JP5191053B2 - エタノールまたは1,2−エタンジオールシクロヘキシル抗生物質誘導体 - Google Patents
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Description
-黄色ブドウ球菌(S. aureus)は、βラクタム、キノロンに、および現在ではさらにバンコマイシンに耐性であり;
-肺炎連鎖球菌(S. pneumoniae)は、ペニシリン、キノロンに、およびさらに新たなマクロライドに耐性になっており;
-腸球菌(Enterococci)は、キノロンおよびバンコマイシンに耐性であり、βラクタムは、これらの株に対して効果がなく;
-腸内細菌科(Enterobacteriacea)は、セファロスポリンおよびキノロンに耐性であり;
-緑膿菌はβラクタムおよびキノロンに耐性である。
Z1、Z2、Z3、Z4およびZ5のうちの1つは、Nであり、1つは、CRlaであり、かつ残りのものは、CHであるか、またはZ1、Z2、Z3、Z4およびZ5のうちの1つは、CRlaであり、かつ残りのものは、CHであり;
RlおよびRlaは、特に水素、ハロゲンおよびC1-C6アルコキシから独立して選択することができるが、ただしZ1、Z2、Z3、Z4およびZ5がCRlaまたはCHであるときに、R1は、水素でないことを条件とし;
nは、0または1であり、かつABは、特にCR6R7-CR8R9ラジカルであって、式中それぞれのR6、R7、R8およびR9は、独立してH;(C1-6)アルコキシ;(C1-6)アルキルチオ;ハロ;トリフルオロメチル;アジド;(C1-6)アルキル;(C2-6)アルケニル;(C1-6)アルコキシカルボニル;(C1-6)アルキルカルボニル;(C2-6)アルケニルオキシカルボニル;(C2-6)アルケニルカルボニル;置換されていてもよいヒドロキシ、アミノもしくはアミノカルボニル;(C2-6)アルケニルスルホニル;または(C1-6)アミノスルホニルであって、式中アミノ基は、任意に(C1-6)アルキルまたは(C2-6)アルケニルによって置換されているか;またはR6およびR8は、共に結合を表し、かつおよびR7およびR9は、上で定義したとおりであり;
R2は、水素であることができ、および、
R4は、-U-R5 2基であり、式中R5 2は、任意に置換された二環式の炭素環式の、またはそれぞれの環に4つまでのヘテロ原子を含む複素環式の環系(A)
X1は、芳香環の一部のときにCもしくはNか、非芳香環の一部ときにCR14であり;
X2は、芳香族もしくは非芳香族環の一部のときにN、NR13、O、S(O)x、COまたはCR14であるか、または非芳香環の一部のときに加えてCR14Rl5であってもよく;
X3およびX5は、独立してNまたはCであり;
Y1は、0〜4原子リンカー基であり、そのそれぞれの原子は、芳香族または非芳香族環の一部のときにN、NR13、O、S(O)x、COおよびCR14から選択されるか、または加えて非芳香族環の一部のときにCR14Rl5であってもよく、
Y2は、2〜6原子リンカー基であり、Y2のそれぞれの原子は、芳香族または非芳香族環の一部のときに独立してN、NR13、0、S(O)x、COおよびCR14から選択されるか、または加えて非芳香族環の一部のときにCR14Rl5であってもよく;
それぞれのR13は、特に水素であることができ;
それぞれのR14およびR15は、特に水素であることができ;
それぞれのxは、独立して0、1または2であり;
Uは、CO、SO2もしくはCH2であか;または
R4は、また基-X1a-X2a-X3a-X4aであることができ、式中基X1a-X2a-X3aは、特にCH2CH=CH、またはCOCH=CHであることができ、かつX4aは、特に1〜3回置換されたフェニルであることができ、式中置換基は、特にハロゲン原子から選択され;
該式(A1)の化合物は、抗菌薬として使用することができる。
環(x)および(y)の両方は、芳香族であることができ、
Z1は、3原子リンカー基であることができ、そのそれぞれの原子は、独立してNおよびCHから選択することができ、
Z2は、3原子リンカー基であることができ、そのそれぞれの原子は、独立してNおよびCHから選択することができ
Z3は、CHであることができ、
Z4およびZ5は、両方とも炭素原子であることができ、
nは、0または1であり、かつABは、特にCR6R7-CR8R9ラジカルであり、式中R6、R7、R8およびR9のそれぞれは、独立してH;(C1-6)アルコキシ;(C1-6)アルキルチオ;ハロ;トリフルオロメチル;アジド;(C1-6)アルキル;(C2-6)アルケニル;(C1-6)アルコキシカルボニル;(C1-6)アルキルカルボニル;(C2-6)アルケニルオキシカルボニル;(C2-6)アルケニルカルボニル;置換されていてもよいヒドロキシ、アミノもしくはアミノカルボニル;(C2-6)アルケニルスルホニル;または(C1-6)アミノスルホニルであって、式中アミノ基は、任意に(C1-6)アルキルまたは(C2-6)アルケニルによって置換されているか;またはR6およびR8は、共に結合を表し、かつおよびR7およびR9は、上で定義したとおりであり;
R2は、水素であることができ、および、
R4は、-U-R5 2基であり、式中R5 2は、任意に置換された二環式の炭素環式の、またはそれぞれの環に4つまでのヘテロ原子を含む複素環式の環系(A)
X1は、芳香環の一部のときにCもしくはNか、非芳香環の一部ときにCR14であり;
X2は、芳香族もしくは非芳香族環の一部のときにN、NR13、O、S(O)x、COまたはCR14であるか、または非芳香環の一部のときに加えてCR14Rl5であってもよく;
X2は、芳香族もしくは非芳香族環の一部のときにN、NR13、O、S(O)x、COまたはCR14であるか、または非芳香環の一部のときに加えてCR14Rl5であってもよく;
Y1は、0〜4原子リンカー基であり、そのそれぞれの原子は、芳香族または非芳香族環の一部のときにN、NR13、O、S(O)x、COおよびCR14から選択されるか、または加えて非芳香族環の一部のときにCR14Rl5であってもよく、
Y2は、2〜6原子リンカー基であり、Y2のそれぞれの原子は、芳香族または非芳香族環の一部のときに独立してN、NR13、0、S(O)x、COおよびCR14から選択されるか、または加えて非芳香族環の一部のときにCR14Rl5であってもよく;
それぞれのR13は、特に水素であることができ;
それぞれのR14およびR15は、特に水素であることができ;
それぞれのxは、独立して0、1または2であり;
Uは、CO、SO2もしくはCH2であるか;または
R4は、また基-X1a-X2a-X3a-X4aであることができ、式中基X1a-X2a-X3aは、特にCH2CH=CH、またはCOCH=CHであることができ、かつX4aは、特に1〜3回置換されたフェニルであることができ、式中置換基は、特にハロゲン原子から選択され;
該式(A2)の化合物は、抗菌薬として使用することができる。
U、V、WおよびXの1つまたは2つは、Nを表し、かつ残りのものは、それぞれ独立してCHを表すか、またはVもしくはXの場合、またCRaを表してもよく;
Raは、ハロゲンを表し;
R2は、HまたはOHを表し;
Aは、CH2、CO、CH2CH=CHまたはCOCH=CHを表し;
Dは、ハロゲン原子によって1回もしくは2回任意に置換されたフェニル基を表すか、またはDは、式
式中、Qは、酸素または硫黄である。
「アルコキシ」という用語は、単独または組み合わせて、1〜10、好ましくは1〜6および特に1〜4炭素原子を含む飽和した直鎖または分枝鎖アルコキシ基をいう。アルコキシ基の代表例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシまたはn-ヘキシルオキシを含むが、限定されない。「(C1-Cx)アルコキシ」は、1〜x炭素原子を含む直鎖状または分枝鎖アルコキシ基をいう。
R1は、C1-C4アルコキシ(および好ましくはメトキシ)を表し;
U、VおよびWの1つまたは2つは、Nを表し、かつ残りのものは、それぞれ独立してCH表すか、またはVの場合、またCRaを表してもよく;
Xは、CHまたはCRaを表し;
Raは、ハロゲン(および好ましくはフッ素)を表し;
R2は、HまたはOHを表し;
Aは、CH2、CO、CH2CH=CHまたはCOCH=CHを表し;
Dは、ハロゲン原子によって1回もしくは2回任意に置換されたフェニル基を表すか、またはDは、式
式中、Qは、酸素または硫黄である。
R1は、メトキシを表す;
U、VおよびWの1つまたは2つは、Nを表し、かつ残りのものは、それぞれ独立してCHを表すか、またはVの場合、またCRaを表してもよく、Xは、CHまたはCRaを表し、かつRaは、フッ素を表す;
Aは、CH2CH=CHまたはCOCH=CHを表し、かつDは、フッ素原子によって1回もしくは2回任意に置換されたフェニル基を表すか、またはAは、CH2またはCOを表し、かつDは、式
式中、Qは、酸素または硫黄である。
R1は、(C1-C3)アルコキシを表す;
U、V、WおよびXの1つまたは2つは、Nを表し、かつ残りのものは、それぞれ独立してCHを表すか、またはVもしくはXの場合、またCRaを表してもよく、Raは、フッ素を表す;
Aは、CH2CH=CHまたはCOCH=CHを表し、かつDは、フッ素原子によって1回もしくは2回任意に置換されたフェニル基を表すか、または、
またはAは、CH2もしくはCOを表し、かつDは、式
式中、Qは、酸素または硫黄である。
R1は、(C1-C2)アルコキシを表す;
U、VおよびWの1つまたは2つは、Nを表し、かつ残りのものは、それぞれ独立してCHを表すか、またはVの場合、またCRaを表してもよく、Xは、CHまたはCRaを表し、かつRaは、フッ素を表す;
Aは、CH2CH=CHを表し、かつDは、フッ素原子によって1回もしくは2回任意に置換されたフェニル基を表すか、または、
Aは、CH2を表し、かつDは、式
式中、Qは、酸素または硫黄である。
R1は、メトキシを表す;
U、VおよびWの1つまたは2つは、Nを表し、かつ残りのものは、それぞれ独立してCHを表すか、またはVの場合、またCRaを表してもよく、Xは、CHまたはCRaを表し、かつRaは、フッ素を表す;
Aは、CH2CH=CHを表し、かつDは、フッ素原子(特に2,5-ジフルオロフェニル)によって1回もしくは2回任意に置換されたフェニル基を表すか、またはAは、CH2を表し、かつDは、式
式中、Qは、酸素または硫黄である。
R1は、(C1-C3)アルコキシを表す;
U、V、WおよびXの1つまたは2つは、Nを表し、かつ残りのものは、それぞれ独立してCH表すか、またはVもしくはXの場合、またCRaを表してもよく、Raは、ハロゲンを表す;
Aは、CH2CH=CHまたはCOCH=CHを表す;
Dは、フッ素原子によって1回もしくは2回任意に置換されたフェニル基を表す。
R1は、(C1-C2)アルコキシ(および好ましくはメトキシ)を表す;
U、VおよびWの1つまたは2つは、Nを表し、かつ残りのものは、それぞれ独立してCH表すか、またはVの場合、またCRaを表してもよく、Xは、CHまたはCRaを表し、かつRaは、フッ素を表す;
A2は、CH2CH=CHを表す;
Dは、フェニル、3-フルオロフェニルまたは2,5-ジフルオロフェニル(特に3-フルオロフェニルまたは2,5-ジフルオロフェニル、および特に2,5-ジフルオロフェニル)を表す。
R1は、(C1-C3)アルコキシを表す;
U、V、WおよびXの1つまたは2つは、Nを表し、かつ残りのものは、それぞれ独立してCH表すか、またはVもしくはXの場合、またCRaを表してもよく、Raは、ハロゲンを表す;
Aは、CH2またはCOを表す。
R1は、(C1-C2)アルコキシ(および好ましくはメトキシ)を表す;
U、VおよびWの1つまたは2つは、Nを表し、かつ残りのものは、それぞれ独立してCH表すか、またはVの場合、またCRaを表してもよく、Xは、CHまたはCRaを表し、かつRaは、フッ素を表す;
Aは、CH2を表す。
-6-({trans-4-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン;
-6-({trans-4-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン;
-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸trans-{4-[(1R,2R)-1,2-ジヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド;
-6-(trans-{4-[(1R,2R)-1,2-ジヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン;
-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸trans-{4-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド;
-6-(trans-{4-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン;
-6-({trans-4-[(1R,2R)-1,2-ジヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノキサリン-5-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン;
-6-(trans-{4-[(1R,2R)-1,2-ジヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノキサリン-5-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン;
