ES2353829T3 - Derivados antibioticos de etanol o de 1,2-etanodiolciclohexilo. - Google Patents

Derivados antibioticos de etanol o de 1,2-etanodiolciclohexilo. Download PDF

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Jean-Philippe Surivet
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Abstract

Un compuesto de fórmula I **Fórmula** en la que R1 representa alcoxilo C1-C4; uno o dos de U, V, W y X representan N y el resto representan cada uno independientemente CH o, en el caso de V o X, pueden representar también CRa; Ra representa halógeno; R2 representa H u OH; A representa CH2, CO, CH2CH=CH o COCH=CH; D representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido una o dos veces con átomos de halógeno, o D representa un grupo de fórmula **Fórmula** en la que Q es oxígeno o azufre; o una sal del mismo.

Description

La presente invención se refiere a antibióticos novedosos, a una composición farmacéutica antibacteriana que los contiene y al uso de estos compuestos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infecciones (por ejemplo, infecciones bacterianas). Estos compuestos son agentes antimicrobianos útiles eficaces frente a una variedad de patógenos humanos y veterinarios, incluyendo entre otros, bacterias grampositivas y 5 gramnegativas aeróbicas y anaeróbicas y micobacterias.
El uso intensivo de antibióticos ha ejercido una presión evolutiva selectiva sobre los microorganismos para producir mecanismos de resistencia con base genética. La medicina y el comportamiento socioeconómico modernos exacerban el problema del desarrollo de resistencia creando situaciones de crecimiento lento para microbios patógenos, por ejemplo, en articulaciones artificiales, y apoyando depósitos en hospedador a largo plazo, 10 por ejemplo en pacientes inmunocomprometidos.
En instalaciones clínicas, un número creciente de cepas de Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus spp. y Pseudomonas aeruginosa, fuentes importantes de infecciones, se están volviendo multirresistentes a fármacos y por lo tanto difíciles, si no imposibles, de tratar:
− S. aureus es resistente a antibióticos de β-lactama y quinolona, y ahora incluso a vancomicina; 15
− S. pneumoniae se está volviendo resistente a antibióticos de penicilina y quinolona e incluso a nuevos macrólidos;
− los enterococos son resistentes a quinolona y vancomicina y los antibióticos de β-lactama son ineficaces frente a estas cepas;
− las enterobacterias son resistentes a cefalosporina y quinolona; 20
− P. aeruginosa es resistente a β-lactama y quinolona.
Organismos emergentes nuevos, como Acinetobacter spp., que se han seleccionado durante la terapia con los antibióticos usados actualmente, se están convirtiendo en un verdadero problema en las instalaciones clínicas.
Además, microorganismos que causan infecciones persistentes se están reconociendo crecientemente como agentes causantes o cofactores de varias enfermedades crónicas graves como úlceras pépticas o 25 enfermedades cardiacas.
El documento WO 03/087098 da a conocer, entre otros, compuestos de fórmula general (A1)
en la que
uno de Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 es N, uno de CR1a y el resto son CHo uno de Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 es CR1a y el resto 30 son CH;
notablemente, R1 y R1a pueden seleccionarse independientemente de hidrógeno, halógeno y alcoxilo C1-C6, a condición de que cuando Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 son CR1a o CH, entonces R1 no sea hidrógeno;
n es 0 ó 1 y AB puede representar notablemente un radical CR6R7-CR8R9 en el que cada uno de R6, R7, R8 y R9 se selecciona independientemente de H, alcoxilo C1-C6, tioalquil C1-C6, halo, trifluorometilo, azido, alquilo C1-35 C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6-carbonilo, alquil C1-C6-carbonilo, alquenil C2-C6-oxicarbonilo, alquenil C2-C6-carbonilo, hidroxilo, amino o aminocarbonilo que puede estar sustituido, alquenil C2-C6-sulfonilo o aminosulfonilo C1-C6 en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6 o alquenilo C2-C6; o R6 y R8 representan conjuntamente un enlace y R7 y R9 son como se han definido anteriormente;
R2 puede ser hidrógeno, y
R4 puede ser un grupo -U-R52 en el que R52 es un sistema de anillo (A) carbocíclico o heterocíclico bicíclico opcionalmente sustituido 5
que contiene hasta 4 heteroátomos en cada anillo en el que al menos uno de los anillos (a) y (b) es aromático,
X1 es C o N cuando es parte de un anillo aromático o CR14 cuando es parte de un anillo no aromático;
X2 es N, NR13, O, S(O)x, CO ó CR14 cuando es parte de un anillo aromático o no aromático o puede ser además CR14R15 cuando es parte de un anillo no aromático; 10
X3 y X5 son independientemente N o C;
Y1 es un grupo ligante de 0 a 4 átomos, cada átomo del cual se selecciona independientemente de N, NR13, O, S(O)x, CO y CR14 cuando es parte de un anillo aromático o no aromático o puede ser adicionalmente CR14R15 cuando es parte de un anillo no aromático,
Y2 es un grupo ligante de 2 a 6 átomos, seleccionándose cada átomo de Y2 independientemente de N, 15 NR13, O, S(O)x, CO y CR14 cuando es parte de un anillo aromático o no aromático, o puede ser adicionalmente CR14R15 cuando es parte de un anillo no aromático;
cada R13 puede ser notablemente hidrógeno;
cada uno de R14 y R15 puede ser notablemente hidrógeno;
cada x es independientemente 0, 1 o 2; 20
U es CO, SO2 o CH2; o
R4 puede ser también un grupo -X1a-X2a-X3a-X4a en el que el grupo X1a-X2a-X3a puede ser notablemente CH2CH=CH o COCH=CH y X4a puede ser notablemente un fenilo sustituido una a tres veces en el que los sustituyentes se seleccionan notablemente de átomos de halógeno;
pudiendo usarse dichos compuestos de fórmula (A1) como antibacterianos. 25
El documento WO 2004/002992 da a conocer, entre otros, compuestos de fórmula general (A2)
en la que
ambos anillos (x) e (y) pueden ser aromáticos,
Z1 puede ser un grupo ligante de 3 átomos, cada átomo del cual puede seleccionarse independientemente 30 de N y CH,
Z2 puede ser un grupo ligante de 3 átomos, cada átomo del cual puede seleccionarse independientemente de N y CH,
Z3 puede ser CH,
Z4 y Z5 pueden ser ambos átomos de carbono, 5
n es 0 ó 1 y AB representa notablemente un radical CR6R7-CR8R9 en el que cada uno de R6, R7, R8 y R9 se selecciona independientemente de H; alcoxilo C1-C6, tioalquil C1-C6, halo, trifluorometilo, azido, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alcoxi C1-C6-carbonilo, alquil C1-C6-carbonilo, alquenil C2-C6-oxicarbonilo, alquenil C2-C6-carbonilo, hidroxilo, amino o aminocarbonilo que puede estar sustituido, alquenil C2-C6-sulfonilo o aminosulfonilo C1-C6 en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6 o alquenilo C2-C6; o R6 y R8 representan 10 conjuntamente un enlace y R7 y R9 son como se han definido anteriormente;
R2 puede ser hidrógeno y
R4 puede ser un grupo -U-R52 en el que U puede ser CH2 y R52 es un sistema de anillo (A) carbocíclico o heterocíclico bicíclico opcionalmente sustituido
15
que contiene hasta 4 heteroátomos en cada anillo, en el que al menos uno de los anillos (a) y (b) es aromático,
X1 es C ó N cuando es parte de un anillo aromático o CR14 cuando es parte de un anillo no aromático;
X2 es N, NR13, O, S(O)x, CO o CR14 cuando es parte de un anillo aromático o no aromático o puede ser además CR14R15 cuando es parte de un anillo no aromático;
X2 es N, NR13, O, S(O)x, CO o CR14 cuando es parte de un anillo aromático o no aromático o puede ser 20 además CR14R15 cuando es parte de un anillo no aromático;
Y1 es un grupo ligante de 0 a 4 átomos, cada átomo del cual se selecciona independientemente de N, NR13, O, S(O)x, CO y CR14 cuando es parte de un anillo aromático o no aromático o puede ser adicionalmente CR14R15 cuando es parte de un anillo no aromático,
Y2 es un grupo ligante de 2 a 6 átomos, estando seleccionado cada átomo de Y2 independientemente de 25 N, NR13, O, S(O)x, CO y CR14 cuando es parte de un anillo aromático o no aromático, o puede ser adicionalmente CR14R15 cuando es parte de un anillo no aromático;
cada R13 puede ser notablemente hidrógeno;
cada uno de R14 y R15 puede ser notablemente hidrógeno;
cada x es independientemente 0, 1 o 2; 30
U es CO, SO2 ó CH2;
R4 puede ser también un grupo -X1a-X2a-X3a-X4a en el que el grupo X1a-X2a-X3a puede ser notablemente CH2CH=CH o COCH=CH y X4a puede ser notablemente un fenilo sustituido una a tres veces en el que los sustituyentes se seleccionan notablemente de átomos de halógeno;
pudiendo usarse dichos compuestos de fórmula (A2) como antibacterianos. 35
Sin embargo, debe observarse que no se muestra en los documentos WO 03/087098 ni WO 2004/002992 ningún ejemplo específico de compuestos de fórmula I como se han definido en esta solicitud.
Además, la solicitud PCT nº PCT/EP2005/010154 (publicada como WO 2006/032466 después de la fecha de prioridad de esta solicitud) da a conocer compuestos antibacterianos que son estructuralmente similares a los de la presente invención, excepto por el hecho de que no contienen un motivo de ciclohexano-1,4-diilo, sino en lugar 40 de ello un motivo ciclohexano-1,3-diilo, tetrahidropirano-2,5-diilo o piperidino-2,5-diilo.
Se ha encontrado ahora sorprendentemente que ciertos derivados de etanol o de 1,2-etanodiolciclohexilo son agentes antimicrobianos especialmente potentes que son notablemente eficaces frente a una variedad de bacterias multirresistentes a fármacos. Por tanto, la presente invención se refiere a derivados de etanol o de o 1,2-etanodiolciclohexilo de fórmula I
en la que 5
R1 representa alcoxilo C1-C4;
uno o dos de U, V, W y X representan N y el resto representan cada uno independientemente CH o, en el caso de V o X, pueden representar también CRa;
Ra representa halógeno;
R2 representa H u OH; 10
A representa CH2, CO, CH2CH=CH o COCH=CH;
D representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido una o dos veces con átomos de halógeno, o D representa un grupo de fórmula
en la que Q es oxígeno o azufre; 15
y a sales de compuestos de fórmula I.
Los siguientes párrafos proporcionan definiciones de los diversos restos químicos para los compuestos según la invención, y se pretenden aplicar uniformemente a lo largo de la memoria descriptiva y reivindicaciones, a menos que una definición indicada expresamente de otro modo proporcione una definición más amplia o más estrecha: 20
 El término “alcoxilo”, usado solo o en combinación, designa un grupo alcoxilo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 10, preferiblemente 1 a 6, y en particular 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos alcoxilo incluyen, pero sin limitación, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, terc-butoxilo o n-hexiloxilo. El término “alcoxilo C1-Cx” designa un grupo alcoxilo de cadena lineal o ramificada que contiene 1 a x átomos de carbono. 25
 El término “halógeno” designa flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente flúor o cloro.
 Cuando en la fórmula
A representa el radical COCH=CH, esto significa específicamente que la parte CO del radical COCH=CH está unida al nitrógeno y que la parte =CH del radical COCH=CH está unida al grupo D. Esto es aplicable con los correspondientes cambios a todos los radicales que conforman el radical A. En otras palabras, la parte izquierda de un radical está siempre unida a la parte derecha del radical que está a su izquierda. 5
Además, el término “temperatura ambiente” como se usa en la presente memoria designa una temperatura de 20ºC.
A menos que se use respecto a temperaturas, el término “aproximadamente” colocado antes de un valor numérico “X” designa en la presente solicitud un intervalo que se extiende desde X menos 10% de X a X más 10% de X, y preferiblemente un intervalo que se extiende desde X menos 5% de X a X más 5% de X. En el caso 10 particular de temperaturas, el término “aproximadamente” colocado antes de una temperatura “Y” designa en la presente solicitud un intervalo que se extiende desde la temperatura Y menos 10ºC a Y más 10ºC, y preferiblemente un intervalo que se extiende desde Y menos 5ºC a Y más 5ºC.
En particular, la invención se refiere a compuestos de fórmula I que son también compuestos de fórmula ICE 15
en la que
R1 representa alcoxilo C1-C4 (y preferiblemente metoxilo);
uno o dos de U, V y W representan N y el resto representan cada uno independientemente CH o, en el caso de V, puede representar también CRa; 20
X representa CH o CRa;
Ra representa halógeno (y preferiblemente flúor);
R2 representa H u OH;
A representa CH2, CO, CH2CH=CH o COCH=CH;
D representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido una o dos veces con átomos de halógeno, o D representa un grupo de fórmula:
en la que Q es oxígeno o azufre;
y a sales de compuestos de fórmula ICE. 5
Son compuestos preferidos de fórmula ICE aquellos en los que está presente al menos una de las siguientes características:
 R1 representa metoxilo;
 uno o dos de U, V y W representan N y el resto representan cada uno independientemente CH o, en el caso de V, puede representar también CRa, X representa CH o CRa y Ra representa flúor; 10
 A representa CH2CH=CH o COCH=CH y D representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido una o dos veces con átomos de flúor, o A representa CH2 o CO y D representa un grupo de fórmula
en la que Q es oxígeno o azufre.
Serán compuestos particularmente preferidos de fórmula ICE aquellos en los que D represente 2,5-15 difluorofenilo, 3-fluorofenilo o el grupo heteroarilo
en el que Q es oxígeno o azufre.
Son compuestos preferidos de fórmula I aquellos en los que está presente al menos una de las siguientes características: 20
 R1 representa alcoxilo C1-C3;
 uno o dos de U, V, W y X representan N, y el resto representan cada uno independientemente CH o, en el caso de V o X, pueden representar también CRa, representando Ra flúor;
 A representa CH2CH=CH o COCH=CH y D representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido una o dos veces con átomos de flúor, o 25
 A representa CH2 o CO y D representa un grupo de fórmula
en la que Q es oxígeno o azufre.
Son compuestos más preferidos de fórmula I aquellos en los que está presente al menos una de las siguientes características: 30
 R1 representa alcoxilo C1-C2;
 uno o dos de U, V y W representan N y el resto representan cada uno independientemente CH o, en el caso de V, puede representar también CRa, X representa CH o CRa y Ra representa flúor;
 A representa CH2CH=CH y D representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido una o dos veces con átomos de flúor, o
A representa CH2 y D representa un grupo de fórmula
5
en la que Q es oxígeno o azufre.
Son compuestos particularmente preferidos de fórmula I aquellos en los que está presente al menos una de las siguientes características adicionales:
 R1 representa metoxilo;
 uno o dos de U, V y W representan N y el resto representan cada uno independientemente CH o, en el 10 caso de V, puede representar también CRa, X representa CH o CRa y Ra representa flúor;
 A representa CH2CH=CH y D representa un grupo fenilo sustituido dos veces con átomos de flúor (especialmente 2,5-difluorofenilo), o A representa CH2 y D representa un grupo de fórmula
en la que Q es oxígeno o azufre. 15
Las combinaciones preferidas para los símbolos U, V, W y X en los compuestos de fórmula I o ICE son evidentes a partir de las siguientes estructuras particulares:
en las que R1 es como se define en la fórmula I anterior y preferiblemente es alcoxilo C1-C3 (en particular alcoxilo 20 C1-C2 y notablemente metoxilo).
Por tanto, según una primera realización preferente de la invención, los compuestos de fórmula I o ICE serán aquellos en que W represente N y cada uno de U, V y X represente CH. Según una segunda realización preferida de la invención, los compuestos de fórmula I o ICE serán aquellos en que cada uno de U y W represente N y cada uno de V y X represente CH. Según una tercera realización preferida de la invención, los compuestos de 25 fórmula I o ICE serán aquellos en que cada uno de U y W represente N, V represente CH y X represente CF. Según una cuarta realización preferida de la invención, los compuestos de fórmula I o ICE serán aquellos en que V represente N y cada uno de U, W y X represente CH. Según una quinta realización preferida de la invención, los compuestos de fórmula I o ICE serán aquellos en que cada uno de U y V represente N y cada uno de W y X represente CH. Según una sexta realización preferida de la invención, los compuestos de fórmula I o ICE serán 5 aquellos en W represente N, V represente CF y cada uno de U y X represente CH.
Las combinaciones particularmente preferidas para los símbolos U, V, W y X en los compuestos de fórmulas I o ICE son evidentes a partir de las siguientes estructuras particulares:
10
en las que R1 es como se define en la fórmula I anterior, y preferiblemente es alcoxilo C1-C3 (en particular alcoxilo C1-C2 y notablemente metoxilo).
Son significados particularmente preferidos para D en los compuestos de fórmula I 2,5-difluorofenilo, 3-fluorofenilo, 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ilo y 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-ilo.
Se prefieren especialmente compuestos de fórmula I o de fórmula ICE en los que los dos sustituyentes en 15 posición 1,4 en el anillo de ciclohexilo están en configuración trans y en los que la estereoquímica del carbono que porta el grupo hidroxilo es como se representa en la estructura Ia (concretamente (R) cuando R2 es OH y (S) cuando R2 es H):
Según una primera variante de esta invención, los compuestos de fórmula I serán aquellos en que D sea 20 un grupo fenilo opcionalmente sustituido una o dos veces con átomos de halógeno. Los compuestos según esta variante se designarán a continuación en la presente memoria como “compuestos de fórmula IPh”.
Los compuestos preferidos de fórmula IPh son aquellos en los que está presente al menos una de las siguientes características:
 R1 representa alcoxilo C1-C3;
 uno o dos de U, V, W y X representan N y el resto representan cada uno independientemente CH o, en el caso de V o X, pueden representar también CRa, representando Ra halógeno;
 A representa CH2CH=CH o COCH=CH; 5
 D representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido una o dos veces con átomos de flúor.
Son compuestos más preferidos de fórmula IPh aquellos en los que está presente al menos una de las siguientes características:
 R1 representa alcoxilo C1-C2 (y preferiblemente metoxilo);
 uno o dos de U, V y W representan N y el resto representan cada uno independientemente CH o, en el 10 caso de V, puede representar también CRa, X representa CH o CRa, representando Ra flúor;
 A2 representa CH2CH=CH;
 D representa fenilo, 3-fluorofenilo o 2,5-difluorofenilo (notablemente 3-fluorofenilo o 2,5-difluorofenilo, y en particular 2,5-difluorofenilo).
