elutionslösungsmittel:
Ethylacetat/Hexan = 1/8) unterzogen, was 2,4 g eines öligen Produkts
er gab. Einer Lösung
von 580 mg des öligen
Produkts in 4 ml N,N-Dimethylformamid wurden 138 mg Kaliumcarbonat
zugesetzt. Die Lösung
wurde 25 Minuten lang bei 100°C
gerührt.
Die Reaktionslösung
wurde auf Eiswasser gegossen, und dann wurden Eiswasser und Ethylacetat
zugesetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und das Lösungsmittel
abdestilliert. Der Rückstand
wurde Kieselgel-Säulenchromatographie
(Elutionslösungsmittel
: Chloroform/ Methanol = 10 : 1) unterzogen. Der so erhaltene Feststoff
wurde abfiltriert und mit Diethylether gewaschen, was 250 mg der
Titelverbindung ergab.
-
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.:
159–162°C
1H-NMR (CDCl3) δ:
1.39
(t, J = 7 Hz, 3H), 3.57 (s, 3H), 4.37 (q, J = 7 Hz, 2H), 6.84 (t,
J = 8 Hz, 1H), 7.0 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.08 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.26
(s, 1H)
-
Beispiel 202
-
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-6,7-difluor-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 103 erhalten, wobei jedoch Ethyl-1-(3-amino-4,6-difluorphenyl)-6,7-difluor-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat
verwendet wurde.
-
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.: >277°C (Zers.)
1H-NMR
(d6-DMSO) δ:
3.12 (s, 3H), 6.71 (t,
J = 9 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 9 Hz, 1H),
8.20 (s, 1H)
-
Beispiel 203
-
7-(3-Aminoazetidin-1-yl)-1-(3-amino-4,6-difluorphenyl)-6-fluor-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
-
In 4 ml Diethylether wurden 170 mg
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-6,7-difluor-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure suspendiert.
Unter Eiskühlung
wurden der Suspension 9 ml Bortrifluorid-diethylether-Komplex zugesetzt,
und das Ganze wurde bei Raumtemperatur 1,5 Stunden lang gerührt. Der
Reaktionslösung
wurde Diethylether zugesetzt, woraufhin der ausgefällte Feststoff
abfiltriert und mit Ethanol und anschließend mit Diethylether gewaschen
wurde, was ein blassgelbes Pulver ergab.
-
Während
eine Lösung
von 70 mg 3-Aminoazetidin-dihydrochlorid und 0,17 ml Triethylamin
in 1 ml Dimethylsulfoxid bei 70°C
gerührt
wurde, wurden 100 mg der oben erhaltenen Verbindung zugesetzt. Rühren wurde
bei dieser Temperatur 2 Stunden lang fortgesetzt. Diethylether wurde
der Reaktionslösung
zugesetzt, gefolgt von Dekantieren. Dem Rückstand wurden 5 ml 80%iges
Methanol und 5 ml Triethylamin zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht
rückflusserhitzt.
Der Reaktionslösung
wurde Ethanol zugesetzt, woraufhin der Feststoff abfiltriert wurde,
was 34 mg der Titelverbindung als gelblich-braunes Pulver ergab.
-
Eigenschaften: gelbes Pulver
Fp.: >290°C
1H-NMR
(d6-DMSO) δ:
3.11 (s, 3H), 3.74–3.89 (m,
2H), 3.90–4.02
(m, 1H), 4.38–4.48
(m, 2H), 5.36 (brs, 2H), 7.14 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 10
Hz, 1H), 7.76 (d, J = 12 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H)
-
Beispiel 204
-
8-Chlor-6,7-difluor-1-(2,4,6-trifluor-3-nitrophenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 9 erhalten, wobei jedoch 8-Chlor-6,7-difluro-1-(2,4,6-trifluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure verwendet
wurde.
-
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.:
157–159°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
8.16
(t, J = 11 Hz, 1H), 8.40 (t, J = 9 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H)
-
Beispiel 205
-
Ethyl-8-chlor-6,7-difluor-1-(2,4,6-trifluor-3-nitrophenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
-
Zu 830 mg 8-Chlor-6,7-difluor-1-(2,4,6-trifluor-3-nitrophenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure wurden
2 ml Thionylchlorid zugesetzt. Die Lösung wurde bei 80°C über Nacht
gerührt.
