DE69925150T2 - Naphthyridin-Verbindungen und ihre Azaisosteren Analoga als antibakterielle Mittel - Google Patents

Naphthyridin-Verbindungen und ihre Azaisosteren Analoga als antibakterielle Mittel Download PDF

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Description

  • Diese Erfindung betrifft neue Medikamente, die neue antibakterielle Verbindungen und Zusammensetzungen sind.
  • WO9937635, US 4587341 , GB 1496371 und Kayirere, Eur. J. Med. Chem. 33 (1998) 55–63 offenbaren bestimmte Chinolinderivate, die antibakterielle Wirksamkeit aufweisen.
  • WO9217475, WO9802438, WO9703069 und WO9639145 offenbaren bestimmte bicyclische heteroaromatische Verbindungen, die Wirksamkeit als Cholinesterase-Hemmer, Protein-Tyrosin-Kinase-Hemmer, Zellproliferations-Hemmer und Hemmer des Rezeptortyps 2 des humanen epidermalen Wachstumsfaktors aufweisen.
  • WO9615128, EP0823429 , EP 0304493 , EP 0238868 offenbaren organische Verbindungen, die Wirksamkeit als Protein-Tyrosin-Kinase-Hemmer und antibakterielle Wirksamkeit aufweisen.
  • WO9509853, EP 0541486 und EP 0374095 offenbaren organische Verbindungen, die Wirksamkeit als Hemmer der Proteinkinase C und antibakterielle Wirksamkeit aufweisen.
  • WO9728167 offenbart organische Verbindungen, die Wirksamkeit als Hemmer bakterieller Histidin-Proteinkinase und antibakterielle Wirksamkeit aufweisen.
  • EP 0030044 offenbart Chinolinderivate, die kardiovaskuläre Wirksamkeit aufweisen.
  • Diese Erfindung stellt eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon bereit:
    Figure 00020001
    wobei:
    eines von Z1, Z2, Z3, Z4 und Z5 N ist und die übrigen CH sind;
    R1 Wasserstoff, Hydroxy; (C1-6)Alkoxy, das gegebenenfalls mit (C1-6)Alkoxy, Amino, Piperidyl, Guanidino oder Amidino, gegebenenfalls N-substituiert mit einem oder zwei (C1-6)Alkyl-, Acyl- oder (C1-6)Alkylsulfonylresten, NH2CO, Hydroxy, Thiol, (C1-6)Alkylthio, Heterocyclylthio, Heterocyclyloxy, Arylthio, Aryloxy, Acylthio, Acyloxy oder (C1-6)Alkylsulfonyloxy substituiert ist; (C1-6)Alkoxy-substituiertes (C1-6)Alkyl; Halogen; (C1-6)Alkyl; (C1-6)Alkylthio; Nitro; Trifluormethyl; Azido; Acyl; Acyloxy; Acylthio; (C1-6)Alkylsulfonyl; (C1-6)Alkylsulfoxid; Arylsulfonyl; Arylsulfoxid oder eine Amino-, Piperidyl-, Guanidino- oder Amidinogruppe, die gegebenenfalls mit einem oder zwei (C1-6)Alkyl-, Acyl- oder (C1-6)Alkylsulphonylresten N-substituiert sind, ist;
    entweder
    R2 Wasserstoff ist; und
    R3 in der 2- oder 3-Position ist und Wasserstoff oder (C1-6)Alkyl oder (C2-6)Alkenyl ist, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 Resten substituiert sind, ausgewählt aus:
    Thiol; Halogen; (C1-6)Alkylthio; Trifluormethyl; Azido; (C1-6)Alkoxycarbonyl; (C1-6)Alkylcarbonyl; (C2-6)Alkenyloxycarbonyl; (C2-6)Alkenylcarbonyl; Hydroxy, das gegebenenfalls mit (C1-6)Alkyl, (C2-6)Alkenyl, (C1-6)Alkoxycarbonyl, (C1-6)Alkylcarbonyl, (C2-6)Alkenyloxycarbonyl, (C2-6)Alkenylcarbonyl oder Aminocarbonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C1-6)Alkyl, (C2-6)Alkenyl, (C1-6)Alkylcarbonyl oder (C2-6)Alkenylcarbonyl substituiert ist, substituiert ist; Amino, das gegebenenfalls mit (C1-6)Alkoxycarbonyl, (C1-6)Alkylcarbonyl, (C2-6)Alkenyloxycarbonyl, (C2-6)Alkenylcarbonyl, (C1-6)Alkyl, (C2-6)Alkenyl, (C1-6)Alkylsulfonyl, (C2-6)Alkenylsulfonyl oder Aminocarbonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C1-6)Alkyl oder (C2-6)Alkenyl substituiert ist, mono- oder disubstituiert ist; Aminocarbonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C1-6)Alkyl, (C2-6)Alkenyl, (C1-6)Alkoxycarbonyl, (C1-6)Alkylcarbonyl, (C2-6)Alkenyloxycarbonyl oder (C2-6)Alkenylcarbonyl mono- oder disubstituiert ist; Oxo; (C1-6)Alkylsulfonyl; (C2-6)Alkenylsulfonyl; oder (C1-6)Aminosulfonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C1-6)Alkyl oder (C2-6)Alkenyl substituiert ist;
    oder
    R3 in der 3-Position ist und R2 und R3 zusammen ein zweiwertiger Rest
    Figure 00030001
    sind, wobei
    Figure 00030002
    und
    Figure 00030003
    unabhängig aus H, (C1-6)Alkyl, (C2-6)Alkenyl, Aryl(C1-6)alkyl und Aryl(C2-6)alkenyl ausgewählt sind, wobei jede Alkyl- oder Alkenyleinheit gegebenenfalls mit einem bis drei Resten, ausgewählt aus denen, die für Substituenten an R3 vorstehend aufgeführt sind, substituiert ist;
    R4 ein Rest -CH2-R5 ist, wobei R5 aus:
    (C3-12)Alkyl; Hydroxy(C3-12)alkyl; (C1-12)Alkoxy(C3-12)alkyl; (C1-12)Alkanoyloxy(C3-12)alkyl; (C3-6)Cycloalkyl(C3-12)alkyl; Hydroxy-, (C1-12)Alkoxy- oder (C1-12)Alkanoyloxy(C3-6)cycloalkyl(C3-12)alkyl; Cyano(C3-12)alkyl; (C2-12)Alkenyl; (C2-12)Alkinyl; Tetrahydrofuryl; Mono- oder Di-(C1-12)Alkylamino(C3-12)alkyl; Acylamino(C3-12)alkyl; (C1-12)Alkyl- oder Acylaminocarbonyl(C3-12)alkyl; Mono- oder Di-(C1-12)alkylamino(hydroxy)(C3-12)alkyl; gegebenenfalls substituiertem Phenyl(C1-2)alkyl, Phenoxy(C1-2)alkyl oder Phenyl(hydroxy)(C1-2)alkyl; gegebenenfalls substituiertem Diphenyl(C1-2)alkyl; gegebenenfalls substituiertem Phenyl(C2-3)alkenyl; gegebenenfalls substituiertem Benzoyl oder Benzoylmethyl; gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl(C1-2)alkyl und gegebenenfalls substituiertem Heteroaroyl oder Heteroaroylmethyl ausgewählt ist;
    n 0, 1 oder 2 ist;
    A NR11, O, S(O)x oder CR6R7 ist und B N R11, O, S(O)x oder CR8R9 ist, wobei x 0, 1 oder 2 ist und wobei:
    jeder Rest R6 und R7, R8 und R9 unabhängig aus:
    H; Thiol; (C1-6)Alkylthio; Halogen; Trifluormethyl; Azido; (C1-6)Alkyl; (C2-6)Alkenyl; (C1-6)Alkoxycarbonyl; (C1-6)Alkylcarbonyl; (C2-6)Alkenyloxycarbonyl; (C2-6)Alkenylcarbonyl; Hydroxy, Amino oder Aminocarbonyl, die gegebenenfalls wie für die entsprechenden Substituenten in R3 substituiert sind; (C1-6)Alkylsulfonyl; (C2-6)Alkenylsulfonyl oder (C1-6)Aminosulfonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C1-6)Alkyl oder (C1-6)Alkenyl substituiert ist, ausgewählt ist;
    oder R6 und R8 zusammen eine Bindung bedeuten und R7 und R9 wie vorstehend definiert sind;
    oder R6 und R8 zusammen -O- bedeuten und R7 und R9 beide Wasserstoff sind;
    oder R6 und R7 oder R8 und R9 zusammen Oxo bedeuten;
    und jedes R11 unabhängig H, Trifluormethyl, (C1-6))Alkyl, (C1-6)Alkenyl, (C1-6)Alkoxycarbonyl, (C1-6)Alkylcarbonyl, Aminocarbonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C1-6)Alkoxycarbonyl, (C1-6)Alkylcarbonyl, (C1-6)Alkenyloxycarbonyl, (C2-6)Alkenylcarbonyl, (C1-6)Alkyl oder (C1-6)Alkenyl mono- oder disubstituiert ist, ist;
    mit der Maßgabe, dass A und B nicht beide aus NR11, Ound S(O)x ausgewählt sind und, wenn eines von A und B CO ist, das andere nicht CO, o oder S(O)x ist;
    wobei
    "heterocyclisch" ein gegebenenfalls substituierter, aromatischer oder nicht aromatischer, einzelner oder kondensierter Ring ist, der in jedem Ring bis zu vier Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, enthält, und 4 bis 7 Ringatome aufweist, wobei die Ringe unsubstituiert oder mit bis zu drei Resten, ausgewählt aus Amino, Halogen, (C1-6)Alkyl, (C1-6)Alkoxy, Halogen(C1-6)alkyl, Hydroxy, Carboxy, Carboxysalzen, (C1-6)Alkoxycarbonyl, (C1-6)Alkoxycarbonyl(C1-6)alkyl, Aryl und Oxogruppen, substituiert sein können und wobei jede Aminogruppe, die Teil eines einzelnen oder kondensierten, nicht-aromatischen, heterocyclischen, wie vorstehend definierten Rings bildet, gegebenenfalls mit (C1-6)Alkyl substituiert ist, das gegebenenfalls mit Hydroxy, (C1-6)Alkoxy, Thiol, (C1-6)Alkylthio, Halogen oder Trifluormethyl, Acyl- und (C1-6)Alkylsulfonylresten substituiert ist;
    "Aryl" gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl ist;
    gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl gegebenenfalls mit bis zu fünf Resten, ausgewählt aus Halogen, Mercapto, (C1-6)Alkyl, Phenyl, (C1-6)Alkoxy, Hydroxy(C1-6)alkyl, Mercapto(C1-6)alkyl, Halogen(C1-6)alkyl, Hydroxy, Amino, Nitro, Carboxy, (C1-6)Alkylcarbonyloxy, (C1-6)Alkoxycarbonyl, Formyl und (C1-6)Alkylcarbonylresten, substituiert ist;
    "Acyl" (C1-6)Alkoxycarbonyl, Formyl oder (C1-6)Alkylcarbonyl ist.
  • Unter einem Aspekt stellt die Erfindung Verbindungen der Formel (I) bereit, wobei R1 aus den Resten ausgewählt ist, die vorstehend aufgeführt und anders als Trifluormethyl sind.
  • Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Behandlung von bakteriellen Infektionen bei Säugern, besonders beim Menschen bereit, wobei das Verfahren die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Derivats davon an einen Säuger, der einer solchen Behandlung bedarf, umfasst.
  • Die Erfindung stellt auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Derivats davon zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen bei Säugern bereit.
  • Die Erfindung stellt auch ein Arzneimittel zur Verwendung bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen bei Säugern bereit, das eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
  • Vorzugsweise ist Z1 N und Z2–Z5 sind jeweils CH oder Z5 ist N und Z1–Z4 sind jeweils CH.
  • Unter einem bevorzugten Aspekt, wenn A CH2 oder CHOH ist und B CH2 ist oder A CH2 ist und B CHOH ist und n 1 ist, sind die Substituenten in der 3- und 4-Stellung des Piperidinrings cis.
  • Wenn R1 substituiertes Alkoxy ist, ist es vorzugsweise (C2-6)Alkoxy, das gegebenenfalls mit N-substituiertem Amino, Guanidino oder Amidino, stärker bevorzugt mit Amino substituiert ist, oder (C1-6)Alkoxy, das mit Piperidyl substituiert ist. Geeignete Beispiele für R1 Alkoxy schließen Methoxy, n-Propyloxy, i-Butyloxy, Aminoethyloxy, Aminopropyloxy, Aminopentyloxy, Guanidinopropyloxy, Piperidin-4-ylmethyloxy oder 2-Aminocarbonylprop-2-oxy ein. Vorzugsweise ist R1 Methoxy, Amino(C3-5)alkyloxy, Guanidino(C3-5)alkyloxy oder Fluor, am stärksten bevorzugt Methoxy.