Según una segunda variante de esta invención, los compuestos de fórmula I serán tales que D sea un 15 grupo de fórmula
Los compuestos según esta variante se designarán en adelante en la presente memoria como “compuestos de fórmula IHet".
Los compuestos preferidos de fórmula IHet son aquellos en los que está presente al menos una de las 20 siguientes características:
 R1 representa alcoxilo C1-C3;
 uno de U, V, W y X representan N y el resto representan cada uno independientemente CH o, en el caso de V o X, pueden representar también CRa, representando Ra halógeno;
 A representa CH2 o CO. 25
Son compuestos más preferidos de fórmula IHet aquellos en los está presente al menos una de las siguientes características:
 R1 representa alcoxilo C1-C2 (y preferiblemente metoxilo);
 uno o dos de U, V y W representan N y el resto representan cada uno independientemente CH o, en el caso de V, puede representar también CRa, X representa CH o CRa, representando Ra flúor; 30
 A representa CH2.
Son compuestos particularmente preferidos de fórmula I los siguientes:
- 6-({trans-4-[(1R)-1-hidroxi-2-(3-metoxi-quinolin-5-il)-etil]-ciclohexilamino}-metil)-4H-pirido-[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona;
- 6-({trans-4-[(1S)-1-hidroxi-2-(3-metoxi-quinolin-5-il)-etil]-ciclohexilamino}-metil)-4H-pirido-[3,2-b][1,4]tiazin-35 3-ona;
- trans-{4-[(1R,2R)-1,2-dihidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexil}-amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-carboxílico;
- 6-(trans-{4-[(1R,2R)-1,2-dihidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexilamino}-metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona; 40
- trans-{4-[(1S)-1-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexil}-amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-carboxílico;
- 6-(trans-{4-[(1S)-1-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexilamino}-metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona;
- 6-({trans-4-[(1R,2R)-1,2-dihidroxi-2-(3-metoxi-quinoxalin-5-il)-etil]-ciclohexilamino}-metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona;
- 6-(trans-{4-[(1R,2R)-1,2-dihidroxi-2-(3-metoxi-quinoxalin-5-il)-etil]-ciclohexilamino}-metil)-4H-pirido[3,2-5 b][1,4]oxazin-3-ona;
- 6-({trans-4-[(1S,2S)-1,2-dihidroxi-2-(3-metoxi-quinoxalin-5-il)-etil]-ciclohexilamino}-metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona;
- 6-(trans-{4-[(1S,2S)-1,2-dihidroxi-2-(3-metoxi-quinoxalin-5-il)-etil]-ciclohexilamino}-metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona; 10
- (1R,2R)-1-{trans-4-[(E)-3-(2,5-difluoro-fenil)-alilamino]-ciclohexil}-2-(3-metoxi-quinoxalin-5-il)etano-1,2-diol;
- 6-(trans-{4-[(1R)-1-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexilamino}-metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona;
- 6-(trans{4-[1-(1R)-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexilamino}-metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona; 15
- 6-(trans-{4-[(1R,2R)-1,2-dihidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-ciclohexilamino}-metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona;
- 6-(trans-{4-[(1R,2R)-1,2-dihidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-ciclohexilamino}-metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona;
- 6-trans-({4-[(1R)-1-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-ciclohexilamino}-metil)-4H-pirido-[3,2-b][1,4]tiazin-20 3-ona;
- 6-trans-({4-[(1S)-1-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-ciclohexilamino}-metil)-4H-pirido-[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona;
- (1R,2R)-1-{4-trans-[(E)-3-(2,5-difluoro-fenil)-alilamino]-ciclohexil}-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etano-1,2-diol; 25
- (1R,2R)-1-{trans-4-[(E)-3-(2,5-difluoro-fenil)-alilamino]-ciclohexil}-2-(8-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-il)-etano-1,2-diol;
- (E)-3-(2,5-difluoro-fenil)-N-{trans-4-[(1R,2R)-2-(8-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-il)-1,2-dihidroxi-etil]-ciclohexil}-acrilamida;
- 6-({trans-4-[(1R,2R)-2-(8-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-il)-1,2-dihidroxi-etil]-ciclohexilamino}-metil)-4H-30 pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona;
- 3-(2,5-difluoro-fenil)-N-{4-[2-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-1,2-dihidroxi-etil]-ciclohexil}-acrilamida;
- (1R,2R)-1-{trans-4-[(E)-3-(2,5-difluoro-fenil)-alilamino]-ciclohexil}-2-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etano-1,2-diol;
- (1R,2R)-1-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-2-{trans-4-[(E)-3-(3-fluorofenil)-alilamino]-ciclohexil}-etano-35 1,2-diol;
y sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de los mismos.
Los compuestos de fórmula I son adecuados para uso como compuestos quimioterapéuticos activos en medicina humana y veterinaria y como sustancias para conservar materiales inorgánicos y orgánicos, en particular todos los tipos de materiales orgánicos, por ejemplo, polímeros, lubricantes, pinturas, fibras, cuero, papel y madera. 40
Estos compuestos según la invención son particularmente activos frente a bacterias y organismos de tipo bacteriano. Por lo tanto, son particularmente adecuados en medicina humana y veterinaria para la profilaxis y la quimioterapia de infecciones locales y sistémicas causadas por estos patógenos, así como trastornos relacionados con infecciones bacterianas que comprenden neumonía, otitis media, sinusitis, bronquitis, tonsilitis y mastoiditis relacionadas con infección por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, 45 Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, E. faecium, E. casseliflavus, S. epidermidis, S. haemolyticus o Peptostreptococcus spp.; faringitis, fiebre reumática y glomerulonefritis relacionada con infección por Streptococcus pyogenes, estreptococos de grupos C y G, Corynebacterium diphtheriae o Actinobacillus haemolyticum; infecciones del tracto respiratorio relacionadas con infección por Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae o Chlamydia pneumoniae; infecciones de sangre y tejidos, incluyendo endocarditis y osteomielitis, causadas por S. aureus, S. haemolyticus, E. faecalis, E. faecium, E. durans, incluyendo cepas resistentes a antibacterianos conocidos tales como, pero sin limitación, beta-lactamas, vancomicina, aminoglucósidos, quinolonas, cloramfenicol, tetraciclinas y macrólidos; infecciones y abscesos de piel 5 y tejido blando sin complicaciones y fiebre puerperal relacionadas con infección por Staphylococcus aureus, estafilococos negativos de coagulasa (concretamente, S. epidermidis, S. haemolyticus, etc.), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, grupos de estreptococos C-F (estreptococos de colonia diminuta), estreptococos del grupo Viridans, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp. o Bartonella henselae; infecciones del tracto urinario agudas sin complicaciones relacionadas con infección por Staphylococcus aureus, 10 especies de estafilococos negativas de coagulasa o Enterococcus spp.; uretritis y cervicitis; enfermedades de transmisión sexual relacionadas con infección por Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum o Neiserria gonorrheae; enfermedades por toxinas relacionadas con infección por S. aureus (envenenamiento alimentario y síndrome de choque tóxico), o estreptococos de los grupos A, B y C; úlceras relacionadas con infección por Helicobacter pylori; síndromes febriles sistémicos relacionados con infección 15 por Borrelia recurrentis; enfermedad de Lyme relacionada con infección por Borrelia burgdorferi; conjuntivitis, queratitis y dacrocistitis relacionadas con infección por Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae o Listeria spp.; enfermedad diseminada por el complejo de Mycobacterium avium (MAC) relacionada con infección por Mycobacterium avium o Mycobacterium intracellulare; infecciones causadas por Mycobacterium tuberculosis, M. leprae, M. paratuberculosis, M. kansasii o M. chelonei; gastroenteritis 20 relacionada con infección por Campylobacter jejuni; protozoos intestinales relacionados con infección por Cryptosporidium spp.; infección odontogénica relacionada con infección por estreptococos del grupo Viridans; tos persistente relacionada con infección por Bordetella pertussis; gangrena gaseosa relacionada con infección por Clostridium perfringens o Bacteroides spp. y aterosclerosis o enfermedad cardiovascular relacionada con infección por Helicobacter pylori o Chlamydia pneumoniae. 25
Los compuestos de fórmula I según la presente invención son útiles adicionalmente para la preparación de un medicamento para el tratamiento de infecciones que están mediadas por bacterias tales como E. coli, Klebsiella pneumoniae y otras Enterobacteriaceae, Acinetobacter spp., Stenothrophomonas maltophilia, Neisseria meningitidis, Bacillus cereus, Bacillus anthracis, Corynebacterium spp., Propionibacterium acnes y Bacteroide spp.
Los compuestos de fórmula I según la presente invención son útiles adicionalmente para tratar infecciones 30 por protozoos causadas por Plasmodium malaria, Plasmodium falciparum, Toxoplasma gondii, Pneumocystis carinii, Trypanosoma brucei y Leishmania spp.
La presente lista de patógenos ha de interpretarse únicamente como ejemplar y en modo alguno como limitante.
Un aspecto de esta invención se refiere por lo tanto al uso de un compuesto de fórmula I según esta 35 invención, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una infección bacteriana.
Así como en seres humanos, las infecciones bacterianas pueden tratarse también usando compuestos de fórmula I (o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) en otras especies como cerdos, rumiantes, caballos, perros, gatos y aves de corral. 40
La presente invención se refiere también a sales farmacológicamente aceptables y a composiciones y formulaciones de compuestos de fórmula I.
Cualquier referencia a un compuesto de fórmula I ha de entenderse como referencia también a las sales (y especialmente las sales farmacéuticamente aceptables) de dichos compuestos, según sea apropiado y conveniente. 45
Los ejemplos de sales farmacológicamente aceptables de compuestos suficientemente básicos de fórmula I se seleccionan del grupo que consiste en sales de ácidos minerales fisiológicamente aceptables como ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, sulfámico, nítrico y fosfórico; o sales de ácidos orgánicos como ácidos metanosulfónico, etanodisulfónico, p-toluenosulfónico, láctico, acético, trifluoroacético, oxálico, benzoico, cítrico, succínico, fumárico, maleico, mandélico, cinámico, pamoico, esteárico, glutámico, aspártico y salicílico. 50 Adicionalmente, un compuesto suficientemente ácido de fórmula I puede formar sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, por ejemplo, sales de sodio, potasio, litio, calcio o magnesio; sales de amonio o sales de bases orgánicas, por ejemplo, sales de metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilendiamina, etanolamina, hidroxicolina, meglumina, piperidina, morfolina, tris-(2-hidroxietil)amina, lisina o arginina. Para otros ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables, puede hacerse referencia notablemente a "Salt selection for basic drugs", sales farmacéuticamente aceptables, puede hacerse referencia notablemente a "Salt selection for basic drugs", sales farmacéuticamente aceptables, puede hacerse referencia notablemente a "Salt selection for basic drugs",
Una composición farmacéutica según la presente invención contiene al menos un compuesto de fórmula I (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) como agente activo y opcionalmente portadores y/o diluyentes y/o coadyuvantes, y puede contener también antibióticos adicionales conocidos. 5
Como se menciona anteriormente, están también comprendidos en el alcance de la presente invención los agentes terapéuticamente útiles que contienen compuestos de fórmula I, sus sales y formulaciones de los mismos. En general, los compuestos de fórmula I se administrarán usando los modos conocidos y aceptables en la técnica, solos o en combinación con cualquier otro agente terapéutico. Dichos agentes terapéuticamente útiles pueden administrarse mediante una de las siguientes vías: oral, por ejemplo, como comprimidos, grageas, comprimidos 10 recubiertos, píldoras, semisólidos, cápsulas blandas o duras, por ejemplo cápsulas de gelatina blanda y dura, disoluciones, emulsiones, suspensiones o jarabes acuosos u oleosos; parenteral, incluyendo inyección intravenosa, intramuscular y subcutánea, por ejemplo, como disolución o suspensión inyectable; rectal como supositorios; por inhalación o insuflación, por ejemplo como formulación en polvo, microcristal o como pulverizador (por ejemplo aerosol líquido); transdérmica, por ejemplo mediante un sistema de suministro transdérmico (TDS) tal como un 15 emplasto que contiene el ingrediente activo; tópica o intranasal. La sustancia de la presente invención puede usarse también para impregnar o recubrir dispositivos previstos para implantación como catéteres o articulaciones artificiales. Los agentes farmacéuticamente útiles pueden contener también aditivos para conservación, estabilización, por ejemplo estabilizantes de UV, emulsionantes, edulcorantes, aromatizantes, sales para cambiar la presión osmótica, tampones, aditivos de recubrimiento y antioxidantes. 20
La producción de las composiciones farmacéuticas puede efectuarse de una manera que sea familiar para cualquier experto en la técnica (véase, por ejemplo, Remington, “The Science and Practice of Pharmacy”, 21ª edición (2005), parte 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [publicado por Lippincott Williams & Wilkins]) llevando los compuestos descritos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, a una forma de administración galénica junto con materiales portadores 25 sólidos o líquidos compatibles terapéuticamente inertes no tóxicos adecuados y, si se desea, coadyuvantes farmacéuticos habituales.
Además, cualquier preferencia indicada para los compuestos de fórmula I (tanto para los compuestos mismos, las sales de los mismos, composiciones que contienen los compuestos o sales de los mismos, usos de los compuestos o sales de los mismos, etc.) se aplica cambiando lo necesario a compuestos de fórmula ICE, 30 compuestos de fórmula IPh y compuestos de fórmula IHet.
Además, los compuestos de fórmula I pueden usarse también con fines de limpieza, por ejemplo, para eliminar microbios y bacterias patógenos de instrumentos quirúrgicos o para aseptizar una sala o zona. Para dichos fines, los compuestos de fórmula I podrían estar contenidos en una disolución o en una formulación de pulverizador.
Los compuestos de fórmula I pueden fabricarse según la presente invención usando los procedimientos 35 descritos a continuación en la presente memoria.
PREPARACIÓN DE COMPUESTOS DE FÓRMULA I
Abreviaturas:
Se usan las siguientes abreviaturas a lo largo de la memoria descriptiva y los ejemplos:
mezcla AD α 1,4-bis(dihidroquinin)ftalazina, K3Fe(CN)6, K2CO3 y K2OsO4·2H2O 40
mezcla AD β 1,4-bis(dihidroquinidin)ftalazina, K3Fe(CN)6, K2CO3 y K2OsO4·2H2O
AIBN 2,2’-azabisisobutironitrilo
Alloc aliloxicarbonilo
ac. acuoso
Boc terc-butoxicarbonilo 45
Cbz benciloxicarbonilo
DCC diciclohexilcarbodiimida
1,2-DCE 1,2-dicloroetano
DCM diclorometano
DEAD azodicarboxilato de dietilo
DIAD azodicarboxilato de diisopropilo
DIBAH hidruro de diisobutilaluminio
DIPEA N,N-diisopropiletilamina
1,2-DME 1,2-dimetoxietano 5
DMAP 4-dimetilaminopiridina
DMF N,N-dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
AcOEt acetato de etilo
EDC clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida 10
ESI ionización por electropulverización
éter o Et2O dietiléter
EtOH etanol
h hora(s)
HATU hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio 15
hept heptano
hex hexano
HMPT triamida de hexametilfósforo
HOBT hidrato de 1-hidroxibenzotriazol
HPLC cromatografía líquida de alta resolución 20
HV condiciones de alto vacío
KHMDS hexametildisilazano de potasio
LiHMDS hexametildisilazano de litio
MCPBA ácido meta-cloroperbenzoico
MeCN acetonitrilo 25
MeOH metanol
min minuto(s)
EM espectroscopia de masas
MsCl cloruro de metanosulfonilo
NBS N-bromosuccinimida 30
n-BuLi n-butil-litio
NMO N-óxido de 4-metilmorfolina
org. orgánico
OTf triflato
Pd/C paladio sobre carbón 35
PPh3 trifenilfosfina
cuant. cuantitativo
ta temperatura ambiente
SiO2 gel de sílice
TEA trietilamina 40
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
TsCl cloruro de para-toluenosulfonilo
Procedimientos de preparación general:
Los compuestos de fórmula I pueden fabricarse según la presente invención 5
a) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II
con un compuesto de fórmula III
L0-A-D III
en la que 10
R1, R2, U, V, W, X, A y D son como en la fórmula I, y
L0 es apropiado para permitir la conexión de los dos restos NH2 y A-D de los compuestos de fórmulas II y III
o
b) transformando un compuesto de fórmula IV: 15
en la que
R1, U, V, W y X son como en la fórmula I, y
E es A-D (siendo A y D como se han definido en la fórmula I) o un grupo protector tal como Cbz o Boc,
en un compuesto de fórmula V 20
y, cuando E es un grupo protector, retirando el grupo protector y haciendo reaccionar el intermedio desprotegido con un compuesto de fórmula III
L0-A-D III
en la que A y D son como en la fórmula I y L0 es apropiado para permitir la conexión de los dos restos NH2 y A-D de 5 dicho intermedio y el compuesto de fórmula III;
o
c) transformando un compuesto de fórmula VI
en la que E es A-D o un grupo protector tal como Boc y R1, U, V, W, X, A y D son como en la fórmula I, 10
en un compuesto de fórmula I en la que R2 es H,
y, cuando E es un grupo protector, retirando el grupo protector y haciendo reaccionar el intermedio desprotegido con un compuesto de fórmula III
L0-A-D III
en la que A y D son como en la fórmula I y L0 es apropiado para permitir la conexión de los dos restos NH2 y A-D de dicho intermedio y el compuesto de fórmula III; 5
o
d) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VII
en la que R1, U, V, W y X son como en la fórmula I y L1 es Mg-Hal (siendo Hal un átomo de halógeno) o Li,
con un compuesto de fórmula VIII 10
en la que E es A-D (siendo A y D como se han definido en la fórmula I) o un grupo protector tal como Cbz, Alloc o Boc y, cuando E es un grupo protector, retirando el grupo protector y haciendo reaccionar el intermedio desprotegido con un compuesto de fórmula III
L0-A-D III 15
en la que A y D son como en la fórmula I y L0 es apropiado para permitir la conexión de los dos restos NH2 y A-D de dicho intermedio y el compuesto de fórmula III.
Los compuestos de fórmula I así obtenidos pueden convertirse, si se desea, en sus sales, y notablemente en sus sales farmacéuticamente aceptables.