Unter Eiskühlung
wurden zur Reaktionslösung
langsam 4 ml Ethanol zugetropft. Aus der Reaktionslösung wurde
das Lösungsmittel abdestilliert,
woraufhin der ausgefällte
Feststoff abfiltriert wurde, was 310 mg der Titelverbindung ergab.
-
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.:
167–169°C
1H-NMR (CDCl3) δ:
1.41
(t, J = 7 Hz, 3H), 4.41 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 9 Hz, 1H),
8.22 (s, 1H), 8.35 (t, J = 9 Hz, 1H)
-
Beispiel 206
-
Ethyl-8-chlor-6,7-difluor-1-(2,4,6-trifluor-3-formylaminophenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 166 erhalten, wobei jedoch Ethyl-8-chlor-6,7-difluor-1-(2,4,6-trifluor-3-nitrophenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat
verwendet wurde.
-
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.:
197–199°C
-
Beispiel 207
-
1-(3-Amino-2,4,6-trifluorphenyl)-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 19 erhalten, wobei jedoch Ethyl-8-chlor-6,7-difluor-1-(2,4,6-trifluor-3-formylaminophenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat
verwendet wurde.
-
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
5.57
(brs, 2H), 7.42 (t, J = 11 Hz, 1H), 8.40 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.91
(s, 1H)
-
Beispiel 208
-
7-(3-Aminoazetidin-1-yl)-1-(3-amino-2,4,6-trifluorphenyl)-8-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 117 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-2,4,6-trifluorphenyl)-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat
verwendet wurde.
-
Eigenschaften: blassbraunes Pulver
Fp.: >290°C
1H-NMR
(d6-DMSO) δ:
3.77–3.86 (m, 1H), 4.15–4.27 (m,
2H), 4.64–4.75
(m, 1H), 5.52 (brs, 2H), 7.38 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 13
Hz, 1H), 8.66 (s, 1H)
-
Beispiel 209
-
Ethyl-1-(3-benzyloxycarbonylamino-2,6-difluorphenyl)-6-chlor-7,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 102 erhalten, wobei jedoch Ethyl-5-chlor-2,3,4-trifluorbenzoylacetat
und 3-Benzyloxycarbonyl-2,4-difluor-m-phenylendiamin
verwendet wurden.
-
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.:
204–205°C
1H-NMR (CDCl3) δ:
1.39
(t, J = 7 Hz, 3H), 4.38 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.02 (brs, 1H), 7.11
(t, J = 10 Hz, 1H), 7.39 (s, 5H), 8.28 (s, 1H), 8.35–8.50 (m,
2H)
-
Beispiel 210
-
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-6-chlor-7,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 103 erhalten, wobei jedoch Ethyl-1-(3-benzyloxycarbonylamino-4,6-difluorphenyl-6-chlor-7,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat
verwendet wurde.
-
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.:
276–278°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
7.15
(t, J = 9 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 11 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8 Hz, 1H),
8.73 (s, 1H)
-
Beispiel 211
-
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-[(3S)-3aminopyrrolidin-1-yl]-6-chlor-8-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 60 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-6-chlor-7,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure verwendet
wurde.
-
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: >240°C (Zers.)
1H-NMR
(d6-DMSO) δ:
1.51–1.68 (m, 1H), 1.88–2.04 (m,
1H), 5.44 (brs, 2H), 7.09 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 11 Hz,
1H), 8.05 (s, 1H), 8.48 (s, 1H)
-
Beispiel 212
-
7-(3-Aminoazetidin-1-yl)-1-(3-amino-4,6-difluorphenyl)-6-chlor-8-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 60 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl-6-chlor-7,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und
3-Aminoazetidin-dihydrochlorid verwendet wurden.
-
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.:
190–193°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
3.65–3.77 (m,
1H), 3.97–4.10
(m, 2H), 4.52–4.68
(m, 2H), 5.44 (brs, 2H), 7.07 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 11 Hz,
1H), 7.96 (s, 1H), 8.45 (s, 1H)
-
Beispiel 213
-
Ethyl-8-chlor-1-(4-chlor-2-fluor-5-nitrophenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 97 erhalten, wobei jedoch Ethyl-8-chlor-1-(4-chlor-2-fluorphenyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat
verwendet wurde.
-
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.:
206–208°C
1H-NMR (CDCl3) δ:
1.40
(t, J = 7 Hz, 3H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 9 Hz, 1H),
8.16 (d, J = 7 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.34 (t, J = 10 Hz, 1H)
-
Beispiel 214
-
Ethyl-8-chlor-1-(4-Chlor-6-fluor-3-formylaminophenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 166 erhalten, wobei jedoch Ethyl-8-chlor-1-(4-chlor-2-fluor-5-nitrophenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat
verwendet wurde.