-6-({trans-4-[(1S,2S)-1,2-ジヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノキサリン-5-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン;
-6-(trans-{4-[(1S,2S)-1,2-ジヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノキサリン-5-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン;
-(1R,2R)-1-{trans-4-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-シクロヘキシル}-2-(3-メトキシ-キノキサリン-5-イル)-エタン-1,2-ジオール;
-6-(trans-{4-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン;
-6-(trans{4-[1-(1R)-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン;
-6-(trans-{4-[(1R,2R)-1,2-ジヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン;
-6-(trans-{4-[(1R,2R)-1,2-ジヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン;
-6-trans-({4-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン;
-6-trans-({4-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン;
-(1R,2R)-1-{4-trans-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-シクロヘキシル}-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エタン-1,2-ジオール;
-(1R,2R)-1-{trans-4-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-シクロヘキシル}-2-(8-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エタン-1,2-ジオール;
-(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{trans-4-[(1R,2R)-2-(8-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-1,2-ジヒドロキシ-エチル]-シクロヘキシル}-アクリルアミド;
-6-({trans-4-[(1R,2R)-2-(8-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-1,2-ジヒドロキシ-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン;
-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{4-[2-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-1,2-ジヒドロキシ-エチル]-シクロヘキシル}-アクリルアミド;
-(1R,2R)-1-{trans-4-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-シクロヘキシル}-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エタン-1,2-ジオール;
-(1R,2R)-1-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-2-{trans-4-[(E)-3-(3-フルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-シクロヘキシル}-エタン-1,2-ジオール;
およびこれらの塩(特に薬学的に許容される塩)。
本発明のもう一つの側面は、予防または式Iに従った誘導体またはその薬学的に許容される塩の薬学的に活性な量の、前記患者に対する投与を含む、患者における細菌感染の治療のための方法に関する。
略語:
以下の略語が明細書および実施例の全体にわたって使用される:
AD-mixα 1,4-ビス(ジヒドロキニーネ)フタラジン、K3Fe(CN)6、K2CO3、およびK2OsO4.2H2O
AD-mixβ 1,4-ビス(ジヒドロキニジン)フタラジン、K3Fe(CN)6、K2CO3、およびK2OsO4.2H2O
AIBN、2,2'-アザビイソブチロニトリル
Alloc アリルオキシカルボニル
aq. 水溶液
Boc tert-ブトキシカルボニル
Cbz ベンジルオキシカルボニル
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
1,2-DCE 1,2‐ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DEAD ジエチルアゾジカルボキシラート
DIAD ジイソプロピルアゾジカルボキシラート
DIBAH ジイソブチルアルミニウムヒドリド
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
1,2-DME 1,2-ジメトキシエタン
DMAP 4-ジメチルアミノピリジン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EA 酢酸エチル
EDC 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドハイドロクロライド
ESI 電子スプレーイオン化
エーテルまたはEt2O ジエチルエーテル
EtOH エタノール
h 時間
HATU O-(7-アザベンゾトリアゾル-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト
Hept ヘプタン
Hex ヘキサン
HMPT ヘキサメチルホスホラストリアミド
HOBT 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HV 高真空状態
KHMDS カリウムヘキサメチルジシラザン
LiHMDS リチウムヘキサメチルジシラザン
MCPBA メタクロロ過安息香酸
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
min 分
MS 質量分析
MsCl メタンスルホニルクロリド
NBS N‐ブロモスクシンイミド
n-BuLi n-ブチルリチウム
NMO 4-メチルモルホリン-N-オキシド
org. 有機
OTf トリフレート
Pd/C 木炭上のパラジウム
PPh3 トリフェニルホスフィン
quant. 量的(quantitative)
rt 室温
SiO2 シリカゲル
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TsCl 塩化トシル。
式Iの化合物は、以下により、本発明にしたがって製造することができる:
a)式IIの化合物
L0-A-D
III
と反応すること
(式中、R1、R2、U、V、W、X、AおよびDは、式Iのとおりあり、かつ、
L0は、式IIおよびIIIの化合物の2つの部分NH2およびA-Dを連結させるのに適している)
または、
b)式IVの化合物
R1、U、V、WおよびXは、式Iのとおりであり、かつ
Eは、A-D(AおよびDは、式Iにおいて定義したとおりある)またはカルボベンゾキシもしくはBocなどの保護基である)
を式Vの化合物
およびEが保護基であるときは、保護基を除去すること、および脱保護された中間体を式IIIの化合物
L0-A-D
III
と反応すること
(式中、AおよびDは、式Iのとおりであり、かつL0は、前記中間体およびIIIの化合物の2つの部分NH2およびA-Dを連結させるのに適している)
または、
c)式VIの化合物
をR2がHである式Iの化合物に変換すること、
およびEが保護基であるときは、保護基を除去すること、および脱保護された中間体を式IIIの化合物
L0-A-D
III
と反応すること
(式中、AおよびDは、式Iのとおりであり、かつL0は、前記中間体およびIIIの化合物の2つの部分NH2およびA-Dを連結させるのに適している)
または、
d)式VIIの化合物
を式VIIIの化合物
およびEが保護基であるときは、保護基を除去すること、および脱保護された中間体を式IIIの化合物
L0-A-D
III
と反応すること
(式中、AおよびDは、式Iのとおりであり、かつL0は、前記中間体およびIIIの化合物の2つの部分NH2およびA-Dを連結させるのに適している)。
必要とされるキノリン、[1,5]-ナフチリジン、キナゾリン、並びにキノキサリン誘導体II-1、III-1およびVI-1は、文献手順に従って製造される。たとえば、4-ヒドロキシ-[1,5]-ナフチリジン誘導体(II-1;L1=OH、U=W=NおよびV=X=CH)および4-ヒドロキシキノリン(II-1;L1=OH、W=NおよびU=V=X=CH)酸は、対応するアミノピリジンまたはアニリンから、ジエチルエトキシメチレンマロナートと反応させて、4-ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体を生成し、その後に酸に加水分解して、続いて不活性溶中での熱分解によって製造することができる(J.T. Adams, J. Am. Chem. Soc. (1946), 68, 1317)。このような誘導体のためのその他経路では、置換されたアミノピリジンまたはアニリンの2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-ジオンおよびトリエチルオルトホルマートとの縮合、続く生じる2,2-ジメチル-5-[(アリールアミノ)メチリデン]-1,3-ジオキサン-4,6ジオン中間体のジフェニルエーテルを還流する際の加熱を使用する。キナゾリン(L1=OH、Cl、NH2、W=X=NおよびU=V=CH)は、T.A. Williamson in Heterocyclic Compounds (1957), 6, 324によって記述されたように、標準的経路によって製造してもよい。3-置換されたキノキサリン-5-オール(II-1;L1=OH、U=V=NおよびX=W=CH)は、Y. Abe et al. in J. Med. Chem. (1998), 41, 4062によって記述されたように製造することができる。
A.i. 3,5-ジブロモキノリン:
濃H2SO4(130ml)に、内部温度を0℃〜10℃の間に維持することができる速度にて、3-ブロモキノリン(50g)を80分にわたって0℃にて滴状に添加した。添加完了後、NBS(48g)を部分的に添加して、反応混合物を一晩室温にて撹拌した。反応混合物を氷(2l)に注いで、生じる固体をDCM(600ml)に溶解した。水層をDCM(600ml)でさらに抽出して、合わせた抽出物を1M NaOH(300ml)で洗浄して、真空濃縮した。残渣をSiO2に吸着させて、生じる分散をカラムに充填し、DCM-Hex(1-1、3l)、次いでDCM(3l)および最後にDCM-エーテル(1-1、2l)で溶出した。表題化合物を蒸発後に最後の画分から回収して、40gの白色固体を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.94 (d, J= 2.2 Hz, 1H); 8.73 (d, J= 2.2Hz, 1H); 8.08 (d, J= 8.5Hz, 1H); 7.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.62 (dd, J = 7.5, 8.5 Hz, 1H)。
125℃に加熱したナトリウムメトキシド(14.5g)のDMPU(350ml)中の混合物に、一部の中間体A.i(34.5g)に添加した。次いで、反応を同じ温度にて1時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却して、氷(300g)上に注いだ。氷が溶けた後に、固体を濾過して、真空下で乾燥させた。濾液をエーテル(4×150ml)で抽出した。合わせた抽出物を、鹹水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、溶媒を蒸発させて、残渣をSiO2(Hex-EA 4-1)で精製して材料を得て、これを固体と共にプールした。材料をDCMに溶解して、Na2SO4上で乾燥させた。濾過および蒸発の後、固体をHV下でさらに乾燥させ、ベージュ固体として表題化合物(24.5g)に得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.68 (d, J =2.8 Hz, 1H); 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 7.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 7.42 (dd, J = 7.5, 8.3 Hz, 1H); 4.02 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 239.7 [M+H]+。