Además, siempre que los compuestos de fórmula I se obtengan en forma de mezclas de enantiómeros, los 20 enantiómeros pueden separarse usando procedimientos conocidos por un experto en la técnica (por ejemplo, mediante la formación y separación de sales diastereoisoméricas o mediante cromatografía en una fase estacionaria quiral). Siempre que los compuestos de fórmula I se obtengan en forma de mezclas de diastereómeros, pueden separarse mediante una combinación apropiada de cromatografía en gel de sílice, HPLC y técnicas de cristalización. 25
En una alternativa de proceso a), los grupos reactivos L0 preferidos y las conexiones NH-A resultantes, según sea el caso, son evidentes a partir de la siguiente Tabla 1 (en la que Y representa un átomo de halógeno o el grupo OSO2R en el que R es CH3, CF3 o tolilo):
Tabla 1
A-L0
NH-A
C(O)-OH
NH-CO
C(O)-Cl
NH-CO
C(O)-H
NH-CH2
CH2-Y
NH-CH2
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse mediante diferentes rutas como se ilustra en los esquemas 1-6 a continuación en la presente memoria.
Esquema 1
En el esquema 1, PG1 es un grupo protector (por ejemplo, Boc, Alloc o Cbz), Z es H o halógeno, Y es 5 halógeno o el grupo OSO2R, en el que R es CH3, CF3 o tolilo, y los demás símbolos tienen los mismos significados que en la fórmula I.
Los compuestos de fórmula I en la que A es CO pueden obtenerse a partir del intermedio I-2 (esquema 1) mediante reacción con un derivado de ácido carboxílico (D-COOH), en presencia de un agente activante tal como DCC, EDC, HOBT o HATU (G. Benz en “Comprehensive Organic Synthesis”, B.M. Trost, I. Fleming, Eds; Pergamon 10 Press: Nueva York (1991), vol. 6, pág. 381) a entre -20ºC y 60ºC en un disolvente aprótico seco como DCM, acetonitrilo o DMF. Como alternativa, el ácido carboxílico puede activarse mediante conversión en su correspondiente cloruro de ácido mediante reacción con cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo puros o en un disolvente como DCM a entre -20ºC y 60ºC.
Los compuestos de fórmula I en la que A es CH2 pueden obtenerse a partir del intermedio 1-2 después de 15 reacción con un aldehído (D-CHO) y un agente reductor adecuado, proporcionando los compuestos de fórmula I. La imina intermedia puede formarse en una variedad de disolventes próticos o apróticos tales como DMF, N,N-dimetilacetamida, 1,2-DCE, MeOH, MeCN, en presencia o no de un agente secante tal como tamices moleculares. Se reduce la imina posterior o simultáneamente con un reactivo adecuado tal como NaBH4, triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio (R.O. y M.K. Hutchins, “Comprehensive Organic Synthesis”, B.M. Trost, I. 20 Fleming, Eds; Pergamon Press: Nueva York (1991), vol. 8, pág. 25-78).
Se lleva a cabo la retirada del grupo protector (PG1) tal como Boc o Cbz en un átomo de nitrógeno de I-1 en condiciones ácidas estándar, dando la correspondiente amina libre. Como alternativa, el grupo Cbz puede retirarse con hidrogenación catalítica sobre Pd/C. Se consigue la retirada del grupo protector Alloc en presencia de una sal de paladio tal como acetato de paladio o Pd(PPh3)4 y un secuestrante de alilo tal como pirrolidina, estannano de tributilo o dimedona en un disolvente tal como THF, acetona o CH3CN a entre 0ºC y 70ºC. El uso de grupos protectores para enmascarar la funcionalidad reactiva es bien conocido por los expertos en la técnica, y se 5 enumeran otros grupos protectores en libros de referencia tales como P.J. Kocienski, “Protecting Groups”, Thieme (1994).
Los compuestos de fórmula I en la que A es CH2 pueden obtenerse a partir del intermedio I-2 después de reacción con un derivado halogenuro, mesilato o tosilato D-CH2Y a entre -20ºC y 100ºC en un disolvente aprótico seco como DCM, MeCN, DMF o THF en presencia de una base tal como K2CO3 o DIPEA. 10
Esquema 2
En el esquema 2, L1 es OSO2CF3 o un átomo de halógeno (preferiblemente Br o Cl), E es un grupo protector tal como Cbz o Boc, y los demás símbolos tienen los mismos significados que en la fórmula I. Según la naturaleza de A-D, pueden usarse en la secuencia de reacción los compuestos II-2 en los que E representa A-D. 15
Los compuestos de fórmula I pueden obtenerse también a partir de compuestos II-5 (Esquema 2). El intermedio II-3 puede obtenerse a partir del derivado II-1 y un derivado alquino terminal II-2. El alquino II-2 y el 4-trifluorometanosulfonato II-1 se acoplan en condiciones de Sonogashira usando una cantidad catalítica de sal de paladio, una base orgánica tal como TEA y una cantidad catalítica de un derivado de cobre (habitualmente yoduro de cobre) en un disolvente tal como DMF a entre 20ºC y 100ºC (véase Sonogashira, K. en “Metal-Catalyzed 20 Reactions”, Diedrich, F., Stang, P.J., Eds; Wiley-VCH: Nueva York (1998)); como alternativa, por ejemplo, cuando U = V = CH y W = X = N, el 4-trifluorometanosulfonato II-1 puede reemplazarse por un derivado halogenado II-1 (por ejemplo, L1 = Cl). Se hidrogena el alquino II-3 resultante al alqueno II-4 usando procedimientos revisados por Siegel, S. y col. en “Comprehensive Organic Synthesis”, B. M. Trost, I. Fleming, Eds; Pergamon Press: Nueva York (1991), vol. 8, pág. 417-470. 25
Se transforma el (E)-alqueno II-4 en el correspondiente derivado cis-diol quiral II-5 mediante tratamiento con mezclas de AD en presencia de metanosulfonamida en una mezcla de agua/2-metil-2-propanol como se describe en Chem. Rev. (1994), 94, 2483. El sentido de inducción se basa en el ligando quiral contenido en la mezcla, un ligando basado en dihidroquinina en una mezcla de AD α o un ligando basado en dihidroquinidina en una mezcla de AD β. En el caso de que E sea un grupo protector, se retira el grupo protector del compuesto II-5 30 como anteriormente y se transforma adicionalmente la amina libre resultante en los compuestos quirales I usando procedimientos anteriormente descritos.
Esquema 3
En el esquema 3, R’ puede ser 1-fenil-1H-tetrazol-5-ilo o benzotiazol-2-ilo, E es un grupo protector tal como Cbz o Boc y los demás símbolos tienen los mismos significados que en la fórmula I. Según la naturaleza de A-D, 5 pueden usarse en la reacción los compuestos III-2 en los que E representa A-D.
Los compuestos de fórmula II-4 pueden obtenerse también en forma de un isómero (E) a partir de un derivado aldehído III-1 y una sulfona III-2 (Esquema 3) después de reacción en presencia de KHMDS o LiHMDS en un disolvente tal como 1,2-DME, DMF o tolueno a entre -78ºC y 0ºC como se revisa por Blakemore, P.R en J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (2002), 2563-2585. El (E)-alqueno II-4 se transforma adicionalmente en el 10 correspondiente derivado cis-diol quiral II-5 usando procedimientos anteriormente descritos.
Esquema 4
En el Esquema 4, L1 es OSO2CF3 o halógeno, E es un grupo protector tal como Cbz o Boc y los demás símbolos tienen sus significados anteriores. Según la naturaleza de A-D, pueden usarse en la reacción los 15 compuestos IV-1 en los que E representa A-D.
Puede ser una ruta alternativa para obtener el (E)-alqueno II-4 acoplar un derivado de 4-trifluorometanosulfonato II-1 (L1= OSO2CF3; Esquema 4) con un organoestannano IV-1 derivado de un derivado alquino terminal II-2 (Esquema 2). Es más, la reacción de hidroestannación de un derivado de alquino II-2 usando hidruro de tributilestaño y una cantidad catalítica de una sal de paladio o un complejo de molibdeno genera una 20 mezcla E:Z del intermedio de vinilestannano como se describe en J. Org. Chem. (1990), 55, 1857. Se hace reaccionar el vinilestannano con un derivado de 4-trifluorometanosulfonato II-1 en reacciones de acoplamiento de Stille (como se describe en J. Am. Chem. Soc. (1987), 109, 5478). Las condiciones de reacción típicas implican una sal de paladio tal como Pd(PPh3)4 o diclorobis(trifenilfosfino)paladio, LiCl y un secuestrante de radicales tal como 2,6-dimetil-4-metilfenol en un disolvente tal como DMF o dioxano a una temperatura en el intervalo entre 0ºC y 100ºC, más preferiblemente a una temperatura en el intervalo entre 20ºC y 80ºC. A medida que la reacción procede normalmente a una velocidad más rápida usando (E)-vinilestannano, se obtiene habitualmente el (E)-alqueno resultante II-4 con una alta pureza isomérica. 5
Esquema 5
En el Esquema 5, E es un grupo protector tal como Cbz o Boc y los demás símbolos tienen sus significados anteriores. Según la naturaleza de A-D, pueden usarse en la secuencia de reacción los compuestos II-5 en los que E representa A-D. 10
Como se ilustra en el Esquema 5, el cis-diol quiral II-5 previamente mencionado puede transformarse en el correspondiente carbonato cíclico V-1 mediante tratamiento con fosgeno, difosgeno o trifosgeno en presencia de una base orgánica tal como TEA o piridina o carbonildiimidazol en un disolvente inerte tal como DCM o THF a una temperatura en el intervalo entre -78ºC y 50ºC, y preferiblemente a una temperatura en el intervalo entre 0ºC y 20ºC. El carbonato cíclico V-1 se transforma posteriormente en el alcohol homobencílico V-2 mediante 15 hidrogenólisis usando un sistema catalítico tal como Pd/C en presencia de hidrógeno en un disolvente tal como AcOEt. Se transforma adicionalmente el intermedio V-2 en un compuesto de fórmula I usando procedimientos anteriormente descritos.
Esquema 6
En el Esquema 6, L2 es MgCl, MgBr, Li o K, E es un grupo protector tal como Alloc, Cbz o Boc, y los demás símbolos tienen sus significados anteriores. Según la naturaleza de A-D, pueden usarse en la secuencia de reacción los compuestos VIII en los que E representa A-D. 5
Como se ilustra en el Esquema 6, los compuestos de fórmula I en la que R2 es H pueden obtenerse haciendo reaccionar el derivado aldehído VIII con un reactivo de Grignard VI-1 (L2 = MgCl, MgBr) en un disolvente seco tal como éter o THF a entre 0ºC y 60ºC o con un derivado de litio o potasio VI-1 (L2 = Li, Na o K) en un disolvente tal como THF o éter a entre -78ºC y 20ºC. El intermedio VI-2 se transforma adicionalmente en un compuesto de fórmula I (R2 = H) usando procedimientos ya descritos. 10
Materiales de partida:
Los derivados de quinolina, [1,5]-naftiridina, quinazolina y quinoxalina II-1, III-1 y VI-1 necesarios se preparan usando los siguientes procedimientos de la bibliografía. Por ejemplo, pueden prepararse 4-hidroxi-[1,5]-naftiridinas (II-1; L1 = OH, U = W = N y V = X= CH) y 4-hidroxiquinolinas (II-1; L1 = OH, W = N y U = V= X= CH) a partir de las correspondientes aminopiridinas o anilinas mediante reacción con etoximetilenmalonato de dietilo para 15 producir el derivado éster de ácido 4-hidroxicarboxílico con posterior hidrólisis a ácido, seguido de descomposición térmica en disolventes inertes (J.T. Adams, J. Am. Chem. Soc. (1946), 68, 1317). Otras rutas a dichos derivados usan la condensación de aminopiridinas o anilinas sustituidas con 2,2-dimetil-[1,3]dioxanodiona y ortoformiato de trietilo seguido de calentamiento del intermedio de 2,2-dimetil-5-[(arilamino)metiliden]-1,3-dioxano-4,6-diona resultante en difeniléter a reflujo. Pueden prepararse quinazolinas (L1 = OH, Cl, NH2, W = X = N y U = V= CH) 20 mediante rutas estándar como se describen por T.A. Williamson en Heterocyclic Compounds (1957), 6, 324. Pueden prepararse quinoxalin-5-oles sustituidos en 3 (II-1; L1 = OH, U = V = N y X = W = CH) como se describe por Y. Abe y col. en J. Med. Chem. (1998), 41, 4062.
Los aldehídos III-1 se preparan siguiendo procedimientos de la bibliografía o a partir de los correspondientes derivados II-1 (L1 =Br) después de tratamiento con un alquil-litio tal como n-BuLi en un disolvente como THF a una temperatura en el intervalo entre -80ºC y -30ºC y posterior inactivación de la especie de litio con DMF como se describe en J. Org. Chem. (1980), 45, 1514 (Esquema 7).
5
Esquema 7
En el Esquema 7, L1 representa OTf, Br o Cl, R" es hidrógeno, alquilo, arilo, alcoxicarbonilo o arilalcoxicarbonilo, y los demás símbolos tienen los mismos significados que en la fórmula I.
Una ruta alternativa para generar aldehídos III-1 consiste en hacer reaccionar el derivado II-1 (L1 = OTf, Br o Cl) con ácido trans-fenilvinilborónico en condiciones de acoplamiento típicas de Miyaura-Suzuki (véase Synth. 10 Commun. (1981), 11, 513) que emplean una sal de paladio, una base inorgánica tal como K2CO3 o Na2CO3 en un disolvente ac. tal como una mezcla de dioxano-agua a una temperatura en el intervalo entre 20ºC y 100ºC. Los derivados de alqueno VII-1 pueden obtenerse también a partir de los correspondientes derivados de bromo II-1 (L1 = Br) mediante reacción con un acrilato de alquilo en condiciones de Heck en presencia de acetato de paladio y una base orgánica como se describe por S. Chandrasekhar y col. en Org. Lett. (2002), 4, 4399-4401. Los 15 correspondientes alquenos VII-1 pueden transformarse directamente en los aldehídos III-1 mediante ozonólisis (corriente de O3 e inactivación entonces con dimetilsulfuro o PPh3) o mediante escisión de los dioles intermedios usando NaIO4 en acetona ac. Los dioles se obtienen usando una cantidad catalítica de tetróxido de osmio en presencia de un co-oxidante tal como NMO en un disolvente ac. tal como acetona-agua o DCM-agua (veáse Cha, J.K. Chem. Rev. (1995), 95, 1761-1795). 20
Como alternativa, los aldehídos III-1 pueden obtenerse mediante la reacción del bromuro II-1 (L1 = Br) a presión de CO en presencia de un catalizador de paladio. El bromuro puede transformarse también en el nitrilo aromático usando condiciones notificadas en J. Org. Chem. (2005), 70, 1508-1510 y la posterior reducción controlada del nitrilo usando DIBAH en un disolvente tal como THF o DCM a una temperatura en el intervalo entre -78ºC y 20ºC, lo más preferiblemente a una temperatura en las cercanías de 0ºC. 25
Los derivados VI-1 necesarios se obtuvieron a partir de los correspondientes análogos de metilo (L2 = H) como sigue. El tratamiento de los compuestos VI-1 (L2 = H) con una base fuerte tal como diisopropilamiduro de litio o KHMDS en un disolvente tal como THF o éter a entre -78ºC y 20ºC proporcionó la correspondiente especie de litio (L2 = Li o K). Como alternativa, el tratamiento de los compuestos VI-1 (L2 = H) con NBS en un disolvente tal como CCl4 en presencia de un iniciador radicálico tal como peróxido de dibenzoílo o AIBN o de luz a entre 20ºC y 90ºC 30 proporcionó la correspondiente especie de bromo (L2 = Br).
Los derivados de metilo de partida VI-1 (L2 = H) estaban comercialmente disponibles (por ejemplo, 6-metoxi-4-metilquinolina) o se obtuvieron tratando los correspondientes derivados de cloro o bromo II-1 con una base fuerte tal como n-BuLi en un disolvente tal como THF a entre -78ºC y -30ºC y posterior inactivación con yoduro de metilo o sulfato de dimetilo. Se describen los derivados de bromo o cloro necesarios en los documentos WO 35 2004/089947 (8-bromo-2-metoxi-quinolina o 5-bromo-3-metoxiquinolina), WO 00/21948 (2-metoxi-8-metil-1,5-naftiridina) o 2004/089947 (8-bromo-2-metoxi-quinolina o 5-bromo-3-metoxiquinolina), WO 00/21948 (2-metoxi-8-metil-1,5-naftiridina) o 2004/089947 (8-bromo-2-metoxi-quinolina o 5-bromo-3-metoxiquinolina), WO 00/21948 (2-metoxi-8-metil-1,5-naftiridina) o
Se prepara 3-metoxi-5-metilquinoxalina a partir de la correspondiente 3-cloro-5-metilquinoxalina (patente de EE.UU. nº 3.979.387) después de reacción con metóxido de sodio en un disolvente tal como MeOH o DMF a entre 20ºC y 60ºC. 5
Esquema 8
En el Esquema 8, R’ representa 1-fenil-1H-tetrazol-5-ilo o benzotiazol-2-ilo.
Los derivados de alquino II-2 se obtienen generalmente a partir de un alcohol VIII-1 adecuado (Esquema 8) que se convierte primero en el aldehído VIII-2 usando, por ejemplo, los protocolos de oxidación de Moffat-Swem 10 (véase Synthesis (1981), 165), o de Dess-Martin (véase J. Am. Chem. Soc. (1991), 113, 7277). Se convierte el aldehído en el correspondiente alquino usando el protocolo de Corey-Fuchs (formación del dibromuro geminal y después tratamiento con n-BuLi) como se describe en Tetrahedron Lett. (1972), 3769, o usando el derivado diazo 2-oxopropilfosfonato de dimetilo (también denominado reactivo de Ohira, Synth. Commun. (1989), 19, 561) o diazometilfosfonato de dimetilo como se describe en Synlett. (2003), 59 y Synlett. (1996), 521. 15
Los derivados de sulfona III-2 se obtuvieron a partir de los correspondientes derivados de alcohol VIII-1 (Esquema 8) mediante un acoplamiento de Mitsunobu (como se revisa en O. Mitsunobu, Synthesis (1981), 1) con 1-fenil-1H-tetrazol-5-tiol o benzotiazol-2-tiol en presencia de DEAD o DIAD y PPh3. La reacción puede efectuarse en un amplio intervalo de disolventes tales como DMF, THF o DCM y en un amplio intervalo de temperaturas (a entre -78ºC y 50ºC). Una ruta alternativa para formar el sulfuro intermedio requiere la activación del alcohol III-2, como por 20 ejemplo un tosilato, un triflato o un mesilato, mediante tratamiento con TsCl, anhídrido trifluorometanosulfónico o MsCl, respectivamente, en presencia de una base orgánica tal como TEA a entre -40ºC y 60ºC en un disolvente aprótico seco como DCM, MeCN o THF. Una vez activado, el alcohol III-2 reacciona con NaI o KI en acetona a una temperatura en el intervalo entre 0ºC y 65ºC, formando el correspondiente yoduro. Este último sirve como agente alquilante de 1-fenil-1H-tetrazol-5-tiol. La reacción de alquilación se efectúa en presencia de una base inorgánica tal 25 como KOH o NaOH en un disolvente tal como EtOH a una temperatura en el intervalo entre -20ºC y 70ºC. Se oxidaron adicionalmente los tioderivados intermedios resultantes a las correspondientes sulfonas III-2. Puede usarse un amplio intervalo de agentes oxidantes para efectuar dicha reacción, tales como MCPBA en un disolvente tal como DCM, Oxone® en un disolvente tal como MeOH ac. (véase Tetrahedron Lett. (1981), 22, 1287), o peróxido de hidrógeno ac. en presencia de heptamolibdato de amonio tetrahidratado en EtOH (veáse J. Org. Chem. (1963), 30 28, 1140).