-
Eigenschaften: blassbraunes Pulver
Fp.:
241–244°C
-
Beispiel 215
-
1-(3-Amino-4-chlor-6-fluorphenyl)-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 19 erhalten, wobei jedoch Ethyl-8-chlor-1-(4-chlor-6-fluor-3-formylaminophenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat
verwendet wurde.
-
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.:
255–258°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
7.08
(d, J = 7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 10 Hz, 1H), 8.40 (t, J = 9 Hz, 1H),
8.70 (s, 1H)
-
Beispiel 216
-
7-(3-Aminoazetidin-1-yl)-1-(3-amino-4-chlor-6-fluorphenyl)-8-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 60 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4-chlor-6-fluorphenyl)-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und
3-Aminoazetidin-dihydrochlorid verwendet wurden. Eigenschaften:
blassgelbes Pulver
Fp.: >290°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
3.66–3.79 (m,
1H), 4.00–4.15
(m, 2H), 4.60–4.74
(m, 2H), 5.61 (brs, 2H), 7.00 (d, J = 10 Hz, H), 7.50 (d, J = 10 Hz,
1H), 7.87 (d, J = 14 Hz, 1H)
-
Beispiel 217
-
Ethyl-1-(3-t-butoxycarbonylamino-4-Fluor-2-methoxyphenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 102 erhalten, wobei jedoch Ethyl-3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoylacetat
und 3-t-Butoxycarbonylamino-4-fluor-2-methoxyanilin verwendet wurden.
-
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.:
184–189°C
1H-NMR (CDCl3) δ:
1.39
(t, J = 7 Hz, 3H). 3.64 (s, 3H), 4.39 (q, J = 7 Hz, 2H), 6.05 (brs,
1H), 7.06 (t, J = 8 Hz, 1H) 7.21–7.29 (m, 1H) 8.31–8.40 (m,
2H)
-
Beispiel 218
-
1-(3-Amino-4-fluor-2-methoxyphenyn-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 103 erhalten, wobei jedoch Ethyl-1-(3-t-butoxycarbonylamino-4-Fluor-2-methoxyphenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat
verwendet wurde.
-
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.:
203–215°C (Zers.)
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
3.43
(s, 3H), 6.78–6.90
(m, 1H), 7.08 (t, J = 8 Hz, 1H), 8.42 (t, J = 7 Hz, 1H), 8.61 (s,
1H)
-
Beispiel 219
-
7-(3-Aminoazetidin-1-yl)-1-(3-amino-4-fluor-2-methoxyphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 117 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4-fluor-2-methoxyphenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 3-Aminoazetidin-dihydrochlorid
und N-Methylpyrrolidin verwendet wurden.
-
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.: >179°C (Zers.)
1H-NMR
(d6-DMSO) δ:
3.42 (s, 3H), 3.96–4.13 (m,
2H), 4.55–4.72
(m, 2H), 5.40 (brs, 2H), 6.71–6.83
(m, 1H), 7.03 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 14 Hz, 1H), 8.39 (s,
1H)
-
Beispiel 220
-
Ethyl-6,7,8-trichlor-1-(3-benzyloxycarbonylamino-4,6-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 102 erhalten, wobei jedoch Ethyl-2,3,4,5-tetrachlorbenzoylacetat
und 3-Benzyloxycarbonyl-2,4-difluor-m-phenylendiamin
verwendet wurden.
-
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.:
128–129°C
1H-NMR (CDCl3) δ:
1.40
(t, J = 7 Hz, 3H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.03–7.14 (m, 2H), 7.40 (s, 5H),
8.27 (s, 1H), 8.60 (s, 1H)
-
Beispiel 221
-
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl-6,7,8-trichlor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 103 erhalten, wobei jedoch Ethyl-6,7,8-trichlor-1-(3-benzyloxycarbonylamino-4,6-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat verwendet
wurde.
-
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.:
251–252°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
7.01
(t, J = 8 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 10 Hz, 1H) 8.52 (s, 1H), 8.66 (s,
1H)
-
Beispiel 222
-
Ethyl-1-(3-amino-4,6-difluorphenyl-6,7-difluor-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 201 erhalten, wobei jedoch Ethyl-2,4,5-trifluor-3-methylbenzoylacetat
verwendet wurde. Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: 221–223°C
1H-NMR (CDCl3) δ:
1.38
(t, J = 7 Hz, 3H), 1.85 (s, 3H), 3.98 (brs, 2H), 4.37 (q, J = 7
Hz, 2H), 6.81 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.19 (t,
J = 10 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H)
-
Beispiel 223
-
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl-6,7-difluor-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 103 erhalten, wobei jedoch Ethyl-1-(3-amino-4,6-difluorphenyl)-6,7-difluor-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat
verwendet wurde.