-78℃に冷却した中間体A.ii(10g)のTHF(250ml)溶液に、n-BuLi(22ml)を添加した。15分後、DMF(10ml)のエーテル(20ml)溶液を迅速に添加した。溶液を15分撹拌し、EtOH(5ml)、続いて1M NaHSO4(40ml)を添加した。室温に温めた後、有機層をEA(100ml)で希釈した。2つの層を分離して、水層をEA(100ml)で一度抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄して、乾燥まで濃縮した。残渣をクロマトグラフして(EA-Hex1-2、次いで1-1)、黄色がかった固体として表題化合物(4.75g)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 10.32 (s, 1H); 9.02 (d, J = 2.9 Hz, 1H); 8.75 (d, J = 2.9 Hz, 1H); 8.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 8.02 (d, J = 7.1 Hz, 1H); 7.72 (dd, J = 7.1, 8.3 Hz, 1H); 4.02 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 187.9 [M+H]+。
B.i. 2-シアノ-N-(2-メチル-6-ニトロ-フェニル)-アセトアミド:
2-メチル-6-ニトロアニリン(25g、164.3mmol)のベンゼン(200ml)溶液に、シアノ酢酸(14.5g、170.46mmol)およびPCl5(35g、168mmol)を添加した。反応混合物を60℃にて7時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過して、固体をベンゼンおよび水で洗浄した。固体を減圧下で乾燥させ、黄色の固体として表題アセトアミド(24g、109mmol)を得た。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 10.2 (s, 1H); 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.43 (t, J= 8.3 Hz, 1H); 3.95 (s, 2H); 2.30 (s, 3H)。
1M NaOH(100ml)水溶液中の中間体B.i(24g、109.5mmol)の溶液混合物に、ピリジン(100ml)を添加した。反応混合物を室温にて4時間撹拌した。pHを1M HCl水溶液の添加によって6に合わせた。固体を水で濾過して、洗浄した。固体をEtOHで倍散させた。HV下で乾燥後、表題ニトリル(17.7g、87.9mmol)を黄色の固体として得た。
MS (ESI, m/z): 202.1 [M+H]+。
中間体B.ii(17.7g、87.9mmol)の水(300ml)およびEtOH(24ml)中の溶液に、亜ジチオン酸ナトリウム(35.4g、203.9mmol)を添加した。反応混合物を、60℃にて1時間加熱した。反応混合物を暖まるまで濾過して、濾液のpHを1M HCl水溶液を添加することによって2に合わせた。溶液のpHを、その後に固体NaOH(10g)を添加することによって塩基性にさせた。EA(150ml)を添加した。水層をEA(2×150ml)でさらに2回抽出した。合わせた有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をHV下で乾燥させ、黄色の固体として標記中間体(11.1g、69mmol)を得た。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.75 (br s, 1H); 8.17 (s, 1H); 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.21 (t, J = 8.4 Hz, 1H); 2.42 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 161.1 [M+H]+。
中間体B.iii(11.1g、69.5mmol)のオキシ塩化リン(80ml)溶液を、2時間の間110℃にて加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を氷(200g)上に注いだ。水層をEA(2×200ml)で抽出した。合わせた抽出物を鹹水(100ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をSiO2(Hex-EA 1-1)でクロマトグラフし、赤い固体として標記中間体(12.5g、69.5mmol)を得た。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.99 (s, 1H); 7.97 (m, 1H); 7.80 (m, 2H); 2.68 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 179.2 [M+H]+。
中間体B.iv(12.5g、69.5mmol)のDMF(80ml)溶液に、ナトリウムメトキシド(9g、166mmol)を添加した。反応混合物を45℃にて4時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水(10ml)およびEA(200ml)との間で分けた。有機層を水(100ml)で一度洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をSiO2(Hex-EA 1-4)でクロマトグラフし、黄色の固体として標記中間体(10.2g、58.55mmol)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.48 (s, 1H); 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.47 (t, J = 7.9 Hz, 1H); 4.12 (s, 3H); 2.69 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 175.4 [M+H]+。
中間体B.v(10.2g)のCCl4(560μml)溶液に、AIBN(0.96g)およびNBS(25.9g、145.5mmol)を添加した。反応混合物を80℃にて3時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水(200ml)で洗浄して、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。残渣を倍散して、MeOHでHV下で乾燥後、わずかにベージュの固体として表題二臭化物(14.4g、43.3mmol)を得た。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.69 (s, 1H); 8.25 (dd, J = 1.3, 7.5 Hz, 1H); 8.07 (dd, J = 1.3, 8.3 Hz, 1H); 8.02 (s, 1H); 7.74 (dd, J = 7.5, 8.3 Hz, 1H); 4.14 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 332.8 [M+H]+.。
中間体B.vi(10.7g、32.2mmol)のEtOH(330ml)溶液に、室温にて、硝酸銀(15g)の水(70ml)溶液を添加した。反応を室温にて1時間撹拌した。反応混合物をMeCN(200ml)で希釈して、固体を濾過して、濾液を真空中で濃縮した。残渣をSiO2パッド上で濾過して(溶出剤:EA)、わずかに黄色の固体として表題アルデヒド(6.2g、32.2mmol)を得た。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.15 (s, 1H); 8.74 (s, 1H); 8.36 (dd, J = 1.3, 8.1 Hz, 1H); 8.21 (dd, J = 1.3, 7.9 Hz, 1H); 7.80 (dd, J = 7.9, 8.1 Hz, 1H); 4.14 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 189.2 [M+H]+。
C.i. (E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アクリル酸エチルエステル:
NaH(1.13g、60%油中分散、28.2mmol)の氷冷したTHF(32ml)中の懸濁液に、トリエチルホスホノアセテート(5.6ml、28.2mmol)を添加した。反応混合物を室温にて20分間撹拌した。2,5-ジフルオロ-ベンズアルデヒド(3.34g、23.5mmol)を滴状に添加した。30分後、10% NaHSO4(100ml)水溶液を添加して、混合物をEA(150ml)で希釈した。二相を分離して、水層をEA(2x100ml)で2回抽出した。合わせた有機層を鹹水(100ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をSiO2(Hex-EA 19-1)上でクロマトグラフし、無色の油として表題不飽和エステル(5.0g、100%)を得た。
1H NMR (CDCl3): 7.76 (dd, J = 1, 16.1 Hz, 1H); 7.26-7.21 (m, 1H); 7.13-7.03 (m, 2H); 6.52 (d, J = 16.1 Hz, 1H); 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H); 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
0℃に冷却した中間体C.i(5.0g、23.5mmol)のエーテル(100ml)溶液に、DIBAHの溶液(1M Hex溶液、60ml、60mmol)を添加した。混合物を同じ温度にて40分間撹拌した。水(6ml)を添加して、混合物を30分撹拌した。固体を濾過して、エーテルで徹底的に洗浄した。濾液を乾燥まで濃縮し、無色の油として標記アルコール(4.0g、98%、収率)を得たた。
1H NMR (CDCl3): 7.15 (ddd, J = 3.1, 5.9, 9.0 Hz, 1H); 7.00 (td, J = 4.6, 9.0 Hz, 1H); 6.95-6.87 (m, 1H); 6.75 (dd, J = 1.3, 16.1 Hz, 1H); 6.45 (td, J = 5.3, 16.1 Hz, 1H); 4.38 (br d, J= 5.3 Hz, 2H); 1.63 (s, 1H)。
中間体C.ii(1.70g、10mmol)のDCM(20ml)溶液に、室温にて、Dess-Martinペルヨージナンの溶液(15wt% DCM溶液、20ml)を添加した。混合物を室温にて3時間撹拌した。乾燥まで濃縮後、残渣をSiO2(Hex-EA 9-1)上でクロマトグラフし、白色固体として表題アルデヒド(1.06g、63%の収率)を得た。
1H NMR (d6-DMSO): 9.74 (d, J = 7.6Hz, 1H); 7.88-7.81 (m, 1H); 7.79 (overlapped dd, J = 1.4, 16.0 Hz, 1H); 7.46-7.37 (m, 2H); 6.67 (dd, J = 7.6, 16.0 Hz, 1H)。
D.i. 4-ブロモ-8-フルオロ-6-メトキシ-キノリン:
水浴において40℃に加熱した、8-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-オール(13.2g、68.3mmol;WO2004/041210のように製造)のDMF(70ml)溶液に、PBr3(7ml、75mmol)を添加した。混合物をこの温度にて1時間撹拌した。反応混合物を水(0.5l)で希釈して、pH 8に到達するまで飽和NaHCO3を添加した。固体を濾過して、EAに吸収させ、シリカゲル(40g)で蒸発させた。材料を溶出させ(Hex-EA 3-1)、黄色の固体として表題ブロミド(7.0g、40%の収率)を得た。)3
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.60 (d, J = 4.6 Hz, 1H); 8.00 (d, J = 4.6 Hz, 1H); 7.48 (dd, J = 2.6, 11.9 Hz, 1H); 7.24 (dd, J = 1.1, 2.6 Hz, 1H); 3.96 (s, 3H).。
中間体D.i(2.5g、9.76mmol)のTEA(5ml)溶液にP(o-トリル)3(0.254g、9mol%)、酢酸パラジウム(0.045g、2mol%)および次いでアクリル酸エチル(5ml)を添加した。混合物を100℃にて4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(300ml)で希釈した。固体を濾過して、水(200ml)で洗浄した。固体をDCM(300ml)に吸収させ、鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をクロマトグラフし(Hept-EA 1-1)、黄色の固体として表題不飽和エステル(2.4g、89%の収率)を得た。