El derivado de ciclohexano VIII-1 (R2 = H) está comercialmente disponible.
Se describen realizaciones particulares de la invención en los siguientes ejemplos, que sirven para ilustrar la invención con más detalle sin limitar su alcance en modo alguno.
EJEMPLOS 35
Todas las temperaturas se indican en ºC. Todas las investigaciones de HPLC analíticas y preparativas en fases no quirales se efectuaron usando columnas basadas en RP-C 18.
Preparación A: 3-Metoxi-quinolin-5-carbaldehído:
A.i. 3,5-Dibromoquinolina:
Se añadió gota a gota a 0ºC durante 80 min 3-bromoquinolina (50 g) a H2SO4 concentrado (130 ml) a una velocidad que permitía mantener la temperatura interna a entre 0ºC y 10ºC. Después de completar la adición, se 5 añadió en porciones NBS (48 g) y se agitó la mezcla de reacción a ta durante una noche. Se vertió la mezcla de reacción sobre hielo (2 l) y se disolvió el sólido resultante en DCM (600 ml). Se extrajo adicionalmente la fase ac. con DCM (600 ml) y se lavaron los extractos combinados con NaOH 1 M (300 ml) y se concentraron a vacío. Se adsorbió el residuo en SiO2, se cargó la dispersión resultante en la parte superior de una columna y se eluyó con DCM-hex (1-1, 3 l), después DCM (3 l) y finalmente DCM-éter (1-1, 2 l). Se recuperó el compuesto del título de la 10 última fracción después de la evaporación, proporcionando 40 g de un sólido blanco.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,94 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 8,73 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 8,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,88 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,62 (dd, J = 7,5, 8,5 Hz, 1H).
A.ii. 5-Bromo-3-metoxiquinolina:
Se añadió en una porción el intermedio A.i (34,5 g) a una mezcla de metóxido de sodio (14,5 g) en DMPU (350 ml) 15 calentada a 125ºC. Se calentó entonces la reacción a la misma temperatura durante 1 h. Se enfrió entonces la mezcla de reacción a ta y se vertió sobre hielo (300 g). Después de fundirse el hielo, se separó el sólido por filtración y se secó a vacío. Se extrajo el filtrado con éter (4 x 150 ml). Se lavaron los extractos combinados con salmuera y se secaron con Na2SO4. Después de filtrar, se evaporó el disolvente y se purificó el residuo sobre SiO2 (hex-AcOEt 4-1), proporcionando un material que se agrupó con el sólido. Se disolvió el material en DCM y se secó 20 con Na2SO4. Después de filtrar y evaporar, se secó adicionalmente el sólido a HV, proporcionando el compuesto del título (24,5 g) en forma de un sólido beis.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,68 (d, J = 2,8 Hz, 1H); 8,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,80 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,72 (d, J = 2,8 Hz, 1H); 7,42 (dd, J = 7,5, 8,3 Hz, 1H); 4,02 (s, 3H).
EM (ESI, m/z): 239,7 [M+H]+. 25
A.iii. 3-Metoxi-quinolin-5-carbaldehído:
Se añadió n-BuLi (22 ml) a una disolución del intermedio A.ii (10 g) en THF (250 ml) enfriado a -78ºC. Después de 15 min, se añadió rápidamente una disolución de DMF (10 ml) en éter (20 ml). Se agitó la disolución durante 15 min y se añadieron EtOH (5 ml) seguido de NaHSO4 1 M (40 ml). Después de calentar a ta, se diluyó la fase orgánica con AcOEt (100 ml). Se separaron las dos fases y se extrajo la fase ac. una vez con AcOEt (100 ml). 30 Se lavaron las fases org. combinadas con salmuera y se concentraron hasta sequedad. Se sometió a cromatografía el residuo (AcOEt-hex 1-2 y después 1-1), proporcionando el compuesto del título (4,75 g) en forma de un sólido amarillento.
RMN-1H (CDCl3) δ: 10,32 (s, 1H); 9,02 (d, J = 2,9 Hz, 1H); 8,75 (d, J = 2,9 Hz, 1H); 8,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 8,02 (d, J = 7,1 Hz, 1H); 7,72 (dd, J = 7,1, 8,3 Hz, 1H); 4,02 (s, 3H). 35
EM (ESI, m/z): 187,9 [M+H]+.
Preparación B: 3-Metoxi-quinoxalin-5-carbaldehído:
B.i. 2-Ciano-N-(2-metil-6-nitro-fenil)-acetamida:
Se añadieron ácido cianoacético (14,5 g, 170,46 mmol) y PCl5 (35 g, 168 mmol) a una disolución de 2-metil-6-nitroanilina (25 g, 164,3 mmol) en benceno (200 ml). Se calentó la mezcla de reacción a 60ºC durante 7 h. 40 Después de enfriar a ta, se filtró la mezcla de reacción y se lavó el sólido con benceno y agua. Se secó el sólido a presión reducida, proporcionando la acetamida del título (24 g, 109 mmol) en forma de un sólido amarillo.
RMN-1H (DMSO-d6) δ: 10,2 (s, 1H); 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,43 (t, J= 8,3 Hz, 1H); 3,95 (s, 2H); 2,30 (s, 3H).
B.ii. 3-Hidroxi-5-metil-1-oxi-quinoxalin-2-carbonitrilo: 45
Se añadió piridina (100 ml) a una mezcla en disolución del intermedio B.i (24 g, 109,5 mmol) en NaOH ac. 1 M (100 ml). Se agitó la mezcla de reacción a ta durante 4 h. Se ajustó el pH a 6 mediante la adición de HCl ac. 1 M. Se separó por filtración el sólido y se lavó con agua. Se trituró el sólido con EtOH. Después de secar a HV, se obtuvo el nitrilo del título (17,7 g, 87,9 mmol) en forma de un sólido amarillo.
EM (ESI, m/z): 202,1 [M+H]+.
B.iii. 8-Metil-quinoxalin-2-ol:
Se añadió ditionito de sodio (35,4 g, 203,9 mmol) a una disolución del intermedio B.ii (17,7 g, 87,9 mmol) en agua (300 ml) y EtOH (24 ml). Se calentó la mezcla de reacción a 60ºC durante 1 h. Se filtró la mezcla de reacción aún caliente y se ajustó el pH del filtrado a 2 añadiendo HCl ac. 1 M. Se alcalinizó posteriormente el pH de 5 la disolución añadiendo NaOH sólido (10 g). Se añadió AcOEt (150 ml). Se extrajo dos veces más la fase ac. con AcOEt (2 x 150 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. Se secó el residuo a HV, proporcionando el intermedio del título (11,1 g, 69 mmol) en forma de un sólido amarillo.
RMN-1H (DMSO-d6) δ: 11,75 (s a, 1H); 8,17 (s, 1H); 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,21 10 (t, J = 8,4 Hz, 1H); 2,42 (s, 3H).
EM (ESI, m/z): 161,1 [M+H]+.
B.iv. 2-Cloro-8-metil-quinoxalina:
Se calentó a 110ºC durante 2 h una disolución del intermedio B.iii (11,1 g, 69,5 mmol) en oxicloruro de fósforo (80 ml). Después de enfriar a ta, se vertió la mezcla de reacción sobre hielo (200 g). Se extrajo la fase 15 acuosa con AcOEt (2 x 200 ml). Se lavaron los extractos combinados con salmuera (100 ml), se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. Se sometió el residuo a cromatografía sobre SiO2 (hex-AcOEt 1-1), proporcionando el intermedio del título (12,5 g, 69,5 mmol) en forma de un sólido rojo.
RMN-1H (DMSO-d6) δ: 8,99 (s, 1H); 7,97 (m, 1H); 7,80 (m, 2H); 2,68 (s, 3H).
EM (ESI, m/z): 179,2 [M+H]+. 20
B.v. 2-Metoxi-8-metil-quinoxalina:
Se añadió metóxido de sodio (9 g, 166 mmol) a una disolución del intermedio B.iv (12,5 g, 69,5 mmol) en DMF (80 ml). Se calentó la mezcla de reacción a 45ºC durante 4 h. Después de enfriar a ta, se repartió la mezcla de reacción entre agua (10 ml) y AcOEt (200 ml). Se lavó la fase orgánica una vez con agua (100 ml), se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró hasta sequedad. Se sometió el residuo a cromatografía sobre SiO2 (hex-AcOEt 1-25 4), proporcionando el intermedio del título (10,2 g, 58,55 mmol) en forma de un sólido amarillo.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,48 (s, 1H); 7,88 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 7,55 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 7,47 (t, J = 7,9 Hz, 1H); 4,12 (s, 3H); 2,69 (s, 3H).
EM (ESI, m/z): 175,4 [M+H]+.
B.vi. 8-Dibromometil-2-metoxi-quinoxalina: 30
Se añadieron AIBN (0,96 g) y NBS (25,9 g, 145,5 mmol) a una disolución del intermedio B.v (10,2 g) en CCl4 (560 ml). Se calentó la mezcla de reacción a 80ºC durante 3 h. Después de enfriar a ta, se lavó la mezcla de reacción con agua (200 ml) y se secó la fase orgánica sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. Se trituró el residuo con MeOH, dando, después de secar a HV, el dibromuro del título (14,4 g, 43,3 mmol) en forma de un sólido ligeramente beis. 35
RMN-1H (DMSO-d6) δ: 8,69 (s, 1H); 8,25 (dd, J = 1,3, 7,5 Hz, 1H); 8,07 (dd, J = 1,3, 8,3 Hz, 1H); 8,02 (s, 1H); 7,74 (dd, J = 7,5, 8,3 Hz, 1H); 4,14 (s, 3H).
EM (ESI, m/z): 332,8 [M+H]+.
B.vii. 3-Metoxi-quinoxalin-5-carbaldehído:
Se añadió a ta una disolución de nitrato de plata (15 g) en agua (70 ml) a una disolución del intermedio B.vi 40 (10,7 g, 32,2 mmol) en EtOH (330 ml). Se agitó la reacción a ta durante 1 h. Se diluyó la mezcla de reacción con MeCN (200 ml), se separaron los sólidos mediante filtración y se concentró el filtrado a vacío. Se filtró el residuo sobre una almohadilla de SiO2 (eluyente: AcOEt), proporcionando el aldehído del título (6,2 g, 32,2 mmol) en forma de un sólido ligeramente amarillo.
RMN-1H (DMSO-d6) δ: 11,15 (s, 1H); 8,74 (s, 1H); 8,36 (dd, J = 1,3, 8,1 Hz, 1H); 8,21 (dd, J = 1,3, 7,9 Hz, 45 1H); 7,80 (dd, J = 7,9, 8,1 Hz, 1H); 4,14 (s, 3H).
EM (ESI, m/z): 189,2 [M+H]+.
Preparación C: (E)-3-(2,5-Difluoro-fenil)-propenal:
C.i. Éster etílico del ácido (E)-3-(2,5-difluoro-fenil)-acrílico:
Se añadió fosfonoacetato de trietilo (5,6 ml, 28,2 mmol) a una suspensión enfriada con hielo de NaH (1,13 g, al 60% en dispersión de aceite, 28,2 mmol) en THF (32 ml). Se agitó la mezcla de reacción a ta durante 20 min. Se añadió gota a gota 2,5-difluoro-benzaldehído (3,34 g, 23,5 mmol). Después de 30 min, se añadió NaHSO4 ac. al 10% (100 ml) y se diluyó la mezcla con AcOEt (150 ml). Se separaron las dos fases y se extrajo la fase ac. dos 5 veces con AcOEt (2 x 100 ml). Se lavaron las fases org. combinadas con salmuera (100 ml), se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. Se sometió el residuo a cromatografía sobre SiO2 (hex-AcOEt 19-1), proporcionando el éster insaturado del título (5,0 g, 100%) en forma de un aceite incoloro.
RMN-1H (CDCl3): 7,76 (dd, J = 1, 16,1 Hz, 1H); 7,26-7,21 (m, 1H); 7,13-7,03 (m, 2H); 6,52 (d, J = 16,1 Hz, 1H); 4,29 (c, J = 7,1 Hz, 2H); 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H). 10
C.ii. (E)-3-(2,5-Difluoro-fenil)-prop-2-en-1-ol:
Se añadió una disolución de DIBAH (1 M en hex., 60 ml, 60 mmol) a una disolución del intermedio C.i (5,0 g, 23,5 mmol) en éter (100 ml), enfriada a 0ºC. Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 40 min. Se añadió agua (6 ml) y se agitó la mezcla durante 30 min. Se separó el sólido por filtración y se lavó concienzudamente con éter. Se concentró el filtrado hasta sequedad, proporcionando el alcohol del título (4,0 g, 15 98% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro.
RMN-1H (CDCl3): 7,15 (ddd, J = 3,1, 5,9, 9,0 Hz, 1H); 7,00 (td, J = 4,6, 9,0 Hz, 1H); 6,95-6,87 (m,1H); 6,75 (dd, J = 1,3, 16,1 Hz, 1H); 6,45 (td, J = 5,3, 16,1 Hz, 1H); 4,38 (d a, J= 5,3 Hz, 2H); 1,63 (s, 1H).
C.iii. (E)-3-(2,5-Difluoro-fenil)-propenal
Se añadió a ta una disolución de peryodinano de Dess-Martin (15% en peso en DCM, 20 ml) a una 20 disolución del intermedio C.ii (1,70 g, 10 mmol) en DCM (20 ml). Se agitó la mezcla a ta durante 3 h. Después de concentrar hasta sequedad, se sometió el residuo a cromatografía sobre SiO2 (hex-AcOEt 9-1), proporcionando el aldehído del título (1,06 g, 63% de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
RMN-1H (DMSO-d6): 9,74 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 7,88-7,81 (m, 1H); 7,79 (dd superpuesto, J = 1,4, 16,0 Hz, 1H); 7,46-7,37 (m, 2H); 6,67 (dd, J = 7,6, 16,0 Hz, 1H). 25
Preparación D: 8-Fluoro-6-metoxi-quinolin-4-carbaldehído:
D.i. 4-Bromo-8-fluoro-6-metoxi-quinolina:
Se añadió PBr3 (7 ml, 75 mmol) a una disolución de 8-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-ol (13,2 g, 68,3 mmol; preparada como en el documento WO 2004/041210) en DMF (70 ml) calentada a 40ºC en un baño de agua con hielo. Se agitó la mezcla a esta temperatura durante 1 h. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (0,5 l) y se 30 añadió NaHCO3 saturado hasta alcanzar pH 8. Se separaron los sólidos por filtración, se recogieron en AcOEt y se evaporó con gel de sílice (40 g). Se eluyó el material (hex-AcOEt 3-1), proporcionando el bromuro del título (7,0 g, 40% de rendimiento) en forma de un sólido amarillo.
RMN-1H (DMSO-d6) δ: 8,60 (d, J = 4,6 Hz, 1H); 8,00 (d, J = 4,6 Hz, 1H); 7,48 (dd, J = 2,6, 11,9 Hz, 1H); 7,24 (dd, J = 1,1, 2,6 Hz, 1H); 3,96 (s, 3H). 35
D.ii. Éster etílico del ácido (E)-3-(8-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-il)-acrílico:
Se añadieron TEA (5 ml), P(o-tolil)3 (0,254 g, 9% en moles), acetato de paladio (0,045 g, 2% en moles) y entonces acrilato de etilo (5 ml) a una disolución del intermedio D.i (2,5 g, 9,76 mmol). Se calentó la mezcla a 100ºC durante 4 h. Se enfrió a ta la mezcla de reacción y se diluyó con agua (300 ml). Se separaron los sólidos por filtración y se lavaron con agua (200 ml). Se recogió el sólido en DCM (300 ml), se lavó con salmuera, se secó con 40 Na2SO4, se filtró y se concentró hasta sequedad. Se sometió el residuo a cromatografía (hept-AcOEt 1-1), proporcionando el éster insaturado del título (2,4 g, 89% de rendimiento) en forma de un sólido amarillo.
RMN-1H (DMSO-d6) d: 8,79 (d, J = 4,5 Hz, 1H); 8,34 (d, J = 15,8 Hz, 1H); 7,92 (d, J = 4,5 Hz, 1H); 7,40 (dd, J = 2,5, 12,0 Hz, 1H); 7,33 (m, 1H); 6,90 (d, J = 15,8 Hz, 1H); 4,26 (c, J = 7,1 Hz, 2H); 3,98 (s, 3H); 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H). 45
D.iii. Éster etílico del ácido (2S,3R)-3-(8-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-il)-2,3-dihidroxi-propiónico:
Partiendo del intermedio D.ii. (2,4 g, 8,71 mmol), se obtuvo el diol del título (1,6 g, 5,1 mmol) en forma de una espuma incolora usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, etapa 2.iv. Se purificó el compuesto mediante cromatografía usando AcOEt-hept 4:1 como eluyente.
EM (ESI, m/z): 310,0 [M+H]+. 50
D.iv. 8-Fluoro-6-metoxi-quinolin-4-carbaldehído:
Se añadió una disolución de NaIO4 (2,6 g, 12,1 mmol) en agua (10 ml) a una disolución del intermedio D.iii (1,6 g, 5,17 mmol) en acetona (40 ml). Se agitó la mezcla a ta durante 40 min. Se añadió agua (100 ml) y se retiraron los productos volátiles a vacío. Se filtró el residuo y se lavó concienzudamente con agua. Se recogió el sólido y se secó a HV, proporcionando el aldehído del título (0,8 g, 75% de rendimiento) en forma de un sólido 5 amarillo.
RMN-1H (DMSO-d6) δ: 10,51 (s, 1H); 9,09 (d, J = 4,2 Hz, 1H); 8,21 (dd, J = 1,1, 2,6 Hz, 1H); 8,10 (d, J = 4,2 Hz, 1H); 7,47 (dd, J = 2,6, 12,0 Hz, 1H); 3,96 (s, 3H).