  • R3 ist vorzugsweise (C1-6)Alkyl, (C1-6)Alkenyl, Aminocarbonyl(C1-6)alkyl oder gegebenenfalls substituiertes 1-Hydroxy(C1-6)alkyl, stärker bevorzugt Hydroxymethyl oder 1,2-Dihydroxy(C2-6)-alkyl, wobei die 2-Hydroxygruppe gegebenenfalls substituiert ist. Bevorzugte Beispiele für R3 schließen Aminocarbonylmethyl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl oder 1,2-Dihydroxyethyl ein, wobei die 2-Hydroxygruppe gegebenenfalls mit Alkylcarbonyl oder Aminocarbonyl substituiert ist, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls substituiert ist. Andere geeignete Beispiele für R3 schließen 2-Hydroxyethyl, 2- oder 3-Hydroxypropyl, Ethyl oder Vinyl ein.
  • R3 ist vorzugsweise in der 3-Stellung.
  • Wenn R2 und R3 zusammen einen Rest bilden, ist dieser vorzugsweise =CHCH3.
  • Vorzugsweise ist A NH, NCH3, O, CH2, CHOH, CH(NH2), C(Me)(OH) oder CH(Me).
  • Vorzugsweise ist B CH2, CHOH, CO oder S.
  • In einer anderen Ausführungsform und vorzugsweise ist A CR6R7 und B CR8R9 und R6 und R8 bedeuten zusammen -O- und R7 und R9 sind beide Wasserstoff.
  • Vorzugsweise ist n 0 oder 1.
  • Stärker bevorzugt:
    wenn A NH ist, ist B CO und n ist 1 oder 0;
    wenn A O ist, ist B CH2 und n ist 1 oder 0;
    wenn A CH2 oder CH2OH ist, ist B CH2 und n ist 1 oder 0;
    wenn A NCH3, CH(NH2), C(Me)(OH) oder CH(Me) ist, ist B CH2 und n ist 1;
    wenn A CR6R7 und B CR8R9 ist und R6 und R8 zusammen -O- bedeuten und R7 und R9 beide Wasserstoff sind und n 1 ist.
  • Stärker bevorzugt ist AB(CH2)n CH2CH2, CH(OH)CH2, CH2CH(OH) oder NHCO und n ist 0 oder 1. Am stärksten bevorzugt ist AB NHCO, NHCOCH2 oder CH2CH(OH)CH2.
  • Geeignete Reste R4 schließen n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Dodecyl, Methoxybutyl, Phenylethyl, Phenylpropyl oder 3-Phenylprop-2-en-yl, gegebenenfalls am Phenylring substituiert, 3-Benzoylpropyl, 4-Benzoylbutyl, 3-Pyridylmethyl, 3-(4-Fluorbenzoyl)propyl, Cyclohexylmethyl, Cyclobutylmethyl, t-Butoxycarbonylaminomethyl und Phenoxyethyl ein.
  • Vorzugsweise ist R4 (C5-10)Alkyl, unsubstituiertes Phenyl(C2-3)alkyl oder unsubstituiertes Phenyl(C3-4)alkenyl, stärker bevorzugt Hexyl, Heptyl, 5-Methylhexyl, 6-Methylheptyl, 3-Phenylprop-2-en-yl oder 3-Phenylpropyl, am stärksten bevorzugt n-Heptyl.
  • Am stärksten bevorzugt ist R5 in den α- und, wo es geeignet ist, β-Stellungen unverzweigt.
  • Halo oder Halogen schließt Fluor, Chlor, Brom und Iod ein.
  • Jeder heterocyclische Ring weist vorzugsweise 5 oder 6 Ringatome auf. Ein kondensiertes heterocyclisches Ringsystem kann carbocyclische Ringe einschließen und braucht nur einen heterocyclischen Ring einschließen. Verbindungen im Rahmen der Erfindung, die eine Heterocyclylgruppe enthalten, können in Abhängigkeit von der Beschaffenheit der Heterocyclylgruppe in zwei oder mehreren tautomeren Formen auftreten; wobei alle solche tautomeren Formen im Bereich der Erfindung eingeschlossen sind.
  • Beispiele der vorstehend genannten aromatischen heterocyclischen Reste schließen Pyridyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Indolyl, Thienyl, Isoimidazolyl, Thiazolyl, Furanyl, Chinolinyl, Imidazolidinyl und Benzothienyl ein.
  • Phenyl und Naphthyl können gegebenenfalls mit vorzugsweise bis zu drei Resten, wie sie definiert sind, substituiert sein.
  • Verbindungen der Formel (I), wobei:
    R3 Aminocarbonyl(C1-6)alkyl, Hydroxy(C1-6)alkyl oder 1,2-Dihydroxy(C2-6)alkyl, gegebenenfalls an der (den) Hydroxygruppe(n) substituiert, wie es beansprucht ist, ist, nachstehend "Verbindungen der Formel (IA)", sind besonders bevorzugt.
  • Verbindungen der Formel (I), wobei:
    R1 (C2-6)Alkoxy, gegebenenfalls mit N-substituiertem Amino, Guanidino oder Amidino substituiert, oder (C1-6)Alkoxy, substituiert mit Piperidyl, ist, A NH, CH2, CHOH, CH(NH2), C(Me)(OH) oder CH(Me) ist und B CH2, CHOH oder CO ist, nachstehend "Verbindungen der Formel (IB)", bilden einen anderen Aspekt der Erfindung.
  • Die Erfindung stellt auch ein Arzneimittel bereit, das eine Verbindung der Formel (n oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
  • Einige der Verbindungen dieser Erfindung können aus Lösungsmitteln, wie organischen Lösungsmitteln kristallisiert oder umkristallisiert werden. In solchen Fällen können Solvate gebildet werden. Diese Erfindung schließt in ihrem Bereich stöchiometrische Solvate einschließlich Hydrate sowie Verbindungen, die unterschiedliche Mengen Wasser enthalten, ein, die durch Verfahren, wie Gefriertrocknung, hergestellt werden können.
  • Da die Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung in Arzneimitteln gedacht sind, wird es leicht verstanden werden, dass sie jeweils in im Wesentlichen reiner Form bereitgestellt werden, zum Beispiel zu mindestens 60% rein, geeigneter zu mindestens 75% rein und vorzugsweise zu mindestens 85%, besonders zu mindestens 98% rein (% bezieht sich auf Gewicht pro Gewichtsbasis). Unreine Zubereitungen der Verbindungen können zum Herstellen der reineren Formen, die in den Arzneimitteln verwendet werden, verwendet werden; wobei diese weniger reinen Zubereitungen der Verbindungen mindestens 1%, geeigneter mindestens 5% und vorzugsweise 10 bis 59% einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes davon enthalten sollten.
  • Pharmazeutisch verträgliche Derivate der vorstehend erwähnten Verbindungen der Formel (I) schließen die freie Basenform oder deren Säureadditions- oder quartäre Ammoniumsalze, zum Beispiel deren Salze mit Mineralsäuren, z.B. Salz-, Bromwasserstoff- oder Schwefelsäure, oder organischen Säuren, z.B. Essig-, Fumar- oder Weinsäure, ein. Verbindungen der Formel (I) können auch als das N-Oxid hergestellt werden.
  • Bestimmte der vorstehend erwähnten Verbindungen der Formel (I) können in Form von optischen Isomeren, z.B. Diastereoisomeren und Gemischen aus Isomeren in allen Verhältnissen, z.B. racemischen Gemischen, vorliegen. Die Erfindung schließt alle solchen Formen, insbesondere die reinen Isomerenformen ein. Zum Beispiel schließt die Erfindung eine Verbindung ein, bei der ein A-B-Rest CH(OH)-CH2 in einer der beiden Isomerenkonfigurationen vorliegt.
  • In einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Derivates davon bereitgestellt, wobei das Verfahren umfasst:
    • a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (V):
      Figure 00090001
      wobei Z1, Z2, Z3, Z4 und Z5, m, n, R1, R2, R3 und R4 wie in Formel (n definiert sind und X und Y die folgenden Kombinationen sein können: (i) X ist M und Y ist CH2CO2Rx (ii) X ist CO2Ry und Y ist CH2CO2Rx (iii) eines von X und Y ist CH=SPh2 und das andere ist CHO (iv) X ist CH3 und Y ist CHO (v) X ist CH3 und Y ist CO2Rx (vi) X ist CH2CO2Ry und Y ist CO2Rx (vii) X ist CH=PRz 3 und Y ist CHO (viii) X ist CHO und Y ist CH=PRz 3 (ix) X ist Halogen und Y ist CH=CH2 (x) eines von X und Y ist COW und das andere ist NHR11' (xi) eines von X und Y ist (CH2)p-V und das andere ist (CH2)yNHR11', (CH2)qOH, (CH2)qSH oder (CH2)qSCORx, wobei p + q = 1 (xii) eines von X und Y ist CHO und das andere ist NHR11 (xiii) eines von X und Y ist OH und das andere ist -CH=N2 wobei V und W Abgangsgruppen sind, Rx und Ry (C1-6)Alkyl sind und Rz Aryl oder (C1-6)Alkyl ist; oder
    • (b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (Vb):
      Figure 00090002
      wobei Z1, Z2, Z3, Z4 und Z5, m, n, R1, R2, R3 und R4 wie in Formel (I) definiert sind, X CH2NHR11' ist und Y CHO oder COW ist oder X CH2OH ist und Y -CH=N2 ist; wobei R11, R1', R2', R3' und R4', R11, R1, R2, R3 und R4 oder dazu konvertierbare Reste sind, und danach gegebenenfalls oder wie notwendig Umwandeln von R11', R1', R2', R3' und R4', R11 R1, R2, R3 und R4, Umwandeln von A-B in ein anderes A-B, ineinander Umwandeln von R11, R1, R2, R3 und/oder R4 und Bilden eines pharmazeutisch verträglichen Derivats davon.
  • Die Verfahrensvarianten (a)(i) und (a)(ii) erzeugen zunächst Verbindungen der Formel (I), wobei A-B COCH2 ist.
  • Die Verfahrensvariante (a)(iii) erzeugt zunächst Verbindungen der Formel (I), wobei A-B CH2CHOH oder CHOHCH2 ist.
  • Die Verfahrensvariante (a)(iv) erzeugt zunächst Verbindungen der Formel (I), wobei A-B CH2CHOH ist.
  • Die Verfahrensvarianten (a)(v) und (a)(vi) erzeugen zunächst Verbindungen der Formel (I), wobei A-B CH2CO ist.
  • Die Verfahrensvarianten (a)(vii), (a)(viii) und (a)(ix) erzeugen zunächst Verbindungen, wobei A-B CH=CH ist.
  • Die Verfahrensvariante (a)(x) erzeugt zunächst Verbindungen der Formel (I), wobei A-B CONHR11 oder NHR11CO ist.
  • Die Verfahrensvariante (a)(xi) erzeugt zunächst Verbindungen der Formel (I), wobei eines von A und B CH2 ist und das andere NHR11, O oder S ist.
  • Die Verfahrensvariante (a)(xii), erzeugt zunächst Verbindungen der Formel (I), wobei A-B CH2NHR11 oder NHR11CH2 ist.
  • Die Verfahrensvariante (a)(xiii) erzeugt zunächst Verbindungen der Formel (I), wobei A-B OCH2 oder CH2O ist.
  • Die Verfahrensvariante (b) erzeugt zunächst Verbindungen der Formel (I), wobei A CH2 ist und B NHR11 oder O ist.
  • Bei der Verfahrensvariante (a)(i) ist M vorzugsweise ein Alkalimetall, stärker bevorzugt Li. Die Umsetzung wird in einem aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise THF, Ether oder Benzol, bei –78 bis 25°C durchgeführt. Ein analoger Weg ist in G. Grethe et al. (1972) Helv. Chimica Acta, 55, 1044 beschrieben.