1H NMR (d6-DMSO) d: 8.79 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 8.34 (d, J = 15.8 Hz, 1H); 7.92 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 7.40 (dd, J = 2.5, 12.0 Hz, 1H); 7.33 (m, 1H); 6.90 (d, J = 15.8 Hz, 1H); 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H); 3.98 (s, 3H); 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
中間体D.ii. (2.4g、8.71mmol)から開始して、表題ジオール(1.6g、5.1mmol)は、実施例2(工程2.iv.)に記述した手順を使用して、無色の泡として得られた。化合物を、溶出剤としてクロマトグラフィーを使用するEA-Hept 4-1によって精製した。
MS (ESI, m/z): 310.0 [M+H]+。
中間体D.iii(1.6g、5.17mmol)のアセトン(40ml)溶液に、NaIO4(2.6g、12.1mmol)の溶水(10ml)液を添加した。混合物を室温にて40分間撹拌した。水(100ml)を添加して、揮発性物質を真空中で除去した。残渣を濾過して、水で徹底的に洗浄した。固体を収集して、HV下で乾燥させ、黄色の固体として表題アルデヒド(0.8g、75%の収率)を得た。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 10.51 (s, 1H); 9.09 (d, J = 4.2 Hz, 1H); 8.21 (dd, J = 1.1, 2.6 Hz, 1H); 8.10 (d, J = 4.2 Hz, 1H); 7.47 (dd, J = 2.6, 12.0 Hz, 1H); 3.96 (s, 3H)。
E.i. trans-7-フルオロ-2-メトキシ-8-スチリル-[1,5]ナフチリジン:
8-ブロモ-7-フルオロ-2-メトキシ-[1,5]ナフチリジン(国際公開第2004/058144号のように製造;7g、27.2mmol)、trans-フェニルビニルホウ酸(4.23g、1.05当量)およびK2CO3(4.9g)を2首フラスコに投入した。雰囲気を窒素で洗浄して、ジオキサン(40ml)および水(10ml)を添加した。混合物を室温にて5分間撹拌し、Pd(PPh3)4(1.56g、5mol%)を添加した。混合物を還流にて一晩加熱した。冷却後、溶媒を真空中で蒸発させて、残渣をEA(2×150ml)で抽出した。合わせた抽出物を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥さた、濾過して、乾燥まで濃縮した。残渣をクロマトグラフし(Hept-EA 2-1)、白色固体として表題化合物(7.2g、94%の収率)を得た。
MS (ESI, m/z): 281.0 [M+H]+。
表題ジオール(7.6g、94%の収率)は、中間体E.i(7.2g、8.9mmol)から開始して、および実施例2、工程2.iv.の手順を使用して、白い泡として得られた。化合物を溶出剤としてEAを使用するクロマトグラフィーによって精製した。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.42 (d, J = 0.7 Hz, 1H); 8.28 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.24-7.15 (m, 4H); 7.08 (m, 2H); 6.70 (br s, 1H); 5.28 (br s, 1H); 5.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 4.11 (s, 3H); 3.85 (br s, 1H)。
中間体E.ii(7.6g、23.95mmol)のアセトン(150ml)溶液に、NaIO4(12.8g)の水(30ml)溶液を添加した。混合物を室温にて1時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、残渣を水(500ml)で希釈した。生じる固体を濾過して、徹底的に水で洗浄し、収集して、HV下で乾燥させ、明るいベージュの固体として表題アルデヒド(4.0g)を得た。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.08 (s, 1H); 9.01 (d, J = 1.3 Hz, 1H); 8.41 (d, J = 9.1 Hz, 1H); 7.37 (d, J= 9.1 Hz, 1H); 4.09 (s, 3H).
MS (ESI, m/z): 206.9 [M+H]+。
1.i。トルエン-4-スルホン酸trans-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキシルメチルエステル:
氷冷したtrans-(4-ヒドロキシメチル-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(7.06g、30.8mmol)のDCM(120ml)およびTHF(30ml)トランス(4-ヒドロキシメチル-シクロヘキシル)溶液に、TEA(8.5ml、2当量)およびTsCl(7g、1.2当量)を添加した。次いで、混合物を室温にて一晩撹拌した。DMAP(1g)を添加して、反応を2時間進行させた。飽和NaHCO3(100ml)を添加した。有機層を飽和CuSO4(2×100ml)、水(100ml)および鹹水でさらに洗浄した。次いで、有機層を乾燥まで濃縮した。生じる固体を濾過して、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。表題トシル化(11.7g、99%の収率)は、白色固体として得られた。
MS(ESI、m/z):384.3[M+H]+。
中間体1.i(11.7g、30.5mmol)のアセトン(100ml)溶液に、NaI(13.7g、3当量)を添加した。溶液を60℃にて一晩加熱した。反応混合物を乾燥まで濃縮して、残渣を水に吸収させ、濾過して、固体を水で徹底的に洗浄した。固体を収集して、高真空下で乾燥させ、白色固体(10.2g、98%の収率)として標記ヨウ化物を得た。
MS(ESI、m/z):340.1[M+H]+。
1-フェニル-1H-テトラゾール-5-チオール(5.84g、32.8mmol)のEtOH(65ml)溶液に、粉末状KOH(2g、35.7mmol)を添加して、生じる混合物を還流下で1時間撹拌した。次いで、中間体1.ii(10.1g、29.8mmol)を添加して、反応を還流にて一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却して、乾燥まで濃縮した。残渣を水に再懸濁し、濾過して、水で洗浄して、恒量(11.15g、96%の収率)まで乾燥させた。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 7.66 (br s, 5H); 6.70 (br d, J = 7.9 Hz, 1H); 3.24 (d, J = 6.8 Hz, 2H); 3.18 (m, 1H); 1.82-1.75 (m, 4H); 1.58 (m, 1H); 1.36 (s, 9H); 1.36-1.01 (m, 4H).
MS (ESI, m/z): 340.1 [M+H]+。
中間体1.iii(11.2g、28.6mmol)のEtOH(265ml)中の撹拌溶液に、室温にて、モリブデン酸アンモニウム七水和物(4.4g、3.6mmol)の30%水過酸化水素(38ml)中の溶液を添加した。反応を室温にて3時間撹拌後、75℃にて1時間加熱した。溶媒を減圧下で慎重に除去して、固体を水で希釈し、濾過して、水で洗浄した。表題スルホンは、恒量(11g、91%の収率)までさらに乾燥させた。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.63-7.49 (m, 5H); 4.82 (br s, 1H); 4.30 (m, 1H); 3.60 (d, J = 6.0 Hz, 2H); 3.35 (m, 1H); 2.06-1.96 (m, 4H); 1.36 (s, 9H); 1.28-1.04 (m, 4H)。
-35℃に冷却した、中間体1.iv(7.92g、18.8mmol)のDMF(75ml)およびHMPT(25ml)溶液に、LiHMDS(1MのTHF溶液、30ml)を滴状に添加した。添加完了後、3-メトキシ-5-キノリン-カルバルデヒド(製造A(3.2g)を参照されたい)のDMF(75ml)およびHMPT(25ml)溶液を滴状に添加した。反応を2時間30にわたって段階的に暖めた。水(200ml)を添加した。次いで、混合物をエーテル(4x 200ml)で抽出した。合わせた有機層を乾燥まで濃縮して、残渣をクロマトグラフして(Hex-EA 2-1、次いでDCM-MeOH 19-1)、白色固体を得て、これをHexでさらに倍散して、表題アルケン(1.8g、27%の収率)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.70 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.62-7.49 (m, 3H); 6.94 (d, J = 15.4 Hz, 1H); 6.19 (dd, J = 7.1, 15.4 Hz, 1H); 4.42 (m, 1H); 3.99 (s, 3H); 3.49 (m, 1H); 2.22 (m, 1H); 2.19-2.10 (m, 2H); 2.00-1.95 (m, 2H); 1.48 (s, 9H); 1.48-1.34 (m, 2H); 1.30-1.21 (m, 2H).
MS (ESI, m/z): 383.3 [M+H]+。
中間体1.v(1g、2.62mmol)のDCM(20ml)および水(2ml)溶液に、NMO(1.04g、7.84mmol)およびカリウムオスマート二水和物(0.05g、0.13mmol)を添加した。反応を室温にて5時間撹拌した反応の間に形成した沈殿物を濾過して、DCMおよび水で洗浄し、恒量まで乾燥させた。表題ジオール(1.05g、99%の収率)は、白色固体として得られた。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.65 (d, J = 2.7 Hz, 1H); 7.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.79 (d, J = 2.7 Hz, 1H); 7.65 (d, J = 6.0 Hz, 1H); 7.55 (dd, J = 6.0, 7.9 Hz, 1H); 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 5.34 (br s, 1H); 5.27 (br s, 1H); 4.45 (br d, J = 6.4 Hz, 1H); 3.93 (s, 3H); 3.40 (m, 1H); 3.12 (m, 1H); 1.90 (m, 1H); 1.78-1.75 (m, 3H); 1.36 (s, 9H); 1.36-0.95 (m, 5H).
MS (ESI, m/z): 417.0 [M+H]+.。
中間体1.vi(1.05g、2.6mmol)のDCM(15ml)溶液に、TEA(0.787ml、5.6mmol)を添加した。溶液を0℃に冷却して、トリホスゲンを一部に(0.84g、2.8mmol)添加した。反応混合物をこの温度にて30分、次いで室温にて撹拌した。4時間後、トリホスゲン(0.42g)を添加して、反応混合物を4時間撹拌した。反応混合物を乾燥まで濃縮して、カラムクロマトグラフィー(0.5% NH4OH水溶液を含むDCM-3% MeOH)によって精製し、表題環状カルボナート(0.92g、79%の収率)を得た。
MS(ESI、m/z):443.0[M+H]+。
中間体1.vii(0.921g、2.08mmol)のEA(80ml)溶液に、10% Pd/C(0.65g)を添加し、懸濁液を水素雰囲気下で8時間撹拌した。触媒を濾過して、濾液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM-MeOH 19-1)によって精製し、白い泡として表題化合物(0.315g、37%の収率)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.68 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.57 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 7.52 (dd, J = 7.0, 8.3 Hz, 1H); 7.42 (d, J = 7.0 Hz, 1H); 4.42 (m, 1H); 3.97 (s, 3H); 3.72 (m, 1H); 3.45 (m, 1H); 3.34 (dd, J = 2.8, 14.0 Hz, 1H); 2.98 (dd, J = 10.0, 14.0 Hz, 1H); 2.16-1.95 (m, 4H); 1.51-1.13 (m, 6H); 1.47 (s, 9H).