-
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.:
264–267°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.86
(d, J = 3 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 11 Hz, 1H),
8.25 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H)
-
Beispiel 224
-
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-(3-aminomethyl-3-hydroxyazetidin-1-yl)-8-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 117 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 3-Aminomethyl-3-hydroxyazetidin-dihydrochlorid
und Triethylamin verwendet wurden.
-
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: >209°C (Zers.)
1H-NMR
(d6-DMSO) δ:
2.83 (brs, 2H), 4.21
(brs, 2H), 4.52 (brs, 2H). 5.42 (brs, 2H), 6.90–7.10 (m, 1H), 7.36 (t, 1H),
7.85 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H)
-
Beispiel 225
-
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-(3-aminomethyl-azetidin-1-yl)-8-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 117 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 3-Aminomethylazetidin-dihydrochlorid
und Triethylamin verwendet wurden.
-
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: >217°C (Zers.)
1H-NMR
(d6-DMSO + d-TFA) δ:
2.89 (brs, 1H), 3.11
(brs, 2H), 4.29 (brs, 2H), 4.58 (brs, 2H), 6.90–7.05 (m, 1H), 7.36 (t, 1H),
7.40 (d, J = 13 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H)
-
Beispiel 226
-
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-8-chlor-7-(3-dimethylaminoazetidin-1-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 117 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 3-Dimethylaminoazetidin-dihydrochlorid
und Triethylamin verwendet wurden.
-
Eigenschaften: gelbes Pulver
Fp.: >256°C (Zers.)
1H-NMR
(d6-DMSO) δ:
2.07 (s, 6H), 3.03 (brs,
1H), 4.23 (brs, 2H), 4.54 (brs, 2H), 5.41 (brs, 2H), 6.98 (t, J
= 8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 11 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 13 Hz, 1H), 8.45
(s, 1H)
-
Beispiel 227
-
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-(3-aminomethylpyrrolidin-1-yl)-8-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 117 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 3-Aminomethylpyrrolidin-dihydrochlorid
und Triethylamin verwendet wurden.
-
Eigenschaften: gelbes Pulver
Fp.:
183,0–185,5°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.50–1.80 (br,
1H), 1.85–2.10
(br, 1H), 2.35–2.60
(m, 1H), 2.80 (brs, 2H), 3.00–3.65
(m, 4H), 5.45 (brs, 2H), 6.90–7.05
(m, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.96 (d, J = 12 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H)
-
Beispiel 228
-
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-8-chlor-7-(3-hydroxycarbonylazetidin-1-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 117 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Azetidin-3-carbonsäure-hydrochlorid
und Triethylamin verwendet wurden.
-
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.:
227,0–231,0°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
3.25–3.60 (m,
1H), 4.50 (brs, 2H), 4.66 (brs, 2H), 5.42 (brs, 2H), 6.96 (t, J
= 8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 13.7 Hz, 1H),
8.46 (s, 1H)
-
Beispiel 229
-
7-(3-Acetylaminoazetidin-1-yl)-1-(3-amino-4,6-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
-
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 117 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, 3-Acetylaminoazetidin-hydrochlorid
und Triethylamin verwendet wurden.
-
Eigenschaften: blassbraunes Pulver
Fp.:
289,0–295,0°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.81
(s, 3H), 3.60–4.90
(m, 5H), 5.35 (brs, 2H), 6.94 (t, 1H), 7.35 (t, J = 10 Hz, 1H),
8.06 (d, J = 10 Hz, 1H), 8.54 (brs, 1H), 8.69 (s, 1H)
-
Bezugsbeispiel 231
-
1-(3-Amino-4,6-difluor)-8-chlor-7-(3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan-3-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure-hydrochlorid:
-
In 3 ml Acetonitril wurden 100 mg
1-(4-Amino-4,6-difluor)-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 104
mg 3-t-Butoxycarbonyl-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan und 150 mg Triethylamin
gelöst. Die
Lösung
wurde 3 Stunden lang bei 80 °C
gerührt.
