DE69531305T2

DE69531305T2 - Pyridoncarboxylat- derivate oder salze davon und antibakterielle zusammensetzungen die diese als aktiven bestandteil enthalten

Info

Publication number: DE69531305T2
Application number: DE69531305T
Authority: DE
Inventors: Akira Yazaki; Jiro Yoshida; Yoshiko Niino; Yoshihiro Ohshita; Norihiro Hayashi; Hirotaka Amano; Yuzo Hirao; Yasuhiro Kuramoto
Original assignee: Wakunaga Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Wakunaga Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1994-10-20
Filing date: 1995-10-20
Publication date: 2004-05-13
Anticipated expiration: 2015-10-21
Also published as: DE69531305D1; WO1996012704A1; EP0787720A4; EP0787720B1; US5910498A; EP0787720A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pyridoncarbonsäure-Derivate und Salze davon mit verbesserter antibakterieller Wirkung und peroraler Absorption, sowie antibakterielle Mittel, die selbige enthalten.
Stand der Technik
Von den Verbindungen, die Pyridoncarbonsäure als Grundskelett aufweisen, ist bekannt, dass viele davon als synthetische antibakterielle Mittel nützlich sind, da sie hervorragende antibakterielle Eigenschaften und ein breites antibakterielles Spektrum aufweisen. Unter anderem finden Norfloxacin (JP-A-141286/1978), Enoxacin (JP-A-31042/1980), Ofloxacin (JP-A-46986/1982), Ciprofloxacin (JP-A-76667/1983), Tosufloxacin (JP-A-228479/1985) und dergleichen in der klinischen Behandlung weit verbreitet Verwendung bei der Behandlung von Infektionen.
Diese Verbindungen bedürfen jedoch weiterer Verbesserungen, was ihre antibakterielle Aktivität, die Darmabsorption, die Stoffwechselbeständigkeit und die Nebenwirkungen, insbesondere die Phototoxizität und Zytotoxizität, betrifft.
Anderer Stand der Technik umfasst die JP-A-62/135458, die als antibakterielle Mittel Chinolonverbindungen der Formel:
umfassen, worin R¹ Halogen ist, R² Niederalkyl oder Amino ist, R³ Carboxyl ist, R⁴ Halogen ist und R⁵ H oder Alkyl ist. Eine Ausführungsform ist 1-(3-Methylmino-4-fluorphenyl)-3-carboxy-6-fluor-7-(piperazin-1-yl)-4-chinolon.
Die JP-A-3/048682 offenbart als antibakterielle Mittel Verbindungen der Formel:
worin R¹ Alkyl, Amino oder (substituiertes) Phenyl ist, Y N oder -CX ist, worin X H, Halogen oder Alkyl ist, R² H oder Alkyl ist, R³ H, Alkyl, Aralkyl oder Acyl ist, Z O oder S ist, R⁴ H oder Alkyl ist, R⁵ H, Amino, Alkoxy oder OH ist, R⁶ N, Alkyl, Aralkyl ist und n = 0 bis 3 ist. Ein Beispiel ist 7-(2-(Carbamoyl)morpholino)-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure.
Die JP-A-3/066688 offenbart als antibakterielle Mittel Verbindungen der Formel
worin R¹ Alkyl, Amino oder (substituiertes) Phenyl ist, R² H, Alkyl oder Acyl ist, R³ H, Alkyl oder Aralkyl ist (R² und R³ können zusammen mit N einen Heterozyklus bilden), R⁴ H oder Alkyl ist, R⁵ H, Alkyl, Aralkyl oder Ester ist, m = 2 oder 3 ist und n = 1 bis 3 ist. Ein Beispiel ist 7-(2-(Aminomethyl)morpholino)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridincarbonsäure.
Die US-A-5.300.643 offenbart eine große Bandbreite von 1-(Substituiertes Phenyl)-6-halogen-4-oxo-3-chinolincarbonsäuren mit einer Vielzahl von Substitutionen an der 7-Position, einschließlich Halogen und N-heterozyklischer Gruppen, als antivirale Mittel.
Das Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, neue Pyridoncarbonsäure-Derivate oder Salze davon, die zufrieden stellend sind, was antibakterielle Wirkung, Darmabsorption, Stoffwechselbeständigkeit und Nebenwirkungen, insbesondere die Phototoxizität und Zytotoxizität, betrifft, sowie ein antibakterielles Mittel bereitzustellen, das selbige umfasst.
In Anbetracht der obigen Umstände haben die Erfinder des vorliegenden Anmeldungsgegenstandes intensive Untersuchungen durchgeführt, um klinisch verbesserte synthetische antibakterielle Mittel zu erhalten. Als Ergebnis ist festgestellt worden, dass Verbindungen der nachstehend beschriebenen Formel (1) hervorragende antibakterielle Wirkung gegenüber gramnegativen und grampositiven Bakterien sowie extrem niedrige Toxizität aufweisen und sehr nützliche synthetische antibakterielle Mittel sind. Die vorliegende Erfindung ist auf Basis dieser Ergebnisse gemacht worden.
Genauer gesagt stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen bereit, die Pyridoncarbonsäure-Derivate der folgenden allgemeinen Formel (1) oder Salze davon sind:
worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Carboxy-Schutzgruppe ist, R² eine Nitrogruppe, eine unsubstituierte Aminogruppe oder eine Aminogruppe ist, die mit Beliebigen von C_1-7-Alkyl, C_2-7-Alkenyl, C_7-11-Aralkyl, C_6-14-Aryl, C_1-7-Alkanoyl (das Formyl sein kann), C_1-7-Alkoxycarbonyl, Aminosäureresten und Oligopeptidresten substituiert ist; R³ ein Halogenatom ist, R⁴ und R⁵, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C_1-7-Alkylgruppe oder eine C_1-7-Alkoxygruppe sind, R⁶ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine C_1-7-Alkylgruppe oder eine Aminogruppe ist, R⁷ ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom ist, A ein Stickstoffatom oder -CX= ist, worin X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C_1-7-Alkylgruppe oder eine C_1-7-Alkoxygruppe ist, und Z ein Halogenatom oder eine gesättigte zyklische Aminogruppe der Formel (a) ist:
worin
e eine Zahl von 3 bis 5 ist und J¹, J² und J³, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine C_1-7-Alkylgruppe, eine Amino-C_1-7-alkylgruppe, eine Aminogruppe, eine C_1-7-Alkylaminogruppe, eine C_1-7-Alkoxygruppe oder ein Halogenatom sind.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein antibakterielles Mittel bereit, welches das Pyridoncarbonsäure-Derivat oder ein Salz davon als Wirkbestandteil umfasst.
Die vorliegende Erfindung wird nachstehend im DetAll beschrieben. In Zusammenhang mit den Substituenten im Pyridoncarbonsäure-Derivat der allgemeinen Formel (1) bedeutet in den nachstehenden Ausführungen der Begriff "Nieder-", dass die Substituenten im Fall einer Kettenstruktur 1 bis 7 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatome, aufweisen, und im Fall eines zyklischen Substituenten 3 bis 7 Kohlenstoffatome aufweisen.
In der allgemeinen Formel (1) ist die durch R¹ dargestellte Carboxyl-Schutzgruppe ein Esterrest eines Carboxylatesters, beispielsweise Esterreste, die relativ leicht abspaltbar sind, um die entsprechende freie Carboxylgruppe zu ergeben. Beispiele für diese Gruppen sind jene, die durch solche Behandlung unter schonenden Bedingungen, wie z. B. Hydrolyse und katalytische Reduktion, eliminiert werden können, beispielsweise Niederalkylgruppen, wie z. B. eine Methylgruppe, Ethylgruppe, n-Propylgruppe, i-Propylgruppe, n-Butylgruppe, i-Butylgruppe, t-Butylgruppe, Pentylgruppe, Hexylgruppe und Heptylgruppe; Niederalkenylgruppen, wie z. B. eine Vinylgruppe, Allylgruppe, 1-Propenylgruppe, Butenylgruppe, Pentenylgruppe, Hexenylgruppe und Heptenylgruppe; Aralkylgruppen, wie z. B. eine Benzylgruppe; und Arylgruppen, wie z. B. eine Phenylgruppe oder Naphthylgruppe; sowie jene, die leicht im Körper eliminiert werden können, beispielsweise Niederalkanoyloxyniederalkylgruppen, wie z. B. eine Acetoxymethylgruppe oder Pivaloyloxymethylgruppe; Niederalkoxycarbonyloxyniederalkylgruppen, wie z. B. eine Methoxycarbonyloxymethylgruppe oder 1-Ethoxycarbonyloxyethylgruppe; Niederalkoxymethylgruppen, wie z. B. eine Methoxymethylgruppe; Lactonylgruppen, wie z. B. eine Phthalidylgruppe; Diniederalkylaminoniederalkylgruppen, wie z. B. eine 1-Dimethylaminoethylgruppe; und die (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methylgruppe. R¹ ist am meisten bevorzugt ein Wasserstoffatom.
In der durch R² dargestellten substituierten Aminogruppe sind die Substituenten Niederalkylgruppen, wie z. B. eine Methylgruppe, Ethylgruppe, n-Propylgruppe, i-Propylgruppe, n-Butylgruppe, i-Butylgruppe, t-Butylgruppe, Pentylgruppe, Hexylgruppe oder Heptylgruppe; Niederalkenylgruppen, wie z. B. eine Vinylgruppe, Allylgruppe, 1-Propenylgruppe, Butenylgruppe, Pentenylgruppe, Hexenylgruppe oder Heptenylgruppe; Aralkylgruppen, wie z. B, eine Benzylgruppe oder 1-Phenylethylgruppe, Arylgruppen, wie z. B. eine Phenylgruppe oder Naphthylgruppe, Niederalkanoylgruppen, wie z. B. eine Formylgruppe, Acetylgruppe, Propionylgruppe, Butinylgruppe oder Isobutinylgruppe; Niederalkoxycarbonylgruppen, wie z. B. eine Methoxycarbonylgruppe oder Ethoxycarbonylgruppe; Aroylgruppen mit 7 bis 15 Kohlenstoffatomen, wie z. B. eine Benzoylgruppe oder Naphthoylgruppe, Aminosäurereste oder Oligopeptidreste, wie z. B. Glycyl, Leu cyl, Valyl, Alanyl, Phenylalanyl, Alanylalanyl, Giycylvalyl und Glycylglycylvalyl, und Aminosäurereste oder Oligopeptidreste, worin die funktionelle Gruppe mit einem Acyl, einem Niederaralkyl oder anderen Schutzgruppen geschützt ist, die üblicherweise in der Peptidchemie verwendet werden; oder zyklische Aminogruppen. Ein oder zwei Substituenten, die gleich oder voneinander verschieden sein können, können aus den oben beschriebenen Substituenten ausgewählt werden. Es wird erwartet, dass die mit einem solchen Aminosäurerest oder Oligopeptidrest geschützten Verbindung verbesserte Wasserlöslichkeit aufweisen.
Vorzugsweise ist R² aus der Aminogruppe, (Niederalkyl)aminogruppen, Di(niederalkyl)aminogruppen, (Niederalkanoyl)aminogruppen, Aminosäure-substituierten Aminogruppen und Oligopeptid-substituierten Aminogruppen ausgewählt. Noch bevorzugtere Beispiele für R² sind die Aminogruppe, Methylaminogruppe, Ethylaminogruppe oder Dimethylaminogruppe, von denen die Aminogruppe am meisten bevorzugt wird.
Zu den durch R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ dargestellten Halogenatomen zählen Cuoratome, Chloratome, Bromatome und Iodatome. Davon werden Fluoratome und Chloratome bevorzugt, wobei Fluoratome am meisten bevorzugt werden.
Beispiele für die durch R⁴, R⁵, R⁶ und X dargestellte Niederalkylgruppe sind Methylgruppen, Ethylgruppen, n-Propylgruppen, i-Propylgruppen, n-Butylgruppen, i-Butylgruppen, t-Butylgruppen, Pentylgruppen, Hexylgruppen und Heptylgruppen, wobei die Methylgruppe am meisten bevorzugt wird. Beispiele für durch R⁴, R⁵ und X dargestellte Niederalkoxygruppe sind Methoxygruppen, Ethoxygruppen, n-Propoxygruppen, n-Butoxygruppen und t-Butoxygruppen.
Eine bevorzugte Kombination aus R⁴ und R⁵ ist ein Kombination aus einem Halogenatom und einem Wasserstoffatom. Mehr bevorzugt ist R⁴ ein Fluoratom oder ein Chloratom, und R⁵ ist ein Wasserstoffatom. Am meisten bevorzugt ist R⁴ ein Fluoratom und R⁵ ist ein Wasserstoffatom. Besonders bevorzugt ist R⁴ in para-Stellung zu R² substituiert.
Beispiele für das durch X und Z dargestellte Halogenatom sind ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom und ein Jodatom, wobei das Fuoratom und das Chloratom besonders bevorzugt werden.
Die Verbindung der Formel (1) weist ein Naphthyridinskelett auf, wenn A für ein Stickstoffatom steht, und ein Chinolinskelett, wenn A für -CX= steht. Verbindungen der Formel (1), worin A ein Stickstoffatom und -CCl= ist, werden besonders bevorzugt.
Wenn Z die gesättigte zyklische Aminogruppe ist, sind bevorzugte monozyklische Ringe 4- bis 7-gliedrige Ringe.
Beispiele sind Aziridin-1-yl, Azetidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl und Piperidin-1-yl.
Die Atome, die den Ring dieser gesättigten zyklischen Aminogruppen bilden, können geeignete Substituenten aufweisen, die aus Hydroxylgruppen, Niederalkylgruppen, substituierten und unsubstituierten Aminogruppen, substituierten und unsubstituierten Aminoniederalkylgruppen, Niederalkoxygruppen und Halogenatomen ausgewählt sind.
Beispiele für Niederalkylgruppen als Substituent der gesättigten zyklischen Aminogruppe sind jene, die 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten, wie z. B. die Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe, Butylgruppe, Pentylgruppe, Hexylgruppe und Heptylgruppe; und Beispiele für Niederalkoxygruppen umfassen jene, die 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten, wie z. B. die Methoxygruppe, Ethoxygruppe und n-Propoxygruppe; und Beispiele für Halogengruppen umfassen das Fuoratom, Chloratom und Bromatom. Von den Substituenten der gesättigten zyklischen Aminogruppen können die substituierten Aminogruppen und substituierten Aminoniederalkylgruppen einen Substituenten aufweisen, der derselbe sein kann wie die für R² beschriebenen. Besonders bevorzugte Beispiele für die substituierten Aminogruppen und die substituierten und unsubstituierten Aminoniederalkylgruppen sind die Methylaminogruppe, Ethylaminogruppe, Dimethylaminogruppe, Aminomethylgruppe, 1-Aminoethylgruppe, 2-Aminoethylgruppe, 1-Amino-1-ethylgruppe, Methylaminomethylgruppe, Ethylaminomethylgruppe, Dimethylaminomethylgruppe, Glycylaminogruppe, Leucylaminogruppe, Valylaminogruppe, Alanylaminogruppe und Alanylalanylaminogruppe.
Wie bereits angeführt hat die gesättigte zyklische Aminogruppe die folgenden Formel (a):
worin e eine Zahl von 3 bis 5 darstellt und J¹, J² und J³, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Hydroxylgruppe, eine Niederalkylgruppe, eine Aminoniederalkylgruppe, eine Aminogruppe, eine Niederalkylaminogruppe, eine Niederalkoxygruppe oder ein Halogenatom darstellen.
Beispiele für die Niederalkylgruppe, die Aminoniederalkylgruppe, die Niederalkylaminogruppe, die Niederalkoxygruppe und das Halogenatom in den Formeln (a) und (b) sind dieselben wie die für R² bis R⁵ angeführten.
Beispiele für zyklische Aminogruppen, die durch die Formel (a) dargestellt werden, sind Azetidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl und Piperidin-1-yl, wobei die Azetidin-1-yl- oder Pyrrolidin-1-ylgruppen besonders bevorzugt werden.
Besonders bevorzugte Beispiele für die durch die Formel (a) dargestellten Gruppen werden nachstehend angeführt.
Umfasst sind die 3-Aminoazetidin-1-ylgruppe, 3-Methylaminoazetidin-1-ylgruppe, 3-Dimethylaminoazetidin-1-ylgruppe, 3-Aminomethylazetidin-1-ylgruppe, 3-Amino-2-methylazetidin-1-ylgruppe, 3-Amino-3-methylazetidin-1-ylgruppe, 3-Alanylaminoazetidin-1-ylgruppe, 3-Valylaminoazetidin-1-ylgruppe, 3-Pyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Hydroxypyrrolidin-1-ylgruppe, 3,4-Dihydroxypyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Methoxypyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Methylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Hydroxy-4-methylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Aminopyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Methylaminopyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Dimethylaminopyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Ethylaminopyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Diethylaminopyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Aminomethylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Amino-3-methylpyrrolidin-1-ylgruppe, 4-Amino-4-methylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Amino-5-methylpyrrolidin-i-ylgruppe, 3-Methylamino-4-methylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Dimethylamino-4-methylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Ethylamino-4-methylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Diethylamino-3-methylpyrrolidin-1-ylgruppe, 4-Diethylamino-4-methylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Aminomethyl-4-methylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Methylaminomethyl-4-methylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Dimethylaminomethyl-4-methylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Ethylaminomethyl-4-methylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3-(1-Aminoethyl)-4-methylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3-(2-Aminoethyl)-4-methylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Amino-4-ethylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Methylamino-4-ethylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Dimethylamino-4-ethylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Ethylamino-4-ethylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Diethylamino-4-ethylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Aminomethyl-4-ethylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Methylaminomethyl-4-ethylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Dimethylaminomethyl-4-ethylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Amino-3-methylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Methylamino-3-methylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Dimethylamino-3-methylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Amino-3,4-dimethylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Amino-4,4-dimethylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Amino-4,5-dimethylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Amino-2,4-dimethylpyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Methylamino-3,4-dimethylpyrrolidin-1-ylgruppe, 2-Methyl-3-aminopyrrolidin-1-ylgruppe, 2-Methyl-3-dimethylaminopyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Amino-4-methoxypyrroiidin-1-ylgruppe, 3-Alanylaminopyrrolidin-1-ylgruppe, 3-Valylaminopyrrolidin-1-ylgruppe, Piperi din-1-ylgruppe, 4-Aminopiperidin-1-ylgruppe, 4-Dimethylaminopiperidin-1-ylgruppe, 4-Hydroxypiperidin-1-ylgruppe.
Mehr bevorzugte Kombinationen aus R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ A und Z in der allgemeinen Formel (1) sind jene, worin R¹ ein Wasserstoffatom ist, R² eine Aminogruppe, eine (Niederalkyl)aminogruppe, eine Di(niederalkyl)aminogruppe, eine (Niederalkanoyl)aminogruppe, eine Aminosäure-substituierte Aminogruppe oder eine Oligopeptid-substituierte Aminogruppe ist; R³ ein Halogenatom ist; R⁴ ein Halogenatom ist; R⁴ ein Halogenatom ist; R⁵ ein Wasserstoffatom ist; R⁶ ein Wasserstoffatom ist; R⁷ ein Fluoratom ist; A ein Stickstoff, -CH= oder -CCl= ist; und Z die Gruppe der Formel (a) ist. Eine mehr bevorzugte Kombination aus R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, A und Z ist jene, worin R¹ ein Wasserstoffatom ist, R² eine Aminogruppe ist, R³ ein Fluoratom oder ein Chloratom ist; R⁴ ein Fluoratom oder ein Chloratom ist (in para-Stellung zu R² substituiert); R⁵ ein Wasserstoffatom ist; R⁶ ein Wasserstoffatom ist; R⁷ ein Fluoratom ist; Ein Stickstoffatom oder -CCl= ist; und Z die Gruppe der Formel (a) ist, worin e = 3 oder 4 ist.
Die Pyridoncarbonsäure-Derivate der Formel (1) oder Salze davon können entweder Säureadditionssalze oder Basenadditionssalze bilden. Der Begriff Salze, wie hierin verwendet, umfasst auch Chelatsalze mit Borverbindungen. Beispiele für Säureadditionssalze sind (A) Salze mit einer Mineralsäure, wie z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure; (B) Salze mit einer organischen Carbonsäure, wie z. B. Ameisensäure, Citronensäure, Trichloressigäsure, Tirfluoressigsäure, Bernsteinsäure oder Maleinsäure; und (C) Salze mit einer Sulfonsäure, wie z. B. Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Mesitylensulfonsäure oder Naphthalinsulfonsäure; und Beispiele für Basenadditionssalze sind (A') Salze mit einem Alkalimetall, wie z. B. Natrium oder Kalium; (B') Salze mit einem Erdalkalimetall, wie z. B. Kalzium oder Magnesium; (C') Ammoniumsalze; und (D') Salze mit einer stickstoffhältigen organischen Base, wie z. B. Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Diethylamin, Cyclohexylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-β-phenethylamin, 1-Ephenamin oder N,N'-Dibenzylethylendiamin. Beispiele für Borverbindun gen sind Borhalogenide, wie z. B. Borfluorid, und Niederacyloxybore, wie z. B. Acetoxybor.
Die Pyridoncarbonsäure-Derivate und Salze davon (1) können neben der nichtsolvatisierten Form auch in Form eines Hydrats oder Solvats vorliegen. Demgemäß umfasst die Verbindung gemäß vorliegender Erfindung sowohl die kristalline Form, die Hydratform als auch die Solvatform.
Die Pyridoncarbonsäure-Derivate und Salze davon können als optisch aktive Verbindungen vorliegen. Diese optisch aktiven Verbindungen fallen ebenfalls in den Schutzumfang der Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung. Darüber hinaus können die Verbindungen (1) in Form eines (cis- oder trans-) Stereoisomers vorliegen. Diese Stereoisomere fallen ebenfalls in den Schutzumfang der Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung.
Die Pyridoncarbonsäure-Derivate oder Salze davon (1) können nach jedem beliebigen Verfahren hergestellt werden, das einem bestimmten Substituenten-Typ entspricht. Ein beispielhaftes Verfahren wird nachstehend beschrieben.
(Verfahren 1)
Jene Verbindungen der allgemeinen Formel (1), worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe ist und Z ein Halogenatom ist, können beispielsweise nach Verfahren 1 hergestellt werden, das durch das nachstehend beschriebene Reaktionsschema darstellt ist:
In den Formeln ist R^1a eine Niederalkylgruppe, R⁹ ist eine Niederalkoxygruppe oder eine Gruppe -NR¹²R¹³, worin sowohl R¹² als auch R¹² eine Niederalkylgruppe sind, sowohl R¹⁰ als auch R¹¹ eine Niederalkylgruppe ist, L¹ ein Halogenatom ist, Z¹ ein Halogenatom ist, R^2a eine substituierte Aminogruppe ist, und R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und A wie oben definiert sind.
Im Speziellen werden die erfindungsgemäße Verbindung (1a)–(1d) erhalten, indem eine Verbindung (A) mit einem Orthoformiat (N), wie z. B. Ethylorthoformiat oder Methylorthoformiat, und dann mit einer Verbindung (J) umgesetzt wird, dann eine Zyklisierungsreaktion durchgeführt wird und die resultierende Verbindung (C) nitriert wird; die erfindungsgemäße Verbindung (1b) wird erhalten, indem die Verbindung (1a) reduziert wird; die erfindungsgemäße Verbindung (1c) wird erhalten, indem die Verbindung (1b) alkyliert oder acyliert wird; und die erfindungsgemäße Verbindung (1d) wird erhalten, indem die Verbindung (1c) hydrolysiert wird. Die Verbindung (1d) ist ebenfalls durch Hydrolyse der Verbindung (1b) erhältlich.
Die Reaktion zwischen der Verbindung (A) und dem Orthoformiat (N) wird im Allgemeinen bei 0 bis 160°C, vorzugsweise 50 bis 150°C, üblicherweise über eine Reaktionszeit von 10 min bis 48 h, vorzugsweise 1 bis 10 h, durchgeführt. Das Orthoformiat (H) wird, bezogen auf Verbindung (A), in äquimolarer Menge oder mehr, vorzugsweise in einer Menge des Ein- bis Zehnfachen der molaren Menge von Verbindung (A), eingesetzt.
Die Reaktion mit der Verbindung (J) wird ohne Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittel durchgeführt. Carbonsäureanhydride, wie z. B. Essigsäureanhydrid, werden als Reaktionshilfen wünschenswerterweise zugegeben. Bei dem für diese Reaktion verwendeten Lösungsmittel kann es sich um jedes beliebige Lösungsmittel handeln, solange die Reaktion vom Lösungsmittel nicht beeinträchtigt wird. Beispiele für Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol, Toluol und Xylol; Ether, wie z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Monoglyme und Diglyme; aliphatische Kohlen wasserstoffe, wie z. B. Pentan, Hexan, Heptan und Ligroin; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff; aprotische, polare Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid; und Alkohole, wie z. B. Methanol, Ethanol und Propanol. Diese Reaktion wird im Allgemeinen bei 0 bis 150°C, vorzugsweise bei 0 bis 100°C, üblicherweise für eine Reaktionszeit von 10 min bis 48 h durchgeführt. Die Verbindung (J) wird, bezogen auf Verbindung (A), in äquimolarer Menge oder mehr, vorzugsweise in einer Menge des Ein- bis Zweifachen der molaren Menge von Verbindung (A), eingesetzt.