MS (ESI, m/z): 400.9 [M+H]+。
中間体1.viii(0.315g、0.79mmol)のTFA(5ml)溶液を5分間撹拌した。溶液を乾燥まで濃縮して、1M NaOH水溶液で塩基性化し、DCM-MeOH 9-1で希釈して、相を分離した。水層をDCM-MeOH 9-1で6回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し(1% NH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1〜1% NH4OH水溶液を含む4-1)、白い泡として表題アミン(0.237g、99%の収率)を得た。
MS(ESI、m/z):301.2[M+H]+。
中間体1.x(0.236g、0.79mmol)のMeOH(6ml)および1,2-DCE(12ml)溶液に、3Åモレキュラーシーブ(4.8g)および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン6-カルバルデヒド(WO2004/002992に記載されているように製造、0.168g、0.87mmol)を添加した。混合物を50℃にて一晩撹拌した。NaBH4(0.24g、6.35mmol)を添加して、反応を2時間撹拌した。反応混合物を、ハイドロマトリックス(登録商標)(飽和NaHCO3で処理したもの)を通して濾過し、濾液を真空中でを濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し(1% NH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 19-1、次いで1% NH4OH水溶液を含む9-1)、白い泡として表題化合物(0.255g、67%の収率)を得た。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 10.86 (s, 1H); 8.64 (d, J = 2.7 Hz, 1H); 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.74-7.71 (m, 2H); 7.49 (dd, J = 7.0, 8.1 Hz, 1H); 7.41 (d, J = 7.0 Hz, 1H); 7.09 (d, J = 8.3Hz, 1H); 4.47 (d, J = 6.0 Hz, 1H); 3.95 (s, 3H); 3.74 (s, 2H); 3.52 (s, 2H); 3.52 (m, 1H); 3.22 (dd, J = 2.9, 13.5 Hz, 1H); 2.93 (dd, J = 7.8, 13.5 Hz, 1H); 2.33 (m, 1H); 2.20-1.92 (m, 4H); 1.72 (m, 1H); 1.39-0.83 (m, 5H).
MS (ESI, m/z): 479.3 [M+H]+。
2.i. trans-(4-エチニル-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル:
p-トルエンスルホニルアジド(10.57g、53.1mmol)のMeCN(660ml)溶液に、K2CO3(18.6g、134.5mmol)および(2-オキソプロピル)-ホスホン酸ジメチルエステル(7.3ml、53.1mmol)を添加した。スラリーを室温にて2時間撹拌し、(4-ホルミル-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(8.5g、37.4mmol)のMeOH(100ml)溶液を添加して、反応を一晩進行させた。溶媒を真空中で除去した。残渣を水(100ml)とEA(150ml)との間で分けた。水層をEA(2×150ml)で2回さらに抽出した。合わせた抽出物を鹹水で洗浄して、乾燥まで濃縮した。残渣をクロマトグラフして(Hex-EA 3-1)、白色固体として表題アルキン(4.6g、55%の収率)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 4.45 (br s, 1H); 3.48 (br s, 1H); 2.23 (m, 1H); 2.07-1.99 (m, 5H); 1.6-1.46 (m, 2H); 1.46 (s, 9H); 1.2-1.06 (m, 2H)。
中間体2.i(4.6g、20.6mmol)のTHF(70ml)溶液に、Cl2Pd(PPh3)2(0.29g、0.41mmol)を、および滴状にn-トリブチルスズヒドリド(6.6ml、24.9mmol)を添加した。反応を30分間進行させた。蒸発乾固の後、残渣をクロマトグラフして(Hex-EA 9-1)、濃い油として表題スタナン(7.5g、70%の収率)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 5.88 (m, 1H); 4.25 (br s, 1H); 3.35 (br s, 1H); 2.07-0.76 (m, 46H, including 1.47 (s, 9H))。
中間体2.ii(4.08g、7.92mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イルエステル(2.29g、7.44mmol;WO03/064421に記載されているように製造)の1,4-ジオキサン(40ml)溶液に、LiCl(0.93g、22.00mmol)、2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルフェノール(few seeds)およびPd(PPh3)4(0.168g、0.144mmol)を連続的に添加した。次いで、反応混合物を100℃にて5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過して、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を水で洗浄した。固体をEA-Hex1-9で濾過して、空気乾燥させ、倍散させ、白色固体として表題化合物(2.84g、7.40mmol)を得た。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.68 (d, J = 4.7 Hz, 1H); 8.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.79 (d, J = 4.7 Hz, 1H); 7.40 (d, J = 16.2 Hz, 1H); 7.26 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 6.88 (dd, J = 7.0 Hz, 1H); 6.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 4.05 (s, 3H); 3.23 (m, 1H); 2.22 (m, 1H); 1.88-1.84 (m, 4H); 1.39 (s, 9H); 1.37-1.24 (m, 4H).
MS (ESI, m/z): 384.0 [M+H]+。
中間体2.iii(2.84g、7.4mmol)の2-メチル-2-プロパノール(65ml)、EA(15ml)および水(75ml)中の混合物に、室温にて、メタンスルホンアミド(0.85g)およびAD--mixβ(12g)を添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌して、亜硫酸水素ナトリウム(14g)を滴状に賢明な添加した。2つの透明層をデカントして、有機層をEA(2×100ml)で2回抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄して、乾燥まで濃縮した。残渣をクロマトグラフして(DCM-MeOH 93-7)、白い泡として表題ジオール(3.0g、97%の収率)を得た。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.75 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 8.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.74 (d, J = 4.5Hz, 1H); 7.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 6.81 (br s, 1H); 6.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 5.70 (dd, J = 1.6, 6.6 Hz, 1H); 5.24 (d, J = 6.6 Hz, 1H); 4.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 3.99 (s, 3H); 3.47 (td, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H); 3.17 (br s, 1H); 2.09-1.96 (m, 2H); 1.84-1.76 (m, 2H); 1.48 (m, 1H); 1.37 (s, 9H); 1.23-0.93 (m, 3H).
MS (ESI, m/z): 418.0 [M+H]+。
表題アミン(0.32g、70%の収率)は、中間体2.iv(0.6g、1.4mmol)から開始して、および実施例1、工程1.ixの手順を使用して、黄色がかった泡として得られた。化合物を、溶出剤として1% NH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 6-1を使用するクロマトグラフィーによって精製した。
MS(ESI、m/z):318.2[M+H]+。
中間体2.v(0.1g、0.315mmol)のDMF(5ml)溶液に、室温にて、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン6-カルボン酸(WO2004/002992に記載されているように製造、0.072g、1.1当量)、HATU(0.155g、1.3当量)およびDIPEA(0.165ml、3.0当量)を添加した。反応を2時間進行させて、溶媒を真空中で除去した。残渣を1M NaOH(2ml)水溶液および水(30ml)に吸収させた。固体を濾過して、エーテルで洗浄した。この固体をクロマトグラフィー(1% NH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1)によって精製して固体を得たて、これをさらにエーテルに倍散して、乾燥させ、白色固体として表題化合物(0.045g、28%の収率)を得た。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 10.96 (s, 1H); 8.76 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 8.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.97-7.92 (m, 2H); 7.76 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.26 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 5.73 (m, 1H); 5.28 (m, 1H); 4.24 (m, 1H); 4.02 (s, 3H); 3.73 (m, 1H); 3.65 (s, 2H); 3.52 (m, 1H); 2.15 (m, 1H); 2.03-1.92 (m, 3H); 1.59 (m, 1H); 1.39-1.07 (m, 4H).
MS (ESI, m/z): 510.1 [M+H]+。
中間体2.v(0.23g、0.725mmol)および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン6-カルバルデヒド(0.154g、1.1eq.)から開始して、および実施例1、工程1.xの手順を使用して、表題化合物(0.12g、30%の収率)は、白色固体として得られた。化合物を、溶出剤として1% NH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1を使用するクロマトグラフィーによって精製した。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 10.86 (s, 1H); 8.75 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 8.26 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.74-7.71 (m, 2H); 7.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 5.70 (d, J = 5.0 Hz, 1H); 5.24 (d, J = 6.7 Hz, 1H); 4.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 3.97 (s, 3H); 3.67 (s, 2H); 3.53 (s, 2H); 3.44 (m, 1H); 2.34 (m, 1H); 2.16-1.95 (m, 4H); 1.55 (m, 1H); 1.23-0.84 (m, 5H).
MS (ESI, m/z): 496.2 [M+H+].。
4.i. trans-{4-[(4R,5R)-5-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-2-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4-イル]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル:
中間体2.iv(2.69g、6.44mmol)から開始して、および実施例1、工程1.viiの手順を使用して、表題環状カルボナート(1.72g、60%の収率)は、無色の泡として得られた。化合物を溶出剤としてHex-EA 4-1を使用するクロマトグラフィーによって精製した。
MS(ESI、m/z):444.0[M+H]+。
中間体4.i(1.72g、3.87mmol)から開始して、および実施例1、工程1.viiiに記述した手順を使用して、標記アルコール(0.3g、19%の収率)は、白色固体として得られた。化合物を、溶出剤としてDCM-MeOH 19-1を使用するクロマトグラフィーによって精製した。
MS(ESI、m/z):402.0[M+H]+。
中間体4.ii(0.3g、0.747mmol)から開始して、および実施例1、工程1.ixの手順を使用して、表題アミン(0.2g、88%の収率)は、固体のオフホワイトとして得られた。
MS(ESI、m/z):302.2[M+H]+.。
表題化合物(0.055g、33%の収率)は、中間体4.iii(0.1g、0.332mmol)および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン6-カルボン酸(0.076g、1.1当量)から開始して、実施例2、工程2.vi.の手順を使用して、白色固体として得られた。化合物を溶出剤として1% NH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1を使用するクロマトグラフィーによって精製した。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 10.93 (s, 1H); 8.67 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 8.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 7.55 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 7.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 4.52 (d, J = 6.2 Hz, 1H); 4.03 (s, 3H); 3.74-3.54 (m, 3H), 3.58 (s, 2H); 2.81 (m, 1H); 2.10-1.86 (m, 4H); 1.35-1.07 (m, 5H).