Preparación E: 3-Fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-carbaldehído:
E.i. trans-7-Fluoro-2-metoxi-8-estiril-[1,5]naftiridina: 10
Se introdujeron 8-bromo-7-fluoro-2-metoxi-[1,5]naftiridina (preparada como en el documento WO 2004/058144; 7 g, 27,2 mmol), ácido trans-fenilvinilborónico (4,23 g, 1,05 eq) y K2CO3 (4,9 g) en un matraz de dos bocas. Se purgó la atmósfera con nitrógeno y se añadieron dioxano (40 ml) y agua (10 ml). Se agitó la mezcla a ta durante 5 min y se añadió Pd(PPh3)4 (1,56 g, 5% en moles). Se calentó la mezcla a reflujo durante una noche. Después de enfriar, se evaporó el disolvente a vacío y se extrajo el residuo con AcOEt (2 x 150 ml). Se lavaron los 15 extractos combinados con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. Se sometió el residuo a cromatografía (hept-AcOEt 2-1), proporcionando el compuesto del título (7,2 g, 94% de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
EM (ESI, m/z): 281,0 [M+H]+.
E.ii. 1-(3-Fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-2-fenil-etano-1,2-diol: 20
Se obtuvo el diol del título (7,6 g, 94% de rendimiento) en forma de una espuma blanca, partiendo del intermedio E.i (7,2 g, 8,9 mmol) y usando el procedimiento del ejemplo 2, etapa 2.iv. Se purificó el compuesto mediante cromatografía usando AcOEt como eluyente.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,42 (d, J = 0,7 Hz, 1H); 8,28 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 7,24-7,15 (m, 4H); 7,08 (m, 2H); 6,70 (s a, 1H); 5,28 (s a, 1H); 5,10 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 4,11 (s, 3H); 3,85 (s a, 1H). 25
E. iii. 3-Fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-carbaldehído:
Se añadió una disolución de NaIO4 (12,8 g) en agua (30 ml) a una disolución del intermedio E.ii (7,6 g, 23,95 mmol) en acetona (150 ml). Se agitó la mezcla a ta durante 1 h. Se retiró el disolvente a vacío y se diluyó el residuo con agua (500 ml). Se separó el sólido resultante por filtración, se lavó concienzudamente con agua, se recogió y se secó a HV, proporcionando el aldehído del título (4,0 g) en forma de un sólido beis claro. 30
RMN-1H (DMSO-d6) δ: 11,08 (s, 1H); 9,01 (d, J = 1,3 Hz, 1H); 8,41 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 7,37 (d, J= 9,1 Hz, 1H); 4,09 (s, 3H).
EM (ESI, m/z): 206,9 [M+H]+.
Ejemplo 1: 6-({trans-4-[(1RS)-1-Hidroxi-2-(3-metoxi-quinolin-5-il)-etil]-ciclohexilamino}-metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona: 35
1.i. Éster trans-4-terc-butoxicarbonilamino-ciclohexilmetil del ácido tolueno-4-sulfónico:
Se añadieron TEA (8,5 ml, 2 eq) y TsCl (7 g, 1,2 eq) a una disolución enfriada con hielo de éster terc-butílico del ácido trans-(4-hidroximetil-ciclohexil)-carbámico (7,06 g, 30,8 mmol) en DCM (120 ml) y THF (30 ml). Se agitó entonces la mezcla a ta durante una noche. Se añadió DMAP (1 g) y se procesó la reacción durante 2 h. Se añadió NaHCO3 saturado (100 ml). Se lavó adicionalmente la fase org. con CuSO4 saturado (2 x 100 ml), agua (100 40 ml) y salmuera. Se concentró entonces la fase org. hasta sequedad. Se separó el sólido resultante por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío. Se obtuvo el tosilato del título (1,7 g, 99% de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
EM (ESI, m/z): 384,3 [M+H]+.
1.ii. Éster terc-butílico del ácido trans-(4-yodometil-ciclohexil)-carbámico: 45
Se añadió NaI (13,7 g, 3 eq) a una disolución del intermedio 1.i (11,7 g, 30,5 mmol) en acetona (100 ml). Se calentó la disolución a 60ºC durante una noche. Se concentró la mezcla de reacción hasta sequedad y se recogió el residuo en agua, se separó por filtración y se lavó concienzudamente el sólido con agua. Se recogió el sólido y se filtró a alto vacío, proporcionando el yoduro del título en forma de un sólido blanco (10,2 g, 98% de rendimiento).
EM (ESI, m/z): 340,1 [M+H]+.
1.iii. Éster terc-butílico del ácido trans-[4-(1-fenil-1H-tetrazol-5-ilsulfanilmetil)-ciclohexil]-carbámico:
Se añadió KOH en polvo (2 g, 35,7 mmol) a una disolución de 1-fenil-1H-tetrazol-5-tiol (5,84 g, 32,8 mmol) 5 en EtOH (65 ml) y se agitó la mezcla resultante durante 1 h a reflujo. Se añadió entonces intermedio 1.ii (10,1 g, 29,8 mmol) y se agitó la reacción a reflujo durante una noche. Se enfrió la mezcla de reacción a ta y se concentró hasta sequedad. Se resuspendió el residuo en agua, se filtró, se lavó con agua y se secó hasta peso constante (11,15 g, 96% de rendimiento).
RMN-1H (DMSO-d6) δ: 7,66 (s a, 5H); 6,70 (d a, J = 7,9 Hz, 1H); 3,24 (d, J = 6,8 Hz, 2H); 3,18 (m, 1H); 10 1,82-1,75 (m, 4H); 1,58 (m, 1H); 1,36 (s, 9H); 1,36-1,01 (m, 4H).
EM (ESI, m/z): 340,1 [M+H]+.
1.iv. Éster terc-butílico del ácido trans-[4-(1-fenil-1H-tetrazol-5-sulfonilmetil)-ciclohexil]-carbámico:
Se añadió a ta una disolución de molibdato de amonio heptahidratado (4,4 g, 3,6 mmol) en peróxido de hidrógeno ac. al 30% (38 ml) a una disolución agitada del intermedio 1.iii (11,2 g, 28,6 mmol) en EtOH (265 ml). Se 15 agitó la reacción a ta durante 3 h, antes de calentar a 75ºC durante 1 h. Se retiró cuidadosamente el disolvente a presión reducida y se diluyó el sólido con agua, se filtró y se lavó con agua. Se secó adicionalmente la sulfona del título hasta peso constante (11 g, 91% de rendimiento).
RMN-1H (CDCl3) δ: 7,63-7,49 (m, 5H); 4,82 (s a, 1H); 4,30 (m, 1H); 3,60 (d, J = 6,0 Hz, 2H); 3,35 (m, 1H); 2,06-1,96 (m, 4H); 1,36 (s, 9H); 1,28-1,04 (m, 4H). 20
1.v. Éster terc-butílico de ácido trans-{4-[(E)-2-(3-metoxi-quinolin-5-il)-vinil]-ciclohexil}-carbámico:
Se añadió gota a gota LiHMDS (1 M en THF, 30 ml) a una disolución del intermedio 1.iv (7,92 g, 18,8 mmol) en DMF (75 ml) y HMPT (25 ml) enfriada a -35ºC. Después de completar la adición, se añadió gota a gota una disolución de 3-metoxi-quinolin-5-carbaldehído (véase la Preparación A, 3,2 g) en DMF (75 ml) y HMPT (25 ml). Se dejó calentar gradualmente la reacción durante 2 h 30 min. Se añadió agua (200 ml). Se extrajo entonces la 25 mezcla con éter (4 x 200 ml). Se concentraron las fases org. combinadas hasta sequedad y se sometió el residuo a cromatografía (hex-AcOEt 2-1 y después DCM-MeOH 19-1), proporcionando un sólido blanco que se trituró adicionalmente con hex dando el alqueno del título (1,8 g, 27% de rendimiento).
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,70 (d, J = 2,8 Hz, 1H); 7,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,62-7,49 (m, 3H); 6,94 (d, J = 15,4 Hz, 1H); 6,19 (dd, J = 7,1, 15,4 Hz, 1H); 4,42 (m, 1H); 3,99 (s, 3H); 3,49 (m, 1H); 2,22 (m, 1H); 2,19-2,10 (m, 2H); 30 2,00-1,95 (m, 2H); 1,48 (s, 9H); 1,48-1,34 (m, 2H); 1,30-1,21 (m, 2H).
EM (ESI, m/z): 383,3 [M+H]+.
1.vi. Éster terc-butílico del ácido trans-{4-[rac-1,2-dihidroxi-2-(3-metoxi-quinolin-5-il)-etil]-ciclohexil}-carbámico:
Se añadieron NMO (1,04 g, 7,84 mmol) y osmiato de potasio dihidratado (0,05 g, 0,13 mmol) a una disolución del intermedio 1.v (1 g, 2,62 mmol) en DCM (20 ml) y agua (2 ml). Se agitó la reacción durante 5 h a ta. 35 Se separó por filtración el precipitado que se formó durante la reacción, se lavó con DCM y agua y se secó hasta peso constante. Se obtuvo el diol del título (1,05 g, 99% de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
RMN-1H (DMSO-d6) δ: 8,65 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 7,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 7,79 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 7,65 (d, J = 6,0 Hz, 1H); 7,55 (dd, J = 6,0, 7,9 Hz, 1H); 6,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 5,34 (s a, 1H); 5,27 (s a, 1H); 4,45 (d a, J = 6,4 Hz, 1H); 3,93 (s, 3H); 3,40 (m, 1H); 3,12 (m, 1H); 1,90 (m, 1H); 1,78-1,75 (m, 3H); 1,36 (s, 9H); 1,36-0,95 (m, 5H). 40
EM (ESI, m/z): 417,0 [M+H]+.
1.vii. Éster terc-butílico del ácido trans-{4-[5-(3-metoxi-quinolin-5-il)-2-oxo-[1,3]dioxolan-4-il]-ciclohexil}-carbámico:
Se añadió TEA (0,787 ml, 5,6 mmol) a una disolución del intermedio 1.vi (1,05 g, 2,6 mmol) en DCM (15 ml). Se enfrió la disolución a 0ºC y se añadió trifosgeno (0,84 g, 2,8 mmol) en una porción. Se agitó la mezcla de reacción durante 30 min a esta temperatura y después a ta. Después de 4 h, se añadió trifosgeno (0,42 g) y se agitó 45 la mezcla de reacción durante 4 h. Se concentró la mezcla de reacción hasta sequedad y se purificó mediante cromatografía en columna (DCM-3% de MeOH que contenía 0,5% de NH4OH ac.), proporcionando el carbonato cíclico del título (0,92 g, 79% de rendimiento).
EM (ESI, m/z): 443,0 [M+H]+.
1.viii. Éster terc-butílico del ácido trans-{4-[1-hidroxi-2-(3-metoxi-quinolin-5-il)-etil]-ciclohexil}-carbámico:
Se añadió Pd/C al 10% (0,65 g) a una disolución del intermedio 1.vii (0,921 g, 2,08 mmol) en AcOEt (80 ml) y se agitó la suspensión en atmósfera de hidrógeno durante 8 h. Se separó el catalizador por filtración y se concentró el filtrado a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (DCM-MeOH 19-1), proporcionando el compuesto del título (0,315 g, 37% de rendimiento) en forma de una espuma blanca. 5
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,68 (d, J = 2,8 Hz, 1H); 7,97 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,57 (d, J = 2,8 Hz, 1H); 7,52 (dd, J = 7,0, 8,3 Hz, 1H); 7,42 (d, J = 7,0 Hz, 1H); 4,42 (m, 1H); 3,97 (s, 3H); 3,72 (m, 1H); 3,45 (m, 1H); 3,34 (dd, J = 2,8, 14,0 Hz, 1H); 2,98 (dd, J = 10,0, 14,0 Hz, 1H); 2,16-1,95 (m, 4H); 1,51-1,13 (m, 6H); 1,47 (s, 9H).
EM (ESI, m/z): 400,9 [M+H]+.
1.ix. trans-rac-1-(4-Amino-ciclohexil)-2-(3-metoxi-quinolin-5-il)-etanol: 10
Se agitó una disolución del intermedio 1.viii (0,315 g, 0,79 mmol) en TFA (5 ml) durante 5 min. Se concentró la disolución hasta sequedad, se alcalinizó con NaOH ac. 1 M, se diluyó con DCM-MeOH 9-1 y se separaron las fases. Se extrajo la fase ac. 6 veces con DCM-MeOH 9-1. Se secaron la fases org. combinadas sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (DCM-MeOH 9-1 que contiene 1% de NH4OH ac. a 4-1 que contiene 1% de NH4OH ac.), proporcionando la amina 15 del título (0,237 g, 99% de rendimiento) en forma de una espuma blanca.
EM (ESI, m/z): 301,2 [M+H]+.
1.x. 6-({trans-4-[(1RS)-1-Hidroxi-2-(3-metox-iquinolin-5-il)-etil]-ciclohexilamino}-metil)-4H-pirido-[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona:
Se añadieron tamices moleculares de 3 Å (4,8 g) y 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-20 carbaldehído (preparado como se describe en el documento WO 2004/002992, 0,168 g, 0,87 mmol) a una disolución del intermedio 1.x (0,236 g, 0,79 mmol) en MeOH (6 ml) y 1,2-DCE (12 ml). Se agitó la mezcla a 50ºC durante una noche. Se añadió NaBH4 (0,24 g, 6,35 mmol) y se agitó la reacción durante 2 h. Se filtró la mezcla de reacción a través de Hydromatrix® (tratado con NaHCO3 saturado) y se concentró el filtrado a vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (DCM-MeOH 19-1 que contiene 1% de NH4OH ac. y después 9-1 que 25 contiene 1% de NH4OH ac.), proporcionando el compuesto del título (0,255 g, 67% de rendimiento) en forma de una espuma blanca.
RMN-1H (DMSO-d6) δ: 10,86 (s, 1H); 8,64 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,74-7,71 (m, 2H); 7,49 (dd, J = 7,0, 8,1 Hz, 1H); 7,41 (d, J = 7,0 Hz, 1H); 7,09 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 4,47 (d, J = 6,0 Hz, 1H); 3,95 (s, 3H); 3,74 (s, 2H); 3,52 (s, 2H); 3,52 (m, 1H); 3,22 (dd, J = 2,9, 13,5 Hz, 1H); 2,93 (dd, J = 7,8, 13,5 Hz, 1H); 2,33 (m, 1H); 30 2,20-1,92 (m, 4H); 1,72 (m, 1H); 1,39-0,83 (m, 5H).
EM (ESI, m/z): 479,3 [M+H]+.
Ejemplo 2: trans-{4-[(1R,2R)-1,2-Dihidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexil}-amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-carboxílico:
2.i. Éster terc-butílico del ácido trans-(4-etinil-ciclohexil)-carbámico: 35
Se añadieron K2CO3 (18,6 g, 134,5 mmol) y éster dimetílico del ácido (2-oxopropil)fosfónico (7,3 ml, 53,1 mmol) a una disolución de p-toluenosulfonilazida (10,57 g, 53,1 mmol) en MeCN (660 ml). Se agitó la suspensión a ta durante 2 horas, se añadió una disolución de éster terc-butílico del ácido (4-formil-ciclohexil)-carbámico (8,5 g, 37,4 mmol) en MeOH (100 ml) y la reacción procedió durante una noche. Se retiró el disolvente a vacío. Se repartió el residuo entre agua (100 ml) y AcOEt (150 ml). Se extrajo adicionalmente la fase ac. dos veces con AcOEt (2 x 40 150 ml). Se lavaron los extractos combinados con salmuera y se concentraron hasta sequedad. Se sometió el residuo a cromatografía (hex-AcOEt 3-1), proporcionando el alquino del título (4,6 g, 55% de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
RMN-1H (CDCl3) δ: 4,45 (s a, 1H); 3,48 (s a, 1H); 2,23 (m, 1H); 2,07-1,99 (m, 5H); 1,6-1,46 (m, 2H); 1,46 (s, 9H); 1,2-1,06 (m, 2H). 45
2.ii. Éster terc-butílico del ácido [(E)-4-(2-tributilestannani-lvinil)-ciclohexil]-carbámico:
Se añadieron Cl2Pd(PPh3)2 (0,29 g, 0,41 mmol) y gota a gota hidruro de n-tributilestaño (6,6 ml, 24,9 mmol) a una disolución del intermedio 2.i (4,6 g, 20,6 mmol) en THF (70 ml). La reacción procedió durante 30 min. Después de evaporar hasta sequedad, se sometió el residuo a cromatografía (hex-AcOEt 9-1), proporcionando el estannano del título (7,5 g, 70% de rendimiento) en forma de un aceite espeso. 50
RMN-1H (CDCl3) δ: 5,88 (m, 1H); 4,25 (s a, 1H); 3,35 (s a, 1H); 2,07-0,76 (m, 46H, incluyendo 1,47 (s, 9H)).
2.iii. Éster terc-butílico del ácido trans-{4-[(E)-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-vinil]-ciclohexil}-carbámico:
Se añadieron sucesivamente LiCl (0,93 g, 22,00 mmol), 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol (pocos granos) y Pd(PPh3)4 (0,168 g, 0,144 mmol) a una disolución del intermedio 2.ii (4,08 g, 7,92 mmol) y éster 6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il del ácido trifluoro-metanosulfónico (2,29 g, 7,44 mmol; preparado como se describe en el 5 documento WO 03/064421) en 1,4-dioxano (40 ml). Se agitó entonces la mezcla de reacción a 100ºC durante 5 h. Se enfrió la mezcla de reacción a ta, se filtró y se retiraron los productos volátiles a presión reducida. Se lavó el residuo con agua. Se separaron los sólidos por filtración, se secaron con aire y se trituraron con AcOEt-Hex 1-9, proporcionando el compuesto del título (2,84 g, 7,40 mmol) en forma de un sólido blanco.
RMN-1H (DMSO-d6) δ: 8,68 (d, J = 4,7 Hz, 1H); 8,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,79 (d, J = 4,7 Hz, 1H); 7,40 (d, J 10 = 16,2 Hz, 1H); 7,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 6,88 (dd, J = 7,0 Hz, 1H); 6,77 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 4,05 (s, 3H); 3,23 (m, 1H); 2,22 (m, 1H); 1,88-1,84 (m, 4H); 1,39 (s, 9H); 1,37-1,24 (m, 4H).
EM (ESI, m/z): 384,0 [M+H]+.