Alternativ dazu kann die Verbindung (B) abgeleitet werden, indem die Verbindung (A) mit einem Acetal, wie z. B. N,N-Dimethylformamiddimethylacetal oder N,N-Dimethylformamiddiethylacetal, und dann mit Verbindung (J) umgesetzt wird. Das bei der Reaktion mit dem Acetal eingesetzte Lösungsmittel kann jedes beliebige Lösungsmittel sein, solange die Reaktion durch das Lösungsmittel nicht beeinträchtigt wird, und Beispiele für Lösungsmittel sind die oben beschriebenen. Diese Reaktion wird im Allgemeinen bei 0 bis 150°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 100°C, im Allgemeinen für eine Reaktionszeit von 10 min bis 48 h, vorzugsweise 1 bis 10 h, durchgeführt.
Verbindung (B) wird einer Zyklisierung unterzogen, was Verbindung (C) ergibt. Diese Reaktion wird in Gegenwart oder Abwesenheit einer basischen Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Bei dem bei dieser Reaktion verwendeten Lösungsmittel kann es sich um jedes beliebige Lösungsmittel handeln, solange die Reaktion vom Lösungsmittel nicht beeinträchtigt wird. Beispiele für Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol, Toluol und Xylol; Ether, wie z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und Monoglyme; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff; Alkohole, wie z. B. Methanol, Ethanol, Propanol und Butanol; und aprotische, polare Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid. Beispiele für die eingesetzten basischen Verbindungen sind Alkalimetalle, wie z. B. metallisches Natrium und metallisches Kalium; Metallhydride, wie z. B. Natriumhydrid und Kalziumhydrid; anorganische Salze, wie z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat; Alkoxide, wie z. B. Natriummethoxid, Natriumethoxid und Kalium-t-butoxid; Metallfluoride, wie z. B. Natriumfluorid und Kaliumfluorid; und organische Basen, wie z. B. Triethylamin und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen (DBU). Diese Reaktion wird im Allgemeinen bei einer Reaktionstemperatur von 0 bis 200°C durchgeführt, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 180°C, und die Reaktion ist im Allgemeinen in 5 min bis 24 h abgeschlossen. Die basische Verbindung wird, bezogen auf Verbindung (B), in äquimolarer Menge oder mehr, vorzugsweise in einer Menge des Ein- bis Zweifachen der molaren Menge von Verbindung (B), eingesetzt.
Verbindung (C) wird einer Nitrierung unterzogen, um die erfindungsgemäße Verbindung (1a) herzustellen. Für die die Nitrierung sind herkömmliche Verfahren einsetzbar, die bei der Nitrierung aromatischer Verbindungen angewandt werden. Die Nitrierungsmittel umfassen Säuregemische von Salpetersäure oder eines Nitrats in Kombination mit Schwefelsäure sowie Acetylnitrat. Die in der Reaktion verwendete Menge an Säuregemisch ist 1 Äquivalent oder ein größerer Überschuss an Schwefelsäure und 1 Äquivalent oder ein größerer Überschuss an Salpetersäure pro Äquivalent an Verbindung (C). Die Reaktion wird beispielsweise durchgeführt, indem Verbindung (C) zum Säuregemisch zugesetzt wird. Vorzugsweise beträgt die Reaktionstemperatur –10°C bis 80°C, und die Reaktionszeit beträgt 5 min bis 5 h.
Verbindung (1b) kann erhalten werden, indem Verbindung (1a) reduziert wird.
Zur Reduktion sind herkömmliche Verfahren einsetzbar, beispielsweise ein Reduktionsverfahren mit gelöstem Metall, wobei Zink, Eisen, Zinn, Zinn(II)-chlorid oder dergleichen in saurer Lösung eingesetzt wird, ein Reduktionsverfahren, bei dem Sulfide, wie z. B. Natriumsulfid, Natriumhydrogensufid und Natriumdithionit eingesetzt werden, sowie ein katalytisches Reduktionsverfahren, bei dem Platin, Raney-Nickel, Platinschwarz (Pt-C), Palladium/Aktivkohle (Pd-C) oder dergleichen eingesetzt wird.
Verbindung (1d), worin R¹ ein Wasserstoffatom ist, kann erhalten werden, indem Verbindung (1b) hydrolysiert wird, oder, falls gewünscht, indem Verbindung (1b) alkyliert oder acyliert wird, gefolgt von Hydrolyse.
Die Hydrolyse kann unter jeglichen Bedingungen durchgeführt werden, die üblicherweise zur Hydrolyse eingesetzt werden. Beispielsweise wird die Hydrolyse in Gegenwart einer basischen Verbindung, wie z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat; einer Mineralsäure, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure und Bromwasserstoffsäure; oder einer organischen Säure, wie z. B. p-Toluolsulfonsäure, und eines Lösungsmittels, wie z. B. Wasser, eines Alkohols, wie z. B. Methanol, Ethanol oder Propanol, oder eines Ethers, wie z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, eines Ketons, wie z. B. Aceton oder Methylethylketon, von Essigsäure, oder eines Gemischs derartiger Lösungsmittel durchgeführt. Die Reaktion wird im Allgemeinen bei Raumtemperatur bis 180°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 140°C, üblicherweise für eine Reaktionszeit von 1 bis 24 h, durchgeführt.
Die Alkylierungsreaktion zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung (1c) kann durchgeführt werden, indem Verbindung (1b) mit einem Alkylierungsmittel, wie z. B. Dialkylsulfat, Alkyliodid und Alkylbromid, umgesetzt wird, das der gewünschten Alkylgruppe entspricht, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie z. B. Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, in einem Lösungsmittel, wie z. B. N,N-Dimethylformamid und N-Methylpyrrolidon, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis etwa 150°C. Die Alkylierungsreaktion kann auch durch eine katalytisches Reduktionsverfahren, bei dem Platin, Raney-Nickel, Platinschwarz und Palladium/Aktivkohle eingesetzt wird, unter gleichzeitiger Gegenwart einer Carbonylverbindung durchgeführt werden, die der gewünschten Alkylgruppe entspricht. Die Acylierungsreaktion kann nach beliebigen herkömmlichen Verfahren durchgeführt werden, die zur Acylierung von Aminogruppen eingesetzt werden, beispielsweise, indem Verbindung (1b) mit einem Acylchlorid, das der gewünschten Acylgruppe entspricht, oder einem Säureanhydrid in einem Lösungsmittel, beispielsweise halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und Chlorbenzol; aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie z. B. Benzol und Toluol; Ethern, wie z. B. Tetrahydrofuran und Dioxan; aprotischen polaren Lösungsmitteln, wie z. B. Acetonitril und N,N-Dimethylformamid, bei 0°C bis Raumtemperatur oder in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base, wie z. B. Pyridin, Picolin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylmorpholin, Dimethylamin, Triethylamin, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, bei –70 bis 100°C umgesetzt wird, oder durch Umsetzen mit einer Säure, wie z. B. Ameisensäure und Essigsäure, oder einem Säureanhydrid bei Raumtemperatur bis 150°C.
Es ist anzumerken, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (1), worin R⁶ eine Aminogruppe ist, vorzugsweise ausgehend von einer Verbindung (A) erhalten wird, worin R⁶ ein Halogenatom ist, indem die oben genannten Reaktionen durchgeführt werden, um sie in Verbindung (1a), (1b), (1c) oder (1d) überzuführen, und das Halogenatom daraufhin aminiert wird.
Verbindung (1b) kann auch nach dem folgenden Verfahren synthetisiert werden:
In den Formeln ist R¹⁴ eine Amino-Schutzgruppe, R^1a, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁹, L¹, Z¹ und A sind wie oben definiert.
Im Speziellen kann Verbindung (1b) erhalten werden, indem die oben genannte Verbindung (A) mit einem Orthoformiat (N) umgesetzt wird, um ein Acrylat (D) zu bilden, das Acrylat (D) mit einem Phenylendiamin (K) kondensiert und zyklisiert wird, um eine Verbindung (L) zu bilden, und daraufhin die Aminoschutzgruppe entfernt, d. h. "entschützt", wird.
Die Reaktionen zum Ableiten von Verbindung (L) aus Verbindung (A) können unter den gleichen Bedingungen wie die oben genannten Reaktionen zum Ableiten von Verbindung (C) aus Verbindung (A) durchgeführt werden.
Entfernen der Amino-Schutzgruppe (die hauptsächlich eine Acylgruppe oder Carbamoylgruppe ist) wird durch Hydrolyse mit einer Säure oder einer Base durchgeführt. Die Bedingungen sind die gleichen wie bei der oben genannten Hydrolyse zu Verbindung (1b) oder (1c).
(Verfahren 2)
Jene Verbindungen der allgemeinen Formel (1), worin Z die gegebenenfalls substituierte, gesättigte, zyklische Aminogruppe ist, werden beispielsweise gemäß Verfahren 2 hergestellt, das durch das Reaktionsschema wie nachstehend beschrieben dargestellt ist:
In den Formeln ist Z² die gegebenenfalls substituierte, gesättigte, zyklische Aminogruppe, und R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, Z¹ und A sind wie oben definiert.
Im Speziellen wird Verbindung (O) erhalten, indem Verbindung (N) unter Verwendung der durch die Formel Z²-H dargestellten Verbindung aminiert wird.
Diese Reaktion wird in einem Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht beeinträchtigt, beispielsweise aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie z. B. Benzol, Toluol und Xylol; Alkoholen, wie z. B. Methanol oder Ethanol; Ethern, wie z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan oder Monoglyme; halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff; aprotischen, polaren Lösungsmitteln, wie z. B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und N-Methylpyrrolidon; Acetonitril, und Pyridin, und in optionaler Gegenwart eines Neutralisators, wie z. B. Natriumcarbonat, Kalziumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Triethylamin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen (DBU), bei Raumtemperatur bis 160°C. Die Reaktionszeit beträgt von mehreren Minuten bis 48 h, vorzugsweise 10 min bis 24 h. Die Verbindung Z²-H wird, bezogen auf Verbindung (N) in äquimolarer Menge oder mehr, vorzugsweise in einer Menge eines ein- bis fünffachen Überschusses gegenüber der molaren Menge von Verbindung (N), eingesetzt. Es sollte angemerkt werden, dass, wenn R¹ eine Carboxylschutzgruppe ist, diese gegebenenfalls durch Hydrolyse durch ein Wasserstoffatom ersetzt werden kann.
(Verfahren 3)
Jene Verbindungen der allgemeinen Formel (1), worin R¹ eine Carboxylschutzgruppe ist, werden beispielsweise gemäß Verfahren 3 hergestellt, das durch das Reaktionsschema wie nachstehend beschrieben dargestellt ist:
In den Formeln ist R^1b eine Carboxylschutzgruppe, L² ist ein Halogenatom, und R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, A und Z sind wie oben definiert.
Im Speziellen wird Verbindung (Q) erhalten, indem die Verbindung (P) mit einer Halogenverbindung R^1b-L² umgesetzt wird. Zu den Lösungsmitteln, die bei dieser Reaktion eingesetzt werden können, zählen aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol und Toluol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Methylenchlorid und Chloroform; aprotische, polare Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid; und inerte Lösungsmittel, wie z. B. Acetonitril. Die Reaktionstemperatur beträgt üblicherweise Raumtemperatur bis 100°C. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer basischen Verbindung, wie z. B. Triethylamin, Diisoproylethylamin, Dicyclohexylamin, DBU, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Natriumhydroxid, durchgeführt.
Wenn die Reaktandenverbindungen, die bei den oben genannten Verfahren 1 bis 3 verwendet werden, eine Gruppe enthalten, die nicht an der relevanten Reaktion beteiligt ist, wie z. B. eine Aminogruppe, Iminogruppe, Hydroxygruppe, Mercaptogruppe oder Carboxylgruppe, kann eine solche Gruppe während der Reaktion geschützt werden, und die Schutzgruppe kann nach Beendigung der Reaktion durch ein herkömmliches Verfahren entfernt werden. Die Schutzgruppe kann jede beliebige Gruppe sein, die entfernt werden, kann, ohne die Struktur einer erfindungsgemäßen Verbindung, die aus der Reaktion resultiert, zu zerstören, und es können Gruppen eingesetzt werden, die üblicherweise auf dem Gebiet von Peptid-, Aminozucker- und Nukleinsäurechemie eingesetzt werden.

1) J. Heterocyclic Chem. 22, 1033 (1985).
2) Liebigs Ann. Chem. 29 (1987).
3) J. Med. Chem. 31, 991 (1988).
4) J. Org. Chem. 35, 930 (1970).
5) JP-A-246541/1987
6) JP-A-26272/1987
7) JP-A-145268/1988
8) J. Med. Chem. 29, 2363 (1986).
9) J. Fluorin Chem. 28, 361 (1985).
10) J. P-A-198664/1988
11) J. P-A-264461/1988
12) JP-A-104974/1988
13) EP-A-230.948
14) JP-A-2823984/1990
15) veröffentlichte japanische Übersetzung der internationalen Patentanmeldung Nr. 502452/1991
16) J. Het. Chem. 27, 1609 (1990)

Die so erhaltenen Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung werden nach einem Standardverfahren isoliert und gereinigt. Die Verbindung wird je nach den Bedingungen der Isolierung und Trennung in Form eines Salzes, einer freien Carbonsäure oder eines freien Amins erhalten. Da diese Formen nach Wunsch ineinander überführbar sind, können die Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung in der beabsichtigten Form hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen (1) oder Salz davon können zu einem antibakteriellen Mittel mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern formuliert werden, um Zusammensetzungen zu bilden, die sich zur parenteralen Verabreichung, wie z. B. Injektion, rektalen Verabreichung oder als Augentropfen, oder zur oralen Verabreichung in fester oder flüssiger Form eignet.
Die antibakterielle Zusammensetzung gemäß vorliegender Erfindung zur parenteralen Injektion kann in Form einer wässrigen oder nichtwässrigen Lösung, Suspension oder Emulsion in pharmazeutisch annehmbarem sterilisiertem Wasser oder einem nichtwässrigen Lösungsmittel vorliegen. Beispiele für geeignete nichtwässrige Träger, Verdünnen, Lösungsmittel und Vehikel sind Propylenglykol, Polyethylenglykol, Pflanzenöle, wie z. B. Olivenöl, und für die Injektion geeignete organische Ester, wie z. B. Ethyloleat. Derartige Zusammensetzungen können weiters Adjuvantien, wie z. B. antiseptische Mittel, Netzmittel, Emulgatoren und Dispergiermittel, enthalten. Die Zusammensetzung kann durch Filtration durch einen Bakterien entfernenden Filter oder durch Aufnahme eines Sterilisators in Form eines Sterilisators oder einer sterilen festen Zusammensetzung, die in einem sterilisierbaren Medium zur Injektion löslich ist, sterilisiert werden.
Bei Präparaten zur Instillation können der erfindungsgemäßen Verbindung ein Solubilisierungsmittel, ein Konservierungsmittel, ein Isotonisierungsmittel, ein Verdicken oder dergleichen zugesetzt werden.
Feste Präparate zur oralen Verabreichung umfassen Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulat. Das feste Präparat wird im Allgemeinen formuliert, indem die erfindungsgemäße Verbindung mit zumindest einem inerten Verdünnen, wie z. B. Saccharose, Lactose oder Stärke, vermischt wird. Bei der Herstellung eines solchen Präparats kann auch eine andere Substanz als der inerte Verdünner verwendet werden, wie z. B. ein Schmiermittel (beispielsweise Magnesiumstearat usw.). Im Fall von Kapseln, Tabletten oder Pillen kann auch ein Puffer verwendet werden. Die Tabletten und Pillen können mit einem darmlöslichen Überzug beschichtet sein.
Für flüssige Präparate zur oralen Verabreichung können inerte Verdünnen verwendet werden, die von Fachleuten auf dem Gebiet der Erfindung üblicherweise eingesetzt werden, wie z. B. pharmazeutisch annehmbare wasserhältige Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere. In die Zusammensetzung können zusätzlich zu den inerten Verdünnern auch Adjuvantien, wie z. B. Netzmittel, Emulgatoren, Suspendiermittel, Süßungsmittel, Aroma- und Geschmacksstoffe, eingemischt werden. Präparate zur rektalen Verabreichung können zusätzlich zur erfindungsgemäßen Verbindung vorzugsweise einen Exzipienten wie Kakaobutter oder Suppositorienwachs enthalten.
Die Dosierung der Verbindung (1) gemäß vorliegender Erfindung variiert je nach der Art der verabreichten Verbindung, dem Verabreichungsweg, dem gewünschten Behandlungszeitraum und anderen Faktoren, die Tagesdosis beim Erwachsenen beträgt jedoch vorzugsweise etwa 0,1 bis 1.000 mg/kg pro Tag, insbesondere in etwa 0,5 bis 100 mg/kg pro Tag. Falls gewünscht kann die Tagesdosis in 2 bis 4 Portionen verabreicht werden.
Da die erfindungsgemäßen Verbindungen (1) und Salze davon sehr starke antibakterielle Wirkung, geringe Phototoxizität und Zytotoxizität aufweisen, können sie nicht nur als Pharmazeutika für Mensch und Tier, sondern auch als Pharmazeutika für Fischkrankheiten, als Pestizide, Nahrungsmittelkonservierungsstoffe und dergleichen verwendet werden. Von den Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung wird darüber hinaus auch erwartet, dass sie antivirale Eigenschaften und insbesondere Anti-HIV- (Human-Immunschwächevirus-) Wirkung zeigt und somit für die Vorbeugung gegen und Behandlung von AlDS wirksam sind.
Nachstehend werden zur Veranschaulichung Beispiele für die vorliegende Erfindung gemeinsam mit Bezugsbeispielen angeführt.
Bezugsbeispiel 1
Ethyl-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-(2,4,6-trifluorphenyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylat:
Unter Eiskühlung wurden 5 ml einer Toluollösung, die 1,39 ml 2,4,6-Trifluoranilin enthielt, zu 10 ml einer Toluollösung, die 6,40 g Ethyl-2-(2,6-dichlor-5-fluornicotinoyl)-3-ethoxyacrylat enthielt, zugetropft und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und dem Rückstand wurde Ethanol zugesetzt. Die resultierenden Kristalle wurden abfiltriert und mit Diethylether gewaschen, um Ethyl-2,6-dichlor-5-fluornicotinoyl-3-(2,4,6-trifluorphenyl)aminoacrylat zu erhalten. Zu 9 ml einer N,N-Dimethylformamidlösung, die 2,0 g Ethyl-2,6-dichlor-5-fluornicotinoyl-3-(2,4,6-tri fluorphenylamino)acrylat enthielt, wurden 0,63 g Kaliumcarbonat zugesetzt. Die Lösung wurde 90 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionslösung auf Eiswasser gegossen, und der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert und mit Ethanol und Diethylether gewaschen, was 1,38 g der Titelverbindung ergab.
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.: 158–160°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ:
1.41(t, J = 7 Hz, 3H), 4.42 (q, J = 7 Hz, 2H), 6.92–7.06 (m, 2H), 8.48 (d, J = 11 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H)
Bezugsbeispiel 2
Ethyl-7-chlor-1-(2-chlor-4-fluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren erhalten wie in Bezugsbeispiel 1, mit der Ausnahme, dass 2-Chlor-4-fluoranilin verwendet wurde.
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.: 158–160°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ:
1.41 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.41 (q, J = 7 Hz 2H), 7.23 (dd, J = 3 Hz, 8 Hz, 1H), 7.36–7.51 (m, 2H), 8.49 (d, J = 7 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H)
Bezugsbeispiel 3
Ethyl-1-(2-chlor-4-fluorphenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
Unter Eiskühlung wurden 5 ml einer Chloroformlösung, die 1,2 ml 2-Chlor-4-fluoranilin enthielt, zu 13 ml einer Chloroformlösung, die 2,46 g Ethyl-2-(2,4,5-trifluorbenzoyl)-3-ethoxyacrylat enthielt, zugetropft und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und dem Rückstand wurde Ethanol zugesetzt. Die resul tierenden Kristalle wurden abfiltriert und mit Diethylether gewaschen, um Ethyl-2-(2,4,5-trifluorbenzoyl)-3-(2-chlor-4-fluorphenylamino)acrylat zu erhalten. Zu 15 ml einer N,N-Dimethylformamidlösung, die 3,0 g Ethyl-2-(2,4,5-trifluorbenzoyl)-3-(2-chlor-4-fluorphenylamio)acrylat enthielt, wurden 1,03 g Kaliumcarbonat zugesetzt. Die Lösung wurde 90 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionslösung auf Eiswasser gegossen, und der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert und mit Ethanol und Diethylether gewaschen, was 2,74 g der Titelverbindung ergab.
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.: 220°C (Zers.)
¹H-NMR (CDCl₃) δ:
1.40 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.39 (q, J = 7 Hz, 2H), 6.54 (dd, J = 6 Hz, 11 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 3 Hz, 7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 5 Hz, 9 Hz, 1H), 7.50–7.64 (m, 2H), 8.25–8.38 (m, 1H), 8.34 (s, 1H)
Bezugsbeispiel 4
Ethyl-7-chlor-1-(4-chlor-2-fluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren erhalten wie in Bezugsbeispiel 1, mit der Ausnahme, dass 4-Chlor-2-fluoranilin verwendet wurde.
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.: 216–218°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ:
1.41 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.34–7.45 (m, 3H), 8.47 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.55 (s, 1H)
Bezugsbeispiel 5
Ethyl-7-chlor-6-fluor-1-(4-fluor-2-methylphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren erhalten wie in Bezugsbeispiel 1, mit der Ausnahme, dass 4-Fluor-2-methylanilin verwendet wurde.
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.: 199–200°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ:
1.40 (t, J = 7 Hz, 3H), 2.06 (s, 3H), 4.41 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.05–7.17 (m, 2H), 7.23 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 7 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H)
Beispiel 1
Ethyl-7-chlor-1-(2,4-difluor-5-nitrophenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat:
Zu 8 ml konz. Schwefelsäure wurden 2,0 g Ethyl-7-chlor-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carboxylat zugesetzt. Unter Eiskühlung und Rühren wurden portionsweise 600 mg Kaliumnitrat zur Lösung zugesetzt. Die Lösung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, um die Nitrierung abzuschließen. Dann wurde die Reaktionslösung auf ein gerührtes Gemisch aus 150 ml Chloroform und 100 ml Eiswasser gegossen. Nachdem das Ganze 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt worden war, trennte sich die Reaktionslösung auf. Die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingeengt. Die ausgefällten Kristalle wurden in Ethanol dispergiert, abfiltriert und zuerst mit Ethanol und danach mit Diisopropylether gewaschen, was 2,08 g der Titelverbindung ergab.
Eigenschaften: farblose Nadeln
Fp.: 256–257°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ:
1.41 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.42 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.35 (t, J = 7 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 7 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H)
Beispiel 2
7-Chlor-6-fluor-1-(2,4-difluor-5-nitrophenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
Zu 25 ml konz. Schwefelsäure wurden 6,0 g 7-Chlor-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure zugesetzt. Unter Eiskühlung und Rühren wurden portionsweise 5,0 g Kaliumnitrat zur Lösung zugesetzt. Die Temperatur wurde langsam auf 80°C erhöht, wonach das Ganze 2 Stunden lang gerührt wurde. Dann wurde die Reaktionslösung abkühlen gelassen, in 200 g Eiswasser gegossen und über Nacht stehen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit destilliertem Wasser, Ethanol und Diisopropylether gewaschen und dann luftgetrocknet, was 6,4 g der Titelverbindung ergab.
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.: 262–265°C (Zers.)
¹H-NMR (CDCl₃) δ:
8.15 (t, J = 11 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 7 Hz, 1H), 8.86 (t, J = 8 Hz, 1H), 9.17 (s, 1H)
Beispiel 3
1-(2,4-Difluor-5-nitrophenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Zu 40 ml konz. Schwefelsäure wurden 4,0 g 1-(2,4-Difluorphenyl)-6,7-difluor-1,4-oxochinolin-3-carbonsäure zugesetzt. Kaliumnitrat (3,6 mg) wurde portionsweise zur Lösung zugesetzt, die 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt wurde. Dann wurde die Reaktionslösung auf Eiswasser gegossen und über Nacht gerührt. Der ausgefällte Fest stoff wurde abfiltriert und mit Wasser, Ethanol und Diethylether gewaschen, was 4,2 g der Titelverbindung ergab.