MS (ESI, m/z): 494.0 [M+H]+。
中間体4.iii(0.1g、0.33mmol)および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン6-カルバルデヒド(0.070g、1.1当量)から開始して、および実施例1、工程1.xの手順を使用して、表題化合物(0.055g、34%の収率)は、白色固体として得られた。化合物を、溶出剤として1% NH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1を使用するクロマトグラフィーによって精製した。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 10.86 (s, 1H); 8.65 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 8.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.53 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 7.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 4.43 (d, J = 6.3 Hz, 1H); 4.00 (s, 3H); 3.73 (s, 2H); 3.72 (m, 1H); 3.53 (m, 1H); 3.52 (s, 2H); 2.78 (dd, J = 9.0, 12.6 Hz, 1H); 2.31 (m, 1H); 2.00 (br s, 1H); 1.95 (m, 3H); 1.78 (m, 1H); 1.30-0.93 (m, 5H).
MS (ESI, m/z): 480.3 [M+H]+。
6.i. trans-{4-[(E)-2-(3-メトキシ-キノキサリン-5-イル)-ビニル]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル:
-60℃に冷却した3-メトキシ-キノキサリン-5-カルバルデヒド(製造 Bを参照されたい、1g、5.31mmol)および中間体1.iv(2.52g、6mmol)の1,2-DME(40ml溶液に)に、15分にわたってKHMDS(0.5Mのトルエン(18ml)溶液)を滴状に添加した。反応混合物を-60℃にて30分間撹拌して、0℃まで1時間にわたって暖めた。水(100ml)およびEA(200ml)を添加した。水層をさらに2回抽出して(2×200ml)、合わせた有機層を鹹水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて、乾燥まで濃縮した。残渣を水に倍散し、濾過して、エーテルで洗浄し、オフホワイトの固体として表題アルケン(0.89g、39%の収率)を得た。母液を蒸発させて、不純なアルケン(1.05g)を得た。
MS(ESI、m/z):384.1[M+H]+。
中間体6.i(0.89g、2.32mmol)から開始して、および実施例2、工程2.ivの手順を使用して、表題ジオール(0.585g、60%の収率)は、白色固体として得られた。化合物を、溶出剤としてDCM-MeOH 19-1を使用するクロマトグラフィーによって精製した。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.60 (s, 1H); 7.89-7.85 (m, 2H); 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H); 6.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 5.69 (dd, J = 3.0, 6.2 Hz, 1H); 5.12 (d, J = 6.2 Hz, 1H); 4.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 4.03 (s, 3H); 3.38 (td, J = 3.1, 7.1 Hz, 1H); 3.08 (m, 1H); 2.06 (m, 1H); 1.90-1.77 (m, 3H); 1.37 (s, 9H); 1.29-0.97 (m, 5H).
MS (ESI, m/z): 418.1 [M+H]+。
中間体6.ii(0.58g、1.39mmol)から開始して、および実施例1、工程1.ixの手順を使用して、表題アミン(0.345g、78%の収率)は、白色固体として得られた。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.48 (s, 1H); 7.78-7.73 (m, 2H); 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H); 5.58 (m, 1H); 4.99 (br s, 1H); 4.01 (m, 1H); 3.91 (s, 3H); 3.26 (m, 1H); 2.31 (m, 1H); 1.92 (m, 1H); 1.72-1.63 (m, 3H); 1.33-1.05 (m, 4H); 0.95-0.66 (m, 3H).
MS (ESI, m/z): 318.2 [M+H]+.。
中間体6.iii(0.1g、0.31mmol)および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン6-カルバルデヒド(0.067g、1.1当量)から開始して、および実施例1、工程1.xの手順を使用して、表題化合物(0.065g、42%の収率)は、無色の泡として得られた。化合物を、溶出剤として1% NH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1を使用するクロマトグラフィーによって精製した。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 10.84 (s, 1H); 8.60 (s, 1H); 7.89-7.85 (m, 2H); 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H); 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 5.70 (dd, J = 3.4, 6.0 Hz, 1H); 5.11 (d, J = 6.2 Hz, 1H); 4.12 (d, J = 7.3 Hz, 1H); 4.01 (s, 3H); 3.72 (s, 2H); 3.52 (s, 2H); 3.38 (td, J = 3.3, 7.2 Hz, 1H); 2.31 (m, 1H); 2.10 (br s, 1H); 2.06 (m, 1H); 1.94-1.84 (m, 2H); 1.38 (m, 1H); 1.30-1.11 (m, 2H); 1.03-0.70 (m, 3H).
MS (ESI, m/z): 496.0 [M+H]+。
中間体6.iii(0.1g、0.31mmol)および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバルデヒド(0.061g、1.1当量;WO2004/014361に記載されているように製造)から開始して、および実施例1、工程1.xの手順を使用して、表題化合物(0.045g、29%の収率)は、無色の泡として得られた。化合物を溶出剤としてDCM-MeOH 9-1 1% NH4OH水溶液を使用するクロマトグラフィーによって精製した。
MS(ESI、m/z):480.0[M+H]+。
8.i。{trans-4-[(1S,2S)-1,2-ジヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノキサリン-5-イル)-エチル]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル:
中間体6.i(1.0g、2.6mmol)から開始して、および実施例2、工程2.ivの手順を使用して(AD-mixαをAD-mixβの代わりの試薬として使用したことを唯一除く)、表題ジオール(0.54g、50%の収率)は、白色固体として得られた。化合物を、溶出剤としてDCM-MeOH 19-1を使用するクロマトグラフィーによって精製した。
MS(ESI、m/z):418.1[M+H]+。
中間体8.i(0.54g、1.29mmol)から開始して、および実施例1、工程1.ixの手順を使用して、表題アミン(0.29g、70%の収率)は、白色固体として得られた。化合物を溶出剤としてDCM-MeOH 4-1 1% NH4OH水溶液を使用するクロマトグラフィーによって精製した。
MS(ESI、m/z):318.2[M+H]+。
中間体8.ii(0.15g、0.473mmol)および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン6-カルバルデヒド(0.101g、1.1当量)から開始して、および実施例1、工程1.xの手順を使用して、表題化合物(0.105g、44%の収率)は、無色の泡として得られた。化合物を溶出剤として1% NH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1を使用するクロマトグラフィーによって精製した。
MS(ESI、m/z):496.2[M+H]+。
中間体8.ii(0.13g、0.41mmol)およびおよび3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバルデヒド(0.080g、1.1当量)から開始して、および実施例1、工程1.xの手順を使用して、表題化合物(0.054g、27%の収率)は、白色固体として得られた。化合物を溶出剤として1% NH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1を使用するクロマトグラフィーによって精製した。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.14 (s, 1H); 8.60 (s, 1H); 7.89-7.85 (m, 2H); 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H); 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 5.70 (m, 1H); 5.11 (d, J = 6.1 Hz, 1H); 4.61 (s, 2H); 4.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H); 4.01 (s, 3H); 3.69 (s, 2H); 3.42 (m, 1H); 2.40 (m, 1H); 2.04 (m, 1H); 1.94-1.84 (m, 3H); 1.38 (m, 1H); 1.18 (m, 2H); 1.06-0.83 (m, 3H).
MS (ESI, m/z): 480.3 [M+H]+。
中間体6.iii(0.1g、0.31mmol)およびおよび(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-プロペナール(製造Cを参照されたい、0.058g、1.1当量)から開始して、および実施例1、工程1.xの手順を使用して、表題化合物(0.065g、43%の収率)は、無色の固体として得た。化合物を溶出剤として1% NH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1を使用するクロマトグラフィーによって精製した。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.60 (s, 1H); 7.89-7.85 (m, 2H); 7.62 (t, J = 7.7 Hz, 1H); 7.46 (m, 1H); 7.23 (m, 1H); 7.10 (m, 1H); 6.59 (d, J = 16.1 Hz, 1H); 6.50 (dt, J = 4.9, 16.1 Hz, 1H); 5.71 (m, 1H); 5.12 (d, J = 6.2 Hz, 1H); 4.13 (d, J = 7.4 Hz, 1H); 4.02 (s, 3H); 3.41-3.35 (m, 3H); 2.34 (m, 1H); 2.07 (m, 1H); 1.95-1.79 (m, 3H); 1.75 (br s, 1H); 1.40 (m, 1H); 1.28-1.15 (m, 2H); 1.02-0.81 (m, 3H).
MS (ESI, m/z): 469.7 [M+H]+。
11.i. trans-{4-[(1S,2S)-1,2-ジヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル:
中間体2.iii(2.20g、5.7mmol)の2-メチル-2-プロパノール(50ml)、EA(11ml)および水(58ml)中の混合物に、室温にて、メタンスルホンアミド(0.85g)およびAD-mixα(9.3g)を添加した。反応混合物を室温にて11時間撹拌して、亜硫酸水素ナトリウム(10.5g)を滴状に添加した。2つの透明層をデカントして、有機層をEA(2×100ml)で2回抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄して、乾燥まで濃縮し、白い泡として表題ジオール(1.76g、73%の収率)を得た。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.75 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 8.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.74 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 7.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 6.81 (br s, 1H); 6.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 5.70 (dd, J = 1.6, 6.6 Hz, 1H); 5.24 (d, J = 6.6 Hz, 1H); 4.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 3.99 (s, 3H); 3.47 (td, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H); 3.17 (br s, 1H); 2.09-1.96 (m, 2H); 1.84-1.76 (m, 2H); 1.48 (m, 1H); 1.37 (s, 9H); 1.23-0.93 (m, 3H).
MS (ESI, m/z): 418.0 [M+H]+。
上記ジオール(1.4g、3.35mmol)から開始して、および実施例1、工程1.viiの手順を使用して、表題環状カルボナート(1.6g、quant.)は、無色の泡として得られた。
MS(ESI、m/z):444.0[M+H]+。
中間体11.ii(1.6g、3.6mmol)から開始して、および実施例1、工程1.viiiの手順を使用して、標記アルコール(0.38g、26%の収率)は、白色固体として得られた。化合物を溶出剤としてEAを使用するクロマトグラフィーによって精製した。
MS(ESI、m/z):402.0[M+H]+。
中間体11.iii(0.38g、0.95mmol)から開始して、および実施例1、工程1.ixの手順を使用して、表題アミン(0.8g、98%の収率)は、固体のオフホワイトとして得られた。
MS(ESI、m/z):302.2[M+H]+。
中間体11.iii(0.14g、0.45mmol)および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン6-カルバルデヒド(0.090g、1.1当量)から開始して、および実施例1、工程1.xの手順を使用して、表題化合物(0.069g、31%の収率)は、白色固体として得られた。化合物を溶出剤として1% NH4OH水溶液を含むEA-MeOH 9-1を使用するクロマトグラフィーによって精製した。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 10.84 (s, 1H); 8.65 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 8.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.53 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 7.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 4.43 (d, J = 6.3 Hz, 1H); 4.00 (s, 3H); 3.73 (s, 2H); 3.72 (m, 1H); 3.53 (m, 1H); 3.52 (s, 2H); 2.78 (dd, J = 9.0, 12.6 Hz, 1H); 2.31 (m, 1H); 2.00 (br s, 1H); 1.95 (m, 3H); 1.78 (m, 1H); 1.30-0.93 (m, 5H).