2.iv. Éster terc-butílico del ácido trans-{4-[(1R,2R)-1,2-dihidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexil}-carbámico: 15
Se añadieron a ta metanosulfonamida (0,85 g) y mezcla AD β (12 g) a una mezcla del intermedio 2.iii (2,84 g, 7,4 mmol) en 2-metil-2-propanol (65 ml), AcOEt (15 ml) y agua (75 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 11 h a ta y se añadió en porciones bisulfito de sodio (14 g). Se decantaron las dos fases transparentes y se extrajo la fase org. dos veces con AcOEt (2 x 100 ml). Se lavaron los extractos org. combinados con salmuera y se concentraron hasta sequedad. Se sometió el residuo a cromatografía (DCM-MeOH 93-7), proporcionando el diol del 20 título (3,0 g, 97% de rendimiento) en forma de una espuma blanca.
RMN-1H (DMSO-d6) δ: 8,75 (d, J = 4,5 Hz, 1H); 8,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,74 (d, J = 4,5 Hz, 1H); 7,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 6,81 (s a, 1H); 6,68 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 5,70 (dd, J = 1,6, 6,6 Hz, 1H); 5,24 (d, J = 6,6 Hz, 1H); 4,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 3,99 (s, 3H); 3,47 (td, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H); 3,17 (s a, 1H); 2,09-1,96 (m, 2H); 1,84-1,76 (m, 2H); 1,48 (m, 1H); 1,37 (s, 9H); 1,23-0,93 (m, 3H). 25
EM (ESI, m/z): 418,0 [M+H]+.
2.v. trans-(1R,2R)-1-(4-Amino-ciclohexil)-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etano-1,2-diol:
Partiendo del intermedio 2.iv (0,6 g, 1,4 mmol), y usando el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 1.ix, se obtuvo la amina del título (0,32 g, 70% de rendimiento) en forma de una espuma amarillenta. Se purificó el compuesto mediante cromatografía usando DCM-MeOH 6-1 que contiene 1% de NH4OH ac. como eluyente. 30
EM (ESI, m/z): 318,2 [M+H]+.
2.vi. trans-{4-[(1R,2R)-1,2-Dihidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexil}-amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-carboxílico:
Se añadieron a ta ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-carboxílico (preparado como se describe en el documento WO 2004/002992, 0,072 g, 1,1 eq), HATU (0,155 g, 1,3 eq.) y DIPEA (0,165 ml, 3,0 eq.) a 35 una disolución del intermedio 2.v (0,1 g, 0,315 mmol) en DMF (5 ml). La reacción procedió durante 2 h y se retiró el disolvente a vacío. Se recogió el residuo en NaOH ac. 1 M (2 ml) y agua (30 ml). Se separaron los sólidos por filtración y se lavaron con éter. Se purificó este sólido por cromatografía (DCM-MeOH 9-1 que contiene 1% de NH4OH ac.), proporcionando un sólido que se trituró adicionalmente en éter y se secó, proporcionando el compuesto del título (0,045 g, 28% de rendimiento) en forma de un sólido blanco. 40
RMN-1H (DMSO-d6) δ: 10,96 (s, 1H); 8,76 (d, J = 4,5 Hz, 1H); 8,27 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,97-7,92 (m, 2H); 7,76 (d, J = 4,5 Hz, 1H); 7,59 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 5,73 (m, 1H); 5,28 (m, 1H); 4,24 (m, 1H); 4,02 (s, 3H); 3,73 (m, 1H); 3,65 (s, 2H); 3,52 (m, 1H); 2,15 (m, 1H); 2,03-1,92 (m, 3H); 1,59 (m, 1H); 1,39-1,07 (m, 4H).
EM (ESI, m/z): 510,1 [M+H]+. 45
Ejemplo 3: 6-(trans-{4-[(1R,2R)-1,2-Dihidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexilamino}-metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona:
Partiendo del intermedio 2.v (0,23 g, 0,725 mmol) y 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-carbaldehído (0,154 g, 1,1 eq.) y usando el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 1.x, se obtuvo el compuesto del título (0,12 g, 30% de rendimiento) en forma de un sólido blanco. Se purificó el compuesto por cromatografía 50 usando DCM-MeOH 9-1 que contiene 1% de NH4OH ac. como eluyente.
RMN-1H (DMSO-d6) δ: 10,86 (s, 1H); 8,75 (d, J = 4,5 Hz, 1H); 8,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,74-7,71 (m, 2H); 7,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,10 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 5,70 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 5,24 (d, J = 6,7 Hz, 1H); 4,16 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 3,97 (s, 3H); 3,67 (s, 2H); 3,53 (s, 2H); 3,44 (m, 1H); 2,34 (m, 1H); 2,16-1,95 (m, 4H); 1,55 (m, 1H); 1,23-0,84 (m, 5H). 5
EM (ESI, m/z): 496,2 [M+H+].
Ejemplo 4: trans-{4-[(1S)-1-Hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexil}-amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-carboxílico:
4.i. Éster terc-butílico del ácido trans-{4-[(4R,5R)-5-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-2-oxo-[1,3]dioxolan-4-il]-ciclohexil}-carbámico: 10
Partiendo del intermedio 2.iv (2,69 g, 6,44 mmol), y usando el procedimiento del ejemplo 1, etapa 1.vii, se obtuvo el carbonato cíclico del título (1,72 g, 60% de rendimiento) en forma de una espuma incolora. Se purificó el compuesto mediante cromatografía usando hex-AcOEt 4-1 como eluyente.
EM (ESI, m/z): 444,0 [M+H]+.
4.ii. Éster terc-butílico del ácido trans-{4-[(1S)-1-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexil}-carbámico: 15
Partiendo del intermedio 4.i (1,72 g, 3,87 mmol), y usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, etapa 1.viii, se obtuvo el alcohol del título (0,3 g, 19% de rendimiento) en forma de un sólido blanco. Se purificó el compuesto mediante cromatografía usando DCM-MeOH 19-1 como eluyente.
EM (ESI, m/z): 402,0 [M+H]+.
4.iii. 1-trans-(4-Amino-ciclohexil)-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etanol: 20
Partiendo del intermedio 4.ii (0,3 g, 0,747 mmol) y usando el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 1.ix, se obtuvo el compuesto del título (0,2 g, 88% de rendimiento) en forma de un sólido blanquecino.
EM (ESI, m/z): 302,2 [M+H]+.
4.iv. trans-{4-[(1S)-1-Hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexil}-amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-carboxílico: 25
Se obtuvo el compuesto del título (0,055 g, 33% de rendimiento) en forma de un sólido blanco partiendo del intermedio 4.iii (0,1 g, 0,332 mmol) y ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-carboxílico (0,076 g, 1,1 eq), usando el procedimiento del Ejemplo 2, etapa 2.vi. Se purificó el compuesto mediante cromatografía usando DCM-MeOH 9-1 que contiene 1% de NH4OH ac. como eluyente.
RMN-1H (DMSO-d6) δ: 10,93 (s, 1H); 8,67 (d, J = 4,5 Hz, 1H); 8,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,96 (d, J = 7,9 Hz, 30 1H); 7,88 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 7,59 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 7,55 (d, J = 4,5 Hz, 1H); 7,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 4,52 (d, J = 6,2 Hz, 1H); 4,03 (s, 3H); 3,74-3,54 (m, 3H), 3,58 (s, 2H); 2,81 (m, 1H); 2,10-1,86 (m, 4H); 1,35-1,07 (m, 5H).
EM (ESI, m/z): 494,0 [M+H]+.
Ejemplo 5: 6-(trans-{4-[(1S)-1-Hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexilamino}-metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona: 35
Partiendo del intermedio 4.iii (0,1 g, 0,33 mmol) y 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-carbaldehído (0,070 g, 1,1 eq.) y usando el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 1.x, se obtuvo el compuesto del título (0,055 g, 34% de rendimiento) en forma de un sólido blanco. Se purificó el compuesto mediante cromatografía usando DCM-MeOH 9-1 que contiene 1% de NH4OH ac. como eluyente.
RMN-1H (DMSO-d6) δ: 10,86 (s, 1H); 8,65 (d, J = 4,5 Hz, 1H); 8,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,72 (d, J = 7,8 Hz, 40 1H); 7,53 (d, J = 4,5 Hz, 1H); 7,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,09 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 4,43 (d, J = 6,3 Hz, 1H); 4,00 (s, 3H); 3,73 (s, 2H); 3,72 (m, 1H); 3,53 (m, 1H); 3,52 (s, 2H); 2,78 (dd, J = 9,0, 12,6 Hz, 1H); 2,31 (m, 1H); 2,00 (s a, 1H); 1,95 (m, 3H); 1,78 (m, 1H); 1,30-0,93 (m, 5H).
EM (ESI, m/z): 480,3 [M+H]+.
Ejemplo 6: 6-({trans-4-[(1R,2R)-1,2-Dihidroxi-2-(3-metoxi-quinoxalin-5-il)-etil]-ciclohexil-amino}-metil)-4H-45 pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona:
6.i. Éster terc-butílico del ácido trans-{4-[(E)-2-(3-metoxi-quinoxalin-5-il)-vinil]-ciclohexil}-carbámico:
Se añadió gota a gota durante 15 min KHMDS (0,5 M en tolueno, 18 ml) a una disolución de 3-metoxi-quinoxalin-5-carbaldehído (véase la preparación B, 1 g, 5,31 mmol) e intermedio 1.iv (2,52 g, 6 mmol) en 1,2-DME (40 ml) enfriado a -60ºC. Se agitó la mezcla de reacción a -60ºC durante 30 min y se calentó a 0ºC durante 1 h. Se añadieron agua (100 ml) y AcOEt (200 ml). Se extrajo la fase ac. dos veces más (2 x 200 ml) y se lavaron las fases org. combinadas con salmuera, se secaron con Na2SO4 y se concentraron hasta sequedad. Se trituró el residuo en 5 agua, se filtró y se lavó con éter, proporcionando el alqueno del título (0,89 g, 39% de rendimiento) en forma de un sólido blanquecino. Se evaporaron las aguas madre, proporcionando el alqueno impuro (1,05 g).
EM (ESI, m/z): 384,1 [M+H]+.
6.ii. Éster terc-butílico del ácido {trans-4-[(1R,2R)-1,2-dihidroxi-2-(3-metoxi-quinoxalin-5-il)-etil]-ciclohexil}-carbámico:
Partiendo del intermedio 6.i (0,89 g, 2,32 mmol), y usando el procedimiento del Ejemplo 2, etapa 2.iv, se 10 obtuvo el diol del título (0,585 g, 60% de rendimiento) en forma de un sólido blanco. Se purificó el compuesto mediante cromatografía usando DCM:MeOH 19-1 como eluyente.
RMN-1H (DMSO-d6) δ: 8,60 (s, 1H); 7,89-7,85 (m, 2H); 7,63 (t, J= 7,8 Hz, 1H); 6,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 5,69 (dd, J = 3,0, 6,2 Hz, 1H); 5,12 (d, J = 6,2 Hz, 1H); 4,13 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 4,03 (s, 3H); 3,38 (td, J = 3,1, 7,1 Hz, 1H); 3,08 (m, 1H); 2,06 (m, 1H); 1,90-1,77 (m, 3H); 1,37 (s, 9H); 1,29-0,97 (m, 5H). 15
EM (ESI, m/z): 418,1 [M+H]+.
6.iii. (1R,2R)-1-trans-(4-Amino-ciclohexil)-2-(3-metoxi-quinoxalin-5-il)-etano-1,2-diol:
Partiendo del intermedio 6.ii (0,58 g, 1,39 mmol), y usando el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 1.ix, se obtuvo la amina del título (0,345 g, 78% de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
RMN-1H (DMSO-d6) δ: 8,48 (s, 1H); 7,78-7,73 (m, 2H); 7,51 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 5,58 (m, 1H); 4,99 (s a, 1H); 20 4,01 (m, 1H); 3,91 (s, 3H); 3,26 (m, 1H); 2,31 (m, 1H); 1,92 (m, 1H); 1,72-1,63 (m, 3H); 1,33-1,05 (m, 4H); 0,95-0,66 (m, 3H).
EM (ESI, m/z): 318,2 [M+H]+.
6.iv. 6-({trans-4-[(1R,2R)-1,2-Dihidroxi-2-(3-metoxi-quinoxalin-5-il)-etil]-ciclohexilamino}-metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona: 25
Partiendo del intermedio 6.iii (0,1 g, 0,31 mmol) y 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-carbaldehído (0,067 g, 1,1 eq.) y usando el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 1.x, se obtuvo el compuesto del título (0,065 g, 42% de rendimiento) en forma de una espuma incolora. Se purificó el compuesto mediante cromatografía usando DCM-MeOH 9-1 que contiene 1% de NH4OH ac. como eluyente.
RMN-1H (DMSO-d6) δ: 10,84 (s, 1H); 8,60 (s, 1H); 7,89-7,85 (m, 2H); 7,71 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,63 (t, J = 30 7,7 Hz, 1H); 7,08 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 5,70 (dd, J = 3,4, 6,0 Hz, 1H); 5,11 (d, J = 6,2 Hz, 1H); 4,12 (d, J = 7,3 Hz, 1H); 4,01 (s, 3H); 3,72 (s, 2H); 3,52 (s, 2H); 3,38 (td, J = 3,3, 7,2 Hz, 1H); 2,31 (m, 1H); 2,10 (s a, 1H); 2,06 (m, 1H); 1,94-1,84 (m, 2H); 1,38 (m, 1H); 1,30-1,11 (m, 2H); 1,03-0,70 (m, 3H).
EM (ESI, m/z): 496,0 [M+H]+.
Ejemplo 7: 6-(trans-{4-[(1R,2R)-1,2-Dihidroxi-2-(3-metoxi-quinoxalin-5-il)-etil]-ciclohexil-amino}-metil)-4H-35 pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona:
Partiendo del intermedio 6.iii (0,1 g, 0,31 mmol) y 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-carbaldehído (0,061 g, 1,1 eq.; preparado como se describe en el documento WO 2004/014361) y usando el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 1.x, se obtuvo el compuesto del título (0,045 g, 29% de rendimiento) en forma de una espuma incolora. Se purificó el compuesto mediante cromatografía usando DCM-MeOH 9-1 con 1% de 40 NH4OH ac. como eluyente.
EM (ESI, m/z): 480,0 [M+H]+.
Ejemplo 8: 6-({trans-4-[(1S,2S)-1,2-Dihidroxi-2-(3-metoxi-quinoxalin-5-il)-etil]-ciclohexil-amino}-metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona:
8.i. Éster terc-butílico del ácido {trans-4-[(1S,2S)-1,2-dihidroxi-2-(3-metoxi-quinoxalin-5-il)-etil]-ciclohexil}-carbámico: 45
Partiendo del intermedio 6.i (1,0 g, 2,6 mmol), y usando el procedimiento del Ejemplo 2, etapa 2.iv (con la única excepción de que se usó mezcla AD α como reactivo en lugar de mezcla AD β), se obtuvo el diol del título (0,54 g, 50% de rendimiento) en forma de un sólido blanco. Se purificó el compuesto mediante cromatografía usando DCM-MeOH 19-1 como eluyente.
EM (ESI, m/z): 418,1 [M+H]+.
8.ii. (1S,2S)-1-trans-(4-Amino-ciclohexil)-2-(3-metoxi-quinoxalin-5-il)-etano-1,2-diol:
Partiendo del intermedio 8.i (0,54 g, 1,29 mmol), y usando el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 1.ix, se obtuvo la amina del título (0,29 g, 70% de rendimiento) en forma de un sólido blanco. Se purificó el compuesto mediante cromatografía usando DCM:MeOH 4-1 con 1% de NH4OH ac. como eluyente. 5
EM (ESI, m/z): 318,2 [M+H]+.
8.iii. 6-({trans-4-[(1S,2S)-1,2-Dihidroxi-2-(3-metoxi-quinoxalin-5-il)-etil]-ciclohexilamino}-metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona:
Partiendo del intermedio 8.ii (0,15 g, 0,473 mmol) y 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-carbaldehído (0,101 g, 1,1 eq.) y usando el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 1.x, se obtuvo el compuesto del 10 título (0,105 g, 44% de rendimiento) en forma de una espuma incolora. Se purificó el compuesto mediante cromatografía usando DCM-MeOH 9-1 que contiene 1% de NH4OH ac. como eluyente.
EM (ESI, m/z): 496,2 [M+H]+.
Ejemplo 9: 6-(trans-{4-[(1S,2S)-1,2-Dihidroxi-2-(3-metoxi-quinoxalin-5-il)-etil]-ciclohexil-amino}-metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona: 15
Partiendo del intermedio 8.ii (0,13 g, 0,41 mmol) y 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-carbaldehído (0,080 g, 1,1 eq.) y usando el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 1.x, se obtuvo el compuesto del título (0,054 g, 27% de rendimiento) en forma de un sólido blanco. Se purificó el compuesto mediante cromatografía usando DCM-MeOH 9-1 que contiene 1% de NH4OH ac. como eluyente.
RMN-1H (DMSO-d6) δ: 11,14 (s, 1H); 8,60 (s, 1H); 7,89-7,85 (m, 2H); 7,63 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 7,29 (d, J = 20 8,0 Hz, 1H); 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 5,70 (m, 1H); 5,11 (d, J = 6,1 Hz, 1H); 4,61 (s, 2H); 4,12 (d, J = 7,2 Hz, 1H); 4,01 (s, 3H); 3,69 (s, 2H); 3,42 (m, 1H); 2,40 (m, 1H); 2,04 (m, 1H); 1,94-1,84 (m, 3H); 1,38 (m, 1H); 1,18 (m, 2H); 1,06-0,83 (m, 3H).
EM (ESI, m/z): 480,3 [M+H]+.
Ejemplo 10: (1R,2R)-1-{trans-4-[(E)-3-(2,5-Difluoro-fenil)-alilamino]-ciclohexil}-2-(3-metoxi-quinoxalin-5-il)-25 etano-1,2-diol:
Partiendo del intermedio 6.iii (0,1 g, 0,31 mmol) y (E)-3-(2,5-difluoro-fenil)-propenal (véase la preparación C, 0,058 g, 1,1 eq.) y usando el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 1.x, se obtuvo el compuesto del título (0,065 g, 43% de rendimiento) en forma de un sólido incoloro. Se purificó el compuesto mediante cromatografía usando DCM-MeOH 9-1 que contiene 1% de NH4OH ac. como eluyente. 30
RMN-1H (DMSO-d6) δ: 8,60 (s, 1H); 7,89-7,85 (m, 2H); 7,62 (t, J = 7,7 Hz, 1H); 7,46 (m, 1H); 7,23 (m, 1H); 7,10 (m, 1H); 6,59 (d, J = 16,1 Hz, 1H); 6,50 (dt, J = 4,9, 16,1 Hz, 1H); 5,71 (m, 1H); 5,12 (d, J = 6,2 Hz, 1H); 4,13 (d, J = 7,4 Hz, 1H); 4,02 (s, 3H); 3,41-3,35 (m, 3H); 2,34 (m, 1H); 2,07 (m, 1H); 1,95-1,79 (m, 3H); 1,75 (s a, 1H); 1,40 (m, 1H); 1,28-1,15 (m, 2H); 1,02-0,81 (m, 3H).