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: >270°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ:
7.70 (dd, J = 6 Hz, 12 Hz, 1H), 8.21 (t, J = 11 Hz, 1H), 8.36 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.93 (t, J = 8 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H)
Beispiel 4
Ethyl-1-(2,4-difluor-5-nitrophenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
Zu 40 ml Dichlorethan wurden 4,2 g 1-(2,4-Difluor-5-nitrophenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure zugesetzt. Unter Eiskühlung wurden 7 g Oxalylchlorid zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Lösung 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Ethanol (15 ml) wurde zur Reaktionslösung zugetropft, die über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum eingeengt, dem Rückstand wurde Ethanol zugesetzt, und der Feststoff wurde abfiltriert und mit Diethylether gewaschen, was 3,7 g der Titelverbindung ergab.
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: 165–173°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
2.74 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.37 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 10 Hz, 11 Hz, 1H), 8.11–8.24 (m, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.93 (t, J = 9 Hz, 1H)
Beispiel 5
1-(2,4-Difluor-5-nitrophenyl)-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Zu 10 ml konz. Schwefelsäure wurden 1,7 g 1-(2,4-Difluorphenyl)-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure zugesetzt. Kaliumnitrat (1,5 g) wurde portionsweise zur Lösung zugesetzt, die auf 60°C erhitzt und über Nacht gerührt wurde. Dann wurde die Reaktionslösung abkühlen gelassen, auf Eiswasser gegossen und über Nacht gerührt. Der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser, Ethanol und Diethylether gewaschen, was 1,7 g der Titelverbindung ergab.
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: 245–255°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
8.17 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.26 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 9.00 (t, J = 8 Hz, 1H)
Beispiel 6
Ethyl-1-(2,4-difluor-5-nitrophenyl)-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren erhalten wie in Beispiel 4, mit der Ausnahme, dass 1-(2,4-Difluor-5-nitrophenyl)-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure verwendet wurde.
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.: 210–217°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.27 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.26 (q, J = 7 Hz, 2H), 8.07 (t, J = 11 Hz, 1H), 8.16 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.00 (t, J = 8 Hz, 1H)
Beispiel 7
7-Chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-(2,3,4-trifluor-5-nitrophenyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
Zu 10 ml konz. Schwefelsäure wurden 890 mg 7-Chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-(2,3,4-trifluorphenyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure zugesetzt. Kaliumnitrat (730 mg) wurde portionsweise zur Lösung zugesetzt, die 2 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die Reaktionslösung wurde abkühlen gelassen, auf Eiswasser gegossen und über Nacht gerührt. Der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser, Ethanol und Diethylether gewaschen, was 860 mg der Titelverbindung ergab.
Eigenschaften: gelbes Pulver
Fp.: 216–221°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
8.72–8.84 (m, 2H), 9.11 (s, 1H)
Beispiel 8
Ethyl-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-(2,3,4-trifluor-5-nitrophenyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylat:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren erhalten wie in Beispiel 4, mit der Ausnahme, dass 7-Chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-(2,3,4-trifluor-5-nitrophenyl)-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃) δ:
1.41 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.42 (q, J = 7 Hz, 2H), 8.18–8.26 (m, 1H), 8.59 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H)
Beispiel 9
6,7-Difluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-(2,3,4-trifluor-5-nitrophenyl)-chinolin-3-carbonsäure:
Zu 10 ml konz. Schwefelsäure wurden 830 mg 6,7-Difluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-(2,3,4-trifluorphenyl)chinolin-3-carbonsäure zugesetzt. Kaliumnitrat (710 mg) wurde portionsweise zur Lösung zugesetzt, die 3 Tage lang bei 100°C gerührt wurde. Dann wurde die Reaktionslösung abkühlen gelassen, auf Eiswasser gegossen und über Nacht gerührt. Der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser, Ethanol und Diethylether gewaschen, was 700 mg der Titelverbindung ergab.
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: >215°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
7.76 (dd, J = 6 Hz, 11 Hz, 1H), 8.37 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.85 (t, J = 6 Hz, 1H), 9.07 (s, 1H)
Beispiel 10
Ethyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-(2,3,4-trifluor-5-nitrophenyl)-chinolin-3-carboxylat:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren erhalten wie in Beispiel 4, mit der Ausnahme, dass 6,7-Difluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-(2,3,4-trifluor-5-nitrophenyl)chinolin-3-carbonsäure verwendet wurde.
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.: 106–115°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ:
1.27 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.24 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 6 Hz, 11 Hz, 1H), 8.16 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.83 (t, J = 8 Hz, 1H)
Beispiel 11
Ethyl-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-(2,4,6-trifluor-3-nitrophenyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylat:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren erhalten wie in Beispiel 1, mit der Ausnahme, dass 7-Chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-(2,4,6-trifluorphenyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylat verwendet wurde.
Eigenschaften: gelbes Pulver
Fp.: 177–184°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ:
1.42 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.43 (q, 1 = 7 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 11 Hz, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.50 (d, J = 10 Hz, 1H)
Beispiel 12
Ethyl-7-chlor-1-(2-chlor-4-fluor-5-nitrophenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren erhalten wie in Beispiel 1, mit der Ausnahme, dass 7-Chlor-1-(2-chlor-4-fluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat verwendet wurde.
Eigenschaften: farblose Nadeln
Fp.: 237–242°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ:
1.41 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 10 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H)
Beispiel 13
Ethyl-1-(2-chlor-4-fluor-5-nitrophenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren erhalten wie in Beispiel 1, mit der Ausnahme, dass Ethyl-1-(2-chlor-4-fluorphenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat verwendet wurde.
Eigenschaften: blassgelbe Nadeln
Fp.: 216–219°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ:
1.41 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2H), 6.53 (dd, J = 6 Hz, 12 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 11 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.26–8.35 (m, 1H), 8.40 (d, J = 7 Hz, 1H)
Beispiel 14
Ethyl-7-chlor-1-(4-chlor-2-fluor-5-nitrophenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren erhalten wie in Beispiel 1, mit der Ausnahme, dass Ethyl-7-chlor-1-(4-chlor-2-fluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat verwendet wurde.
Eigenschaften: farblose Nadeln
Fp.: 219–221°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ:
1.41 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 10 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H)
Beispiel 15
Ethyl-7-chlor-6-fluor-1-(4-fluor-2-methyl-5-nitrophenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren erhalten wie in Beispiel 1, mit der Ausnahme, dass Ethyl-7-chlor-6-fluor-1-(4-fluor-2-methylphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat verwendet wurde.
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.: 215–216°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ:
1.41 (t, J = 7 Hz, 3H), 2.19 (s, 1H), 4.43 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8 Hz 1H) 8.11 (d, J = 7 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.52 (d, J = 8 Hz, 1H)
Beispiel 16
Ethyl-1-(3-amino-4,6-difluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat:
Ethyl-7-chlor-6-fluor-1-(2,4-difluor-5-nitrophenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat (3,0 g) wurde zusammen mit 280 mg 10% Palladium/Aktivkohle zu einem Gemisch aus 50 ml Dichlormethan, 30 ml Ethanol und 2 ml konz. Salzsäure zugesetzt, wonach über Nacht bei Raumtemperatur eine Hydrierung durchgeführt wurde. Pyridin (2 ml) wurde zur Reaktionslösung zugesetzt, die dann im Vakuum eingeengt wurde. Dem Rückstand wurden 80 ml Chloroform und 10 ml destilliertes Wasser zugesetzt. Die Chloroformphase wurde abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingeengt. Ethanol (8 ml) wurde zum Rückstand zugesetzt, wonach die Lösung bei Raumtemperatur stehen gelassen wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert und zuerst mit Ethanol und dann mit Diisopropylether gewaschen, was 1,95 g der Titelverbindung ergab.
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.: 208–210°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.27 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.24 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.11 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H)
Beispiel 17
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
Zu 0,6 g Ethyl-1-(3-amino-4,6-difluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat wurden 4 ml eines 3N Salzsäure/Essigsäure-Gemischs zugesetzt. Die Lösung wurde 2 Stunden lang rückflusserhitzt. Destilliertes Wasser (3 ml) wurde der Lösung zugesetzt, die 5 Minuten lang rückflusserhitzt wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Ethanol gewaschen, was 0,54 g der Titelverbindung ergab.
Eigenschaften: gelbes Pulver
Fp.: 270°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
5.46 (s, 2H), 7.00 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H)
Beispiel 18
Ethyl-1-(3-amino-4,6-difluorphenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
Ethyl-1-(2,4-difluor-5-nitrophenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (3,7 g) wurde in 60 ml Essigsäure gelöst, und zur Lösung wurden 400 mg 10% Palladium/Aktivkohle zugesetzt. Unter Wasserstoffatmosphäre wurde die Lösung 2 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysator wurde mithilfe eines Membranfilters entfernt, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Dem Rückstand wurde Ethanol zugesetzt, wonach der Feststoff abfiltriert und mit Diethylether gewaschen wurde, was 2,9 g der Titelverbindung ergab.
Eigenschaften: gelbes Pulver
Fp.: 198–205°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.28 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.23 (q, J = 7 Hz, 2H), 5.52 (s, 2H), 7.01 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 6 Hz, 10 Hz, 1H), 8.14 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H)
Beispiel 19
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Ethyl-1-(3-amino-4,6-difluorphenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (1 g) wurde zu 8 ml Essigsäure und 2 ml Salzsäure zugesetzt. Die Lösung wurde über Nacht rückflusserhitzt. Nachdem sie abgekühlt war, wurde die Lösung im Vakuum eingeengt. Dem Rückstand wurde Ethanol zugesetzt, wonach der Feststoff abfiltriert und mit Diethylether gewaschen wurde, was 830 mg der Titelverbindung ergab.
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.: 270°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
7.14 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 6 Hz, 10 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.34 (t; J = 10 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H)
Beispiel 20
Ethyl-1-(3-amino-4,6-difluorphenyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
Ethyl-1-(2,4-difluor-5-nitrophenyl)-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (2,2 g) wurde in 20 ml Methanol, 50 ml Essigsäure und 10 ml Dichlorethan gelöst, und dem Ganzen wurden 200 mg 10% Palladium/Aktivkohle zugesetzt. Unter Wasserstoffatmosphäre wurde die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysator wurde mithilfe eines Membranfilters entfernt, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Dem Rückstand wurde Ethanol zugesetzt, wonach der Feststoff abfiltriert und mit Diethylether gewaschen wurde, was 1,12 g der Titelverbindung ergab.
Eigenschaften: gelbes Pulver
Fp.: 187–196°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.28 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.22 (q, J = 7 Hz, 2H), 5.49 (s, 2H), 7.11 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.05 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H)
Beispiel 21
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren erhalten wie in Beispiel 19, mit der Ausnahme, dass Ethyl-1-(3-amino-4,6-difluorphenyl)-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat verwendet wurde.
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.: 256–261°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
7.15–7.30 (m, 1H), 7.49 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.25 (t, J = 8 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H)
Beispiel 22
Ethyl-1-(3-amino-4,5,6-trifluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat:
Ethyl-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-(2,3,4-trifluor-5-nitrophenyl)-1,8-naphthyridin-3-carboxylat (780 mg) wurde in 5 ml Methanol und 10 ml Essigsäure gelöst, und der Lösung wurden 80 mg 10% Palladium/Aktivkohle zugesetzt. Unter Wasserstoffatmosphäre wurde die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysator wurde mithilfe eines Membranfilters entfernt, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Dem Rückstand wurde Ethanol zugesetzt, wonach der Feststoff abfiltriert und mit Diethylether gewaschen wurde, was 200 mg der Titelverbindung ergab.
Eigenschaften: braunes Pulver
Fp.: 165–174°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.29 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.26 (q, J = 7 Hz, 2H), 5.82 (s, 2H), 8.55 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H)
Beispiel 23
1-(3-Amino-4,5,6-trifluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
Ethyl-1-(3-amino-4,5,6-trifluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat (600 mg) wurde in 30 ml Methanol, 10 ml Essigsäure und 30 ml Dichlorethan gelöst, und dem Ganzen wurden 100 mg 10% Palladium/Aktivkohle zugesetzt. Unter Wasserstoffatmosphäre wurde die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysator wurde mithilfe eines Membranfilters entfernt, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Dem Rückstand wurden 4 ml Essigsäure und 1 ml Salzsäure zugesetzt. Die Lösung wurde auf 100°C erhitzt und über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum eingeengt, wonach Diethylether zum Rückstand zugesetzt wurde. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Diethylether gewaschen, was 160 mg der Titelverbindung ergab.
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: >242°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
6.87 (t, J = 5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H).
Beispiel 24
Ethyl-1-(3-amino-4,5,6-trifluorphenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
Ethyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-(2,3,4-trifluor-5-nitrophenyl)chinolin-3-carboxylat (280 mg) wurde in 10 ml Ethanol, 5 ml Essigsäure und 5 ml Dichlorethan gelöst, und dem Ganzen wurden 30 mg 10% Palladium/Aktivkohle zugesetzt. Unter Wasserstoffatmosphäre wurde die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysator wurde mithilfe eines Membranfilters entfernt, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Dem Rückstand wurde Ethanol zugesetzt, wonach der Feststoff abfiltriert und mit Diethylether gewaschen wurde, was 200 mg der Titelverbindung ergab.
Eigenschaften: gelbes Pulver
Fp.: 116–124°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.27 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.22 (q, J = 7 Hz, 2H), 5.85 (s, 2H), 6.83 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 6 Hz, 12 Hz, 1H), 8.13 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H)
Beispiel 25
1-(3-Amino-4,5,6-trifluorphenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren erhalten wie in Beispiel 23, mit der Ausnahme, dass Ethyl-1-(3-amino-4,5,6-trifluorphenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat verwendet wurde.
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: 211°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
5.91 (brs, 2H), 6.86 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7 Hz, 11 Hz, 1H), 8.34 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H)
Beispiel 26
Ethyl-1-(3-amino-2,4,6-trifluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren erhalten wie in Beispiel 16, mit der Ausnahme, dass Ethyl-1-(2,4,6-trifluor-3-nitrophenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃) δ:
1.40 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2H), 6.83–7.04 (br, 2H), 7.22–7.35 (m, 1H), 8.48 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H)
Beispiel 27
1-(3-Amino-2,4,6-trifluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-napthyridin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren erhalten wie in Beispiel 17, mit der Ausnahme, dass Ethyl-1-(3-amino-2,4,6-trifluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat verwendet wurde.
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: 222–228°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
7.44 (t, J = 11 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 8 Hz, 1H), 9.21 (s, 1H)
Beispiel 28
Ethyl-1-(3-amino-6-chlor-4-fluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren erhalten wie in Beispiel 16, mit der Ausnahme, dass Ethyl-1-(6-chlor-4-fluor-3-nitrophenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat verwendet wurde.
Eigenschaften: gelbes Pulver
Fp.: 206–208°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ:
1.41 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 11 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H)
Beispiel 29
1-(3-Amino-6-chlor-4-fluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren erhalten wie in Beispiel 17, mit der Ausnahme, dass Ethyl-1-(3-Amino-6-chlor-4-fluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat verwendet wurde.
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: 265–267°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
5.81 (s, 2H), 7.07 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 11 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 7 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H)
Beispiel 30
Ethyl-1-(3-amino-6-chlor-4-fluorphenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren erhalten wie in Beispiel 16, mit der Ausnahme, dass Ethyl-1-(6-chlor-4-fluor-3-nitrophenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat verwendet wurde.
¹H-NMR (CDCl₃) δ:
1.39 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.38 (q, J = 7 Hz, 2H), 6.65 (dd, J = 5 Hz, 12 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 11 Hz, 1H), 8.28 (q, J = 9 Hz, 16 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H)
Beispiel 31
1-(3-Amino-6-chlor-4-fluorphenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren erhalten wie in Beispiel 19, mit der Ausnahme, dass Ethyl-1-(3-amino-6-chlor-4-fluorphenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat verwendet wurde.
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.: >270°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
5.91 (brs, 1H), 7.08 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7 Hz, 11 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 12 Hz, 1H), 8.35 (t, J = 11 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H)
Beispiel 32
Ethyl-1-(3-amino-4-chlor-6-fluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren erhalten wie in Beispiel 16, mit der Ausnahme, dass Ethyl-1-(4-chlor-6-fluor-3-nitrophenyl)-7-chlor-6-fluor-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat verwendet wurde.
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.: 200–202°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ:
1.40 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 11 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H)
Beispiel 33
1-(3-Amino-4-chlor-6-fluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
Ethyl-1-(3-amino-4-chlor-6-fluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat (1,0 g) wurde in 10 ml Essigsäure, 10 ml Methanol und 20 ml Dichlorethan gelöst, und dem Ganzen wurde eine Suspension von 132 mg 10% Palladium/Aktivkohle in 20 ml Essigsäure zugesetzt. Unter Wasserstoffatmosphäre wurde die Lösung über Nacht gerührt. Das Palladium/Aktivkohle wurde mithilfe eines Membranfilters entfernt, und 10% Natriumhydroxid wurde zum Filtrat zugesetzt, das dann mit Chloroform extrahiert wurde. Die organische Phase wurde getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Feststoff wurde abfiltriert, was 0,380 g der Titelverbindung ergab. Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: >270°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
5.76 (br, 2H), 7.03 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 10 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 8 Hz 1H 9.00 (s, 1H)
Beispiel 34
Ethyl-1-(3-amino-4-fluor-2-methylphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren erhalten wie in Beispiel 16, mit der Ausnahme, dass Ethyl-1-(4-fluor-2-methyl-3-nitrophenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat verwendet wurde.
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: 212–213°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ
1.41 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.91 (s, 3H), 3.79–3.96 (br, 2H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 11 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 11 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H)
Beispiel 35
1-(3-Amino-4-fluor-2-methylphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren erhalten wie in Beispiel 17, mit der Ausnahme, dass Ethyl-1-(3-amino-4-fluor-2-methylphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat verwendet wurde.
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.: 274–279°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.84 (s, 3H), 6.95 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 12 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H)
Beispiel 36
Ethyl-7-chlor-1-(2,4-difluor-5-formylaminophenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat:
Ethyl-7-chlor-6-fluor-1-(2,4-difluor-5-nitrophenyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carboxylat (3,5 g) wurde zusammen mit 280 mg 10% Palladium/Aktivkohle zu einem Gemisch aus 20 ml Dichlormethan, 10 ml Ameisensäure und 0,3 ml konz. Salzsäure zugesetzt, wonach bei Raumtemperatur eine 5-stündige Hydrierung durchgeführt wurde. Essigsäureanhydrid (1,2 ml) wurde zur Reaktionslösung zugesetzt, die 1 Stunde lang bei Raumtemperatur stehen gelassen wurde. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde die Lösung im Vakuum eingeengt. Der Niederschlag wurde in Ethanol dispergiert, abfiltriert und zuerst mit Ethanol und dann mit Diisopropylether gewaschen, was 2,65 g der Titelverbindung ergab.
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.: >270°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.28 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.25 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.77 (dd, J = 10 Hz, 11 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.45 (t, J = 8 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H).
Beispiel 37
7-Chlor-1-(2,4-difluor-5-formylaminophenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
In 1 ml Ameisensäure wurden 465 mg 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure gelöst. Essigsäureanhydrid (0,2 g) wurde der Lösung zugesetzt, die dann 1 Stunde lang bei 60°C gerührt wurde. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt, zum Rückstand wurden 2 ml Ethanol zugesetzt, und die resultierende Lösung wurde 2 Stunden lang bei 60°C gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und zuerst mit Ethanol und dann mit Diisopropylether gewaschen, was 450 mg der Titelverbindung ergab.
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.: >270°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
3.46 (brs, 1H), 7.78 (dd, J = 10 Hz, 11 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.50 (t, J = 8 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 8 Hz, 1H), 9.08 (s, 1H)
Beispiel 38
Ethyl-7-chlor-1-(2,4-difluor-5-formylmethylaminophenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat:
Ethyl-7-chlor-1-(2,4-difluor-5-formylaminophenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat (500 mg) wurde zusammen mit 500 mg Kaliumcarbonat und 1,5 g Methyliodid zu 2,5 ml N,N-Dimethylformamid zugesetzt. Die Lösung wurde 1 Stunde lang bei 50°C gerührt. Nachdem 40 ml Chloroform und 150 ml destilliertes Wasser zugesetzt worden waren, wurde die organische Phase abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Niederschlag wurde in Ethanol dispergiert, abfiltriert und zuerst mit Ethanol und dann mit Diisopropylether gewaschen, was 455 mg der Titelverbindung ergab.
Eigenschaften: farblose Kristalle
Fp.: 264–267°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ:
1.41 (t, J = 7 Hz, 3H), 3.34 (s, 3H), 4.42 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H)
Beispiel 39
Ethyl-1-(3-t-butoxycarbonylamino-2,4-difluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat:
Unter Verwendung von 0,2 g 10% Palladium/Aktivkohle wurden 2,0 g N-(t-Butoxycarbonyl)-2,6-difluor-3-nitroanilin 3 Tage lang bei Raumtemperatur in 20 ml Methanol hydriert. Nachdem der Katalysator abfiltriert worden war, wurde das Filtrat direkt zu 20 ml einer Dichlormethanlösung zugesetzt, die 0,5 mmol/ml Ethyl-2-(2',6'-dichlor-5-fluornicotinoyl)-3-ethoxyacrylat enthielt. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt, zum Rückstand wurden 2,5 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 10 ml N,N-Dimethylformamid zugesetzt, und die resultierende Lösung wurde 30 Minuten lang bei 90 °C gerührt. Dann wurde die Lösung abkühlen gelassen und mit 100 ml Chloroform und 400 ml destilliertem Wasser kombiniert. Die Lösung wurde aufgetrennt, die Chloroformphase wurde zwei Mal mit 400 ml destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingeengt. Ethanol (1 ml) wurde dem Konzentrat zugesetzt, das dann stehen gelassen wurde. Der Rückstand wurde Chromatographie unter Verwendung von 150 g Kieselgel (Elutionslösung : Chloroform – Chloroform/Methanol = 7,5/1) unterzogen. Ein Niederschlag einer Fraktion, die einem Hauptprodukt entsprach, wurde in Ethanol dispergiert und abfiltriert, was 575 mg der Titelverbindung ergab.
Eigenschaften: farblose Kristalle
Fp.: 128–131°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ:
1.40 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.51 (s, 9H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2H), 6.11 (s, 1H), 7.16 (t, J = 11 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 7 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H)
Beispiel 40
1-(3-Amino-2,4-difluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
Ethyl-1-(3-t-butoxycarbonylamino-2,4-difluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat (500 mg) wurde zu 8 ml eines Gemischs aus 3N Salzsäure und Essigsäure zugesetzt, das gerührt und 3,5 Stunden lang rückflusserhitzt wurde. Nachdem 16 ml destilliertes Wasser zugesetzt worden waren, wurde die Reaktionslösung 10 Minuten lang rückflusserhitzt, dann abkühlen gelassen und mit 80 ml Chloroform und 10 ml destilliertem Wasser kombiniert. Die Lösung wurde aufgetrennt, und die Chloroformphase wurde im Vakuum eingeengt. Der Niederschlag wurde in Ethanol dispergiert, abfiltriert und zuerst mit Ethanol und dann mit Diisopropylether gewaschen, was 295 mg der Titelverbindung ergab.
Eigenschaften: gelbes Pulver
Fp.: 244–248°C (Zers.)
¹H-NMR (CDCl₃) δ:
4.04 (s, 1H), 6.64 (dt, J = 5 Hz, 8 Hz, 1H), 7.02 (ddd, J = 2 Hz, 8 Hz, 10 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 7 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H)
Beispiel 41
1-(3-Benzoylamino-4,6-difluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (310 mg) wurde zusammen mit 220 mg Benzoesäureanhydrid zu 920 mg N,N-Dimethylformamid zugesetzt, die 2 Stunden lang bei 70°C und 2,5 Stunden lang bei 100°C gerührt wurde. Die Reaktionslösung wurde mit 50 ml Chloroform und 150 ml destilliertem Wasser kombiniert. Die Lösung wurde aufgetrennt, und die Chloroformphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Zum Rückstand wurde Ethanol (6 ml) zugesetzt, und das Ganze wurde stehen gelassen.
Dann wurde der Niederschlag abfiltriert und zuerst mit Ethanol und dann mit Diisopropylether gewaschen, was 184 mg der Titelverbindung ergab.
Eigenschaften: blassbraunes Pulver
Fp.: 260–263°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
7.53–7.68 (m, 3H), 7.80 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.11 (t, J = 7 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H), 10.40 (s, 1H)
Beispiel 42
Ethyl-7-chlor-1-(2,4-difluor-5-methylaminophenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat:
Ethyl-1-(5-amino-2,4-difluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carboxylat (500 mg) wurde zusammen mit 100 mg 37% Formalin zu einem Gemisch aus 10 ml 1,2-Dichlorethan, 5 ml Methanol und 0,5 ml Essigsäure zugesetzt. Unter Verwendung von 0,08 g 10% Palladium/Aktivkohle wurde eine 16-stündige Hydrierung durchgeführt. Nachdem der Katalysator abfiltriert worden war, wurde das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 50 ml Chloroform gelöst, mit einer wässrigen Lösung von 50% Natriumcarbonat gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde Chromatographie unter Verwendung von 20 g Kieselgel (Elutionslösung: Chloroform) unterzogen, was 150 mg der Titelverbindung ergab.