Das Lösungsmittel
wurde im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 30 ml Chloroform
extrahiert. Die organische Phase wurde mit 20 ml 3%iger wässriger Zitronensäurelösung gewaschen,
getrocknet und dann destilliert. Der Rückstand wurde in 20 ml Dichlormethan gelöst, mit
5 ml 4N Salzsäure/Dioxan
versetzt und bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Das
Lösungsmittel
wurde im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Isopropylether
verfestigt und abfiltriert, was 120 mg der Titelverbindung als blassgelbes
Pulver ergab.
-
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.:
199,5–204,0°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
2.85–3.10 (m,
4H), 3.30–3.70
(m, 6H), 7.02 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.08 (d,
J = 12.5 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 9.13 (brs, 1H), 9.26 (brs, 1H)
-
Beispiel 234
-
1-(3-Amino-4,6-difluor)-7-(3-aminoethylazetidin-1-yl)-8-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure-trifluoressigsäuresalz:
-
Die Reaktion wurde wie in Beispiel
231 durchgeführt,
wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 3-t-Butoxycarbonylaminoethylazetidin
und Triethylamin verwendet wurden. Zum Entfernen der Schutzgruppe
wurde anstelle von 4N Salzsäure/Dioxan Trifluoressigsäure verwendet,
was die Titelverbindung ergab.
-
Eigenschaften: gelbes Pulver
Fp.:
140,0–141,5°C
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
1.80–1.95 (m,
2H), 2.60–2.85
(m, 3H), 4.14 (brs, 2H), 4.57 (brs, 2H), 6.95 (dd, J = 7 H2, J =
9 Hz, 1H). 7.36 (t, J = 11 Hz, 1H), 7.70 (brs, 3H), 8,87 (d, J =
13.5 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H)
-
Beispiel 235
-
5-Benzyloxy-1-(3-benzyloxycarbonylamino-4,6-difluorphenyl)-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureethylester:
-
Ein Gemisch aus 1,11 g Ethyl-6-benzyloxy-2,3,4,5-tetrafluorbenzoylacetat,
0,75 ml Ethylorthoformiat und 0,85 ml Essigsäureanhydrid wurde bei 130°C 1 Stunde
lang gerührt.
Vakuumdestillation ergab einen Rückstand,
dem 10 ml Dichlormethan zugesetzt wurden. Der Lösung wurden 0,8 g N-Benzyloxycarbonyl-2,4-difluor-m-phenylendiamin
zugesetzt. Die Lösung
wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Das Lösungs mittel wurde im Vakuum
abdestilliert. Der Rückstand
wurde in 3 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wurde mit 0,41 g Kaliumcarbonat
versetzt und bei 100°C
10 Minuten lang gerührt.
Der Reaktionslösung wurden
50 ml 5%ige Zitronensäure
zugesetzt. Sie wurde mit 50 ml Chloroform extrahiert. Die organische
Phase wurde mit gesättigter
wässriger
Natriumchloridlösung
gewaschen und über
Magnesiumsulfat getrocknet. Vakuumdestillation ergab einen Rückstand,
der Säulenchromatographie
(Kieselgel, Chloroform/Ethylacetat = 20/1) unterzogen wurde. Es
wurden 1,4 g der Titelverbindung als rote ölige Masse erhalten.
-
Eigenschaften: rote ölige Masse
1H-NMR (CDCl3) δ:
1.37
(t, J = 7 Hz, 3H), 4.38 (t, J = 7 Hz, 2H), 5.21 (s, 1H), 5.26 (s,
1H), 7.01 (s, 1H), 7.08 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.25–7.55 (brs, 8H), 7.55–7.65 (m,
2H), 8.14 (s, 1H), 8.40 (brs, 1H)
-
Beispiel 236
-
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-5-hydroxy-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
-
Zu 8 ml Essigsäure und 10 ml 6N Salzsäure wurden
1,3 g der in Beispiel 235 synthetisierten Verbindung zugesetzt.
Die Lösung
wurde 4 Stunden lang bei 100°C
gerührt.
Das Lösungsmittel
wurde im Vakuum abdestilliert. Wasser wurde dem Rückstand
zugesetzt. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser, Ethanol und
Isopropylether gewaschen, was 0,55 g der Titelverbindung als gelben
Feststoff ergab.
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Eigenschaften: gelbes Pulver
Fp.: >278,0°C (Zers.)