EM (ESI, m/z): 469,7 [M+H]+. 35
Ejemplo 11: 6-(trans-{4-[(1R)-1-Hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexil-amino}-metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona:
11.i. Éster terc-butílico del ácido trans-{4-[(1S,2S)-1,2-dihidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexil}-carbámico:
Se añadieron a ta metanosulfonamida (0,85 g) y mezcla AD α (9,3 g) a una mezcla de intermedio 2.iii (2,20 40 g, 5,7 mmol)) en 2-metil-2-propanol (50 ml), AcOEt (11 ml) y agua (58 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 11 h a ta y se añadió en porciones bisulfito de sodio (10,5 g). Se decantaron dos fases transparentes y se extrajo la fase org. dos veces con AcOEt (2 x 100 ml). Se lavaron los extractos org. combinados con salmuera y se concentraron hasta sequedad, proporcionando el diol del título (1,76 g, 73% de rendimiento) en forma de una espuma blanca. 45
RMN-1H (DMSO-d6) δ: 8,75 (d, J = 4,5 Hz, 1H); 8,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,74 (d, J = 4,5 Hz, 1H); 7,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 6,81 (s a, 1H); 6,68 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 5,70 (dd, J = 1,6, 6,6 Hz, 1H); 5,24 (d, J = 6,6 Hz, 1H); 4,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 3,99 (s, 3H); 3,47 (td, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H); 3,17 (s a, 1H); 2,09-1,96 (m, 2H); 1,84-1,76 (m, 2H); 1,48 (m, 1H); 1,37 (s, 9H); 1,23-0,93 (m, 3H).
EM (ESI, m/z): 418,0 [M+H]+.
11.ii. Éster terc-butílico del ácido trans-{4-[(4S,5S)-5-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-2-oxo-[1,3]dioxolan-4-il]-ciclohexil}-carbámico:
Partiendo del diol anterior (1,4 g, 3,35 mmol), y usando el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 1.vii, se obtuvo el carbonato cíclico del título (1,6 g, cuant.) en forma de una espuma incolora. 5
EM (ESI, m/z): 444,0 [M+H]+.
11.iii. Éster terc-butílico del ácido trans-{4-[(1R)-1-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexil}-carbámico:
Partiendo del intermedio 11.ii (1,6 g, 3,6 mmol), y usando el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 1.viii, se obtuvo el alcohol del título (0,38 g, 26% de rendimiento) en forma de un sólido blanco. Se purificó el compuesto mediante cromatografía usando AcOEt como eluyente. 10
EM (ESI, m/z): 402,0 [M+H]+.
11.iv. 1-(1R)-trans-(4-Amino-ciclohexil)-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etanol:
Partiendo del intermedio 11.iii (0,38 g, 0,95 mmol), y usando el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 1.ix, se obtuvo la amina del título (0,8 g, 98% de rendimiento) en forma de un sólido blanquecino.
EM (ESI, m/z): 302,2 [M+H]+. 15
11.v. 6-(trans-{4-[(1R)-1-Hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexilamino}-metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona:
Partiendo del intermedio 11.iii (0,14 g, 0,45 mmol) y 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-carbaldehído (0,090 g, 1,1 eq.), y usando el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 1.x, se obtuvo el compuesto del título (0,069 g, 31% de rendimiento) en forma de un sólido blanco. Se purificó el compuesto mediante cromatografía 20 usando AcOEt-MeOH 9-1 que contiene 1% de NH4OH ac. como eluyente.
RMN-1H (DMSO-d6) δ: 10,84 (s, 1H); 8,65 (d, J = 4,5 Hz, 1H); 8,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,72 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,53 (d, J = 4,5 Hz, 1H); 7,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,09 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 4,43 (d, J = 6,3 Hz, 1H); 4,00 (s, 3H); 3,73 (s, 2H); 3,72 (m, 1H); 3,53 (m, 1H); 3,52 (s, 2H); 2,78 (dd, J = 9,0, 12,6 Hz, 1H); 2,31 (m, 1H); 2,00 (s a, 1H); 1,95 (m, 3H); 1,78 (m, 1H); 1,30-0,93 (m, 5H). 25
EM (ESI, m/z): 480,3 [M+H]+.
Ejemplo 12: 6-(trans{4-[1-(1R)-Hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexilamino}-metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona:
Partiendo del intermedio 11.iii (0,14g, 0,45 mmol) y 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-carbaldehído (0,083 g, 1,1 eq.), y usando el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 1.x, se obtuvo el compuesto del 30 título (0,048 g, 23% de rendimiento) en forma de un sólido blanco. Se purificó el compuesto mediante cromatografía usando AcOEt-MeOH 9-1 que contiene 1% de NH4OH ac. como eluyente.
RMN-1H (DMSO-d6) δ: 11,20 (s, 1H); 8,66 (d, J = 4,5 Hz, 1H); 8,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,54 (d, J = 4,4 Hz, 1H); 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 4,64 (s, sH); 4,46 (d, J = 6,3 Hz, 1H); 4,00 (s, 3H); 3,73 (s, 2H); 3,72 (m, 1H); 3,53 (m, 1H); 3,52 (s, 2H); 2,80 (dd, J = 9,0, 12,6 Hz, 1H); 2,31 (m, 1H); 2,00 35 (s a, 1H); 1,95 (m, 3H); 1,78 (m, 1H); 1,30-0,93 (m, 5H).
EM (ESI, m/z): 464,3 [M+H]+.
Ejemplo 13: 6-(trans-{4-[(1R,2R)-1,2-Dihidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-ciclohexil-amino}-metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona:
13.i. Éster terc-butílico del ácido trans-{4-[(E)-2-(6-metoxi-quinolin-5-il)-vinil]-ciclohexil}-carbámico: 40
Se añadió gota a gota KHMDS (0,5 M en THF, 52,4 ml) a una disolución del intermedio 1.iv (6,5 g, 15,4 mmol) y 6-metoxi-quinolin-5-carbaldehído (2,5 g) en 1,2-DME (85 ml) enfriado a -35ºC. Se dejó calentar gradualmente la reacción a ta durante 2 h 30 min. Se extrajo entonces la mezcla con AcOEt. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgSO4, se concentraron hasta sequedad y se cristalizó el residuo con AcOEt/hex, proporcionando el alqueno del título en forma de un sólido blanco (4,1 g, 70% de rendimiento). 45
RMN-1H (DMSO-d6) δ: 8,62 (d, J= 4,6 Hz, 1H); 7,89 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 7,52 (d, J = 4,6Hz, 1H); 7,48 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 7,38 (dd, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H); 7,18 (d, J = 15,6 Hz, 1H); 6,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 6,51 (dd, J = 15,6, 7,4 Hz, 1H); 3,90 (s, 3H); 3,28 (m, 1H); 2,25 (m, 1H); 1,9-1,8 (m, 4H); 1,37 (s, 9H); 1,39-1,20 (m, 4H).
EM (ESI, m/z): 382,9 [M+H]+.
13.ii. Éster terc-butílico del ácido trans-{4-[(1R,2R)-1,2-dihidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-5-il)-etil]-ciclohexil}-carbámico:
Se añadieron a ta metanosulfonamida (0,596 g) y mezcla AD β (8,5 g) a una mezcla de intermedio 13.i (2,0 g, 5,2 mmol) en 2-metil-2-propanol (45 ml), AcOEt (10 ml) y agua (52 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 11 h a ta y se añadió en porciones bisulfito de sodio (9,6 g). Se decantaron las dos fases transparentes y se extrajo la 5 fase org. dos veces con AcOEt (2 x 100 ml). Se lavaron los extractos org. combinados con salmuera y se concentraron hasta sequedad, proporcionando el diol del título (0,8 g, 37% de rendimiento) en forma de una espuma blanca.
RMN-1H (DMSO-d6) δ: 8,70 (d, J = 4,5 Hz, 1H); 7,93 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 7,57 (d, J = 4,5 Hz, 1H); 7,39 (dd, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H); 7,23 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 6,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 5,35 (s, 2H); 4,39 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 3,90 (s, 10 3H); 3,73 (s, 2H); 3,42 (m, 1H); 3,18 (m, 1H); 2,01 (m, 2H); 1,86 (m, 2H); 1,41 (m, 1H); 1,37 (s, 9H); 1,30-1,00 (m, 5H).
EM (ESI, m/z): 417,0 [M+H]+.
13.iii. trans-(1R,2R)-1-(4-Amino-ciclohexil)-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etano-1,2-diol:
Partiendo del intermedio 13.ii (0,8 g, 1 mmol), y usando el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 1.ix, se 15 obtuvo la amina del título (0,32 g, 70% de rendimiento) en forma de una espuma amarillenta.
EM (ESI, m/z): 318,2 [M+H]+.
13.iv. 6-(trans-{4-[(1R,2R)-1,2-Dihidroxi-2-(6-meto-xiquinolin-4-il)-etil]-ciclohexilamino}-metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona:
Partiendo del intermedio 13.iii (0,11 g, 0,35 mmol) y 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-20 carbaldehído (0,067 g, 1 eq.), y usando el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 1.x, se obtuvo el compuesto del título (0,020 g, 11% de rendimiento) en forma de un sólido blanco. Se purificó el compuesto mediante cromatografía usando AcOEt-MeOH 9-1 que contiene 1% de NH4OH ac. como eluyente.
EM (ESI, m/z): 495,2 [M+H]+.
Ejemplo 14: 6-(trans-{4-[(1R,2R)-1,2-Dihidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-ciclohexil-amino}-metil)-4H-25 pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona:
Partiendo del intermedio 13.iii (0,11 g, 0,35 mmol) y 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-carbaldehído (0,062 g, 1 eq.), y usando el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 1.x, se obtuvo el compuesto del título (0,010 g, 6% de rendimiento) en forma de un sólido blanco. Se purificó el compuesto mediante cromatografía usando AcOEt-MeOH 9-1 que contiene 1% de NH4OH ac. como eluyente. 30
EM (ESI, m/z): 479,2 [M+H]+.
Ejemplo 15: 6-trans-({4-[(1R)-1-Hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-ciclohexilamino}-metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona:
15.i. Éster terc-butílico del ácido trans-{4-[(1S,2S)-1,2-dihidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-5-il)-etil]-ciclohexil}-carbámico:
Se añadieron a ta metanosulfonamida (0,596 g) y mezcla AD β (8,5 g) a una mezcla de intermedio 13.i (2,0 35 g, 5,2 mmol) en 2-metil-2-propanol (45 ml), AcOEt (10 ml) y agua (52 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 11 h a ta y se añadió en porciones bisulfito de sodio (9,6 g). Se decantaron las dos fases transparentes y se extrajo la fase org. dos veces con AcOEt (2 x 100 ml). Se lavaron los extractos org. combinados con salmuera y se concentraron hasta sequedad, proporcionando el diol del título (0,8 g, 37% de rendimiento) en forma de una espuma blanca. 40
RMN-1H (DMSO-d6) δ: 8,70 (d, J = 4,5 Hz, 1H); 7,93 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 7,57 (d, J = 4,5 Hz, 1H); 7,39 (dd, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H); 7,23 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 6,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 5,35 (s, 2H); 4,39 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 3,90 (s, 3H); 3,73 (s, 2H); 3,42 (m, 1H); 3,18 (m, 1H); 2,01 (m, 2H); 1,86 (m, 2H); 1,41 (m, 1H); 1,37 (s, 9H); 1,30-1,00 (m, 5H).
15.ii. Éster terc-butílico del ácido trans-{4-[(4S,5S)-5-(6-metoxi-quinolin-4-il)-2-oxo[1,3]dioxolan-4-il]-ciclohexil}-45 carbámico:
Partiendo del intermedio 15 i. (0,800 g, 1,92 mmol), y usando el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 1.vii, se obtuvo el carbonato cíclico del título (0,9 g, cuant.) en forma de un aceite amarillo.
RMN-1H (DMSO-d6) δ: 8,84 (d, J = 4,5 Hz, 1H); 8,05 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 7,65 (d, J = 4,5Hz, 1H); 7,52 (dd, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H); 7,37 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 6,75 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 6,57 (d, J = 5,9 Hz, 1H); 4,79 (t, J = 6,0 Hz, 1H); 3,95 (s, 3H); 3,2 (m, 1H); 2,01 (m, 1H); 1,95-1,80 (m, 3H); 1,62 (m, 1H); 1,37 (s, 9H); 1,30-1,00 (m, 4H).
15.iii. Éster terc-butílico del ácido trans-{4-[(1R)-1-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-ciclohexil}-carbámico:
Partiendo del intermedio 15.ii (0,840 g, 1,9 mmol), y usando el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 1.viii, se obtuvo el alcohol del título (0,12 g, 15% de rendimiento) en forma de un sólido blanco. Se purificó el compuesto 5 mediante cromatografía usando AcOEt como eluyente.
RMN-1H (DMSO-d6) δ: 8,61 (d, J = 4,4 Hz, 1H); 7,91 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 7,40-7,32 (m, 3H); 6,67 (d, J = 7,47 Hz, 1H); 4,56 (d, J = 6,1 Hz, 1H); 3,92 (s, 3H); 3,69 (m, 1H); 3,30-3,00 (m, 2H); 2,88 (dd, J = 8,8, 13,6 Hz, 1H); 1,95-1,80 (m, 3H); 1,37 (s, 9H); 1,30-1,00 (m, 5H).
15.iv. trans-(1R)-1-(4-Amino-ciclohexil)-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etanol: 10
Partiendo del intermedio 15.iii (0,11 g, 0,28 mmol), y usando el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 1.ix, se obtuvo la amina del título (0,09 g, 100% de rendimiento) en forma de un aceite amarillento.
RMN-1H (CDCl3) δ: 8,68 (d, J = 4,4 Hz, 1H); 8,04 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 7,39 (dd, J = 2,8, 9,2 Hz, 1H); 7,30-7,25 (m, 2H); 3,96 (s, 3H); 3,82 (m, 1H); 3,38 (m, 1H); 2,98 (m, 1H); 2,70 (m, 1H); 2,10-1,90 (m, 4H); 1,40-1,00 (m, 5H). 15
15.v. 6-trans-({4-[(1R)-1-Hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-ciclohexilamino}-metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona:
Partiendo del intermedio 15.iv (0,085 g, 0,28 mmol) y 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-carbaldehído (0,055 g, 1 eq.), y usando el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 1.x, se obtuvo el compuesto del título (0,060 g, 40% de rendimiento) en forma de un sólido blanco. Se purificó el compuesto mediante cromatografía 20 usando AcOEt-MeOH 9-1 que contiene 1% de NH4OH ac. como eluyente.
RMN-1H (DMSO-d6) δ 10,86 (s, 1H); 8,61 (d, J = 4,5 Hz, 1H); 7,92 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,72 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,40-7,30 (m, 3H); 7,10 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 4,54 (d, J = 6,1 Hz, 1H); 3,95 (s, 3H); 3,75 (s, 2H); 3,55 (m, 1H); 3,52 (s, 2H); 3,26 (dd, J = 3,3, 13,9 Hz, 1H); 2,88 (dd, J = 8,9, 13,9 Hz, 1H); 2,31 (m, 1H); 2,10-2,00 (m, 4H); 1,78 (m, 1H); 1,30-0,93 (m, 5H). 25
EM (ESI, m/z): 479,1 [M+H]+.
Ejemplo 16: 6-trans-({4-[(1S)-1-Hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-ciclohexilamino}-metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona:
16.i. Éster terc-butílico del ácido trans-{4-[(4R,5R)-5-(6-metoxi-quinolin-4-il)-2-oxo-[1,3]dioxolan-4-il]-ciclohexil}-carbámico: 30
Partiendo del intermedio 13.ii (1,58 g, 3,8 mmol), y usando el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 1.vii, se obtuvo el carbonato cíclico del título (0,1 g, 60% de rendimiento) en forma de un aceite amarillo.
RMN-1H (DMSO-d6) δ: 8,84 (d, J = 4,5 Hz, 1H); 8,05 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 7,65 (d, J = 4,5 Hz, 1H); 7,52 (dd, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H); 7,37 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 6,75 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 6,57 (d, J = 5,9 Hz, 1H); 4,79 (t, J= 6,0 Hz, 1H); 3,95 (s, 3H); 3,20 (m, 1H); 2,01 (m, 1H); 1,95-1,80 (m, 3H); 1,62 (m, 1H); 1,37 (s, 9H); 1,30-1,00 (m, 4H). 35
16.ii. Éster terc-butílico del ácido trans-{4-[(1S)-1-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-ciclohexil}-carbámico:
Se lavaron 3 g de níquel Raney con acetona dos veces y se añadió una disolución del intermedio 16.i (1,000 g, 2,26 mmol) en EtOH (20 ml). Se desgasificó la mezcla varias veces y se puso entonces en atmósfera de hidrógeno (100 kPa) durante 45 min. Se separó el catalizador por filtración y se retiraron los productos volátiles a presión reducida. Se obtuvo el alcohol del título (0,1 g, 11% de rendimiento) en forma de un sólido blanco. Se 40 purificó el compuesto mediante cromatografía usando hex-EA 1-1 y después AcOEt como eluyentes.
RMN-1H (DMSO-d6) δ: 8,61 (d, J = 4,4 Hz, 1H); 7,91 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 7,40-7,32 (m, 3H); 6,67 (d, J = 7,47 Hz, 1H); 4,56 (d, J = 6,1 Hz, 1H); 3,92 (s, 3H); 3,69 (m, 1H); 3,30-3,00 (m, 2H); 2,88 (dd, J = 8,8, 13,6 Hz, 1H); 1,95-1,80 (m, 3H); 1,37 (s, 9H); 1,30-1,00 (m, 5H).
EM (ESI, m/z): 443,1 [M+H]+. 45
16.iii. trans-(1S)-1-(4-Amino-ciclohexil)-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etanol:
Partiendo del intermedio 16.ii (0,1 g, 0,25 mmol), y usando el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 1.ix, se obtuvo la amina del título (0,075 g, 100% de rendimiento) en forma de un aceite amarillento.
EM (ESI, m/z): 301,2 [M+H]+.