Eigenschaften: blassgelbe Nadeln
Fp.: 226–231°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ:
1.41 (t, J = 7 Hz, 3H), 2.89 (s, 3H), 4.41 (q, J = 7 Hz, 2H), 6.64 (t, J = 7 Hz, 1H₎, 7.02 (dd, J = 9 Hz, 11 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 7 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H)
Beispiel 43
7-Chlor-1-(2,4-difluor-5-methylaminophenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
Ethyl-7-chlor-1-(2,4-difluor-5-methylaminophenyl)-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carboxylat (150 mg) wurde zu 1 ml eines Gemischs aus 3N Salzsäure und Essigsäure (1 : 1, Vol./Vol.) zugesetzt, das gerührt und 2 Stunden lang rückflusserhitzt wurde. Nachdem 5 ml destilliertes Wasser zugesetzt worden waren, wurde die Reaktionslösung weitere 10 Minuten rückflusserhitzt und dann abkühlen gelassen. Der Niederschlag wurde in Ethanol dispergiert, abfiltriert und zuerst mit Ethanol und dann mit Diisopropylether gewaschen, was 70 mg der Titelverbindung ergab.
Eigenschaften: gelbe Kristalle
Fp.: 250–252°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
2.69 (d, J = 5 Hz, 3H), 5.90 (brs, 1H), 7.01 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 11 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.99 (s, 1H)
Beispiel 44
Ethyl-1-(2,4-difluor-5-methylaminophenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren erhalten wie in Beispiel 42, mit der Ausnahme, dass Ethyl-1-(3-amino-4,6-difluorphenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat verwendet wurde.
Eigenschaften: gelbes Pulver
Fp.: 208–216°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.28 (t, J = 7 Hz, 3H), 2.72 (d, J = 4 Hz, 3H), 4.23 (q, J = 7 Hz, 2H), 5.94–6.04 (m, 1H), 7.04 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 4 Hz, 10 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.14 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H)
Beispiel 45
1-(2,4-Difluor-5-methylaminophenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren erhalten wie in Beispiel 43, mit der Ausnahme, dass Ethyl-1-(2,4-difluor-5-methylaminophenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat verwendet wurde.
Eigenschaften: braunes Pulver
Fp.: >164°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
2.71 (s, 3H), 6.01 (brs, 1H), 7.05 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.39–7.51 (m, 1H), 7.53 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.34 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H)
Beispiel 46
Ethyl-7-chlor-1-(3-ethylamno-4,6-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat:
Ethyl-1-(3-amino-4,6-difluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carboxylat (500 mg) wurde zusammen mit 500 mg 37% Formalin zu einem Gemisch aus 10 ml 1,2-Dichlorethan, 5 ml Methanol und 0,5 ml Essigsäure zugesetzt. Unter Verwendung von 0,08 g 10% Palladium/Aktivkohle wurde eine 64-stündige Hydrierung durchgeführt. Nachdem der Katalysator abfiltriert worden war, wurde das Filtrat im Vakuum eingeengt, was die Titelverbindung ergab.
Eigenschaften: gelbes Pulver
Fp.: 158–163°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ:
1.41 (t, J = 7 Hz, 3H), 2.88 (s, 6H), 4.41 (q, J = 7 Hz, 2H), 6.85 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 9 Hz, 12 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 7 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H)
Beispiel 47
7-Chlor-1-(3-dimethylamino-4,6-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
Die gesamte in Beispiel 46 erhaltene Menge Ethyl-7-chlor-1-(3-dimethylamino-4,6-difluorphenyl)-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carboxylat wurde zu 4 ml eines Gemischs aus 3N Salzsäure und Essigsäure (1 : 1, Vol./Vol) zugesetzt, das gerührt und 2 Stunden lang rückflusserhitzt wurde. Die Reaktionslösung wurde abkühlen gelassen und im Vakuum eingeengt. Der Niederschlag wurde in Ethanol dispergiert, abfiltriert und zuerst mit Ethanol und dann mit Diisopropylether gewaschen, was 295 mg der Titelverbindung ergab.
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: 244–247,0°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
2.79 (s, 6H), 7.41 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 10 Hz, 13 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 8 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H)
Beispiel 48
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
Zu 6.500 mg N,N-Dimethylformamid wurden 1.300 mg 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, 600 mg (3S)-3-Aminopyrrolidin und 1.000 mg Triethylamin zugesetzt. Die Lösung wurde 1 Stunde lang bei 90°C gerührt. Dann wurde die Reaktionslösung abkühlen gelassen, mit 25 ml Ethanol kombiniert, 5 Minuten lang rückflusserhitzt und abkühlen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und zuerst mit Ethanol und dann mit Diisopropylether gewaschen, was 1.410 mg der Titelverbindung ergab.
Eigenschaften: blassbraunes Pulver
Fp.: 260–266°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.81 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 5.36 (brs, 2H), 6.97 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 13 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H)
Beispiel 49
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-triethylaminsalz:
Zu 1.000 mg N,N-Dimethylformamid wurden 220 mg 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, 210 mg (3S)-3-Aminopyrrolidin-dihydrochlorid und 400 mg Triethylamin zugesetzt. Die Lösung wurde 1,5 Stunden lang bei 90°C gerührt. Dann wurde die Reaktionslösung abkühlen gelassen, mit 10 ml Ethanol versetzt, 5 Minuten lang rückflusserhitzt und abkühlen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und zuerst mit Ethanol und dann mit Diisopropylether gewaschen, was 220 mg der Titelverbindung ergab.
Eigenschaften: blassbraunes Pulver
Fp.: 245–249°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.06 (t, J = 7 Hz, 9H), 1.66 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 3.44 (q, J = 7 Hz, 6H), 5.35 (s, 2H), 6.96 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 13 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H)
Beispiel 50
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-dihydrochlorid:
In 2,5 ml 6N Salzsäure wurden 100 mg 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure gelöst. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt. Zum Rückstand wurde Ethanol zugesetzt. Der Niederschlag wurde zerkleinert, abfiltriert und zuerst mit Ethanol und dann mit Diisopropylether gewaschen, was 97 mg der Titelverbindung ergab.
Eigenschaften: blassbraunes Pulver
Fp.: 246–250°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
2.09 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 7.03 (brt, 1H), 7.39 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 12 Hz, 1H), 8.30 (brs, 2H), 8.72 (s, 1H)
Beispiel 51
1-(3-Amino-2,4-difluorphenyl)-7-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-ameisensäuresalz:
Ein Gemisch aus 200 mg 1-(3-Amino-2,4-difluorphenyl)-7-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und 200 mg Ameisensäure wurde etwa eine Minute lang gerührt, mit 200 mg Ethanol kombiniert und eine Minute lang bei 90°C gerührt. Die Lösung wurde mit 2 ml Ethanol kombiniert, weitere 2 Minuten bei derselben Temperatur gerührt und stehen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und zuerst mit Ethanol und dann mit Diisopropylether gewaschen, was 154 mg der Titelverbindung ergab.
Eigenschaften: blassbraunes Pulver
Fp.: 223–226°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.75 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 6.96 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 11 Hz, 1H ), 8.04 (d, J = 12 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 9.68 (s, 1H)
Beispiel 52
1-(3-Amino-2,4-difluorphenyl)-7-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-p-toluolsulfonsäuresalz:
Zu 300 mg N,N-Dimethylformamid wurden 100 mg 1-(3-Amino-2,4-difluorphenyl)-7-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und 55 mg p-Toluolsulfonsäurehydrat zugesetzt. Die homogenisierte Lösung wurde mit 8 ml Diisopropylether versetzt, gerührt und stehen gelassen. Der Überstand wurde dekantiert. Der Rückstand wurde mit 1 ml Ethanol versetzt, 2 Minuten lang rückflusserhitzt und abkühlen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und zuerst mit Ethanol und dann mit Diisopropylether gewaschen, was 120 mg der Titelverbindung ergab.
Eigenschaften: blassbraunes Pulver
Fp.: 270°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
2.02 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 3.89 (m, 1H), 5.37 (brs, 2H), 6.96 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.35 (dt, J = 2 Hz, 12 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.95 (brs, 2H), 8.13 (d, J = 12 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H)
Beispiel 53
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
Zu 550 mg N,N-Dimethylformamid wurden 150 mg 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, 100 mg 3-Hyroxypyrrolidin und 100 mg Triethylamin zugesetzt. Die Lösung wurde 30 Minuten lang bei 70 °Cerührt. Dann wurde die Reaktionslösung mit 8 ml Diisopropylether versetzt, gerührt und stehen gelassen. Der Überstand wurde dekantiert. Zum Rest wurden 2 ml Ethanol zugesetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und zuerst mit Ethanol und dann mit Diisopropylether gewaschen, was 156 mg der Titelverbindung ergab.
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.: 251–253°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.56 (m, 1H), 1.70–1.95 (m, 3H), 2.58–2.96 (m, 4H), 4.16 (m, 1H), 4.30 (brs, 1H), 5.35 (s, 2H), 6.95 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 13 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H)
Beispiel 54
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-[(3S,4S)-3-amino-4-methylpyrrolidin-1-yl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren erhalten wie in Beispiel 48, mit der Ausnahme, dass (3S,4S)-3-Amino-4-methylpyrrolidin-dihydrochlorid verwendet wurde.
Eigenschaften: blassbraunes Pulver
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
0.93 (d, J = 7 Hz, 3H), 2.17 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 6.97 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 12 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H)
Beispiel 55
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-[(3R,4R)-3-amino-4-methylpyrrolidin-1-yl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren erhalten wie in Beispiel 48, mit der Ausnahme, dass (3R,4R)-3-Amino-4-methyl-pyrrolidin-dihydrochlorid verwendet wurde.
Eigenschaften: blassbraunes Pulver
Fp.: 214–217°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
0.93 (d, J = 7 Hz, 3H), 2.17 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 6.96 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 12 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H)
Beispiel 56
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-[(3S,4R)-3-amino-4-methylpyrrolidin-1-yl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren erhalten wie in Beispiel 48, mit der Ausnahme, dass (3S,4R)-3-Amino-4-methylpyrrolidin-dihydrochlorid verwendet wurde.
Eigenschaften: blassbraunes Pulver
Fp.: 234–240°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
0.98 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.93 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 6.97 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 12 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H)
Beispiel 57
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-[(3R,4S)-3-amino-4-methylpyrrolidin-1-yl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren erhalten wie in Beispiel 48, mit der Ausnahme, dass (3R,4S)-3-Amino-4-methylpyrrolidin-dihydrochlorid verwendet wurde.
Eigenschaften: blassbraunes Pulver
Fp.: 237–241°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
0.98 (d, J = 6 Hz, 3H), 1.93 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 6.97 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 13 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H)
Beispiel 58
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-(3-amino-4,4-dimethylpyrrolidin-1-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren erhalten wie in Beispiel 48, mit der Ausnahme, dass 3-Amino-4,4-dimethylpyrrolidin-dihydrochlorid verwendet wurde.
Eigenschaften: blassbraunes Pulver
Fp.: 267–269°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
0.86 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 2.88–3.05 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 6.97 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 13 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H)
Beispiel 59
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-[3-(N-ethylaminomethyl)-pyrrolidin-1-yl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyrid in-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren erhalten wie in Beispiel 48, mit der Ausnahme, dass 3-(N-Ethylaminomethyl)pyrrolidin-dihydrochlorid verwendet wurde.
Eigenschaften: blassbraunes Pulver
Fp.: 235–244°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.01 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.61 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.54 (q, J = 7 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.96 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 12 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H)
Beispiel 60
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Zu 1 ml Dimethylsulfoxid wurden 29 mg 3S-(–)-aminopyrrolidin und 68 mg Triethylamin zugesetzt. Das Gemisch wurde 10 Minuten lang gerührt, 80 mg 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure wurde zugesetzt, und die Lösung wurde erhitzt und 2 Stunden lang bei 100°C gerührt. Dann wurde die Reaktionslösung abkühlen gelassen, Diethylether wurde zugesetzt, und der Überstand wurde entfernt. Dem Rückstand wurde Ethanol zugesetzt. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Diethylether gewaschen, was 76 mg der Titelverbindung ergab.
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.: 213–221°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.62–1.76 (m, 1H), 1.88–2.06 (m, 1H), 3.08 (brs, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.92 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 11 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 14 Hz, 1H) 8.61 (s, 1H)
Beispiel 61
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-[(3S,4S)-3-amino-4-methylpyrrolidin-1-yl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinol in-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren erhalten wie in Beispiel 60, mit der Ausnahme, dass (3S,4S)-3-Amino-4-methylpyrrolidin verwendet wurde. Eigenschaften: braunes Pulver
Fp.: 196–202°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
0.95 (d, J = 7 Hz, 3H), 2.20 (brs, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.88 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.50 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 14 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H)
Beispiel 62
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(pyrrolidin-1-yl)chinolin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren erhalten wie in Beispiel 60, mit der Ausnahme, dass Pyrrolidin verwendet wurde.
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.: 264–268°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.89 (brs, 4H), 5.52 (s, 2H), 5.97 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 14 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H)
Beispiel 63
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-[(1S,6S)-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nona-8-yl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren erhalten wie in Beispiel 60, mit der Ausnahme, dass (1S,6S)-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan verwendet wurde. Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.: 226–233°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.53–1.81 (m, 4H), 2.63 (brs, 1H) 2,88 (brs, 1H), 3.51 (m, 2H) 3.83 (brs, 2H), 5.57 (s, 2H), 5.97 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 14 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H)
Beispiel 64
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren erhalten wie in Beispiel 60, mit der Ausnahme, dass 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure verwendet wurde.
Eigenschaften: braunes Pulver
Fp.: 204–210°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.67 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.37 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 14 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H)
Beispiel 65
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren erhalten wie in Beispiel 60, mit der Ausnahme, dass 3-Hydroxypyrrolidin verwendet wurde.
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: 144–152°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.81 (m, 2H), 3.79 (m, 1H), 4.29 (brs, 1H), 5.00 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 7.09 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 14 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H)
Beispiel 66
1-(3-Amino-2,4-difluorphenyl)-7-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren erhalten wie in Beispiel 48, mit der Ausnahme, dass 1-(3-Amino-2,4-difluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure verwendet wurde.
Eigenschaften: blassbraunes Pulver
Fp.: 268–272°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.79 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 6.84 (m, 1H), 7.11 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 13 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H)
Beispiel 67
1-(3-Amino-2,4-difluorphenyl)-7-[(3S,4S)-3-amino-4-methylpyrrolidin-1-yl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren erhalten wie in Beispiel 48, mit der Ausnahme, dass 1-(3-Amino-2,4-difluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure verwendet wurde.
Eigenschaften: blassbraunes Pulver
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
0.91 (brd, 1H), 2.14 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 6.83 (m, 1H), 7.10 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 12 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H)
Beispiel 68
1-(3-Amino-4,5,6-trifluorphenyl)-7-[(3S,4S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren erhalten wie in Beispiel 60, mit der Ausnahme, dass 1-(3-Amino-4,5,6-trifluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure verwendet wurde.
Eigenschaften: blassbraunes Pulver
Fp.: >256°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.58–1.84 (m, 1H), 1.84–2.23 (m, 1H), 5.74 (s, 2H), 6.81 (t, J = 5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 12 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H)
Beispiel 69
1-(3-Amino-4,5,6-trifluorphenyl)-7-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren erhalten wie in Beispiel 60, mit der Ausnahme, dass 1-(3-Amino-4,5,6-trifluorphenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure verwendet wurde.
Eigenschaften: braunes Pulver
Fp.: >270°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.61–1.81 (m, 1H), 1.89–2.15 (m, 1H), 5,88 (s, 2H), 6.88 (brs, 1H), 7.85 (d, J = 15 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H)
Beispiel 70
1-(3-Amino-2,4,6-trifluorphenyl)-7-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
In 1 ml Dimethylsulfoxid wurden 70 mg 1-(3-Amino-2,4,6-trifluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure gelöst. Zur Lösung wurden 0,018 ml 3(S)-3-Aminopyrrolidin und 0,04 ml Triethylamin zugesetzt. Die Lösung wurde 1 Stunde lang bei 80°C gerührt. Dann wurde Diethylether zur Reaktionslösung zugesetzt und zwei Mal dekantiert. Dem Rückstand wurde eine geringe Menge Ethanol zugesetzt. Nach 10 Minuten Rücklauferhitzen wurde der ausgefällte Feststoff abfiltriert und mit Diethylether gewaschen, was 51 mg der Titelverbindung ergab.
Eigenschaften: blassbraunes Pulver
Fp.: 273–277°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.75–1.78 (m, 1H), 2.00–2.18 (m, 1H), 5.46 (brs, 1H), 7.39 (t; J = 10 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 13 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H)
Beispiel 71
1-(3-Amino-6-chlor-4-fluorphenyl)-7-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren erhalten wie in Beispiel 70, mit der Ausnahme, dass 1-(3-Amino-6-chlor-4-fluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure verwendet wurde.
Eigenschaften: blasses gelblich braunes Pulver
Fp.: 249–252°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.74–1.95 (m, 1H), 2.00–2.16 (m, 1H), 5.69 (brs, 2H), 7.00 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 11 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 12 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H)
Beispiel 72
1-(3-Amino-6-chlor-4-fluorphenyl)-7-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren erhalten wie in Beispiel 70, mit der Ausnahme, dass 1-(3-Amino-6-chlor-4-fluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure verwendet wurde.
Eigenschaften: blassrotes Pulver
Fp.: 177–182°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.59–1.75 (m, 1H), 1.86–2.07 (m, 1H), 5.78 (d, J = 7 Hz, 1H), 5.89 (brs, 2H), 7.06 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 11 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 14 Hz, 1H}, 8.56 (s, 1H)
Beispiel 73
1-(3-Amino-4-chlor-6-fluorphenyl)-7-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren erhalten wie in Beispiel 70, mit der Ausnahme, dass 1-(3-Amino-4-chlor-6-fluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure verwendet wurde.
Eigenschaften: braunes Pulver
Fp.: >258°C (Zers.)
¹H-NMR ( d₆-DMSO) δ:
1.53–1.80 (m, 1H), 1.83–2.06 (m, 1H), 5.56 (brs, 2H), 6.99 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 10 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 13 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H)
Beispiel 74
1-(3-Amino-4-fluor-2-methylphenyl)-7-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren erhalten wie in Beispiel 70, mit der Ausnahme, dass 1-(3-Amino-4-fluor-2-methylphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure verwendet wurde.
Eigenschaften: blassbraunes Pulver
Fp.: > 165°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.53–1.73 (m, 1H), 1.74–1.98 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 5.25 (br, 2H), 6.75 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 13 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 13 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H)
Beispiel 75
7-[(3S)-3-Aminopyrrolidin-1-yl]-1-(2,4-difluor-5-formylaminophenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren erhalten wie in Beispiel 48, mit der Ausnahme, dass 7-Chlor-1-(2,4-difluor-5-formylaminophenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure verwendet wurde.
Eigenschaften: blassbraunes Pulver
Fp.: 218–225°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.62 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 7.72 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 13 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.38 (t, J = 8 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H)
Beispiel 76
7-[(3S,4S)-3-Amino-4-methylpyrrolidin-1-yl]-1-(2,4-difluor-5-formylaminophenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren erhalten wie in Beispiel 54, mit der Ausnahme, dass 7-Chlor-1-(2,4-difluor-5-formylaminophenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure verwendet wurde.
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.: 215–216°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
0.92 (brd, 3H), 2.15 (m, 1H), 7.71 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 12 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.38 (t, J = 8 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H)
Beispiel 77
7-[(3S,4S)-3-Aminopyrrolidin-1-yl]-1-(3-benzoylamino-4,6-dofluorphenyl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren erhalten wie in Beispiel 48, mit der Ausnahme, dass 1-(3-Benzoylamino-4,6-difluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-napthyridin-3-carbonsäure verwendet wurde.
Eigenschaften: blassbraunes Pulver
Fp.: 197–200°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.65 (m, 3H), 1.92 (m, 1H), 7.51–7.63 (m, 3H), 7.72 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.94–8.07 (m, 4H), 8.78 (s, 1H)
Beispiel 78
7-((3S)-3-Aminopyrrolidin-1-yl]-1-(2,4-difluor-5-methylaminophenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren erhalten wie in Beispiel 48, mit der Ausnahme, dass 7-Chlor-1-(2,4-difluor-5-methylaminophenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-napthyridin-3-carbonsäure verwendet wurde.
Eigenschaften: blassbraunes Pulver
Fp.: 256–258°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.63 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.70 (d, J = 5 Hz, 3H), 5.79 (brs, 1H), 6.96 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 12 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H)
Beispiel 79
7-[(3S)-3-Aminopyrrolidin-1-yl]-1-(2,4-difluor-5-methylaminophenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxoch i nol i n-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren erhalten wie in Beispiel 60, mit der Ausnahme, dass 1-(2,4-Difluor-5-methylaminophenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure verwendet wurde.
Eigenschaften: braunes Pulver
Fp.: 219–226°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.59–1.78 (m, 1H), 1.91–2.07 (m, 1H), 2.70 (d, J = 5 Hz, 3H), 5.91–6.04 (m, 1H), 7.04 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 11 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 14 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H)
Beispiel 80
7-[(3S)-3-Aminopyrrolidin-1-yl]-1-(3-dimethylamino-4,6-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren erhalten wie in Beispiel 48, mit der Ausnahme, dass 7-Chlor-1-(3-dimethylamino-4,6-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure verwendet wurde.
Eigenschaften: blassbraunes Pulver
Fp.: 248–251°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.63 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.77 (s, 6H), 7.36 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 13 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H)
Beispiel 81
7-[(3S)-3-Aminopyrrolidin-1-yl]-1-(2,4-difluor-5-(L-glycylamino)phenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
Zu 2 ml N,N-Dimethylformamid wurden 700 mg 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, 450 mg (3S)-3-(t-Butoxycarbonylamino)pyrrolidin und 400 mg Triethylamin zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei 70°C gerührt. Dann wurden 30 ml Diisopropylether zur Lösung zugesetzt. Die Lösung wurde gerührt und stehen gelassen. Der Überstand wurde dekantiert. Der Rest wurde für die darauf folgende Reaktion verwendet.
Zu 10 ml Dichlormethan wurden 350 mg N-Boc-Glycin und 210 mg N-Methylmorpholin zugesetzt. Unter Rühren bei –20°C wurden 270 μl Isobutylchlorformiat zur Lösung zugesetzt, die 20 Minuten lang gerührt wurde. Diese Lösung wurde auf –60°C abgekühlt, und die gesamte Menge der oben hergestellten 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-[(3S)-3-(t-butoxycarbonylamino)pyrrolidinyl]-6-luor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure in 10 ml Dichlormethan wurde zugesetzt. Die Lösung wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann 2 Stunden lang rückflusserhitzt. Dann wurde die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen, und 50 ml Chloroform und 10 ml destilliertes Wasser wurden zugesetzt. Die Lösung wurde aufgeteilt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Eine 1/3-Fraktion des blasenhältigen, verfestigten Rückstands wurde in 6 ml Acetonitril gelöst, 1,5 ml einer Dioxanlösung von 4N Salzsäure wurden zugesetzt, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt. In etwa 1 Minute bildete sich ein Niederschlag. Die Lösung selbst wurde über Nacht gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und in etwa 4 ml destilliertem Wasser gelöst. Die Lösung wurde auf etwa pH 8 neutralisiert, indem nach und nach wässrige 10%ige Natriumhydroxidlösung zugesetzt wurde, wodurch sich ein Niederschlag bildete. Die Lösung wurde 1 Stunde lang rückflusserhitzt und dann abkühlen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und dann mit destilliertem Wasser, Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 193 mg der Titelverbindung in Form eines farblosen Pulvers ergab.
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.: >270°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.65 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 7.73 (t, J = 11 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 13 Hz, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.78 (s, 1H)
Beispiel 82
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-6-fluor-7-[(3S)-3-(L-valylamino)pyrrolidin-1-yl]-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
Zu 5 ml Dichlormethan wurden 220 mg N-Boc-1-Valin und 106 mg N-Methylmorpholin zugesetzt. Unter Rühren bei –20°C wurden 140 μl Isobutylchlorformiat zur Lösung zugesetzt, die 20 Minuten lang gerührt wurde. Diese Lösung wurde auf –60°C abgekühlt, und eine Dispersion von 475 mg Ethyl-7-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-1-(2,4-difluor-5-formylaminophenyl)-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carboxylat in 10 ml Dichlormethan wurde zugesetzt. Die Lösung wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann 30 Minuten lang bei 40 °C gerührt. Der Lösung wurden 20 ml Chloroform und 10 ml destilliertes Wasser zugesetzt. Dann wurde die Lösung aufgeteilt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Eine halbe Fraktion des blasenhältigen, verfestigten Rückstands wurde in einem Gemisch aus 3 ml 1N Salzsäure und 3 ml Ethanol gelöst, und die Lösung wurde 1,5 Stunden lang bei 100°C gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt, dem Rückstand wurden 3 ml 1N Salzsäure zugesetzt, und die Lösung wurde 40 Minuten lang bei 100 °C gerührt.
Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde in 2 ml destilliertem Wasser gelöst. Die Lösung wurde auf etwa pH 8 neutralisiert, indem nach und nach wässrige 10%ige Natriumhydroxidlösung zugesetzt wurde, wodurch sich ein Niederschlag bildete. Nachdem 2 ml Ethanol zugesetzt worden waren, wurde die Lösung 30 Minuten lang rückflusserhitzt und stehen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und zuerst mit destilliertem Wasser und dann mit Diisopropylether gewaschen, was 141 mg der Titelverbindung ergab.
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.: 162–167°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
0.78 (d, J = 7 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.71–1.92 (m, 2H), 1.95–2.10 (m, 2.88 (d, J = 6 Hz, 1H), 4.32 (brs, 1H). 5.35 (s, 2H), 6.95 (t, J = 8 Hz, 1H) 7.35 (t J = 10 Hz, 1H). 8.06 (d, J= 12 Hz, 1H) 8.69 (s, 1H)
Beispiel 83
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-6-fluor-7-[(3S)-3-(L-valylamino)pyrrolidin-1-yl]-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-monomethansulfonsäuresalz:
Zu 4 ml Ethanol wurden 215 mg 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-6-fluor-7-[(3S)-3-(L-valylamino)pyrrolidin-1-yl]-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und 24 mg Methansulfonsäure zugesetzt. Das Gemisch wurde gerührt und 30 Minuten lang rückflusserhitzt. Die Lösung wurde abkühlen gelassen, und der Niederschlag wurde abfil triert, mit destilliertem Wasser und Diisopropylether gewaschen und luftgetrocknet, was 211 mg der Titelverbindung ergab.
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.: >270°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
0.87 (d, J = 7 Hz, 6H), 1.84–2.18 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.45 (brs, 1H), 4.36 (brs, 1H), 5.36 (s, 2H), 6.96 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.32 (m, 1H), 8.06 (brs, 2H), 8.09 (d, J = 12 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 7 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H)
Beispiel 84
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-6-fluor-7-[(3S)-3-(L-leucylamino)pyrrolidin-1-yl]-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-monomethansulfonsäuresalz:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren erhalten wie in Beispiel 82, mit der Ausnahme, dass N-Boc-1-Leucin verwendet wurde.
Eigenschaften: blassbraunes Pulver
Fp.: 149–154°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
0.7 (d, J = 7 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.14–1.37 (m, 2H), 1.54–1.65 (m, 1H), 1.79–1.94 (m, 1H , 1.95–2.10 (m, 2H), 3.10 (t, J = 7 Hz, 1H), 4.28 (brd, 1H), 5.35 (s, 2H), 6.96 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 12 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H)
Beispiel 85
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-(3-methylaminopiperidin)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren erhalten wie in Beispiel 48, mit der Ausnahme, dass 3-Methylaminopiperidin-dihydrochlorid verwendet wurde.
Eigenschaften: blassbraunes Pulver
Fp.: 240–242°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.23–1.46 (m, 2H), 1.62–1.87 (m, 2H), 2.11 (d, J = 9 Hz, 3H), 3.82–4.18 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 6.98 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.39 (m, 1H), 8.09 (d, J = 14 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H)
Beispiel 86
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-(3-methylaminopiperidin-1-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren erhalten wie in Beispiel 60, mit der Ausnahme, dass 3-Methylaminopiperidin-dihydrochlorid verwendet wurde. Eigenschaften: blassbraunes Pulver
Fp.: 254–258°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.62 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 6.52 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 13 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H)
Beispiel 96
1-(3-Amino-2,4-difluorphenyl)-7-[(3S)-3-formylamino)pyrrolidin-1-yl]-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
Zu 600 mg N,N-Dimethylformamid wurden 210 mg 1-(3-Amino-2,4-difluorphenyl)-7-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und 40 mg Ameisensäure zugesetzt. Die Lösung wurde 1 Stunde lang bei 120 °C gerührt. Nachdem 8 ml Diisopropylether zugesetzt worden waren und das Ganze gerührt worden war, wurde die Lösung stehen gelassen. Der Überstand wurde abdekantiert. Danach wurden 2 ml Ethanol zugesetzt, und die Lösung wurde 20 Minuten lang rückflusserhitzt und dann abkühlen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und zuerst mit Ethanol und dann mit Diisopropylether gewaschen, was 180 mg der Titelverbindung ergab.
Eigenschaften: blassbraunes Pulver
Fp.: 214–216°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.83 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 5.36 (s, 1H), 6.96 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 13 Hz, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.70 (s, 1H)
Bezugsbeispiel 6
Ethyl-8-chlor-6,7-difluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
Zu 3,9 g Ethylorthoformiat und 5,5 g Essigsäureanhydrid wurden 5 g Ethyl-3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoylacetat zugesetzt. Die Lösung wurde 3 Stunden lang rückflusserhitzt, abkühlen gelassen und im Vakuum eingeengt. Dem Rückstand wurden 20 ml Chloroform zugesetzt. Unter Eiskühlung wurden 2,3 ml 2,4-Difluoranilin zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Lösung 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum eingeengt, und dem Rückstand wurde Hexan zugesetzt. Der Feststoff wurde abfiltriert, wodurch Ethyl-2-(3-chlor-2,4,5,6-tetrafluorbenzoyl)-3-(2,4-difluoramino)acrylat erhalten wurde. Zu 6,3 g dieses Ethyl-2-(3-chlor-2,4,5,6-tetrafluorbenzoyl)-3-(2,4-difluoramino)acrylats wurden 2,5 g Kaliumcarbonat und 20 ml N,N-Dimethylformamid zugesetzt. Die Lösung wurde erhitzt, 1 Stunde lang bei 90°C gerührt und dann abkühlen gelassen. Die Reaktionslösung wurde auf Eiswasser gegossen, und der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Der Niederschlag wurde in Chloroform gelöst und mit Wasser gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Dem Rückstand wurde Diethyl ether zugesetzt. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Ethanol und Diethylether gewaschen, was 5,1 g der Titelverbindung ergab.
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.: 211–212°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ:
1.40 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.02–7.12 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 8.31–8.37 (m, 1H), 8.33 (s, 1H)
Bezugsbeispiel 7
Ethyl-5,6,7,8-tetrafluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren erhalten wie in Bezugsbeispiel 6, mit der Ausnahme, dass Ethyl-2,3,4,5,6-pentafluorbenzoylacetat verwendet wurde.
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.: 172–173°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ:
1.38 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.37 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.08 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 8.18 (s, 1H)
Bezugsbeispiel 8
N-Ethoxycarbonyl-2,4-difluor-m-phenylendiamin-methansulfonsäuresalz:
Zu 500 ml konz. Schwefelsäure wurden 151 g 2,4-Difluorbenzoesäure zugesetzt. Unter Eiskühlung und Rühren wurden über einen Zeitraum von 30 Minuten portionsweise 114 g Kaliumnitratpulver zugesetzt. Das Rühren wurde eine weitere Stunde fortgesetzt, was einen Sorbet-artigen Niederschlag ergab. Die Reaktionslösung wurde auf 1,5 l Eiswasser gegossen und 30 Minuten lang gerührt. Dann wurde der Niederschlag abfiltriert, mit 1 l destilliertem Wasser gewaschen, luftgetrocknet und im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet, was 164,5 g 2,4-Difluor-5-nitrobenzoesäure in Form von farblosen Kristallen ergab.
Zu 20 ml Dichlormethan wurden 6,1 g 2,4-Difluor-5-nitrobenzoesäure zugesetzt. Nachdem 3 ml Oxalylchlorid und 4 Tropfen N,N-Dimethylformamid zugesetzt worden waren, wurde die Lösung 2 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel und die überschüssigen Reagenzien wurden im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde in 6 ml Dichlormethan gelöst und dann unter Eiskühlung und Rühren zu einer Lösung von 2,1 g Natriumazid in 5 ml N,N-Dimethylformamid zugetropft. Das Gemisch wurde 10 Minuten lang gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt, weitere 5 Minuten gerührt und mit 45 ml Ethylether, 15 ml n-Hexan und 100 ml destilliertem Wasser versetzt. Nachdem es ausgeschüttelt worden war, wurde das Gemisch in Phasen aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit 100 ml destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Eine 2/3-Fraktion des Rückstandes wurde mit 6 ml Ethanol versetzt und in einem heißen Wasserbad 2 Stunden lang auf 80 °C erhitzt, was eine Ethanollösung von rohem N-Ethoxycarbonyl-2,4-difluor-5-nitroanilin ergab.
Der Lösung wurden 14 ml Ethanol zugesetzt. Mit 2,0 g Methansulfonsäure und 0,2 g 10%-Palladium/Aktivkohle wurde über Nacht (15 Stunden) bei Raumtemperatur eine Hydrierung durchgeführt. Da sich Niederschlag bildete, wurden 20 ml Methanol zugesetzt, um den Niederschlag aufzulösen. Der Katalysator wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, und die Niederschlagsflocken wurden abfiltriert und mit einem Gemisch aus Ethanol und Diisopropylether gewaschen, was 4,0 g der Titelverbindung in Form von blassroten Kristallen ergab.
Bezugsbeispiel 9
N-Benzyloxycarbonyl-2,4-difluor-m-phenylendiamin:
Zu 60 ml Dichlormethan wurden 20,3 g 2,4-Difluor-5-nitrobenzoesäure zugesetzt. Nachdem 10 ml Oxalylchlorid und 15 Tropfen N,N-Dimethylformamid zugesetzt worden waren, wurde die Lösung über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel und die überschüssigen Reagenzien wurden im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurden in 30 ml Dichlormethan gelöst und dann zu 15 ml N,N-Dimethylformamid zugesetzt. Unter Eiskühlung und Rühren wurden 7,5 g Natriumazid portionsweise zur Lösung zugesetzt. Das Gemisch wurde 10 Minuten lang gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt, weitere 10 Minuten gerührt, und mit 100 ml Ethylether, 50 ml n-Hexan und 400 ml destilliertem Wasser versetzt. Nachdem es ausgeschüttelt worden war, wurde das Gemisch in Phasen aufgetrennt. Die organische Phase wurde zwei Mal mit 400 ml destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und im Vakuum eingeengt. Dem Rückstand wurden 12,0 g Benzylalkohol zugesetzt. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt, und dem Rückstand wurden 150 ml Toluol zugesetzt. Nachdem die Lösung 2 Stunden lang in einem heißen Wasserbad auf 40°C, 25 Stunden lang in einem heißen Wasserbad auf 60°C und 1 Stunde lang in einem heißen Wasserbad auf 100°C erhitzt worden war, wurde sie im Vakuum eingeengt, was rohes N-Benzyloxycarbonyl-2,4-difluor-5-nitroanilin in Form eines sich langsam verfestigenden Rückstand ergab.
Zu einem Gemisch aus 300 ml destilliertem Wasser und 200 ml Ethanol wurden 84 g Eisenpulver zugesetzt. Unter Rühren bei 80°C wurden 7 ml konz. Salzsäure portionsweise zur Lösung zugesetzt, und das Rühren wurde weitere 5 Minuten fortgesetzt. Die gesamte Menge des oben hergestellten N-Benzyloxycarbonyl-2,4-difluor-5-nitroanilins wurde in 100 ml Ethanol gelöst und portionsweise zur Dispersion zugesetzt, so dass leichter Rückfluss erfolgte. Die Dispersion wurde 15 Minuten lang bei 80°C gerührt. Nachdem 500 ml Benzol zugesetzt worden waren, wurde das Rühren weitere 5 Minuten lang fortgesetzt. Nachdem das Eisenpulver abfiltriert worden war, wurde das Filtrat mit Ethanol gewaschen, mit 200 ml destilliertem Wasser versetzt und zur Auftrennung ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, durch eine dünne Schicht Kieselgelpulver geführt und im Vakuum eingeengt. Die farblosen Niederschlagsflocken wurden in Diisopropylether dispergiert und abfiltriert, was 18,2 g der Titelverbindung ergab.
Beispiel 97
Ethyl-8-chlor-6,7-difluor-1-(2,4-difluor-5-nitrophenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
Zu 15 ml Schwefelsäure wurden 2,5 g Ethyl-8-chlor-6,7-difluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat zugesetzt. Unter Eiskühlung wurden portionsweise 950 mg Kaliumnitrat zugesetzt, und die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf Eiswasser gegossen und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser, Ethanol und Diethylether gewaschen, was 2,4 g der Titelverbindung ergab.
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.: 209–210°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ:
1.40 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.36 (m, 2H)
Beispiel 98
Ethyl-8-chlor-6,7-difluor-1-(2,4-difluor-5-formylaminophenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
Zu 20 ml Dichlorethan und 10 ml Ameisensäure wurden 2 g Ethyl-8-chlor-6,7-difluor-1-(2,4-difluor-5-nitrophenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat und 200 mg 10%-Palladium/Aktivkohle zugesetzt. Unter Wasserstoffatmosphäre wurde die Lösung 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, und nachdem Essigsäureanhydrid zugesetzt worden war, wurde sie über Nacht weiter gerührt. Der Katalysator wurde mithilfe eines Membranfilters entfernt, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Dem Rückstand wurde Diethylether zugesetzt, wonach der Feststoff abfiltriert und mit Ethanol und Diethylether gewaschen wurde, was 1,9 g der Titelverbindung ergab.
Eigenschaften: gelbes Pulver
Fp.: 223–229°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.27 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.23 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.76 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.23 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.47–8.60 (m, 1H), 8.51 (s, 1H)
Beispiel 99
1-(3-Amino-4,b-difluorphenyl)-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Ethyl-8-chlor-6,7-difluor-1-(2,4-difluor-5-formylaminophenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (1,8 g) wurde zu 5 ml Salzsäure und 20 ml Essigsäure zugesetzt. Die Lösung wurde 3 Stunden lang rückflusserhitzt. Die Reaktionslösung wurde abkühlen gelassen und im Vakuum eingeengt, und dem Rückstand wurde Ethanol zugesetzt. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Diethylether gewaschen, was 1,4 g der Titelverbindung ergab.
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: 225–226,5°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
7.09 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 11 Hz, 1H), 8.40 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H)
Beispiel 100
Ethyl-5-benzyloxy-1-(3-ethoxycarbonylamino-4,6-difluorphenyl)-b,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
Ethyl-2-benzyloxy-3,4,6-trifluorbenzoylacetat (1,35 g) wurde zu 860 mg Ethylorthoformiat und 1,2 g Essigsäureanhydrid zugesetzt, und die Lösung wurde erhitzt und 4 Stunden lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde abkühlen gelassen und im Vakuum eingeengt. Dem Rückstand wurden 20 ml Chloroform zugesetzt. Unter Eiskühlung wurde eine Lösung von 1,2 g N-Ethoxycarbonyl-2,4-difluor-m-phenylendiaminmethansulfonat aus Bezugsbeispiel 8 und 0,51 ml Triethylamin in 20 ml Methanol zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Lösung 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum eingeengt. Zum Rückstand wurden 630 mg Kaliumcarbonat und 5 ml N,N-Dimethylformamid zugesetzt. Die Lösung wurde erhitzt und 1 Stunde lang bei 90°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde abkühlen gelassen und auf Eiswasser gegossen. Der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert und in Chloroform gelöst. Die organische Phase wurde abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Zum Rückstand wurden Ethanol und Diethylether zugesetzt. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Diethylether gewaschen, was 1,2 g der Titelverbindung ergab.
Eigenschaften: gelbes Pulver
Fp.: 130–134°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ:
1.33 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.38 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.26 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.38 (q, J = 7 Hz, 2H), 5.32 (s, 2H), 6.41 (m, 1H), 6.97 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 9 Hz, 10 Hz, 1H), 7.26–7.42 (m, 3H), 7.64 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.38 (t, J = 8 Hz, 1H
Beispiel 101
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-6,7-difluor-5-hydroxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Ethyl-5-benzyloxy-1-(3-ethoxycarbonylamino-4,6-difluorphenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (500 mg) wurde zu 5 ml 48% Bromwasserstoffsäure und 5 ml Essigsäure zugesetzt. Die Lösung wurde über Nacht rückflusserhitzt. Die Reaktionslösung wurde abkühlen gelassen und im Vakuum eingeengt, und dem Rückstand wurde Ethanol zugesetzt. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Diethylether gewaschen, was 130 mg der Titelverbindung ergab.
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: >270°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
6.64 (dd, J = 6 Hz, 12 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8 Hz, 9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 10 Hz, 11 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H)
Beispiel 102
Ethyl-1-(3-benzyloxycarbonylamino-4,6-difluorphenyl)-6,7-difluor-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
Ethyl-2-methyl-3,4,6-trifluorbenzoylacetat (2,6 g) wurde zu 2,2 mg Ethylorthoformiat und 3,1 g Essigsäureanhydrid zugesetzt, und die Lösung wurde erhitzt und 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde abkühlen gelassen und im Vakuum eingeengt. Dem Rückstand wurden 20 ml Chloroform zugesetzt. Unter Eiskühlung wurde eine Lösung von 2,78 g N-Benzyloxycarbonyl-2,4-difluor-m-phenylendiamin aus Bezugsbeispiel 9 in 10 ml Chloroform zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Lösung 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum eingeengt. Zum Rückstand wurden 1,65 g Kaliumcarbonat und 10 ml N,N-Dimethylformamid zugesetzt. Die Lösung wurde erhitzt und 1 Stunde lang bei 90°C gerührt. Dann wurde die Reaktionslösung abkühlen gelassen und auf Eiswasser gegossen. Der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert und in Chloroform gelöst. Die organische Phase wurde abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Dem Rückstand wurden Ethanol und Diethylether zugesetzt. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Diethylether gewaschen, was 2,4 g der Titelverbindung ergab.
Eigenschaften: gelbes Pulver
Fp.: 202–204°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ:
1.38 (t, J = 7 Hz, 3H), 2.92 (d, J = 3 Hz, 3H), 4.38 (q, J = 7 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.50 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.08 (brs, 1H), 7.19 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.39 (brs, 5H), 8.27 (s, 1H), 8.38 (t, J = 8 Hz, 1H)
Beispiel 103
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-6,7-difluor-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Ethyl-1-[(3-(benzyloxycarbonylamino-4,6-difluorphenyl)]-6,7-difluor-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (2 g) wurde zu 10 ml Salzsäure und 20 ml Essigsäure zu gesetzt. Die Lösung wurde 3 Stunden lang rückflusserhitzt. Die Reaktionslösung wurde abkühlen gelassen und im Vakuum eingeengt. Zum Rückstand wurde Ethanol zugesetzt. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Diethylether gewaschen, was 940 mg der Titelverbindung ergab.
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.: >270°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
2.86 (brs, 3H), 7.07 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.52 (t, J = 11 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H)
Beispiel 104
Ethyl-5,6,7,8-tetrafluor-1-(2,4-difluor-5-nitrophenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinol in-3-carboxylat:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren erhalten wie in Beispiel 97, mit der Ausnahme, dass Ethyl-5,6,7,8-tetrafluor-1-(2,4-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat verwendet wurde.
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.: 235–238°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ: 1.26 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.23 (q, J = 7 Hz, 2H), 8.15 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.95 (t, J = 8 Hz, 1H)
Beispiel 105
Ethyl-5,6,7,8-tetrafluor-1-(2,4-difluor-5-formylaminophenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren erhalten wie in Beispiel 98, mit der Ausnahme, dass Ethyl-5,6,7,8-tetrafluor-1-(2,4-difluor-5-nitrophenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat verwendet wurde.
Eigenschaften: blassbraunes Pulver
Fp.: 179–182°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.25 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.22 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.78 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.55 (t, J = 8 Hz, 1H)
Beispiel 106
Ethyl-5-benzylamino-6,7,8-trifluor-1-(2,4-difluor-5-formylaminophenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
Zu 30 ml Toluol wurden 800 mg Ethyl-5,6,7,8-tetrafluor-1-(2,4-difluor-5-formylaminophenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat, 0,21 ml Benzylamin und 240 mg wasserfreies Kaliumcarbonat zugesetzt. Die Lösung wurde über Nacht rückflusserhitzt. Die Reaktionslösung wurde abkühlen gelassen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Chloroform versetzt und mit Wasser gewaschen. Die Lösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Dem Rückstand wurde Diethylether zugesetzt. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Diethylether gewaschen, was 600 mg der Titelverbindung ergab.
Eigenschaften: gelbes Pulver
Fp.: 151–156°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.24 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.19 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.66 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.36 (s, 3H), 7.73 (t, J = 11 Hz, 1H), 8.33 (s, 2H), 8.50 (t, J = 8 Hz, 1H)
Beispiel 107
Ethyl-5-amino-6,7,8-trifluor-1-(2,4-difluor-5-formylaminophenyl)-1,4-dihydro-4-oxooxochinolin-3-carboxylat:
Zu 20 ml Ethanol und 10 ml Essigsäure wurden 600 mg Ethyl-5-benzylamino-6,7,8-trifluor-1-(2,4-difluor-5-formylaminophenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat und 100 mg 10%-Palladium/Aktivkohle zugesetzt. Unter Wasserstoffatmosphäre wurde die Lösung 2 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysator wurde mithilfe eines Membranfilters entfernt, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Dem Rückstand wurde Diethylether zugesetzt, wonach der Feststoff abfiltriert und mit Diethylether gewaschen wurde, was 420 mg der Titelverbindung ergab.
Eigenschaften: gelbes Pulver
Fp.: >230°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.25 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.20 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.73 (t, J = 11 Hz, 1H), 7.88 (brs, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.49 (t, J = 8 Hz, 1H)
Beispiel 108
5-Amino-1-(3-amino-4,6-difluorphenyl)-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren erhalten wie in Beispiel 99, mit der Ausnahme, dass 5-Amino-6,7,8-trifluor-1-(2,4-difluor-5-formylaminophenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat verwendet wurde.
Eigenschaften: gelbes Pulver
Fp.: >270°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
7.14 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H)
Beispiel 109
Ethyl-1-(3-benzyloxycarbonylamino-4,6-difluorphenyl)-7-chlor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat:
Ethyl-2,6-dichlornicotinoylacetat (11,8 g) wurde zu 8,8 ml Ethylorthoformiat und 13 ml Essigsäureanhydrid zugesetzt, und die Lösung wurde 2 Stunden lang rückflusserhitzt.
Die Reaktionslösung wurde im Vakuum eingeengt. Zu 3,2 g dieser Verbindung wurden 20 ml Toluol zugesetzt. Eine Lösung von 3,1 g N-Benzyloxycarbonyl-2,4-difluor-m-phenylendiamin aus Bezugsbeispiel 9 in 10 ml Toluol und 10 m) Ethanol wurde zugetropft. Nach Beendigung des Zusetzens wurde die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum eingeengt, was Ethyl-2-(2,6-dichlornicotinoyl)-3-(3-benyloxycarbonylamino-4,6-difluorphenylamino)acrylat ergab. Seine gesamte Menge wurde in 10 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, und 1,39 g Kaliumcarbonat wurden zugesetzt. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf Eiswasser gegossen. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Ethanol und Diethylether gewaschen, was 3,4 g der Titelverbindung ergab.
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.: 242–243°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ:
1.41 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.41 (q, J = 7 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 7.01 (brs, 1H), 7.1.3 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.37 (S, 2H), 7.40 (s, 3H), 7.50 (m, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.72 (d, J 8 Hz, 1H)
Beispiel 110
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-chlor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
Zu 1,0 g Ethyl-1-(3-benzyloxycarbonylamino-4,6-difluorphenyl)-7-chlor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat wurden 4 ml 12N Salzsäure und 8 ml Essigsäure zugesetzt. Die Lösung wurde 3 Stunden lang rückflusserhitzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefällte Feststoff in der Reaktionslösung wurde abfiltriert und dann mit Ethanol, Chloroform und Diethylether gewaschen, was 550 mg der Titelverbindung ergab.
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.: >270°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
7.07 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 8 Hz, 1H) 8.96 (s, 1H)
Beispiel 111
7-Chlor-6-fluor-1-(4-fluor-3-nitrophenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
Zu 10 ml konz. Schwefelsäure wurden 1,5 g 7-Chlor-6-fluor-1-(4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure zugesetzt. Kaliumnitrat (1,4 g) wurde portionsweise der Lösung zugesetzt, die erhitzt und 2 Stunden lang bei 80°C gerührt wurde. Die Reaktionslösung wurde abkühlen gelassen, auf Eiswasser gegossen und über Nacht gerührt. Der ausgefällte Niederschlag wurde abfiltriert und dann mit Wasser, Ethanol und Diethylether gewaschen, was 1,1 g der Titelverbindung ergab.