  • Bei der Verfahrensvariante (a)(ii) ist das Verfahren zweistufig: erstens eine Kondensation unter Verwendung einer Base, vorzugsweise Natriumhydrid oder -alkoxid, Natriumamid, Alkyllithium oder Lithiumdialkylamid, vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel, z.B. Ether, THF oder Benzol; zweitens eine Hydrolyse unter Verwendung einer anorganischen Säure, vorzugsweise HCl, in einem wässrigen organischen Lösungsmittel bei 0–100°C. Analoge Wege sind in DE 330945 , EP 31753 , EP 53964 und H. Sargent, J. Am. Chem. Soc. 68, 2688–2692 (1946) beschrieben.
  • Falls bei der Verfahrensvariante (a)(iii) eine Base verwendet wird, ist sie vorzugsweise NaH, KH, ein Alkyllithium, z.B. BuLi, ein Metallalkoxid, z.B. NaOEt, Natriumamid oder Lithiumdialkylamid, z.B. -diisopropylamid. Ein analoges Verfahren ist in US 3989691 und in Taylor et al. (1972) JACS 94, 6218 beschrieben.
  • Bei der Verfahrensvariante (a)(iv) wird die Umsetzung in Gegenwart einer Base, vorzugsweise metallorganisch oder ein Metallhydrid, z.B. NaH, Lithiumdiisopropylamid oder NaOEt, vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise THF, Ether oder Benzol, bei –78 bis 25°C ausgeführt (analoges Verfahren in Gutswiller et al. (1978) JACS 100, 576).
  • Bei der Verfahrensvariante (a)(v) wird die Umsetzung in Gegenwart einer Base, vorzugsweise metallorganisch oder ein Metallhydrid, z.B. NaH, Lithiumdiisopropylamid oder NaOEt, vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise THF, Ether oder Benzol, bei –78 bis 25°C ausgeführt. Ein analoges Verfahren ist in US 3772302 beschrieben.
  • Bei der Verfahrensvariante (a)(vi) wird eine Claisen-Methode verwendet, die der, die für (a)(ii) beschrieben ist, ähnlich ist und der, die in Soszko et al., Pr. Kom. Mat. Przyr. Poznan. Tow. Przyj. Nauk. (1962), 10, 15 beschrieben ist, analog ist.
  • Falls bei den Verfahrensvarianten (a)(vii) und (viii) eine Base verwendet wird, ist sie vorzugsweise NaH, KH, ein Alkyllithium, z.B. BuLi, ein Metallalkoxid, z.B. NaOEt, Natriumamid oder Lithiumdialkylamid, z.B. -diisopropylamid. Ein analoges Verfahren ist in US 3989691 und M. Gates et al. (1970) J. Amer. Chem. Soc. 92, 205 sowie Taylor et al. (1972) JACS 94, 6218 beschrieben.
  • Bei der Verfahrensvariante (a)(ix) wird die Umsetzung unter Verwendung von Palladiumkatalyse ausgeführt. Der Palladiumkatalysator ist vorzugsweise Palladiumacetat in Gegenwart von Trialkyl- oder Triarylphosphin und einem Trialkylamin, z.B. Triphenylphosphin und Tributylamin. Ein analoges Verfahren ist in S. Adam et al. (1994) Tetrahedron 50, 3327 beschrieben.
  • Bei der Verfahrensvariante (a)(x) oder (b), wobei Y COW ist, ist die Umsetzung eine Standardamidbildungsreaktion:
    • 1. Aktivierung einer Carbonsäure (z.B. zu einem Säurechlorid, gemischtem Anhydrid, aktivem Ester, O-Acylisoharnstoff oder einer anderen Spezies) und Behandeln mit einem Amin (M. A. Ogliaruso, J. F. Wolfe in The Chemistry of Functional Groups (Hrsg. S. Patai) Suppl. B: The Chemistry of Acid Derivatives, Pt. 1 (John Wiley and Sons, 1979), S. 442–8; A. L. J. Beckwith in The Chemistry of Functional Groups (Hrsg. S Patai) Suppl. B: The Chemistry of Amides (Hrsg. J. Zabricky) (John Wiley and Sons, 1970), S. 73 ff. Die Säure und das Amid werden vorzugsweise in Gegenwart eines aktivierenden Mittels, wie 1-(Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDC) oder 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT), umgesetzt;
    • 2. Aminolyse von Estern (K. Suzuki, T. Nagasawa in Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (Hrsg. L. A. Paquette) (John Wiley and Sons, 1995), S. 5188 und darin zitierte Literaturangaben.)
    • 3. Die speziellen Verfahren von: a. in situ-Umwandlung einer Säure in die Aminkomponente durch ein modifiziertes Verfahren einer Curtius-Reaktion (T. Shioiri, M. Murata, Y. Hamada, Chem. Pharm. Bull. 1987, 35, 2698) b. in situ-Umwandlung der Säurekomponente in das Säurechlorid unter neutralen Bedingungen (G. B. Villeneuve, T. H. Chan, Tet. Lett. 1997, 38, 6489).
  • Bei der Verfahrensvariante (b) stellt ein letzter Reduktionsschritt das geforderte Amin bereit.
  • Bei der Verfahrensvariante (a)(xi), wobei eines von X und Y NHR11 enthält, ist die Abgangsgruppe V Halogen und die Umsetzung ist eine Standardaminbildungsreaktion, wie die direkte Alkylierung, die in J. R. Malpass in Comprehensive Organic Chemistry, Bd. 2 (Hrsg. I. O. Sutherland), S. 4 ff.) beschrieben ist, oder aromatische nucleophile Substitutionsreaktionen (siehe Literaturangaben, die in Comprehensive Organic Chemistry, Bd. 6, S. 946–947 (Reaction Index) zitiert sind; D. M. Smith in Comprehensive Organic Chemistry, Bd. 4 (Hrsg. P. G. Sammes) S. 20 ff.). Dies ist den in GB 1177849 beschriebenen Verfahren analog.
  • Bei der Verfahrensvariante (a)(xi), wobei eines von X und Y OH oder SH enthält, wird dieses durch Behandeln eines Alkohols, Thiols oder Thioacetats mit einer Base vorzugsweise in eine Gruppe OM oder SM umgewandelt, wobei M ein Alkalimetall ist. Die Base ist vorzugsweise anorganisch, wie NaH, Lithiumdiisopropylamid oder Natrium, oder für SH ein Metallalkoxid, wie Natriummethoxid. Die das Thioacetat SCORx enthaltende X/Y-Gruppe wird durch Behandeln eines Alkohols oder Alkylhalogenids mit Thioessigsäure oder einem Salz davon unter Mitsunobu-Bedingungen hergestellt. Die Abgangsgruppe V ist ein Halogen. Die Umsetzung kann ausgeführt werden, wie es in Chapman et al., J. Chem. Soc. (1956), 1563, Gilligan et al., J. Med. Chem. (1992), 35, 4344, Aloup et al., J. Med. Chem. (1987), 30, 24, Gilman et al., J. A. C. S. (1949), 71, 3667 und Clinton et al., J. A. C. S. (1948), 70, 491, Barluenga et al., J. Org. Chem. (1987) 52, 5190 beschrieben ist. In einer anderen Ausführungsform, wobei X OH ist und Y CH2V ist, ist V eine unter Mitsunobu-Bedingungen aktivierte Hydroxygruppe (Fletcher et al., J. Chem. Soc. (1995), 623).
  • Bei den Verfahrensvarianten (a)(xii) und (b), wobei Y CHO ist, ist die Umsetzung eine standardmäßige reduktive Alkylierung unter Verwendung von z.B. Natriumtriacetoxyborhydrid (G. W. Gribble in Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (Hrsg. L. A. Paquette) (John Wiley and Sons, 1995), S. 4649).
  • Bei der. Verfahrensvariante (a)(xiii) oder (b), wobei X CH2OH ist und Y -CH=N2 ist, ist die Umsetzung wie in den Hertzog et al., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas (1950), 69, 700 beschrieben.
  • Die Reduktion von A oder B CO zu CHOR kann leicht unter Verwendung von Fachleuten gut bekannten Reduktionsmitteln, z.B. Natriumborhydrid in wässrigem Ethanol oder Lithiumaluminiumhydrid in etherischer Lösung. erreicht werden. Dies ist Verfahren analog, die in EP 53964 , US 384556 und J. Gutzwiller et al. (1978) J. Amer. Chem. Soc., 100, 576 beschrieben sind.
  • Die Carbonylgruppe A oder B kann durch Behandeln mit einem Reduktionsmittel, wie Hydrazin, in Ethylenglycol bei 130–160°C in Gegenwart von Kaliumhydroxid zu CH2 reduziert werden.
  • Die Umsetzung einer Carbonylgruppe A oder B mit einem metallorganischen Reagens ergibt einen Rest, wobei R6 oder R8 OH ist und R7 oder R9 Alkyl ist.
  • Eine Hydroxygruppe A oder B kann durch Fachleuten gut bekannte Oxidationsmittel, zum Beispiel Mangandioxid, Pyridiniumchlorochromat oder Pyridiniumdichromat, zu einer Carbonylgruppe oxidiert werden.
  • Eine A-B-Gruppe COCH2 kann durch Behandeln des Ketons oder eines Derivats mit einem Halogenierungsmittel zu COCH-Halogen umgewandelt, zu CHOHCHCl reduziert und dann in das Epoxid umgewandelt werden, das wiederum zu CH2CHOH reduziert werden kann.
  • Verfahren zur Umwandlung von CH=CH durch Reduktion zu CH2CH2 sind Fachleuten gut bekannt, zum Beispiel unter Verwendung der Hydrierung über Palladium auf Kohle als Katalysator. Verfahren zur Umwandlung von CH=CH, wobei die A-B-Gruppe wie CHOHCH2 oder CH2CHOH erhalten wird, sind Fachleuten gut bekannt, zum Beispiel durch Epoxidierung und anschließende Reduktion durch Metallhydride, Hydratation, Hydroborierung oder Oxymercurierung.
  • Eine Hydroxyalkylgruppe A-B CH2CHOH oder CHOHCH2 kann durch Behandeln mit einem Säureanhydrid, wie Acetanhydrid, dehydratisiert werden, wobei die Gruppe CH=CH erhalten wird.
  • Eine Amidgruppe CONHR11' oder NHR11'CO kann unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie Lithiumaluminiumhydrid, zum Amin reduziert werden.
  • Eine Ketongruppe kann über das Oxim durch eine Beckmann-Umlagerung zu einem Amid CONH umgewandelt werden (M. A. Ogliaruso, J. F. Wolfe, ibid. S. 450–451; A. L. J. Beckwith ibid. S. 131 ff.).
  • Eine Hydroxygruppe A oder B kann durch Aktivierung und Substitution, z.B. unter Mitsunobu-Bedingungen, unter Verwendung von Stickstoffwasserstoffsäure oder durch Behandlung mit Diphenylphosphorylazid und Base in eine Azidogruppe umgewandelt werden, und die Azidogruppe wiederum kann durch Hydrierung zu einer Aminogruppe reduziert werden.
  • Eine Schwefelgruppe A oder B kann durch Oxidation mit Persäuren oder eine große Auswahl von Oxidationsmitteln, die Fachleuten bekannt sind, zum Sulfoxid S(O)x umgewandelt werden (siehe Advanced Organic Chemistry (Hrsg. J. March) (John Wiley and Sons, 1985), S. 1089 und darin zitierte Literaturangaben).
  • R1', R2', R3' und R4' sind vorzugsweise R1, R2, R3 und R4. R1' ist vorzugsweise Methoxy. R2' ist vorzugsweise Wasserstoff. R3' ist vorzugsweise R3, wie Wasserstoff, Vinyl oder eine carboxyesterhaltige Gruppe. R4' ist vorzugsweise R4, H oder eine Schutzgruppe.
  • Umwandlungen von R1', R2', R3' und R4' und wechselseitige Umwandlungen von R1, R2, R3 und R4 sind herkömmlich. Bei Verbindungen, die eine gegebenenfalls substituierte Hydroxygruppe enthalten, schließen geeignete herkömmliche Hydroxyschutzgruppen, die ohne Zerstören des Restes des Moleküls entfernt werden können, Acyl- und Alkylsilylreste ein.
  • Zum Beispiel ist R1'-Methoxy durch Behandeln mit Lithium und Diphenylphosphin (allgemeines Verfahren in Ireland et al. (1973) J. Amer. Chem. Soc., 7829 beschrieben) oder HBr in R1'-Hydroxy umwandelbar. Alkylierung der Hydroxygruppe mit einem geeigneten Alkylderivat, das eine Abgangsgruppe, wie Halogenid, und eine geschützte Amino-, Piperidyl-, Amidino- oder Guanidinogruppe oder eine dazu umwandelbare Gruppe trägt, liefert nach Umwandlung/Schutzgruppenabspaltung R1-(C1-6)Alkoxy, das mit gegebenenfalls N-substituiertem Amino, Piperidyl, Guanidino oder Amidino substituiert ist.