16.iv. 6-trans-({4-[(1S)-1-Hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-ciclohexilamino}-metil)-4H-pirido-[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona:
Partiendo del intermedio 16.iii (0,075 g, 0,28 mmol) y 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-carbaldehído (0,049 g, 1 eq.), y usando el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 1.x, se obtuvo el compuesto del título 5 (0,083 g, 69% de rendimiento) en forma de un sólido blanco. Se purificó el compuesto mediante cromatografía usando AcOEt-MeOH 9-1 que contiene 1% de NH4OH ac. como eluyente.
RMN-1H (DMSO-d6) δ: 10,86 (s, 1H); 8,61 (d, J = 4,5 Hz, 1H); 7,92 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,72 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,40-7,30 (m, 3H); 7,10 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 4,54 (d, J = 6,1 Hz, 1H); 3,95 (s, 3H); 3,75 (s, 2H); 3,55 (m, 1H); 3,52 (s, 2H); 3,26 (dd, J = 3,3, 13,9 Hz, 1H); 2,88 (dd, J = 8,9, 13,9 Hz, 1H); 2,31 (m, 1H); 2,10-2,00 (m, 4H); 1,78 10 (m, 1H); 1,30-0,93 (m, 5H).
EM (ESI, m/z): 479,2 [M+H]+.
Ejemplo 17: (1R,2R)-1-{4-trans-[(E)-3-(2,5-Difluoro-fenil)-alilamino]-ciclohexil}-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etano-1,2-diol:
Partiendo del intermedio 2.v (0,11 g, 0,34 mmol) y (E)-3-(2,5-difluoro-fenil)-propenal (0,058 g, 1 eq.), y 15 usando el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 1.x, se obtuvo el compuesto del título (0,080 g, 49% de rendimiento) en forma de un sólido incoloro. Se purificó el compuesto mediante cromatografía usando DCM-MeOH 6-1 que contiene 1% de NH4OH ac. como eluyente.
EM (ESI, m/z): 470,0 [M+H]+.
Ejemplo 18: (1R,2R)-1-{trans-4-[(E)-3-(2,5-Difluoro-fenil)-alilamino]-ciclohexil}-2-(8-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-20 il)-etano-1,2-diol:
18.i. (1R,2R)-1-(trans-4-Amino-ciclohexil)-2-(8-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-il)-etano-1,2-diol:
Partiendo del intermedio 1.iv (1,8 g, 4,27 mmol) y 8-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-carbaldehído (véase la preparación D, 0,8 g, 3,9 mmol), se obtuvo el diol del título (0,68 g, 2 mmol) en forma de un sólido blanco usando sucesivamente los procedimientos del Ejemplo 6, etapa 6.i (acoplamiento de Julia, 93% de rendimiento), Ejemplo 2, 25 etapa 2.iv. (dihidroxilación asimétrica, 82% de rendimiento) y Ejemplo 1, etapa 1:ix. (desprotección de N-Boc, 61% de rendimiento).
EM (ESI, m/z): 334,9 [M+H]+.
18.ii. (1R,2R)-1-{trans-4-[(E)-3-(2,5-Difluoro-fenil)-alilamino]-ciclohexil}-2-(8-fluoro-6-metoxi- quinolin-4-il)-etano-1,2-diol: 30
Partiendo del intermedio 18.i (0,1 g, 0,3 mmol) y (E)-3-(2,5-difluoro-fenil)-propenal (0,05 g, 1 eq.), y usando el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 1.x, se obtuvo el compuesto del título (0,034 g, 23% de rendimiento) en forma de un sólido blanco. Se purificó el compuesto mediante cromatografía usando DCM-MeOH 9-1 que contiene 1% de NH4OH ac. como eluyente.
EM (ESI, m/z): 487,3 [M+H]+. 35
Ejemplo 19: (E)-3-(2,5-Difluoro-fenil)-N-{trans-4-[(1R,2R)-2-(8-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-il)-1,2-dihidroxi-etil]-ciclohexil}-acrilamida:
Se obtuvo el compuesto del título (0,053 g, 36% de rendimiento) en forma de un sólido blanco, partiendo del intermedio 18.i (0,1 g, 0,332 mmol) y ácido (E)-3-(2,5-difluoro-fenil)-acrílico (0,055 g, 1 eq) y usando el procedimiento del Ejemplo 2, etapa 2.vi. Se purificó el compuesto mediante cromatografía usando DCM-MeOH 9-1 40 que contiene 1% de NH4OH ac. como eluyente.
RMN-1H (DMSO-d6) δ: 8,75 (d, J = 4,5 Hz, 1H); 8,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,68 (d, J = 4,5 Hz, 1H); 7,50 (m, 1H); 7,42 (d, J = 15,8 Hz, 1H); 7,37-7,23 (m, 3H); 7,08 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 6,72 (d, J = 15,8 Hz, 1H); 5,45 (d, J = 6,0 Hz, 1H); 5,38 (d, J = 6,0 Hz, 1H); 4,42 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 3,93 (s, 3H); 3,65 (m, 1H); 3,34 (td, J = 2,0, 7,5 Hz, 1H); 2,05-1,99 (m, 2H); 1,95-1,87 (m, 2H); 1,55 (m, 1H); 1,38-1,09 (m, 4H). 45
EM (ESI, m/z): 501,1 [M+H]+.
Ejemplo 20: 6-({trans-4-[(1R,2R)-2-(8-Fluoro-6-metoxi-quinolin-4-il)-1,2-dihidroxietil]-ciclohexilamino}-metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona:
Partiendo del intermedio 18.i (0,1 g, 0,3 mmol) y 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-carbaldehído (0,058 g, 1 eq.), y usando el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 1.x, se obtuvo el compuesto del título (0,020 g, 11% de rendimiento) en forma de un sólido blanco. Se purificó el compuesto mediante cromatografía usando DCM-MeOH 9-1 que contiene 1% de NH4OH ac. como eluyente.
EM (ESI, m/z): 513,9 [M+H]+.
Ejemplo 21: 3-(2,5-Difluoro-fenil)-N-{4-[2-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-1,2-dihidroxietil]-ciclohexil}-5 acrilamida:
21.i. (1R,3R)-1-(trans-4-Aminociclohexil)-2-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etano-1,2-diol:
Partiendo del intermedio 1.iv (1,77 g, 4,2 mmol) y 3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-carbaldehído (véase la preparación E, 0,824 g, 4 mmol), se obtuvo el diol del título (0,56 g, 1,65 mmol) en forma de un sólido blanco usando sucesivamente los procedimientos del Ejemplo 6, etapa 6.i (acoplamiento de Julia, 39% de rendimiento), 10 Ejemplo 2, etapa 2.iv. (dihidroxilación asimétrica, 99% de rendimiento) y Ejemplo 1, etapa 1.ix. (desprotección de N-Boc, 99% de rendimiento).
EM (ESI, m/z): 336,0 [M+H]+.
21.ii. 3-(2,5-Difluoro-fenil)-N-{4-[2-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-1,2-dihidroxietil]-ciclohexil}-acrilamida:
Se obtuvo el compuesto del título (0,048 g, 32% de rendimiento) en forma de un sólido blanco partiendo 15 del intermedio 21.i (0,1 g, 0,332 mmol) y ácido (E)-3-(2,5-difluoro-fenil)acrílico (0,055 g, 1 eq.), y usando el procedimiento del Ejemplo 2, etapa 2.vi. Se purificó el compuesto mediante cromatografía usando DCM-MeOH 9-1 que contiene 1% de NH4OH ac. como eluyente.
EM (ESI, m/z): 502,1 [M+H]+.
Ejemplo 22: (1R,2R)-1-{trans-4-[(E)-3-(2,5-Difluoro-fenil)-alilamino]-ciclohexil}-2-(3-fluoro-6-metoxi[1,5]-20 naftiridin-4-il)etano-1,2-diol:
Partiendo del intermedio 21.i (0,15 g, 0,44 mmol) y (E)-3-(2,5-difluoro-fenil)propenal (0,075 g, 1 eq.), y usando el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 1.x, se obtuvo el compuesto del título (0,075 g, 34% de rendimiento) en forma de una espuma amarillenta. Se purificó el compuesto mediante cromatografía usando DCM-MeOH 9-1 que contiene 1% de NH4OH ac. como eluyente. 25
EM (ESI, m/z): 488,1 [M+H]+.
Ejemplo 23: (1R,2R)-1-(3-Fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-2-{trans-4-[(E)-3-(3-fluorofenil)-alilamino]-ciclohexil}-etano-1,2-diol:
Partiendo del intermedio 21.i (0,1 g, 0,30 mmol) y (E)-3-(3-fluorofenil)propenal (0,044 g, 1 eq.) y usando el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 1.x, se obtuvo el compuesto del título (0,050 g, 36% de rendimiento) en forma 30 de una espuma incolora.
Se purificó el compuesto mediante cromatografía usando DCM-MeOH 93-7 que contiene 1% de NH4OH ac. como eluyente.
EM (ESI, m/z): 470,0 [M+H]+.
Propiedades farmacológicas de los compuestos de la invención 35
Ensayos in vitro
Procedimientos experimentales:
Estos ensayos se han efectuado siguiendo la descripción dada en "Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically, 4ª ed.; Approved standard: NCCLS Document M7-A4; National Committee for Clinical Laboratory Standards: Villanova, PA, EE.UU., 1997". Se determinaron las 40 concentraciones inhibitorias mínimas (CIM; mg/l) en caldo de Müller-Hinton ajustado con cationes (BBL) mediante un procedimiento de microdilución siguiendo las directrices del NCCLS (National Committee for Clinical Laboratory Standards. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility). El pH del medio de ensayo era de 7,2-7,3.
Resultados:
Todos los compuestos de los ejemplos se ensayaron frente a varias bacterias grampositivas y 45 gramnegativas.
Se dan los resultados de ensayo antibacteriano típico en la tabla a continuación en la presente memoria (CIM en mg/l).
Nº de ejemplo
S. aureus A798 S. pneumoniae 49619 M. catarrhalis A894
3
≤0,03 0,063 ≤ 0,031
10
≤ 0,031 0,063 ≤ 0,031
12
0,063 0,125 ≤ 0,031

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula I
    en la que 5
    R1 representa alcoxilo C1-C4;
    uno o dos de U, V, W y X representan N y el resto representan cada uno independientemente CH o, en el caso de V o X, pueden representar también CRa;
    Ra representa halógeno;
    R2 representa H u OH; 10
    A representa CH2, CO, CH2CH=CH o COCH=CH;
    D representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido una o dos veces con átomos de halógeno, o D representa un grupo de fórmula
    en la que Q es oxígeno o azufre; 15
    o una sal del mismo.
  2. 2. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en la que R1 representa metoxilo; o una sal del mismo.
  3. 3. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en la que uno o dos de U, V, W y X representan N, y el resto representan cada uno independientemente CH o, en el caso de V o X, pueden representar también CRa, 20 representando Ra flúor; o una sal del mismo.
  4. 4. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 3, en la que:
     R1 representa metoxilo; y
     A representa CH2CH=CH y D representa un grupo fenilo sustituido dos veces con átomos de flúor, o A representa CH2 y D representa un grupo de fórmula 25
    en la que Q es oxígeno o azufre;
    o una sal del mismo.
  5. 5. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, que es también un compuesto de fórmula ICE
    en la que
    R1 representa alcoxilo C1-C4; 5
    uno o dos de U, V y W representan N y el resto representan cada uno independientemente CH o, en el caso de V, puede representar también CRa;
    X representa CH o CRa;
    Ra representa halógeno;
    R2 representa H u OH; 10
    A representa CH2, CO, CH2CH=CH o COCH=CH;
    D representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido una o dos veces con átomos de halógeno, o D representa un grupo de fórmula:
    en la que Q es oxígeno o azufre; 15
    o una sal del mismo.
  6. 6. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 o según la reivindicación 5, en el que los dos sustituyentes en posición 1,4 en el anillo de ciclohexilo están en configuración trans y en el que la estereoquímica del carbono que porta el grupo hidroxilo es como se representa en la estructura Ia
    o una sal del mismo.
  7. 7. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, que es también un compuesto de fórmula IPh
    en la que: 5
    R1, U, V, W, X, R2 y A son como se han definido en la fórmula I de la reivindicación 1, y
    D es un grupo fenilo opcionalmente sustituido una o dos veces con átomos de halógeno;
    o una sal del mismo.
  8. 8. Un compuesto de fórmula IPh según la reivindicación 7, en el que D representa 3-fluorofenilo o 2,5-difluorofenilo; 10
    o una sal del mismo.
  9. 9. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, que es también un compuesto de fórmula IHet
    en la que:
    R1, U, V, W, X, R2 y A son como se han definido en la fórmula I de la reivindicación 1, y
    D es un grupo de fórmula
    en la que Q es oxígeno o azufre, 5
    o una sal del mismo.
  10. 10. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, seleccionado de los siguientes compuestos:
    - 6-({trans-4-[(1R)-1-hidroxi-2-(3-metoxi-quinolin-5-il)-etil]-ciclohexilamino}-metil)-4H-pirido-[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona;
    - 6-({trans-4-[(1S)-1-hidroxi-2-(3-metoxi-quinolin-5-il)-etil]-ciclohexilamino}-metil)-4H-pirido-[3,2-b][1,4]tiazin-10 3-ona;
    - trans-{4-[(1R,2R)-1,2-dihidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexil}amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-carboxílico;
    - 6-(trans-{4-[(1R,2R)-1,2-dihidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexilamino}-metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona; 15
    - trans-{4-[(1S)-1-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexil}amida del ácido 3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-6-carboxílico;
    - 6-(trans-{4-[(1S)-1-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexilamino}-metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona;
    - 6-({trans-4-[(1R,2R)-1,2-dihidroxi-2-(3-metoxi-quinoxalin-5-il)-etil]-ciclohexilamino}-metil)-4H-pirido[3,2-20 b][1,4]tiazin-3-ona;
    - 6-(trans-{4-[(1R,2R)-1,2-dihidroxi-2-(3-metoxi-quinoxalin-5-il)-etil]-ciclohexilamino}-metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona;
    - 6-({trans-4-[(1S,2S)-1,2-dihidroxi-2-(3-metoxi-quinoxalin-5-il)-etil]-ciclohexilamino}-metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona; 25
    - 6-(trans-{4-[(1S,2S)-1,2-dihidroxi-2-(3-metoxi-quinoxalin-5-il)-etil]-ciclohexilamino}-metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona;
    - (1R,2R)-1-{trans-4-[(E)-3-(2,5-difluoro-fenil)-alilamino]-ciclohexil}-2-(3-metoxi-quinoxalin-5-il)etano-1,2-diol;
    - 6-(trans-{4-[(1R)-1-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexilamino}-metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona; 30
    - 6-(trans{4-[1-(1R)-hidroxi-2-(6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexilamino}-metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona;
    - 6-(trans-{4-[(1R,2R)-1,2-dihidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-ciclohexilamino}-metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona;
    - 6-(trans-{4-[(1R,2R)-1,2-dihidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-ciclohexilamino}-metil)-4H-pirido[3,2-35 b][1,4]oxazin-3-ona;
    - 6-trans-({4-[(1R)-1-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-ciclohexilamino}-metil)-4H-pirido-[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona;
    - 6-trans-({4-[(1S)-1-hidroxi-2-(6-metoxi-quinolin-4-il)-etil]-ciclohexilamino}-metil)-4H-pirido-[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona; 40
    - (1R,2R)-1-{4-trans-[(E)-3-(2,5-difluoro-fenil)-alilamino]-ciclohexil}-2-(6-metoxi-[1,5]-naftiridin-4-il)etano-1,2-diol;
    - (1R,2R)-1-{trans-4-[(E)-3-(2,5-difluoro-fenil)-alilamino]-ciclohexil}-2-(8-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-il)etano-1,2-diol;
    - (E)-3-(2,5-difluoro-fenil)-N-{trans-4-[(1R,2R)-2-(8-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-il)-1,2-dihidroxietil]-ciclohexil}-acrilamida;
    - 6-({trans-4-[(1R,2R)-2-(8-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-il)-1,2-dihidroxietil]-ciclohexilamino}-metil)-4H-5 pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona;
    - 3-(2,5-difluoro-fenil)-N-{4-[2-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-1,2-dihidroxietil]-ciclohexil}-acrilamida;
    - (1R,2R)-1-{trans-4-[(E)-3-(2,5-difluoro-fenil)-alilamino]-ciclohexil}-2-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)etano-1,2-diol;
    - (1R,2R)-1-(3-fluoro-6-metoxi-[1,5]naftiridin-4-il)-2-{trans-4-[(E)-3-(3-fluorofenil)-alilamino]-ciclohexil}-etano-10 1,2-diol;
    o una sal de estos compuestos.
  11. 11. Un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como medicamento.
  12. 12. Una composición farmacéutica que contiene, como principio activo, un compuesto de fórmula I como 15 se define en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente terapéuticamente inerte.
  13. 13. Uso de un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una infección bacteriana. 20
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201130854A (en) 2009-12-22 2011-09-16 Bayer Schering Pharma Ag Pyridinone derivatives and pharmaceutical compositions thereof
WO2012175514A1 (en) 2011-06-21 2012-12-27 Bayer Intellectual Property Gmbh Pyridinone derivatives and pharmaceutical compositions thereof
UY36851A (es) * 2015-08-16 2017-03-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Compuestos para uso en aplicaciones antibacterianas
TW201833120A (zh) 2017-02-17 2018-09-16 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 芳基噁唑啶酮抗生素化合物

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3979387A (en) 1975-06-10 1976-09-07 Eli Lilly And Company 4,5-Dihydrotetrazolo(1,5-A)quinoxalines
GB9822450D0 (en) 1998-10-14 1998-12-09 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB0112834D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
US7312212B2 (en) * 2002-01-29 2007-12-25 Glaxo Group Limited Aminopiperidine derivatives
AR040335A1 (es) 2002-06-26 2005-03-30 Glaxo Group Ltd Compuesto de ciclohexano o ciclohexeno, uso del mismo para preparar un medicamento, composicion farmaceutica que lo comprende, procedimiento y compuestos intermediarios de utilidad para preparar dicho compuesto
EP1551829B1 (de) * 2002-10-10 2010-04-07 Morphochem Aktiengesellschaft Für Kombinatorische Chemie Neue verbindungen mit antibakterieller aktivität
TW200427688A (en) 2002-12-18 2004-12-16 Glaxo Group Ltd Antibacterial agents
DE10316081A1 (de) 2003-04-08 2004-10-21 Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Neue Verbindungen mit antibakterieller Aktivität
CA2580621A1 (en) 2004-09-24 2006-03-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd New bicyclic antibiotics

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