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: >270°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
7.89 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.09–8.17 (m, 1H), 8.59–8.66 (m, 1H), 8.80 (d, J = 7 Hz, 1H) 9.08 (s, 1H)
Beispiel 112
Methyl-7-chlor-6-fluor-1-(4-fluor-3-nitrophenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat:
Zu 25 ml Methanol wurde 1 g Thionylchlorid zugetropft. Der Lösung wurden 1,1 g 7-Chlor-6-fluor-1-(4-fluor-3-nitrophenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure zugesetzt. Die Lösung wurde über Nacht rückflusserhitzt. Die Reaktionslösung wurde abkühlen gelassen und im Vakuum eingeengt. Dem Rückstand wurde Diethylether zugesetzt. Der Feststoff wurde abfiltriert, was 1,4 g der Titelverbindung ergab.
Eigenschaften: gelbes Pulver
Fp.: 207–212°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
3.78 (s, 3H), 7.87 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.10–8.17 (m, 1H), 8.54–8.62 (m, 2H), 8.78 (s, 1H)
Beispiel 113
1-(3-Amino-4-fluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
Methyl-7-chlor-6-fluor-1-(4-fluor-3-notrophenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat (600 mg) wurde in 30 ml Methanol, 10 ml Essigsäure und 30 ml Dichlorethan gelöst, und 100 mg 10%-Palladium/Aktivkohle wurden zugesetzt. Unter Wasserstoffatmosphäre wurde die Lösung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Der Kataly
sator durch einen Membranfilter entfernt, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Dem Rückstand wurden 4 ml Essigsäure und 1 ml Salzsäure zugesetzt. Die Lösung wurde erhitzt und bei 100°C über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum eingeengt. Diethylether wurde dem Rückstand zugesetzt, woraufhin der Feststoff abfiltriert und mit Diethylether gewaschen wurde, was 160 mg der Titelverbindung ergab. Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: >270°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
6.74–6.83 (m, 1H), 6.96 (dd, J = 3 Hz, 8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 9 Hz, 11 Hz, 1H), 8.76 (t, J = 8 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H)
Beispiel 114
Ethyl-7-chlor-1-(3-ethoxycarbonylamino-4,6-difluorphenyl)-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carboxylat:
Ethyl-3-ethoxy-2-(2',6'-dichlor-5'-fluornicotinoyl)acrylat, das nach einem herkömmlichen Verfahren aus 1,25 g Ethyl-2,6-dichlor-5-fluornicotinoylacetat hergestellt worden war, wurde in 10 ml Methanol gelöst. Der Methanollösung wurden 1,30 g N-Ethoxycarbonyl- 2,4-difluor-m-phenylendiamin-methansulfonat aus Bezugsbeispiel 8 gemeinsam mit 500 mg Triethylamin zugesetzt. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum eingeengt. Dem Rückstand wurden 50 ml Chloroform und 50 ml destilliertes Wasser zugesetzt. Nach dem Ausschütteln wurde das Gemisch phasengetrennt. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Dem Rückstand wurden 2,1 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 4 ml N,N-Dimethylformamid zugesetzt. Die Lösung wurde erhitzt und bei 90°C 15 Minuten lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde abkühlen gelassen, und 50 ml Chloroform und 300 ml destilliertes Wasser wurden zugesetzt, gefolgt von Trennung. Die Chloroformphase wurde zweiMal mit 300 ml destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Niederschlag wurde in Ethanol dispergiert, abfiltriert und mit Ethanol und dann mit Diisopropylether gewaschen, was 647 mg der Titelverbindung ergab.
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: 209–212°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.24 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7 Hz, 3H), 4. 1 (q, J = 7 Hz, 2H) , 4.24 (q, J = 7 Hz, 2H), 7. 70 (t, J = 10 Hz, 1H) , 8.03 (t, J = 8 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H)
Beispiel 115
7-Chlor-1-(3-ethoxycarbonylamino-4,6-difluorphenyl)-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
Ethyl-7-chlor-1-(3-ethoxycarbonylamino-4,6-difluorphenyl)-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carboxylat (200 mg) wurde zu einem Gemisch aus 1,5 ml 3N Salzsäure und 1 ml Essigsäure zugesetzt. Die Lösung wurde 3 Stunden und 40 Minuten lang rückflusserhitzt. Die Reaktionslösung wurde abkühlen gelassen, woraufhin der Niederschlag abfiltriert und mit Ethanol und anschließend Diisopropylether gewaschen wurde, was 149 mg der Titelverbindung ergab.
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: 233–235°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.24 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.13 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.71 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.08 (t, J = 8 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 7 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H) 9.65 (s, 1H)
Beispiel 116
Synthese von 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure nach einem anderen Verfahren:
Ethyl-7-chlor-1-(3-ethoxycarbonylamino-4,6-difluorphenyl)-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carboxylat (200 mg) wurde zu einem Gemisch aus 2 ml 6N Salzsäure und 2 ml Essigsäure zugesetzt. Die Lösung wurde 4 Tage lang gerührt und rückflusserhitzt. Die Reaktionslösung wurde abkühlen gelassen, woraufhin der Niederschlag abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, und 6 ml 6N Salzsäure wurden dem Rückstand zugesetzt. Die Lösung wurde 18 Stunden lang gerührt und rückflusserhitzt. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum eingeengt, und 1 ml Ethanol wurden dem Rückstand zugesetzt. Die Lösung wurde stehen gelassen, woraufhin der Niederschlag abfiltriert und mit Ethanol und dann mit Diisopropylether gewaschen wurde, was 29 mg der Titelverbindung als blassgelbes Pulver ergab.
Beispiel 117
7-(3-Aminoazitidin-1-yl)-1-(3-amino-4,6-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
Zu 200 ml Acetonitril wurden 3,7 g 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, 2,18 g 3-Aminoazetidin-dihydrochlorid und 6,06 g Triethylamin zugesetzt. Die Lösung wurde bei 80°C 15 Stunden lang gerührt. Die Reaktionslösung wurde abgekühlt, woraufhin der ausgefällte Feststoff abfil triert und mit Ethanol und Isopropylether gewaschen wurde, was 3,7 g der Titelverbindung ergab.
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: 168,5–170,5°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
3.60–4.60 (m, 5H), 5.35 (brs, 2H), 6.95 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H)
Beispiel 118
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-6-fluor-7-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 117 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyn-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, 3-Hydroxyazetidin-hydrochlorid und Triethylamin verwendet wurden.
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: >253°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
3.60–4.65 (m, 5H), 5.35 (brs, 2H), 5.82 (brs, 1H), 6.95 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 1⁰ ^Hz, 1H), 8.03 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H)
Beispiel 119
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-6-fluor-7-(3-methylaminoazetidin-1-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 117 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und 3-Methylaminoazetidin-dihydrochlorid sowie Triethylamin verwendet wurden.
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.: 135,5–140,5°C
¹H-NMR (d₆-MSO) δ:
2.53 (s, 3H), 3.80–4.90 (m, 5H), 5.38 (brs, 2H), 6.97 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H)
Beispiel 120
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-(3-ethylaminoazetidin-1-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 117 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, 3-Ethylaminoazetidin-dihydrochlorid und Triethylamin verwendet wurden.
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.: 122,5–124°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
0.98 (t, J = 7 Hz, 3H), 2.45 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.20–4.80 (m, 5H), 5.34 (brs, 2H), 6.94 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H)
Beispiel 121
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-(3-ethylaminoazetidin-1-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-hydrochlorid:
Die Titelverbindung in freier Form wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 117 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, 3-Dimethylaminoazetidin-dihydrochlorid und Triethylamin verwendet wurden. Dieser Feststoff (110 mg) wurde in 5 ml Chloroform gelöst, und 2 ml 4N Salzsäure/1,4-Dioxan wurden zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und 2 ml Ethanol wurden dem Rückstand zugesetzt. Der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert, was 60 mg der Titelverbindung ergab.
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: >242°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
2.72 (s, 6H), 3.90–4.80 (m, 5H), 5.20–6.70 (br, 2H), 7.18 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H)
Beispiel 122
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-6-fluor-7-(trans-2-methyl-3-aminoazetidin-1-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 117 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, trans-2-Methyl-3-aminoazetidin-dihydrochlorid und Triethylamin verwendet wurden.
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: >237°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
0.90–1.35 (m, 3H), 3.20–3.55 (m, 2H), 3.80–4.60 (m, 2H), 5.37 (brs, 2H), 6.85–7.05 (m, 1H), 7.25–7.50 (m, 1H), 8.09 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H)
Beispiel 123
7-(3-Aminoazetidin-1-yl)-1-(3-amino-4,6-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-p-toluolsulfonsäuresalz:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 52 erhalten, wobei jedoch Verbindung 117 verwendet wurde.
Eigenschaften: blassrotes Pulver
Fp.: 179–184°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
2.28 (s, 3H), 3.50–4.80 (m, 5H), 6.96 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 8.30 (brs, 3H), 8.74 (s, 1H)
Beispiel 124
7-(3-Aminoazetidin-1-yl)-1-(3-amino-4,6-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-methansulfonsäuresalz:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 52 erhalten, wobei jedoch Methansulfonsäure verwendet wurde.
Eigenschaften: blassrotes Pulver
Fp.: >214°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
2.34 (s, 3H), 3.80–4.80 (m, 5H), 6.96 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 8.31 (brs, 3H), 8.74 (s, 1H)
Beispiel 125
7-(3-Aminoazetidin-3-methylazetidin-1-yl)-1-(3-amino-4,6-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 117 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, 3-Amino-3-methylazetidin-dihydrochlorid und Triethylamin verwendet wurden.
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.: 244–246,5°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.42 (s, 3H), 3.20–4.55 (m, 4H), 5.37 (brs, 2H), 6.95 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H)
Beispiel 126
7-(3-1-Alanylaminoazetidin-1-yl)-1-(3-amino-4,6-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 117 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, 3-1-Alanylaminoazetidin-dihydrochlorid und Triethylamin verwendet wurden.
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: 208,5–214°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 3.55–3.75 (m, 1H), 3.70–4.80 (m, 5H), 5.38 (brs, 2H), 6.97 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.07 (brs, 1H)
Beispiel 127
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-6-fluor-7-(3-L-valylaminoazetidin-1-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 117 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, 3-1-Valylaminoazetidin-dihydrochlorid und Triethylamin verwendet wurden.
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.: 262,5–264,5°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
0.78 (d, J = 7 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.70–1.95 (m, 1H), 2.91 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.70–4.80 (m, 5H), 5.35 (brs, 2H), 6.95 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 8.52 (brs, 1H), 8.69 (s, 1H)
Beispiel 128
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-6-fluor-7-(3-methylaminopyrrolidin-1-yl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 48 erhalten, wobei jedoch 3-Methylaminopyrrolidin-dihydrochlorid verwendet wurde. Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.: 273–276°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.79 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 5.35 (brs, 2H), 6.96 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 12 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H)
Beispiel 129
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-6-fluor-7-[(3S)-3-(methylamino)pyrrolidin-1-yl)]-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 48 erhalten, wobei jedoch (3S)-3-(Methylamino)pyrrolidin-dihydrochlorid verwendet wurde. Eigenschaften: blassbraunes Pulver
Fp.: 246–248°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.79 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 3.18 (m, 2H), 5.35 (brs, 2H) 6.97 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 13 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H)
Beispiel 130
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-6-fluor-7-[(3S)-3-(ethylamino)pyrrolidin-1-yl)]-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 48 erhalten, wobei jedoch (3S)-3-(Ethylamino)pyrrolidin-dihydrochlorid verwendet wurde. Eigenschaften: blassbraunes Pulver
Fp.: 248–251°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
0.98 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.75 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 5.35 (brs, 2H) 6.96 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 11 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 12 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H)
Beispiel 131
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-(3-amino-3-methylpyrrolidin-1-yl)-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 48 erhalten, wobei jedoch 3-Amino-3-methylpyrrolidin-dihydrochlorid verwendet wurde. Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.: 223–225°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.20 (d, J = 3 Hz, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 5.35 (brs, 2H), 6.96 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 13 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H)
Beispiel 132
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-(3-aminomethylpyrrolidin-1-yl)-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 48 erhalten, wobei jedoch 3-Aminomethylpyrrolidin-dihydrochlorid verwendet wurde.
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.: 205–210°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.42–1.98 (m, 2H), 2.60 (d, J = 7 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.96 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 12 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H)
Beispiel 133
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-(4-aminopiperidin-1-yl)-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 48 erhalten, wobei jedoch 4-Aminopiperidin-dihydrochlorid verwendet wurde.
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.: 212–215°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.28 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 3.10 (m, 2H), 4.06 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 6.97 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 12 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H)
Beispiel 134
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-(cis-3-amino-4-methoxypyrrolidin-1-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 48 erhalten, wobei jedoch cis-3-Amino-4-methoxypyrrolidin verwendet wurde.
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: >164°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
3.13 (s, 3H), 3.73 (m, 2H), 3.93 (m, 1H), 5.38 (brs, 2H), 6.97 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 8.10 (d, J = 12 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H)
Beispiel 135
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-6-fluor-7-(3-(2-hydroxyethylamino)pyrrolidin)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 48 erhalten, wobei jedoch 3-(2-Hydroxyethylamino)pyrrolidin-dihydrochlorid verwendet wurde. Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: >235°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.65–2.13 (m, 2H), 2.52–2.70 (m, 2H), 3.42–3.58 (m, 2H), 4.55–4.73 (m, 1H), 5.36 (brs, 2H), 6.97 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 11 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 13 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H)
Beispiel 136
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-(7-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure-hydrochlorid:
Zu 2 ml Dimethylsulfoxid wurden 173 mg 7-t-Butyloxycrbonylamino-5-azaspiro[2.4]heptan in der B-Form und 164 mg Triethylamin zugesetzt. Unter Erhitzen und Rühren bei 80°C wurden 200 mg 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure der Lösung zugesetzt, die bei dieser Temperatur über Nacht gerührt wurde. Nachdem die Reaktionslösung abkühlen gelassen wurde, wurde Diethylether zugesetzt. Die Diethyletherphase wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Chloroform versetzt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Diethylether wurde dem Rückstand zugesetzt, woraufhin der Feststoff abfiltriert wurde. Dem Feststoff wurden 30 ml Chloroform und 5 ml 4N Salzsäure/Dioxan zugesetzt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 2 Stunden wurde die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt. Diethylether wurde dem Rückstand zugesetzt, woraufhin der Feststoff abfiltriert und mit Diethylether gewaschen wurde, was 120 mg der Titelverbindung ergab.
Eigenschaften: gelbes Pulver
Fp.: >222°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
0,78 (m, 4H), 3.26–4.44 (m, 6H), 7.09 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 8.12 (d, J = 13 Hz, 1H), 8.35 (brs, 3H), 8,73 (s, 1H)
Beispiel 137
1-(3-Aminoazetidin-1-yl)-6-fluor-1-(2,4-difluor-5-methylaminophenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 117 erhalten, wobei jedoch 7-Chlor-6-fluor-1-(2,4-difluor-5-methylaminophenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, 3-Aminoazetidin-dihydrochlorid und Triethylamin verwendet wurden.
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: >231°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
2.69 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 3.80–4.80 (m, 5H), 5.83 (brs, 1H), 6.96 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 11 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 12 Hz, 1H), 8.20–8.60 (br, 2H), 8.76 (s, 1H)
Beispiel 138
7-[(3S)-3-Aminopyrrolidin-1-yl]-1-(3-ethoxycarbonylamino-4,6-difluorphenyl)-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
Zu 350 μl N,N-Dimethylformamid wurden 68 mg 1-(3-Ethoxycarbonylamino-4,6-difluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und 70 mg (3S)-3-Aminopyrrolidin zugesetzt. Die Lösung wurde 20 Minuten lang bei 80 °C gerührt. Dann wurden 0,5 ml Ethanol zugesetzt. Die Reaktionslösung wurde abkühlen ge lassen, woraufhin der Niederschlag abfiltriert und mit Ethanol und anschließend Diisopropylether gewaschen wurde, was 73 mg der Titelverbindung ergab.
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.: >280°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.23 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.34 (m, 1H), 1.53–1.95 (m, 3H), 2.42 (m), 2.74 (m), 4.12 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.95 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H)
Beispiel 139
7-(3-Aminoazetidin-1-yl)-1-(3-amino-4,6-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
Unter Rühren bei 80°C wurden 100 mg 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-chlor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure einer Lösung von 61 mg 3-Aminoazetidindihydrochlorid und 119 mg N-Methylpyrrolidin in 3 ml Acetonitril zugesetzt. Die Lösung wurde bei 80°C 2 Stunden und 50 Minuten lang gerührt. Nachdem die Reaktionslösung abkühlen gelassen wurde, wurde mit Diethylether dekantiert. Der Feststoff wurde durch Zugabe einer kleinen Menge Ethanol dispergiert und abfiltriert. Der Feststoff wurde mit Ethanol und anschließend mit Diethylether gewaschen, was 63 mg der Titelverbindung ergab.
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: >240°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
3.50–4.48 (br, 5H), 5.35 (brs, 2H) 6.73 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.32 (d, 7 = 9 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H)
Beispiel 140
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 139 erhalten, wobei jedoch (3S)-3-Aminopyrrolidin verwendet wurde.
Eigenschaften: blassrotbraunes Pulver
Fp.: >261°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.53–1.84 (m, 1H), 1.84–2.15 (m, 1H), 5.33 (brs, 2H), 6.82 (t, J = 10 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 10 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H)
Beispiel 141
1-(3-Amino-6-chlor-4-fluorphenyl)-7-{3-aminoazetidin-1-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 139 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-6-chlor-4-fluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure verwendet wurde.
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: 200–203°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
3.70–4.48 (br, 3H), 5.69 (brs, 2H), 6.96 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 12 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 12 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H)
Beispiel 142
1-(3-Amino-6-methyl-4-fluorphenyl)-7-(3-aminoazetidin-1-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 117 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-6-methyl-4-fluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure verwendet wurde.
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: >238°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.82 (s, 3H), 2.94–4.28 (br, 5H), 5.27 (brs, 3H), 6.74 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 12 Hz, 1H) 8.09 (d, J = 10 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H)
Beispiel 143
1-(3-Amino-4-fluorphenylj-7-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 60 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-6-fluor-4-fluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und (3S)-3-Aminopyrrolidin verwendet wurden.
Eigenschaften: braunes Pulver
Fp.: 262–265°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.56–1.83 (m, 1H), 1.86–2.09 (m, 1H), 5.50 (brs, 2H), 6.67–6.78 (m, 1H), 6.92 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 12 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 13 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H)
Beispiel 144
1-(3-Amino-4-fluorphenyl)-7-[(3S,4S)-3-amino-4-methylpyrrolidin-1-yl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 60 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4-fluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure und (3S,4S)-3-Amino-4-methylpyrrolidin verwendet wurden.
Eigenschaften: braunes Pulver
Fp.: >270°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
0.96 (d, J = 7 Hz, 3H), 2.12 (brs, 1H), 5.50 (s, 2H), 6.68–6.76 (m, 1H), 6.89–7.01 (m, 1H), 7.19 (t, J = 11 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 13 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H)
Beispiel 145
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-(cis-3-hydroxy-4-methylpyrrolidin-1-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinol i n-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 60 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und cis-3-Hydroxy-4-methylpyrrolidin verwendet wurden.
Eigenschaften: braunes Pulver
Fp.: 174–180°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
0.94 (d, J = 7 Hz, 3H), 2.11 (m, 1H), 2.86–3.81 (m, 4H), 3.86 (m, 1H), 5.18 (brs, 2H), 5.93 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 13 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H)
Beispiel 146
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-(trans-3-amino-4-methylpyrrolidin-1-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 60 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und trans-3-Amino-4-methylpyrrolidin-dihydrochlorid verwendet wurden. Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: >164°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.09 (d, 3 = 7 Hz, 3H), 2.28 (m, 1H), 2.97–3.91 (m, 5H), 5.58 (brs, 2H), 5.96 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 14 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H)
Beispiel 147
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-6-fluor-7-[(3S)-3-methylaminopyrrolidin-1-yl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 60 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyn-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und (3S)-3-Methylaminopyrrolidin verwendet wurden.
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: 188–199°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.86 (brs, 1H), 2.00 (brs, 1H), 2.30 (s, 3H), 3.11–3.66 (m, 5H), 5.54 (brs, 2H), 5.95 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 11 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 14 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H)
Beispiel 148
7-(3-Aminoazetidin-1-yl)-1-(3-amino-4,6-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochino-lin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 60 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und 3-Aminoazetidin-dihydrochlorid verwendet wurden.
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.: >183°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
3.76 (brs, 2H), 3.91 (m, 1H), 4.24 (brs, 2H), 5.55 (brs, 2H), 5.77 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 12 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H)
Beispiel 149
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-(trans-3-amino-4-hydroxypyrrolidin-1-yl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 60 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und trans-3-Amino-4-hydroxypyrrolidin-dihydrochlorid verwendet wurden.
Eigenschaften: braunes Pulver
Fp.: >145°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
3.92–4.26 (m, 4H), 5.46 (brs, 2H), 7.10 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 11 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 14 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H)
Beispiel 150
7-(3-Aminoazetidin-1-yl)-1-(3-amino-4,6-difluorphenyl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 60 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und 3-Aminoazetidin-dihydrochlorid verwendet wurden.
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.: >203°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
3.90 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.49 (m, 2H), 5.46 (brs, 2H), 7.08 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.39 (t, 3 = 10 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 13 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H)
Beispiel 151
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-6,8-difluor-7-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 60 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und 3-Hydroxyazetidin-hydrochlorid verwendet wurden.
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.: 218–225°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
4.13 (brs, 2H), 4.50 (brs, 3H), 5.44 (brs, 2H), 5.72 (brs, 1H), 7.08 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 13 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H)
Beispiel 152
7-(3-Aminoazetidin-1-yl)-1-(3-amino-4,6-difluorphenyl)-8-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 60 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und 3-Aminoazetidin-hydrochlorid verwendet wurden.
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: >270°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
3.75 (m, 1H). 4.10 (m, 2H). 4.66 (m, 2H), 5.43 (brs, 2H), 6.97 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.36 ( t, J = 11 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 14 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H)
Beispiel 153
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-8-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 60 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und (3S)-3-Aminopyrrolidin verwendet wurden.
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: >205°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.17 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 3.02–3.81 (m; 5H), 5.41 (brs, 2H), 6.97 (m, 1H), 7.38 (t, J = 11 Hz, 1H) , 7.94 (d, J = 14 Hz, 1H) 8.50 (s, 1H)
Beispiel 154
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-8-chlor-6-fluor-7-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 60 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und 3-Hydroxyazetidin-hydrochlorid verwendet wurden.
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: 145–150°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
4.18 (brs, 2H), 4.47 (brs, 1H), 4.71 (brs, 2H), 5.41 (brs, 2H), 5.71 (d, J = 5 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 14 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H)
Beispiel 156
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-(3-amino-3-methylazetidin-1-yl]-8-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 117 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und 3-Amino-3-methylazetidin verwendet wurden.
Eigenschaften: gelbes Pulver
Fp.: 252–257°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.35 (s, 3H), 4.17 (brs, 2H), 4.30 (brs, 2H), 5.42 (brs, 2H), 6.96 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 14 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H)
Beispiel 157
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-8-chlor-6-fluor-7-(3-methylaminoazetidin-1-yl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 117 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und 3-Methylaminoazetidin verwendet wurden.
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: 220–224°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
2.20 (ss 3H), 3.45 (brs, 1H), 4.12 (brs, 2H), 4.63 (brs, 2H), 5.42 (brs, 2H), 6.96 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 14 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H)
Beispiel 159
7-(3-Aminoazetidin-1-yl)-1-(3-amino-4,6-difluorphenyl)-6-fluor-5-hydroxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 60 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-6,7-difluor-5-hydroxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und 3-Aminoazetidin-dihydrochlorid verwendet wurden. Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: >262°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
3.75–4.02 (m, 3H), 4.24 (brs, 2H), 5.25 (d, J = 7 Hz, 1H), 5.54 (brs, 2H), 6.98 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H)
Beispiel 160
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl)-6-fluor-5-hydroxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 60 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-6,7-difluor-5-hydroxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und (3S)-3-Aminoazetidin verwendet wurden.
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: >237°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
2.01 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 3.34–4.97 (m, 5H), 5.46 (d, J = 7 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H)
Beispiel 161
7-(3-Aminoazetidin-1-yl)-1-(3-amino-4,6-difluorphenyl)-6-fluor-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 60 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-6,7-difluor-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und 3-Aminoazetidin-dihydrochlorid verwendet wurden. Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: >270°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
2.75 (brs, 3H), 3.90 (brs, 2H), 4.01 (brs, 1H), 4.26 (brs, 2H), 5.55 (brs, 2H), 5.65 (d, J = 7 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 11 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H)
Beispiel 162
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-6-fluor-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 60 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-6,7-difluor-5-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und (3S)-3-Aminopyrrolidin verwendet wurden.