  • R3'-Alkenyl ist durch Hydroborierung unter Verwendung eines geeigneten Reagens, wie 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan, Epoxidierung und Reduktion oder Oxymercurierung in Hydroxyalkyl umwandelbar.
  • R3'-Carboxyestergruppen können durch Reduktion mit einem geeigreten Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, in R3-Hydroxymethyl umgewandelt werden.
  • R3-1,2-Dihydroxy kann aus R3'-Alkenyl unter Verwendung von Osmiumtetroxid oder anderen, Fachleuten gut bekannten Reagentien (siehe Advanced Organic Chemistry (Hrsg. J. March) (John Wiley and Sons, 1985), S. 732–737 und darin zitierte Literaturangaben) oder durch Epoxidierung, gefolgt von einer Hydrolyse hergestellt werden (siehe Advanced Organic Chemistry (Hrsg. J. March) (John Wiley and Sons, 1985), S. 332, 333 und darin zitierte Literaturangaben).
  • Die Kette von R3-Vinyl kann durch Standardhomologisierung verlängert werden, z.B. durch Umwandlung in Hydroxyethyl, gefolgt von einer Oxidation zum Aldehyd, der dann einer Wittig-Reaktion unterworfen wird.
  • Verbindungen der Formel (I), wobei R2 und R3 ein zweiwertiger Rest
    Figure 00160001
    sind, können durch Behandeln einer Verbindung der Formel (I), wobei R3 Alken-1-yl ist, mit einer starken Base in einem aprotischen Lösungsmittel hergestellt werden. Geeignete Basen schließen Ph2PLi/PhLi (wie in Ireland et al., J. Amer. Chem. Soc. (1973), 7829 beschrieben) und t-BuLi ein und geeignete Lösungsmittel schließen THF und Ether ein.
  • Substituenten an R3-Alkyl oder Alkenyl können durch herkömmliche Verfahren wechselseitig umgewandelt werden, zum Beispiel kann Hydroxy durch Veresterung, Acylierung oder Veretherung derivatisiert werden. Hydroxygruppen können durch Umwandlung in eine Abgangsgruppe und Substitution durch die geforderte Gruppe oder Oxidation, wie es passend ist, oder Umsetzung mit einer aktivierten Säure, einem Isocyanat oder Alkoxyisocyanat zu Halogen, Thiol, Alkylthio, Azido, Alkylcarbonyl, Amino, Aminocarbonyl, Oxo, Alkylsulfonyl, Alkenylsulfonyl oder Aminosulfonyl umgewandelt werden. Primäre und sekundäre Hydroxygruppen können zu einem Aldehyd bzw. Keton oxidiert und mit einem geeigneten Mittel, wie einem metallorganischen Reagens, alkyliert werden, wobei ein sekundärer oder tertiärer Alkohol, wie es passend ist, erhalten wird.
  • NH wird durch herkömmliche Mittel, wie Alkylierung mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart von Base, Acylierung/Reduktion oder reduktive Alkylierung mit einem Aldehyd zu NR4 umgewandelt.
  • Selbstverständlich können unter bestimmten Umständen wechselseitige Umwandlungen während der Umwandlung von R1', R2', R3' und R4' stören, zum Beispiel werden A- oder B-Hydroxygruppen und das Piperidin-NH einen Schutz erfordern, z.B. als Carboxy- oder Silylestergruppe für Hydroxy und als Acylderivat für den Piperidinstickstoff.
  • Beispiele, die einen trans-3,4-substituierten Piperidinring enthalten, können aus dem trans-3-Vinyl-4-substituierten Piperidin hergestellt werden, das aus dem entsprechenden 3-Vinyl-4-cis-Isomer durch das Verfahren von G. Engler et al., Helv. Chim. Acta 68, 789–800 (1985) hergestellt wird; auch in Patent-Anmeldung EP-0031753 (Pharmindustrie) beschrieben.
  • Das Verfahren umfasst Erwärmen eines 3-Vinyl-4-alkylpiperidinderivats der Formel (VIII):
    Figure 00170001
    (das als Zwischenprodukt in dem Verfahren der Erfindung hergestellt wird) in verdünnter Säure, vorzugsweise Salzsäure, bei einem pH-Wert von 3,5 mit 0,3–1,0 Moläquivalenten Formaldehyd. Das Hauptprodukt der Umsetzung ist das trans-Isomer, das von der kleinen Menge des vorliegenden cis-Isomeren durch herkömmliche Kieselgelchromatographie getrennt werden kann. Es ist zweckmäßig, das Gemisch aus cis- und trans-Piperidinen (R4' = H) vor der Kieselgelchromatographie durch Alkylierung mit einem Alkylhalogenid (vorzugsweise einem Iodid) in DMF in Gegenwart von wasserfreiem Kaliumcarbonat in die tertiären Amine der Formel (I) umzuwandeln.
  • Verbindungen der Formeln (IV), (V) und (Vb) sind bekannte Verbindungen (siehe zum Beispiel Smith et al., J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 1301) oder werden analog hergestellt, siehe zum Beispiel die Literaturangaben, die vorstehend für Reaktionsvariante (a) zitiert sind.
  • Ein 4-Chlorchinazolin wird aus dem entsprechenden Chinazolin-4-on durch Umsetzung mit Phosphoroxychlorid (POCl3) oder Phosphorpentachlorid, PCl5, hergestellt. Ein Chinazolinon und Chinazoline können auf Standardwegen hergestellt werden, wie sie von T. A. Williamson in Heterocyclic Compounds, 6, 324 (1957), Hrsg. R. C. Elderfield, beschrieben sind. Pyridazine können auf Wegen hergestellt werden, die denjenigen in Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Band 3, Hrsg. A. J. Boulton und A. McKillop, beschriebenen analog sind, und Napthyridine können auf Wegen hergestellt werden, die denjenigen in Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Band 2, Hrsg. A. J. Boulton und A. McKillop, beschriebenen analog sind.
  • 4-Hydroxy-1,5-naphthyridine können aus 3-Aminopyridinderivaten durch Umsetzung mit Diethylethoxymethylenmalonat, wobei das 4-Hydroxy-3-carbonsäureesterderivat erzeugt wird, mit nachfolgender Hydrolyse zur Säure, gefolgt von thermischen Decarboxylierung in Chinolin hergestellt werden (wie es zum Beispiel für 4-Hydroxy-[1,5]-naphthyridin-3-carbonsäure in Joe T. Adams et al., J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 1317 beschrieben ist). Ein 4-Hydroxy-[1,5]-naphthyridin kann durch Erwärmen in Phosphoroxychlorid in das 4-Chlorderivat umgewandelt werden. Ein 4-Amino-1,5-naphthyridin kann aus dem 4-Chlorderivat durch Umsetzung mit n-Propylamin in Pyridin erhalten werden. Ähnlich können 6-Methoxy-1,5-naphthyridinderivate aus 3-Amino-6-methoxypyridin hergestellt werden.
  • 4-Methyl-1,5-naphthyridine können durch Fachleuten gut bekannte Verfahren hergestellt werden (zum Beispiel siehe H. Rapoport und A. D. Batcho, Journal of Organic Chemistry, 1963, 1753–1759). Zum Beispiel kann Nitrobenzol mit rauchender Schwefelsäure über einen Zeitraum von Stunden erwärmt werden, dann werden Wasser und ein 3-Aminopyridin unter Erwärmen zugesetzt. Langsame Zugabe von Methylvinylketon unter Erwärmen erzeugt das gewünschte 4-Methyl-1,5-naphthyridin.
  • 1,5-Naphthyridine können durch andere, Fachleuten gut bekannte Verfahren hergestellt werden (siehe zum Beispiel P. A. Lowe in "Comprehensive Heterocyclic Chemistry" Band 2, S. 581–627, Hrsg. A. R. Katritzky und C. W. Rees, Pergamon Press, Oxford, 1984).
  • Die 4-Hydroxy- und 4-Aminocinnoline können Fachleuten gut bekannten Verfahren folgend hergestellt werden [siehe A. R. Osborn und K. Schofield, J. Chem. Soc. 2100 (1955)]. Zum Beispiel wird ein 2-Aminoacetophenon mit Natriumnitrit und Säure diazotiert, wobei das 4-Hydroxycinnolin mit Umwandlung in Chlor- und Aminoderivate erzeugt wird, wie es für 1,5-Naphthyridine beschrieben ist. Ein 3-Methylsubstituent kann durch Umsetzung eines 4-Chlorcinnolins mit Lithiumdiisopropylamid bei –75°C, gefolgt von einer Alkylierung mit Methyliodid eingeführt werden [siehe A. Turck et al., Tetrahedron, 47, 13045 (1995)].
  • Für Verbindungen der Formel (V), wobei Y NHR11' ist, können geeignete Amine aus der entsprechenden Säure oder dem Alkohol (Y ist CO2H oder CH2OH) hergestellt werden. In einem ersten Fall kann ein N-geschütztes Piperidin, das einen säuretragenden Substituenten enthält, eine Curtius-Umlagerung eingehen und das intermediäre Isocyanat kann durch Umsetzung mit einem Alkohol in ein Carbamat umgewandelt werden. Die Umwandlung zum Amin kann durch Fachleuten gut bekannte Standardverfahren, die zur Entfernung der Aminschutzgruppe verwendet werden, erreicht werden. Zum Beispiel kann ein säuresubstituiertes N-geschütztes Piperidin, wie t-Butoxycarbonyl-geschützte 3-Vinyl-4-piperidinessigsäure eine Curtius-Umlagerung eingehen, z.B. nach Behandeln mit Diphenylphosphorylazid und Erwärmen, und das intermediäre Isocyanat setzt sich in Gegenwart von 2-Trimethylsilylethanol um, wobei das Trimethylsilylethylcarbamat erhalten wird (T. L. Capson & C. D. Poulter, Tetrahedron Letters, 1984, 25, 3515). Dieses geht nach Behandlung mit Tetrabutylammoniumfluorid eine Spaltung ein, wobei das 4-Piperidinmethylamin erhalten wird. In einer anderen Ausführungsform kann eine Säuregruppe (CH2)n-1CO2H durch Umsetzen mit einem aktivierenden Mittel, wie Chlorameisensäureisobutylester, gefolgt von einem Amin R11'NH2 und Reduzieren des erhaltenen Amids mit einem Reduktionsmittel, wie LiAlH4 zu (CH2)nNHR11 umgewandelt werden.
  • In einem zweiten Fall geht ein N-geschütztes Piperidin, das einen alkoholtragenden Substituenten enthält, eine Mitsunobu-Reaktion ein (zum Beispiel wie in Mitsunobu, Synthesis, (1981), 1 besprochen), zum Beispiel mit Succinimid in Gegenwart von Diethylazodicarboxylat und Triphenylphosphin, wobei das Phthalimidoethylpiperidin erhalten wird. Entfernen der Phthaloylgruppe, zum Beispiel durch Behandeln mit Methylhydrazin, ergibt die Amine der Formel (V).
  • Verbindungen der Formel (V), wobei n = 1 oder 2 ist, können aus der Verbindung, wobei n = 0 ist, durch Homologisierung, z.B. ausgehend von einer Verbindung der Formel (V), wobei Y = CO2H ist, hergestellt werden.
  • Umwandlungen von R1', R2', R3' und R4' können an den Zwischenprodukten der Formeln (IV), (V) und (Vb) vor deren Umsetzung ausgeführt werden, wobei Verbindungen der Formel (I) in der gleichen Weise erzeugt werden, wie es vorstehend für Umwandlungen nach deren Umsetzung beschrieben ist.
  • Wenn eine trans-substituierte Verbindung der Formel (I) gefordert ist, kann eine trans-substituierte Piperidineinheit der Formel (V) aus dem entsprechenden cis-Isomer der Formel (V), das eine R3'-Vinylgruppe in der 3-Stellung mit einem Substituenten, der anschließend zur geforderten Gruppe (CH2)nY umgewandelt werden kann, zum Beispiel CH2CO2R (wobei R ein Alkylrest, z.B. Methyl oder Ethyl, ist) aufweist, durch Erwärmen in Formaldehyd hergestellt werden.
  • Die Arzneimittel der Erfindung schließen diejenigen ein, die in einer Form vorliegen, die zum oralen, topischen oder parenteralen Gebrauch angepasst ist, und können zur Behandlung einer bakteriellen Infektion bei Säugern einschließlich Menschen verwendet werden.