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
5.47
(brs, 2H), 7.08 (dd, J = 8 Hz, J = 9 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 10 Hz,
J = 11 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H)
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Beispiel 237
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1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-(3-aminoazetidin-1-yl)-6,8-difluor-5-hydroxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
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Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 117 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-5-hydroxy-6,7,8-trifluor-2,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 3-Aminoazetidin-dihydrochlorid
und Triethylamin verwendet wurden.
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Eigenschaften: gelbes Pulver
Fp.: > 261°C (Zers.)
1H-NMR (d6-DMSO) δ:
3.93
(brs, 1H), 4.14 (brs, 2H), 4.48 (brs, 2H), 5.43 (brs, 2H), 7.04
(t, 1H), 7.36 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H)
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Test 1
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Antibakterielle Wirkung:
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Eine wachstumshemmende Mindestkonzentration
(MIC; μg/ml)
wurde nach dem Standardverfahren der Japanese Chemotherapy Society
(Chemotherapy 29(1), 76 (1981)) gemessen. Die Ergebnisse werden
in Tabelle 1 gezeigt.
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Test 2
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Zytotoxizitätstest:
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Jeder Napf einer 96 Napf-Gewebekulturplatte
wurde mit Hela S3-Zellen und IMR 32-Zellen (5 × 103 Zellen/Napf
bzw. 4 × 104 Zellen/Napf) inkubiert, suspendiert in
Eagle's MEM-Medium,
dem 10% Rinderfötenserum
und 0,1 mM nichtessentielle Aminosäure zugesetzt wurden. Die Mittel
wurden in unterschiedlichen Konzentrationen zugesetzt. Die Zellen
wurden bei 37°C
6 Stunden lang in Gegenwart von 5% CO2 kultiviert,
und am Ende der Kultivierung wurde das Medium mit 5% Glutaraldehyd
fixiert und mit 0,05% Methylenblau eingefärbt. Der Einfärbungsfarbstoff
wurde mit 0,3N HCl extrahiert. Das Absorptionsvermögen wurde
bei einer Wellenlänge
von 650 nm gemessen, um den IC50-Wert zu
berechnen. Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 gezeigt.
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Test 3
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Phototoxizitätstest:
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Nachdem eine zu testende Verbindung
(40 mg/kg/10 ml) intravenös
einer weiblichen ICR-Maus (5–6 Wochen
alt) verabreicht worden war, wurde 4 Stunden lang mit UV-Strahlung (320 bis
400 nm, 1,8 mW/cm2/s) bestrahlt. Die Ohren
wurden nach 24 bis 48 Stunden auf AnoMalien untersucht, wobei das
Ende der Bestrahlung mit 0 Stunden angenommen wird. Ohren-Anomalie
wurde mit 0 Punkten für
keine AnoMalie, 1 Punkt für leichte
Erytheme, 2 Punkte für
mittlere Erytheme und 3 Punkte für
schwere Erytheme oder Ödeme
bewertet. Die Ergebnisse werden in Tabelle 3 gezeigt.
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Test 4
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Test der chromosomalen
Abweichung:
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CHL-Zellen (0,2 bis 2 × 105 Zellen/Napf), die in Eagle's MEM-Medium suspendiert
waren, dem 10% Rinderfötenserum
zugesetzt worden war, wurden in einer 60-mm-Schale inkubiert. Nachdem
die Zellen bei 37°C
4 bis 72 Stunden lang in Gegenwart von 5% CO2 kultiviert
worden waren, wurde das Medium durch ein Medium ersetzt, das ein
Mittel in einer anderen Konzentration enthielt, und die Kultivierung
wurde unter den gleichen Bedingungen fortgesetzt. Im Fall eines
Stoffwechselaktivierungsverfahrens (Medium mit zugesetztem S9) wurde
das Medium nach 6-stündigem
Kultivieren durch ein Medium ersetzt, das frei von Mitteln und S9 war,
und Kultivieren wurde für
weitere 18 Stunden fortgesetzt. Im Fall eines direkten Verfahrens
wurden die Zellen auf zwei Arten 24 Stunden und 48 Stunden lang
kultiviert. Nach Abschluss der Kultivierung wurde eine Chromosomenprobe
nach dem Verfahren hergestellt, das von der Japan Surrounding Mutagen
Society vorgeschrieben wird. Unter Einsatz eines Mikroskops wurden
100 Metaphasen-Bilder betrachtet, um die Rate struktureller Abweichung
zu berechnen.
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Das Ergebnis war, dass die Verbindungen
der Beispiele 48 und 117 in einer Konzentration von 0 bis 200 μg/ml negativ
waren.