Eigenschaften: blassbraunes Pulver
Fp.: >197°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.68 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 3.01–3.65 (m, 5H), 5.53 (brs, 2H), 5.81 (d, J = 7 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 11 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H)
Beispiel 163
5-Amino-1-(3-amino-4,6-difluorphenyl)-7-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 60 erhalten, wobei jedoch 5-Amino-1-(3-amino-4,6-difluorphenyl)-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und (3S)-3-Aminopyrrolidin verwendet wurden.
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: >247°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.62 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.39–3.78 (m, 4H), 5.38 (brs, 2H), 7.02 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.23 (brs, 2H), 7.34 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H)
Beispiel 164
5-Amino-7-(3-aminoazetidin-1-yl)-1-(3-amino-4,6-difluorphenyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 60 erhalten, wobei jedoch 5-Amino-1-(3-amino-4,6-difluorphenyl)-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und 3-Aminoazetidin-dihydrochlorid verwendet wurden. Eigenschaften: gelbes Pulver
Fp.: >237°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
4.04 (brs, 1H), 4.28 (brs, 2H), 4.48 (brs, 2H), 5.41 (brs, 2H), 7.05 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.30 (m, 1H), 8.25 (s, 1H)
Beispiel 165
7-(3-Aminoazetidin-1-yl)-1-(3-amino-6-chlor-4-fluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 139 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-6-chlor-4-fluorphenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure verwendet wurde.
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: >208°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
3.88–4.58 (br, 5H), 5.69 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.92 (brs, 2H), 7.08 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 13 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H).
Beispiel 166
Synthese von Ethyl-7-chlor-1-(2,4-difluor-5-formylaminophenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-napthyridin-3-carboxylat nach einem anderen Verfahren:
Ethyl-7-chlor-6-fluor-1-(2,4-difluor-5-nitrophenyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin-3-carboxylat (305 mg) wurde gemeinsam mit 400 mg Eisenpulver zu 1,5 ml Ameisensäure zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 80°C 3 Stunden lang gerührt. Unlösliche Bestandteile wurden durch Filtration durch Celit entfernt, woraufhin das Filtrat im Vakuum eingeengt wurde. Der Niederschlag wurde in Ethanol dispergiert, abfiltriert und mit Ethanol und dann mit Diisopropylether gewaschen, was 295 mg der Titelverbindung als blassgelbes Pulver ergab.
Bezugsbeispiel 10
N-(t-Butoxycarbonyl)-2,4-difluor-m-phenylendiamin:
N-(t-Butoxycarbonyl)-2,4-difluor-5-nitroanilin wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Bezugsbeispiel 8 als farblose Kristalle erhalten, wobei jedoch anstelle von Ethanol t-Butanol verwendet wurde.
Dieses Produkt (3,8 g) wurde gemeinsam mit 360 mg 10%-Palladium/Aktivkohle zu 50 ml Methanol zugesetzt. Hydrierung wurde bei Raumtemperatur 4 Tage lang durchgeführt. Nachdem der Katalysator abfiltriert worden war, wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Niederschlag wurde in Diisopropylether dispergiert und abfiltriert, was 3,2 g der Titelverbindung als blassbraune Kristalle ergab.
Bezugsbeispiel 11
Ethyl-8-chlor-1-(2-chlor-4-fluorphenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-2-carboxylat:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Bezugsbeispiel 6 erhalten, wobei jedoch 2-Chlor-4-fluoranilin verwendet wurde.
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.: 208–212°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ:
1.40 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.16–7.23 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 3 Hz, J = 8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 5 Hz, J = 9 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.35 (t, J = 9 Hz, 1H)
Bezugsbeispiel 12
Ethyl-8-chlor-6,7-difluor-1-(4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Bezugsbeispiel 6 erhalten, wobei jedoch 2-Fluoranilin verwendet wurde.
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.:226–231°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ:
1.39 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.39 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.20–7.24 (m, 2H), 7.34–7.35 (m, 2H), 8.34 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H)
Bezugsbeispiel 13
Ethyl-8-chlor-6,7-difluor-1-(4-fluor-2-methylphenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Bezugsbeispiel 6 erhalten, wobei jedoch 2-Methyl-4-fluoranilin verwendet wurde.
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: 180–182°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ:
1.40 (t, J = 7 Hz, 3H), 2.10 (s, 3H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.02–7.10 (m, 2H), 7.22–7.36 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.37 (t, J = 9 Hz, 1H)
Bezugsbeispiel 14
Ethyl-1-(2-Brom-4-fluorphenyl)-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Bezugsbeispiel 6 erhalten, wobei jedoch 2-Brom-4-fluoranilin verwendet wurde.
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: 183–188°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ:
1.40 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.18–7.32 (m, 1H), 7.48–7.55 (m, 2H) 8.27 (s, 1H), 8.36 (t, J = 9 Hz, 1H)
Bezugsbeispiel 15
Ethyl-1-(2-Methoxy-4-fluorphenyl)-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Bezugsbeispiel 6 erhalten, wobei jedoch 2-Methoxy-4-fluoranilin verwendet wurde.
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.: 240–246°C (Zers.)
¹H-NMR (CDCl₃) δ:
1.40 (t, J = 7 Hz, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.39 (q, J = 7 Hz, 2H), 6.72–6.89 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, 1H) 8.30 (s, 1H), 8.34 (t, J = 10 Hz, 1H)
Bezugsbeispiel 16
Ethyl-8-chlor-1-(4-chlor-2-fluorphenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Bezugsbeispiel 6 erhalten, wobei jedoch 4-Chlor-2-fluoranilin verwendet wurde.
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.: 159–160°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ:
1.40 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.39 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.31–7.47 (m, 2H), 8.32–8.40 (m, 2H)
Bezugsbeispiel 17
Ethyl-8-chlor-6,7-difluor-1-(2,4,6-trifluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Bezugsbeispiel 6 erhalten, wobei jedoch 2,4,6-Trifluoranilin verwendet wurde.
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: 135–149°C (Zers.)
¹H-NMR (CDCl₃) δ:
1.40 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2H), 6.93 (t, J = 7 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8,34 (t, J = 10 Hz, 1H)
Bezugsbeispiel 18
8-Chlor-6,7-difluor-1-(2,4,6-trifluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Ethyl-8-chlor-6,7-difluor-1-(2,4,6-trifluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (1,2 g) wurde zu 5 ml konz. Salzsäure und 1 ml Essigsäure zugesetzt. Die Lösung wurde 3 Stunden lang rückflusserhitzt. Die Reaktionslösung wurde abkühlen gelassen, woraufhin der gefällte Feststoff abfiltriert und mit Ethanol und Diethylether gewaschen wurde, was 750 mg der Titelverbindung ergab.
Eigenschaften: blassrotes Pulver
Fp.: >158°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
7.60–7.72 (m, 2H), 8.41 (t, J = 9 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H)
Beispiel 167
1-(3-Amino-4,6-Difluorphenyl)-7-(trans-3-amino-2-methylazetidin-1-yl)-8-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 117 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und trans-3-Amino-2-methylazetidin verwendet wurden.
Eigenschaften: braunes Pulver
Fp.: >211°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.38 (brs, 3H), 3.73–3.90 (m, 1H), 4.69–4.82 (m, 1H), 4.82–4.97 (m, 1H), 5.32–5.48 (m, 1H), 5.49 (s, 1H), 6.70–7.59 (m, 2H), 7.94 (d, J = 14 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H)
Beispiel 169
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-[(3S,4R)-3-amino-4-methylpyrrolidin-1-yl]-8-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochi nol in-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 117 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und (3S,4R)-3-Amino-2-methylpyrrolidin verwendet wurden. Eigenschaften: gelbes Pulver
Fp.: 170–179°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
0.95–1.11 (m, 3H), 1.88–2.09 (m, 1H), 2.60–3.72 (m, 5H), 5.38 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 6.82–7.52 (m, 2H), 7.96 (d, J = 14 Hz, 1H), 8.40 (brs, 1H)
Beispiel 170
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-[(3R)-3-aminopyrrolidin-1-yl]-8-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 117 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und (3R)-3-Aminopyrrolidin verwendet wurden.
Eigenschaften: braunes Pulver
Fp.: 169–179°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.52–1.80 (m, 1H), 1.84–2.07 (m, 1H), 2.71–3.82 (m, 5H), 5.40 (brs, 2H), 6.93 (m, 1H), 7.36 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 14 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H)
Beispiel 171
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-(3-aminoazetidin-1-yl)-8-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure-p-toluolsulfonsäuresalz:
Zu 0,5 ml N,N-Dimethylformamid wurden 440 mg 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-(3-aminoazetidin-1-yl)-8-chlor-6-fluor-1,4-dihyro-4-oxchinolin-3-cabonsäure und dann 191 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat zugesetzt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Diethylether wurde der Reaktionslösung zugesetzt, und der Überstand wurde entfernt. Ethanol wurde dem Rückstand zugesetzt, woraufhin der Feststoff abfiltriert und mit Diethylether gewaschen wurde, was 340 mg der Titelverbindung ergab. Eigenschaften: gelbes Pulver
Fp.: 211–220°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
2.28 (s, 3H), 4.04 (brs, 1H), 4.42 (brs, 2H), 4.76 (brs, 2H), 6.99 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 11 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 15 Hz, 1H), 8.33 (brs, 3H), 8.44 (s, 1H)
Beispiel 172
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-(3-aminoazetidin-1-yl)-8-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure-methansulfonsäuresalz:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 171 erhalten, wobei jedoch Methansulfonsäure verwendet wurde.
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: 180–190°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
2.35 (s, 3H), 4.04 (brs, 1H), 4.43 (brs, 2H), 4.75 (brs, 2H), 6.99 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 11 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 14 Hz, 1H), 8.36 (brs, 3H), 8.48 (s, 1H)
Beispiel 173
Ethyl-8-chlor-4,6-difluor-1-(2-chlor-4-fluor-5-nitrophenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 97 erhalten, wobei jedoch Ethyl-8-chlor-6,7-difluor-1-(2-chlor-4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat verwendet wurde.
Eigenschaften: braunes Pulver
Fp.: 197–201°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.27 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.25 (q, J = 7 Hz, 2H), 8.23–8.32 (m, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.94 (d, J = 7 Hz, 1H)
Beispiel 174
1-(3-Amino-6-chlor-4-fluorphenyl)-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Zu 5 ml Ameisensäure wurden 1,5 g Ethyl-8-chlor-6,7-difluor-1-(2-chlor-4-Fluor-5-nitrophenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat und 2 g Eisen zugesetzt. Die Lösung wurde 2 Stunden lang auf 60°C erhitzt und gerührt. Unlösliche Bestandteile wurden mittels Filtration durch Celit entfernt und mit Ameisensäure und Chloroform gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Ethanol wurde dem Rückstand zugesetzt, woraufhin der Feststoff abfiltriert und mit Diethylether gewaschen wurde. Dem Feststoff wurden 4 ml konzentrierte Salzsäure und 4 ml Essigsäure zugesetzt. Die Lösung wurde 1 Stunde lang rückflusserhitzt und abkühlen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Ethanol und Diethylether gewaschen, was 970 mg der Titelverbindung ergab.
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: 237–242°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
7.12 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 12 Hz, 1H), 8.41 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H)
Beispiel 175
7-(3-Aminoazetidin-1-yl)-1-(3-amino-6-chlor-4-fluorphenyl)-8-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 117 erhalten, wobei jedoch 8-Chlor-6,7-difluor-1-(3-amino-6-chlor-4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure verwendet wurde.
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.: >265°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
3.70 (brs, 1H), 4.06 (brs, 2H), 4.67 (brs, 2H), 5.76 (s, 2H), 6.99 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 11 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 14 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H)
Beispiel 176
1-(3-Amino-6-chlor-4-fluorphenyl)-7-[(3S)-3-aminopyrrolidin-1-yl)-8-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 117 erhalten, wobei jedoch 8-Chlor-6,7-difluor-1-(3-amino-6-chlor-4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und (3S)-3-Aminopyrrolidin verwendet wurden.
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: >195°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.52–1.74 (m, 1H), 1.91–2.15 (m, 1H), 2.71–3.80 (m, 5H), 5.75 (brs, 2H), 6,99 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 11 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 14 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H)
Beispiel 177
Ethyl-8-chlor-6,7-difluor-1-(4-fluor-5-nitrophenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 97 erhalten, wobei jedoch 8-Chlor-6,7-difluor-1-(4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat verwendet wurde.
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.: 249–256°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.26 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.23 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.84 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.14–8.19 (m, 1H), 8.23 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.65–8.68 (m, 1H)
Beispiel 178
8-Chlor-6,7-difluor-1-(3-amino-4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 174 erhalten, wobei jedoch 8-Chlor-5,6,7-trifluor-1-(4-Fluor-5-nitrophenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat verwendet wurde.
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.: 238–243°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
6.74–6.89 (m, 1H), 6.95–7.07 (m, 1H), 7.21 (t, J = 8 Hz, 1H), 8.40 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H)
Beispiel 179
7-(3-Aminoazetidin-1-yl)-1-(3-amino-4-fluorphenyl)-8-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 117 erhalten, wobei jedoch 8-Chlor-6,7-difluor-1-(3-amino-4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure verwendet wurde.
Eigenschaften: gelbes Pulver
Fp.: 236–246°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
3.77 (brs, 1H), 4.12 (brs, 2H), 4.66 (brs, 2H), 5.58 (s, 2H), 6.60–6.72 (m, 1H), 6.87 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 14 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H)
Beispiel 180
Ethyl-8-chlor-6,7-difluor-1-(4-fluor-2-methyl-5-nitrophenyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 97 erhalten, wobei jedoch 8-Chlor-6,7-difluor-1-(2-methyl-4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat verwendet wurde.
Eigenschaften: rotes Pulver
Fp.: 187–191°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.40 (t, J = 7 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 4.20 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 11 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.38 (t, J = 9 Hz, 1H)
Beispiel 181
8-Chlor-6,7-difluor-1-(3-amino-4-fluor-6-methylphenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 174 erhalten, wobei jedoch Ethyl-8-chlor-6,7-difluor-1-(-4-fluor-2-methyl-5nitrophenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat verwendet wurde.
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.: 225–230°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.89 (s, 3H), 7.00 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 12 Hz, 1H), 8.42 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H)
Beispiel 182
1-(3-Amino-4-fluor-6-methylphenyl)-7-(3-aminoazetidin-1-yl)-8-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 117 erhalten, wobei jedoch 8-Chlor-6,7-difluor-1-(3-amino-4-Fluor-6-methylphenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure verwendet wurde.
Eigenschaften: braunes Pulver
Fp.: >251°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.88 (s, 3H), 3.71 (brs, 1H), 4.06 (brs, 2H), 4.65 (brs, 2H), 5.38 (s, 2H), 6.79 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 11 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 13 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H)
Beispiel 183
Ethyl-1-(2-Brom-4-fluor-5-nitrophenyl)-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 97 erhalten, wobei jedoch Ethyl-1-(2-brom-4-fluorphenyl)-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat verwendet wurde.
Eigenschaften: braunes Pulver
Fp.: 205–214°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.27 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.25 (q, J = 7 Hz, 2H), 8.27 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 11 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.91 (d, J = 8 Hz, 1H)
Beispiel 184
8-Chlor-6,7-difluor-1-(3-amino-6-brom-4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 117 erhalten, wobei jedoch Ethyl-1-(2-brom-4-Fluor-5-nitrophenyl)-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat verwendet wurde.
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: 231–239°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
7.14 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 11 Hz, 1H), 8.43 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H)
Beispiel 185
7-(3-Aminoazetidin-1-yl)-1-(3-amino-6-brom-4-fluorphenyl)-8-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 117 erhalten, wobei jedoch 8-Chlor-6,7-difluor-1-(3-amino-6-brom-4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure verwendet wurde.
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: >200°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
3.89 (brs, 1H), 4.27 (brs, 2H), 4.71 (brs, 2H), 5.81 (s, 2H), 7.03 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 11 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 14 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H)
Beispiel 186
Ethyl-1-(2-methoxy-4-Fluor-5-nitrophenyl)-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 97 erhalten, wobei jedoch Ethyl-1-(2-methoxy-4-fluorphenyl)-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat verwendet wurde.
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: 220–225°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ:
1.40 (t, J = 7 Hz, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 12 Hz, 1H), 8.21–8.30 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.34 (t, J = 9 Hz, 1H)
Beispiel 187
8-Chlor-6,7-difluor-1-(3-amino-6-methoxy-4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 174 erhalten, wobei jedoch Ethyl-1-(2-methoxy-4-fluor-5-nitrophenyl)-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat verwendet wurde.
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: 143–151°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
3.70 (s, 3H), 7.19–7.37 (m, 2H), 8.40 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H)
Beispiel 188
1-(3-Amino-6-methoxy-4-fluorphenyl)-7-(3-aminoazetidin-1-yl)-8-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 117 erhalten, wobei jedoch 8-Chlor-6,7-difluor-1-(3-amino-6-methoxy-4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure verwendet wurde.
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: >244°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
3.68 (brs, 4H), 4.05 (brs, 2H), 4.65 (brs, 2H), 5.01 (s, 2H), 6.87 (brs, 1H), 7.09 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 14 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H)
Beispiel 189
Ethyl-1-(3-benzyloxycarbonylamino-4,6-difluorphenyl)-8-chlor-6,7-difluor-5-nitro-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 102 erhalten, wobei jedoch Ethyl-3-chlor-2,4,5-trifluor-6-nitrobenzoylacetat verwendet wurde. Eigenschaften: braunes Pulver
Fp.: 233–241°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.38 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.38 (q, J = 7 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.01–7.15 (m, 2H), 7.40 (s, 5H), 8.32–8.40 (m, 1H), 8.36 (s, 1H)
Beispiel 190
5-Amino-1-(3-amino-4,6-difluorphenyl)-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 174 erhalten, wobei jedoch Ethyl-1-(3-benzyloxycarbonylamino-4,6-difluorphenyl)-8-chlor-6,7-difluor-5-nitro-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat verwendet wurde.
Eigenschaften: gelbes Pulver
Fp.: >270°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
7.02 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H)
Beispiel 191
5-Amino-1-(3-amino-4,6-difluorphenyl)-7-(3-aminoazetidin-1-yl)-8-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 117 erhalten, wobei jedoch 5-Amino-1-(3-amino-4,6-difluorphenyl)-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure verwendet wurde.
Eigenschaften: braunes Pulver
Fp.: >229°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
3.98 (brs, 1H), 4.38 (brs, 2H), 4.67 (brs, 2H), 5.39 (s, 2H), 6.90 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 11 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H)
Beispiel 192
Ethyl-1-(3-benzyloxycarbonylamino-4,5,6-trifluorphenyl)-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 102 erhalten, wobei jedoch Ethyl-3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoylacetat und N-Benzyloxycarbonyl-4,5,6-trifluor-m-phenylendiamin verwendet wurden.
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.42 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.05 (brs, 1H), 7.39 (s, 5H), 8.19 (brs, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.34 (t, J = 8 Hz, 1H)
Beispiel 193
1-(3-Amino-4,5,6-trifluorphenyl)-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 103 erhalten, wobei jedoch Ethyl-1-(3-benzyloxycarbonylamino-4,5,6-trifluorphenyl)-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat verwendet wurde.
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.: 232–238°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
6.88 (dd, J = 4 Hz, J = 9 Hz, 1H), 8.40 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H)
Beispiel 194
7-(3-Aminoazetidin-1-yl)-1-(3-amino-4,5,6-trifluorphenyl)-8-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 117 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,5,6-trifluorphenyl)-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure verwendet wurde.
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: >224°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
3.73 (brs, 1H), 4.08 (brs, 2H), 4.68 (brs, 2H), 5.78 (s, 2H), 6.78 (t, J = 6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 14 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H)
Beispiel 195
Ethyl-1-(3-t-butyloxycarbonylamino-4,6-difluorphenyl)-8-brom-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxoch inolin-3-carboxylat:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 102 erhalten, wobei jedoch Ethyl-3-brom-2,4,5-trifluorbenzoylacetat und N-(t-Butoxycarbonyl)-2,4-difluor-m-phenylendiamin aus Bezugsbeispiel 10 verwendet wurden.
¹H-NMR (CDCl₃) δ:
1.40 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.54 (s, ^9H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2H), 6.81 (brs, 1H), 7.07 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.25–8.48 (m, 2H), 8.38 (s, 1H)
Beispiel 196
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-8-brom-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 103 erhalten, wobei jedoch Ethyl-1-(3-t-butyloxycarbonylamino-4,6-difluorphenyl)-8-brom-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat verwendet wurde.
Eigenschaften: gelbes Pulver
Fp.: 228–232°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
7.05 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 11 Hz, 1H), 8.43 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H)
Beispiel 197
7-(3-Aminoazetidin-1-yl)-1-(3-amino-4,6-difluorphenyl)-8-brom-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 117 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-8-brom-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure verwendet wurde.
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: >206°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
3.76 (brs, 1H), 4.07 (brs, 2H), 4.68 (brs, 2H), 5.41 (s, 2H), 6.92 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 11 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 14 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H)
Beispiel 198
Ethyl-1-[3-(N-t-butoxycarbonyl-N-methylamino)-4,6-difluorphenyl]-8-chlor-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure:
Ethyl-3-ethoxy-2-(3'-chlor-2',4',5'-trifluorbenzoyl)acrylat, das nach einem herkömmlichen Verfahren aus 1,40 g Ethyl-3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoylacetat hergestellt worden war, wurde in 10 ml Chloroform gelöst. Der Chloroformlösung wurde N-(t-Butoxycarbonyl)-4,6-difluor-m-phenylendiamin zugesetzt, während das Ende der Reaktion mittels DC verfolgt wurde. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum eingeengt. Dem Rückstand wurden 1,4 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 6 ml N,N-Dimethylformamid zugesetzt. Das Gemisch wurde 10 Minuten lang bei 90°C gerührt. Die Lösung wurde abkühlen gelassen, weiters mit 1,4 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 5,0 g Methyliodid versetzt und 2 Stunden lang bei 60°C gerührt. Der Lösung wurden zur Phasentrennung 50 ml Chloroform und 500 ml destilliertes Wasser zugesetzt. Die Chloroformphase wurde zweiMal mit 500 ml destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Dem Rückstand wurden 3 ml Ethanol zugesetzt. Die Lösung wurde stehen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Ethanol und anschließend mit Diisopropylether gewaschen, was 1,38 g der Titelverbindung ergab.
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: 192–194°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ:
1.43 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 3.22 (s, 3H), 4.41 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8 Hz, 10 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H)
Beispiel 199
1-(3-Methylamino-4,6-difluorphenyl)-8-chlor-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure:
Zu 4 ml eines Gemischs aus 4N Salzsäure und Essigsäure (Volumsverhältnis 1 : 1) wurden 1,26 g Ethyl-1-[3-(N-t-butoxycarbonyl-N-methylamino)-4,6-difluorphenyl]-8-chlor-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carboxylat zugesetzt. Die Lösung wurde 1,5 Stunden lang gerührt und rückflusserhitzt. Nachdem 5 ml destilliertes Wasser zugesetzt worden waren, wurde die Reaktionslösung abkühlen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Ethanol und anschließend mit Diisopropylether gewaschen, was 890 mg der Titelverbindung ergab.
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: 217–220°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
2.67 (d, J = 5 Hz, 3H), 5.95 (brs, 1H), 7.06 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 10 Hz, 12 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 9 Hz, 10 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H)
Beispiel 200
7-(3-Aminoazetidinyl)-1-(3-methylamino-4,6-difluorphenyl)-8-chlor-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure:
Zu 650 mg N,N-Dimethylformamid wurden 150 mg 1-(3-Methylamino-4,6-difluorphenyl)-8-chlor-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure, 110 mg 3-(Aminoazetidin-dihydrochlorid und 250 mg N-Methylpyrrolidin zugesetzt. Die Lösung wurde 1 Stunde lang bei 90°C gerührt. Nachdem 0,5 ml Ethanol zugesetzt worden waren, wurde die Reaktionslösung abkühlen gelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Ethanol und anschließend mit Diisopropylether gewaschen, was 130 mg der Titelverbindung ergab.