  • Die antibiotischen Verbindungen gemäß der Erfindung können zur Verabreichung in einer beliebigen zweckmäßigen Weise zur Verwendung in der Human- oder Tiermedizin in Analogie mit anderen Antibiotika formuliert werden.
  • Die Zusammensetzung kann zur Verabreichung auf einem beliebigen Weg, wie oral, topisch oder parenteral, formuliert werden. Die Zusammensetzungen können in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulat, Lutschtabletten, Cremes oder flüssigen Zubereitungen, wie oralen oder sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen, vorliegen.
  • Die topischen Formulierungen der vorliegenden Erfindung können zum Beispiel als Salben, Cremes oder Lotionen, Augensalben und Augen- oder Ohrentropfen, imprägnierte Verbandstoffe und Aerosole vorgelegt werden und können passende herkömmliche Zusätze, wie Konservierungsmittel, Lösungsmittel, um das Eindringen des Arzneistoffs zu unterstützen, und Weichmacher in Salben und Cremes enthalten.
  • Die Formulierungen können auch verträgliche herkömmliche Träger wie Creme- oder Salbengrundlagen und Ethanol oder Oleylalkohol für Lotionen enthalten. Solche Träger können als etwa 1% bis zu etwa 98% der Formulierung vorliegen. Üblicher werden sie bis zu etwa 80% der Formulierung bilden.
  • Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung können in Einheitsdosisdarreichungsform vorliegen und können herkömmliche Excipientien, wie Bindemittel, zum Beispiel Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Tragantgummi oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, zum Beispiel Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin; Tablettiergleitmittel, zum Beispiel Magnesiumstearat, Talk, Polyethylenglycol oder Siliciumdioxid; Sprengmittel, zum Beispiel Kartoffelstärke; oder verträgliche Netzmittel, wie Natriumlaurylsulfat, enthalten. Die Tabletten können gemäß Verfahren, die in der normalen pharmazeutischen Praxis gut bekannt sind, beschichtet sein. Orale flüssige Zubereitungen können zum Beispiel in Form von wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirups oder Elixieren vorliegen oder können als Trockenprodukt zur Wiederherstellung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor dem Gebrauch vorgelegt werden. Solche flüssigen Zubereitungen können herkömmliche Zusätze, wie Suspendiermittel, zum Beispiel Sorbit, Methylcellulose, Glucosesirup, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte Speisefette, Emulgiermittel, zum Beispiel Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum; nichtwässrige Vehikel (die Speiseöle einschließen können), zum Beispiel Mandelöl, ölige Ester, wie Glycerin, Propylenglycol oder Ethylalkohol; Konservierungsmittel, zum Beispiel Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure, und, falls gewünscht, herkömmliche Aromastoffe oder Farbmittel enthalten.
  • Zäpfchen werden herkömmliche Zäpfchengrundlagen, z.B. Kakaobutter oder ein anderes Glycerid, enthalten.
  • Zur parenteralen Verabreichung werden flüssige Einheitsdosierungsformen unter Verwendung der Verbindung und eines sterilen Vehikels, wobei Wasser bevorzugt ist, hergestellt. Die Verbindung kann in Abhängigkeit von dem Vehikel und der Konzentration, die verwendet werden, in dem Vehikel entweder suspendiert oder gelöst werden. Beim Herstellen von Lösungen kann die Verbindung in Wasser zur Injektion gelöst und durch Filtration sterilisiert werden, bevor sie in ein geeignetes Fläschchen oder eine Ampulle gefüllt und versiegelt wird.
  • Vorteilhafterweise können Mittel, wie ein Lokalanästhetikum, Konservierungs- und Puffermittel, in dem Vehikel gelöst werden. Um die Stabilität zu erhöhen, kann die Zusammensetzung nach dem Einfüllen in die Fläschchen eingefroren und das Wasser unter Vakuum entfernt werden. Das trockene gefriergetrocknete Pulver wird dann in den Fläschchen versiegelt und ein beiliegendes Fläschchen mit Wasser zur Injektion kann bereitgestellt werden, um die Flüssigkeit vor dem Gebrauch wiederherzustellen. Parenterale Suspensionen werden im Wesentlichen in der gleichen Weise hergestellt, nur dass die Verbindung in dem Vehikel suspendiert wird, statt gelöst zu werden, und die Sterilisation nicht durch Filtration ausgeführt werden kann. Die Verbindung kann durch Einwirkung von Ethylenoxid sterilisiert werden, bevor sie in dem sterilen Vehikel suspendiert wird. Vorteilhafterweise wird ein grenzflächenaktiver Stoff oder Netzmittel in der Zusammensetzung eingeschlossen, um die gleichmäßige Verteilung der Verbindung zu erleichtern.
  • Die Zusammensetzungen können in Abhängigkeit vom Verabreichungsverfahren 0,1 Gew.-%, vorzugsweise 10–60 Gew.-%, wirksames Material enthalten. Wenn die Zusammensetzungen Dosierungseinheiten umfassen, wird jede Einheit vorzugsweise 50–500 mg Wirkstoff enthalten. Die Dosierung, wie sie zur Behandlung eines erwachsenen Menschen verwendet wird, wird in Abhängigkeit von dem Weg und der Häufigkeit der Verabreichung vorzugsweise im Bereich von 100 bis 3000 mg pro Tag liegen, zum Beispiel 1500 mg pro Tag. Solch eine Dosierung entspricht 1,5 bis 50 mg/kg pro Tag. Geeigneterweise ist die Dosierung 5 bis 20 mg/kg pro Tag.
  • Keine toxikologischen Wirkungen werden angegeben, wenn eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder ein in vivo hydrolysierbarer Ester davon in dem vorstehend erwähnten Dosierungsbereich verabreicht wird.
  • Die Verbindung der Formel (I) kann das einzige therapeutische Mittel in den Zusammensetzungen der Erfindung sein oder eine Kombination mit anderen Antibiotika oder mit einem β-Lactamase-Hemmer kann verwendet werden.
  • Verbindungen der Formel (I) sind gegen eine große Auswahl von Organismen einschließlich sowohl Gram-negativer als auch Gram-positiver Organismen wirksam.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung bestimmter Verbindungen der Formel (I) und die Wirksamkeit bestimmter Verbindungen der Formel (I) gegen verschiedene Bakterienorganismen.
  • Beispiel 1 [3R,4S]-1-Heptyl-4-[N-methyl-N-(6-methogychinazolin-4-yl)-2-aminoethyl]-3-ethenylpiperidin
  • (a) [3R,4S]-3-Ethenyl-4-piperidinessigsäure
  • Die Titelverbindung wurde durch Abänderung des von W. E. Daering und J. D. Chanley, J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 586, beschriebenen Verfahrens, wobei Chinon (225 g, 0,70 mol) in t-Butylalkohol (1 l) und Wasser (10 ml) mit Kalium-t-butoxid (170 g, 1,5 mol) behandelt wurde, hergestellt. Das Gemisch wurde bei 30°C gerührt, während 3 Tage Luft durch das Gemisch hindurchperlen gelassen wurde. Das Gemisch wurde mit Diethylether und Wasser verdünnt und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten Diethylether- und Ethylacetatextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei zurückgewonnenes Ausgangsmaterial (97,6 g, 43% Rückgewinnung) erhalten wurde. Die wässrige Phase wurde mit 5 M Salzsäure auf einen pH-Wert von 5 angesäuert. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser und Methanol gewaschen. Das Filtrat enthielt [3R,4S]-3-Ethenyl-4-piperidinessigsäure.
  • (b) [3R,4S]-1-(t-Butyloxycarbonyl)-3-ethenyl-4-piperidinessigsäure
  • Beispiel 1a (96 g, 0,57 mol) wurde in Dichlormethan (900 ml) und Methanol (180 ml) gerührt, während Triethylamin (150 ml, 1,07 mol) zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde 18 h gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat und 2,5 m Salzsäure verdünnt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde zweimal mehr mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden dreimal mit Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die wässrigen Extrakte wurden mit 5 M Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,5 angesäuert und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei die Titelverbindung als gelbbrauner Feststoff (81,7 g, 43%) erhalten wurde.
    δH (CDCl3, 250 MHz) 5,89–5,68 (1H, m), 5,23–5,06 (2H, m), 4,12 (1H, brs), 3,95 (2H, d, J = 13 Hz), 3,04 (1H, dd, J = 3 und 9 Hz), 2,87 (1H, brs), 2,48–2,05 (4H, m), 1,63–1,35 (2H, m) und 1,45 (9H, s).
  • (c) [3R,4S]-1-Heptyl-4-(methylaminocarboxymethyl)-3-ethenylpiperidin
  • Beispiel 1b (3 g, 11,2 mmol) in Ethylacetat (50 ml) wurde mit 4-Methylmorpholin (1,44 ml, 13,1 mmol) und Chlorameisensäureisobutylester (1,8 ml, 13,9 mmol) behandelt. Nach einstündigem Rühren wurde das Gemisch filtriert und in Eis gekühlt. Methylamingas wurde 0,5 h durch das Gemisch hindurchperlen gelassen und das Gemisch wurde weitere 3 h gerührt, dann filtriert, eingedampft und unter Eluieren mit Ethylacetat an Kieselgel gereinigt, wobei ein goldfarbenes Öl erhalten wurde. Einstündiges Behandeln des Öls mit Trifluoressigsäure (9 ml) in Dichlormethan (15 ml), gefolgt von einer Verdampfung und Behandeln mit 1-Iodheptan (2,07 ml, 13,2 mmol) in Dimethylformamid (15 ml) in Gegenwart von Kaliumcarbonat (2,92 g, 20,8 mmol) ergab die Titelverbindung (2,61 g), νmax (Film) 1647, 1558 und 1466 cm–1.
  • (d) [3R,4S]-1-Heptyl-4-(2-methylaminoethyl)-3-ethenylpiperidin
  • Das Produkt aus 1(c) (0,56 g, 2,0 mmol) in Tetrahydrofuran (15 ml) wurde mit Lithiumaluminiumhydrid (0,23 g, 3 Äquiv.) behandelt und 3 h zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlenlassen wurde die Umsetzung mit verdünnter Natriumhydroxidlösung gequencht, durch Celite filtriert und eingedampft, wobei ein Öl (0,25 g, 50%) erhalten wurde; MH+ 267.
  • (e) Titelverbindung
  • Das Produkt aus 1(d) (0,20 g, 0,75 mmol) wurde mit 4-Chlor-6-methoxychinazolin (Smith et al., J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 1301) (0,067 g, 0,34 mmol) 18 h bei 160°C erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit Dichlormethan verdünnt, mit Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Reinigung an Kieselgel unter Eluieren mit Methanol-Chloroform-Ammoniak (5 : 95 : 0,5) ergab ein beiges Öl (0,11 g, 75%), MH+ 425.
  • Beispiel 2 [3R,4S]-1-heptyl-4-[2-(6-Methoxychinazolin-4-oxy)ethyl]-3-ethenylpiperidin
  • (a) Methyl-[3R,4S]-3-ethenyl-4-piperidinacetathydrochlorid
  • Thionylchlorid (20 ml) wurde tropfenweise einer Lösung des Beispiels 1b (10,0 g, 37,1 mmol) in Methanol (400 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Toluol verdünnt und eingeengt (3 ×), wobei die Titelverbindung (8,10 g, 100%) erhalten wurde.
    δH (d6-DMSO) 9,18 (1H, br s, austauschbar), 8,82 (1H, br s, austauschbar), 6,03 (1H, m), 5,14 (2H, m), 3,59 (3H, s), 3,20–2,91 (4H, m), 2,62 (1H, m), 2,33–2,20 (3H, m), 1,80–1,52 (3H, m). MS (+ve Elektrosprayionisation) m/z 184 (MH+).
  • (b) Methyl-[3R,4S]-1-heptyl-3-ethenyl-4-piperidinacetat
  • Beispiel 2a (8,1 g, 36,9 mmol) wurde in trockenem Dimethylformamid (5 ml) gelöst und n-Heptylbromid (0,172 ml) und Kaliumcarbonat (76 mg) wurden zugesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde 2 Stunden unter Rühren auf 80° erhitzt, abkühlen gelassen, mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Eluieren mit 50% Ethylacetat in Hexan gereinigt, wobei die Titelverbindung (9,71 g, 94%) erhalten wurde.
    δH (CDCl3) 6,08 (1H, m), 5,03 (2H, m), 3,68 (3H, s), 2,79–2,62 (2H, m), 2,42–1,20 (20H, m), 0,89 (3H, t, J = 6,7 Hz). MS (+ve Elektrosprayionisation) m/z 282 (MH+).