MS (ESI, m/z): 480.3 [M+H]+。
中間体11.iii(0.14g、0.45mmol)および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバルデヒド(0.083g、1.1当量)から開始して、および実施例1、工程1.xの手順を使用して、表題化合物(0.048g、23%の収率)は、白色固体として得られた。化合物を溶出剤として1% NH4OH水溶液を含むEA-MeOH 9-1を使用するクロマトグラフィーによって精製した。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 11.20 (s, 1H); 8.66 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 8.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.54 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 4.64 (s, sH); 4.46 (d, J = 6.3 Hz, 1H); 4.00 (s, 3H); 3.73 (s, 2H); 3.72 (m, 1H); 3.53 (m, 1H); 3.52 (s, 2H); 2.80 (dd, J = 9.0, 12.6 Hz, 1H); 2.31 (m, 1H); 2.00 (br s, 1H); 1.95 (m, 3H); 1.78 (m, 1H); 1.30-0.93 (m, 5H).
MS (ESI, m/z): 464.3 [M+H]+.。
13.i。trans-{4-[(E)-2-(6-メトキシ-キノリン-5-イル)-ビニル]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル:
-35℃に冷却した中間体1.iv(6.5g、15.4mmol)および6-メトキシ-5-キノリン-カルバルデヒド(2.5g)の1,2-DME(85ml)溶液に、KHMDS(0.5MのTHF溶液、52.4ml)を添加した。反応を2時間30にわたって段階的に室温に温めた。水を添加した。次いで、混合物をEAで抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させて、乾燥まで濃縮して、残渣をEA/Hexから結晶化し、白色固体(4.1g、70%の収率)として表題アルケンを得た。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.62 (d, J= 4.6Hz, 1H); 7.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 7.52 (d, J = 4.6Hz, 1H); 7.48 (d, J = 2.7 Hz, 1H); 7.38 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H); 7.18 (d, J = 15.6 Hz, 1H); 6.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H); 6.51 (dd, J = 15.6, 7.4 Hz, 1H); 3.90 (s, 3H); 3.28 (m, 1H); 2.25 (m, 1H); 1.9-1.8 (m, 4H); 1.37 (s, 9H); 1.39-1.20 (m, 4H).
MS (ESI, m/z): 382.9 [M+H]+。
中間体13.i(2.0g、5.2mmol)の2-メチル-2-プロパノール(45ml)、EA(10ml)および水(52ml)中の混合物に、室温にて、メタンスルホンアミド(0.596g)およびAD-mixβ(8.5g)を添加した。反応混合物を室温にて11時間撹拌して、亜硫酸水素ナトリウム(9.6g)を滴状に添加した。2つの透明層をデカントして、有機層をEA(2×100ml)で2回抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄して、乾燥まで濃縮し、白い泡として表題ジオール(0.8g、37%の収率)を得た。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.70 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 7.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 7.57 (d, J = 4.5Hz, 1H); 7.39 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H); 7.23 (d, J = 2.7 Hz, 1H); 6.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H); 5.35 (s, 2H); 4.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 3.90 (s, 3H); 3.73 (s, 2H); 3.42 (m, 1H); 3.18 (m, 1H); 2.01 (m, 2H); 1.86 (m, 2H); 1.41 (m, 1H); 1.37 (s, 9H); 1.30-1.00 (m, 5H).
MS (ESI, m/z): 417.0 [M+H]+。
中間体13.ii(0.8g、1mmol)から開始して、および実施例1、工程1.ixの手順を使用して、表題アミン(0.32g、70%の収率)は、黄色がかった泡として得られた。
MS(ESI、m/z):318.2[M+H]+。
中間体13.iii(0.11g、0.35mmol)および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン6-カルバルデヒド(0.067g、1当量)から開始して、および実施例1、工程1.xの手順を使用して、表題化合物(0.020g、11%の収率)は、白色固体として得られた。化合物を、溶出剤として1% NH4OH水溶液を含むEA-MeOH 9-1を使用するクロマトグラフィーによって精製した。
MS(ESI、m/z):495.2[M+H]+。
中間体13.iii(0.11g、0.35mmol)および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-6-カルバルデヒド(0.062g、1当量)から開始して、および実施例1、工程1.xの手順を使用して、表題化合物(0.010g、6%の収率)は、白色固体として得られた。化合物を溶出剤として1% NH4OH水溶液を含むEA-MeOH 9-1を使用するクロマトグラフィーによって精製した。
MS(ESI、m/z):479.2[M+H]+。
15.i. trans-{4-[(1S,2S)-1,2-ジヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル:
中間体13.i(2.0g、5.2mmol)の2-メチル-2-プロパノール(45ml)、EA(10ml)および水(52ml)中の混合物に、室温にて、メタンスルホンアミド(0.596g)およびAD-mixβ(8.5g)を添加した。反応混合物を室温にて11時間撹拌して、亜硫酸水素ナトリウム(9.6g)を滴状に添加した。2つの透明層をデカントして、有機層をEA(2×100ml)で2回抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄して、乾燥まで濃縮し、白い泡として表題ジオール(0.8g、37%の収率)を得た。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.70 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 7.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 7.57 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 7.39 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H); 7.23 (d, J = 2.7 Hz, 1H); 6.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H); 5.35 (s, 2H); 4.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 3.90 (s, 3H); 3.73 (s, 2H); 3.42 (m, 1H); 3.18 (m, 1H); 2.01 (m, 2H); 1.86 (m, 2H); 1.41 (m, 1H); 1.37 (s, 9H); 1.30-1.00 (m, 5H)。
中間体15i.から開始して、およ実施例1、工程1.viiの手順を使用して、表題環状カルボナート(0.9g、quant.)は、黄色の油として得られた(0.800g、1.92mmol)。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.84 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 7.65 (d, J = 4.5Hz, 1H); 7.52 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H); 7.37 (d, J = 2.7 Hz, 1H); 6.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 6.57 (d, J = 5.9 Hz, 1H); 4.79 (t, J = 6.0 Hz, 1H); 3.95 (s, 3H); 3.2 (m, 1H); 2.01 (m, 1H); 1.95-1.80 (m, 3H); 1.62 (m, 1H); 1.37 (s, 9H); 1.30-1.00 (m, 4H)。
中間体15.ii(0.840g、1.9mmol)から開始して、および実施例1、工程1.viiiの手順を使用して、標記アルコール(0.12g、15%の収率)は、白色固体として得られた。化合物を溶出剤としてEAを使用するクロマトグラフィーによって精製した。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.61 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 7.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 7.40-7.32 (m, 3H); 6.67 (d, J = 7.47 Hz, 1H); 4.56 (d, J = 6.1 Hz, 1H); 3.92 (s, 3H); 3.69 (m, 1H); 3.30-3.00 (m, 2H); 2.88 (dd, J = 8.8, 13.6 Hz, 1H); 1.95-1.80 (m, 3H); 1.37 (s, 9H); 1.30-1.00 (m, 5H)。
中間体15.iii(0.11g、0.28mmol)から開始して、および実施例1、工程1.ixの手順を使用して、表題アミン(0.09g、100%の収率)は、黄色がかった油として得られた。
1H NMR (CDCl3) δ: 8.68 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 8.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 7.39 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H); 7.30-7.25 (m, 2H); 3.96 (s, 3H); 3.82 (m, 1H); 3.38 (m, 1H); 2.98 (m, 1H); 2.70 (m, 1H); 2.10-1.90 (m, 4H); 1.40-1.00 (m, 5H)。
中間体15.iv(0.085g、0.28mmol)および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン6-カルバルデヒド(0.055g、1当量)から開始して、および実施例1、工程1.xの手順を使用して、表題化合物(0.060g、40%の収率)は、白色固体として得られた。化合物を溶出剤として1% NH4OH水溶液を含むEA-MeOH 9-1を使用するクロマトグラフィーによって精製した。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 10.86 (s, 1H); 8.61 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 7.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.40-7.30 (m, 3H); 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 4.54 (d, J = 6.1 Hz, 1H); 3.95 (s, 3H); 3.75 (s, 2H); 3.55 (m, 1H); 3.52 (s, 2H); 3.26 (dd, J = 3.3, 13.9 Hz, 1H); 2.88 (dd, J = 8.9, 13.9 Hz, 1H); 2.31 (m, 1H); 2.10-2.00 (m, 4H); 1.78 (m, 1H); 1.30-0.93 (m, 5H).
MS (ESI, m/z): 479.1 [M+H]+。
16.i. trans-{4-[(4R,5R)-5-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-2-オキソ-[1,3]ジオキソラン-4-イル]-シクロヘキシル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル:
中間体13.ii(1.58g、3.8mmol)から開始して、および実施例1、工程1.viiの手順を使用して、表題環状カルボナート(0.1g、60%の収率)は、黄色の油として得られた。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.84 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 7.65 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 7.52 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H); 7.37 (d, J = 2.7 Hz, 1H); 6.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 6.57 (d, J = 5.9 Hz, 1H); 4.79 (t, J= 6.0Hz, 1H); 3.95 (s, 3H); 3.20 (m, 1H); 2.01 (m, 1H); 1.95-1.80 (m, 3H); 1.62 (m, 1H); 1.37 (s, 9H); 1.30-1.00 (m, 4H)。
3gの湿ったラネーニッケルを2回アセトンで洗浄して、中間体16.i(1.000g、2.26mmol)のEtOH(20ml)溶液を添加した。混合物を、数回脱気し、次いで45分間水素雰囲気(1bar)下に置いた。触媒を濾過して、揮発性物質を減圧下で除去した。標記アルコール(0.1g、11%の収率)は、白色固体として得られた。化合物を、溶出剤としてHex-EA 1-1、次いでEAを使用するクロマトグラフィーによって精製した。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.61 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 7.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 7.40-7.32 (m, 3H); 6.67 (d, J = 7.47 Hz, 1H); 4.56 (d, J = 6.1 Hz, 1H); 3.92 (s, 3H); 3.69 (m, 1H); 3.30-3.00 (m, 2H); 2.88 (dd, J =8.8, 13.6 Hz, 1H); 1.95-1.80 (m, 3H); 1.37 (s, 9H); 1.30-1.00 (m, 5H).