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.: 208–212°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
2.68 (d, J = 5 Hz, 3H), 3.69 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 4.65 (m, 2H), 5.89 (brs, 1H), 6.96 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 14 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H)
Beispiel 201
Ethyl-1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-6,7-difluor-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
Zu 4,1 g Ethyl-2,4,5-trifluor-3-methoxybenzoylacetat wurden 8,6 ml Essigsäureanhydrid und 3,2 ml Triethylorthoformiat zugesetzt. Nachdem die Lösung 2 Stunden lang rückflusserhitzt worden war, wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Toluol wurde dem Rückstand zugesetzt, gefolgt von azeotroper Destillation. Dem Rückstand wurden 10 ml Chloroform zugesetzt. Eine Lösung von 1,81 g N-Benzyloxycarbonyl-2,4-difluor-m-phenylendiamin in 10 ml Chloroform wurde zur Lösung bei 0°C zugetropft und bei Raumtemperatur 3 Tage lang gerührt. Aus der Reaktionslösung wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und sie wurde zur Reinigung Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionslösungsmittel: Ethylacetat/Hexan = 1/8) unterzogen, was 2,4 g eines öligen Produkts er gab. Einer Lösung von 580 mg des öligen Produkts in 4 ml N,N-Dimethylformamid wurden 138 mg Kaliumcarbonat zugesetzt. Die Lösung wurde 25 Minuten lang bei 100°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf Eiswasser gegossen, und dann wurden Eiswasser und Ethylacetat zugesetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionslösungsmittel : Chloroform/ Methanol = 10 : 1) unterzogen. Der so erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und mit Diethylether gewaschen, was 250 mg der Titelverbindung ergab.
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: 159–162°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ:
1.39 (t, J = 7 Hz, 3H), 3.57 (s, 3H), 4.37 (q, J = 7 Hz, 2H), 6.84 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.0 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.08 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H)
Beispiel 202
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-6,7-difluor-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 103 erhalten, wobei jedoch Ethyl-1-(3-amino-4,6-difluorphenyl)-6,7-difluor-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat verwendet wurde.
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.: >277°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
3.12 (s, 3H), 6.71 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H)
Beispiel 203
7-(3-Aminoazetidin-1-yl)-1-(3-amino-4,6-difluorphenyl)-6-fluor-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
In 4 ml Diethylether wurden 170 mg 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-6,7-difluor-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure suspendiert. Unter Eiskühlung wurden der Suspension 9 ml Bortrifluorid-diethylether-Komplex zugesetzt, und das Ganze wurde bei Raumtemperatur 1,5 Stunden lang gerührt. Der Reaktionslösung wurde Diethylether zugesetzt, woraufhin der ausgefällte Feststoff abfiltriert und mit Ethanol und anschließend mit Diethylether gewaschen wurde, was ein blassgelbes Pulver ergab.
Während eine Lösung von 70 mg 3-Aminoazetidin-dihydrochlorid und 0,17 ml Triethylamin in 1 ml Dimethylsulfoxid bei 70°C gerührt wurde, wurden 100 mg der oben erhaltenen Verbindung zugesetzt. Rühren wurde bei dieser Temperatur 2 Stunden lang fortgesetzt. Diethylether wurde der Reaktionslösung zugesetzt, gefolgt von Dekantieren. Dem Rückstand wurden 5 ml 80%iges Methanol und 5 ml Triethylamin zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht rückflusserhitzt. Der Reaktionslösung wurde Ethanol zugesetzt, woraufhin der Feststoff abfiltriert wurde, was 34 mg der Titelverbindung als gelblich-braunes Pulver ergab.
Eigenschaften: gelbes Pulver
Fp.: >290°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
3.11 (s, 3H), 3.74–3.89 (m, 2H), 3.90–4.02 (m, 1H), 4.38–4.48 (m, 2H), 5.36 (brs, 2H), 7.14 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 12 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H)
Beispiel 204
8-Chlor-6,7-difluor-1-(2,4,6-trifluor-3-nitrophenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 9 erhalten, wobei jedoch 8-Chlor-6,7-difluro-1-(2,4,6-trifluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure verwendet wurde.
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: 157–159°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
8.16 (t, J = 11 Hz, 1H), 8.40 (t, J = 9 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H)
Beispiel 205
Ethyl-8-chlor-6,7-difluor-1-(2,4,6-trifluor-3-nitrophenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
Zu 830 mg 8-Chlor-6,7-difluor-1-(2,4,6-trifluor-3-nitrophenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure wurden 2 ml Thionylchlorid zugesetzt. Die Lösung wurde bei 80°C über Nacht gerührt. Unter Eiskühlung wurden zur Reaktionslösung langsam 4 ml Ethanol zugetropft. Aus der Reaktionslösung wurde das Lösungsmittel abdestilliert, woraufhin der ausgefällte Feststoff abfiltriert wurde, was 310 mg der Titelverbindung ergab.
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: 167–169°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ:
1.41 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.41 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.35 (t, J = 9 Hz, 1H)
Beispiel 206
Ethyl-8-chlor-6,7-difluor-1-(2,4,6-trifluor-3-formylaminophenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 166 erhalten, wobei jedoch Ethyl-8-chlor-6,7-difluor-1-(2,4,6-trifluor-3-nitrophenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat verwendet wurde.
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: 197–199°C
Beispiel 207
1-(3-Amino-2,4,6-trifluorphenyl)-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 19 erhalten, wobei jedoch Ethyl-8-chlor-6,7-difluor-1-(2,4,6-trifluor-3-formylaminophenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat verwendet wurde.
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
5.57 (brs, 2H), 7.42 (t, J = 11 Hz, 1H), 8.40 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H)
Beispiel 208
7-(3-Aminoazetidin-1-yl)-1-(3-amino-2,4,6-trifluorphenyl)-8-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 117 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-2,4,6-trifluorphenyl)-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat verwendet wurde.
Eigenschaften: blassbraunes Pulver
Fp.: >290°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
3.77–3.86 (m, 1H), 4.15–4.27 (m, 2H), 4.64–4.75 (m, 1H), 5.52 (brs, 2H), 7.38 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 13 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H)
Beispiel 209
Ethyl-1-(3-benzyloxycarbonylamino-2,6-difluorphenyl)-6-chlor-7,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 102 erhalten, wobei jedoch Ethyl-5-chlor-2,3,4-trifluorbenzoylacetat und 3-Benzyloxycarbonyl-2,4-difluor-m-phenylendiamin verwendet wurden.
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: 204–205°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ:
1.39 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.38 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.02 (brs, 1H), 7.11 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.39 (s, 5H), 8.28 (s, 1H), 8.35–8.50 (m, 2H)
Beispiel 210
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-6-chlor-7,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 103 erhalten, wobei jedoch Ethyl-1-(3-benzyloxycarbonylamino-4,6-difluorphenyl-6-chlor-7,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat verwendet wurde.
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.: 276–278°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
7.15 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 11 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H)
Beispiel 211
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-[(3S)-3aminopyrrolidin-1-yl]-6-chlor-8-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 60 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-6-chlor-7,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure verwendet wurde.
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: >240°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.51–1.68 (m, 1H), 1.88–2.04 (m, 1H), 5.44 (brs, 2H), 7.09 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 11 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.48 (s, 1H)
Beispiel 212
7-(3-Aminoazetidin-1-yl)-1-(3-amino-4,6-difluorphenyl)-6-chlor-8-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 60 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl-6-chlor-7,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und 3-Aminoazetidin-dihydrochlorid verwendet wurden.
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: 190–193°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
3.65–3.77 (m, 1H), 3.97–4.10 (m, 2H), 4.52–4.68 (m, 2H), 5.44 (brs, 2H), 7.07 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 11 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.45 (s, 1H)
Beispiel 213
Ethyl-8-chlor-1-(4-chlor-2-fluor-5-nitrophenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 97 erhalten, wobei jedoch Ethyl-8-chlor-1-(4-chlor-2-fluorphenyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat verwendet wurde.
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.: 206–208°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ:
1.40 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.34 (t, J = 10 Hz, 1H)
Beispiel 214
Ethyl-8-chlor-1-(4-Chlor-6-fluor-3-formylaminophenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 166 erhalten, wobei jedoch Ethyl-8-chlor-1-(4-chlor-2-fluor-5-nitrophenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat verwendet wurde.
Eigenschaften: blassbraunes Pulver
Fp.: 241–244°C
Beispiel 215
1-(3-Amino-4-chlor-6-fluorphenyl)-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 19 erhalten, wobei jedoch Ethyl-8-chlor-1-(4-chlor-6-fluor-3-formylaminophenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat verwendet wurde.
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: 255–258°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
7.08 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 10 Hz, 1H), 8.40 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H)
Beispiel 216
7-(3-Aminoazetidin-1-yl)-1-(3-amino-4-chlor-6-fluorphenyl)-8-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 60 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4-chlor-6-fluorphenyl)-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und 3-Aminoazetidin-dihydrochlorid verwendet wurden. Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: >290°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
3.66–3.79 (m, 1H), 4.00–4.15 (m, 2H), 4.60–4.74 (m, 2H), 5.61 (brs, 2H), 7.00 (d, J = 10 Hz, H), 7.50 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 14 Hz, 1H)
Beispiel 217
Ethyl-1-(3-t-butoxycarbonylamino-4-Fluor-2-methoxyphenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 102 erhalten, wobei jedoch Ethyl-3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoylacetat und 3-t-Butoxycarbonylamino-4-fluor-2-methoxyanilin verwendet wurden.
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: 184–189°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ:
1.39 (t, J = 7 Hz, 3H). 3.64 (s, 3H), 4.39 (q, J = 7 Hz, 2H), 6.05 (brs, 1H), 7.06 (t, J = 8 Hz, 1H) 7.21–7.29 (m, 1H) 8.31–8.40 (m, 2H)
Beispiel 218
1-(3-Amino-4-fluor-2-methoxyphenyn-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 103 erhalten, wobei jedoch Ethyl-1-(3-t-butoxycarbonylamino-4-Fluor-2-methoxyphenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat verwendet wurde.
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: 203–215°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
3.43 (s, 3H), 6.78–6.90 (m, 1H), 7.08 (t, J = 8 Hz, 1H), 8.42 (t, J = 7 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H)
Beispiel 219
7-(3-Aminoazetidin-1-yl)-1-(3-amino-4-fluor-2-methoxyphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 117 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4-fluor-2-methoxyphenyl)-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 3-Aminoazetidin-dihydrochlorid und N-Methylpyrrolidin verwendet wurden.
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.: >179°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
3.42 (s, 3H), 3.96–4.13 (m, 2H), 4.55–4.72 (m, 2H), 5.40 (brs, 2H), 6.71–6.83 (m, 1H), 7.03 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 14 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H)
Beispiel 220
Ethyl-6,7,8-trichlor-1-(3-benzyloxycarbonylamino-4,6-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 102 erhalten, wobei jedoch Ethyl-2,3,4,5-tetrachlorbenzoylacetat und 3-Benzyloxycarbonyl-2,4-difluor-m-phenylendiamin verwendet wurden.
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: 128–129°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ:
1.40 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.40 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.03–7.14 (m, 2H), 7.40 (s, 5H), 8.27 (s, 1H), 8.60 (s, 1H)
Beispiel 221
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl-6,7,8-trichlor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 103 erhalten, wobei jedoch Ethyl-6,7,8-trichlor-1-(3-benzyloxycarbonylamino-4,6-difluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat verwendet wurde.
Eigenschaften: farbloses Pulver
Fp.: 251–252°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
7.01 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 10 Hz, 1H) 8.52 (s, 1H), 8.66 (s, 1H)
Beispiel 222
Ethyl-1-(3-amino-4,6-difluorphenyl-6,7-difluor-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 201 erhalten, wobei jedoch Ethyl-2,4,5-trifluor-3-methylbenzoylacetat verwendet wurde. Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: 221–223°C
¹H-NMR (CDCl₃) δ:
1.38 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.85 (s, 3H), 3.98 (brs, 2H), 4.37 (q, J = 7 Hz, 2H), 6.81 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.19 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H)
Beispiel 223
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl-6,7-difluor-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 103 erhalten, wobei jedoch Ethyl-1-(3-amino-4,6-difluorphenyl)-6,7-difluor-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat verwendet wurde.
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: 264–267°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.86 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 11 Hz, 1H), 8.25 (t, J = 9 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H)
Beispiel 224
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-(3-aminomethyl-3-hydroxyazetidin-1-yl)-8-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 117 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 3-Aminomethyl-3-hydroxyazetidin-dihydrochlorid und Triethylamin verwendet wurden.
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: >209°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
2.83 (brs, 2H), 4.21 (brs, 2H), 4.52 (brs, 2H). 5.42 (brs, 2H), 6.90–7.10 (m, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.85 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H)
Beispiel 225
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-(3-aminomethyl-azetidin-1-yl)-8-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 117 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 3-Aminomethylazetidin-dihydrochlorid und Triethylamin verwendet wurden.
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: >217°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO + d-TFA) δ:
2.89 (brs, 1H), 3.11 (brs, 2H), 4.29 (brs, 2H), 4.58 (brs, 2H), 6.90–7.05 (m, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.40 (d, J = 13 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H)
Beispiel 226
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-8-chlor-7-(3-dimethylaminoazetidin-1-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 117 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 3-Dimethylaminoazetidin-dihydrochlorid und Triethylamin verwendet wurden.
Eigenschaften: gelbes Pulver
Fp.: >256°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
2.07 (s, 6H), 3.03 (brs, 1H), 4.23 (brs, 2H), 4.54 (brs, 2H), 5.41 (brs, 2H), 6.98 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 11 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 13 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H)
Beispiel 227
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-(3-aminomethylpyrrolidin-1-yl)-8-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 117 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 3-Aminomethylpyrrolidin-dihydrochlorid und Triethylamin verwendet wurden.
Eigenschaften: gelbes Pulver
Fp.: 183,0–185,5°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.50–1.80 (br, 1H), 1.85–2.10 (br, 1H), 2.35–2.60 (m, 1H), 2.80 (brs, 2H), 3.00–3.65 (m, 4H), 5.45 (brs, 2H), 6.90–7.05 (m, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.96 (d, J = 12 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H)
Beispiel 228
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-8-chlor-7-(3-hydroxycarbonylazetidin-1-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 117 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, Azetidin-3-carbonsäure-hydrochlorid und Triethylamin verwendet wurden.
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: 227,0–231,0°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
3.25–3.60 (m, 1H), 4.50 (brs, 2H), 4.66 (brs, 2H), 5.42 (brs, 2H), 6.96 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H)
Beispiel 229
7-(3-Acetylaminoazetidin-1-yl)-1-(3-amino-4,6-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 117 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, 3-Acetylaminoazetidin-hydrochlorid und Triethylamin verwendet wurden.
Eigenschaften: blassbraunes Pulver
Fp.: 289,0–295,0°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.81 (s, 3H), 3.60–4.90 (m, 5H), 5.35 (brs, 2H), 6.94 (t, 1H), 7.35 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 10 Hz, 1H), 8.54 (brs, 1H), 8.69 (s, 1H)
Bezugsbeispiel 231
1-(3-Amino-4,6-difluor)-8-chlor-7-(3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan-3-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure-hydrochlorid:
In 3 ml Acetonitril wurden 100 mg 1-(4-Amino-4,6-difluor)-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 104 mg 3-t-Butoxycarbonyl-3,7-diazabicyclo[3.3.0]octan und 150 mg Triethylamin gelöst. Die Lösung wurde 3 Stunden lang bei 80 °C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 30 ml Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde mit 20 ml 3%iger wässriger Zitronensäurelösung gewaschen, getrocknet und dann destilliert. Der Rückstand wurde in 20 ml Dichlormethan gelöst, mit 5 ml 4N Salzsäure/Dioxan versetzt und bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Isopropylether verfestigt und abfiltriert, was 120 mg der Titelverbindung als blassgelbes Pulver ergab.
Eigenschaften: blassgelbes Pulver
Fp.: 199,5–204,0°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
2.85–3.10 (m, 4H), 3.30–3.70 (m, 6H), 7.02 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 9.13 (brs, 1H), 9.26 (brs, 1H)
Beispiel 234
1-(3-Amino-4,6-difluor)-7-(3-aminoethylazetidin-1-yl)-8-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure-trifluoressigsäuresalz:
Die Reaktion wurde wie in Beispiel 231 durchgeführt, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-8-chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 3-t-Butoxycarbonylaminoethylazetidin und Triethylamin verwendet wurden. Zum Entfernen der Schutzgruppe wurde anstelle von 4N Salzsäure/Dioxan Trifluoressigsäure verwendet, was die Titelverbindung ergab.
Eigenschaften: gelbes Pulver
Fp.: 140,0–141,5°C
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
1.80–1.95 (m, 2H), 2.60–2.85 (m, 3H), 4.14 (brs, 2H), 4.57 (brs, 2H), 6.95 (dd, J = 7 H2, J = 9 Hz, 1H). 7.36 (t, J = 11 Hz, 1H), 7.70 (brs, 3H), 8,87 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H)
Beispiel 235
5-Benzyloxy-1-(3-benzyloxycarbonylamino-4,6-difluorphenyl)-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureethylester:
Ein Gemisch aus 1,11 g Ethyl-6-benzyloxy-2,3,4,5-tetrafluorbenzoylacetat, 0,75 ml Ethylorthoformiat und 0,85 ml Essigsäureanhydrid wurde bei 130°C 1 Stunde lang gerührt. Vakuumdestillation ergab einen Rückstand, dem 10 ml Dichlormethan zugesetzt wurden. Der Lösung wurden 0,8 g N-Benzyloxycarbonyl-2,4-difluor-m-phenylendiamin zugesetzt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Das Lösungs mittel wurde im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde in 3 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wurde mit 0,41 g Kaliumcarbonat versetzt und bei 100°C 10 Minuten lang gerührt. Der Reaktionslösung wurden 50 ml 5%ige Zitronensäure zugesetzt. Sie wurde mit 50 ml Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Vakuumdestillation ergab einen Rückstand, der Säulenchromatographie (Kieselgel, Chloroform/Ethylacetat = 20/1) unterzogen wurde. Es wurden 1,4 g der Titelverbindung als rote ölige Masse erhalten.
Eigenschaften: rote ölige Masse
¹H-NMR (CDCl₃) δ:
1.37 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.38 (t, J = 7 Hz, 2H), 5.21 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.08 (t, J = 10 Hz, 1H), 7.25–7.55 (brs, 8H), 7.55–7.65 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.40 (brs, 1H)
Beispiel 236
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-5-hydroxy-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Zu 8 ml Essigsäure und 10 ml 6N Salzsäure wurden 1,3 g der in Beispiel 235 synthetisierten Verbindung zugesetzt. Die Lösung wurde 4 Stunden lang bei 100°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert. Wasser wurde dem Rückstand zugesetzt. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser, Ethanol und Isopropylether gewaschen, was 0,55 g der Titelverbindung als gelben Feststoff ergab.
Eigenschaften: gelbes Pulver
Fp.: >278,0°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
5.47 (brs, 2H), 7.08 (dd, J = 8 Hz, J = 9 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 10 Hz, J = 11 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H)
Beispiel 237
1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-7-(3-aminoazetidin-1-yl)-6,8-difluor-5-hydroxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure:
Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 117 erhalten, wobei jedoch 1-(3-Amino-4,6-difluorphenyl)-5-hydroxy-6,7,8-trifluor-2,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, 3-Aminoazetidin-dihydrochlorid und Triethylamin verwendet wurden.
Eigenschaften: gelbes Pulver
Fp.: > 261°C (Zers.)
¹H-NMR (d₆-DMSO) δ:
3.93 (brs, 1H), 4.14 (brs, 2H), 4.48 (brs, 2H), 5.43 (brs, 2H), 7.04 (t, 1H), 7.36 (t, J = 10 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H)
Test 1
Antibakterielle Wirkung:
Eine wachstumshemmende Mindestkonzentration (MIC; μg/ml) wurde nach dem Standardverfahren der Japanese Chemotherapy Society (Chemotherapy 29(1), 76 (1981)) gemessen. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.
Tabelle 1
Test 2
Zytotoxizitätstest:
Jeder Napf einer 96 Napf-Gewebekulturplatte wurde mit Hela S3-Zellen und IMR 32-Zellen (5 × 10³ Zellen/Napf bzw. 4 × 10⁴ Zellen/Napf) inkubiert, suspendiert in Eagle's MEM-Medium, dem 10% Rinderfötenserum und 0,1 mM nichtessentielle Aminosäure zugesetzt wurden. Die Mittel wurden in unterschiedlichen Konzentrationen zugesetzt. Die Zellen wurden bei 37°C 6 Stunden lang in Gegenwart von 5% CO₂ kultiviert, und am Ende der Kultivierung wurde das Medium mit 5% Glutaraldehyd fixiert und mit 0,05% Methylenblau eingefärbt. Der Einfärbungsfarbstoff wurde mit 0,3N HCl extrahiert. Das Absorptionsvermögen wurde bei einer Wellenlänge von 650 nm gemessen, um den IC₅₀-Wert zu berechnen. Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 gezeigt.
Tabelle 2
Test 3
Phototoxizitätstest:
Nachdem eine zu testende Verbindung (40 mg/kg/10 ml) intravenös einer weiblichen ICR-Maus (5–6 Wochen alt) verabreicht worden war, wurde 4 Stunden lang mit UV-Strahlung (320 bis 400 nm, 1,8 mW/cm²/s) bestrahlt. Die Ohren wurden nach 24 bis 48 Stunden auf AnoMalien untersucht, wobei das Ende der Bestrahlung mit 0 Stunden angenommen wird. Ohren-Anomalie wurde mit 0 Punkten für keine AnoMalie, 1 Punkt für leichte Erytheme, 2 Punkte für mittlere Erytheme und 3 Punkte für schwere Erytheme oder Ödeme bewertet. Die Ergebnisse werden in Tabelle 3 gezeigt.
Tabelle 3
Test 4
Test der chromosomalen Abweichung:
CHL-Zellen (0,2 bis 2 × 10⁵ Zellen/Napf), die in Eagle's MEM-Medium suspendiert waren, dem 10% Rinderfötenserum zugesetzt worden war, wurden in einer 60-mm-Schale inkubiert. Nachdem die Zellen bei 37°C 4 bis 72 Stunden lang in Gegenwart von 5% CO₂ kultiviert worden waren, wurde das Medium durch ein Medium ersetzt, das ein Mittel in einer anderen Konzentration enthielt, und die Kultivierung wurde unter den gleichen Bedingungen fortgesetzt. Im Fall eines Stoffwechselaktivierungsverfahrens (Medium mit zugesetztem S9) wurde das Medium nach 6-stündigem Kultivieren durch ein Medium ersetzt, das frei von Mitteln und S9 war, und Kultivieren wurde für weitere 18 Stunden fortgesetzt. Im Fall eines direkten Verfahrens wurden die Zellen auf zwei Arten 24 Stunden und 48 Stunden lang kultiviert. Nach Abschluss der Kultivierung wurde eine Chromosomenprobe nach dem Verfahren hergestellt, das von der Japan Surrounding Mutagen Society vorgeschrieben wird. Unter Einsatz eines Mikroskops wurden 100 Metaphasen-Bilder betrachtet, um die Rate struktureller Abweichung zu berechnen.
Das Ergebnis war, dass die Verbindungen der Beispiele 48 und 117 in einer Konzentration von 0 bis 200 μg/ml negativ waren.

Claims

Verbindung, die ein Pyridoncarbonsäure-Derivat der folgenden allgemeinen Formel (1) oder ein Salz davon ist:
worin R¹ ein Wasserstoffatom oder ein Carboxy-Schutzgruppe ist, R² ein Nitrogruppe, eine unsubstituierte Aminogruppe oder eine Aminogruppe ist, die mit Beliebigen von C_1-7-Alkyl, C_2-7-Alkenyl, C_7-11-Aralkyl, C_6-14-Aryl, C_1-7Alkanoyl (das Formyl sein kann), C_1-7-Alkoxycarbonyl, Aminosäureresten und Oligopeptidresten substituiert ist; R³ ein Halogenatom ist, R⁴ und R⁵, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Halogenatom, eine C_1-7-Alkylgruppe oder eine C_1-7-Alkoxygruppe sind, R⁶ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine C_1-7-Alkylgruppe oder eine Aminogruppe ist, R⁷ ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom ist, A ein Stickstoffatom oder -CX= ist, worin X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine C_1-7-Alkylgruppe oder eine C_1-7-Alkoxygruppe ist, und Z ein Halogenatom oder eine gesättigte zyklische Aminogruppe der Formel (a) ist:
worin e eine Zahl von 3 bis 5 ist und J¹, J² und J³, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Hydroxylgruppe, eine C_1-7-Alkylgruppe, eine Amino-C_1-7-alkylgruppe, eine Aminogruppe, eine C_1-7-Alkylaminogruppe, eine C_1-7-Alkoxygruppe oder ein Halogenatom sind.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R² aus unsubstituiertem Amino, C_1-5-Alkylamino, Di(C_1-5-alkyl)amino und (C_1-7-Alkanoyl)amino ausgewählt ist.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin einer von R⁴ und R⁵ Halogen ist und der andere Wasserstoff ist.
Verbindung nach Anspruch 3, worin R⁴ Fluor oder Chlor ist, R⁵ Wasserstoff ist und R⁴ in para-Stellung zu R² steht.
Verbindung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin A Stickstoff oder -CCl= ist.
Verbindung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin Z eine Azetidin-1-yl oder Pyrrolidin-1-yl-Gruppe ist.
Antibakterielles Präparat, das eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 als antibakteriellen Wirkstoff umfasst.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 bei der Herstellung eines antibakteriellen Mittels.