  • (c) [3R,4S]-1-Heptyl-3-ethenyl-4-(2-hydroxyethyl)piperidin
  • Lithiumaluminiumhydrid (750 mg, 19,7 mmol) wurde einer Lösung des Beispiels 2b (2,5 g, 9,8 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml) bei 0°C zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Wasser (0,75 ml), gefolgt von einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung (1,1 ml) und dann Wasser (1,9 ml) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, wobei die Titelverbindung als orangefarbenes Öl (2,5 g, 100%) erhalten wurde.
    δH (CDCl3) 6,12 (1H, m), 5,05 (2H, m), 3,67 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,76 (2H, m), 2,38–1,20 (21H, m), 0,89 (3H, t, J = 6,8 Hz). MS (+ve Elektrosprayionisation) m/z 254 (MH+).
  • (d) Titelverbindung
  • Beispiel 2c (200 mg, 0,79 mmol) wurde in trockenem DMSO (3 ml) gelöst und mit Natrium (20 mg, 0,87 mmol) unter Argon behandelt. Das Umsetzungsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 4-Chlor-6-methoxychinazolin (Smith et al, J. Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 1301) (154 mg, 0,79 mmol) behandelt und dann 15 Stunden bei 60°C erwärmt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und das Produkt mit Ethylacetat (3 ×) extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Eluieren mit Chloroform/Methanol/35%iger Ammoniaklösung (98 : 1,8 : 0,2) gereinigt, wobei die Titelverbindung (160 mg, 49%) erhalten wurde; MS (+ve Elektrosprayionisation) m/z 412 (MH+).
  • Beispiel 3 1-Heptyl-4-(6-methoxy-1,5-naphthyridin-4-yl)aminocarbonylpiperidin
  • (a) 1-Heptylpiperidin-4-carbonsäure
  • i) Benzyl-1-tert.-butyloxycarbonylpiperidin-4-carboxylat
  • Einer Lösung aus 1-tert-Butyloxycarbonylpiperidin-4-carbonsäure (10 g, 43,7 mmol) und Benzylbromid (5,7 ml, 48 mmol) in Dimethylformamid (100 ml) wurde Kaliumcarbonat (30,5 g, 222 mmol) zugesetzt. Dieses Gemisch wurde 12 h gerührt und Ethylacetat (100 ml) wurde zugesetzt und nacheinander mit Wasser (100 ml), Kochsalzlösung (100 ml) und gesättigter Natriumbicarbonatlösung (100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft, wobei ein farbloses Öl (10,39 g, 75%) erhalten wurde. MS m/z 320.
  • ii) Benzylpiperidin-4-carboxylat
  • Benzyl-1-tert.-butyloxycarbonylpiperidin-4-carboxylat (10,39 g, 32,6 mmol) wurde in Dichlormethan (40 ml) gelöst und Trifluoressigsäure (40 ml) wurde zugesetzt und das erhaltene Gemisch wurde 1 h gerührt. Abdampfen der Lösungsmittel ergab die Titelverbindung (12,37 g) als Trifluoracetatsalz in Form eines Öls. MS m/z 220.
  • iii) Benzyl-1-heptylpiperidin-4-carboxylat
  • Einer Lösung aus Benzylpiperidin-4-carboxylat (12,37 g, 32,6 mmol) in Dimethylformamid (100 ml) wurde Kaliumcarbonat (14,95 g, 107,6 mmol) und Heptyliodid (5,9 ml, 36 mmol) zugesetzt und die erhaltene Lösung wurde 12 h gerührt. Ethylacetat (500 ml) wurde zugesetzt und es wurde mit Wasser (2 × 500 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde. Flash-Chromatographie (Kieselgel, Ethylacetat als Elutionsmittel) ergab ein farbloses Öl (6,58 g, 63%). MS m/z 318.
  • iv) Titelverbindung
  • Einer Lösung aus Benzyl-1-heptylpiperidin-4-carboxylat (6,58 g, 20,8 mmol) in Ethanol (100 ml) wurde auf Kohle getragenes Palladium (10% Palladium, 1,0 g) zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Wasserstoff (1 Atmosphäre) behandelt und 12 h rühren gelassen. Filtration und Eindampfen des Gemischs ergab einen farblosen Feststoff (4,38 g, 93%). MS m/z 228.
  • (b) 4-Hydroxy-6-methoxy-[1,5]-naphthyridin-3-carbonsäureethylester
  • 3-Amino-6-methoxypyridin (12,41 g) und Diethylethoxymethylenmalonat (20,2 ml) in Dowtherm A (400 ml) wurden unter Argon 1 h unter Rückfluss erwärmt. Das abgekühlte Umsetzungsgemisch wurde auf Pentan (1 Liter) gegossen. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, wobei mit Pentan gewaschen wurde. Trocknen lieferte die Titelverbindung (24,78 g, roh).
  • (c) 4-Hydroxy-6-methoxy-[1,5]-naphthyridin-3-carbonsäure
  • Beispiel 3b (642 mg) in 10%iger wässriger Natriumhydroxidlösung (115 ml) wurde 1,5 h unter Rückfluss erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wurde abgekühlt, dann mit Eisessig angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Trocknen im Vakuum lieferte die Titelverbindung als beigen Feststoff (542 mg). m/z: 221 (MH+).
  • (d) 4-Chlor-6-methoxy-[1,5]-naphthyridin
  • Beispiel 3c (6,82 g) wurde in Chinolin (20 ml) 2 Stdn. unter Rückfluss erhitzt, das Gemisch wurde abgekühlt und in Ether (200 ml) gegossen und der orangefarbene Feststoff wurde filtriert und mit Ether (5 × 200 ml) gewaschen. Eine Probe (3,87 g) des getrockneten Feststoffs wurde 3 h bei Raumtemperatur mit Phosphoroxychlorid (30 ml) behandelt, das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit zerstoßenem Eis (200 g) gequencht. Das Gemisch wurde mit Ammoniaklösung basisch gemacht und filtriert. Der Feststoff wurde mit DCM (10 × 100 ml) gewaschen, die vereint und eingedampft wurden. Flash-Chromatographie (SiO2, DCM als Elutionsmittel) ergab die Titelverbindung als gelben Feststoff (3,00 g). m/z: 195, 197 (MH+).
  • (e) 4-Amino-6-methoxy-[1,5]-naphthyridin
  • Eine Lösung des Beispiels 3d (2,00 g) in Pyridin (30 ml) wurde mit n-Propylaminhydrochlorid (6 g) behandelt und das Gemisch 16 h unter Rückfluss erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wurde abgekühlt und mit Wasser und Ethylacetat ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat gewaschen, die vereinten organischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel unter Eluieren mit 5–10% Methanol in Dichlormethan lieferte die Titelverbindung als gelben Feststoff (1,00 g).
    1H-NMR (CDCl3) δ: 4,05 (3H, s), 5,36 (2H, bs), 6,71 (1H, d, J = 5 Hz), 7,08 (1H, d, J = 9 Hz), 8,10 (1H, d, J = 9 Hz), 8,40 (1H, d, J = 5 Hz).
    MS m/z: 176 (MH+).
  • (f) Titelverbindung
  • Einer Lösung des Beispiels 3a (114 mg), Diisopropylamin (0,088 ml), und O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (HATU) (190 mg) in Dimethylformamid (DMF) (1 ml) wurde Beispiel 3e (87,5 mg) in DMF (1 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Abdampfen des Lösungsmittels und wässrige Aufarbeitung mit Dichlormethan ergab nach Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Eluieren mit Ethylacetat-Hexan die Titelverbindung als farbloses Öl. Die freie Base wurde mit Oxalsäure in Ether behandelt und der erhaltene Feststoff wurde gesammelt und mit Ether verrieben, wobei das Oxalatsalz als farbloser Feststoff (150 mg) geliefert wurde.
    MS (+ve Elektrosprayionisation) m/z 385 (MH+).
  • Beispiel 4 [3R,4S]-1-Heptyl-3-ethenyl-4-N-(6-methoxy-1,5-naphthyridin-4-yl)piperidinacetamid
  • (a) [3R,4R]-1-tert.-Butyloxycarbonyl-3-ethenyl-N-(6-methoxy-1,5-naphthyridin-4-yl)piperidin-4-acetamid
  • Beispiel 1b (538 mg) und Beispiel 3e (350 mg) wurden unter Verwendung des Verfahrens des Beispiels 3f gekuppelt.
  • (b) [3R,4R]-3-Ethenyl-N-(6-methoxy-1,5-naphthyridin-4-yl)piperidin-4-acetamid
  • Einstündige Behandlung der Verbindung des Beispiels 4a (850 mg) mit Trifluoressigsäure (3 ml) und Dichlormethan (DCM) (5 ml) bei Raumtemperatur ergab nach Eindampfen das Trifluoracetatsalz des Amins. Zugabe von Natriumbicarbonatlösung zum Rückstand und Extraktion mit DCM ergab die freie Base als gelbes Öl (650 mg).
  • (c) Titelverbindung
  • Die freie Base des Beispiels 4b (650 mg) wurde mit Heptaldehyd (0,42 mg) und Methanol (10 ml) behandelt und die erhaltene Lösung wurde vor der Zugabe von Natriumtriacetoxyborhydrid (636 mg) 30 min gerührt. Das Gemisch wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt, eingedampft und der Rückstand wurde einer wässrigen Aufarbeitung mit Dichlormethan unterworfen. Die rohe N-Heptylverbindung wurde an Kieselgel unter Eluieren mit Methanol-Dichlormethan chromatographiert, wobei die Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurde. Die freie Base wurde mit Oxalsäure in Ether behandelt und der erhaltene Feststoff wurde gesammelt und mit Ether verrieben, wobei das Oxalatsalz als farbloser Feststoff (391 mg) geliefert wurde.
    MS (+ve Elektrosprayionisation) m/z 425 (MH+).
  • Beispiel 5 [3R,4S]-1-Heptyl-3-ethenyl-4-[2-(R,S)-hydrogy-3-(6-methozy-1,5-naphthyridin-4-yl)propyl]piperidin
  • (a) 6-Methoxy-4-methyl-1,5-naphthyridin
  • 5-Amino-2-methoxypyridin (12,5 g, 100 mmol) und Eisen(III)chloridhexahydrat wurden bei 70°C in Essigsäure (320 ml) gerührt. Methylvinylketon (8,8 ml, 105 mmol) wurde tropfenweise über 10 min zugesetzt. Das Gemisch wurde bei dieser Temperatur 2 h gerührt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Essigsäure wurde abgedampft und der Rückstand wurde mit Natriumhydroxidlösung (40%ig wässrig, 200 ml) behandelt. Das Gemisch wurde dann mit EtOAc (5 × 400 ml) extrahiert, die vereinten Extrakte wurden dann eingedampft und Chromatographie (SiO2), 50% EtOAc/Hexan bis 100% EtOAc) ergab einen dunkelbraunen Feststoff (5,54 g, 32%). LCMS m/z 175.
  • (b) N-Methyl-N-methoxy-[3R,4S]-1-(t-butyloxycarbonyl)-3-ethenyl-4-piperidinacetamid
  • Einer Lösung der Säure des Beispiels 1b (10 g, 37 mmol) in Dimethylformamid (80 ml) wurden nacheinander Diisopropylethylamin (74 mmol, 12,9 ml), N-Methoxymethylaminhydrochlorid (37 mmol, 3,61 g) und O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (37 mmol, 14,07 g) zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel wurde dann eingedampft. Der Rückstand wurde in EtOAc (100 ml) gelöst und mit Wasser (100 ml), gesättigter Natriumbicarbonatlösung (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand (11 g, 95%) wurde im nächsten Schritt verwendet. LCMS m/z 313.
  • (c) N-Methyl-N-methoxy-[3R,4S]-3-ethenyl-4-piperidinacetamid
  • Das Acetamid des Beispiels 5b (11 g, 35 mmol) wurde in Dichlormethan (50 ml) gelöst und Trifluoressigsäure (30 ml) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde mit Natriumbicarbonatlösung (gesättigt, 100 ml) und Dichlormethan (100 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 5 min rasch gerührt und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (100 ml) gewaschen und neutralisiert (pH 7) und weiter mit DCM (50 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit wässriger Natriumhydroxidlösung (pH 14) behandelt und weiter mit Dichlormethan (2 × 50 ml) und Ethylacetat (150 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden eingedampft, wobei die Titelverbindung als orangefarbenes Öl erhalten wurde (6 g, 81%). LCMS m/z 213.