MS (ESI, m/z): 443.1 [M+H]+。
中間体16.ii(0.1g、0.25mmol)から開始して、および実施例1、工程1.ixの手順を使用して、表題アミン(0.075g、100%の収率)は、黄色がかった油として得られた。
MS(ESI、m/z):301.2[M+H]+。
中間体16.iii(0.075g、0.28mmol)および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン6-カルバルデヒド(0.049g、1当量)から開始して、および実施例1、工程1.xの手順を使用して、表題化合物(0.083g、69%の収率)は、白色固体として得られた。化合物を溶出剤として1% NH4OH水溶液を含むEA-MeOH 9-1を使用するクロマトグラフィーによって精製した。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 10.86 (s, 1H); 8.61 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 7.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.40-7.30 (m, 3H); 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 4.54 (d, J = 6.1 Hz, 1H); 3.95 (s, 3H); 3.75 (s, 2H); 3.55 (m, 1H); 3.52 (s, 2H); 3.26 (dd, J = 3.3, 13.9 Hz, 1H); 2.88 (dd, J = 8.9, 13.9 Hz, 1H); 2.31 (m, 1H); 2.10-2.00 (m, 4H); 1.78 (m, 1H); 1.30-0.93 (m, 5H).
MS (ESI, m/z): 479.2 [M+H]+。
中間体2.v(0.11g、0.34mmol)および(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-プロペナール(0.058g、1当量)から開始して、および実施例1、工程1.xの手順を使用して、表題化合物(0.080g、49%の収率)は、無色の固体として得た。化合物を溶出剤として1% NH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 6-1を使用するクロマトグラフィーによって精製した。
MS(ESI、m/z):470.0[M+H]+。
18.i. (1R,2R)-1-(trans-4-アミノ-シクロヘキシル)-2-(8-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エタン-1,2-ジオール:
中間体1.iv(1.8g、4.27mmol)および8-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-カルバルデヒド(を参照されたい調製D、0.8g、3.9mmol)から開始して、表題ジオール(0.68g、2mmol)は、実施例6、工程6.i(Juliaカップリング、93%の収率)、実施例2、工程2.iv.(不斉ジヒドロキシル化、82%の収率)および実施例1、工程1.ix.(N-Boc脱保護、61%の収率)の手順を連続的に使用して白色固体として得られた。
MS(ESI、m/z):334.9[M+H]+。
中間体18.i(0.1g、0.3mmol)および(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-プロペナール(0.05g、1当量)から開始して、および実施例1、工程1.xの手順を使用して、表題化合物(0.034g、23%の収率)は、白色固体として得た。化合物を溶出剤として1% NH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1を使用するクロマトグラフィーによって精製した。
MS(ESI、m/z):487.3[M+H]+。
表題化合物(0.053g、36%の収率)は、中間体18.i(0.1g、0.332mmol)および(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アクリル酸(0.055g、1当量)から開始して、および実施例2、工程2.vi. の手順を使用して、白色固体として得られた。化合物を溶出剤として1% NH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1を使用するクロマトグラフィーによって精製した。
1H NMR (d6-DMSO) δ: 8.75 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 7.68 (d, J = 4.5Hz, 1H); 7.50 (m, 1H); 7.42 (d, J = 15.8 Hz, 1H); 7.37-7.23 (m, 3H); 7.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 6.72 (d, J = 15.8 Hz, 1H); 5.45 (d, J = 6.0 Hz, 1H); 5.38 (d, J = 6.0 Hz, 1H); 4.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H); 3.93 (s, 3H); 3.65 (m, 1H); 3.34 (td, J = 2.0, 7.5 Hz, 1H); 2.05-1.99 (m, 2H); 1.95-1.87 (m, 2H); 1.55 (m, 1H); 1.38-1.09 (m, 4H).
MS (ESI, m/z): 501.1 [M+H]+。
中間体18.i(0.1g、0.3mmol)および3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン6-カルバルデヒド(0.058g、1当量)から開始して、および実施例1、工程1.xの手順を使用して表題化合物(0.020g、11%の収率)は、白色固体として得られた。化合物を溶出剤として1% NH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1を使用するクロマトグラフィーによって精製した。
MS(ESI、m/z):513.9[M+H]+。
21.i. (1R,2R)-1-(trans-4-アミノ-シクロヘキシル)-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エタン-1,2-ジオール:
中間体1.iv(1.77g、4.2mmol)よび3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-カルバルデヒド(を参照されたい調製E、0.824g、4mmol)から開始して、表題ジオール(0.56g、1.65mmol)は、実施例6、工程6.i(Juliaカップリング、39%の収率)、実施例2、工程2.iv.(不斉ジヒドロキシル化、99%の収率)および実施例1、工程1.ix.(N-Boc脱保護、99%の収率)の手順を連続的に使用して白色固体として得られた
MS(ESI、m/z):336.0[M+H]+。
表題化合物(0.048g、32%の収率)は、中間体21.i(0.1g、0.332mmol)および(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アクリル酸(0.055g、1当量)から開始して、および実施例2、工程2.viの手順を使用して白色固体として得られた。化合物を溶出剤として1% NH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1を使用するクロマトグラフィーによって精製した。
MS(ESI、m/z):502.1[M+H]+。
中間体21.i(0.15g、0.44mmol)および(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-プロペナール(0.075g、1当量)から開始して、および実施例1、工程1.xの手順を使用して、表題化合物(0.075g、34%の収率)は、黄色がかった泡として得られた。化合物を溶出剤として1% NH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 9-1を使用するクロマトグラフィーによって精製した。
MS(ESI、m/z):488.1[M+H]+。
中間体21.i(0.1g、0.30mmol)および(E)-3-(3-フルオロ-フェニル)-プロペナール(0.044g、1当量)から開始して、および実施例1、工程1.xの手順を使用して、表題化合物(0.050g、36%の収率)は、無色の泡として得られた。化合物を溶出剤として1% NH4OH水溶液を含むDCM-MeOH 93-7を使用するクロマトグラフィーによって精製した。
MS(ESI、m/z):470.0[M+H]+。
インビトロアッセイ法
実験方法:
これらのアッセイ法は「Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically, 4th ed.; Approved standard: NCCLS Document M7-A4; National Committee for Clinical Laboratory Standards: Villanova, PA, USA, 1997」に示された記述に従って行った。最小阻害濃度(MIC;mg/l)は、NCCLS指針(National Committee for Clinical Laboratory Standards. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility)に従って微量希釈方法によって、陽イオン調整Mueller-Hinton Broth(cation-adjusted Mueller-Hinton Broth(BBL)で決定した。試験液のpHは、7.2-7.3であった。
Claims (10)
- R1がメトキシを表す、請求項1に記載の式Iの化合物またはその塩。
- 請求項1に記載の式Iの化合物であって、U、V、WおよびXの1つまたは2つがNを表し、かつ残りのものは、それぞれ独立してCHを表すか、またはVもしくはXの場合、またCRaを表してもよく、Raは、フッ素を表す、化合物またはその塩。
- Dが3-フルオロフェニルまたは2,5-ジフルオロフェニルを表す、請求項4に記載の式IPhの化合物またはその塩。
- 以下の化合物から選択される、請求項1に記載の式Iの化合物またはこれらの化合物の1つの塩:
-6-({trans-4-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン;
-6-({trans-4-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノリン-5-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン;
-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸trans-{4-[(1R,2R)-1,2-ジヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド;
-6-(trans-{4-[(1R,2R)-1,2-ジヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン;
-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-6-カルボン酸trans-{4-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-シクロヘキシル}-アミド;
-6-(trans-{4-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン;
-6-({trans-4-[(1R,2R)-1,2-ジヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノキサリン-5-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン;
-6-(trans-{4-[(1R,2R)-1,2-ジヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノキサリン-5-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン;
-6-({trans-4-[(1S,2S)-1,2-ジヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノキサリン-5-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン;
-6-(trans-{4-[(1S,2S)-1,2-ジヒドロキシ-2-(3-メトキシ-キノキサリン-5-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン;
-(1R,2R)-1-{trans-4-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-シクロヘキシル}-2-(3-メトキシ-キノキサリン-5-イル)-エタン-1,2-ジオール;
-6-(trans-{4-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン;
-6-(trans{4-[1-(1R)-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン;
-6-(trans-{4-[(1R,2R)-1,2-ジヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン;
-6-(trans-{4-[(1R,2R)-1,2-ジヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オン;
-6-trans-({4-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン;
-6-trans-({4-[(1S)-1-ヒドロキシ-2-(6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン;
-(1R,2R)-1-{4-trans-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-シクロヘキシル}-2-(6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エタン-1,2-ジオール;
-(1R,2R)-1-{trans-4-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-シクロヘキシル}-2-(8-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-エタン-1,2-ジオール;
-(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{trans-4-[(1R,2R)-2-(8-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-1,2-ジヒドロキシ-エチル]-シクロヘキシル}-アクリルアミド;
-6-({trans-4-[(1R,2R)-2-(8-フルオロ-6-メトキシ-キノリン-4-イル)-1,2-ジヒドロキシ-エチル]-シクロヘキシルアミノ}-メチル)-4H-ピリド[3,2-b][1,4]チアジン-3-オン;
-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-N-{4-[2-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-1,2-ジヒドロキシ-エチル]-シクロヘキシル}-アクリルアミド;
-(1R,2R)-1-{trans-4-[(E)-3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-シクロヘキシル}-2-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-エタン-1,2-ジオール;
-(1R,2R)-1-(3-フルオロ-6-メトキシ-[1,5]ナフチリジン-4-イル)-2-{trans-4-[(E)-3-(3-フルオロ-フェニル)-アリルアミノ]-シクロヘキシル}-エタン-1,2-ジオール。 - 医薬としての、請求項1で定義したとおりの式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 活性成分として、請求項1で定義したとおりの式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と少なくとも1つの治療的に不活性な賦形剤とを含む医薬組成物。
- 細菌感染の予防または治療のための医薬の製造のための、請求項1で定義したとおりの式Iの化合物の、またはその薬学的に許容される塩の使用。
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