  • (d) N-Methyl-N-methoxy-[3R,4S]-1-heptyl-3-ethenyl-4-piperidinacetamid
  • Das Acetamid des Beispiels 5c (6 g, 28,3 mmol) wurde in Methanol (50 ml) gelöst und Heptaldehyd (40 mmol, 5,6 ml) zugesetzt und das Gemisch 1 h gerührt. Natriumtriacetoxyborhydrid (45 mmol, 9,54 g) wurde zugesetzt und das Gemisch 3 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand mit Natriumbicarbonatlösung (gesättigt, 100 ml) und Dichlormethan (100 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 5 min rasch gerührt und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und dann eingedampft. Der Rückstand wurde chromatographiert (SiO2, EtOAc bis 20% Methanol/EtOAc), wobei ein dunkelbraunes Öl (6,48 g, 74%) erhalten wurde. LCMS m/z 311.
  • (e) N-Methyl-N-methoxy-[3R,4S]-1-heptyl-3-ethenyl-4-piperidinacetaldehyd
  • Das Acetamid des Beispiels 5d (6,48 g, 20,9 mmol) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde tropfenweise einer Lösung aus Lithiumaluminiumhydrid (23 mmol, 1 M in Ether, 23 ml) in Ether (50 ml) bei –50°C über 15 min zugesetzt. Nach weiteren 10 min wurde die Temperatur auf 5°C erhöht und sofort wieder auf –50°C abgekühlt. Eine Lösung aus NaHSO4 (5 g in 50 ml) wurde tropfenweise zugesetzt und man ließ die Temperatur auf Umgebungstemperatur erwärmen. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde gerührt und dann durch Celite filtriert. Chromatographie (SiO2, EtOAc) ergab ein orangefarbenes Öl (1,2 g, 23%). LCMS m/z 252.
  • (f) Titelverbindung
  • Lithiumdiisopropylamid (2,1 mmol, 1,5 M, 1,4 ml) wurde gekühltem Tetrahydrofuran (2 ml) unter Argon bei –78°C zugesetzt. Eine Lösung des Beispiels 5a (2 mmol, 348 mg) in Tetrahydrofuran (3 ml) wurde tropfenweise zugesetzt und das Gemisch 30 min gerührt. Der Acetaldehyd des Beispiels 5e (2 mmol, 536 mg) in Tetrahydrofuran (3 ml) wurde dann tropfenweise zugesetzt und das Gemisch 30 min bei –78°C und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Essigsäure (5 Tropfen) wurde dann zugesetzt, gefolgt von einem Adsorberharz (Polymer-Tosylhydrazin, 2,42 mmol/g, 3 Äquivalente, 6 mmol, 2,5 g). Das Gemisch wurde dann 1 h gerührt. Das Harz wurde filtriert und mit Dichlormethan (20 ml) gewaschen und die organischen Lösungsmittel eingedampft. Chromatographie (SiO2, Dichlormethan bis 2% Methanol/Dichlormethan) ergab ein gelbes Öl (300 mg, 35%). LCMS m/z 426.
  • Beispiel 6 [3R,4S]-1-Heptyl-4-N-(6-methoxy-1,5-naphthyridin-4-yl)-3,4-piperidindiacetamidoxalat
  • (a) [3R,4S]-1-Benzyloxycarbonyl-3-ethenyl-4-piperidinessigsäuremethylester
  • Chlorameisensäurebenzylester (8,34 ml, 58,2 mmol) wurde tropfenweise einer Lösung des Beispiels 2a (9,70 g, 52,4 mmol) und Triethylamin (8,15 ml, 58,2 mmol) in trockenem Dichlormethan (100 ml) unter Kühlen zugesetzt. Nach Rühren über Nacht wurde das Gemisch mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Chromatographie an Kieselgel (1 : 1 Ethylacetat/Benzin) ergab die Titelverbindung (10,91 g, 66%).
    MS (+ve Elektrosprayionisation) m/z 318 (MH+).
  • (b) [3R,4S]-1-Benzyloxycarbonyl-3-(2-hydroxyethyl)-4-piperidinessigsäuremethylester.
  • Eine Lösung des Beispiels 6a (9,75 g, 30,7 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (200 ml) wurde mit 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan (0,5 M in Hexan, 134,5 ml, 67,25 mmol) behandelt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann in Eis gekühlt und mit 2 M wässriger Natriumhydroxidlösung (42 ml) behandelt, worauf eine langsame Zugabe von 30%igem Wasserstoffperoxid (28 ml) folgte. Nach 1,5 ständigem Rühren wurden Ethylacetat und Wasser zugesetzt und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde erneut extrahiert (Ethylacetat) und die vereinten organischen Lösungen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Chromatographie an Kieselgel (2–5% Methanol/Dichlormethan) ergab die Titelverbindung (4,55 g, 44%).
    MS (+ve Elektrosprayionisation) m/z 336 (MH+).
  • (c) [3R,4S]-1-Benzyloxycarbonyl-3,4-piperidindiessigsäure-3-tert.-butyl-4-methyldiester
  • Einer Lösung aus Pyridiniumdichromat (10,46 g, 27,3 mmol) in Dichlormethan (130 ml) und Dimethylformamid (45 ml) wurden tert.-Butanol (38,7 ml, 409,5 mmol) und Acetanhydrid (12,97 ml, 136,5 mmol) zugesetzt. Eine Lösung des Beispiels 6b (4,55 g, 13,65 mmol) in Dichlormethan (50 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde 72 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit Ethanol und festem Natriumbicarbonat behandelt, 1 Stunde gerührt, dann filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat und Wasser gelöst, unter Saugen filtriert und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Chromatographie an Kieselgel (50–60% Ether/Benzin) ergab die Titelverbindung (2,10 g, 38%).
    MS (+ve Elektrosprayionisation) m/z 406 (MH+).
  • (d) [3R,4S]-1-Heptyl-3,4-piperidindiessigsäure-3-tert.-butyl-4-methyldiester
  • Eine Lösung des Beispiels 6c (1,9 g, 4,65 mmol) und Heptanal (0,67 ml, 4,8 mmol) in Methanol (50 ml) wurde über 10% Palladium/Kohle (0,5 g) bei 10 psi 16 Stunden hydriert. Das Gemisch wurde filtriert und eingedampft, wobei die Titelverbindung (1,61 g, 94%) erhalten wurde.
    MS (+ve Elektrosprayionisation) m/z 370 (MH+).
  • (e) [3R,4S]-1-Heptyl-3,4-piperidindiessigsäure-3-tert.-butylester
  • Eine Lösung des Beispiels 6d (1,79 g, 3,82 mmol) in 1,4-Dioxan (76 ml) wurde mit 2 M Natriumhydroxidlösung (3,8 ml, 7,6 mmol) behandelt und 72 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und eingedampft, und der Rückstand wurde mit Wasser und Ethylacetat ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde auf einen pH-Wert von 7 neutralisiert, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Methanol/Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, wobei die Titelverbindung (1,01 g, 74%) erhalten wurde.
    MS (+ve Elektrosprayionisation) m/z 356 (MH+).
  • (f) [3R,4S]-1-Heptyl-3-(tert.-butoxycarbonylmethyl)-4-N-(6-methoxy-[1,5]-naphthyridin-4-yl)-4-piperidinacetamid
  • Beispiel 6e (0,5 g, 1,3 mmol) in trockenem Dichlormethan (10 ml) wurde mit Dimethylformamid (1 Tropfen) und Oxalylchlorid (0,65 ml, 7,5 mmol) behandelt. Nach 4 stündigem Rühren wurde das Gemisch zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Toluol gelöst, erneut eingedampft und dann in trockenem Dimethylformamid (10 ml) gelöst. Dieser Lösung wurden Beispiel 3e (0,34 g, 1,9 mmol), 4-Dimethylaminopyridin (20 mg) und Triethylamin (0,26 ml) zugesetzt. Nach 72 stündigem Rühren wurde das Gemisch eingedampft und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei die Titelverbindung (0,38 g, 57%) erhalten wurde.
    MS (+ve Elektrosprayionisation) m/z 513 (MH+).
  • (g) [3R,4S]-1-Heptyl-3-carboxymethyl-4-N-(6-methoxy-[1,5]-naphthyridin-4-yl-4-piperidinacetamid
  • Beispiel 6f (0,35 g, 0,68 mmol) wurde in 2 M Salzsäure (2 ml) unter gelindem Erwärmen gelöst und die Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wurde dann mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat/Methanol extrahiert. Der Extrakt wurde dreimal mit Natriumbicarbonat extrahiert, und dieser Extrakt wurde neutralisiert und mehrmals mit Ethylacetat/Methanol extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und eingedampft, wobei die Titelverbindung (0,1 g) erhalten wurde. Eindampfen der wässrigen Lösung zur Trockne und weitere Extraktion des Rückstands mit Dichlormethan/Methanol ergab mehr Titelverbindung (0,13 g; insgesamt 0,23 g, 74%).
    MS (+ve Elektrosprayionisation) m/z 457 (MH+).
  • (h) Titelverbindung
  • Beispiel 6g (0,06 g, 0,13 mmol) in trockenem Dichlormethan (2,5 ml) wurde mit Oxalylchlorid (0,055 ml, 0,66 mmol) und Dimethylformamid (1 Tropfen) behandelt und das Gemisch wurde unter weiterer Zugabe von Oxalylchlorid (0,03 ml) gerührt, bis die Säurechloridbildung abgeschlossen war. Das Gemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Toluol gelöst, erneut eingedampft und in trockenem Dimethylformamid (2,5 ml) gelöst. Man ließ 15 Minuten Ammoniak durch die Lösung hindurchperlen, dann wurde das Gemisch 2 Stunden gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat/Methanol extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Chromatographie an Kieselgel (5–10% Methanol/Dichlormethan) ergab die freie Base der Titelverbindung (46%).
    1H-NMR (CDCl3): δ 0,88 (3H, t, J = 7), 1,28 (9H, m), 1,62 (2H, m), 1,84 (2H, m), 2,25 (1H, dd, J = 13, 4), 2,3–2,6 (7H, m), 2,63 (1H, m), 2,85–3,25 (2H, m), 4,13 (3H, s), 5,46 (1H, s), 6,85 (1H, breit), 7,17 (1H, d, J = 9 Hz), 8,21 (1H, d, J = 9), 8,48 (1H, d, J = 5), 8,69 (1H, d, J = 5), 9,39 (1H, s).
    MS (+ve Elektrosprayionisation) m/z 456 (MH+).
  • Die freie Base wurde mit 0,1 M Oxalsäure in Ether (1,1 ml) behandelt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Die folgenden Verbindungen wurden durch Verfahren hergestellt, die den hier beschriebenen analog sind.
  • Beispiel 7 [3R,4S]-1-Heptyl-4-N-(6-methoxy-1,5-naphthyridin-4-yl)-3-(1-(R,S)-2-dihydroxy-ethyl)piperidinacetamidoxalat
  • Beispiel 8 [3R,4S]-1-Heptyl-3-ethenyl-4-N-(6-methoxycinnolin-4-yl)piperidinacetamid
  • Biologische Wirksamkeit
  • Der MIC-Wert (μg/ml) der Verbindungen 1 und 2 gegen verschiedene Organismen wurde bestimmt.
  • Figure 00360001
  • Beispiele 3–6 wiesen MIC-Werte auf, die gegen einige dieser Organismen kleiner oder gleich 1 waren.

Claims (10)

  1. Verbindung der Formel (n oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon:
    Figure 00370001
    wobei: eines von Z1, Z2, Z3, Z4 und Z5 N ist und die übrigen CH sind; R1 Wasserstoff, Hydroxy; (C1-6)Alkoxy, das gegebenenfalls mit (C1-6)Alkoxy, Amino, Piperidyl, Guanidino oder Amidino, gegebenenfalls N-substituiert mit einem oder zwei (C1-6)Alkyl-, Acyl- oder (C1-6)Alkylsulfonylresten, NH2CO, Hydroxy, Thiol, (C1-6)Alkylthio, Heterocyclylthio, Heterocyclyloxy, Arylthio, Aryloxy, Acylthio, Acyloxy oder (C1-6)Alkylsulfonyloxy substituiert ist; (C1-6)Alkoxy-substituiertes (C1-6)Alkyl; Halogen; (C1-6)Alkyl; (C1-6)Alkylthio; Nitro; Trifluormethyl; Azido; Acyl; Acyloxy; Acylthio; (C1-6)Alkylsulfonyl; (C1-6)Alkylsulfoxid; Arylsulfonyl; Arylsulfoxid oder eine Amino-, Piperidyl-, Guanidino- oder Amidinogruppe, die gegebenenfalls mit einem oder zwei (C1-6)Alkyl-, Acyl- oder (C1-6)Alkylsulfonylresten N-substituiert sind, ist; entweder R2 Wasserstoff ist; und R3 in der 2- oder 3-Position ist und Wasserstoff oder (C1-6)Alkyl oder (C2-6)Alkenyl ist, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 Resten substituiert sind, ausgewählt aus Thiol; Halogen; (C1-6)Alkylthio; Trifluormethyl; Azido; (C1-6)Alkoxycarbonyl; (C1-6)Alkylcarbonyl; (C2-6)Alkenyloxycarbonyl; (C2-6)Alkenylcarbonyl; Hydroxy, das gegebenenfalls mit (C1-6)Alkyl, (C2-6)Alkenyl, (C1-6)Alkoxycarbonyl, (C1-6)Alkylcarbonyl, (C2-6)Alkenyloxycarbonyl, (C2-6)Alkenylcarbonyl oder Aminocarbonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C1-6)Alkyl, (C2-6)Alkenyl, (C1-6)Alkylcarbonyl oder (C2-6)Alkenylcarbonyl substituiert ist, substituiert ist; Amino, das gegebenenfalls mit (C1-6)Alkoxycarbonyl, (C1-6)Alkylcarbonyl, (C2-6)Alkenyloxycarbonyl, (C2-6)Alkenylcarbonyl, (C1-6)Alkyl, (C2-6)Alkenyl, (C1-6)Alkylsulfonyl, (C2-6)Alkenylsulfonyl oder Aminocarbonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C1-6)Alkyl oder (C2-6)Alkenyl substituiert ist, mono- oder disubstituiert ist; Aminocarbonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C1-6)Alkyl, (C2-6)Alkenyl, (C1-6)Alkoxycarbonyl, (C1-6)Alkylcarbonyl, (C2-6)Alkenyloxycarbonyl oder (C2-6)Alkenylcarbonyl mono- oder disubstituiert ist; Oxo; (C1-6)Alkylsulfonyl; (C2-6)Alkenylsulfonyl; oder (C1-6)Aminosulfonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C1-6)Alkyl oder (C2-6)Alkenyl substituiert ist; oder R3 in der 3-Position ist und R2 und R3 zusammen ein zweiwertiger Rest
    Figure 00380001
    sind, wobei
    Figure 00380002
    und
    Figure 00380003
    unabhängig aus H, (C1-6)Alkyl, (C2-6)Alkenyl, Aryl(C1-6)alkyl und Aryl(C2-6)alkenyl ausgewählt sind, wobei jede Alkyl- oder Alkenyleinheit gegebenenfalls mit einem bis drei Resten, ausgewählt aus denen, die für Substituenten an R3 vorstehend aufgeführt sind, substituiert ist; R4 ein Rest -CH2-R5 ist, wobei R5 aus: (C3-12)Alkyl; Hydroxy(C3-12)alkyl; (C1-12)Alkoxy(C3-12)alkyl; (C1-12)Alkanoyloxy-(C3-12)alkyl; (C3-6)Cycloalkyl(C3-12)alkyl; Hydroxy-, (C1-12)Alkoxy- oder (C1-12)Alkanoyloxy-(C3-6)cycloalkyl(C3-12)alkyl; Cyano(C3-12)alkyl; (C2-12)Alkenyl; (C2-12)Alkinyl; Tetrahydrofuryl; Mono- oder Di-(C1-12)alkylamino(C3-12)alkyl; Acylamino(C3-12)alkyl; (C1-12)Alkyl- oder Acylaminocarbonyl(C3-12)alkyl; Mono- oder Di-(C1-12)alkylamino(hydroxy)(C3-12)alkyl; gegebenenfalls substituiertem Phenyl(C1-2)alkyl, Phenoxy(C1-2)alkyl oder Phenyl(hydroxy)(C1-2)alkyl; gegebenenfalls substituiertem Diphenyl(C1-2)alkyl; gegebenenfalls substituiertem Phenyl(C2-3)alkenyl; gegebenenfalls substituiertem Benzoyl oder Benzoylmethyl; gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl(C1-2)alkyl; und gegebenenfalls substituiertem Heteroaroyl oder Heteroaroylmethyl ausgewählt ist; n 0, 1 oder 2 ist; A NR11, O, x oder CR6R7 ist und B NR11, O, S(O)x oder CR8R9 ist, wobei x 0, 1 oder 2 ist und wobei: jeder Rest R6 und R7, R8 und R9 unabhängig aus: H; Thiol; (C1-6)Alkylthio; Halogen; Trifluormethyl; Azido; (C1-6)Alkyl; (C2-6)Alkenyl; (C1-6)Alkoxycarbonyl; (C1-6)Alkylcarbonyl; (C2-6)Alkenyloxycarbonyl; (C2-6)Alkenylcarbonyl; Hydroxy, Amino oder Aminocarbonyl, die gegebenenfalls wie für die entsprechenden Substituenten in R3 substituiert sind; (C1-6)Alkylsulfonyl; (C2-6)Alkenylsulfonyl; oder (C1-6)Aminosulfonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C1-6)Alkyl oder (C1-6)Alkenyl substituiert ist, ausgewählt ist; oder R6 und R8 zusammen eine Bindung bedeuten und R7 und R9 wie vorstehend definiert sind; oder R6 und R8 zusammen -O- bedeuten und R7 und R9 beide Wasserstoff sind; oder R6 und R7 oder R8 und R9 zusammen Oxo bedeuten; und jedes R11 unabhängig H, Trifluormethyl, (C1-6)Alkyl, (C1-6)Alkenyl, (C1-6)Alkoxycarbonyl, (C1-6)Alkylcarbonyl, Aminocarbonyl, wobei die Aminogruppe gegebenenfalls mit (C1-6)Alkoxycarbonyl, (C1-6)Alkylcarbonyl, (C1-6)Alkenyloxycarbonyl, (C2-6)Alkenylcarbonyl, (C1-6)Alkyl oder (C1-6)Alkenyl mono- oder disubstituiert ist, ist; mit der Maßgabe, dass A und B nicht beide aus NR11, O und S(O)x ausgewählt sind und, wenn eines von A und B CO ist, das andere nicht CO, O oder S(O)x ist; wobei "heterocyclisch" ein gegebenenfalls substituierter, aromatischer oder nicht aromatischer, einzelner oder kondensierter Ring ist, der in jedem Ring bis zu vier Heteroatome, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, enthält und 4 bis 7 Ringatome aufweist, wobei die Ringe unsubstituiert oder mit bis zu drei Resten, ausgewählt aus Amino, Halogen, (C1-6)Alkyl, (C1-6)Alkoxy, Halogen(C1-6)alkyl, Hydroxy, Carboxy, Carboxysalzen, (C1-6)Alkoxycarbonyl, (C1-6)Alkoxycarbonyl(C1-6)alkyl, Aryl und Oxygruppen, substituiert sein können und wobei jede Aminogruppe, die Teil eines einzelnen oder kondensierten, nicht aromatischen, heterocyclischen, wie vorstehend definierten Rings bildet, gegebenenfalls substituiert ist mit (C1-6)Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy, (C1-6)Alkoxy, Thiol, (C1-6)Alkylthio, Halogen oder Trifluormethyl, Acyl- und (C1-6)Alkylsulfonylresten; "Aryl" gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl ist, wobei gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl gegebenenfalls mit bis zu fünf Resten, ausgewählt aus Halogen-, Mercapto-, (C1-6)Alkyl-, Phenyl-, (C1-6)Alkoxy-, Hydroxy(C1-6)alkyl-, Mercapto(C1-6)alkyl-, Halogen(C1-6)alkyl-, Hydroxy-, Amino-, Nitro-, Carboxy-, (C1-6)Alkylcarbonyloxy-, (C1-6)Alkoxycarbonyl-, Formyl- und (C1-6)Alkylcarbonylresten, substituiert ist; "Acyl" (C1-6)Alkoxycarbonyl, Formyl oder (C1-6)Alkylcarbonyl ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Z1 N ist und Z2 bis Z5 jeweils CH sind oder Z5 N ist und Z1 bis Z4 jeweils CH sind.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R1 Methoxy, Amino(C3-5)alkyloxy, Guanidino(C3-5)alkyloxy oder Fluor, am meisten bevorzugt Methoxy, ist.
  4. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei R3 in der 3-Position ist und Aminocarbonyl(C1-6)alkyl, Hydroxy(C1-6)alkyl oder 1,2-Dihydroxy(C2-6)alkyl ist, die gegebenenfalls an der (den) Hydroxygruppe(n) substituiert sind.
  5. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei AB NHCO, NHCOCH2 oder CH2CH(OH)CH2 ist.
  6. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei R4 (C5-10)Alkyl, unsubstituiertes Phenyl(C2-3)alkyl oder unsubstituiertes Phenyl(C3-4)alkenyl ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus: [3R,4S]-1-Heptyl-4-[N-methyl-N-(6-methoxy-chinazolin-4-yl)-2-aminoethyl]-3-ethenylpiperidin; [3R,4S]-1-Heptyl-4-[2-(6-methoxychinazolin-4-oxy)ethyl]-3-ethenylpiperidin; 1-Heptyl-4-(6-methoxy-1,5-naphthyridin-4-yl)aminocarbonylpiperidin; [3R,4S]-1-Heptyl-3-ethenyl-4-N-(6-methoxy-1,5-naphthyridin-4-yl)-piperidinacetamid; [3R,4S]-1-Heptyl-3-ethenyl-4-[2-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxy-1,5-naphthyridin-4-yl)propyl]piperidin; [3R,4S]-1-Heptyl-4-N-(6-methoxy-1,5-naphthyridin-4-yl)-3,4-piperidindiacetamid; [3R,4S]-1-Heptyl-4-N-(6-methoxy-1,5-naphthyridin-4-yl)-3-(1-(R,S)-2-dihydroxyethyl)-piperidinacetamid; [3R,4S]-1-Heptyl-3-ethenyl-4-N-(6-methoxy-cinnolin-4-yl)-piperidinacetamid, oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat jeder der vorstehenden Verbindungen.
  8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), oder eines pharmazeutisch verträglichen Derivats davon nach Anspruch 1, wobei das Verfahren umfasst: (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (V):
    Figure 00410001
    wobei Z1, Z2, Z3, Z4 und Z5, m, n, R1, R2, R3 und R4 wie in Formel (I) definiert sind und X und Y die folgenden Kombinationen sein können: (i) X ist M und Y ist CH2CO2Rx (ii) X ist CO2Ry und Y ist CH2CO2Rx (iii) eines von X und Y ist CH=SPh2 und das andere ist CHO (iv) X ist CH3 und Y ist CHO (v) X ist CH3 und Y ist CORx (vi) X ist CH2CO2Ry und Y ist CO2Rx (vii) X ist CH=PRz 3 und Y ist CHO (viii) X ist CHO und Y ist CH=PRz 3 (ix) X ist Halogen und Y ist CH=CH2 (x) eines von X und Y ist COW und das andere ist NHR11' (xi) eines von X und Y ist (CH2)p-V und das andere ist (CH2)qNHR11', (CH2)qOH, (CH2)qSH oder (CH2)qSCORx, wobei p + q = 1 ist (xii) eines von X und Y ist CHO und das andere ist NHR11' (xiii) eines von X und Y ist OH und das andere ist -CH=N2 wobei V und W Abgangsgruppen sind, Rx und Ry (C1-6)Alkyl sind und Rz Aryl oder (C1-6)Alkyl ist; oder (b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (Vb):
    Figure 00420001
    wobei Z1, Z2, Z3, Z4 und Z5, m, n, R1, R2, R3 und R4 wie in Formel (I) definiert sind, X CH2NHR11' ist und Y CHO oder COW ist oder X CH2OH ist und Y -CH=N2 ist; wobei R11', R1', R2', R3' und R4' gleich R11, R1, R2, R3 und R4 oder dazu konvertierbare Reste sind, und danach gegebenenfalls oder wie notwendig Umwandeln von R11', R1', R2', R3' und R4' in R11, R1, R2, R3 und R4, Umwandeln von A-B in ein anderes A-B, ineinander umwandeln von R11, R1, R2, R3 und/oder R4 und Bilden eines pharmazeutisch verträglichen Derivats davon.
  9. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Derivat davon nach Anspruch 1, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  10. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Derivats davon nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen in Säugern.
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